ES2274009T3 - Derivados de indol y su uso como antagonistas de gnrh. - Google Patents
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Abstract
un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para (i) A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R''-, en el que R y R'' se seleccionan indepen- dientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o (ii) la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene op- cionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, se- leccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido; B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcional- mente sustituido; C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un susti- tuyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi deC1 a C8 op- cionalmente sustituido; halógeno.
Description
Derivados de indol y su uso como antagonistas de
GnRH.
La presente invención se refiere a compuestos
que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). La invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas, al uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento, a un método de
tratamiento terapéutico que usa tal compuesto, y a procedimientos
para producir los compuestos.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es
un decapéptido que se segrega mediante el hipotálamo en la
circulación del hilio hipofisario en respuesta a estímulos
neuronales y/o químicos, que causa la biosíntesis y liberación de
la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimuladora de
folículos (FSH) por la pituitaria. La GnRH también es conocida por
otros nombres, que incluyen gonadoliberina, hormona liberadora de LH
(LHRH), hormona liberadora de FSH (FSHRH) y factor liberador de
LH/FSH (LH/FSH RF).
La GnRH desempeña un papel importante a la hora
de regular la acción de LH y FSH (mediante la regulación de sus
niveles), y de este modo tiene un papel a la hora de regular los
niveles de los esteroides gonádicos en ambos sexos, incluyendo las
hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. En los
documentos WO 98/5519 y WO 97/14697, se puede encontrar más
discusión sobre GnRH, cuyas descripciones se incorporan aquí como
referencia.
Se cree que varias enfermedades se beneficiarían
de la regulación de la actividad de GnRH, en particular
antagonizando tal actividad. Éstas incluyen patologías relacionadas
con hormonas sexuales, tales como el cáncer dependiente de hormona
sexual, hipertrofia prostática benigna y mioma del útero. Los
ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son cáncer
prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma de la
pituitaria que segrega gonadotropina.
Los siguientes documentos describen compuestos
que se pretende que actúen como antagonistas de GnRH: WO 00/04013,
WO 99/41252, WO 99/41251, WO 98/55123, WO 97/21704, WO 97/21703, WO
97/21707, WO 97/21435, WO 97/44041, WO 98/55119, WO 99/51596 y WO
97/14697.
Sería deseable proporcionar otros compuestos,
siendo tales compuestos antagonistas de GnRH.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
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Para
A:
- (i)
- A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido;
- B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcionalmente sustituido;
- C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi de C1 a C8 opcionalmente sustituido; halógeno;
- D representa hidrógeno; alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8;
- E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
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- en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
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Para X e Y:
- (iii)
- X representa N e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
- (iv)
- X-Y representa O;
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Para R1 y R2:
- (v)
- R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
- (vi)
- R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
- (vii)
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- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v);
R3 satisface la definición en la opción (vii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente
sustituido;
R4 satisface la definición en la opción (ii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente
sustituido;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H;
alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente
sustituido;
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Para R7 y R7a:
- (viii)
- R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
- (ix)
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- representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido;
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Para R8 y R9:
- (x)
- R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8, y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
- R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; o
- (xi)
- en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
- (xii)
- en la que E representa la estructura VI,
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- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
b representa cero, o un número
entero de 1 a
6.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, con la condición de que se excluya un compuesto en el que X
representa CH, Y representa NO_{2}, N-A(-R4)
satisface la definición en la opción (ii), y F representa fenilo
opcionalmente sustituido.
La presente invención también proporciona una
formulación farmacéutica que comprende tal compuesto y un diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona los
siguientes usos del compuesto:
- (a)
- uso en la fabricación de un medicamento, para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina.
- (b)
- Uso en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para reducir la secreción de la hormona luteinizante mediante la glándula pituitaria del paciente.
- (c)
- Uso en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente una patología relacionada con la hormona sexual en el paciente.
La presente invención también se refiere a un
método para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina en un paciente, que comprende administrar el compuesto
al paciente.
Además, la invención proporciona un
procedimiento para producir el compuesto.
Como se explica anteriormente, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
Para
A:
- (i)
- A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente, alquileno de C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno); un grupo de C2 a C12 (preferiblemente, C2 a C8), que tiene al menos uno (por ejemplo, 1, 2 ó 3) doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, alquileno de C1 a C8 (preferiblemente, alquileno C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno), opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 (preferiblemente, C2 a C8) que tiene al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3) doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); o
- (ii)
- la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), que contiene opcionalmente de 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido.
- B representa un enlace, o alquileno C1 a C5 (preferiblemente, alquileno de C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno) opcionalmente sustituido.
- C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica (preferiblemente fenilo), que tiene opcionalmente al menos un sustituyente (por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes) seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C4, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; alcoxi de C1 a C8 (preferiblemente, alcoxi de C1 a C6, por ejemplo metoxi) opcionalmente sustituido; halógeno (por ejemplo, F, Br o C1).
- Preferiblemente, C representa
- en la que Me representa metilo.
- D representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8 (por ejemplo, cicloalquilo de C3, C4, C5 o C6).
- E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
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- en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
- Preferiblemente, E representa
- (a)
- en el que Me representa metilo; o
- (b) estructura II, en la que
- representa ciclopropilo o ciclobutilo.
- F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Preferiblemente, F está opcionalmente
sustituido, y representa piridilo, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o
XIV
en los
que
R10 representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8
(preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo)
opcionalmente sustituido; OH; halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br);
CN; alcoxi de C1 a C8 (preferiblemente, alcoxi de C1 a C6, por
ejemplo metoxi); o CF_{3}; y
R10' representa hidrógeno, o alquilo de C1 a C8
(preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo)
opcionalmente sustituido.
Para X e Y:
- (iii)
- X representa N e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
- (iv)
- X-Y representa O.
\vskip1.000000\baselineskip
Para R1 y R2:
- (v)
- R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 (preferiblemente, alquilo C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; o
- (vi)
- R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
- (vii)
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v).
En una realización, R1 y R2 representan cada uno
H, y B representa alquileno de C1.
R3 satisface la definición en la opción (vii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo
de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido.
R4 satisface la definición en la opción (ii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo
de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido.
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H;
alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por
ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; y arilo (por ejemplo
fenilo) opcionalmente sustituido.
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Para R7 y R7a:
- (viii)
- R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo; en una realización, R7 y R7a son ambos metilo) opcionalmente sustituido; o
- (ix)
- representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros (por ejemplo, de 3, 4, 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R8 y R9:
- (x)
- R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo; en una realización, tanto R8 como R9 son etilo) opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8 (preferiblemente, alquileno de C1 a C6, por ejemplo metileno o etileno), y Ar representa arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
- R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); o
- (xi)
- en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
- (xii)
- en la que E representa la estructura VI,
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
- b representa cero, o un número entero de 1 a 6.
En la presente memoria descriptiva, excepto que
se indique de otro modo, un resto alquilo, alquileno o alquenilo
puede ser lineal o ramificado.
El término "alquileno" se refiere a
-CH_{2}-. De este modo, alquileno de C8 es, por ejemplo,
-(CH_{2})_{8}-.
Cuando se menciona en diversos sitios la
sustitución opcional, ésta se refiere a uno, dos, tres o más
sustituyentes opcionales. Excepto que se indique de otro modo más
arriba (es decir, cuando se proporcione una lista de sustituyentes
opcionales), cada sustituyente se puede seleccionar
independientemente de alquilo de C1 a C8 (por ejemplo, alquilo de
C2 a C6, y lo más preferible metilo); O(cicloalquilo de C3 a
C8), preferiblemente O-ciclopropilo, u
O-ciclobutilo u O-ciclopentilo;
O(alquilo de C1 a C6), preferiblemente
O-metilo u O(alquilo de C2 a C4); halo,
preferiblemente C1 o F; CHal_{3}, CHHal_{2}, CH_{2}Hal,
OCHal_{3}, OCHHal_{2} o OCH_{2}Hal, en los que Hal representa
halógeno (preferiblemente F); CH_{2}OR, NRCOR', NRSO_{2}R' o
N-R-R', en los que R y R'
representan independientemente H o alquilo de C1 a C8
(preferiblemente metilo, o alquilo de C2 a C6, o alquilo de C2 a
C4), o N-R-R' representa un anillo
heterocíclico de C3 a C8, preferiblemente de C3 a C6, opcionalmente
sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; H; o
COOR'' o COR'', representando R'' H, fenilo opcionalmente sustituido
o alquilo de C1 a C6 (preferiblemente, metilo, etilo,
i-propilo o t-butilo). Para la sustitución opcional
del anillo heterocíclico representado mediante
N-R-R', al menos se puede
proporcionar un (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyente,
seleccionado independientemente de alquilo de C1 a C6 (por ejemplo,
alquilo de C2 a C4, más preferiblemente metilo); fenilo; OCF_{3};
OCHF_{2}; -O(alquilo de C1-C8),
preferiblemente -O-metilo, -O-etilo
o -O(alquilo de C3 a C6); -C(O)O(alquilo
de C1-C8), preferiblemente
-C(O)O-metilo,
-C(O)O-etilo,
-C(O)O-terc-butilo o
-C(O)O(alquilo de C3 a C6);
-C(O)O-fenilo;
-O-fenilo; -C(O)(alquilo de
C1-C8), preferiblemente
-C(O)-metilo,
-C(O)-etilo o -C(O)(alquilo de C3 a
C6); -C(O)OH; -S(alquilo de
C1-C8), preferiblemente -S-metilo,
-S-etilo o -S(alquilo de C3 a C6); OH;
halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br); NR*R**, en el que R* y R** son
independientemente H o alquilo de
C1 a C6 (preferiblemente, alquilo de C2 a C4, más preferiblemente metilo, lo más preferible R = R' = metilo); y nitro.
C1 a C6 (preferiblemente, alquilo de C2 a C4, más preferiblemente metilo, lo más preferible R = R' = metilo); y nitro.
Cuando se menciona en diversos lugares la
sustitución opcional de un anillo, ésta se refiere más
preferiblemente a uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados
de alquilo de C1 a C8 (por ejemplo, alquilo de C2 a C6, y lo más
preferible metilo); -O(alquilo de C1 a C8), preferiblemente
-O-metilo, -O-etilo o
-O(alquilo de C3 a C6); halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br);
CN; y NO_{2}.
Los compuestos particularmente preferidos según
la presente invención son:
2-(2-(3,5-dimetilfenil)-3-{2-[(2-nitro-1-{[2-(4-piridinil)etil]amino}etenil)amino]etil}-1H-indol-5-il)-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(1-imidazoil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(fenetilamino)carbonil]-amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(4-piridinil)etil]-amino)carbonil]amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpro-
panamida;
panamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[3-(4-metilpiperazino)propil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piperidinil)etil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino-metil}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-[(2-nitro-1-([3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]etenil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-((carbonil)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(imino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida; y
2-metilpropanamida; y
dietilamida del ácido
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1-ciclopropilcarboxílico.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
mediante un procedimiento que comprende una etapa seleccionada de
(a) hasta (e), según lo siguiente:
- (a)
- la reacción de XV según lo siguiente:
- (b)
- la escisión del grupo CN de XVI, en presencia de ácido, para producir XVII
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- la reacción de XVIII según lo siguiente
- (d)
- la reacción de XX según lo siguiente
- (e)
- la reacción de XXII según lo siguiente
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos
funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino, en los
reactivos de partida o en los compuestos intermedios, pueden
necesitar que los protejan mediante grupos protectores. De este
modo, la preparación de los compuestos de fórmula I puede implicar,
en una etapa apropiada, la adición y la eliminación subsiguiente de
uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
La invención también contempla sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de fórmula
I.
En los siguientes esquemas, el grupo C se ha
representado como fenilo sustituido, sólo con fines ilustrativos.
También son apropiadas otras definiciones de C.
Esquema
a
Síntesis de Fischer de
indoles
\vskip1.000000\baselineskip
Las triptaminas, tales como 3, se pueden
sintetizar mediante la reacción clásica de síntesis de Fisher de
indoles, mediante condensación de una hidrazina 1 y una cetona 2,
que tiene átomos de hidrógeno \alpha con respecto al grupo
carbonilo (Esquema a). El tratamiento de estos agentes reaccionantes
en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, etanol,
terc-butanol, tolueno, en presencia de un ácido, tal como
ácido sulfúrico, clorhídrico, polifosfórico y/o un ácido de Lewis,
por ejemplo trifluoruro de boro, cloruro de cinc, bromuro de
magnesio, a temperaturas elevadas (por ejemplo 100ºC), da el
producto deseado. R representa un grupo protector, por ejemplo
terc-butilcarbamato o ftalimida.
Esquema
b
Las triptaminas, tales como las representadas en
la estructura 5, también se pueden obtener usando aldehídos 4, que
tienen átomos de hidrógeno en \alpha con respecto al grupo
carbonilo, mediante ciclación usando las condiciones anteriores. En
este caso, el sustituyente en la posición 2 se debe de añadir
después (véase el Esquema d).
Esquema
c
La triptamina también se puede sintetizar
utilizando la reacción de Granburg, en la que se mezcla una
hidrazina 1 con una cetona 6, que tiene un átomo de cloro en
\gamma con respecto al grupo carbonilo, y se calienta en un
disolvente adecuado tal como etanol, terc-butanol,
tolueno, a una temperatura entre 50ºC y 120ºC (Esquema c).
\newpage
Esquema
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La triptamina 5 se puede tratar con una
"fuente de bromo", tal como bromo molecular, tribromuro de
piridinio, hidrobromuro de pirrolidona o equivalentes de reactivos
soportados en polímeros, en un disolvente inerte tal como
cloroformo, cloruro de metileno, a -10ºC hasta 25ºC, para producir
el 2-bromocompuesto 8 (Esquema d). La reacción se
lleva a cabo en condiciones de Suzuki con un catalizador de
paladio(0), una base débil tal como carbonato sódico acuoso
o hidrogenocarbonato sódico saturado, y similar, y un ácido
arilborónico sustituido procedente de fuentes comerciales o
preparado (como se describe en: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.;
Yang, Y.,-H Chem. Sci. 1986, 26,
311-314), en un disolvente inerte tal como tolueno,
benceno, dioxano, THF, DMF, y similar, con calentamiento entre 25ºC
y 100ºC, preferiblemente 80ºC, durante un período de
1-12 horas, para dar el compuesto deseado 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las hidrazinas 1 se pueden adquirir a partir de
fuentes comerciales, ya sea como una base libre o como una sal
adecuada (por ejemplo, hidrocloruro), siendo ambos aceptables en las
condiciones de reacción. Las hidrazinas se pueden sintetizar
mediante el procedimiento de dos etapas de diazotación de una
anilina, en las condiciones preferidas de ácido clorhídrico
concentrado/nitrito de sodio, a una temperatura entre -10ºC y -5ºC,
y después la reducción en las condiciones preferidas de cloruro de
estaño(II) en ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura entre -10ºC
y -5ºC.
y -5ºC.
\newpage
Esquema
e
Las cetonas sustituidas 2 se pueden preparar,
como se dibuja en el Esquema e, partiendo de cloruros de ácidos
apropiados, tales como 9. El tratamiento del cloruro de ácido con
hidrocloruro de N,N-dimetilhidroxilamina, en presencia de
una base amínica tal como trietilamina, y un disolvente adecuado tal
como cloruro de metileno, a una temperatura de -10ºC hasta 25ºC,
produce la amida 10. Otra reacción con un organolitio de arilo
sustituido (preparado esencialmente como se describe en Wakefield
B. J.; Organolithium Methods Academic Press Limited,
1988, p. 27-29 y las referencias citadas
allí), en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter
dietílico, benceno, tolueno, o sus mezclas, y similares, a una
temperatura entre -100ºC y 0ºC, y después paralizando la mezcla de
reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, produce
la arilcetona 2.
Esquema
f
Comenzando con un aminoácido fácilmente
disponible que tiene una longitud adecuada de cadena [a] 11, el
átomo de nitrógeno se puede introducir al comienzo de la síntesis
mediante la ruta mostrada en el Esquema f. La protección del grupo
amino de 11 con un grupo terc-butilcarbamato se logra
mediante condensación con dicarbonato de di-terc-butilo en
presencia de una base amínica, por ejemplo trietilamina, en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, tetrahidrofurano, y sus mezclas, y similares, a
una temperatura de -10ºC hasta 25ºC. El acoplamiento del producto
ácido con N,N-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente
de acoplamiento, hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
similar, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y
una base amínica adecuada, tal como trietilamina y similar, en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
dimetilformamida, o sus mezclas, a la temperatura ambiente o próximo
a ella, durante un período de 3 a 24 horas, proporcionó el producto
acoplado 12 correspondiente. Siguiendo la misma ruta descrita
anteriormente para el esquema d, se puede instalar entonces el grupo
arilo.
Esquema
g
El Esquema g ilustra otro método para la
síntesis de cetona, tal como 2 y 16, en el que el grupo nitrógeno
se introduce en una etapa tardía. Como antes, se puede sintetizar
una amida de Weinreb 14 a partir de un cloruro de ácido. El
tratamiento con la amina requerida, en un disolvente inerte tal como
THF, tolueno, agua y similar, puede desplazar el grupo X para dar
17. Como antes, el grupo arilo se puede introducir mediante
desplazamiento de la amida de Weinreb con un nucleófilo de
aril-litio adecuado. Como alternativa, el átomo de
nitrógeno se puede introducir ya protegido como una ftalimida
mediante desplazamiento del grupo X por ftalimida potásica, o una
sal similar de la misma, calentando en un disolvente polar inerte
tal como DMF, DMSO, THF, tolueno, con o sin la presencia de un
catalizador tal como yoduro de tetrabutilamonio y similar, para
producir el compuesto 15. Nuevamente, el desplazamiento de la amida
de Weinreb con una especie de organolitio completa la síntesis de
una cetona adecuada para la ciclación en la condición de Fischer
descrita anteriormente para la síntesis de
indoles.
indoles.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
h
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un enfoque alternativo a una cetona con
nitrógeno protegido con ftalimida, tal como 16, se puede adoptar
tratando primeramente una lactona con una especie de organolitio
como en los esquemas anteriores, en un disolvente adecuado tal como
THF o éter, a una temperatura baja entre -100ºC y -50ºC, para
producir un alcohol primario 18 (Esquema h). La función hidroxilo
de 18 se sustituye por un grupo ftalimida mediante una reacción de
Mitsunobu, con un agente activante tal como diazocarboxilato de
dietilo (DEAD), diazocarboxilato de diisopropilo o similar, con
trifenilfosfina, tributilfosfina y similar, en un disolvente inerte
tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, o sus mezclas, para
dar la cetona deseada 16.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Si el grupo D no estaba presente en la hidrazina
de partida antes de la ciclación para formar un indol, se puede
añadir después de la ciclación mediante una reacción de alquilación
(19 \rightarrow 3). El indol se desprotona mediante una base
fuerte, tal como hidruro de sodio,
n-butil-litio,
di-isopropilamiduro de litio, hidróxido sódico,
terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte adecuado
tal como THF, DMF, DMSO y similar, y se añade un haluro de alquilo,
y la mezcla se agita a temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
i
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de la ruta usada anteriormente, se
puede formar una triptamina 20, adecuada para la conversión en una
cianoguanidina, mediante eliminación del grupo protector, por
ejemplo, si se usó un grupo terc-butilcarbamato, entonces la
eliminación se logra usando un ácido fuerte, por ejemplo ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal
como cloruro de metileno, cloroformo, THF o dioxano, a una
temperatura entre -20ºC y 25ºC. Un grupo ftalimida, por ejemplo, se
puede eliminar mediante hidrazina en un disolvente adecuado, por
ejemplo metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, THF,
dioxano, a una temperatura entre -20ºC y 25ºC. La amina primaria 20
se puede convertir en una cianoguanidina 22 mediante el
procedimiento de dos etapas de reacción con cianocarbonimidato de
difenilo en un disolvente orgánico inerte, tal como alcohol
isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo, benceno,
tetrahidrofurano y similar, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC,
seguido de la condensación con una amina apropiadamente sustituida,
en un disolvente orgánico inerte de la lista anterior, con
calentamiento a una temperatura entre -20ºC y 100ºC (Esquema i 20
\rightarrow 21 \rightarrow 22). Un tratamiento adicional de 22
con ácido clorhídrico 2 molar en metanol, a temperatura elevada,
produce los compuestos guanidínicos 23.
\newpage
Esquema
j
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, la reacción con
1,1'-bis(metiltio)-2-nitroetileno
en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tetrahidrofurano y similar, seguido de la condensación con
una amina apropiadamente sustituida, en un disolvente orgánico
inerte de la lista anterior, produce la
nitroetilenimidazo[1,2-a]piridina 25 (Esquema j, 20
\rightarrow 24 \rightarrow 25).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
k
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Nuevamente, de forma similar, la triptamina 20
adecuada, derivada de la desprotección, se puede convertir en una
urea mediante tratamiento directo con un isocianato en un disolvente
inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF y similar, o
mediante un procedimiento de dos etapas de reacción con trifosgeno
(20 \rightarrow 27) seguido de la adición de una amina (27
\rightarrow 26), que tiene la sustitución requerida, para producir
26.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Esquema 1 más abajo, para más
detalles.
Se añadió
4-pirrolidin-3-ilpiridina
(1,00 g, 6,76 mmoles) a una suspensión agitada de L (1,00 g, 1,80
mmoles) en IPA (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 36
horas. El material bruto (RM) se concentró a vacío, y los residuos
se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50
g), eluyendo con un gradiente 0-10% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 1 como una espuma blanca, 672 mg
(61%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,20 (m,
3H); 1,60 (s, 6H); 1,80-2,00 (m, 1H);
2,10-2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H);
2,80-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m,
8H); 3,60-3,80 (m, 3H); 4,40 (m, 1H); 6,97 (s, 1H);
7,00-7,15 (m, 3H); 7,20 (s, 2H);
7,28-7,36 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,22 (s, 1H);
8,48-8,60 (m, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 604,56.
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 602,54.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Esquema 2 más abajo, para más
detalles.
Se añadió
4-pirrolidin-3-ilpiridina
(148 mg, 1,00 mmoles) a una suspensión agitada de M (105 mg, 0,20
mmoles) en IPA (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 48
horas. El material bruto (RM) se concentró a vacío, y los residuos
se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50
g), eluyendo con un gradiente 0-20% de MeOH/EtOAc,
para dar 2 como una espuma bronceada, 71,0 mg (57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,45-0,65 (m, 3H); 0,85-1,05 (m,
3H); 1,45 (d, 6H); 1,70-1,90 (m, 1H);
2,00-2,20 (m, 1H); 2,20 (s, 6H);
2,60-2,90 (m, 2H); 3,00-3,30 (m,
8H); 3,30-3,50 (m, 3H); 6,28 (s, 1H);
6,80-7,00 (m, 6H); 7,10-7,25 (m,
2H); 8,05 (s, 1H); 8,37 (d, 2H); 9,90 (t, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 623,28
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 621,23.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2, se preparó el siguiente compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Esquema 3 más abajo, para más
detalles.
Se añadió una disolución de K (100 mg, 0,25
mmoles) y diisopropiletilamina (36,0 mg, 0,25 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a una disolución de trifosgeno (29,7 mg,
0,10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. Se añadió una disolución de diisopropiletilamina
(36,0 mg, 0,25 mmoles) y
4-pirrolidin-3-ilpiridina
(37,0 mg, 0,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), y la mezcla se
agitó durante 60 horas. El RM se concentró a vacío, y los residuos
se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50
g), eluyendo con un gradiente de 0-10% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 3 como una espuma amarilla pálida,
88,0 mg (60%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,30 (m,
3H); 1,60 (s, 6H); 1,80-2,00 (m, 1H);
2,15-2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H);
2,80-3,00 (m, 2H); 3,05-3,45 (m,
8H); 3,50-3,70 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 6,85 (s, 1H);
7,00-7,10 (m, 3H); 7,22 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,45
(d, 1H);8,12 (s, 1H); 8,50 (d, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 580,72
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 578,77.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 3, se prepararon los siguientes compuestos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el Esquema 4 más abajo, para más
detalles.
Se añadió HCl 2 N (5 ml) a una disolución
agitada de 1 (150 mg, 0,22 mmoles) en MeOH (5 ml), y la mezcla
resultante se calentó a 60ºC durante 18 horas. El RM se evaporó
hasta sequedad, y los residuos se repartieron entre NaHCO_{3}
saturado (100 ml) y EtOAc (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se
concentraron a vacío, y los productos brutos se purificaron
mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Isolute, 50 g),
eluyendo con un gradiente de 0-25% de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 4 como un sólido blanco, 55,6 mg
(38,0%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D_{6}) 0,50-0,80 (m, 3H);
0,90-1,10 (m, 3H); 1,45 (s, 6H);
1,80-2,10 (m, 1H); 2,20-2,40 (m,
1H); 2,30 (s, 6H); 2,70-2,95 (m, 2H);
3,05-3,55 (m, 10H); 3,55-3,70 (m,
1H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 7H);
7,50 (s, 2H); 8,50 (d, 2H); 11,15 (s, 1H).
\newpage
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 579,5
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 577,6.
Véase el Esquema 5 más abajo, para más
detalles.
Se añadió NaOH 2 N (510 ml, 1,02 moles) a una
disolución agitada de A (48,5 g, 205 mmoles) en MeOH (550 ml), y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El RM se
concentró, se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 N, y se extrajo con
EtOAc (4 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera
(3 x 150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron
para dar B como un polvo de color crema, 40,3 g (95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (s, 6H);
7,55 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
Se añadió en porciones hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(89,0 g, 290 mmoles) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de B
(40,3 g, 192 mmoles) en DMF (300 ml) y dietilamina (300 ml). La
mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
(RT), y se agitó durante 70 horas. La DMF se eliminó a vacío, y los
residuos se volvieron a disolver en EtOAc (500 ml), se lavaron con
agua (3 x 200 ml), con salmuera (2 x 200 ml), se secaron con
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron.
Los productos brutos se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (600 g, Merck 9385),
eluyendo con 35% de EtOAc/i-hexano. Las fracciones
apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar C como un sólido
cristalino amarillo, 44,2 g (87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m,
3H); 1,58 (s, 6H); 2,65-2,95 (m, 2H);
3,20-3,45 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 265,48
(UV 254 nm 100%).
Una disolución de C (89,0 g, 338 mmoles) en EtOH
(2 l) se trató con 10% de Pd/C (50% húmedo) (10,0 g), y después se
agitó en H_{2} (3 bares) a RT durante 3 horas. El RM se filtró a
través de celite (545), y se evaporó para dar D como un sólido
bronceado, 65,5 g (83%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m,
3H); 1,48 (s, 6H); 2,80-3,10 (m, 2H);
3,15-3,45 (m, 2H); 3,45-3,75 (bs,
2H); 6,60-6,70 (m, 2H); 6,90-7,05
(m, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 235,61.
Se añadió N-bromosuccinimida
(18,24 g, 102,6 mmoles) en porciones a una disolución agitada y
enfriada (0ºC) de D (24,0 g, 102,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250
ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. El RM se evaporó, los
residuos se redisolvieron en EtOAc (200 ml), se lavaron con
NaHCO_{3} saturado (ac.) (3 x 200 ml), con agua (2 x 200 ml), con
salmuera (200 ml), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Los productos brutos se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (500 g, Merck 9385),
eluyendo con 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones apropiadas
se combinaron y se evaporaron para dar E como un sólido bronceado,
30,4 g (94,7%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m,
3H); 1,48 (s, 6H); 2,80-3,10 (m, 2H);
3,15-3,50 (m, 2H); 3,80-4,20 (bs,
2H); 6,72 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,25 (m, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 313,23,
315,26.
Una disolución de E (15 g, 48 mmoles) en HCl
conc. (48 ml), se enfrió hasta -10ºC, y se le añadió gota a gota
una disolución de NaNO_{2} (3,97 g, 57,5 mmoles) en agua (24 ml),
de forma que la temperatura interna permaneció < -8ºC. La
disolución resultante se dejó agitar durante 1 h a esta temperatura
antes de añadirla gota a gota a una disolución de
SnCl_{2}.2H_{2}O (53,0 g, 235 mmoles) en HCl conc. (36,5 ml) a
-12ºC, de tal forma que la temperatura interna per-
maneció < -10ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a -10ºC, después se dejó calentar hasta 10ºC antes de paralizarla en agua (600 ml), se neutralizó con NaHCO_{3} sólido, se filtró y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta un aceite amarillo. Éste se trató con 1 M de HCl/Et_{2}O, y se secó para dar la sal de HCl de F como un polvo blanco que fluye libremente, 14,7 g (84,4%).
maneció < -10ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a -10ºC, después se dejó calentar hasta 10ºC antes de paralizarla en agua (600 ml), se neutralizó con NaHCO_{3} sólido, se filtró y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta un aceite amarillo. Éste se trató con 1 M de HCl/Et_{2}O, y se secó para dar la sal de HCl de F como un polvo blanco que fluye libremente, 14,7 g (84,4%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D_{6}) 0,50-0,85 (m, 3H);
0,85-1,10 (m, 3H);1,40 (s, 6H);
2,70-3,00 (m, 2H); 3,00-3,40 (m,
2H); 7,00-7,10 (m, 1H);
7,10-7,20(m, 1H); 7,20-7,30
(m, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 328,3,
330,3 (UV 254 nm 95%).
\newpage
Véase el Esquema 6 más abajo, para más
detalles.
Se añadió gota a gota n-BuLi
(1,6 M en hexanos) (100 ml, 160 mmoles) a una disolución agitada y
enfriada (-78ºC) de 5-bromoxileno (21,73 ml, 160
mmoles) en THF (235 ml) y Et_{2}O (235 ml), de forma que la
temperatura interna permaneció < -65ºC. La suspensión amarilla
resultante se dejó agitar durante 1,25 horas antes de que se
añadiese, vía una cánula, a una disolución agitada y enfriada
(-78ºC) de butirolactona (14,7 ml, 192 mmoles) en THF (180 ml), de
forma que la temperatura interna permaneció < -70ºC. La mezcla se
agitó entonces a esta temperatura durante otras 5 horas, se
paralizó con NH_{4}Cl saturado (200 ml), y se extrajo con
Et_{2}O (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta un aceite amarillo. Éste se purificó entonces
mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con
45% de EtOAc/i-hexano para dar G como un aceite
amarillo pálido, 15,74 g (60%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D_{6}) 1,70 (q, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,98 (t,
2H); 3,42 (q, 2H); 4,43 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 2H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
dietilo (22,5 ml, 143 mmoles) a una disolución agitada y enfriada
(-5ºC) de G (24,0 g, 124 mmoles), ftalimida (20,0 g, 136 mmoles) y
trifenilfosfina (36,0 g, 136 mmoles) en THF (450 ml), de manera
que la temperatura interna permaneció < 0ºC. El RM se agitó
durante 1 h a esta temperatura, se diluyó con EtOAc (600 ml) y se
lavó con agua (250 ml) y con salmuera (250 ml). Los orgánicos se
secaron entonces (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta
un semisólido amarillo. Los productos brutos se purificaron
mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con
25% de EtOAc/i-hexano, para dar H como un polvo
blanco, 13,3 g
(34%).
(34%).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-D_{6}) 1,80-2,00 (m, 2H);
2,28 (s, 6H); 3,03 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,47 (s,
2H); 7,70 7,90 (m, 4H).
Se añadió BF_{3}Et_{2}O (30 ml) a una
disolución agitada de F (27,0 g, 74 mmoles) y H (24,4 g, 77 mmoles)
en AcOH (450 ml), y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante
48 horas. El RM se evaporó hasta sequedad, y los residuos se
trataron con NaHCO_{3} saturado (100 ml). Los sólidos resultantes
se recogieron por filtración, se trituraron con MeOH/CHCl_{3} y
se volvieron a filtrar. Los filtrados se concentraron para dar I
como un polvo blanquecino, 36 g (79%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,75 (m, 3H); 1,00-1,15 (m,
3H); 1,54 (s, 6H); 2,25 (s, 6H); 2,80-2,95 (m, 2H);
3,24-3,40 (m, 2H); 3,15-3,23 (m,
2H); 3,80-3,90 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,06 (s, 2H);
7,12 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 8,02
(s, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 613,9,
615,9 (UV 254 nm 100%).
Una disolución de I (42,0 g, 68 mmoles) en MeOH
(1000 ml) y Et_{3}N (10 ml) se trató con 10% de Pd/C (10,0 g), y
se agitó en H_{2} (2 bares) durante 48 horas. El catalizador se
eliminó por filtración a través de celite (545), y los filtrados se
evaporaron. Los residuos se redisolvieron en EtOAc, se lavaron con
agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para dar J como una espuma amarilla, 32,2 g (88%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m,
3H); 1,60 (s, 6H); 2,30 (s, 6H); 2,85-3,05 (m, 2H);
3,20-3,50 (m, 4H); 3,90-4,00 (m,
2H); 6,85 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 1H); 7,12 (s, 2H);
7,20-7,35 (m, 1H + CHCl_{3});
7,55-7,7 (m, 3H); 7,70-7,80 (m, 2H);
8,00 (s, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 536,59
(UV 254 nm 100%)
LCMS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 534,58 (UV 254 nm 100%).
Se añadió hidrato de hidrazina (40 ml, 192
mmoles) a una disolución agitada de J (28 g, 52,3 mmoles) en una
mezcla de MeOH (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml), y se agitó
durante 48 horas a RT. Se añadió una porción adicional de hidrato
de hidrazina (40 ml), y la agitación se continuó durante otras 24
horas. El RM se filtró, se lavó con NaHCO_{3} saturado (4 x 150
ml), con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó. Los productos brutos se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo
con EtOAc seguido de 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar K como
una espuma amarilla pálida, 17,1 g (80,6%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m,
3H); 1,60 (s, 6H); 1,76 (s, 2H + H_{2}O); 2,38 (s, 6H);
2,80-3,12 (m, 6H); 3,25-3,45 (m,
2H); 7,00 (s, 1H); 7,02-7,07(m, 1H); 7,17 (s,
2H); 7,25-7,35 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,12 (s,
1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 406,56
(UV 254 nm 100%)
LCMS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 404,57 (UV 254 nm 100%).
Se añadió cianocarbonimidato de difenilo (1,5 g,
6,3 mmoles) a una disolución agitada de K (1,5 g, 3,7 mmoles) en
IPA, y la mezcla se agitó durante 18 horas a RT. El RM se concentró
a vacío, y los residuos se redisolvieron en EtOAc (150 ml). Los
orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado (3 x 70 ml), con
salmuera (2 x 75 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. Los productos brutos se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo
con un gradiente de 0-5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2},
para dar L como una espuma blanquecina, 1,9 g (95,4%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,20 (m,
3H); 1,55(s, 6H); 2,35 (s, 6H); 2,75-3,20
(m, 2H); 3,10-3,45 (m, 4H);
3,60-3,75 (m, 2H); 6,30-6,45 (m,
1H); 6,67-6,80 (m, 2H); 7,00-7,50
(m, 9H); 8,18 (s, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 550,36
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 548,30, 454,38.
Se añadió
1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno
(515 mg, 3,1 mmoles) a una disolución agitada de K (1,1 g, 2,72
mmoles) en CH_{3}CN (70 ml), y se calentó a reflujo durante 18
horas. El RM se concentró a vacío, y los productos brutos se
purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385),
eluyendo con 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar M como una espuma
amarilla, 1,4 g (98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m,
3H); 1,60 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,80-3,05 (m, 2H);
3,25-3,50 (m, 4H); 3,68 (q, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,05
(s, 1H); 7,06-7,15 (m, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (s,
1H); 8,11 (s, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 523,44
MS (ES^{-}) m/z
(M-H)^{-} 521,49.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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Esquema
5
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\newpage
Esquema
6
Los compuestos de fórmula I se proporcionan como
medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona de
gonadotropina (GnRH) en un paciente, por ejemplo en hombres y/o en
mujeres. Para este fin, un compuesto de fórmula I se puede
proporcionar como parte de una formulación farmacéutica que también
incluye un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (por
ejemplo, agua). La formulación puede estar en forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (por ejemplo,
emulsiones líquidas), supositorios, ungüentos, cremas, gotas,
suspensiones (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas) o
disoluciones (por ejemplo, disoluciones acuosas u oleosas). Si se
desea, la formulación puede incluir una o más sustancias adicionales
seleccionadas independientemente de agentes estabilizantes, agentes
humectantes, agentes emulsionantes, tampones, lactosa, ácido
siálico, estearato de magnesio, yeso, sacarosa, almidón de maíz,
talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, manteca de cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente de
forma oral a un paciente, pero son posibles otras vías de
administración, tales como la administración parenteral o rectal.
Para la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el
paciente puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} hasta 30
mgkg (preferiblemente, 5 mgkg hasta 20 mgkg^{-1}) del compuesto,
administrándose el compuesto 1 a 4 veces por día. La dosis
intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por
medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis
intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante
un período de tiempo. Como alternativa, el paciente puede recibir
una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis
parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por
día. Una formulación farmacéutica adecuada es aquella adecuada para
la administración oral en forma de dosificación unitaria, por
ejemplo como un comprimido o una cápsula, que contiene entre 10 mg y
1 g (preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la
invención.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéutica representativas que contienen un compuesto de la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del
mismo (en lo sucesivo denominado "compuesto X"), para uso en
seres humanos.
(a)
Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 |
Lactosa Ph.Eur. | 179 |
Croscarmelosa sódica | 12,0 |
Polivinilpirrolidona | 6 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(b)
Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 |
Lactosa Ph.Eur. | 229 |
Croscarmelosa sódica | 12,0 |
Polivinilpirrolidona | 6 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c)
Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 |
Lactosa Ph.Eur. | 92 |
Croscarmelosa sódica | 4,0 |
Polivinilpirrolidona | 2,0 |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(d)
Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 |
Lactosa Ph.Eur. | 389 |
Croscarmelosa sódica | 100 |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(e)
Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v |
Disolución acuosa isotónica | Hasta 100% |
Se pueden usar tampones, codisolventes
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, polietilenglicol,
propilenglicol, glicerina o EtOH), o agentes complejantes, tales
como
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
para ayudar a la formulación.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de
compuestos según la invención para reducir la secreción de LH y/o
FSH por la glándula pituitaria de un paciente. A este respecto, la
reducción se puede realizar por medio de una reducción en la
biosíntesis de la LH y FSH, y/o una reducción en la liberación de
LH y FSH por la glándula pituitaria. De este modo, los compuestos
según la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir
terapéuticamente una patología relacionada con hormonas sexuales en
el paciente. Por "prevenir" se entiende reducir el riesgo del
paciente de contraer la patología. Por "tratar" se entiende
erradicar la patología, o reducir su gravedad en el paciente. Los
ejemplos de patologías relacionadas con hormonas sexuales son: un
cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática
benigna, mioma del útero, endometriosis, poliquistosis ovárica,
fibromas uterinos, hiperplasia de la próstata, mioma del útero,
hirsutismo y pubertad precoz. Los ejemplos de cánceres dependientes
de hormonas sexuales son: cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer
de mama y adenoma de la pituitaria que segrega gonadotropina.
La capacidad de los compuestos según la
invención para actuar como antagonistas de GnRH se puede determinar
usando los siguientes ensayos in vitro.
El ensayo se realizó según lo siguiente:
- 1.
- Incubar membranas plasmáticas brutas, preparadas a partir de tejidos de la pituitaria de rata en un tampón Tris.HCl (pH 7,5, 50 mM) que contiene seroalbúmina bovina (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etilamida-GnRH, y el compuesto de ensayo. La incubación se realiza a 4ºC durante 90 minutos hasta 2 horas.
- 2.
- Filtrar rápidamente y lavar repetidamente a través de un filtro de fibra de vidrio.
- 3.
- Determinar la radioactividad de los radioligandos unidos a la membrana, usando un contador gamma.
A partir de estos datos, se puede determinar la
IC_{50} del compuesto de ensayo como la concentración del
compuesto requerida para inhibir la unión del radioligando a
receptores de GnRH en un 50%. Los compuestos según la presente
invención tienen actividad a una concentración desde 1 nM hasta 5
\muM.
Las membranas brutas, preparadas a partir de
células CHO que expresan receptores de GnRH humanos, son fuentes
para el receptor de GnRH. La actividad de unión de los compuestos
según la invención se puede determinar como una IC_{50}, que es la
concentración del compuesto requerida para inhibir la unión
específica de [^{125}]buserelina a receptores de GnRH en un
50%. La [^{125}]buserelina (un análogo peptídico de GnRH)
se usa aquí como un ligando radiomarcado del receptor.
El ensayo de la liberación de LH se puede usar
para demostrar la actividad antagonista de los compuestos, según se
demuestra mediante una reducción en la liberación de LH inducida por
GnRH.
Las glándulas pituitarias obtenidas de ratas se
prepararon según lo siguiente. Las ratas adecuadas son ratas macho
Wistar (150-200 g) que se han mantenido a una
temperatura constante (por ejemplo, 25ºC) en un ciclo de 12 horas
de luz/12 horas de oscuridad. Las ratas se sacrificaron por
decapitación antes de que se retirasen asépticamente las glándulas
pituitarias a un tubo que contiene disolución salina equilibrada de
Hank (HBSS). Las glándulas se procesan posteriormente mediante:
- 1.
- centrifugación a 250 x g durante 5 minutos;
- 2.
- aspiración de la disolución de HBSS;
- 3.
- transferencia de las glándulas a una cápsula de Petri antes de picar con un escalpelo;
- 4.
- transferencia del tejido picado a un tubo de centrífuga suspendiendo el tejido tres veces sucesivas en alícuotas de 10 ml de HBSS que contienen 0,2% de colagenasa y 0,2% de hialuronidasa;
- 5.
- dispersión de las células mediante agitación suave de la suspensión de tejido, mientras que el tubo se mantiene en un baño de agua a 37ºC;
- 6.
- aspiración durante 20 a 30 veces usando una pipeta, dejando que los fragmentos sin digerir de la pituitaria se sedimentasen durante 3 hasta 5 minutos;
- 7.
- aspiración de las células suspendidas, seguido de la centrifugación a 1200 x g durante 5 minutos;
- 8.
- resuspensión de las células en medio de cultivo de DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos no esenciales, 1% de glutamina y 0,1% de gentamicina;
- 9.
- tratamiento de los fragmentos sin digerir de la pituitaria 3 veces con alícuotas de 30 ml de la colagenasa y la hialuronidasa;
- 10.
- reunión de las suspensiones celulares, y dilución hasta una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
- 11.
- colocación de 1,0 ml de esta suspensión en cada una de una bandeja de 24 pocillos, manteniéndose las células en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2}/95% de aire, a 37ºC, durante 3 a 4 días.
El compuesto de ensayo se disolvió en DMSO hasta
una concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se
lavaron tres veces con DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10%
de suero de caballo, 2,5% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos
no esenciales (100 X), 1% de glutamina (100 X), 1% de
penicilina/estreptomicina (10.000 unidades de cada una por ml), y 25
mM de HEPES a pH 7,4. Inmediatamente antes del ensayo, las células
se lavaron nuevamente dos veces en este medio.
Después de esto, se añadió a dos pocillos 1 ml
de medio reciente que contiene el compuesto de ensayo y 2 nM de
GnRH. Para otros compuestos de ensayo (cuando se desee ensayar más
de un compuesto), estos se añaden a otros pocillos duplicados
respectivos. Después, se lleva a cabo la incubación a 37ºC durante
tres horas.
Tras la incubación, cada pocillo se analiza
eliminando el medio del pocillo, y centrifugando el medio a 2000 x
g durante 15 minutos para eliminar cualquier material celular. Se
elimina el sobrenadante, y se evalúa para determinar el contenido
de LH, usando un radioinmunoensayo con anticuerpo doble. Se usa una
comparación con un control adecuado (que no es el compuesto de
ensayo) para determinar si el compuesto de ensayo reduce la
liberación de LH. Los compuestos según la presente invención tienen
actividad a una concentración desde 1 nM hasta 5 \muM.
Claims (17)
1. un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
Para
A:
- (i)
- A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido;
- B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcionalmente sustituido;
- C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi de C1 a C8 opcionalmente sustituido; halógeno;
- D representa hidrógeno; alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8;
- E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
- en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
\vskip1.000000\baselineskip
Para X e Y:
- (iii)
- X representa N, e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
- (iv)
- X-Y representa O;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R1 y R2:
- (v)
- R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
- (vi)
- R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
- (vii)
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v);
R3 satisface la definición en la opción (vii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente
sustituido;
R4 satisface la definición en la opción (ii), o
representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente
sustituido;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H;
alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente
sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R7 y R7a:
- (viii) R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
- (ix)
- representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R8 y R9:
- (x)
- R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8, y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
- R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; o
- (xi)
- en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
- (xii)
- en la que E representa la estructura VI,
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
b representa cero, o un número
entero de 1 a
6.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que F está opcionalmente sustituido, y representa piridilo, VIII,
IX, X, XI, XII, VIII o XIV
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
R10 representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8
opcionalmente sustituido; OH; halógeno; CN; alcoxi de C1 a C8; o
CF_{3}; y
R10' representa hidrógeno, o alquilo de C1 a C8
opcionalmente sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que E representa
(a)
en el que Me representa metilo;
o
(b) estructura II, en la que
representa ciclopropilo o
ciclobutilo.
4. El compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que C representa
en la que Me representa
metilo.
5. El compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que X representa CH, e Y representa NO_{2}.
6. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X representa N, e Y representa
CN.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X e Y representa O.
8. El compuesto según cualquier reivindicación
anterior, en el que R1 y R2 representan cada uno H, y B representa
alquileno de C1.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de
2-(2-(3,5-dimetilfenil)-3-{2-[(2-nitro-1-{[2-(4-piridinil)etil]amino}etenil)amino]etil}-1H-indol-5-il)-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(1-imidazoil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(fenetilamino)carbonil]-amino}etil)-1H-indol-5-
il]-N,N-dietil-2-metilpropanami-
da;
da;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(4-piridinil)etil]-amino)carbonil]amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[3-(4-metilpiperazino)propil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piperidinil)etil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino-metil}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-[(2-nitro-1-([3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]etenil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-((carbonil)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(imino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida; y
2-metilpropanamida; y
dietilamida del ácido
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1-ciclopropilcarboxílico.
10. El compuesto según cualquier reivindicación
anterior, para uso como un medicamento.
11. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento,
para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la administración a un paciente, para reducir la secreción de
hormona luteinizante por la glándula pituitaria del paciente.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para la administración a un paciente, para tratar y/o prevenir
terapéuticamente una patología relacionada con hormonas sexuales en
el paciente.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
la patología relacionada con hormonas sexuales se selecciona de un
cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática
benigna, o mioma del útero.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
el cáncer dependiente de hormonas sexuales se selecciona de cáncer
prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma de la
pituitaria que segrega gonadotropina.
17. Un procedimiento para producir un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el
procedimiento comprende una etapa de reacción seleccionada a partir
de las etapas (a) hasta (e):
- (a)
- la reacción de XV según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- la escisión del grupo CN de XVI, en presencia de ácido, para producir XVII
- (c)
- la reacción de XVIII según lo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (d)
- la reacción de XX según lo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (e)
- la reacción de XXII según lo siguiente
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