DE60122575T2

DE60122575T2 - 7-HETEROCYCLYL-SUBSTITUIERTE CHINOLIN- UND THIENOi2,3-BöPYRIDIN-DERIVATE ALS ANTAGONISTEN DES GONADOTROPIN-FREISETZENDEN HORMONS

Info

Publication number: DE60122575T2
Application number: DE60122575T
Authority: DE
Inventors: Zhihua Flemington SUI; Mark Branchburg MACIELAG; C. James Flemington LANTER
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-12-12
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2021-12-12
Also published as: WO2002048112A3; EP1520855B1; CA2431617A1; US20030216429A1; DE60140700D1; WO2002048112A2; ES2337898T3; CN1489579A; EP1520855A1; HK1055957A1; AU2903302A; US6765011B2; ATE450510T1; US6583153B2; JP2004515541A; EP1345907A2; ES2269499T3; AU2002229033B2; EP1345907B1; CY1110589T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige 7-Heterocyclylchinolin- und Thieno[2,3-b]pyridin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Zuständen, die mit dem Gonadotropin-Freisetzungshormon (GnRH) zusammenhängen, gerichtet. Die Verbindungen der Erfindung sind Antagonisten von GnRH, die bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) nützlich sind und als Empfängnisverhütungsmittel nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gonadotropin-Freisetzungshormon (GnRH), auch bezeichnet als Luteinisierungshormon-Freisetzungshormon (LHRH), ist ein lineares Decapeptidamid, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂, das ursprünglich aus Schwein-(Matsuo, H., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972, 43, 1334-1339) und Schaf-(Burgus, R., et al., PNAS, USA, 1972, 69, 278-282)-Quellen isoliert worden ist. GnRH spielt eine Schlüsselrolle im Fortpflanzungssystem. Das Hormon wird aus dem Hypothalamus freigesetzt und wirkt auf die Hirnanhangdrüse, um die Biosynthese und Sekretion von Luteinisierungshormon (LH) und Follikelstimulierendem Hormon (FSH) zu stimulieren. LH, das aus der Hirnanhangdrüse freigesetzt wird, ist primär verantwortlich für die Regulierung der Gonaden-Steroidproduktion bei sowohl Männern als auch Frauen, wohingegen FSH die Spermatogenese in Männern und Follikelentwicklung in Frauen reguliert.
Therapien auf GnRH-Basis unter Verwendung peptidischer GnRH-Agonisten und -Antagonisten haben sich als wirksam bei der Behandlung von Zuständen erwiesen, die mit LH/FSH-Freisetzung zusammenhängen, wie etwa Endometriose, Gebärmutterleiomyome, polycystische Eierstockerkrankung, vorzeitige Pubertät und einige Gonaden-Steroidabhängige Neoplasien, insbesondere Prostatakrebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs. GnRH-Agonisten und -Antagonisten sind auch nützlich bei der Behandlung von Fruchtbarkeit und als ein Empfängnisverhütungsmittel bei sowohl Männern als auch Frauen.
Obgleich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär nützlich sind für die Behandlung von Störungen und Zuständen, die mit dem Fortpflanzungssystem zusammenhängen, können sie auch nützlich sein für die Behandlung anderer GnRH-vermittelter Störungen und Zustände, einschließlich hypophysärer gonadotroper Adenome, Schlafstörungen, gutartiger Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
Peptidähnliche GnRH-Antagonisten sind bekannt, zum Beispiel Derivate geradkettiger Peptide (US-Patent 5140009 und 517835), cyclische Hexapeptid-Derivate (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 61(1986)-191698) und bicyclische Peptid-Derivate (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). Aufgrund des Mangels an Bioverfügbarkeit sind diese Verbindungen jedoch auf intravenöse und subkutane Verabreichung beschränkt.
Vor kurzem sind kleinmolekulare, nicht-peptidische GnRH-Antagonisten offenbart worden. Kato et al. offenbaren in EP0679642 Isochroman-Derivate, die Gonadotropin-Freisetzungshormon-Rezeptor-antagonisierende Aktivität besitzen sowie Calcium-antagonisierende und Monoaminaufnahme-hemmende Aktivitäten.
Ohkawa et al. offenbaren in WO96/38438 tricyclische Diazepin-Derivate, die Gonadotropin-Freisetzungshormon-Rezeptor-Antagonistenaktivität besitzen. Ohkawa et al. offenbaren in WO95/29900 kondensierte heterocyclische Verbindungen, die GnRH-Rezeptor- antagonistische Wirkung und/oder eine Wirkung bei der Verbesserung von Schlafstörungen haben.
Furuya et al. offenbaren in WO97/14682 Chinolon-Derivate als GnRH-Antagonisten, die als prophylaktische oder therapeutische Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Geschlechtshormon-abhängiger Erkrankung nützlich sind.
Goulet et al. in WO97/44037 und in WO97/44041, Goulet et al. in WO97/44321 und Goulet et al. in WO97/44339 offenbaren nicht-peptidische Antagonisten von GnRH, die zur Behandlung einer Vielzahl von Geschlechtshormon-bezogener Zustände in Männern und Frauen nützlich sind. Goulet et al. in WO97/21703 und in WO97/21707 offenbaren nicht-peptidische Antagonisten von GnRH, die zur Behandlung einer Vielzahl von Geschlechtshormon-bezogenen Zuständen in Männern und Frauen nützlich sind.
Furuya et al. offenbaren in WO95/28405 bicyclische Thiophen-Derivate mit Gonadotropin-Freisetzungshormon-Rezeptor-antagonisierender Aktivität. Furuya et al. offenbaren in WO97/41126 4,7-Dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-Derivate mit GnRH-antagonistischer Aktivität. Furuya et al. offenbaren in WO97/14697 Thieno[2,3-b]pyridin-Derivate als GnRH-Antagonisten.
US 6,015,789 offenbart Verbindungen mit Luteinisierungshormon-Freisetzungshormon-Aktivität.
ZUSAMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung der Formel (I)
worin:
R¹ C_1-6-Alkyl ist;
R² Aralkyl ist;
X O ist;
R⁴ -C(O)O-(C_2-6-Alkyl) ist;
alternativ X N ist und mit R⁴ zusammengenommen ist, um eine Gruppe zu bilden, die ausgewählt ist aus
L² C_1-6-Alkylen ist;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenyl und substituiertem Phenyl besteht, wobei die Substituenten auf dem Phenyl einer bis zwei sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen;
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogen und Heteroaryl besteht;
vorausgesetzt daß, wenn X O ist, R⁵ Heteroaryl ist;
und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Prodrugs derselben.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Die Erfindung veranschaulichend ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die auf Antagonismus von GnRH ansprechen, bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs oder gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Empfängnisverhütung bei einer Frau oder einem Mann bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.
Noch ein weiteres Beispiel der Erfindung ist die Verwendung einer der hierin beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: (a) Unfruchtbarkeit, (b) Prostatakrebs, (c) gutartiger Prostatahyerplasie (BPH) oder für (d) Empfängnisverhütung, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung von Formel (I) gerichtet
worin L¹, R¹, R², X, R⁴, L², R³ und R⁵ sind, wie zuvor beschrieben, die nützlich ist bei der Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die auf Antagonismus des GnRH ansprechen, wie etwa Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) und dergleichen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiter als Empfängnisverhütungsmittel nützlich.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wie aufgelistet in Tabelle 1.
TABELLE I
Wie hierin verwendet, soll "Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten ein, die ein bis zehn Kohlenstoffatome umfassen. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "nieder", wenn mit Alkyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1-6 Kohlenstoffatomen.
Wie hierin verwendet, soll "Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "nieder", wenn mit Alkoxy verwendet, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten-Alkylgruppe, worin das Alkyl aus 1-6 Kohlenstoffatomen besteht.
Wie hierin verwendet, soll sich der Begriff "Aryl", sofern nicht anders angegeben, auf carbocyclische aromatische Gruppen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen beziehen.
Wie hierin verwendet, soll "Aralkyl", sofern nicht anders angegeben, jede Niederalkylgruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Cycloalkyl", sofern nicht anders angegeben, jede drei- bis achtgliedrige, monocyclische, gesättigte, carbocyclische Ringstruktur bezeichnen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Wie hierin verwendet, soll "Heteroaryl", sofern nicht anders angegeben, jede fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht; oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht. Die Heteroarylgruppe kann so an jedes Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sein, daß das Ergebnis eine stabile Struktur ist.
Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Heterocycloalkyl" jede fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder teilweise aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die fakultativ ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht; oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht. Die Heterocycloalkylgruppe kann so an jedes Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sein, daß das Ergebnis eine stabile Struktur ist.
Beispiele geeigneter Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxalanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Indolinyl, Chromenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wenn eine bestimmte Gruppe "substituiert" ist (z.B. Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, am bevorzugtesten von einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Liste der Substituenten.
In bezug auf Substituenten bedeutet der Begriff "unabhängig", daß, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein können.
Unter Standardnomenklatur, die durchgängig in dieser Offenbarung verwendet wird, wird zunächst der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung auf den Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein "Phenylalkylaminocarbonylalkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
Namen für chemische Einheiten der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Nomenklaturregeln erzeugt werden oder können alternativ unter Verwendung kommerzieller Software für chemische Namensgebung erzeugt werden, zum Beispiel ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Für die Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische "pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt werden können, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Weiterhin können, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze derselben Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quartäre Ammoniumsalze, einschließen. Somit schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat, Benzoisulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktio Derivate der Verbindungen sein, die in vivo leicht in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind. So soll der Begriff "Verabreichung", in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, die Behandlung verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart sein muß, aber die sich in vivo nach Verabreichung an den Patienten in die spezifizierte Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel beschrieben in "Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere vorkommen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorkommen. Man sollte verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen davon im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung und Experiment gewesen ist.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker beabsichtigt ist, was die Linderung der Symptome der zu behandelnden Krankheit oder Störung einschließt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Abkürzungen, die in der Beschreibung verwendet werden, insbesondere in den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:

αMEM: = Minimum Essential Medium
DCM: = Dichlormethan
DIPEA: = Diisopropylethylamin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DME: = Dimethoxyethan
DMSO: = Dimethylsulfoxid
Et₃N: = Triethylamin
EtOAc: = Ethylacetat
LHMDS: = Lithiumhexamethyldisilazid
MeOH: = Methanol
NBS: = 1-Brom-2,5-pyrrolidindion
Ph: = Phenyl
RT oder rt: = Raumtemperatur
TEA: = Triethylamin
THF: = Tetrahydrofuran

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X O ist, können gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 1
Genauer wird eine Verbindung von Formel (III), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Verfahren hergestellte Verbindung, worin Q Brom oder Iod ist, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (IV) in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, TEA, NaOH, NaH, DIPEA und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, DCM und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (V) zu bilden.
Die Verbindung von Formel (V) wird mit einem Bromierungsmittel, wie etwa 70% NBS und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, DCM und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VI) zu bilden.
Die Verbindung von Formel (VI) wird mit einem geeignet substituierten Amin von Formel (VII) in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VIII) zu bilden.
Die Verbindung von Formel (VIII) wird mit einer geeignet substituierten Boronsäure von Formel (IX) in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Palladium-Tetrakis(triphenylphosphin) (Pd(PPh₃)₄) und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa NaCO₃, NaOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, Dioxan und dergleichen, fakultativ in einer Mischung mit Wasser, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ia) zu liefern.
Verbindungen von Formel (I), worin X S ist, (die als Zwischenprodukte in Schema 3 nützlich sind) können gemäß dem in Schema 2 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 2
Genauer wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ia), hergestellt wie in Schema 1, mit einem Sulfonierungsmittel, wie etwa P₄S₁₀, Lawesson-Reagens und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Pyridin, Toluol, Xylol und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 60 bis 140°C umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ib) zu liefern.
Verbindungen von Formel (I), worin X N ist und zusammengenommen ist mit R⁴, um
zu bilden, worin R^D ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alkyl und Aralkyl besteht, können gemäß dem in Schema 3 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 3
Genauer wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ib), hergestellt wie in Schema 2, mit einer Verbindung von Formel (X) in einem organischen Lösemittel, wie etwa DMF, DMSO und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 110°C umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ic) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (Ic) wird fakultativ weiter mit einer Verbindung von Formel (XI), worin R^D ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alkyl, Aryl und Aralkyl besteht, in Gegenwart einer starken Base, wie etwa LHMDS, NaH, Kalium-t-butoxid und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Id) zu bilden.
Alternativ kann die Verbindung von Formel (Ic) gemäß bekannten Verfahren weiter umgesetzt werden, um einen oder mehrere Substituenten auf der Pyrazolylgruppe einzuführen.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht dazu gedacht und sollten nicht so verstanden werden, die Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben ist, die im weiteren folgen, in irgendeiner Weise zu beschränken.
BEISPIEL 1
7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
Eine Mischung von 7-Brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (3,5 g, 8 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren, das in PCT-Anmeldung WO97/14682, Bezugsbeispiel 3, umrissen ist, NBS (1,5 g, 8,4 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN, 100 mg) in DCM (200 ml) wurde bei Rückfluß für 4 h gerührt. Zusätzliches NBS (750 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht. Säulenchromatographie (Hexane:Ethylacetat = 3:7) lieferte das Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 2,95 g (72%)
m.p. 184-187°C;
¹H-NMR (CDCl₃), δ 1,41 (t, J = 8 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (ds, 1H);
MS (m/z): 514 (MH⁺).
BEISPIEL 2
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
Eine Mischung von 7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (110 mg, 0,21 mmol), Methylbenzylamin (31 mg, 0,26 mmol) in DIPEA (0,045 ml) und DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu liefern.
Ausbeute: 120 mg (100%)
¹H-NMR (CDCl₃), δ 1,41 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,40 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 6H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (ds, 1H);
MS (m/z): 555 (MH⁺).
BEISPIEL 3
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-(benzofuran-2-yl)-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
Verbindung #2
Eine Mischung von 7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (278 mg, 0,5 mmol), Benzofuran-2-boronsäure (97 mg, 0,6 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (69 mg, 0,06 mmol) und 2M Natriumcarbonat (414 mg, 3 mmol) in DME (20 ml) wurde bei Rückfluß für 16 h erhitzt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Säulenchromatographie (Ethylacetat) lieferte das Produkt als einen gelben Feststoff.
Ausbeute: 55 mg (19%)
¹H-NMR (CDCl₃), δ 1,44 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,42 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,22-7,81 (m, 11H), 8,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,76 (ds, 1H);
MS (m/z): 593 (MH⁺).
BEZUGSBEISPIEL 1
2,5-Dihydro-7-(4-methoxyphenyl)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-3H-pyrazolo[3,4-d]thieno[2,3-b]pyridin-3-on
Verbindung #8
Zu einer Lösung von 4,7-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-7-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäureethylester (hergestellt gemäß dem Verfahren, das von Furuya, S. et al. in PCT-Anmeldung WO95/28405 beschrieben ist) (387 mg, 0,66 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde P₄S₁₀ zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Argon gespült und bei Rückfluß für 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und das Produkt durch Flashchromatographie gereinigt, um das entsprechende Thiocarbonyl zu liefern.
Das Thiocarbonyl (118 mg, 0,19 mmol) wurde in trockenem DMF (0,25 ml) gelöst und mit Hydrazin-Monohydrat (0,02 ml, 0,42 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden auf 80°C erhitzt, die Mischung wurde abgekühlt und mit Flashchromatographie (0-10% MeOH/CHCl₃) gereinigt. Das Produkt wurde durch Behandeln mit HCl in sein Hydrochloridsalz überführt, um das Produkt als ein gelbes Pulver zu liefern.
Ausbeute: 7,5 mg
MS (m/z) 551 (MH⁺).
BEISPIEL 4
2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on
Verbindung #4
Zu einer Lösung von 7-(Benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)-amino]-methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3-chinolincarbonsäureethylester (500 mg, 0,84 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde P₄S₁₀ (240 mg, 0,65 Äq.) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Argon gespült und bei Rückfluß für 2 Stunden gerührt, auf 100°C abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Chloroform hinein extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um einen rot-braunen Feststoff zu liefern.
Der Feststoff (337 mg, 0,55 mmol) wurde in trockenem DMF (5 ml) gelöst und mit Hydrazin-Monohydrat (60 mg, 1,1 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden auf 100°C erwärmt, die Mischung wurde abgekühlt und auf Wasser gegossen. Der resultierende gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das Produkt zu liefern.
Ausbeute: 149 mg
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,18-7,49 (m, 12H), 7,66-7,77 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
BEISPIEL 5
7-(Benzofuran-2-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-8-[(methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin
Verbindung #5
Eine Lösung von 2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on (120 mg, 0,21 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (0,25 ml, 0,25 mol, 1,0 M) in Tetrahydrofuran (THF) behandelt. Benzylbromid (40 mg, 0,22 mmol) wurde über Spritze eingebracht und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Ein Äquivalent Salzsäure in Ether wurde zugegeben und das Lösemittel verdampft, um das entsprechende Hydrochlorid-Salzprodukt als einen gelben Feststoff zu liefern.
Ausbeute: 47 mg
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,08 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,12-7,51 (m, 16H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
BEISPIEL 6
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-(thien-3-yl)-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
Verbindung #1
Unter Befolgung des Verfahrens, das in Beispiel 3 beschrieben ist, wurde die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung (6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester) (150 mg, 0,27 mmol) mit Thiophen-3-boronsäure (38,4 mg, 0,30 mmol) umgesetzt, um das Produkt als einen gelben Feststoff zu liefern.
Ausbeute: 48 mg
MS (m/z) 559 (MH⁺).
BEISPIEL 7
2,5-Dihydro-7-brom-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on
Verbindung #3
Unter Befolgung des in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde (6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester) (0,6 g, 1,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt und als das entsprechende Hydrochloridsalz als ein gelbes Pulver isoliert.
Ausbeute: 0,15 g
MS (m/z) 524 (MH⁺)
BEISPIEL 8
7-(Benzofuran-2-yl)-3-ethoxy-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-HCl
Verbindung #6
Unter Befolgung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]- 3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on (0,05 g, 0,09 mmol) mit Ethyliodid (0,018 g, 0,116 mmol) umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, die als ihr entsprechendes Hydrochloridsalz als ein gelbes Pulver isoliert wurde.
Ausbeute: 0,05 g
MS (m/z) 589 (MH⁺).
BEISPIEL 9
GnRH-Rezeptor-Bindungstest

Ein Homogenat, das hergestellt worden war aus einer gleichen Mischung von weiblichen und männlichen Ratten-Hirnanhangdrüsen, wurde als die Quelle für den membrangebundenen GnRH-Rezeptor verwendet. Den Rezeptor ließ man in Lösung in Wechselwirkung treten mit [¹²⁵I]-Histrelin, allein oder in Kombination mit einem kompetitiven Liganden (der zu testenden Verbindung). Der gebundene radioaktiv markierte Ligand wurde vom freien (ungebundenen) radioaktiv markierten Liganden durch Filtration durch Glasfiltermatten unter Verwendung eines Erntesystems auf der Basis einer 96-Well-Platte (Tomtec Mach II 96) abgetrennt. In Abwesenheit eines kompetitiven Liganden wird eine maximale Menge an radioaktiv markiertem Liganden an den Rezeptor gebunden und von den Glasfasermatten abgefangen. Wenn ein nicht-markierter Ligand, der um die Rezeptorstelle konkurrieren kann, vorhanden ist, ist die Menge an radioaktiv markiertem Liganden, die an den Rezeptor gebunden und auf der Filtermatte eingefangen ist, proportional verringert, in Abhängigkeit von der Konzentration des Konkurrenten und von der Stärke der Affinität des Konkurrenten für den Rezeptor. Die Menge an. rezeptorgebundenem [¹²⁵I]-Histrelin auf der Filtermatte wurde unter Verwendung eines Wallac Betaplate^® Liquid Scintillation Counters bestimmt. Bindung wurde wie folgt bestimmt:

NSB	Nicht-spezifische Bindung
B₀	maximale Konzentration der Verbindung
Durchschnittliche NSB:	(NSB1 + NSB2)/2
Durchschnittliche B₀:	(B₀1 + B₀2)/2
Korrigierte B₀:	durchschnittliche B₀ – durchschnittliche NSB

% Hemmung der korrigierten B₀ (oder maximale Reaktion) wurde wie folgt berechnet:
BEISPIEL 10
LUCIFERASE-Test auf GnRH

Hek-293-Zellen mit dem GnRHR-Gen wurden mit dem hCG-Promotor und dem Luciferase-Reportersystem transfiziert. Am Tag 1 wurden die Zellen mit einer Dichte von 80.000 Zellen pro Vertiefung auf eine mit Poly-D-Lysin vorbeschichteten 96-Well-Platte plattiert. Die Platten wurden bei 37°C für 24 Stunden inkubiert. Am Tag 2 wurde das verbrauchte Medium dekantiert und durch frisches Medium ersetzt. Testverbindungen, Standard und Kontrollen wurden zu einzelnen Vertiefungen zugegeben. Alle Verdünnungen wurden in 7,5% DMSO/αMEM-Medium durchgeführt. Der Test wurde in sowohl Agonisten- als auch Antagonisten-Format laufen gelassen. Für das Antagonisten-Format wurden die Testmessungen gegen einen Standard von 0,6 nM Histrelin laufen gelassen. Am Tag 3 wurden die Niveaus der Luciferase-Produktion in einem Chemilumineszenz-Test unter Verwendung des Enhanced Luciferase Assay Kits gemessen. Die Ergebnisse wurden als % Hemmung unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:

RLU	Relative Lichteinheiten, ein Maß für Chemilumineszenz
Agonist	[RLU-Wert(Testverbindung) – (Hintergrund/0,6 nM Histrelin) – Hintergrund]·100
Antagonist	(1-[(RLU-Wert – (Hintergrund/0,6 nM Histrelin) – Hintergrund)·100])

Die berechneten Prozentanteile wurden auf einem Graphen unter Verwendung von Graph Pad Prizm aufgetragen und die IC₅₀/EC₅₀-Werte bestimmt.
BEISPIEL 11
Test mit einer Kultur von primären Hirnanhangdrüsenzellen
Männliche Ratten (zwischen unreif und erwachsen) wurden geopfert und die vorderen Hirnanhangdrüsen wurden aus diesen gesammelt. Die Hirnanhangdrüsen wurden dissoziiert und die Zellen wurden bei einer Konzentration von 0,33 × 10⁶ Zellen/Vertiefung am Tag 1 plattiert. Am Tag 3 wurde das Medium auf den Zellen weggespült und durch frisches Medium ersetzt. Die Testverbindung wurde dann zu den plattierten Zellen in einer Konzentration im Bereich von 1 nM bis 1000 nM zugegeben. Die Platten wurden bei 37°C bei 5% CO₂ für 2 Tage inkubiert. Am Tag 5 wurde das Medium erneut weggespült und durch frisches Medium ersetzt. Zu den Platten wurden dann Testverbindung und 1 nM GnRH zugegeben. Die Zellen wurden für 4 Stunden inkubiert, das Medium wurde durch Zentrifugieren der Platten bei 1200 UPM Sorvall RT7 für 10 Minuten gesammelt, 900 μl Überstand wurden von jeder Vertiefung pipettiert und auf eine 96-Well-Platte verteilt. Die Platten mit tiefen Vertiefungen wurden abgedeckt und bei 20°C für einen Tag aufbewahrt. Die Platten wurden dann mit ELISA (einem Radioimmuntestsystem) bewertet, um die Konzentration an Luteinisierungshormon im Medium zu bestimmen. Der Test wurde mit variierenden Konzentrationen der Testverbindungen wiederholt, um IC₅₀-Werte zu bestimmen. Der IC₅₀-Wert ist definiert als die Konzentration der Testverbindung, bei der 50% Hemmung erreicht wurde.
Unter Befolgung der oben angegebenen Verfahren wurden ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung getestet, mit den Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 3.
Tabelle 3 – Biologische Aktivität
Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele für den Zweck der Veranschaulichung bereitgestellt sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen.

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin: R¹ C_1-6-Alkyl ist; R² Aralkyl ist; X O ist; R⁴ -C(O)O-(C_1-6-Alkyl) ist; alternativ X N ist und mit R⁴ zusammengenommen ist, um eine Gruppe zu bilden, die ausgewählt ist aus
L² C_1-6-Alkylen ist; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phenyl und substituiertem Phenyl besteht, wobei die Substituenten auf dem Phenyl einer bis zwei sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogen und Heteroaryl besteht; vorausgesetzt daß, wenn X O ist, R⁵ Heteroaryl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Prodrugs derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methyl ist; R² Benzyl ist; X O ist; R⁴ -C(O)O-CH₂CH₃ ist; alternativ X N ist und mit R⁴ zusammengenommen ist, um eine Gruppe zu bilden, die ausgewählt ist aus
L² CH₂ ist; R³ 2,6-Difluorphenyl ist; R⁵ ausgewählt ist aus 3-Thienyl und 2-Benzofuryl; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Prodrugs derselben.
Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4-oxo-7-(3-thienyl)-3-chinolincarbonsäureethylester; 7-(2-Benzofuranyl)-1-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-1,4-dihydro-6-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester; 7-Brom-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-2,5-dihydro-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on; 7-(2-Benzofuranyl)-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-2,5-dihydro-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on; 7-(Benzofuran-2-yl)-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3-[(phenylmethyl)oxy]-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin; 7-(Benzofuran-2-yl)-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3-ethoxy-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Prodrugs derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Behandlung einer Störung oder Erkrankung, die auf Antagonismus des GnRH anspricht, wie etwa Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs oder gutartige Prostatahyperplasie (BPH).
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Empfängnisverhütungsmittels.