DE60215313T2 - Indolderivate und deren verwendung als gnrh antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen es sich um Antagonisten der Aktivität des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH) handelt. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Formulierungen, die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments, ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung unter Einsatz einer solchen Verbindung und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei dem Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) handelt es sich um ein Decapeptid, das vom Hypothalamus als Reaktion auf neurale und/oder chemische Stimuli in den hypophysären Portalkreislauf sezerniert wird, welches zur Biosynthese und Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) durch die Hypophyse kommt. GnRH ist auch unter anderen Namen bekannt, einschließlich Gonadoliberin, LH-releasing-Hormon (LHRH), FSH-releasing-Hormon (FSH RH) und LH/FSH-releasing-Faktor (LH/FSH RF).
  • GnRH spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Wirkung von LH und FSH (indem es ihre Konzentrationen reguliert) und hat somit eine Funktion bei der Steuerung der Konzentrationen an gonaden Steroiden bei beiden Geschlechtern, einschließlich der Sexualhormone Progesteron, Oestrogene und Androgene. Eine ausführlichere Diskussion von GnRH findet sich in WO 98/5519 und WO 97/14697, deren Offenbarungen hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
  • Man nimmt an, daß bei mehreren Krankheiten eine Steuerung der GnRH-Aktivität von Nutzen wäre, insbesondere, wenn man eine solche Aktivität antagonisiert. Hierzu zählen mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehende Leiden, wie sexualhormonabhängiger Krebs, benigne Prostatahypertrophie oder Gebärmuttermyom. Beispiele für sexualhormonabhängigen Krebs sind Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und Gonadotrophenadenom der Hypophyse.
  • In den folgenden Dokumenten werden Verbindungen offenbart, die als GnRH-Antagonisten wirken sollen: WO 00/04013, WO 99/41252, WO 99/41251, WO 98/55123, WO 97/21704, WO 97/21703, WO 97/21707, WO 97/21435, WO 97/44041, WO 98/55119, WO 99/51596 und WO 97/14697.
  • Es wäre wünschenswert, weitere als GnRH-Antagonisten wirkende Verbindungen bereitzustellen.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate bereit
    Figure 00020001
    • Für A, entweder:
    • (i) A steht für eine Einfachbindung, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkylen, eine C2-C12-Gruppe mit wenigstens einer Alken-Doppelbindung oder -R-Ar-R'-, wobei R und R' unabhängig voneinander aus einer Bindung, gegebenenfalls substituiertem C1- C8-Alkylen und einer C2-C12-Gruppe mit wenigstens einer Alken-Doppelbindung ausgewählt sind und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; oder
    • (ii) die Struktur N-A(-R4) steht für einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, wobei N-A(-R4) gegebenenfalls substituiert ist; B steht für eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes C1-C5-Alkylen; C steht für eine mono- oder bicyclische aromatische Ringstruktur, die gegebenenfalls wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus CN, NR5R6, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkoxy und Halogen aufweist; D steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl oder (CH2)b-R, wobei R für C3-C8-Cycloalkyl steht; E ist ausgewählt aus einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, II, III, IV, V, VI und VII
      Figure 00040001
      wobei het für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht; F gegebenenfalls substituiert ist und für Phenyl oder einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht; Für X und Y, entweder:
    • (iii) X für N steht und Y für CN oder H steht, oder X für CH steht und Y für NO2 steht; oder
    • (iv) X-Y für O steht; Für R1 und R2, entweder:
    • (v) R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl ausgewählt sind; oder
    • (vi) R1 und R2 zusammen für Carbonyl stehen; oder
    • (vii)
      Figure 00040002
      für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 weiteren, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht, und R2 der Definition in Alternative (v) entspricht; R3 der Definition in Alternative (vii) entspricht oder für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl steht; R4 der Definition in Alternative (ii) entspricht oder für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl steht; R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl ausgewählt sind; Für R7 und R7a, entweder:
    • (viii) R7 und R7a unabhängig voneinander aus H oder gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl ausgewählt sind; oder
    • (ix)
      Figure 00050001
      für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen Cycloalkylring steht; Für R8 und R9, entweder: (x) R8 ausgewählt ist aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, -R-Ar, wobei R für C1-C8-Alkylen steht und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und R9 ausgewählt ist aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl; oder
    • (xi) wobei E für Struktur II oder III steht, NR8(-R9) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht; oder
    • (xii) wobei E für Struktur VI steht,
      Figure 00060001
      für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht; b für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.
  • Bei einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereitgestellt, mit der Maßgabe, daß eine Verbindung, in welcher X für CH steht, Y für NO2 steht, N-A(-R4) der Definition in Alternative (ii) entspricht und F für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, ausgeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine solche Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die folgenden Verwendungen der Verbindung bereit:
    • (a) Die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren der Wirkung von Gonadotropin-releasing-Hormon.
    • (b) Die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten zur Verminderung der Sezenierung von luteinisierendem Hormon durch die Hypophyse des Patienten.
    • (c) Die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehenden Leidens des Patienten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zum Antogonisieren der Wirkung von Gonadotropin-releasing-Hormon in einem Patienten, bei dem man dem Patienten die Verbindung verabreicht.
  • Darüber hihaus stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung bereit.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie oben angesprochen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate bereit
    Figure 00070001
  • Für A, entweder:
    • (i) A steht für eine Einfachbindung, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkylen (vorzugsweise C1-C4-Alkylen, zum Beispiel Methylen oder Ethylen), eine C2-C12-(vorzugsweise C2-C8-)Gruppe mit wenigstens einer (z.B. 1, 2 oder 3) Alken-Doppelbindung oder -R-Ar-R'-, wobei R und R' unabhängig voneinander aus einer Bindung, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkylen (vorzugsweise C1-C4-Alkylen, z.B. Methylen oder Ethylen) und einer C2-C12-(vorzugsweise C2-C8-)Gruppe mit wenigstens einer (z.B. 1, 2 oder 3) Alken-Doppelbindung ausgewählt sind und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl) steht; oder
    • (ii) die Struktur N-A(-R4) steht für einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring), der gegebenenfalls 1 bis 3 (z.B. 1) weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, wobei N-A(-R4) gegebenenfalls substituiert ist.
  • B steht für eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes C1-C5-Alkylen (vorzugsweise C1-C4-Alkylen, zum Beispiel Methylen oder Ethylen).
  • C steht für eine mono- oder bicyclische aromatische Ringstruktur (vorzugsweise Phenyl), die gegebenenfalls wenigstens einen Substituenten (z.B. 1, 2 oder 3 Substituenten) ausgewählt aus CN, NR5R6, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C4-Alkyl, z.B. Methyl), gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkoxy (vorzugsweise C1-C6-Alkoxy, z.B. Methoxy) und Halogen (z.B. F, Br oder Cl) aufweist.
  • Vorzugsweise steht C für
    Figure 00090001
    wobei Me für Methyl steht.
  • D steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl) oder (CH2)b-R, wobei R für C3-C8-Cycloalkyl (z.B. C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl) steht.
  • E ist ausgewählt aus einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einem 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring) mit 1 bis 4 (z.B. 1 oder 2) Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, II, III, IV, V, VI und VII
    Figure 00090002
    wobei het für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclichen Ring) mit 1 bis 4 (z.B. 1 oder 2) unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht.
  • Vorzugsweise steht E für
    • (a)
      Figure 00100001
      wobei Me für Methyl steht; oder
    • (b) Struktur II, wobei
      Figure 00100002
      für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht.
  • F ist gegebenenfalls substituiert und steht für Phenyl oder einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring) mit 1 bis 4 (z.B. 1 oder 2) unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen.
  • F ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiert und steht für Pyridyl, VIII, IX, X, XI, XII, XIII oder XIV
    Figure 00100003
    wobei
    R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl), OH, Halogen (z.B. F, Cl oder Br), CN, C1-C8-Alkoxy (vorzugsweise C1-C6-Alkoxy, z.B. Methoxy) oder CF3 steht; und
    R10' für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl) steht.
  • Für X und Y, entweder:
    • (iii) X steht für N und Y steht für CN oder H, oder X steht für CH und Y steht für NO2; oder
    • (iv) X-Y steht für O.
  • Für R1 und R2, entweder:
    • (v) R1 und R2 sind unabhängig voneinander aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl) ausgewählt; oder
    • (vi) R1 und R2 stehen zusammen für Carbonyl; oder
    • (vii)
      Figure 00110001
      steht für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring) mit 1 bis 3 (z.B. 1 oder 2) weiteren, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, und R2 entspricht der Definition in Alternative (v).
  • Bei einer Ausführungsform stehen R1 und R2 jeweils für H und B steht für C1-Alkylen.
  • R3 entspricht der Definition in Alternative (vii) oder steht für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl).
  • R4 entspricht der Definition in Alternative (ii) oder steht für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl).
  • R5 und R6 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl) und gegebenenfalls substituiertem Aryl (z.B. Phenyl).
  • Für R7 und R7a, entweder:
    • (viii) R7 und R7a sind unabhängig voneinander aus H oder gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl); in einer Ausführungsform stehen sowohl R7 als auch R7a für Methyl) ausgewählt;
    • (ix)
      Figure 00120001
      steht für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen (z.B. 3-, 4-, 5- oder 6gliedrigen) Cycloalkylring;
  • Für R8 und R9, entweder:
    • (x) R8 ist ausgewählt aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl); bei einer Ausführungsform stehen sowohl R8 als auch R9 für Ethyl), gegebenenfalls substituiertem Aryl (Z.B. gegebenenfalls substituiertem Phenyl), -R-Ar, wobei R für C1-C8-Alkylen (vorzugsweise C1-C6-Alkylen, z.B. Methylen oder Ethylen) steht und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl) steht, und einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einem 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring), der 1 bis 3 (z.B. 1 oder 2) weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und R9 ist ausgewählt aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl (vorzugsweise C1-C6-Alkyl, z.B. Methyl) und gegebenenfalls substituiertem Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertem Phenyl); oder
    • (xi) wobei E für Struktur II oder III steht, NR8(-R9) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring), der 1 bis 3 (z.B. 1 oder 2) weitere unabhängig voneinander, aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht; oder
    • (xii) wobei E für Struktur VI steht,
      Figure 00130001
      für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring), der 1 bis 4 (z.B. 1 oder 2) unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht.
  • b steht für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6.
  • In der vorliegenden Beschreibung kann, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-, Alkylen- bzw. Alkenylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf -CH2-. C8-Alkylen ist somit beispielsweise -(CH2)8-.
  • Dort, wo an verschiedenen Stellen "gegebenenfalls substituiert" erwähnt wird, bezieht sich dies auf einen, zwei, drei oder mehr gegebenenfalls vorhandene Substituenten. Wenn oben nicht anders angegeben (d.h. dort, wo eine Liste gegebenenfalls vorhandener Substituenten angeführt wird), können die einzelnen Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus C1-C8-Alkyl (z.B. C2-C6-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Methyl), O(C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise O-Cyclopropyl, oder O-Cyclobutyl oder O-Cyclopentyl, O(C1-C6-Alkyl), vorzugsweise O-Methyl oder O(C2-C4-Alkyl), Halogen, vorzugsweise Cl oder F, CHal3, CHHal2, CH2Hal, OCHal3, OCHHal2 oder OCH2Hal, wobei Hal für Halogen (vorzugsweise F) steht, CH2OR, NRCOR', NRSO2R' oder N-R-R', wobei R und R' unabhängig voneinander für H oder C1-C8-Alkyl (vorzugsweise Methyl oder C2-C6-Alkyl oder C2-C4-Alkyl) stehen oder N-R-R' für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen C3-C8, vorzugsweise C3-C6-, Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht, H, oder COOR'' oder COR'', wobei R'' für H, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder C1-C6-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl) steht, ausgewählt sein. Ist der durch N-R-R' wiedergegebene heterocyclische Ring gegebenenfalls substituiert, so kann wenigstens ein (z.B. einer, zwei oder drei) Substituenten vorhanden sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl (z.B. C2-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl), Phenyl, OCF3, OCHF2, -O(C1-C8-Alkyl), vorzugsweise -O-Methyl, -O-Ethyl oder -O(C3-C6-Alkyl), -C(O)O(C1-C8-Alkyl), vorzugsweise -C(O)O-Methyl, -C(O)O-Ethyl, -C(O)O-tert.-Butyl oder -C(O)O(C3-C6-Alkyl), -C(O)O-Phenyl, -O-Phenyl, -C(O) (C1-C8-Alkyl), vorzugsweise -C(O)-Methyl, -C(O)-Ethyl oder -C(O) (C3-C6-Alkyl), -C(O)OH, -S(C1-C8-Alkyl), vorzugsweise -S-Methyl, -S-Ethyl oder -S(C3-C6-Alkyl), OH, Halogen (z.B. F, Cl oder Br), NR*R**, wobei R* und R** unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl (vorzugsweise C2-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, ganz besonders bevorzugt R = R' = Methyl) stehen, und Nitro.
  • Dort, wo an verschiedenen Stellen ein "gegebenenfalls substituierter Ring" erwähnt wird, bezieht sich dies ganz besonders bevorzugt auf einen, zwei, drei oder mehr aus C1-C8-Alkyl (z.B. C2-C6-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Methyl), -O(C1-C8-Alkyl), vorzugsweise -O-Methyl, -O-Ethyl oder -O(C3-C6-Alkyl), Halogen (z.B. F, Cl oder Br), CN und NO2 ausgewählte Substituenten.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
    2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-{2-[(2-nitro-1-{[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}ethenyl)amino]ethyl}-1H-indol-5-yl)-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(1-imidazoyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-(2-{[(phenethylamino)carbonyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-(2-{[(4-pyridinyl)ethyl]amino)carbonyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[3-(4-methylpiperazino)propyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(2-piperidinyl)ethyl] amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-[2-({(Cyanoimino)[3-(4-pyridinyl)-pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(4-pyridinyl)ethyl]aminomethyl}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-[2-[(2-Nitro-1-([3-(4-pyridinyl)-pyrrolidin-1-yl]ethenyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-[2-((Carbonyl)[3-(4-pyridinyl)-pyrrolidin-1-yl]amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid;
    2-[3-[2-({(Imino)[3-(4-pyridinyl)-pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; und
    2-[3-[2-({(Cyanoimino)[3-(4-pyridinyl)-pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-1-cyclopropylcarbonsäurediethylamid.
  • Die Verbindungen der Formel I lassen sich wie folgt durch ein Verfahren herstellen, das einen Schritt ausgewählt aus (a) bis (e) beinhaltet:
    • (a) Umsetzung von XV wie folgt
      Figure 00160001
    • (b) Abspalten der CN-Gruppe von XVI in Gegenwart von Säure zur Herstellung von XVII
      Figure 00170001
    • (c) Umsetzung von XVIII wie folgt
      Figure 00170002
    • (d) Umsetzung von XX wie folgt
      Figure 00170003
    • (e) Umsetzung von XXII wie folgt
      Figure 00180001
  • Dem Fachmann wird bewußt sein, daß es bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung erforderlich sein kann, bestimmte funktionelle Gruppen wie Hydroxy- oder Aminogruppen in den Ausgangsmaterialien bzw. Zwischenprodukten mit Schutzgruppen zu schützen. Die Darstellung der Verbindungen der Formel I kann daher auf einer geeigneten Stufe die Addition und anschließende Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen beinhalten.
  • Das Schützen und entschützen funktioneller Gruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) beschrieben.
  • Für die Erfindung werden auch pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate der Verbindungen der Formel I in Betracht gezogen.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • ALLGEMEINE REAKTIONSSCHEMATA
  • Ausschließlich zum Zweck der Veranschaulichung wurde in den folgenden Schemata die Gruppe C als substituiertes Phenyl dargestellt. Andere Definitionen von C sind ebenfalls geeignet.
  • Figure 00200001
    Schema a. Fischer-Indolsynthese
  • Tryptamine wie 3 lassen sich durch die klassische Fischer-Indolsynthesereaktion synthetisieren, indem man ein Hydrazin 1 und ein Keton 2, das Wasserstoffatome α zur Carbonylgruppe trägt, kondensiert (Schema a). Durch Behandeln dieser Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure, Ethanol, tert.-Butanol, Toluol in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Polyphosphorsäure und/oder einer Lewissäure, zum Beispiel Bortrifluorid, Zinkchlorid, Magnesiumbromid, bei erhöhten Temperaturen (beispielsweise 100°C) erhält man das gewünschte Produkt. R steht für eine Schutzgruppe, z.B. tert.-Butylcarbamat oder Phthalimid.
  • Figure 00210001
    Schema b
  • Tryptamine wie die in Struktur 5 gezeigten lassen sich auch unter Verwendung von Aldehyden 4, die Wasserstoffatome α zur Carbonylgruppe tragen, darstellen, indem man unter Anwendung der obigen Bedingungen cyclisiert. In diesem Fall muß der Substituent in der 2-Stellung später eingefügt werden (siehe Schema d).
  • Figure 00210002
    Schema c
  • Tryptamine lassen sich auch unter Anwendung der Granburg-Reaktion synthetisieren, wobei ein Hydrazin 1 mit Keton 6, das ein Chloratom y zur Carbonylgruppe trägt, gemischt und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, tert.-Butanol oder Tuluol auf eine Temperatur zwischen 50°C und 120°C erhitzt wird (Schema c).
  • Figure 00220001
    Schema d
  • Das Tryptamin 5 kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei –10°C bis 25°C mit einer "Bromquelle" wie molekularem Bromid, Pyridiniumtribromid, Pyrrolidonhydrobromid oder polymergeträgerten Reagensäquivalenten behandelt werden, wodurch man die 2-Bromverbindung 8 erhält (Schema d). Die Umsetzung unter Suzuki-Bedingungen mit einem Palladium(0)-Katalysator, einer schwachen Base wie wäßriger Natriumcarbonatlösung oder gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dergleichen und einer aus dem Handel bezogenen oder hergestellten (wie in Gronowitz, S., Hornfeldt, A.-B., Yang, Y.-H., Chem. Sci. 1986, 26, 311–314 beschrieben) substituierten Arylboronsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Dioxan, THF, DMF und dergleichen mit 1–12stündigem Erhitzen auf zwischen 25°C und 100°C, vorzugsweise 80°C, liefert die gewünschte Verbindung 3.
  • Figure 00230001
  • Die Hydrazine 1 können im Handel entweder als freie Base oder ein geeignetes Salz (z.B. Hydrochlorid), die beide für die Reaktionsbedingungen geeignet sind, erworben werden. Hydrazine lassen sich durch das Zwei-Stufen-Verfahren der Diazotierung eines Anilins unter den bevorzugten Bedingungen von konzentrierter Salzsäure/Natriumnitrid bei einer Temperatur zwischen –10°C und –5°C und anschließender Reduktion unter den bevorzugten Bedingungen von Zinn(II)-Chlorid in konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur zwischen –10°C und –5°C synthetisieren.
  • Figure 00230002
    Schema e.
  • Substituierte Ketone 2 lassen sich, wie in Schema e gezeigt, aus geeigneten Säurechloriden wie 9 darstellen. Eine Behandlung des Säurechlorids mit N,N-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin und eines geeigneten Lösungsmittels wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von –10°C bis 25°C liefert das Amid 10. Durch die weitere Umsetzung mit einer lithiumorganischen substituierten Arylverbindung (hergestellt im wesentlichen wie in Wakefield B. J., Organolithium Methods Academic Press Limited, 1988, S. 27–29 und den darin angeführten Literaturstellen beschrieben) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon und dergleichen bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C und anschließendem Quenchen der Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure wie Salzsäure erhält man das Arylketon 2.
  • Figure 00240001
    Schema f.
  • Beginnend mit einer leicht erhältlichen Aminosäure mit einer geeigneten Kettenlänge [a]11 kann man nach der in Schema f gezeigten Route das Stickstoffatom zu Beginn der Synthese einführen. Die Amingruppe von 11 wird mit einer tert.-Butylcarbamatgruppe geschützt, indem man in Gegenwart einer Aminbase, zum Beispiel Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Mischungen davon und dergleichen bei einer Temperatur von –10°C bis 25°C mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester kondensiert. Die 3- bis 24stündige Kupplung des Säureprodukts mit N,N-Dimethylhydroxylamin in Gegenwart eines Kupplungsreagens 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), und einer geeigneten Aminbase wie Triethylamin und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder einer Mischung davon bei oder um Raumtemperatur lieferte das entsprechende Kupplungsprodukt 12. Die Arylgruppe läßt sich dann einführen, indem man der oben für Schema d beschriebenen Route folgt.
  • Figure 00250001
    Schema g.
  • In Schema g wird ein anderes Verfahren zur Synthese eines Ketons wie 2 und 16 veranschaulicht, bei dem die Stickstoffgruppe auf einer späteren Stufe eingeführt wird. Ein Weinreb-Amid 14 läßt sich wie oben aus einem Säurechlorid synthetisieren. Durch Behandeln mit dem erforderlichen Amin in einem inerten Lösungsmittel wie THF, Toluol, Wasser und dergleichen läßt sich die Gruppe X verdrängen, was 17 liefert. Wie oben kann man die Arylgruppe einführen, indem man das Weinreb-Amid mit einem geeigneten Aryllithium-Nukleophil verdrängt. Alternativ dazu läßt sich das Stickstoffatom bereits als Phthalimid geschützt einführen, indem man die Gruppe x mit Kaliumphthalimid oder einem ähnlichen Salz davon verdrängt, was durch Erhitzen in einem inerten polaren Lösungsmittel wie DMF, DMSO, THF, Toluol in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators wie Tetrabutylammoniumiodid und dergleichen erfolgt und die Verbindung 15 liefert. Wiederum wird die Synthese eines für die Cyclisierung unter der oben für die Indolsynthese beschriebenen Fischer-Bedingung geeigneten Ketons durch Verdrängen des weinreb-Amids mit einer lithiumorganischen Spezies abgeschlossen.
  • Figure 00260001
    Schema h.
  • Bei einem alternativen Ansatz zur Darstellung eines phthalimidgeschützten Stickstoffketons wie 16 behandelt man zunächst ein Lacton wie in den obigen Schemata in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Ether bei einer niedrigen Temperatur von zwischen –100°C und –50°C mit einer lithiumorganischen Spezies, was einen primären Alkohol 18 (Schema h) liefert. Die Hydroxylfunktion von 18 wird durch eine Mitsunobu-Reaktion mit einem Aktivierungsmittel wie Diethyldiazocarboxylat (DEAD), Diisopropyldiazocarboxylat oder dergleichen mit Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, oder Mischungen davon durch eine Phthalimidgruppe ersetzt, was das gewünschte Keton 16 liefert.
  • Figure 00260002
  • Liegt vor der Cyclisierung unter Bildung eines Indols im Ausgangshydrazin keine Gruppe D vor, so läßt sie sich nach der Cyclisierung durch eine Alkylierungsreaktion (19 → 3) einführen. Das Indol wird mit einer starken Base wie Natriumhydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butanolat in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie THF, DMF, DMSO und dergleichen deprotoniert und mit einem Alkylhalogenid versetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt.
  • Figure 00270001
    Schema i.
  • In Abhängigkeit von der oben verwendeten Route läßt sich ein für die Umwandlung in ein Cyanoguanidin geeignetes Triptamin 20 bilden, indem man die Schutzgruppe entfernt; wurde beispielsweise eine tert.-Butylcarbamatgruppe verwendet, so wird diese mit einer starken Säure, z.B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, THF oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen –20°C und 25°C abgespalten. Eine Phthalimidgruppe läßt sich beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –20°C und 25°C mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, THF oder Dioxan, entfernen. Das primäre Amin 20 kann mit dem zweistufigen Verfahren durch Umsetzung mit Diphenylcyanocarbonimidat in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran und dergleichen bei einer Temperatur zwischen –20°C und 50°C und anschließende Kondensation mit einem geeigneten substituierten Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel aus der obigen Liste unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen –20°C und 100°C in ein Cyanoguanidin 22 umgewandelt werden (Schema i 20 → 21 → 22). Weitere Behandlung von 22 mit 2 molarer Salzsäure in Methanol bei erhöhter Temperatur liefert die Guanidinverbindungen 23.
  • Figure 00280001
    Schema j.
  • In ähnlicher Weise liefert die Umsetzung mit 1,1'-Bis(methylthio)-2-nitroethylen in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, tetrahydrofuran und dergleichen und anschließende Kondensation mit einem in geeigneter Weise substituierten Amin in einem interten organischen Lösungsmittel aus der obigen Liste das Nitroethylenimidazo[1,2-a]pyridin 25 (Schema j, 20 → 24 → 25).
  • Figure 00290001
    Schema k.
  • Wiederum läßt sich auf ähnliche Weise das aus der Entschützung hervorgehende geeignete Tryptamin 20 entweder durch direkte Behandlung mit einem Isocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder THF und dergleichen oder durch eine Zwei-Stufen-Vorschrift einer Umsetzung mit Triphosgen (20 → 27) und anschließender Addition eines die erforderlichen Substituenten tragenden Amins (27 → 26) in einen Harnstoff umwandeln, wodurch man 26 erhält.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 1 unten.
  • 4-Pyrrolidin-3-ylpyridin (1,00 g, 6,76 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von L (1,00 g, 1,80 mmol) in Isopropylalkohol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 36 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Rückstände wurden durch Chromatographie an SiO2 (Isolute, 50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 0–10% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1 als einen weißen Schaum, 672 mg (61%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,00–1,20 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,80–2,00 (m, 1H); 2,10–2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,80–3,00 (m, 2H); 3,10–3,50 (m, 8H); 3,60–3,80 (m, 3H); 4,40 (m, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,20 (s, 2H); 7,28–7,36 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,48–8,60 (m, 2H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 604,56.
    MS (ES–) m/z (M – H)– 602,54.
  • Nach einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • BEISPIEL 2
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 2 unten.
  • 4-Pyrrolidin-3-ylpyridin (148 mg, 1,00 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von M (105 mg, 0,20 mmol) in Isopropylalkohol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Rückstände wurden durch Chromatographie an SiO2 (Isolute, 50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 0–20% MeOH/EtOAc als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2 als einen beigefarbenen Schaum, 71,0 mg (57%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,45–0,65 (m, 3H); 0,85–1,05 (m, 3H); 1,45 (d, 6H); 1,70–1,90 (m, 1H); 2,00–2,20 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 2,60-2,90 (m, 2H); 3,00–3,30 (m, 8H); 3,30–3,50 (m, 3H); 6,28 (s, 1H); 6,80–7,00 (m, 6H); 7,10–7,25 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,37 (d, 2H); 9,90 (t, 1H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 623, 28
    MS (ES–) m/z (M – H)– 621, 23
  • Nach einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen wurde die folgenden Verbindung dargestellt.
  • Figure 00350001
  • Beispiel 3
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 3 unten.
  • Eine Lösung von K (100 mg, 0,25 mmol) und Diisopropylethylamin (36,0 mg, 0,25 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde zu einer Lösung von Triphosgen (29,7 mg, 0,10 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Diisopropylethylamin (36,0 mg, 0,25 mmol) und 4-Pyrrolidin-3-ylpyridin (37,0 mg, 0,25 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 60 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Rückstände wurden durch Chromatographie an SiO2 (Isolute, 50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 0–10% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3 als einen hellgelben Schaum, 88,0 mg (60%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,80 (m, 3H); 1,00–1,30 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,80–2,00 (m, 1H); 2,15–2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,80–3,00 (m, 2H); 3,05–3,45 (m, 8H); 3,50–3,70 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00–7,10 (m, 3H); 7,22 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8, 12 (s, 1H); 8, 50 (d, 2H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 580,72
    MS (ES–) m/z (M – H)– 578,77
  • Nach einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 3 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Beispiel 4
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 4 unten.
  • 2 N HCl (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1 (150 mg, 0,22 mmol) in MeOH (5 ml) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und die Rückstände wurden zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) und EtOAc (3 × 25 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und die Rohprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an SiO2 (Isolute, 50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 0–25% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man 4 als einen weißen Feststoff, 55,6 mg (38,0%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) 0,50–0,80 (m, 3H); 0,90–1,10 (m, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,80–2,10 (m, 1H); 2,20–2,40 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,70–2,95 (m, 2H); 3,05–3,55 (m, 10H); 3,55–3,70 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,15–7,45 (m, 7H); 7,50 (s, 2H); 8,50 (d, 2H); 11,15 (s, 1H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 579,5
    MS (ES–) m/z (M – H)– 577,6
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 5 unten.
  • 2 N NaOH (510 ml, 1,02 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von A (48,5 g, 205 mmol) in MeOH (550 ml) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit EtOAc (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man B als ein cremefarbenes Pulver, 40,3 g (95%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 1,66 (s, 6H); 7,55 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
  • O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (89,0 g, 290 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung von B (40,3 g, 192 mmol) in DMF (300 ml) und Diethylamin (300 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde auf RT erwärmen gelassen und 70 Stunden lang gerührt. Das DMF wurde im Vakuum abgezogen und die Rückstände wurden in EtOAc (500 ml) aufgenommen, mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
  • Die Rohprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an SiO2 (600 g, Merck 9385) unter Verwendung von 35% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wodurch man C als einen gelben kristallinen Feststoff, 44,2 g (87%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,90 (m, 3H); 0,90–1,25 (m, 3H); 1,58 (s, 6H); 2,65–2,95 (m, 2H); 3,20–3,45 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
    LCMS (ES+) m/z (M + H)+ 265,48 (UV 254nm 100%)
  • Eine Lösung von C (89,0 g, 338 mmol) in EtOH (2 l) wurde mit 10% Pd/C (50% naß) (10,0 g) versetzt und dann bei RT 3 Stunden lang unter H2 (3 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite (545) filtriert und eingedampft, wodurch man D als einen beigefarbenen Feststoff, 65,5 g (83%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,90 (m, 3H); 0,90–1,25 (m, 3H); 1,48 (s, 6H); 2,80–3,10 (m, 2H); 3,15–3,45 (m, 2H); 3,45-3,75 (bs, 2H); 6,60–6,70 (m, 2H); 6,90–7,05 (m, 2H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 235, 61
  • N-Bromsuccinimid (18,24 g, 102,6 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung von D (24,0 g, 102,6 mmol) in CH2Cl2 (250 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und die Rückstände wurden in EtOAc (200 ml) aufgenommen, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (aq.) (3 × 200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Rohprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an SiO2 (500 g, Merck 9385) unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wodurch man E als einen beigefarbenen Feststoff, 30,4 g (94,7%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,90 (m, 3H); 0,90–1,25 (m, 3H); 1,48 (s, 6H); 2,80–3,10 (m, 2H); 3,15–3,50 (m, 2H); 3,80–4,20 (bs, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7, 25 (m, 1H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 313, 23, 315, 26.
  • Eine Lösung von E (15 g, 48 mmol) in konz. HCl (48 ml), wurde auf –10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von NaNO2 (3,97 g, 57,5 mmol) in Wasser (24 ml) dermaßen versetzt, daß die Innentemperatur < –8°C blieb. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang rühren gelassen und anschließend bei –12°C so zu einer Lösung von SnCl2·2H2O (53,0 g, 235 mmol) in konz. HCl (36,5 ml) getropft, daß die Innentemperatur < –10°C blieb. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei –10°C gerührt und dann auf 10°C erwärmen gelassen, bevor in Wasser (600 ml) gequencht, mit festem NaHCO3 neutralisiert, filtriert und mit EtOAc (3 × 400 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wurde mit 1 M HCl/Et2O behandelt und getrocknet, wodurch man das HCl-Salz von F als freifließendes weißes Pulver, 14,7 g (84,4%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) 0,50–0,85 (m, 3H); 0,85–1,10 (m, 3H); 1,40 (s, 6H); 2,70–3,00 (m, 2H); 3,00–3,40 (m, 2H); 7,00–7,10 (m, 1H); 7,10–7,20(m, 1H); 7,20–7,30 (m, 1H).
    LCMS (ES+) m/z (M + H)+ 328, 3, 330, 3 (UV 254nm 95%)
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien
  • Für nähere Einzelheiten siehe Schema 6 unten.
  • n-BuLi (1,6 M in Hexan) (100 ml, 160 mmol) wurde so zu einer gerührten, gekühlten (–78°C) Lösung von 5-Bromxylol (21, 73 ml, 160 mmol) in THF (235 ml) und Et2O (235 ml) getropft, daß die Innentemperatur < –65°C blieb. Die auf diese Weise erhaltene gelbe Suspension wurde 1,25 Stunden lang rühren gelassen und anschließend über eine Kanüle so zu einer gerührten, gekühlten (–78°C) Lösung von -Butyrolacton (14,7 ml, 192 mmol) in THF (180 ml) gegeben, daß die Innentemperatur < –70°C blieb. Die Mischung wurde dann weitere 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, mit gesättigter NH4Cl-Lösung (200 ml) gequencht und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses wurde dann durch Chromatographie an SiO2 (Merck 9385) unter Verwendung von 45% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man G als ein hellgelbes Öl, 15,74 g (60%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) 1,70 (q, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,98 (t, 2H); 3,42 (q, 2H); 4,43 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 2H).
  • Diethylazodicarboxylat (22,5 ml, 143 mmol) wurde so zu einer gerührten, gekühlten (–5°C) Lösung von G (24,0 g, 124 mmol), Phthalimid (20,0 g, 136 mmol) und Triphenylphosphin (36,0 g, 136 mmol) in THF (450 ml) getropft, daß die Innentemperatur < 0°C blieb. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt, mit EtOAc (600 ml) verdünnt und mit Wasser (250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben halbfesten Stoff eingeengt. Die Rohprodukte wurden durch Chromatographie an SiO2 (Merck 9385) unter Verwendung von 25% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man H als ein weißes Pulver, 13,3 g (34%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) 1,80–2,00 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 3,03 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,47 (s, 2H); 7,70 7,90 (m, 4H).
  • BF3·Et2O (30 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von F (27,0 g, 74 mmol) und H (24,4 g, 77 mmol) in AcOH (450 ml) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 48 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und die Rückstände wurden mit gesättigter NaHCO3 (100 ml) behandelt. Die auf diese Weise erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit MeOH/CHCl3 verrieben und nochmals filtriert. Die Filtrate wurden eingeengt, wodurch man I als ein schmutzigweißes Pulver, 36 g (79%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,75 (m, 3H); 1,00–1,15 (m, 3H); 1,54 (s, 6H); 2,25 (s, 6H); 2,80–2,95 (m, 2H); 3,24–3,40 (m, 2H); 3,15–3,23 (m, 2H); 3,80–3,90 (m, 2H); 6, 80 (s, 1H); 7, 06 (s, 2H); 7, 12 (s, 1H); 7, 45 (s, 1H); 7,55–7,70 (m, 4H); 8,02 (s, 1H).
    LCMS (ES+) m/z (M + H)+ 613,9, 615,9 (UV 254nm 100%)
  • Eine Lösung von I (42,0 g, 68 mmol) in MeOH (1000 ml) und Et3N (10 ml) wurde mit 10% Pd/C (10,0 g) versetzt und 48 Stunden lang unter H2 (2 bar) gerührt. Der Katalysator wurde über Celite (545) abfiltriert und die Filtrate wurden eingedampft. Die Rückstände wurden in EtOAc aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man J als einen gelben Schaum, 32,2 g (88%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,80 (m, 3H); 1,05–1,25 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 2,30 (s, 6H); 2,85–3,05 (m, 2H); 3,20–3,50 (m, 4H); 3,90–4,00 (m, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,95–7,05 (m, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,20–7,35 (m, 1H + CHCl3); 7,55–7,7 (m, 3H); 7,70–7,80 (m, 2H); 8,00 (s, 1H).
    LCMS (ES+) m/z (M + H)+ 536, 59 (UV 254nm 100%)
    LCMS (ES–) m/z (M – H)– 534, 58 (UV 254nm 100%)
  • Hydrazin-hydrat (40 ml, 192 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von J (28 g, 52,3 mmol) in einer Mischung von MeOH (200 ml) und CH2Cl2 (200 ml) gegeben und 48 Stunden lang bei RT gerührt. Eine weitere Portion Hydrazin-hydrat (40 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (4 × 150 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Die Rohprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an SiO2 (Merck 9385) unter Verwendung von EtOAc und dann 10% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man K als einen hellgelben Schaum, 17,1 g (80,6%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,80 (m, 3H); 1,05–1,25 (m, 3H); 1, 60 (s, 6H); 1, 76 (s, 2H + H2O); 2, 38 (s, 6H); 2,80–3,12 (m, 6H); 3,25-3,45 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,02–7,07 (m, 1H); 7, 17 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
    LCMS (ES+) m/z (M + H)+ 406,56 (UV 254nm 100%)
    LCMS (ES–) m/z (M – H)– 404, 57 (UV 254nm 100%)
  • Diphenylcyanocarbonimidat (1,5 g, 6,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von K (1,5 g, 3,7 mmol) in Isopropylalkohol gegeben, die Mischung wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Rückstände wurden in EtOAc (150 ml) aufgenommen. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 70 ml) und Kochsalzlösung (2 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Die Rohprodukte wurden durch Flash-Chromatographie an SiO2 (Merck 9385) unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man L als einen schmutzigweißen Schaum, 1,9 g (95,4%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,80 (m, 3H); 1,00–1,20 (m, 3H); 1,55 (s, 6H); 2,35 (s, 6H); 2,75–3,20 (m, 2H); 3,10–3,45 (m, 4H); 3,60–3,75 (m, 2H); 6,30–6,45 (m, 1H); 6,67–6,80 (m, 2H); 7,00–7,50 (m, 9H); 8,18 (s, 1H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 550, 36
    MS (ES–) m/z (M – H)– 548,30, 454,38.
  • 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen (515 mg, 3,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von K (1,1 g, 2,72 mmol) in CH3CN (70 ml) gegeben und 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Rohprodukte wurden durch Chromatographie an SiO2 (Merck 9385) unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man M als einen gelben Schaum, 1,4 g (98%), erhielt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 0,60–0,80 (m, 3H); 1,05–1,25 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,80–3,05 (m, 2H); 3,25–3,50 (m, 4H); 3,68 (g, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,06–7,15 (m, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,11 (s, 1H).
    MS (ES+) m/z (M + H)+ 523, 44
    MS (ES–) m/z (M – H)– 521, 49 Beispiel 1
    Figure 00440001
    Schema 2
    Figure 00450001
    Schema 3
    Figure 00460001
    Schema 4
    Figure 00470001
    Schema 5
    Figure 00480001
    Schema 6
    Figure 00490001
  • THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN
  • Die Verbindungen der Formel I werden als Medikamente zum Antagonisieren der Aktivität von Gonadotropinreleasing-Hormon (GnRH) in einem Patienten, beispielsweise in Männern und/oder Frauen, bereitgestellt. Zu diesem Zweck kann eine Verbindung der Formel I als Teil einer pharmazeutischen Formulierung, die außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger (z.B. Wasser) enthält, bereitgestellt werden. Die Formulierung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirupen, Emulsionen (z.B. Lipidemulsionen), Zäpfchen, Salben, Cremen, Tropfen, Suspensionen (z.B. wäßrigen oder öligen Suspensionen) oder Lösungen (z.B. wäßrigen oder öligen Lösungen) vorliegen. Falls gewünscht kann die Formulierung eine oder mehrere zusätzliche, unabhängig voneinander aus Stabilisierungsmitteln, Netzmitteln, Emulgatoren, Puffern, Lactose, Sialylsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter und Ethylenglycol ausgewählte Substanzen enthalten.
  • Die Verbindung wird einem Patienten vorzugsweise oral verabreicht, jedoch sind auch andere Verabreichungswege wie z.B. die parenterale oder rectale Verabreichung möglich. Bei der intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung kann der Patient eine Tagesdosis von 0,1 mgkg–1 bis 30 mgkg–1 (vorzugsweise 5 mgkg–1 bis 20 mgkg–1) der Verbindung erhalten, wobei die Verbindung 1 bis 4 mal täglich verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane bzw. intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis als kontinuierliche Infusion über eine Zeitspanne verabreicht werden. Alternativ dazu kann der Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr der täglichen parenteralen Dosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4 mal täglich verabreicht wird. Eine geeignete pharmazeutische Formulierung eignet sich zur oralen Verabreichung in Einzeldosisform, zum Beispiel als Tablette oder Kapsel, die zwischen 10 mg und 1 g (vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g) der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
  • Im folgenden sind repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon (im folgenden als "Verbindung X" bezeichnet) enthalten, erläutert, die für die Verwendung in Menschen bestimmt sind. (a)
    Figure 00510001
    (b)
    Figure 00510002
    (c)
    Figure 00510003
    (d)
    Figure 00520001
    (e)
    Figure 00520002
  • Für eine bessere Formulierung können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Kosolventien (z.B. Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glyzerin oder EtOH) oder Komplexbildner wie Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin verwendet werden.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verminderung der Sezenierung von LH und/oder FSH durch die Hypophyse eines Patienten. In dieser Hinsicht kann die Verminderung durch eine reduzierte Biosynthese von LH und FSH und/oder durch eine verminderte Freisetzung von LH und FSH durch die Hypophyse erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehenden Leidens im Patienten angewendet werden. "Prävention" bedeutet hier die Verminderung des Risikos des Patienten, sich das Leiden zuzuziehen. "Behandlung" ist als die Ausmerzung des Leidens im Patienten bzw. eine Verminderung des Schweregrads des Leidens zu verstehen. Beispiele für mit Sexualhormonen im Zusammenhang stehende Leiden sind: sexualhormonabhängiger Krebs, benigne Prostatahypertrophie, Gebärmuttermyom, Endometriose, polyzystisches Ovarialsyndrom, Gebärmutterfibroide, Prostatavergrößerung, Myoma uteri, Hirsutismus und Pubertas praecox. Beispiele für sexualhormonabhängigen Krebs sind: Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und Gonadotrophenadenom der Hypophyse.
  • ASSAYS
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, als GnRH-Antagonisten zu wirken, läßt sich mit den folgenden in-vitro-Assays bestimmen.
  • Bindungsassay mit dem GnRH-Rezeptor der Rattenhypophyse
  • Der Assay wird wie folgt durchgeführt:
    • 1. Rohe, aus Rattenhypophysengewebe gewonnene Plasmamembranen werden in Tris·HCl-Puffer (pH-Wert 7,5, 50 mM) mit Rinderserumalbumin (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-Ethylamid-GnRH und der Testverbindung inkubiert. Die Inkubation erfolgt bei 4°C über 90 Minuten bis 2 Stunden.
    • 2. Die Plasmamembranen werden schnell abfiltriert und wiederholt auf einem Glasfaserfilter gewaschen.
    • 3. Die Radioaktivität der membrangebundenen Radioliganden wird mit einem Gammazähler bestimmt.
  • Aus diesen Daten läßt sich der IC50-Wert der Testverbindung als die zur Inhibierung der Radioligandenbindung an GnRH-Rezeptoren um 50% erforderliche Konzentration an Verbindung bestimmen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei einer Konzentration von 1 nM bis 5 μM aktiv.
  • Bindungsassay mit dem humanen GnRH-Rezeptor
  • Als Quellen für den GnRH-Rezeptor dienen aus humane GnRH-Rezeptoren exprimierenden CHO-Zellen gewonnene rohe Membranen. Die Bindungsaktivität erfindungsgemäßer Verbindungen läßt sich als IC50-Wert bestimmen, bei dem es sich um die zur Inhibierung der spezifischen Bindung von [125]-Buserelin an GnRH-Rezeptoren um 50% erforderliche Verbindungskonzentration handelt. [125]-Buserelin (ein Peptid-GnRH-Analogon) wird hier als ein radioaktiv markierter Ligand des Rezeptors verwendet.
  • Assay zur Bestimmung der Inhibierung der LH-Freisetzung
  • Mit dem LH-Freisetzungsassay läßt sich die antagonistische Wirkung von Verbindungen zeigen, die sich in einer Reduktion der durch GnRH induzierten Freisetzung von LH äußert.
  • Hypophysenpräparation
  • Von Ratten erhaltene Hypophysen werden wie folgt zubereitet. Geeignete Ratten sind männliche Wistar-Ratten (150–200 g), die bei konstanter Temperatur (z.B. 25°C) mit einem hell-dunkel-Zyklus von 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit gehalten wurden. Die Ratten werden durch Enthaupten getötet, worauf die Hypophysen aseptisch in Röhrchen mit Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) entnommen werden. Die Hypophysen werden weiter verarbeitet, indem man:
    • 1. 5 Minuten lang bei 250 × g zentrifugiert;
    • 2. die HBSS-Lösung absaugt;
    • 3. die Hypophysen in eine Petrischale gibt und dann mit einem Skalpell zerkleinert;
    • 4. das zerkleinerte Gewebe in ein Zentrifugenröhrchen gibt, indem man das Gewebe dreimal hintereinander in 10-ml-Aliquots von HBSS mit 0,2% Collagenase und 0,2% Hyaluronidase suspendiert;
    • 5. die Zellen durch leichtes Rühren der Gewebesuspension, bei dem das Röhrchen bei 37°C in einem Wasserbad gehalten wird, dispergiert;
    • 6. 20 bis 30 mal mit einer Pipette aspiriert, wobei sich nichtverdaute Hypophysenfragmente 3–5 Minuten lang absetzen können;
    • 7. die suspendierten Zellen absaugt und anschließend 5 Minuten lang bei 1200 × g zentrifugiert;
    • 8. die Zellen in DMEM-Kulturmedium mit 0,37% NaHCO3, 10% Pferdeserum, 2,5% fetalem Rinderserum, 1% nichtessentiellen Aminosäuren, 1% Glutamin und 0,1% Gentamycin resuspendiert;
    • 9. die nichtverdauten Hypophysenfragmente 3 mal mit 30-ml-Aliquots der Collagenase und Hyaluronidase behandelt;
    • 10. die Zellsuspensionen poolt und auf eine Konzentration von 3 × 105 Zellen/ml verdünnt;
    • 11. jeweils 1,0 ml dieser Suspension in die Vertiefungen eines Tabletts mit 24 Vertiefungen gibt, wobei die Zellen 3 bis 4 Tage lang in einer angefeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2/95% Luft bei 37°C gehalten werden.
  • Test der Verbindungen
  • Die Testverbindung wird in DMSO auf eine Endkonzentration von 0,5% im Inkubationsmedium gelöst.
  • 1,5 Stunden for dem Assay werden die Zellen dreimal mit DMEM, enthaltend 0,37% NaHCO3, 10% Pferdeserum, 2,5% fetales Rinderserum, 1% nichtessentielle Aminosäuren (100 X), 1% Glutamin (100 X), 1% Penizillin/Streptomycin (jeweils 10000 Einheiten pro ml) und 25 mM HEPES bei einem pH-Wert von 7,4, gewaschen. Unmittelbar vor dem Assay werden die Zellen noch zweimal mit diesem Medium gewaschen.
  • Im Anschluß daran werden 1 ml frisches Medium mit der Testverbindung und 2 nM GnRH in zwei Vertiefungen gegeben. Bei anderen Testverbindungen (wenn mehr als eine Verbindung getestet werden soll) werden diese jeweils in zwei andere Vertiefungen gegeben. Die Inkubation erfolgt dann bei 37°C über drei Stunden.
  • Nach der Inkubation werden die einzelnen Vertiefungen analysiert, indem man das Medium aus den Vertiefungen entnimmt und zum Entfernen von gegebenenfalls vorhandenem Zellmaterial 15 Minuten lang bei 2000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und mit einem Doppelantikörper-Radioimmunassay auf den LH-Gehalt untersucht. Durch Vergleich mit einer geeigneten Kontrolle (keine Testverbindung) wird bestimmt, ob die Testverbindung die LH-Freisetzung reduziert. Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei einer Konzentration von 1 nM bis 5 μM aktiv.

Claims (17)

  1. Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate
    Figure 00570001
    Für A, entweder: (i) A steht für eine Einfachbindung, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkylen, eine C2-C12-Gruppe mit wenigstens einer Alken-Doppelbindung oder -R-Ar-R'-, wobei R und R' unabhängig voneinander aus einer Bindung, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkylen und einer C2-C12-Gruppe mit wenigstens einer Alken-Doppelbindung ausgewählt sind und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; oder (ii) die Struktur N-A(-R4) steht für einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, wobei N-A(-R4) gegebenenfalls substituiert ist; B steht für eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes C1-C5-Alkylen; C steht für eine mono- oder bicyclische aromatische Ringstruktur, die gegebenenfalls wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus CN, NR5R6, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkoxy und Halogen aufweist; D steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl oder (CH2)b-R, wobei R für C3-C8-Cycloalkyl steht; E ist ausgewählt aus einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, II, III, IV, V, VI und VII
    Figure 00580001
    wobei het für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht; F gegebenenfalls substituiert ist und für Phenyl oder einen 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht; Für X und Y, entweder: (iii) X für N steht und Y für CN oder H steht, oder x für CH steht und Y für NO2 steht; oder (iv) X-Y für O steht; Für R1 und R2, entweder: (v) R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl ausgewählt sind; oder (vi) R1 und R2 zusammen für Carbonyl stehen; oder (vii)
    Figure 00590001
    für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 weiteren, unabhängig voneinander aus O, N und 5 ausgewählten Heteroatomen steht, und R2 der Definition in Alternative (v) entspricht; R3 der Definition in Alternative (vii) entspricht oder für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl steht; R4 der Definition in Alternative (ii) entspricht oder für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl steht; R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl ausgewählt sind; Für R7 und R7a, entweder: (viii) R7 und R7a unabhängig voneinander aus H oder gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl ausgewählt sind; oder (ix)
    Figure 00590002
    für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen Cycloalkylring steht; Für R8 und R9, entweder: (x) R8 ausgewählt ist aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, -R-Ar, wobei R für C1-C8-Alkylen steht und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und R9 ausgewählt ist aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl; oder (xi) wobei E für Struktur II oder III steht, NR8(-R9) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere, aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht; oder (xii) wobei E für Struktur VI steht,
    Figure 00600001
    für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, er gegebenenfalls 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, steht; b für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei F gegebenenfalls substituiert ist und für Pyridyl, VIII, IX, X, XI, XII, XIII oder XIV steht
    Figure 00610001
    wobei R10 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl, OH, Halogen, CN, C1-C8-Alkoxy oder CF3 steht; und R10' für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei E für (a)
    Figure 00610002
    steht, wobei Me für Methyl steht; oder (b) Struktur II steht, wobei
    Figure 00610003
    für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei C für
    Figure 00610004
    steht, wobei Me für Methyl steht.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für CH steht und Y für NO2 steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X für N steht und Y für CN steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X und Y für O stehen.
  8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 jeweils für H stehen und B für C1-Alkylen steht.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus 2-(2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-{2-[2-vitro-1-{[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}ethenyl)amino]ethyl}-1H-indol-5-yl)-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[((Cyanoimino){(2-(4-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-y1]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(1-imidazoyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-(2-{[(phenethylamino)carbonyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2- [2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-(2-{[(4-pyridinyl)ethyl]amino)carbonyl]amino}ethyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[(Cyanoimino){[3-(4-methylpiperazino)propyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(2-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-[2-({(Cyanoimino)[3-(4-pyridinyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-2{-[((Cyanoimino){[2-(4-pyridinyl)ethyl]aminomethyl}methyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-[2-[(2-Nitro-1-([3-(4-pyridinyl)pyrrolidin-1-yl]ethenyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-[2-((Carbonyl)[3-(4-pyridinyl)pyrrolidin-1-yl]amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; 2-[3-[2-({(Imino[3-(4-pyridinyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-N,N-diethyl-2-methylpropanamid; und 2-[3-[2-({(Cyanoimino)[3-(4-pyridinyl)pyrrolidin-1-yl]methyl}amino)ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-1-cyclopropylcarbonsäurediethylamid.
  10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
  11. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren der Wirkung von Gonadotropin-releasing-Hormon.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten zur Verminderung der Sezernierung von luteinisierendem Hormon durch die Hypophyse des Patienten.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehenden Leidens des Patienten.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das mit einem Sexualhormon in Zusammenhang stehende Leiden ausgewählt ist aus sexualhormonabhängigem Krebs, benigner Prostatahypertrophie oder Gebärmuttermyom.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der sexualhormonabhängige Krebs ausgewählt ist aus Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und Gonadotrophenadenom der Hypophyse.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren einen Reaktionsschritt ausgewählt aus Schritten (a) bis (e) beinhaltet: (a) Umsetzung von XV wie folgt
    Figure 00650001
    (b) Abspalten der CN-Gruppe von XVI in Gegenwart von Säure zur Herstellung von XVII
    Figure 00650002
    (c) Umsetzung von XVIII wie folgt
    Figure 00650003
    (d) Umsetzung von XX wie folgt
    Figure 00650004
    (e) Umsetzung von XXII wie folgt
    Figure 00660001
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