ES2274009T3 - Derivados de indol y su uso como antagonistas de gnrh. - Google Patents

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Abstract

un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para (i) A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R''-, en el que R y R'' se seleccionan indepen- dientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o (ii) la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene op- cionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, se- leccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido; B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcional- mente sustituido; C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un susti- tuyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi deC1 a C8 op- cionalmente sustituido; halógeno.

Description

Derivados de indol y su uso como antagonistas de GnRH.
La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas, al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento, a un método de tratamiento terapéutico que usa tal compuesto, y a procedimientos para producir los compuestos.
Antecedentes de la invención
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un decapéptido que se segrega mediante el hipotálamo en la circulación del hilio hipofisario en respuesta a estímulos neuronales y/o químicos, que causa la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimuladora de folículos (FSH) por la pituitaria. La GnRH también es conocida por otros nombres, que incluyen gonadoliberina, hormona liberadora de LH (LHRH), hormona liberadora de FSH (FSHRH) y factor liberador de LH/FSH (LH/FSH RF).
La GnRH desempeña un papel importante a la hora de regular la acción de LH y FSH (mediante la regulación de sus niveles), y de este modo tiene un papel a la hora de regular los niveles de los esteroides gonádicos en ambos sexos, incluyendo las hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. En los documentos WO 98/5519 y WO 97/14697, se puede encontrar más discusión sobre GnRH, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
Se cree que varias enfermedades se beneficiarían de la regulación de la actividad de GnRH, en particular antagonizando tal actividad. Éstas incluyen patologías relacionadas con hormonas sexuales, tales como el cáncer dependiente de hormona sexual, hipertrofia prostática benigna y mioma del útero. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma de la pituitaria que segrega gonadotropina.
Los siguientes documentos describen compuestos que se pretende que actúen como antagonistas de GnRH: WO 00/04013, WO 99/41252, WO 99/41251, WO 98/55123, WO 97/21704, WO 97/21703, WO 97/21707, WO 97/21435, WO 97/44041, WO 98/55119, WO 99/51596 y WO 97/14697.
Sería deseable proporcionar otros compuestos, siendo tales compuestos antagonistas de GnRH.
Sumario de la invención
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
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1 
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Para
A:
(i)
A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o
(ii)
la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido;
B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcionalmente sustituido;
C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi de C1 a C8 opcionalmente sustituido; halógeno;
D representa hidrógeno; alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8;
E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
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2 
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3 
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en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
\vskip1.000000\baselineskip
Para X e Y:
(iii)
X representa N e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
(iv)
X-Y representa O;
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Para R1 y R2:
(v)
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
(vi)
R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
(vii)
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4
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v);
R3 satisface la definición en la opción (vii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido;
R4 satisface la definición en la opción (ii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido;
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Para R7 y R7a:
(viii)
R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
(ix)
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5 
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representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido;
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Para R8 y R9:
(x)
R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8, y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; o
(xi)
en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
(xii)
en la que E representa la estructura VI,
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6 
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representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
b representa cero, o un número entero de 1 a 6.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la condición de que se excluya un compuesto en el que X representa CH, Y representa NO_{2}, N-A(-R4) satisface la definición en la opción (ii), y F representa fenilo opcionalmente sustituido.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende tal compuesto y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona los siguientes usos del compuesto:
(a)
uso en la fabricación de un medicamento, para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina.
(b)
Uso en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para reducir la secreción de la hormona luteinizante mediante la glándula pituitaria del paciente.
(c)
Uso en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente una patología relacionada con la hormona sexual en el paciente.
La presente invención también se refiere a un método para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina en un paciente, que comprende administrar el compuesto al paciente.
Además, la invención proporciona un procedimiento para producir el compuesto.
Descripción detallada de la invención
Como se explica anteriormente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
7
Para
A:
(i)
A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido (preferiblemente, alquileno de C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno); un grupo de C2 a C12 (preferiblemente, C2 a C8), que tiene al menos uno (por ejemplo, 1, 2 ó 3) doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, alquileno de C1 a C8 (preferiblemente, alquileno C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno), opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 (preferiblemente, C2 a C8) que tiene al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3) doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); o
(ii)
la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), que contiene opcionalmente de 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido.
B representa un enlace, o alquileno C1 a C5 (preferiblemente, alquileno de C1 a C4, por ejemplo metileno o etileno) opcionalmente sustituido.
C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica (preferiblemente fenilo), que tiene opcionalmente al menos un sustituyente (por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes) seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C4, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; alcoxi de C1 a C8 (preferiblemente, alcoxi de C1 a C6, por ejemplo metoxi) opcionalmente sustituido; halógeno (por ejemplo, F, Br o C1).
Preferiblemente, C representa
8
en la que Me representa metilo.
D representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8 (por ejemplo, cicloalquilo de C3, C4, C5 o C6).
E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
9 
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10
en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Preferiblemente, E representa
(a)
11
en el que Me representa metilo; o
(b) estructura II, en la que
12
representa ciclopropilo o ciclobutilo.
F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Preferiblemente, F está opcionalmente sustituido, y representa piridilo, VIII, IX, X, XI, XII, XIII o XIV
13
14
en los que
R10 representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; OH; halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br); CN; alcoxi de C1 a C8 (preferiblemente, alcoxi de C1 a C6, por ejemplo metoxi); o CF_{3}; y
R10' representa hidrógeno, o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido.
Para X e Y:
(iii)
X representa N e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
(iv)
X-Y representa O.
\vskip1.000000\baselineskip
Para R1 y R2:
(v)
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 (preferiblemente, alquilo C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; o
(vi)
R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
(vii)
15
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v).
En una realización, R1 y R2 representan cada uno H, y B representa alquileno de C1.
R3 satisface la definición en la opción (vii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido.
R4 satisface la definición en la opción (ii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido.
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido; y arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido.
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Para R7 y R7a:
(viii)
R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo; en una realización, R7 y R7a son ambos metilo) opcionalmente sustituido; o
(ix)
16
representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros (por ejemplo, de 3, 4, 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido;
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Para R8 y R9:
(x)
R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo; en una realización, tanto R8 como R9 son etilo) opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8 (preferiblemente, alquileno de C1 a C6, por ejemplo metileno o etileno), y Ar representa arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 (preferiblemente, alquilo de C1 a C6, por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); o
(xi)
en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
(xii)
en la que E representa la estructura VI,
17
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 (por ejemplo, 1 ó 2) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
b representa cero, o un número entero de 1 a 6.
En la presente memoria descriptiva, excepto que se indique de otro modo, un resto alquilo, alquileno o alquenilo puede ser lineal o ramificado.
El término "alquileno" se refiere a -CH_{2}-. De este modo, alquileno de C8 es, por ejemplo, -(CH_{2})_{8}-.
Cuando se menciona en diversos sitios la sustitución opcional, ésta se refiere a uno, dos, tres o más sustituyentes opcionales. Excepto que se indique de otro modo más arriba (es decir, cuando se proporcione una lista de sustituyentes opcionales), cada sustituyente se puede seleccionar independientemente de alquilo de C1 a C8 (por ejemplo, alquilo de C2 a C6, y lo más preferible metilo); O(cicloalquilo de C3 a C8), preferiblemente O-ciclopropilo, u O-ciclobutilo u O-ciclopentilo; O(alquilo de C1 a C6), preferiblemente O-metilo u O(alquilo de C2 a C4); halo, preferiblemente C1 o F; CHal_{3}, CHHal_{2}, CH_{2}Hal, OCHal_{3}, OCHHal_{2} o OCH_{2}Hal, en los que Hal representa halógeno (preferiblemente F); CH_{2}OR, NRCOR', NRSO_{2}R' o N-R-R', en los que R y R' representan independientemente H o alquilo de C1 a C8 (preferiblemente metilo, o alquilo de C2 a C6, o alquilo de C2 a C4), o N-R-R' representa un anillo heterocíclico de C3 a C8, preferiblemente de C3 a C6, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; H; o COOR'' o COR'', representando R'' H, fenilo opcionalmente sustituido o alquilo de C1 a C6 (preferiblemente, metilo, etilo, i-propilo o t-butilo). Para la sustitución opcional del anillo heterocíclico representado mediante N-R-R', al menos se puede proporcionar un (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyente, seleccionado independientemente de alquilo de C1 a C6 (por ejemplo, alquilo de C2 a C4, más preferiblemente metilo); fenilo; OCF_{3}; OCHF_{2}; -O(alquilo de C1-C8), preferiblemente -O-metilo, -O-etilo o -O(alquilo de C3 a C6); -C(O)O(alquilo de C1-C8), preferiblemente -C(O)O-metilo, -C(O)O-etilo, -C(O)O-terc-butilo o -C(O)O(alquilo de C3 a C6); -C(O)O-fenilo; -O-fenilo; -C(O)(alquilo de C1-C8), preferiblemente -C(O)-metilo, -C(O)-etilo o -C(O)(alquilo de C3 a C6); -C(O)OH; -S(alquilo de C1-C8), preferiblemente -S-metilo, -S-etilo o -S(alquilo de C3 a C6); OH; halógeno (por ejemplo, F, Cl o Br); NR*R**, en el que R* y R** son independientemente H o alquilo de
C1 a C6 (preferiblemente, alquilo de C2 a C4, más preferiblemente metilo, lo más preferible R = R' = metilo); y nitro.
Cuando se menciona en diversos lugares la sustitución opcional de un anillo, ésta se refiere más preferiblemente a uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 a C8 (por ejemplo, alquilo de C2 a C6, y lo más preferible metilo); -O(alquilo de C1 a C8), preferiblemente -O-metilo, -O-etilo o -O(alquilo de C3 a C6); halógeno (por ejemplo, F, C1 o Br); CN; y NO_{2}.
Los compuestos particularmente preferidos según la presente invención son:
2-(2-(3,5-dimetilfenil)-3-{2-[(2-nitro-1-{[2-(4-piridinil)etil]amino}etenil)amino]etil}-1H-indol-5-il)-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(1-imidazoil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(fenetilamino)carbonil]-amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(4-piridinil)etil]-amino)carbonil]amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpro-
panamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[3-(4-metilpiperazino)propil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piperidinil)etil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino-metil}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-[(2-nitro-1-([3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]etenil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-((carbonil)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(imino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida; y
dietilamida del ácido 2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1-ciclopropilcarboxílico.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende una etapa seleccionada de (a) hasta (e), según lo siguiente:
(a)
la reacción de XV según lo siguiente:
18
(b)
la escisión del grupo CN de XVI, en presencia de ácido, para producir XVII
19 
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(c)
la reacción de XVIII según lo siguiente
20
(d)
la reacción de XX según lo siguiente
21
(e)
la reacción de XXII según lo siguiente
22
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino, en los reactivos de partida o en los compuestos intermedios, pueden necesitar que los protejan mediante grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de fórmula I puede implicar, en una etapa apropiada, la adición y la eliminación subsiguiente de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
La invención también contempla sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de fórmula I.
Parte experimental Esquemas de reacción generales
En los siguientes esquemas, el grupo C se ha representado como fenilo sustituido, sólo con fines ilustrativos. También son apropiadas otras definiciones de C.
Esquema a
Síntesis de Fischer de indoles 
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23
Las triptaminas, tales como 3, se pueden sintetizar mediante la reacción clásica de síntesis de Fisher de indoles, mediante condensación de una hidrazina 1 y una cetona 2, que tiene átomos de hidrógeno \alpha con respecto al grupo carbonilo (Esquema a). El tratamiento de estos agentes reaccionantes en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, etanol, terc-butanol, tolueno, en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, clorhídrico, polifosfórico y/o un ácido de Lewis, por ejemplo trifluoruro de boro, cloruro de cinc, bromuro de magnesio, a temperaturas elevadas (por ejemplo 100ºC), da el producto deseado. R representa un grupo protector, por ejemplo terc-butilcarbamato o ftalimida.
Esquema b
24
Las triptaminas, tales como las representadas en la estructura 5, también se pueden obtener usando aldehídos 4, que tienen átomos de hidrógeno en \alpha con respecto al grupo carbonilo, mediante ciclación usando las condiciones anteriores. En este caso, el sustituyente en la posición 2 se debe de añadir después (véase el Esquema d).
Esquema c
25
La triptamina también se puede sintetizar utilizando la reacción de Granburg, en la que se mezcla una hidrazina 1 con una cetona 6, que tiene un átomo de cloro en \gamma con respecto al grupo carbonilo, y se calienta en un disolvente adecuado tal como etanol, terc-butanol, tolueno, a una temperatura entre 50ºC y 120ºC (Esquema c).
\newpage
Esquema d
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26 
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La triptamina 5 se puede tratar con una "fuente de bromo", tal como bromo molecular, tribromuro de piridinio, hidrobromuro de pirrolidona o equivalentes de reactivos soportados en polímeros, en un disolvente inerte tal como cloroformo, cloruro de metileno, a -10ºC hasta 25ºC, para producir el 2-bromocompuesto 8 (Esquema d). La reacción se lleva a cabo en condiciones de Suzuki con un catalizador de paladio(0), una base débil tal como carbonato sódico acuoso o hidrogenocarbonato sódico saturado, y similar, y un ácido arilborónico sustituido procedente de fuentes comerciales o preparado (como se describe en: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.,-H Chem. Sci. 1986, 26, 311-314), en un disolvente inerte tal como tolueno, benceno, dioxano, THF, DMF, y similar, con calentamiento entre 25ºC y 100ºC, preferiblemente 80ºC, durante un período de 1-12 horas, para dar el compuesto deseado 3.
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27 
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Las hidrazinas 1 se pueden adquirir a partir de fuentes comerciales, ya sea como una base libre o como una sal adecuada (por ejemplo, hidrocloruro), siendo ambos aceptables en las condiciones de reacción. Las hidrazinas se pueden sintetizar mediante el procedimiento de dos etapas de diazotación de una anilina, en las condiciones preferidas de ácido clorhídrico concentrado/nitrito de sodio, a una temperatura entre -10ºC y -5ºC, y después la reducción en las condiciones preferidas de cloruro de estaño(II) en ácido clorhídrico concentrado, a una temperatura entre -10ºC
y -5ºC.
\newpage
Esquema e
28
Las cetonas sustituidas 2 se pueden preparar, como se dibuja en el Esquema e, partiendo de cloruros de ácidos apropiados, tales como 9. El tratamiento del cloruro de ácido con hidrocloruro de N,N-dimetilhidroxilamina, en presencia de una base amínica tal como trietilamina, y un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura de -10ºC hasta 25ºC, produce la amida 10. Otra reacción con un organolitio de arilo sustituido (preparado esencialmente como se describe en Wakefield B. J.; Organolithium Methods Academic Press Limited, 1988, p. 27-29 y las referencias citadas allí), en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, benceno, tolueno, o sus mezclas, y similares, a una temperatura entre -100ºC y 0ºC, y después paralizando la mezcla de reacción con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, produce la arilcetona 2.
Esquema f
29
Comenzando con un aminoácido fácilmente disponible que tiene una longitud adecuada de cadena [a] 11, el átomo de nitrógeno se puede introducir al comienzo de la síntesis mediante la ruta mostrada en el Esquema f. La protección del grupo amino de 11 con un grupo terc-butilcarbamato se logra mediante condensación con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base amínica, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, y sus mezclas, y similares, a una temperatura de -10ºC hasta 25ºC. El acoplamiento del producto ácido con N,N-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de acoplamiento, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similar, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y una base amínica adecuada, tal como trietilamina y similar, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, o sus mezclas, a la temperatura ambiente o próximo a ella, durante un período de 3 a 24 horas, proporcionó el producto acoplado 12 correspondiente. Siguiendo la misma ruta descrita anteriormente para el esquema d, se puede instalar entonces el grupo arilo.
Esquema g
30
El Esquema g ilustra otro método para la síntesis de cetona, tal como 2 y 16, en el que el grupo nitrógeno se introduce en una etapa tardía. Como antes, se puede sintetizar una amida de Weinreb 14 a partir de un cloruro de ácido. El tratamiento con la amina requerida, en un disolvente inerte tal como THF, tolueno, agua y similar, puede desplazar el grupo X para dar 17. Como antes, el grupo arilo se puede introducir mediante desplazamiento de la amida de Weinreb con un nucleófilo de aril-litio adecuado. Como alternativa, el átomo de nitrógeno se puede introducir ya protegido como una ftalimida mediante desplazamiento del grupo X por ftalimida potásica, o una sal similar de la misma, calentando en un disolvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF, tolueno, con o sin la presencia de un catalizador tal como yoduro de tetrabutilamonio y similar, para producir el compuesto 15. Nuevamente, el desplazamiento de la amida de Weinreb con una especie de organolitio completa la síntesis de una cetona adecuada para la ciclación en la condición de Fischer descrita anteriormente para la síntesis de
indoles.
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Esquema h
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31 
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Un enfoque alternativo a una cetona con nitrógeno protegido con ftalimida, tal como 16, se puede adoptar tratando primeramente una lactona con una especie de organolitio como en los esquemas anteriores, en un disolvente adecuado tal como THF o éter, a una temperatura baja entre -100ºC y -50ºC, para producir un alcohol primario 18 (Esquema h). La función hidroxilo de 18 se sustituye por un grupo ftalimida mediante una reacción de Mitsunobu, con un agente activante tal como diazocarboxilato de dietilo (DEAD), diazocarboxilato de diisopropilo o similar, con trifenilfosfina, tributilfosfina y similar, en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, o sus mezclas, para dar la cetona deseada 16.
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32 
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Si el grupo D no estaba presente en la hidrazina de partida antes de la ciclación para formar un indol, se puede añadir después de la ciclación mediante una reacción de alquilación (19 \rightarrow 3). El indol se desprotona mediante una base fuerte, tal como hidruro de sodio, n-butil-litio, di-isopropilamiduro de litio, hidróxido sódico, terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte adecuado tal como THF, DMF, DMSO y similar, y se añade un haluro de alquilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente.
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Esquema i
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33 
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Dependiendo de la ruta usada anteriormente, se puede formar una triptamina 20, adecuada para la conversión en una cianoguanidina, mediante eliminación del grupo protector, por ejemplo, si se usó un grupo terc-butilcarbamato, entonces la eliminación se logra usando un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, THF o dioxano, a una temperatura entre -20ºC y 25ºC. Un grupo ftalimida, por ejemplo, se puede eliminar mediante hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, THF, dioxano, a una temperatura entre -20ºC y 25ºC. La amina primaria 20 se puede convertir en una cianoguanidina 22 mediante el procedimiento de dos etapas de reacción con cianocarbonimidato de difenilo en un disolvente orgánico inerte, tal como alcohol isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano y similar, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC, seguido de la condensación con una amina apropiadamente sustituida, en un disolvente orgánico inerte de la lista anterior, con calentamiento a una temperatura entre -20ºC y 100ºC (Esquema i 20 \rightarrow 21 \rightarrow 22). Un tratamiento adicional de 22 con ácido clorhídrico 2 molar en metanol, a temperatura elevada, produce los compuestos guanidínicos 23.
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Esquema j
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34 
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De forma similar, la reacción con 1,1'-bis(metiltio)-2-nitroetileno en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano y similar, seguido de la condensación con una amina apropiadamente sustituida, en un disolvente orgánico inerte de la lista anterior, produce la nitroetilenimidazo[1,2-a]piridina 25 (Esquema j, 20 \rightarrow 24 \rightarrow 25).
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Esquema k
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35 
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Nuevamente, de forma similar, la triptamina 20 adecuada, derivada de la desprotección, se puede convertir en una urea mediante tratamiento directo con un isocianato en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF y similar, o mediante un procedimiento de dos etapas de reacción con trifosgeno (20 \rightarrow 27) seguido de la adición de una amina (27 \rightarrow 26), que tiene la sustitución requerida, para producir 26.
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Ejemplos Ejemplo 1
Véase el Esquema 1 más abajo, para más detalles.
Se añadió 4-pirrolidin-3-ilpiridina (1,00 g, 6,76 mmoles) a una suspensión agitada de L (1,00 g, 1,80 mmoles) en IPA (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas. El material bruto (RM) se concentró a vacío, y los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50 g), eluyendo con un gradiente 0-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 1 como una espuma blanca, 672 mg (61%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,20 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,80-2,00 (m, 1H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 8H); 3,60-3,80 (m, 3H); 4,40 (m, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,20 (s, 2H); 7,28-7,36 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,48-8,60 (m, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 604,56.
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 602,54.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos.
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36
37
38
39
40 
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Ejemplo 2
Véase el Esquema 2 más abajo, para más detalles.
Se añadió 4-pirrolidin-3-ilpiridina (148 mg, 1,00 mmoles) a una suspensión agitada de M (105 mg, 0,20 mmoles) en IPA (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. El material bruto (RM) se concentró a vacío, y los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50 g), eluyendo con un gradiente 0-20% de MeOH/EtOAc, para dar 2 como una espuma bronceada, 71,0 mg (57%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,45-0,65 (m, 3H); 0,85-1,05 (m, 3H); 1,45 (d, 6H); 1,70-1,90 (m, 1H); 2,00-2,20 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 2,60-2,90 (m, 2H); 3,00-3,30 (m, 8H); 3,30-3,50 (m, 3H); 6,28 (s, 1H); 6,80-7,00 (m, 6H); 7,10-7,25 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,37 (d, 2H); 9,90 (t, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 623,28
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 621,23.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, se preparó el siguiente compuesto.
41 
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Ejemplo 3
Véase el Esquema 3 más abajo, para más detalles.
Se añadió una disolución de K (100 mg, 0,25 mmoles) y diisopropiletilamina (36,0 mg, 0,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a una disolución de trifosgeno (29,7 mg, 0,10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una disolución de diisopropiletilamina (36,0 mg, 0,25 mmoles) y 4-pirrolidin-3-ilpiridina (37,0 mg, 0,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), y la mezcla se agitó durante 60 horas. El RM se concentró a vacío, y los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Isolute, 50 g), eluyendo con un gradiente de 0-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 3 como una espuma amarilla pálida, 88,0 mg (60%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,30 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,80-2,00 (m, 1H); 2,15-2,30 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,05-3,45 (m, 8H); 3,50-3,70 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00-7,10 (m, 3H); 7,22 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H);8,12 (s, 1H); 8,50 (d, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 580,72
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 578,77.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, se prepararon los siguientes compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
42 
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Ejemplo 4
Véase el Esquema 4 más abajo, para más detalles.
Se añadió HCl 2 N (5 ml) a una disolución agitada de 1 (150 mg, 0,22 mmoles) en MeOH (5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 18 horas. El RM se evaporó hasta sequedad, y los residuos se repartieron entre NaHCO_{3} saturado (100 ml) y EtOAc (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se concentraron a vacío, y los productos brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Isolute, 50 g), eluyendo con un gradiente de 0-25% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar 4 como un sólido blanco, 55,6 mg (38,0%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) 0,50-0,80 (m, 3H); 0,90-1,10 (m, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,80-2,10 (m, 1H); 2,20-2,40 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,70-2,95 (m, 2H); 3,05-3,55 (m, 10H); 3,55-3,70 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 7H); 7,50 (s, 2H); 8,50 (d, 2H); 11,15 (s, 1H).
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MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 579,5
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 577,6.
Preparación de materiales de partida
Véase el Esquema 5 más abajo, para más detalles.
Se añadió NaOH 2 N (510 ml, 1,02 moles) a una disolución agitada de A (48,5 g, 205 mmoles) en MeOH (550 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El RM se concentró, se acidificó hasta pH 4 con HCl 2 N, y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar B como un polvo de color crema, 40,3 g (95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (s, 6H); 7,55 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
Se añadió en porciones hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (89,0 g, 290 mmoles) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de B (40,3 g, 192 mmoles) en DMF (300 ml) y dietilamina (300 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente (RT), y se agitó durante 70 horas. La DMF se eliminó a vacío, y los residuos se volvieron a disolver en EtOAc (500 ml), se lavaron con agua (3 x 200 ml), con salmuera (2 x 200 ml), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron.
Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (600 g, Merck 9385), eluyendo con 35% de EtOAc/i-hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar C como un sólido cristalino amarillo, 44,2 g (87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m, 3H); 1,58 (s, 6H); 2,65-2,95 (m, 2H); 3,20-3,45 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 8,20 (m, 2H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 265,48 (UV 254 nm 100%).
Una disolución de C (89,0 g, 338 mmoles) en EtOH (2 l) se trató con 10% de Pd/C (50% húmedo) (10,0 g), y después se agitó en H_{2} (3 bares) a RT durante 3 horas. El RM se filtró a través de celite (545), y se evaporó para dar D como un sólido bronceado, 65,5 g (83%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m, 3H); 1,48 (s, 6H); 2,80-3,10 (m, 2H); 3,15-3,45 (m, 2H); 3,45-3,75 (bs, 2H); 6,60-6,70 (m, 2H); 6,90-7,05 (m, 2H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 235,61.
Se añadió N-bromosuccinimida (18,24 g, 102,6 mmoles) en porciones a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de D (24,0 g, 102,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. El RM se evaporó, los residuos se redisolvieron en EtOAc (200 ml), se lavaron con NaHCO_{3} saturado (ac.) (3 x 200 ml), con agua (2 x 200 ml), con salmuera (200 ml), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (500 g, Merck 9385), eluyendo con 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar E como un sólido bronceado, 30,4 g (94,7%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,90 (m, 3H); 0,90-1,25 (m, 3H); 1,48 (s, 6H); 2,80-3,10 (m, 2H); 3,15-3,50 (m, 2H); 3,80-4,20 (bs, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,25 (m, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 313,23, 315,26.
Una disolución de E (15 g, 48 mmoles) en HCl conc. (48 ml), se enfrió hasta -10ºC, y se le añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (3,97 g, 57,5 mmoles) en agua (24 ml), de forma que la temperatura interna permaneció < -8ºC. La disolución resultante se dejó agitar durante 1 h a esta temperatura antes de añadirla gota a gota a una disolución de SnCl_{2}.2H_{2}O (53,0 g, 235 mmoles) en HCl conc. (36,5 ml) a -12ºC, de tal forma que la temperatura interna per-
maneció < -10ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a -10ºC, después se dejó calentar hasta 10ºC antes de paralizarla en agua (600 ml), se neutralizó con NaHCO_{3} sólido, se filtró y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta un aceite amarillo. Éste se trató con 1 M de HCl/Et_{2}O, y se secó para dar la sal de HCl de F como un polvo blanco que fluye libremente, 14,7 g (84,4%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) 0,50-0,85 (m, 3H); 0,85-1,10 (m, 3H);1,40 (s, 6H); 2,70-3,00 (m, 2H); 3,00-3,40 (m, 2H); 7,00-7,10 (m, 1H); 7,10-7,20(m, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 328,3, 330,3 (UV 254 nm 95%).
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Preparación de los materiales de partida
Véase el Esquema 6 más abajo, para más detalles.
Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos) (100 ml, 160 mmoles) a una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de 5-bromoxileno (21,73 ml, 160 mmoles) en THF (235 ml) y Et_{2}O (235 ml), de forma que la temperatura interna permaneció < -65ºC. La suspensión amarilla resultante se dejó agitar durante 1,25 horas antes de que se añadiese, vía una cánula, a una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de butirolactona (14,7 ml, 192 mmoles) en THF (180 ml), de forma que la temperatura interna permaneció < -70ºC. La mezcla se agitó entonces a esta temperatura durante otras 5 horas, se paralizó con NH_{4}Cl saturado (200 ml), y se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo. Éste se purificó entonces mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con 45% de EtOAc/i-hexano para dar G como un aceite amarillo pálido, 15,74 g (60%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) 1,70 (q, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,98 (t, 2H); 3,42 (q, 2H); 4,43 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,52 (s, 2H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (22,5 ml, 143 mmoles) a una disolución agitada y enfriada (-5ºC) de G (24,0 g, 124 mmoles), ftalimida (20,0 g, 136 mmoles) y trifenilfosfina (36,0 g, 136 mmoles) en THF (450 ml), de manera que la temperatura interna permaneció < 0ºC. El RM se agitó durante 1 h a esta temperatura, se diluyó con EtOAc (600 ml) y se lavó con agua (250 ml) y con salmuera (250 ml). Los orgánicos se secaron entonces (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un semisólido amarillo. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con 25% de EtOAc/i-hexano, para dar H como un polvo blanco, 13,3 g
(34%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) 1,80-2,00 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 3,03 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,47 (s, 2H); 7,70 7,90 (m, 4H).
Se añadió BF_{3}Et_{2}O (30 ml) a una disolución agitada de F (27,0 g, 74 mmoles) y H (24,4 g, 77 mmoles) en AcOH (450 ml), y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 48 horas. El RM se evaporó hasta sequedad, y los residuos se trataron con NaHCO_{3} saturado (100 ml). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se trituraron con MeOH/CHCl_{3} y se volvieron a filtrar. Los filtrados se concentraron para dar I como un polvo blanquecino, 36 g (79%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,75 (m, 3H); 1,00-1,15 (m, 3H); 1,54 (s, 6H); 2,25 (s, 6H); 2,80-2,95 (m, 2H); 3,24-3,40 (m, 2H); 3,15-3,23 (m, 2H); 3,80-3,90 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 8,02 (s, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 613,9, 615,9 (UV 254 nm 100%).
Una disolución de I (42,0 g, 68 mmoles) en MeOH (1000 ml) y Et_{3}N (10 ml) se trató con 10% de Pd/C (10,0 g), y se agitó en H_{2} (2 bares) durante 48 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de celite (545), y los filtrados se evaporaron. Los residuos se redisolvieron en EtOAc, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar J como una espuma amarilla, 32,2 g (88%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 2,30 (s, 6H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,20-3,50 (m, 4H); 3,90-4,00 (m, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,20-7,35 (m, 1H + CHCl_{3}); 7,55-7,7 (m, 3H); 7,70-7,80 (m, 2H); 8,00 (s, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 536,59 (UV 254 nm 100%)
LCMS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 534,58 (UV 254 nm 100%).
Se añadió hidrato de hidrazina (40 ml, 192 mmoles) a una disolución agitada de J (28 g, 52,3 mmoles) en una mezcla de MeOH (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml), y se agitó durante 48 horas a RT. Se añadió una porción adicional de hidrato de hidrazina (40 ml), y la agitación se continuó durante otras 24 horas. El RM se filtró, se lavó con NaHCO_{3} saturado (4 x 150 ml), con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con EtOAc seguido de 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar K como una espuma amarilla pálida, 17,1 g (80,6%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,76 (s, 2H + H_{2}O); 2,38 (s, 6H); 2,80-3,12 (m, 6H); 3,25-3,45 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,02-7,07(m, 1H); 7,17 (s, 2H); 7,25-7,35 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
LCMS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 406,56 (UV 254 nm 100%)
LCMS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 404,57 (UV 254 nm 100%).
Se añadió cianocarbonimidato de difenilo (1,5 g, 6,3 mmoles) a una disolución agitada de K (1,5 g, 3,7 mmoles) en IPA, y la mezcla se agitó durante 18 horas a RT. El RM se concentró a vacío, y los residuos se redisolvieron en EtOAc (150 ml). Los orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado (3 x 70 ml), con salmuera (2 x 75 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con un gradiente de 0-5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar L como una espuma blanquecina, 1,9 g (95,4%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,00-1,20 (m, 3H); 1,55(s, 6H); 2,35 (s, 6H); 2,75-3,20 (m, 2H); 3,10-3,45 (m, 4H); 3,60-3,75 (m, 2H); 6,30-6,45 (m, 1H); 6,67-6,80 (m, 2H); 7,00-7,50 (m, 9H); 8,18 (s, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 550,36
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 548,30, 454,38.
Se añadió 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (515 mg, 3,1 mmoles) a una disolución agitada de K (1,1 g, 2,72 mmoles) en CH_{3}CN (70 ml), y se calentó a reflujo durante 18 horas. El RM se concentró a vacío, y los productos brutos se purificaron mediante cromatografía sobre SiO_{2} (Merck 9385), eluyendo con 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, para dar M como una espuma amarilla, 1,4 g (98%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 0,60-0,80 (m, 3H); 1,05-1,25 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,80-3,05 (m, 2H); 3,25-3,50 (m, 4H); 3,68 (q, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,06-7,15 (m, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,11 (s, 1H).
MS (ES^{+}) m/z (M+H)^{+} 523,44
MS (ES^{-}) m/z (M-H)^{-} 521,49.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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44 
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Esquema 2
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45 
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Esquema 3
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46 
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Usos terapéuticos
Los compuestos de fórmula I se proporcionan como medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona de gonadotropina (GnRH) en un paciente, por ejemplo en hombres y/o en mujeres. Para este fin, un compuesto de fórmula I se puede proporcionar como parte de una formulación farmacéutica que también incluye un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua). La formulación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (por ejemplo, emulsiones líquidas), supositorios, ungüentos, cremas, gotas, suspensiones (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas) o disoluciones (por ejemplo, disoluciones acuosas u oleosas). Si se desea, la formulación puede incluir una o más sustancias adicionales seleccionadas independientemente de agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, tampones, lactosa, ácido siálico, estearato de magnesio, yeso, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente de forma oral a un paciente, pero son posibles otras vías de administración, tales como la administración parenteral o rectal. Para la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el paciente puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} hasta 30 mgkg (preferiblemente, 5 mgkg hasta 20 mgkg^{-1}) del compuesto, administrándose el compuesto 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Como alternativa, la dosis intravenosa se puede administrar mediante infusión continua durante un período de tiempo. Como alternativa, el paciente puede recibir una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, administrándose la composición 1 a 4 veces por día. Una formulación farmacéutica adecuada es aquella adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un comprimido o una cápsula, que contiene entre 10 mg y 1 g (preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la invención.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo (en lo sucesivo denominado "compuesto X"), para uso en seres humanos.
(a)
Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph.Eur. 179
Croscarmelosa sódica 12,0
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3,0
(b)
Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph.Eur. 229
Croscarmelosa sódica 12,0
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3,0
(c)
Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph.Eur. 92
Croscarmelosa sódica 4,0
Polivinilpirrolidona 2,0
Estearato de magnesio 1,0
(d)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph.Eur. 389
Croscarmelosa sódica 100
Estearato de magnesio 1,0
(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución acuosa isotónica Hasta 100%
Se pueden usar tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina o EtOH), o agentes complejantes, tales como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, para ayudar a la formulación.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos según la invención para reducir la secreción de LH y/o FSH por la glándula pituitaria de un paciente. A este respecto, la reducción se puede realizar por medio de una reducción en la biosíntesis de la LH y FSH, y/o una reducción en la liberación de LH y FSH por la glándula pituitaria. De este modo, los compuestos según la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir terapéuticamente una patología relacionada con hormonas sexuales en el paciente. Por "prevenir" se entiende reducir el riesgo del paciente de contraer la patología. Por "tratar" se entiende erradicar la patología, o reducir su gravedad en el paciente. Los ejemplos de patologías relacionadas con hormonas sexuales son: un cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna, mioma del útero, endometriosis, poliquistosis ovárica, fibromas uterinos, hiperplasia de la próstata, mioma del útero, hirsutismo y pubertad precoz. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas sexuales son: cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma de la pituitaria que segrega gonadotropina.
Ensayos
La capacidad de los compuestos según la invención para actuar como antagonistas de GnRH se puede determinar usando los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo de Unión Usando Receptor de GnRH de la Pituitaria de Rata
El ensayo se realizó según lo siguiente:
1.
Incubar membranas plasmáticas brutas, preparadas a partir de tejidos de la pituitaria de rata en un tampón Tris.HCl (pH 7,5, 50 mM) que contiene seroalbúmina bovina (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etilamida-GnRH, y el compuesto de ensayo. La incubación se realiza a 4ºC durante 90 minutos hasta 2 horas.
2.
Filtrar rápidamente y lavar repetidamente a través de un filtro de fibra de vidrio.
3.
Determinar la radioactividad de los radioligandos unidos a la membrana, usando un contador gamma.
A partir de estos datos, se puede determinar la IC_{50} del compuesto de ensayo como la concentración del compuesto requerida para inhibir la unión del radioligando a receptores de GnRH en un 50%. Los compuestos según la presente invención tienen actividad a una concentración desde 1 nM hasta 5 \muM.
Ensayo de Unión Usando Receptor de GnRH Humano
Las membranas brutas, preparadas a partir de células CHO que expresan receptores de GnRH humanos, son fuentes para el receptor de GnRH. La actividad de unión de los compuestos según la invención se puede determinar como una IC_{50}, que es la concentración del compuesto requerida para inhibir la unión específica de [^{125}]buserelina a receptores de GnRH en un 50%. La [^{125}]buserelina (un análogo peptídico de GnRH) se usa aquí como un ligando radiomarcado del receptor.
Ensayo para Determinar la Inhibición de la Liberación de LH
El ensayo de la liberación de LH se puede usar para demostrar la actividad antagonista de los compuestos, según se demuestra mediante una reducción en la liberación de LH inducida por GnRH.
Preparación de Glándulas Pituitarias
Las glándulas pituitarias obtenidas de ratas se prepararon según lo siguiente. Las ratas adecuadas son ratas macho Wistar (150-200 g) que se han mantenido a una temperatura constante (por ejemplo, 25ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Las ratas se sacrificaron por decapitación antes de que se retirasen asépticamente las glándulas pituitarias a un tubo que contiene disolución salina equilibrada de Hank (HBSS). Las glándulas se procesan posteriormente mediante:
1.
centrifugación a 250 x g durante 5 minutos;
2.
aspiración de la disolución de HBSS;
3.
transferencia de las glándulas a una cápsula de Petri antes de picar con un escalpelo;
4.
transferencia del tejido picado a un tubo de centrífuga suspendiendo el tejido tres veces sucesivas en alícuotas de 10 ml de HBSS que contienen 0,2% de colagenasa y 0,2% de hialuronidasa;
5.
dispersión de las células mediante agitación suave de la suspensión de tejido, mientras que el tubo se mantiene en un baño de agua a 37ºC;
6.
aspiración durante 20 a 30 veces usando una pipeta, dejando que los fragmentos sin digerir de la pituitaria se sedimentasen durante 3 hasta 5 minutos;
7.
aspiración de las células suspendidas, seguido de la centrifugación a 1200 x g durante 5 minutos;
8.
resuspensión de las células en medio de cultivo de DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos no esenciales, 1% de glutamina y 0,1% de gentamicina;
9.
tratamiento de los fragmentos sin digerir de la pituitaria 3 veces con alícuotas de 30 ml de la colagenasa y la hialuronidasa;
10.
reunión de las suspensiones celulares, y dilución hasta una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
11.
colocación de 1,0 ml de esta suspensión en cada una de una bandeja de 24 pocillos, manteniéndose las células en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2}/95% de aire, a 37ºC, durante 3 a 4 días.
Ensayo de los Compuestos
El compuesto de ensayo se disolvió en DMSO hasta una concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se lavaron tres veces con DMEM que contiene 0,37% de NaHCO_{3}, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos no esenciales (100 X), 1% de glutamina (100 X), 1% de penicilina/estreptomicina (10.000 unidades de cada una por ml), y 25 mM de HEPES a pH 7,4. Inmediatamente antes del ensayo, las células se lavaron nuevamente dos veces en este medio.
Después de esto, se añadió a dos pocillos 1 ml de medio reciente que contiene el compuesto de ensayo y 2 nM de GnRH. Para otros compuestos de ensayo (cuando se desee ensayar más de un compuesto), estos se añaden a otros pocillos duplicados respectivos. Después, se lleva a cabo la incubación a 37ºC durante tres horas.
Tras la incubación, cada pocillo se analiza eliminando el medio del pocillo, y centrifugando el medio a 2000 x g durante 15 minutos para eliminar cualquier material celular. Se elimina el sobrenadante, y se evalúa para determinar el contenido de LH, usando un radioinmunoensayo con anticuerpo doble. Se usa una comparación con un control adecuado (que no es el compuesto de ensayo) para determinar si el compuesto de ensayo reduce la liberación de LH. Los compuestos según la presente invención tienen actividad a una concentración desde 1 nM hasta 5 \muM.

Claims (17)

1. un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
50
Para
A:
(i)
A representa un enlace sencillo; alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; o -R-Ar-R'-, en el que R y R' se seleccionan independientemente de un enlace, un alquileno de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y un grupo de C2 a C12 que tiene al menos un doble enlace alquénico; y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; o
(ii)
la estructura N-A(-R4) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de O, N y S, estando N-A(-R4) opcionalmente sustituido;
B representa un enlace o alquileno C1 a C5 opcionalmente sustituido;
C representa una estructura anular aromática mono- o bicíclica, que tiene opcionalmente al menos un sustituyente seleccionado de CN; NR5R6; un alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; un alcoxi de C1 a C8 opcionalmente sustituido; halógeno;
D representa hidrógeno; alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o (CH_{2})_{b}-R, en el que R representa cicloalquilo de C3 a C8;
E se selecciona de un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; II; III; IV; V; VI y VII
51
52
en los que het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
F está opcionalmente sustituido, y representa fenilo o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
\vskip1.000000\baselineskip
Para X e Y:
(iii)
X representa N, e Y representa CN o H; o X representa CH, e Y representa NO_{2}; o
(iv)
X-Y representa O;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R1 y R2:
(v)
R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
(vi)
R1 y R2 representan juntos carbonilo; o
(vii)
53
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S, y R2 satisface la definición en la opción (v);
R3 satisface la definición en la opción (vii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido;
R4 satisface la definición en la opción (ii), o representa hidrógeno o alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R7 y R7a:
(viii) R7 y R7a se seleccionan independientemente de H o de alquilo C1 a C8 opcionalmente sustituido; o
(ix)
54
representa un anillo cicloalquílico de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Para R8 y R9:
(x)
R8 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R-Ar, en el que R representa alquileno de C1 a C8, y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; y
R9 se selecciona de H; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido; o
(xi)
en la que E representa la estructura II o III, NR8(-R9) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, N y S; o
(xii)
en la que E representa la estructura VI,
55
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
b representa cero, o un número entero de 1 a 6.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que F está opcionalmente sustituido, y representa piridilo, VIII, IX, X, XI, XII, VIII o XIV
56 
\vskip1.000000\baselineskip
57
en los que
R10 representa hidrógeno; alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido; OH; halógeno; CN; alcoxi de C1 a C8; o CF_{3}; y
R10' representa hidrógeno, o alquilo de C1 a C8 opcionalmente sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que E representa
(a)
58
en el que Me representa metilo; o
(b) estructura II, en la que
59
representa ciclopropilo o ciclobutilo.
4. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que C representa
60
en la que Me representa metilo.
5. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X representa CH, e Y representa NO_{2}.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X representa N, e Y representa CN.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X e Y representa O.
8. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 y R2 representan cada uno H, y B representa alquileno de C1.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
2-(2-(3,5-dimetilfenil)-3-{2-[(2-nitro-1-{[2-(4-piridinil)etil]amino}etenil)amino]etil}-1H-indol-5-il)-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piridinil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(1-imidazoil)etil]amino}-metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(fenetilamino)carbonil]-amino}etil)-1H-indol-5- il]-N,N-dietil-2-metilpropanami-
da;
2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-{[(4-piridinil)etil]-amino)carbonil]amino}etil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[3-(4-metilpiperazino)propil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-
il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(2-piperidinil)etil]-amino}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-
dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-2{-[((cianoimino){[2-(4-piridinil)etil]amino-metil}metil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-
N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-[(2-nitro-1-([3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]etenil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-((carbonil)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-2-metilpropanamida;
2-[3-[2-({(imino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-N,N-dietil-
2-metilpropanamida; y
dietilamida del ácido 2-[3-[2-({(cianoimino)[3-(4-piridinil)-pirrolidin-1-il]metil}amino)etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1-ciclopropilcarboxílico.
10. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, para uso como un medicamento.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento, para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para reducir la secreción de hormona luteinizante por la glándula pituitaria del paciente.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente una patología relacionada con hormonas sexuales en el paciente.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que la patología relacionada con hormonas sexuales se selecciona de un cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna, o mioma del útero.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer dependiente de hormonas sexuales se selecciona de cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y adenoma de la pituitaria que segrega gonadotropina.
17. Un procedimiento para producir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el procedimiento comprende una etapa de reacción seleccionada a partir de las etapas (a) hasta (e):
(a)
la reacción de XV según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
la escisión del grupo CN de XVI, en presencia de ácido, para producir XVII
62
(c)
la reacción de XVIII según lo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
la reacción de XX según lo siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\newpage
(e)
la reacción de XXII según lo siguiente
65
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