JP4175893B2 - インドール誘導体とGnRHアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、神経及び/又は化学刺激に応答して視床下部により下垂体門脈循環へ分泌されるデカペプチドであり、下垂体による黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成及び放出を引き起こす。GnRHはまた、ゴナドリベリン、LH放出ホルモン(LHRH)、FSH放出ホルモン(FSHRH)、及びLH/FSH放出因子(LH/FSHRF)を含む、他の名称により知られている。
GnRHアンタゴニストである、さらなる化合物を提供することは、望ましいであろう。
従って、本発明は、式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する
(i)Aは、単結合;場合により置換されるC1〜C8アルキレン;少なくとも1つのアルケン二重結合を有するC2〜C12基;又は−R−Ar−R’(ここで、RとR’は、独立して、結合、場合により置換されるC1〜C8アルキレン、及び、少なくとも1つのアルケン二重結合を有するC2〜C12基から選択され;そしてArは、場合により置換されるアリールを表す)を表す;又は
(ii)構造N−A(−R4)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する3〜8員の複素環式環を表し、N−A(−R4)は、場合により置換される、のいずれかであり;
Bは、結合か、又は場合により置換されるC1〜C5アルキレンを表し;
Cは、CN;NR5R6;場合により置換されるC1〜C8アルキル;場合により置換されるC1〜C8アルコキシ;ハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造を表し;
Dは、水素;場合により置換されるC1〜C8アルキル;又は(CH2)b−R(ここで、RはC3〜C8シクロアルキルを表す)を表し;
Eは、O、N、及びSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環;II;III;IV;V;VI、及びVII:
Fは、場合により置換され、フェニルか、又はO、N、及びSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する3〜8員の複素環式環を表し;
XとYについては:
(iii)XがNを表し、YがCN又はHを表すか;又はXがCHを表し、YがNO2を表す;又は
(iv)X−YがOを表す、のいずれかであり;
R1とR2については:
(v)R1とR2は、独立して、水素、及び場合により置換されるC1〜C8アルキルから選択される;又は
(vi)R1とR2は、一緒にカルボニルを表す;又は
(vii)
R3は、選択肢(vii)の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるC1〜C8アルキルを表し;
R4は、選択肢(ii)の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるC1〜C8アルキルを表し;
R5とR6は、独立して、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択され;
R7とR7aについては:
(viii)R7とR7aは、独立して、H、又は場合により置換されるC1〜C8アルキルから選択される;又は
(ix)
R8とR9については:
(x)R8は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル;場合により置換されるアリール;−R−Ar(ここで、RはC1〜C8アルキレンを表し、Arは場合により置換されるアリールを表す);及び、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環から選択され;そして
R9は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択される;又は
(xi)Eが構造II又はIIIを表す場合、NR8(−R9)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環を表す;又は
(xii)Eが構造VIを表す場合、
bは、0又は1〜6の整数を表す]。
さらに、本発明は、本化合物の以下の使用を提供する:
(a)ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための医薬品の製造における使用。
(b)患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑制するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
(c)患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置する及び/又は予防するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
さらに、本発明は、本化合物を生成する方法を提供する。
上記に論じたように、本発明は、式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
(i)Aは、単結合;場合により置換されるC1〜C8アルキレン(好ましくは、C1〜C4アルキレン、例えばメチレン又はエチレン);少なくとも1つ(例、1、2、又は3)のアルケン二重結合を有するC2〜C12(好ましくは、C2〜C8)基;又は−R−Ar−R’{ここで、RとR’は、独立して、結合、場合により置換されるC1〜C8アルキレン(好ましくは、C1〜C4アルキレン、例えばメチレン又はエチレン)、及び、少なくとも1つ(例、1、2、又は3)のアルケン二重結合を有するC2〜C12(好ましくは、C2〜C8)基から選択され;そしてArは、場合により置換されるアリール(例、場合により置換されるフェニル)を表す}を表す;又は
(ii)構造N−A(−R4)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3(例、1)のさらなるヘテロ原子を場合により含有する3〜8員の複素環式環(好ましくは、5若しくは6員の単環式環)を表し、N−A(−R4)は、場合により置換される、
のいずれかである。
Cは、CN;NR5R6;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C4アルキル、例、メチル);場合により置換されるC1〜C8アルコキシ(好ましくは、C1〜C6アルコキシ、例、メトキシ);ハロゲン(例、F、Br、又はCl)から選択される少なくとも1つの置換基(例、1、2、又は3つの置換基)を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造(好ましくは、フェニル)を表す。
Dは、水素;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル);又は(CH2)b−R(ここで、RはC3〜C8シクロアルキル(例、C3、C4、C5、又はC6シクロアルキル)を表す)を表す。
(a)
(b)構造II(ここで、
Fは、場合により置換され、フェニルか、又はO、N、及びSから独立して選択される1〜4(例、1又は2)のヘテロ原子を含有する3〜8員の複素環式環(好ましくは、5若しくは6員の単環式環)を表し;
好ましくは、Fは、場合により置換され、ピリジル、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、又はXIV:
R10は、水素;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル);OH;ハロゲン(例、F、Cl、又はBr);CN;C1〜C8アルコキシ(好ましくは、C1〜C6アルコキシ、例、メトキシ);又はCF3を表し;そして
R10’は、水素、又は場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル)を表す}を表す。
(iii)XがNを表し、YがCN又はHを表すか;又はXがCHを表し、YがNO2を表す;又は
(iv)X−YがOを表す、
のいずれかである。
(v)R1とR2は、独立して、水素、及び場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル)から選択される;又は
(vi)R1とR2は、一緒にカルボニルを表す;又は
(vii)
のいずれかである。
R3は、選択肢(vii)の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル)を表す。
R5とR6は、独立して、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル);及び場合により置換されるアリール(例、フェニル)から選択される。
(viii)R7とR7aは、独立して、H、又は場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル;1つの態様において、R7とR7aは、ともにメチルである)から選択される;又は
(ix)
R8とR9については:
(x)R8は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル;1つの態様において、R8とR9は、ともにエチルである);場合により置換されるアリール(例、場合により置換されるフェニル);−R−Ar{ここで、RはC1〜C8アルキレン(好ましくは、C1〜C6アルキレン、例、メチレン又はエチレン)を表し、Arは場合により置換されるアリール(例、場合により置換されるフェニル)を表す};及び、O、N、及びSから独立して選択される1〜3(例、1又は2)のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環(好ましくは、5若しくは6員の単環式環)から選択され;そして
R9は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル(好ましくは、C1〜C6アルキル、例、メチル)、及び場合により置換されるアリール(例、場合により置換されるフェニル)から選択される;又は
(xi)Eが構造II又はIIIを表す場合、NR8(−R9)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3(例、1又は2)のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環(好ましくは、5若しくは6員の単環式環)を表す;又は
(xii)Eが構造VIを表す場合、
本明細書において、他に明示されなければ、アルキル、アルキレン、又はアルケニル部分は、直鎖であるか又は分岐鎖であり得る。
所望の(optional)置換が様々な位置で言及される場合、これは、1、2、3、又はより多い随意の置換基を意味する。上記で他に明示されなければ(即ち、随意の置換基のリストが提供される場合)、それぞれの置換基は、独立して、C1〜C8アルキル(例、C2〜C6アルキル、そして最も好ましくは、メチル);O(C3〜C8シクロアルキル)、好ましくはO−シクロプロピル、又はO−シクロブチル、又はO−シクロペンチル;O(C1〜C6アルキル)、好ましくはOメチル、又はO(C2〜C4アルキル);ハロ、好ましくはCl又はF;CHal3、CHHal2、CH2Hal、OCHal3、OCHHal2、又はOCH2Hal(ここでHalはハロゲン(好ましくはF)を表す);CH2OR、NRCOR’、NRSO2R’、又はN−R−R’{ここでRとR’は、独立して、H、又はC1〜C8アルキル(好ましくは、メチル、又はC2〜C6アルキル、又はC2〜C4アルキル)を表すか、又はN−R−R’は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換されるC3〜C8、好ましくはC3〜C6複素環式環を表す};H;又は、COOR’’又はCOR’’{R’’は、H、場合により置換されるフェニル、又はC1〜C6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、i−プロピル、又はt−ブチル)を表す}から選択することが可能である。N−R−R’により表される複素環式環の所望の置換については、少なくとも1つ(例、1、2、又は3つ)の置換基が、独立して、C1〜C6アルキル(例、C2〜C4アルキル、より好ましくは、メチル);フェニル;OCF3;OCHF2;−O(C1〜C8アルキル)、好ましくは−O−メチル、−O−エチル、又は−O(C3〜C6アルキル);−C(O)O(C1〜C8アルキル)、好ましくは、−C(O)O−メチル、−C(O)O−エチル、−C(O)O−tert−ブチル、又は−C(O)O(C3〜C6アルキル);−C(O)O−フェニル;−O−フェニル;−C(O)(C1〜C8アルキル)、好ましくは、−C(O)−メチル、−C(O)−エチル、又は−C(O)(C3〜C6アルキル);−C(O)OH;−S(C1〜C8アルキル)、好ましくは、−S−メチル、−S−エチル、又は−S(C3〜C6アルキル);OH;ハロゲン(例、F、Cl、又はBr);NR*R**{ここでR*とR**は、独立して、H、又はC1〜C6アルキル(好ましくは、C2〜C4アルキル、より好ましくは、メチル、最も好ましくは、R=R’=メチル)である};及びニトロから独立して選択され、提供される場合がある。
2−(2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−{2−[(2−ニトロ−1−{[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}エテニル)アミノ]エチル}−1H−インドール−5−イル)−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(1−イミダゾリル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(2−{[(フェネチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(2−{[(4−ピリジニル)エチル]アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[3−(4−メチルピペラジノ)プロピル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(2−ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−({(シアノイミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2−{[((シアノイミノ){[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノメチル}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−[(2−ニトロ−1−([3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]エテニル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−((カルボニル)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−({(イミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;及び
2−[3−[2−({(シアノイミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−1−シクロプロピルカルボン酸ジエチルアミドである。
(a)XVの、以下のような反応;
(c)XVIIIの、以下のような反応;
本発明にはまた、式Iの化合物の製剤的に許容される塩及び溶媒和物が考慮される。
一般的な反応スキーム
以下のスキームにおいては、C基を、例示目的のためにのみ、置換されたフェニルとして図示した。Cの他の定義も適正である。
実施例1
詳細については以下のスキーム1を参照のこと。
IPA(5ml)中のL(1.00g,1.80ミリモル)の撹拌懸濁液へ4−ピロリジン−3−イルピリジン(1.00g,6.76ミリモル)を加え、この混合物を還流で36時間加熱した。このRM(反応混合物)を真空で濃縮し、0−10% MeOH/CH2Cl2勾配液で溶出させるSiO2(Isolute,50g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(1)を白色のフォームとして672mg(61%)得た。
1H NMR (300MHz , CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.00-1.20 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 1.80-2.00(m,1H) ; 2.10-2.30 (m,1H) ; 2.35 (s,6H) ; 2.80-3.00 (m,2H) ; 3.10 -3.50 (m, 8H) ; 3.60-3.80 (m,3H) ; 4.40 (m,1H) ; 6.97 (s,1H) ; 7.00-7.15 (m,3H) ; 7.20 (s,2H) ; 7.28-7.36 (m,1H) ; 7.41 (s,1H) ; 8.22 (s,1H) ; 8.48-8.60 (m,2H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 604.56
MS (ES-) m/z (M-H)- 602.54.
実施例1の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
詳細については以下のスキーム2を参照のこと。
IPA(5ml)中のM(105mg,0.20ミリモル)の撹拌懸濁液へ4−ピロリジン−3−イルピリジン(148mg,1.00ミリモル)を加え、この混合物を還流で48時間加熱した。このRMを真空で濃縮し、0−20% MeOH/EtOAc勾配液で溶出させるSiO2(Isolute,50g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(2)を黄褐色のフォームとして71.0mg(57%)得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.45-0.65 ( m,3H) ; 0.85-1.05 (m,3H) ; 1.45 (d,6H) ; 1.70-1.90 (m,1H) ; 2.00-2.20 (m,1H) ; 2.20 (s,6H) ; 2.60-2.90 (m,2H) ; 3.00 -3.30 (m, 8H) ; 3.30-3.50 (m,3H) ; 6.28 (s,1H) ; 6.80-7.00 (m,6H) ; 7.10-7.25 (m,2H) ; 8.05 (s,1H) ; 8.37 (d,2H) ; 9.90 (t,1H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 623.28
MS (ES-) m/z (M-H)- 621.23.
実施例2の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
詳細については以下のスキーム3を参照のこと。
K(100mg,0.25ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(36.0mg,0.25ミリモル)のCH2Cl2(1ml)溶液を、トリホスゲン(29.7mg,0.10ミリモル)のCH2Cl2(1ml)溶液へ加え、この混合物を15分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(36.0mg,0.25ミリモル)及び4−ピロリジン−3−イルピリジン(37.0mg,0.25ミリモル)のCH2Cl2(1ml)溶液を加え、この混合物を60時間撹拌した。このRMを真空で濃縮し、0−10% MeOH/CH2Cl2勾配液で溶出させるSiO2(Isolute,50g)のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、(3)を薄黄色のフォームとして88.0mg(60%)得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 ( m,3H) ; 1.00-1.30 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 1.80-2.00 (m,1H) ; 2.15-2.30 (m,1H) ; 2.35 (s,6H) ; 2.80-3.00 (m,2H) ; 3.05 -3.45 (m, 8H) ; 3.50-3.70 (m,3H) ; 4.20 (m,1H) ; 6.85 (s,1H) ; 7.00-7.10 (m,3H) ; 7.22 (s,2H) ; 7.30 (d,1H) ; 7.45 (d,1H) ;8.12 (s,1H) ; 8.50 (d,2H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 580.72
MS (ES-) m/z (M-H)- 578.77.
実施例3の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
詳細については以下のスキーム4を参照のこと。
(1)(150mg,0.22ミリモル)のMeOH(5ml)撹拌溶液へ2N HCl(5ml)を加え、生じた混合物を60℃で18時間加熱した。このRMを蒸発乾固させ、飽和NaHCO3(100ml)とEtOAc(3x25ml)の間に残渣を分画した。合わせた有機相を真空で濃縮し、粗生成物を、0−25% MeOH/CH2Cl2勾配液で溶出させるSiO2(Isolute,50g)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(4)を白色の固形物として55.6mg(38.0%)得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 0.50-0.80 ( m,3H) ; 0.90-1.10 (m,3H) ; 1.45 (s,6H) ; 1.80-2.10 (m,1H) ; 2.20 -2.40 (m,1H); 2.30 (s,6H) ; 2.70-2.95 (m,2H) ; 3.05-3.55 (m, 10H) ; 3.55-3.70 (m,1H) ; 6.90 (s,1H) ; 7.00 (s,1H); 7.15-7.45 (m,7H) ; 7.50 (s,2H) ; 8.50 (d,2H) ; 11.15 (s,1H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 579.5
MS (ES-) m/z (M-H)- 577.6.
詳細については以下のスキーム5を参照のこと。
A(48.5g,205ミリモル)のMeOH(550ml)撹拌溶液へ2N NaOH(510ml,1.02モル)を加え、生じた混合物を還流で2時間加熱した。このRMを濃縮し、2N HClでpH4へ酸性化し、EtOAc(4x200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(3x150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて、Bをクリーム色の粉末として40.3g(95%)得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.66 (s,6H) ; 7.55 (m,2H) ; 8.20 (m,2H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 (m, 3H) ; 0.90-1.25 (m, 3H) ; 1.58 (s,6H) ; 2.65-2.95 (m, 2H) ; 3.20-3.45 (m, 2H) ; 7.40 (m, 2H) ; 8.20 (m, 2H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 265.48 (UV 254nm 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 ( m,3H) ; 0.90-1.25 (m,3H) ; 1.48 (s,6H) ; 2.80-3.10 (m,2H) ; 3.15-3.45 (m,2H) ; 3.45-3.75 ( bs,2H) ; 6.60-6.70 (m,2H) ; 6.90-7.05 (m, 2H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 235.61.
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 (m,3H) ; 0.90-1.25 (m,3H) ; 1.48 (s,6H) ; 2.80-3.10 (m,2H) ; 3.15-3.50 (m,2H) ; 3.80-4.20 ( bs,2H) ; 6.72 (m,1H) ; 6.95 (m,1H) ; 7.25 (m, 1H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 313.23, 315.26.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 0.50-0.85 ( m,3H) ; 0.85-1.10 (m,3H) ; 1.40 (s,6H) ; 2.70-3.00 (m,2H) ; 3.00-3.40(m,2H) ; 7.00-7.10 (m,1H) ; 7.10-7.20(m, 1H) ; 7.20-7.30 (m,1H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 328.3, 330.3 (UV 254nm 95%).
詳細については以下のスキーム6を参照のこと。
5−ブロモキシレン(21.73ml,160ミリモル)のTHF(235ml)及びEt2O(235ml)中の撹拌、冷却(−78℃)溶液へ、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(100ml,160ミリモル)を、内部温度が−65℃未満のままであるようにして滴下した。生じた黄色の懸濁液を1.25時間撹拌した後で、それを−ブチロラクトン(14.7ml,192ミリモル)のTHF(180ml)撹拌、冷却(−78℃)溶液へ、内部温度が−70℃未満のままであるようにしてカニューレにより加えた。次いで、この混合物をこの温度でさらに5時間撹拌し、飽和NH4Cl(200ml)で反応を止め、Et2O(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルとした。次いで、45% EtOAc/i−ヘキサンで溶出させるSiO2(Merck9385)のクロマトグラフィーによりこれを精製し、Gを薄黄色のオイルとして15.74g(60%)得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 1.70 ( q,2H) ; 2.30 (s,6H) ; 2.98 (t,2H) ; 3.42 (q,2H) ; 4.43 (t,1H) ; 7.22 (s,1H) ; 7.52(s, 2H).
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 1.80-2.00 (m,2H); 2.28 (s,6H); 3.03 (t,2H); 3.62 (t,2H); 7.22 (s,1H); 7.47 (s,2H); 7.70 7.90 (m, 4H).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.75(m,3H) ; 1.00-1.15 (m,3H) ; 1.54 (s,6H) ; 2.25 (s,6H) ; 2.80-2.95 (m,2H) ; 3.24-3.40 (m,2H) ; 3.15-3.23 (m, 2H) ; 3.80-3.90 (m,2H) ; 6.80 (s,1H) ; 7.06 (s,2H) ; 7.12 (s,1H) ; 7.45 (s,1H) ; 7.55-7.70 (m,4H) ; 8.02 (s,1H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 613.9, 615.9 (UV 254nm 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 2.30 (s,6H) ; 2.85-3.05 (m,2H) ; 3.20-3.50 (m,4H) ; 3.90-4.00 (m, 2H) ; 6.85 (s,1H) ; 6.95-7.05 (m,1H) ; 7.12 (s,2H) ; 7.20-7.35 (m,1H + CHCl3) ; 7.55-7.7 (m,3H) ; 7.70-7.80 (m,2H) ; 8.00 (s,1H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 536.59 (UV 254nm 100%)
LCMS (ES-) m/z (M-H)- 534.58 (UV 254nm 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ;1.76 (s,2H + H2O) ; 2.38 (s,6H) ; 2.80-3.12 (m,6H) ; 3.25-3.45 (m, 2H) ; 7.00 (s,1H) ; 7.02-7.07(m,1H) ; 7.17 (s,2H) ; 7.25-7.35 (m,1H) ; 7.42 (s,1H) ; 8.12 (s,1H).
LCMS (ES+) m/z (M+H)+ 406.56 (UV 254nm 100%)
LCMS (ES-) m/z (M-H)- 404.57 (UV 254nm 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.00-1.20 (m,3H) ; 1.55(s,6H) ;2.35 (s,6H) ; 2.75-3.20 (m,2H) ; 3.10 -3.45 (m, 4H) ; 3.60-3.75 (m,2H) ; 6.30-6.45 (m,1H) ; 6.67-6.80 (m,2H); 7.00-7.50 (m,9H) ; 8.18 (s,1H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 550.36
MS (ES-) m/z (M-H)- 548.30, 454.38.
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 ( m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 2.38(s,6H) ; 2.80-3.05 (m,2H) ; 3.25 -3.50 (m, 4H) ; 3.68 (q,2H) ; 6.42 (s,1H) ; 7.05 (s,1H) ; 7.06- 7.15 (m,3H) ; 7.32 (d,1H) ; 7.45 (s,1H) ; 8.11 (s,1H).
MS (ES+) m/z (M+H)+ 523.44
MS (ES-) m/z (M-H)- 521.49.
式Iの化合物は、患者、例えば男性及び/又は女性においてゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)活性に拮抗する医薬品として提供される。この目的のために、式Iの化合物は、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体(例、水)も含まれる医薬製剤の一部として提供することが可能である。この製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤(例、脂肪乳剤)、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、懸濁剤(例、水性若しくは油性懸濁剤)、又は溶液剤(例、水性若しくは油性溶液剤)の形態であってよい。所望されるならば、本製剤には、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、ラクトース、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース,コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、及びエチレングリコールから独立して選択される1つ以上の追加物質が含まれる場合がある。
本発明に記載の化合物の、GnRHのアンタゴニストとして作用する能力は、以下の in vitro アッセイを使用して決定することが可能である。
このアッセイは、以下のように実施する:
1.ラット下垂体組織から調製した粗製の形質膜を、ウシ血清アルブミン(0.1%)、[I−125]D−t−Bu−Ser6−Pro9−エチルアミド−GnRH、及び試験化合物を含有するTris・HCl緩衝液(pH7.5,50mM)においてインキュベートする。インキュベーションは、4℃で90分〜2時間である。
2.速やかに濾過し、ガラス繊維フィルターに通して繰り返し洗浄する。
3.ガンマカウンターを使用して、膜結合性放射リガンドの放射活性を決定する。
このデータから、放射リガンドのGnRH受容体への結合を50%阻害するのに必要とされる化合物の濃度として、試験化合物のIC50を決定することが可能である。本発明に記載の化合物は、1nM〜5μMの濃度で活性を有する。
ヒトGnRH受容体を発現するCHO細胞から調製した粗製膜が、GnRH受容体の供給源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、[125I]ブセレリンのGnRH受容体への特異的な結合を50%阻害するのに必要とされる化合物濃度である、IC50として決定することが可能である。ここでは、[125I]ブセレリン(ペプチドのGnRH類似体)をこの受容体の放射標識リガンドとして使用する。
LH放出アッセイは、GnRH誘導性LH放出における抑制により明示されるように、化合物のアンタゴニスト活性を明示するために使用することが可能である。
ラットから入手する下垂体は、以下のように調製する。好適なラットは、一定温度(例、25℃)で、12時間の明期/12時間の暗期サイクルで維持されたウィスター雄ラット(150〜200g)である。このラットを断頭により屠殺してから、下垂体を無菌的に取り出して、ハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)を含有する試験管へ入れる。さらに、この腺を以下のように処理する:
1.250xgで5分間の遠心分離;
2.HBSS溶液の吸引;
3.この腺をペトリ皿に移してから、外科用メスで刻むこと;
4.0.2%コラゲナーゼ及び0.2%ヒアルロニダーゼ含有HBSSの10mlアリコートに、刻んだ組織を3回連続して懸濁させることによって、その組織を遠心分離管へ移すこと;
5.この管を37℃の水浴に保ちながら、この組織懸濁液を穏やかに撹拌することによって細胞を分散させること;
6.ピペットを使用して20〜30回吸引し、未消化下垂体断片を3〜5分間静置させること;
7.懸濁した細胞の吸引に続く、1200xgで5分間の遠心分離;
8.0.37% NaHCO3,10% ウマ血清、2.5% 胎仔ウシ血清、1% 非必須アミノ酸、1% グルタミン、及び0.1% ゲンタマイシンを含有するDMEMの培養基における細胞の再懸濁;
9.未消化下垂体断片のコラゲナーゼ及びヒアルロニダーゼの30mlアリコートでの3回の処理;
10.細胞懸濁液をプールして、3x105細胞/mlの濃度へ希釈すること;
11.この懸濁液の1.0mlを24穴トレーのそれぞれに入れ、細胞を、加湿した5% CO2/95% 空気の気体において37℃で3〜4日間維持すること。
試験化合物をDMSOに溶かし、インキュベーション培地において0.5%の最終濃度とする。
アッセイに先立つ1.5時間前に、細胞を、0.37% NaHCO3,10% ウマ血清、2.5% 胎仔ウシ血清、1% 非必須アミノ酸(100X)、1% グルタミン(100X)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン(1mlにつきそれぞれの10,000ユニット)及び25mM HEPES(pH7.4)を含有するDMEMで3回洗浄する。このアッセイの直前に、細胞をこの培地で再び2回洗浄する。
Claims (14)
- 式Iの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物
(i)Aは、単結合;場合により置換されるC1〜C8アルキレン;少なくとも1つのアルケン二重結合を有するC2〜C12基;又は−R−Ar−R’(ここで、RとR’は、独立して、結合、場合により置換されるC1〜C8アルキレン、及び、少なくとも1つのアルケン二重結合を有するC2〜C12基から選択され;そしてArは、場合により置換されるアリールを表す)を表す;又は
(ii)構造N−A(−R4)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する3〜8員の複素環式環を表し、N−A(−R4)は場合により置換される、
のいずれかであり;
Bは、結合か、又は場合により置換されるC1〜C5アルキレンを表し;
Cは、CN;NR5R6;場合により置換されるC1〜C8アルキル;場合により置換されるC1〜C8アルコキシ;ハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造を表し;
Dは、水素;場合により置換されるC1〜C8アルキル;又は(CH2)b−R(ここで、RはC3〜C8シクロアルキルを表す)を表し;
Eは、O、N、及びSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環;II;III;IV;V;VI、及びVII:
Fは、場合により置換され、フェニルか、又はO、N、及びSから独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する3〜8員の複素環式環を表し;
XとYについては:
(iii)XがNを表し、YがCN又はHを表すか;又はXがCHを表し、YがNO2を表す;又は
(iv)X−YがOを表す、
のいずれかであり;
R1とR2については:
(v)R1とR2は、独立して、水素、及び場合により置換されるC1〜C8アルキルから選択される;又は
(vi)R1とR2は、一緒にカルボニルを表す;又は
(vii)
のいずれかであり;
R3は、選択肢(vii)の定義を満たすか、あるいは、水素又は場合により置換されるC1〜C8アルキルを表し;
R4は、選択肢(ii)の定義を満たすか、あるいは、水素又は場合により置換されるC1〜C8アルキルを表し;
R5とR6は、独立して、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択され;
R7とR7aについては:
(viii)R7とR7aは、独立して、H、又は場合により置換されるC1〜C8アルキルから選択される;又は
(ix)
のいずれかであり;
R8とR9については:
(x)R8は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル;場合により置換されるアリール;−R−Ar(ここで、RはC1〜C8アルキレンを表し、Arは場合により置換されるアリールを表す);及び、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環から選択され;そして
R9は、H;場合により置換されるC1〜C8アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択される;又は
(xi)Eが構造II又はIIIを表す場合、NR8(−R9)は、O、N、及びSから独立して選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される3〜8員の複素環式環を表す;又は
(xii)Eが構造VIを表す場合、
のいずれかであり;
bは、0又は1〜6の整数を表す]。 - XがCHを表し、YがNO2を表す、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
- XがNを表し、YがCNを表す、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
- XとYがOを表す、請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
- R1とR2がそれぞれHを表し、BがC1アルキレンを表す、請求項1〜7のいずれか1項の化合物。
- 2−(2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−{2−[(2−ニトロ−1−{[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}エテニル)アミノ]エチル}−1H−インドール−5−イル)−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(1−イミダゾリル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(2−{[(フェネチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−(2−{[(4−ピリジニル)エチル]アミノ)カルボニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[3−(4−メチルピペラジノ)プロピル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2{−[((シアノイミノ){[2−(2−ピペリジニル)エチル]アミノ}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−({(シアノイミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−2−{[((シアノイミノ){[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノメチル}メチル)アミノ]エチル}−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−[(2−ニトロ−1−([3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]エテニル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−((カルボニル)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;
2−[3−[2−({(イミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−N,N−ジエチル−2−メチルプロパンアミド;及び
2−[3−[2−({(シアノイミノ)[3−(4−ピリジニル)−ピロリジン−1−イル]メチル}アミノ)エチル]−2−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−5−イル]−1−シクロプロピルカルボン酸ジエチルアミドから選択される、請求項1の化合物。
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