EA013790B1 - Новые ингибиторы глутаминилциклазы - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые ингибиторы глутаминилциклазы и комбинации на их основе, предназначенные для лечения нейронных нарушений, прежде всего, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию.

Description

Настоящее изобретение относится к глутаминилциклазе (ОС, КФ 2.3.2.5), которая катализирует внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (5-оксопролин, рО1ц*) с выделением в свободном состоянии аммиака и внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамата с образованием пироглутаминовой кислоты с выделением в свободном состоянии воды.

Предпосылки создания изобретения

Глутаминилциклаза (ОС, КФ 2.3.2.5) катализирует внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (рО1и*) с выделением в свободном состоянии аммиака. ОС впервые была выделена Меккег из латекса тропического растения Сапса рарауа в 1963 г. (Меккег М. №1иге 4874, 1963, с. 1299). Спустя 24 г. соответствующая ферментативная активность была обнаружена в гипофизе животных (ВикЬу \ν.Η.Ι. и др. 1 Βίο1 СНет 262, 1987, сс. 8532-8536; Иксйег \ν.Η. и 8р1екк 1. Ргос №111 Асаб 8а И8А 84, 1987, сс. 3628-3632). Для ОС млекопитающих превращение О1п в рО1и с помощью ОС было обнаружено для предшественников ТИН (тиреолиберин) и ОпКН (гонадолиберин) (ВикЬу ν.Η.Ι. и др., 1 Βίο1 СНет 262, 1987, сс. 8532-8536; Иксйег ν.Η. и 8р1екк 1., Ргос №111 Асаб 8с1 И8А 84, 1987, сс. 3628-3632). Кроме того, предварительные эксперименты по выявлению локализации ОС позволили обнаружить ее совместную локализацию с предполагаемыми продуктами катализа в бычьем гипофизе, что является дополнительным доказательством ее функции в синтезе пептидных гормонов (Воскегк Т.М. и др. 1. №еигоепбосппо1 7, 1995, сс. 445-453). В противоположность этому физиологическая функция растительной ОС все еще остается неясной. Предполагается, что фермент из С. рарауа играет роль в защите растений от патогенных микроорганизмов (Е1 Моиккаош А. и др. Се11 Мо1 Ы1с 8а 58, 2001, сс. 556-570). В настоящее время на основе сравнительного анализа последовательностей были выявлены предполагаемые ОС из других растений (Эа111 8.\ν. и др., Рго1еш Ехрг РипГ 20, 2000, сс. 27-36). Однако физиологическая функция этих ферментов все еще остается неясной.

Известные выделенные из растений и животных ОС обладают строгой специфичностью в отношении Ь-глутамина в Ν-концевом положении субстратов и установлено, что их кинетические характеристики описываются уравнением Михаэлиса-Ментена (Ро11 Т. и др., Ргос №а!1 Асаб 8а И8А 88, 1991, сс. 10059-10063; Сопка1уо А.Р. и др., Апа1 Вюсйет 175, 1988, сс. 131-138; Со1о1оЬоу М.У. и др., Вю1 СНет Норре 8еу1ег 377, 1996, сс. 395-398). Однако сравнение первичной структуры ОС из С. рарауа и высококонсервативных ОС млекопитающих не выявило никакой гомологии последовательностей (Эа111 8.\ν. и др., Рго1еш Ехрг РипГ 20, 2000, сс. 27-36). В то время как растительные ОС, вероятно, принадлежат к новому семейству ферментов, (Эа111 8.\ν. и др., Рго1еш Ехрг РипГ 20, 2000, сс. 27-36), установлено, что ОС млекопитающих обладают выраженной гомологией последовательностей с бактериальными аминопептидазами (Ва1етап И.С. и др., ВюсНетМгу 40, 2001, сс. 11246-11250), что позволило сделать заключение о различном эволюционном происхождении ОС из растений и животных.

В настоящее время установлено, что рекомбинантная человеческая ОС, а также активность ОС в экстрактах, выделенных из головного мозга, катализирует циклизацию как Ν-концевого глутаминила, так и глутамата. Более конкретно установлено, что для катализируемого циклазой О1ц₁-превращения оптимальным является значение рН, близкое к 6,0, а для О1п1-превращения в рО1ц-производные оптимальным является значение рН, близкое к 8,0. Поскольку образование пептидов, родственных рО1ц-АЗ, можно подавлять путем ингибирования рекомбинантной человеческой ОС и ОС-активности экстрактов, выделенных из гипофиза свиньи, то фермент ОС является мишенью для разработки лекарственных средств, предназначенных для лечения болезни Альцгеймера.

В ЕР 02011349.4 описаны полинуклеотиды, кодирующие глутаминилциклазу насекомых, а также кодируемые ими полипептиды. В этой заявке описаны также клетки-хозяева, которые содержат экспрессионные векторы, несущие полинуклеотиды, предлагаемые в изобретении. Выделенные полипептиды и клетки-хозяева, содержащие ОС насекомых, применяют в методах скрининга агентов, которые снижают глутаминилциклазную активность. Такие агенты можно применять в качестве пестицидов.

Определения

Ингибиторы ферментов.

Обратимые ингибиторы ферментов включают конкурентные ингибиторы, неконкурентные обратимые ингибиторы, медленно связывающиеся или трудно связывающиеся ингибиторы, аналоги переходного состояния и мультисубстратные аналоги.

Для конкурентных ингибиторов характерно:

I) нековалентные взаимодействия с ферментом,

II) конкуренция с субстратом за активный сайт фермента. Основной механизм действия обратимого ингибитора фермента и определение константы диссоциации можно представить в виде следующей схемы:

- 1 013790 *οη

Ε + | к. Е-1 к_оя

Е-5 Е-Р Ε ♦ Р

Образование комплекса фермент-ингибитор [Е-Ι] препятствует связыванию субстрата, в результате не может происходить реакция с образованием обычного физиологического продукта Р. Более высокая концентрация ингибитора [I] приводит к более высокой концентрации [Е-Ι], что обусловливает снижение уровня свободного фермента, с которым субстрат может связываться.

Для неконкурентных ингибиторов характерно:

I) связывание в сайте, отличном от активного сайта (аллостерический сайт связывания),

II) способность вызывать конформационное изменение в ферменте, которое снижает или устраняет каталитическую активность.

Для медленно связывающихся или трудно связывающихся ингибиторов характерно:

I) они представляют собой конкурентные ингибиторы, для которых характерно медленное достижение равновесия между ингибитором и ферментом,

II) значение к_оп характеризует медленный процесс, вероятно из-за конформационных изменений, которые должны происходить в ферменте или ингибиторе,

а) часто представляют собой аналоги переходного состояния,

б) обладают эффективностью при концентрации, близкой к концентрации фермента (субнаномолярные значения К_с),

в) из-за того, что значения к_о££ являются столь низкими, эти типы ингибиторов является «практически (почти)» необратимыми.

Аналоги переходного состояния.

Представляют собой конкурентные ингибиторы, которые имитируют переходное состояние фермента, катализирующего реакцию. Происходит ферментный катализ, приводящий к снижению энергии переходного состояния, в результате связывание в переходном состоянии является предпочтительным по сравнению со связыванием с субстратом.

Мультисубстратные аналоги.

Для реакции, включающей два или большее количество субстратов, можно создавать конкурентный ингибитор или аналог переходного состояния, который имеет структурные характеристики, сходные с характеристиками двух или большего количества субстратов.

Необратимые ингибиторы ферментов: обусловливают равновесие между несвязанным ферментом и ингибитором и комплексом фермент-ингибитор (Е+I θ Е-Г), во всех случаях в соответствии с образованием ковалентной связи (~100 ккал/моль), что делает ингибирование необратимым.

Агенты, действие которых основано на аффинности.

Необратимые ингибиторы, связывающиеся с активным сайтом (мишенью которых является активный сайт) (конкурентные необратимые ингибиторы) распознаются ферментом (обратимое специфическое связывание) с последующим формированием ковалентной связи и

I) они обладают структурным сходством с субстратом, переходным состоянием или продуктом, что позволяет осуществлять специфическое взаимодействие между лекарственным средством и ферментоммишенью,

II) содержат реактивную функциональную группу (например, нуклеофил, -СОСН₂Вг), что позволяет осуществлять формирование ковалентной связи.

Приведенная ниже реакционная схема описывает взаимодействие реагента, связывающегося с активным сайтом, с ферментом-мишенью, где К_с обозначает константу диссоциации и к_|м,_|с1|,,,_|||о|| (_инак11!вация)

- 2 013790

Е+ ⁰ >Ε· обозначает скорость образования ковалентной связи.

Инактиваторы, действие которых основано на механизме, связанном с ферментом (называемые также ингибиторы-самоубийцы) представляют собой реагенты, связывающиеся с активным сайтом (нереактивные), которые связываются с активным сайтом ферментом, где они трансформируются в реактивную форму (активированную форму) под воздействием каталитической активности фермента. После активации формируется ковалентная связь между ингибитором и ферментом.

На приведенной ниже реакционной схеме показан механизм действия инактиватора, действие которого основано на механизме, связанном с ферментом, где К_с характеризует комплекс диссоциации, к₂ обозначает скорость активации ингибитора после связывания с ферментом, к₃ обозначает скорость диссоциации активированного ингибитора, Р из фермента (продукт может еще сохранять реактивность) и к₄ обозначает скорость формирования ковалентной связи между активированным ингибитором и ферментом.

^кз

Ε + Р

Инактивация (формирование ковалентной связи к₄) должна происходить до диссоциации (к₃), в противном случае реактивный ингибитор будет высвобождаться в окружающую среду. Коэффициент распределения, т.е. к₃/к₄ соотношение высвободившегося продукта и инактивированного продукта должно быть минимизировано для эффективной инактивации системы и получения минимальных нежелательных побочных реакций. Высокое значение коэффициента распределения (преобладающая диссоциация) приводит к неспецифическим реакциям.

Неконкурентные ингибиторы ферментов.

Исходя из определения неконкурентного ингибитора (ингибитор, который связывается только с Е§комплексами (субстрат-фермент)) можно вывести следующее уравнение:

Кв _к2

Е + 3 —......— ЕЗ---- Ε + Р + I

К|

Ε3Ι

Для диссоциации субстрата из Е8-комплекса характерно значение константы диссоциации, равное К₈, в то время как диссоциация комплекса Е81 не происходит (т.е. значение К₈ равно нулю). Ожидается, что значения К_т для ферментов, действие которых удовлетворяет уравнению скорости ферментативной реакции Михаэлиса-Ментена, будет пониженным. Повышение концентрации субстрата приводит к повышению концентрации Е81 (из комплекса не может происходить образование продуктов реакции), поэтому не происходит прекращение ингибирования.

Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются конкурентные ингибиторы ферментов. Наиболее предпочтительными являются обратимые конкурентные ингибиторы ферментов.

Понятия к₁ или К₁ и К_с относятся к константам связывания, которые характеризуют связывание ингибитора с ферментом и последующее высвобождение из фермента. Другой мерой является значение 1С₅о, отражающее концентрацию ингибитора, которая при данной концентрации субстрата приводит к 50%-ному ингибированию активности фермента.

Понятие ΌΡ 1У-ингибитор или ингибитор дипептидилпептидазы IV хорошо известно специалистам в данной области и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов.

Понятие ΌΡ ίν-активность означает каталитическую активность дипептидилпептидазы IV (ΌΡ IV) и подобных ΌΡ IV ферментов. Эти ферменты представляют собой осуществляющие расщепление в положении после пролина (в меньшей степени после аланина, после серина или после глицина) сериновые протеазы, обнаруженные в различных тканях организма млекопитающего, включая почку, печень и кишечник, и они отщепляют дипептиды от Ν-концов биологически активных пептидов с высокой специфичностью, когда пролин или аланин представляют собой остатки, примыкающие к Ν-концевой аминокислоте в их последовательности.

Понятие РЕР-ингибитор или ингибитор пролилэндопептидазы хорошо известно специалистам в данной области и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность пролилэндопептидазы (ΡЕΡ, пролилолигопептидаза, ΡΟΡ).

Понятие РЕР-активность означает каталитическую активность эндопротеазы, которая обладает

- 3 013790 способностью гидролизовать расположенные за пролином связи в пептидах или белках, в которых пролин является аминокислотой в положении 3 или в более удаленном от Ν-конца положении пептидного или белкового субстрата.

Понятие РС в контексте настоящего описания обозначает глутаминилциклазу (РС) и РСподобные ферменты. РС и рС-подобные ферменты имеют идентичную или сходную ферментативную активность, обозначенную далее как рС-активность. Следует отметить, что РС-подобные ферменты могут принципиально отличаться от РС по молекулярной структуре.

Понятие РС-активность в контексте настоящего описания обозначает внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (рО1и*) или Νконцевого Ь-гомоглутамина или Ε-β-гомоглутамина с образованием циклического пирогомоглутаминового производного с выделением в свободном состоянии аммиака (см. ниже схемы 1 и 2).

Схема 1

Циклизация глутамина с помощью РС

Циклизация Ь-гомоглутамина с помощью ОС

Понятие ЕС в контексте настоящего описания обозначает побочную активность ОС и РСподобных ферментов, таких как глутаматциклаза (ЕС), которая обозначена далее как ЕС-активность.

Понятие ЕС-активность в контексте настоящего описания обозначает внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых глутаматных остатков с образованием пироглутаминовой кислоты (рО1и*) с помощью РС (см. ниже схему 3).

Схема 3

Ν-Концевая циклизация незаряженных глутамильных пептидов с помощью РС (ЕС)

хорошо

Понятие ингибитор РС или ингибитор глутаминилциклазы известно специалистам в данной области и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность глутаминилциклазы (РС) или глутамилциклазы (ЕС).

Эффективность ингибирования РС.

С учетом корреляции с ингибированием РС в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, заявляемом способе и при медицинском применении используют агент, ингибирование которым РС характеризуется значением К₁ 10 мкм или менее, более предпочтительно 1 мкМ или менее, еще более предпочтительно 0,1 мкМ или менее или 0,01 мкМ или менее или наиболее предпочтительно 0,01 мкМ или менее. Фактически, рассматриваются ингибиторы, для которых значения К₁ составляют менее микромоля, предпочтительно находятся на наномолярном уровне или еще более предпочтительно на пикомолярном уровне. Таким образом, хотя представленные в настоящем описании активные агенты для

- 4 013790 удобства обозначены как ингибиторы РС, должно быть, очевидно, что согласно изобретению такая номенклатура не ограничена каким-либо конкретным механизмом действия.

Молекулярная масса ингибиторов ^С.

В целом, ингибиторы ОС. которые используют в заявляемом способе или в медицине, должны представлять собой небольшие молекулы, например, с молекулярной массой 100 г/моль или менее, 500 г/моль или менее, предпочтительно 400 г/моль или менее и еще более предпочтительно 350 г/моль или менее и наиболее предпочтительно 300 г/моль или менее.

Понятие индивидуум в контексте настоящего описания относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которого подвергают лечению, наблюдению или экспериментальной обработке.

Понятие терапевтически эффективное количество в контексте настоящего описания означает количество действующего вещества или фармацевтического агента, вызывающее биологический или медицинский ответ в тканевой системе животного или человека, который требуется получить исследователю, ветеринару или врачу или другому клиницисту, облегчающее симптомы заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

В контексте настоящего описания понятие фармацевтически приемлемый относится к применению как для лечения человека, так и в ветеринарии, например, к фармацевтически приемлемым относятся приемлемое для ветеринарии соединение или соединение, приемлемое для медицины и медикосанитарной помощи человеку.

В контексте настоящего описания и в формуле изобретения понятие ацил, если не указано иное, означает С₁-С₁₂ацильный остаток, предпочтительно С₁-С₈ацильный остаток и особенно предпочтительно С₁ -С₄ацильный остаток. Примерами ацила являются указанные ниже алканоильные группы и бензоил.

Пептиды выбирают из группы от дипептидов до декапептидов, предпочтительными являются дипептиды, трипептиды и пентапетиды. Аминокислоты, из которых состоят пептиды, можно выбирать из перечисленных ниже.

В контексте настоящего описания и в формуле изобретения, если не указано иное, понятие алкил обозначает С₁-С₁₂алкильную группу, предпочтительно С|-С'₆алкильную группу. Алкильные группы могут быть с прямой цепью или разветвленными. Пригодными алкильными группами являются, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), (н-бутил, трет-бутил и втор-бутил), пентил, гексил, гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Понятие алк, например, в понятии алкокси, и понятие алкан, например, в понятии алканоил, следует интерпретировать в соответствии с понятием алкил. Примерами алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, бутоксигруппа (например, н-бутоксигруппа), гептилоксигруппа (например, н-гептилоксигруппа) и октилоксигруппа (например, н-октилоксигруппа). Примерами алканоила (т. е. ацильных групп) являются этаноил (т. е. ацетил), пропионил и бутирил.

Понятие алкенил, если не указано иное, обозначает С₂-С₁₂алкенильную группу, предпочтительно С₂-С₆алкенильную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь в любом требуемом положении. Алкенильные группы могут быть с прямой или разветвленной цепью. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил и бутенил.

Понятие алкинил, если не указано иное, обозначает С₂-С₁₂алкинильную группу, предпочтительно С₂-СбЭлкннильную группу, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь в любом требуемом положении. Алкинильные группы могут быть с прямой или разветвленной цепью. Примерами алкенильных групп являются этинил, пропинил и бутинил.

Понятие циклоалкил, если не указано иное, обозначает С₃-С₁₂циклоалкильную группу, предпочтительно СЛ-СхНиклоалкильную группу. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопропил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы могут быть разветвленными, в этом случае количество атомов углерода обозначает общее количество атомов во фрагменте.

Понятие гетероциклический, если не указано иное, обозначает циклоалкильный фрагмент, в котором один или несколько (например, 1, 2 или 3) кольцевых атома замещены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 или О. Примерами гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, являются пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин. Такие группы необязательно могут быть замещены, например, алкилом, оксогруппой или гидроксилом.

Конкретными примерами гетероциклической группы являются замещенные или незамещенные оксираногруппа, азиридиногруппа, оксациклопропил, азациклопропил, тиираногруппа, оксетаногруппа, тиетаногруппа, пирролидиногруппа, тетрагидрофураногруппа, тиоланогруппа, 1,1-диоксотиоланогруппа, 1,3-диоксоланогруппа, тиазолидиногруппа, имидазолидиногруппа, оксазолидиногруппа, пиразолидиногруппа, тетрагидропираногруппа, пиперидиногруппа, уротропиногруппа, пиперазиногруппа, Νметилпиперазиногруппа, (2-Щ-метил)-№-пиперазинил)этил, (4№(2'-гидроксиэтил)-Ш-пиперазинил), (2(4№(2'-гидроксиэтил)-Ш-пиперазинил)этилокси), морфолиногруппа, 2-(Ν-морфолино)этильная группа, а также лактамы, лактоны, циклические имиды и циклические ангидриды.

Понятие карбоциклический, если не указано иное, обозначает карбоциклическую группу, содер

- 5 013790 жащую от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. В контексте настоящего описания понятие «карбоциклическая группа» относится к группе, отличной от арила или циклоалкила, которая содержит по меньшей мере одно кольцо, состоящее из атомов углерода, и не содержащее гетероатомов. Примерами карбоциклических групп являются соединенные мостиками кольцевые системы (например, бицикло [2.2.1] гептенил) и частично ненасыщенные кольцевые системы.

Понятие арил, если не указано иное, обозначает С₆-С₁₂арильную группу, предпочтительно С₆С₈арильную группу. Арильные группы могут содержать по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца), но могут также содержать частично или полностью ненасыщенные кольца. Примером арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Представителем ароматических групп с двумя ароматическими кольцами является нафтил. Примерами арильных групп, которые содержат частично или полностью ненасыщенные кольца, являются пентален и инден. Как указано ниже, арильные группы необязательно могут быть замещенными. Другими примерами арильных групп являются 4-фторфенильная, 3-фторфенильная, пентафторфенильная, 4-гидроксифенильная, 3нитрофенильная, 4-(трифторметил)фенильная, 4-анилинильная, 2-бифенилильная, 3-бифенилильная, 4бифенилильная, инденильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная, 1-антраценильная, 2-антраценильная, 3антраценильная группы.

Примерами алкиларила являются фенилметил-(бензил) и фенилэтил, 2-фенилэт-1-ил, паратолилметил, паратолилэтил, метатолилметил, метатолилэтил, ортотолилметил, ортотолилэтил, 2-(4этилфенил)эт-1-ил, 2,3-диметилфенилметил, 2,4-диметилфенилметил, 2,5-диметилфенилметил, 2,6диметилфенилметил, 3,4-диметилфенилметил, 3,5-диметилфенилметил, 2,4,6-триметилфенилметил, 2,3диметилфенилэтил, 2,4-диметилфенилэтил, 2,5-диметилфенилэтил, 2,6-диметилфенилэтил, 3,4диметилфенилэтил, 3,5-диметилфенилэтил, 2,4,6-триметилфенилэтил, бензгидрил (т.е. дифенилметил), бензгидрил (т.е. дифенилэтил), тритил (т.е. трифенилметил), тритил (т.е. трифенилэтил), а-стирил, Ьстирил, кумил, 2-этилфенилметил, 3-этилфенилметил, 4-этилфенилметил, 2-этилфенилэтил, 3этилфенилэтил, 4-этилфенилэтил, 2-фторбензил, 1-метил-2-фторфен-6-илметил, 1-метил-2-фторфен-4илметил-, 1-метил-2-фторфен-6-илэтил, 1-метил-2-фторфен-4-илэтил, 1Н-инденилметил, 2Н-инденилметил, 1Н-инденилэтил, 2Н-инденилэтил, инданилметил, индан-1-он-2-илметил, индан-1-он-2-илэтил, тетралинилметил, тетралинилэтил, флуоренилметил, флуоренилэтил, (3-фенил)циклопент-1-ил, дигидронафталинилметил, дигидронафталинилэтил или (4-циклогексил)фенилметил, (4-циклогексил)фенилэтил.

Понятие гетероарил, если не указано иное, обозначает арильный фрагмент, в котором один или несколько (например 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) кольцевых атома замещены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О, или 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3) кольцевых атома, выбранных из Ν, 8 и О. Как указано ниже, гетероарильные группы необязательно могут быть замещены. Примерами гетероарильных групп являются пиридин (например, 2, 3 или 4-пиридин), пиримидин, хинолин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол, пиразол, бензодиоксолан, бензодиоксан, бензотиофен, бензодиоксепин и тиазолил, 1-имидазолил, 2имидазолил, 4-имидазолил, 3-фенил-1-пирролил, изоксазолил, изотиазолил, 3-пиразолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридазинил, пиразинил, индазолил, 6-индолил, бензимидазолил, изохинолинил, пуринил, карбазолинил, акридинил и 2,3'-бифурил.

Примерами алкилгетероарила являются пиридинилметил, №метилпиррол-2-метил-№метилпиррол-

2- этил, №метилпиррол-3-метил, №метилпиррол-3-этил, 2-метилпиррол-1-метил, 2-метилпиррол-1-этил,

3- метилпиррол-1-метил, 3-метилпиррол-1-этил, 4-пиридинометил, 4-пиридиноэтил, 2-(тиазол-2-ил)этил, тетрагидроизохинолинилметил, тетрагидроизохинолинилэтил, 2-этилиндол-1-метил, 2-этилиндол-1-этил, 3-этилиндол-1-метил, 3-этилиндол-1-этил, 4-метилпиридин-2-метил, 4-метилпиридин-2-илэтил, 4метилпиридин-3-метил, 4-метилпиридин-3-этил.

Вышеуказанные арильные и гетероарильные группы при необходимости необязательно могут быть замещены.

Понятие замещение или замещенный обозначает замещение одной или несколькими (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2) одновалентными или мультивалентными функциональными группами. Пригодными замещающими группами являются алкил, циклоалкил, арил (например, фенил), гетероарил (например, фурил), карбоциклическая группа, гетероциклическая группа, алкоксигруппа, циклоалкоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, карбоциксиоксигруппа, гетерцикликоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, алкенил, алкинил, ацил, алканоил, алкоксиалканоил, алкоксиалкил, гетероарилалкил, арилалкил, арилалкилоксигруппа, гетероарилалкилоксигруппа, нитрогруппа, -8алкил (например, метилтио)галогруппа (например, содержащая фтор, хлор, бром и йод группа), цианогруппа, гидроксил, -8О₂алкил, -8О₂арил, -8О₂гетероарил, -8О₂циклоалкил-8О₂гетероциклическая группа, -СО₂Н, -СО₂алкил, -ΝΗ₂, -NΗалкил, -^алкил)₂ (например, диметиламино), -СО-^алкил)₂ и -СОΝΗ^κμ).

Алкильные группы, включая производные, такие как алкоксигруппа, а также алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группы, необязательно могут быть замещены галогеном, например замещены фтором. Например, к замещенным галогеном алкильным группам относится трифторметил, а к замещенным галогеном алкоксигруппам относится трифторметоксигруппа. Понятие галоген обозначает фтор

- 6 013790 (Р), хлор (С1), бром (Вг) и йод (I) соответственно.

В качестве аминокислот, которые можно применять согласно настоящему изобретению, могут служить Ь- и Ό-аминокислоты, Ν-алкилированные аминокислоты, Ν-метиламинокислоты, азааминокислоты; алло- и трео-формы 11е и Тйг, которые могут представлять собой, например, α-, β- или ωаминокислоты, причем предпочтительными являются α-аминокислоты.

Примерами аминокислот являются аспарагиновая кислота (Акр), глутаминовая кислота (С1и), аргинин (Агд), лизин (Ьук), гистидин (Нк). глицин (61у), серин (8ег), цистеин (Сук), треонин (Тйг), аспарагин (Акп), глутамин (61п), тирозин (Туг), аланин (А1а), пролин (Рго), валин (Уа1), изолейцин (11е), лейцин (Ьеи), метионин (Ме!), фенилаланин (Р1е), триптофан (Тгр), гидроксипролин (Нур), бета-аланин (Ье!а-А1а), 2-аминооктановая кислота (Аоа), ацетидин-(2)-карбоновая кислота (Асе), пипеколиновая кислота (Р1р), 3-аминопропионовая кислота, 4-аминомасляная кислота и т.п., альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь), саркозин (8аг), орнитин (От), цитруллин (Сй), гомоаргинин (Наг), трет-бутилаланин (трет-бутил-А1а), трет-бутилглицин (третбутил-С1у), Ν-метилизолейцин (Ν-МеПе), фенилглицин (Рйд), циклогексилаланин (Сйа), норлейцин Щ1е), цистеиновая кислота (Суа) и метионинсульфоксид (М8О), ацетил-Ьук, модифицированные аминокислоты, такие как фосфорилсерин (8ег(Р)), бензилсерин (8ег(В/1)) и фосфорилтирозин (Туг(Р)), 2аминомасляная кислота (АЬи), аминоэтилцистеин (Стс), дегидроаланин (Ойа), дегидроамино-2-масляная кислота (ОйЬ), карбоксиглутаминовая кислота (С1а), гомосерин (Нке), гидроксилизин (Ну1), цисгидроксипролин (скНур), транс-гидроксипролин (1гапкНур), изовалин (1уа), пироглутаминовая кислота (Руг), норвалин (Ννη), 2-аминобензойная кислота (2-АЬх), 3-аминобензойная кислота (З-ЛЬх), 4аминобензойная кислота (4-АЬх), 4-(аминометил)бензойная кислота (АтЬ), 4-(аминометил)циклогексанкарбоновая кислота (4-Атс), пеницилламин (Реп), 2-амино-4-цианмасляная кислота (СЬа), циклоалканкарбоновые кислоты. Примерами ω-аминокислот являются, например: 5-Ага (аминовалериановая кислота), 6-Айх (аминогексановая кислота), 8-Аос (аминоооктановая кислота), 9-Апс (аминовановая кислота), 10-Абс (аминодекановая кислота), 11-Аип (аминоундекановая кислота), 12-Або (аминододекановая кислота). Другими аминокислотами являются: инданилглицин (1д1), индолин-2-карбоновая кислота (Ис), октагидроиндол-2-карбоновая кислота (О1с), диаминопропионовая кислота (Орг), диаминомасляная кислота (ОЬи), нафтилаланин (1-№11) и (2-Ыа1), 4-аминофенилаланин (Рйе(4-ЫН₂)), 4-бензоилфенилаланин (Вра), дифенилаланин (П1р), 4-бромфенилаланин (Рйе(4-Вг)), 2-хлорфенилаланин (Рйе(2-С1)), 3хлорфенилаланин (Р1 е(3-С1)), 4-хлорфенилаланин (Р1 е(4-С1)), 3,4-хлорфенилаланин (Р1 е(3,4-С12)), 3фторфенилаланин (Рйе(3-Р)), 4-фторфенилаланин (Рйе(4-Р)), 3,4-фторфенилаланин (Рйе(3,4-Р₂)), пентафторфенилаланин (Рйе(Р₅)), 4-гуанидинофенилаланин (Рйе(4-гуанидино)), гомофенилаланин (йРйе), 3йодфенилаланин (Рйе(3-1)), 4-йодфенилаланин (Рйе(4-1)), 4-метилфенилаланин (Рйе(4-Ме)), 4нитрофенилаланин (Рйе-4-ЫО₂), бифенилаланин (В1р), 4-фосфонометилфенилаланин (Ртр), циклогексилглицин (Сйд), 3-пиридинилаланин (3-Ра1), 4-пиридинилаланин (4-Ра1), 3,4-дегидропролин (А-Рго), 4кетопролин (Рго(4-кето)), тиопролин (Тйх), изонипекотиновая кислота (1пр), 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (Тю), пропаргилглицин (Рга), 6-гидроксинорлейцин (ΝΌ(6ОН)), гомотирозин (йТуг), 3-йодтирозин (Туг(3-1)), 3,5-дийодтирозин (Туг(3,5-12)), метилтирозин (Туг(Ме)), 2',6'-диметилтирозин (От!), 3-ЫО₂-тирозин (Туг(3-ЫО₂)), фосфотирозин (Туг(РО₃Н₂)), алкилглицин, 1-аминоиндан-1-карбоновая кислота, 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота (А1с), 4аминометилпиррол-2-карбоновая кислота (Ру), 4-аминопирролидон-2-карбоновая кислота (АЬрс), 2аминотетралин-2-карбоновая кислота (А1с), диаминоуксусная кислота (С1у(МН₂)), диаминомасляная кислота (ИаЬ), 1,3-дигидро-2Н-изоинолкарбоновая кислота (Экс), гомоциклогексилаланин (йСйа), гомофенилаланин (йРйе или Но!), транс-3-фенилазетидин-2-карбоновая кислота, 4-фенилпирролидин-2карбоновая кислота, 5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота, 3-пиридилаланин (3-Руа), 4пиридилаланин (4-Руа), стирилаланин, тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота (Т1ц), 1,2,3,4тетрагидронорхарман-3-карбоновая кислота (Тр1), в-(2-тиенрил)аланин (Тйа).

Пептиды выбирают из группы от дипептидов до декапептидов, предпочтительными являются дипептиды, трипептиды и пентапептиды. Аминокислоты, из которых состоят пептиды, можно выбирать из перечисленных выше.

Понятие азааминокислота обозначает аминокислоту, в которой хиральная α-СН-группа заменена атомом азота, в то время как азапептид обозначает пептид, в котором хиральная α-СН-группа одного или нескольких аминокислотных остатков в пептидной цепи заменена атомом азота.

Другие аминокислотные замены, кодируемые генетическим кодом, могут также присутствовать в пептидных соединениях, предлагаемых в изобретении, и их можно классифицировать согласно указанной общей схеме. Протеиногенными аминокислотами являются встречающиеся в естественных условиях α-аминокислоты, полученные из белков. Непротеиногенными аминокислотами являются все другие аминокислоты, которые не являются строительными блоками обычных встречающихся в естественных условиях белков.

Понятие пептидные миметики само по себе является известным специалисту в данной области. Предпочтительно оно относится к соединениям, которые имеют вторичную структуру типа пептида и

- 7 013790 необязательно дополнительные структурные характеристики; их механизм действия в основном аналогичен или идентичен механизму действия нативного пептида; однако их активность (например, в качестве антагониста или ингибитора) может быть изменена по сравнению с нативным пептидом, прежде всего в отношении рецепторов или ферментов. Кроме того, они могут имитировать действие нативного пептида (агонист). Примерами пептидных миметиков являются миметики-носители, непептидные миметики, пептоиды, нуклеиновые кислоты пептида, олигопирролиноны, винилогпептиды и олигокарбаматы. Определение таких пептидных миметиков см. в Ьех1кои бег СИспис. изд-во Зрекбит Лкабетщсйег Усг1ад. Не1бе1Ьегд, Вег1т, 1999.

Обладающие свойствами миметиков структуры применяют с целью повышения активности, повышения избирательности для снижения побочных действий, защиты соединения от ферментативного расщепления с целью пролонгирования действия.

Стереоизомеры.

Под объем настоящего изобретения подпадают все возможные стереоизомеры соединений, предлагаемых в изобретении.

Если соединения, предлагаемые в изобретении, имеют по меньшей мере один хиральный центр, то они могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центра, то они могут, кроме того, существовать в виде диастереоизомеров. Следует иметь в виду, что все такие изомеры и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения.

Получение и выделение стереоизомеров.

Если способы получения соединений, предлагаемых в изобретении, приводят к получению смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделять с помощью общепринятых методов, таких как препаративная хроматография. Соединения можно получать в рацемической форме или в виде индивидуальных энантиомеров с помощью либо энантиомерного синтеза, либо путем разделения. Соединения, например, можно разделять на компоненты-энантиомеры с помощью стандартных методов, таких как образование диастереомерных пар посредством солеобразования с использованием оптически активной кислоты, такой как (-)-ди-паратолуол-б-винная кислота и/или (+)-ди-паратолуол-1-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно разделять также путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральных вспомогательных веществ. В альтернативном варианте соединения можно разделять с помощью хиральной ЖХВР-колонки.

Фармацевтически приемлемые соли.

Принимая во внимание близость соединений в свободной форме соединений в форме солей или сольватов, подразумевается, что когда в контексте настоящего описания упоминается соединение, то при этом подразумевается также соответствующая соль или сольват, при условии, что возможно их образование в конкретных условиях.

Соли и сольваты соединений формулы (1) и их физиологически функциональные производные, пригодные для применения в медицине, представляют собой соединения, в которых противоион или связанный растворитель являются фармацевтически приемлемыми. Однако под объем настоящего изобретения подпадают соли и сольваты, содержащие неприемлемые с фармацевтической точки зрения противоионы и связанные растворители, например, в качестве промежуточных продуктов при получении других соединений и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Пригодными солями, которые можно применять согласно изобретению, являются соли как с органическими, так и неорганическими кислотами или основаниями. К фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям относятся соли, образованные с такими кислотами, как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, лимонная, винная, фосфорная, молочная, пировиноградная, уксусная, трифторуксусная, трифенилуксусная, сульфамовая, сульфаниловая, янтарная, щавелевая, фумаровая, малеиновая, яблочная, миндальная, глутамовая, аспарагиновая, оксоуксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, арилсульфоновая (например, паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая или нафталиндисульфоновая), салициловая, глутаровая, глюконовая, трикарбаллиловая, коричная, замещенная коричная (например, коричная кислота, замещенная фенилом, метилом, метоксигруппой или галогеном, включая 4-метил- и 4-метоксикоричную кислоту), аскорбиновая, олеиновая, нафтойная, гидроксинафтойная (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтойная), нафталинакриловая (например, нафталиноакриловая), бензойная, 4-метоксибензойная, 2- или 4-гидроксибензойная, 4-хлорбензойная, 4фенилбензойная, бензолакриловая (например, 1,4-бензолдиакриловая), изетионовые кислоты, перхлорная, пропионовая, гликолевая, гидроксиэтансульфоновая, памовая, циклогексансульфамовая, салициловая, сахариновая и трифторуксусная кислота. К фармацевтически приемлемым солям с основаниями относятся аммониевые соли, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний, и соли органических оснований, таких как дициклогексиламин и Νметил-Ό -глукамин.

Подразумевается, что все соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в форме фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей подпадают под объем настоящего изобретения. Примерами сольватов являются гидраты.

- 8 013790

Полиморфные кристаллические формы.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и они подпадают под объем настоящего изобретения. Некоторые соединения могут образовывать также сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты подпадают под объем настоящего изобретения. Соединения, включая их соли, можно получать также в форме их гидратов или в форме, включающей другие растворители, применяемые для кристаллизации.

Пролекарства.

Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадают пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Как правило, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в требуемое обладающее терапевтической активностью соединение. Таким образом, в этих случаях подразумевается, что в способах лечения, предлагаемых в настоящем изобретении, понятие «введение» включает лечение различных указанных нарушений с помощью вариантов пролекарства одного или нескольких заявленных соединений, которые превращаются в указанное выше соединение ίη νίνο после введения индивидууму. Стандартные процедуры отбора и получения пригодных производных, представляющих собой пролекарства, описаны, например, в Эекадн οί Ргобгидк, под ред. Н. Випбдаагб, изд-во ЕЕсуюг. 1985 и заявках на патент ΌΕ 19828113, ΌΕ 19828114, \νϋ 99/67228 и \УО 99/67279, которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Защитные группы.

В процессе получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может оказаться необходимым и/или целесообразным защищать чувствительные или реактивные группы на рассматриваемых молекулах. Это можно осуществлять с помощью стандартных защитных групп, таких, которые описаны в Рго1ссЦус Сгоирк ίη Огдаше СЕетщйу, под ред. Ι.Ε.ν. МсОт1е, изд-во Р1епит Ргекк. 1973; и Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. νιιΚ РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдаше δνηΐΐκκίκ. изд-во Ιοίιη νίΚν & δοηκ, 1991, которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Защитные группы можно удалять на соответствующей последующей стадии с помощью методов, известных в данной области.

В контексте настоящего описания подразумевается, что понятие композиция включает продукт, содержащий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который образуется непосредственно или опосредованно из комбинаций заявленных соединений.

Носители и добавки для галеновых препаративных форм.

Для жидких препаратов для орального введения, таких, например, как суспензии, элексиры и растворы, пригодные носители и добавки предпочтительно могут представлять собой воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п.; для твердых препаратов для орального введения, таких, например, как порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, пригодными носителями и добавками являются крахмалы, сахара, разбавители, агенты, способствующие грануляции, замасливатели, связующие вещества, диспергирующие агенты и т.п.

Носители, которые можно добавлять к смеси, содержат необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая (но не ограничиваясь ими) пригодные связующие вещества, суспендирующие агенты, замасливатели, корригенты, подслащивающие вещества, консерванты, покрытия, разрыхлители, красители и окрашивающие вещества.

В качестве пригодных полимеров, которые можно применять в качестве носителей доставляемого к мишени лекарственного средства, можно применять поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный пальмитоильным фрагментом. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно соединять с классом биоразложимых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, таких, например, как полиактовая кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Пригодными связующими веществами являются (но не ограничиваясь ими) крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.

В качестве разрыхлителей можно применять (без ограничения) крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

Пептидные последовательности.

Упомянутые и применяемые согласно настоящему описанию пептиды имеют следующие последовательности:

- 9 013790

Αβ(1-42):

А8р-А1а-О1и-Р11е-Агд-Н1з-А8р-8ег-Сг1у-Туг-С}1и-Уа1-Н15-Н18-СЛп-Ьу5-Ьеи-Уа1-Р11еРЕе-А1а-С1и-Лкр-Уа1-С11у-8ег-А5П-Еуз-О1у-А1а-11е-11е-Сг1у-Еси'Мс1-Уа1-<31у-О1уУа1-Уа1-11е-А1а

Αβ(1-40):

Азр-А1а-О1и-РЬе-Аг£-Н18-А8р-Зег-О1у-Туг-61и-Уа1-Н18-Н15-Сг1п-Ьу8-Ьеи-Уа1-Р11еРке-А1а-<31и-Азр-Уа1-01у-8ег-А8п-Ьу8-01у-А1а-Пе-11е-01у-Ьеи-Ме1-Уа1-01у-01уУа1-Уа1

Αβ(3-42):

О1и-Р1ге-Аг§-Н18-А8р-8ег-О1у-Туг-Сг1и-Уа1-Н1з-Н1з-01п-Еу8-Ееи-Уа1-Р11е-Р11е-А1а01и-Азр-Уа1-01у-8ег-А8П-Еуз-01у-А1а-Пе-11е-01у-Ееи-Ме1-Уа1-(}1у-01у-Уа1-Уа1Пе-А1а

Αβ(3-40):

О1и-РЬе-Аг§-Н1з-А8р-8ег-С1у-Туг-О1и-Уа1“Шз-Н1з-О1п-Еу8-Ееи-Уа1-Рке-РЬе-А1а01и-Азр'Уа1-С1у-8ег-Азп-Еуз-С1у-А1а-11е-11е-01у-Ееи-Ме1-Уа1-01у-01у-Уа1-Уа1

Αβ(1-11)а:

Азр-А1а-Сг1и-Р11е-Аг§-Н18-Азр-8ег-Сг1у-Туг-Сг1и-КН2

Αβ<3-11)а:

(31 и-РЬе-А г§-Н1 з-Азр-8 ег-С1у-Туг- ΟΙιι-ΝΗο

А0(1-21)а:

Азр-А1а-01и-РЬе-Аг£-Н18-Азр-8ег-01у-Туг-01и-Уа1-Шз-Н15-Сг1п-Еу8-Ееи-Уа1-Р11еРЪе-А1а-ЛН2

АД(3-21)а:

С1и-РЬе-Аге-Н13-Азр-5ег-О1у-Туг-О1и-Уа1-Н13-Н18-О1п-Еуз-Ееи-Уа1-Рке-РЬе-А1а· νη₂ (31η³-Αβ(3-40):

О1п-РЬе-Агё-Н1з-Азр-8ег-О1у-Туг-О1и-Уа1-Н1з-Н18-О1п-Еу8-Ееи-Уа1-РЬе-Р11е-А1а61и-Азр-Уа1-Сг1у-8ег-Азя-Буз-СИ у-А1а-11е-11е-СЛ у-Беи-Ме!-Уа1-<31у-(31у-Уа1-Уа1

61η³-Αβ(3-21)3:

61п-Р11е-Аг8-Н18-А8р-8ег-О1у-Туг-О1и-Уа1-Н18-Н15-<31п-Еу8-Ееи-Уа1-Р11е-РЬе-А1а· νη₂

Ο1η³-Αβ(1-11)а:

Азр-А1а-О1п-Рйе-Аг§-Н13-А8р-8ег-С1у-Туг-О1и-ЛН₂

Сг1п³-Ар(3-11)а:

(31п-Рке-Аг£-Н18-А8р-8ег-Сг1у-Туг-С1и-МН2

- 10 013790

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения, которые могут действовать в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (ОС. КФ 2.3.2.5).

Настоящее изобретение относится к новым физиологическим субстратам ОС в организме млекопитающих. выбранным из группы. включающей [С1и³] амилоидный β-протеин (3-40/42). [С1и³] амилоидный β-протеин (3-40/42). гастрин. нейротензин. РРР. ССЬ 2. ССЬ 7. ССЬ 8. ССЬ 16. ССЬ 18. фракталкин. орексин А. [С1и³]глюкагон(3-29) и [С1и⁵] субстанция Р(5-11). Соединения. предлагаемые в настоящем изобретении. и фармацевтические композиции. содержащие по меньшей мере одно соединение. предлагаемое в настоящем изобретении. можно применять для лечения состояний. которые можно лечить путем модуляции активности ОС.

Путем введения млекопитающему ингибиторов активности ОС (ЕС) можно предупреждать или облегчать или лечить нейронные нарушения (болезнь Альцгеймера. синдром Дауна. болезнь Паркинсона. хорея Гентингтона. патогенные психические состояния. шизофрения. нарушение всасывания пищи. нарушение сна. нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма. нарушение функции вегетативной нервной системы. нарушение гормонального баланса. нарушение регуляции общей воды организма. гипертензия. лихорадка. нарушение регуляции сна. анорексия. связанные со страхом нарушения. включая депрессию. припадки. включая эпилепсию. синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм. нейродегенеративные заболевания. включая когнитивную дисфункцию и деменцию).

Кроме того. путем введения млекопитающему соединения. предлагаемого в настоящем изобретении. можно подавлять пролиферацию миелоидных клеток-предшественников.

Путем введения ингибитора ОС. предлагаемого в настоящем изобретении. можно также подавлять мужскую фертильность.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение ингибиторов активности ОС (ЕС) в сочетании с другими агентами. прежде всего для лечения нейронных нарушений.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложены новые ингибиторы ОС (ЕС) формулы 1 формула 1 в которой А обозначает либо С₃ алкильную цепь. и В обозначает группу. выбранную из (У1)-(У11)

М) {«О где Ό обозначает замещенный фенил. в котором заместителями являются оксиалкил. тиоалкил. галогенил; или Ό обозначает дигидробензодиоксин. бензодиоксол. бензодитиол. дигидробензотидин. бензооксатиол или дигидробензооксатин; X обозначает 8. Ν-ΟΝ; Υ обозначает 8; Я¹⁷ и Я¹⁸ оба обозначают Н;

18 17 18 один из Я и Я обозначает Н. а другой обозначает метил; или Я и Я могут быть соединены с образованием карбоцикла. имеющего вплоть до 6 кольцевых атомов. и где понятие алкил означает метил. этил. пропил или бутил.

Во втором варианте осуществления изобретения группа В представляет собой группу формулы (VI). В еще одном варианте осуществления изобретения В представляет собой группу формулы (VII).

Предпочтительно X обозначает 8. В одном из вариантов осуществления изобретения Я¹⁷ и Я¹⁸ оба обозначают Н. а в другом - один из Я¹⁷ и Я¹⁸ обозначает Н. а другой обозначает метил. Предпочтительными являются соединения. в которых Я¹⁷ и Я¹⁸ соединены с образованием карбоцикла. имеющего вплоть до 6 кольцевых атомов.

В настоящем изобретении предложены также ингибиторы ОС формулы 1(а)-(г). включая его фармацевтически приемлемые соли. включая все стереоизомеры и полиморфы.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены новые ингибиторы ОС (ЕС) формулы 1а

(1а) в которой Я имеет значение. указанное в примерах 1-53.

- 11 013790

Пример	к	Е81-МС (М+Н)	Эксп.акт. (%)	1С;о (мкМ)	К, (мкМ)
1	Метил	199,3	4,3		13
2	трет-бутил	241,4	60,7		14,7
3	Бензил	275,4	60,9		5,67
4	Фенил	261,4	42,3		4,4
5	4-(фтор)фенил	279,35	42,0		4,73
6	4-(хлор)фенил	295,80			1,2
7	4-(этил)фенил	289,41	28,7		2,78
8	4-(трифторметил)фенил	329,4	38,5		3,93
9	4-(метоксикарбонил) фенил	319,4			1,19
10	4-(ацетил)фенил	303,4	17,0		1,70
11	4-(метокси)фенил	291,4	9,7		0,70
12	бицикло[2.2.1]гепт-5-ен2-ил	277,5	16,0
13	3,4-(диметокси)фенил	321,5	0,7	0,22	0,06
14	2,4-(диметокси)фенил	321,5	2,2		0,57
15	3,5-(диметокси)фенил	321,5	2,86		0,75
16	2-(метоксикарбонил) фенил	319,4
17	4-(оксазол-5-ил)фенил	328,5	3,64		0,86
18	4-(пиразол-1 -ил)фенил	327,4
19	4-(изопропил)фенил	303,5	8,7
20	4-(пиперидин-1 сульфонил) фенил	408,6	8,5		2,27
21	4-(морфолин-4-ил)фенил	346,5	9,0
22	4-(циан)фенил	286,4	9,0		2,89
23	2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил	319,4	4,17		1,12
24	бензо[ 1,3]диоксол-5-ил	305,4	16,7		5,66
25	3,4,5 (триметокси) фенил	351,5	1,7		0,34
26	3 -(метокси)фенил	291,4	6,8		1,86
27	4-(этокси)фенил	305,5	7,2		0,89
28	4-(бензилокси)фенил	367,5			0,98
29	4-(метокси)бензил	305,5			3,93
30	3,4-(диметокси)бензил	335,5			1,55
31	2(метоксикарбонил)тиофен -3-ил	325,5

- 12 013790

32	3 -(этоксикарбони л)4,5,6,7тетраги дробензо [Ъ]тиофе н-2-ил	392,6
33	2-(метоксикарбонил)-4(метил)тиофен-З-ил	339,5
34	бензо[с][ 1,2,5]тиазол4-ил	319,5
35	бензо[с][1,2,5]тиазол5-ил	319,5	4,4		1.37
36	5-(метил)-3-(фенил)изооксазол-4 -и л	342,5
37	3,5-(диметил)изооксазол 4-ил	280,4
38	4-(йод)фенил	387.3	23,5		2.12
39	4-(бром)фенил	340.3			2.52
40	4-(метил)фенил	275,4	31,3		2.14
41	нафталин-1-ил	311,5	26,7		2.79
42	4-(нитро)фенил	306,4	31,1		2.68
43	Бутил	241,4	53,8	14,0
44	ЦИКЛООКТИЛ	295,5	33,1	9,1
45	фуран-2-илметил	265,4	61,4	10,0
46	тетрагидрофуран-2илметил	269,4	46,0	12,8
47	бензо[1,3]диоксол-5илметил	319,4	42,7		6,1
48	2-(морфолин-4-ил)этил	298,5	55,0	13,3
49	4-(метилсульфанил)фенил	307,5	19,1		1,66
50	4-(диметиламино)фенил	304,5			2,03
51	4-(трифторметокси)фенил	345,4	14,2
52	Бензоил	288,3
53	Пиридин-4-ил	261,1

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения предложены новые ингибиторы ОС (ЕС) формулы 1б

где В¹ и В² имеют значения, указанные в примерах 54-95.

- 13 013790

Пример	в.1	К.2	Е51-МС (М+Н)	Экон.акт. (%)	Κϊ (мкМ)
54	Циано	Метил	207,3		1,5
55	Циано	3,4-(диметокси)фенил	329,4		1,36
56	Циано	2,4-(диметокси)фенил	329,4
57	Циано	3,5-(диметокси)фенил	329,4		0,91
58	Циано	2,3дигидробензо [Ь] [1,4] диокс ин7-ил	327,4		0,64
59	Циано	бензо [ά] [ 1,3 ] диоксо л-6-ил	313,4		0,73
60	Циано	3,4,5-(триметокси)фенил	359,4		0,88
61	Циано	3-(метокси)фенил	299,4
62	Циано	4-(этокси)фенил	313,4
63	Циано	4-(бензилокси)фенил	375,5
64	Циано	Фенил	269,4		1,02
65	Циано	4-(метокси)фенил	299,4		0,70
66	Циано	4-(ацетил)фенил	311,4
67	Циано	4-(нитро)фенил	314,4
68	Циано	Бензил	283,4	22.5	8,17
69	Циано	нафталин-1-ил	319,4
70	Циано	4-(фтор)фенил	387,3
71	Циано	4-(йод)фенил	395,3
72	Циано	4-(бром)фенил	348,3
73	Циано	Циклооктил	289,4
74	Циано	/лрй/и-бутил	249,3
75	Циано	4-(метил)фенил	283,3		1,34

- 14 013790

76	Циано	4-(метилтио)фенил	315,5
77	Циано	4-(этил)фенил	297,4
78	Циано	4-(диметиламино)фенил	312,4
79	Циано	Бутил	249,4
80	Циано	Тритил	435,6
81	Циано	(бензо[б] [ 1,3 ]диоксол-6ил)метил	327,4		1,53
82	Циано	(тетрагидрофур ан-2ил)метил	277,4
83	Циано	4 -(трифторметил)ф енил	334,4
84	Циано	(фуран-2-ил)метил	273,4
85	Циано	2-(морфолин-4-ил)этил	306,4
86	Циано	4-(оксазол-5-ил)фенил	336,4
87	Циано	пиридин-3-ил	270,4
88	Циано	4-(циано)фенил	294,4
89	Циано	4-(трифторметокси)фенил	353,4
90	Циано	4(пиперидинсульфонил)фен ил	416,6
91	Циано	4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил	335,4
92	Н	3,4-(диметокси)фенил	304,4		204,5
93	Метил	3,4-(диметокси)фенил	318,4		3,62
94	Циано	2,3,4-(триметокси)фенил	358,1
95	Циано	Циклогептил	288,2

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены новые ингибиторы ОС (ЕС) формулы 1г

в которой положение на кольце указано в примерах 103-105.

Пример	Положение бензильного замещения	Е81-МС (М+Н)	Эксп.акт, (%)	К, (мкМ)
103	2	383,5	16,27	4,84
104	3	383,5	.......	3,52
105	4	383,5		1,86

Другие новые ингибиторы ОС (ЕС) приведены в примерах 138-141.

- 15 013790

Пример	Структура	Е81-МС (М+Н)	Эксп.акт. (%)	1С50 (мкМ)	к, (мкМ)
138	ошфсс	347,5
139		347,2
140	мрг \ Л н н	226,3	13.8		20,5
141	__/-СН. 0	370,4

Предпочтительным соединением формулы 1г является соединение, в котором группа Я⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил, а группы Я⁸ и Я⁹ обе обозначают Н; или группа Я⁷ обозначает 4-(хлор)фенил, а группы Я⁸ и Я⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует циклобутильное или циклопентильное кольцо; или Я⁷ обозначает 4-(метокси)фенил, а группы Я⁸ и Я⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует циклопропильное или циклогексильное кольцо. Наиболее предпочтительным является соединение, в котором группа Я⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил, а группы Я⁸ и Я⁹ обе обозначают Н, а также соединение, в котором группы Я⁸ и Я⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует циклопропильное кольцо, а группа Я⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из вышеуказанных соединений необязательно в сочетании с терапевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, которая предназначена для парентерального, энтерального или орального введения.

Предпочтительно такая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или ΌΡ 1У-подобных ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡΙΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы ΡΌΕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΕα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3. Наиболее предпочтительно в этой фармацевтической композиции ингибитор ΌΡ ΐν/ΌΡ ΐν-подобных ферментов выбирают из группы, включающей Ь-треоизолейцилпирролидил, Ьаллоизолейцилтиазолидид, Ь-аллоизолейцилпирролидид; и их соли или валинпирролидид или одно из следующих соединений:

- 16 013790

- 17 013790

Антагонист ΝΡΥ в ней может быть выбран из 3а.4.5.9Ь-тетрагидро-1Ь-бенз[е]индол-2-иламина. (Я)№-(дифенилацетил)-(Я)-Ы-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргинининамида

О ΝΗ

Возможен также вариант. когда ингибитор РЕР в этой композиции выбирают из группы. включающей химические производные пролина или малые пептиды. содержащие концевые остатки пролина. например бензилоксикарбонилпроллилпролинал. замещенный на Ν-конце Ь-пролин или Ь-пролилпирролидин. замещенные №бензилоксикарбонильные-(2)-дипептиды. содержащие пролинал на С-конце. замещенные тиопролины. замещенные тиазолидины. замещенные оксопирролидины. модифицированные на С-конце пролины. включая фторированные кетоновые производные. хлорметилкетоновые производные ацилпролина или ацилпептидпролина (2-С1у-Рго-СН₂С1) и 2-ацилпирролидиновые производные. Предпочтительно его выбирают из группы. включающей Е1пос-А1а-Ругг-СН (4Я)-3-(индан-2-илацетил)4-(1 -пирролидинилкарбонил)-1.3-тиазолидин. (8)-1 -Щ-(4-хлорбензил)сукцинамоил]пирролидин-2карбалдехид. (8)-2-{[(8)(гидроксиакатил)-1-пирролидинил]карбонил}-Ы-(фенилметил)-1-пирролидинкарбоксамид и (28.3а8.7а8)-1{[(Я.Я)-2фенилциклопропил]карбонил}-2-[(тиазолидин-3-ил)карбонил]октагидро-1Н-индол. В самом предпочтительном варианте ее осуществления ингибитор РЕР представляет собой

- 18 013790

Кроме того, ингибитор АСЕ в фармацевтической композиции может представлять собой 8ΌΖ ΕΝΑ 713 (ривастигмин, кислый тартрат (+)-(8)-№этил-3-[(1-диметиламино)этил]-№метилфенилкарбамат). При этом ингибитор ΡΌΕ-4 выбирают из группы, включающей ролипрам,

В одном из предпочтительных вариантов осуществления фармацевтическая композиция может включать энхансер ΡΓΜΤ, который представляет собой 10-аминоалифатилдибенз[Ь,!]оксепин общей формулы

- 19 013790

-и

где а1к обозначает алифатический радикал, Я обозначает аминогруппу, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной одновалентными алифатическими и/или аралифатическими радикалами или дизамещенной двухвалентными алифатическими радикалами, и Я¹, Я², Я³ и Я⁴, каждый независимо друг от друга, обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.

Но возможен также вариант, когда фармацевтическая композиция содержит ингибитор γ-секретазы, который представляет собой

В предпочтительном варианте осуществления такого изобретения ингибитор β-секретазы может представлять собой

а ингибитор МАО может представлять собой ладостигил формулы

Не исключен вариант, когда заявленная фармацевтическая композиция включает антагонист гистамина Н3, представляющий собой соединение, выбранное из группы, включающей ципрализант, (18,28)2-(2-аминоэтил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)циклопропан, двойной Н1/Н3, 8сЬ-79687 или одно из соединений

- 20 013790

- 21 013790

Все вышеуказанные фармацевтические соединения, которые являются ингибиторами глутаминилциклазы, можно применять для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нейронных нарушений, прежде всего таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию. Более предпочтительно - для лечения нейронных нарушений, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона.

Причем предпочтительным является вариант применения, при котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 1 мкМ или менее, наиболее предпочтительным - значением К₁, составляющим 0,1 мкМ или менее, еще более предпочтительны значением К₁, составляющим 0,01 мкМ или менее.

В одном из вариантов осуществления заявленного применения ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 1000 г/моль или менее, 500 г/моль или менее, 400 г/моль или менее и 350 г/моль или менее.

Предпочтительным применением является применение, когда ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный ингибитор, конкурентный обратимый ингибитор.

В самом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения ингибитор глутаминилциклазы вводят млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ИР IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡΙΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы РЭЕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΕα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.

Еще одним объектом заявленного изобретения является способ лечения нейронных нарушений, прежде всего, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество выше описанных ингибиторов глутаминилциклазы.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления этого способа ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 1 мкМ или менее или значением К₁, составляющим 0,1 мкМ или менее, или значением К₁, составляющим 0,01 мкМ или менее.

Еще один вариант осуществления этого изобретения предполагает, что ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 1000 г/моль или менее, или молекулярную массу 500 г/моль или менее, или молекулярную массу 400 г/моль или менее, или молекулярную массу 350 г/моль или менее.

Используемый в способе ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный ингибитор или конкурентно обратимый ингибитор.

Возможно введение ингибитора глутаминилциклазы млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ИР IV или подобных ИР IV ферментов, лиганды рецептора №Υ, агонисты ΝΓΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры Р[МТ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы РЭЕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΕα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.

Выше описанная композиция может применяться для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нейронных нарушений, прежде всего таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию.

- 22 013790

В одном из предпочтительных вариантов осуществления этого изобретения ее можно применять для лечения нейронных нарушений, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона.

Возможно применение, при котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 1 мкМ или менее, или значением К₁, составляющим 0,1 мкМ или менее, или значением К₁, составляющим 0,01 мкМ или менее.

Применяемый ингибитор глутаминилциклазы может иметь молекулярную массу 1000 г/моль или менее, или 500 г/моль или менее, или 400 г/моль или менее, или 350 г/моль или менее.

Как и в случае способа, применяемый ингибитор глутаминилциклазы может быть конкурентным ингибитором или конкурентно обратимым ингибитором.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения применение предусматривает, что ингибитор глутаминилциклазы вводят млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы ΡЕΡ, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡΓΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы ГОЕН, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΕα, ингибиторы отложения амилоидного гистамина Н3.

протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты

Примеры синтеза

Схема синтеза 1

Синтез соединений из примеров 1-53, 96-102, 136-137

Реагенты и условия: (а) ΝαΗ, ДМФ, 4 ч, КТ.; (б) 8 ч, 100°С; (в) Η₂Ν-ΝΗ₂, ЕЮН, 8 ч, дефлегмация, затем 4н. НС1, 6 ч, дефлегмация, (г) Ρ³-Νί.Ό. ЕЮН, 6 ч, дефлегмация, (д) 3,4-диметоксифенилизотиоцианат.

Схема синтеза 2

Синтез соединений из примеров 54-95

Реагенты и условия: (а) Ρ-ΝίΧ ЕЮН, 6 ч, дефлегмация, (б) ВРКД (водорастворимый карбодиимид), 1Н-имидазол-1-пропангимин, ДМФ, 2 ч, КТ.

Схема синтеза 3

- 23 013790

Реагенты и условия: (а) ΝαΗ, ДМФ, КТ, 3 ч; (б) Ь1А1Н₄, диоксан, дефлегмация, 1 ч; (в) Κ.-ΝΟ8. ЕЮН, дефлегмация 6 ч.

Схема синтеза 4

Синтез соединений из примеров 106-109

Реагенты и условия: (а) Е1ОН, 2 ч, дефлегмация.

Схема синтеза 5

Синтез соединений из примеров 110-112

Реагенты и условия: (а) 1Н-имидазол-1-пропанамин, триэтиламин, толуол, 12 ч, дефлегмация.

Схема синтеза 6

Синтез соединений из примеров 113-132

Реагенты и условия: (а) САШЕ, 1Н-имидазол-1-пропанамин, диоксан, 0°С, 12 ч; (б) реагент Лавессона, ЕЮН, дефлегмация, 8 ч.

Схема синтеза 7

Синтез соединений из примеров 133-135

Реагенты и условия: (а) хлорид 1Н-имидазол-1-пропановой кислоты, СН2С12, - 10°С, 1 ч; (б) реагент Лавессона, диоксан, дефлегмация, 8 ч.

Схема синтеза 8

Синтез соединений из примера 138

Реагенты и условия: (а) Е1ОН, дефлегмация, 8 ч.

Схема синтеза 9

		Синтез соединений из примера 139
СГ N—	^Д		а	н
л) н	ОД

Реагенты и условия: (а) 75% конц. Н₂8О₄, 4 ч.

Реагенты и условия: (а) ацетонитрил, дефлегмация 2 ч.

- 24 013790

Схема синтеза 11

Реагенты и условия; (а) ΝηΗ. ДМФ, 4 ч, КТ; (б) 8 ч, 100°С; (в) Η₂Ν-ΝΗ₂, ЕЮН, 8 ч, дефлегмация, затем 4н. НС1, 6 ч, дефлегмация, (г) 3,4-диметоксифенилизотиоцианат, ЕЮН, 6 ч, дефлегмация.

Аналитические условия

Е81-Масс-спектры получали с помощью спектрометра 8С1ЕХ АР1 365 (фирма Регкш Е1тег). Результаты измерений ¹Н-ЯМР (500 МГц) регистрировали с помощью устройства ВКИКЕК АС 500 с использованием ДМСО-Э₆ в качестве растворителя. Химические сдвиги выражали в виде ч./млн относительно обработки тетраметилсиланом. Схемы расщепления обозначали следующим образом: к (синглет), б (дублет), бб (двойной дублет), ί (триплет), т (мультиплет) и Ьг (широкий сигнал).

Подробное описание синтеза

Примеры 1-12 и 14-53.

Н-Имидазол-1-пропанамин подвергали взаимодействию с соответствующим изотиоцианатом в этаноле при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Затем растворитель удаляли и оставшееся масло растворяли в метиленхлориде. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором NаΗСΟз, а затем NаΗ8Ο₄ и соляным раствором, сушили и упаривали. Оставшийся твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая конкретную тимочевину, выход 80-98%.

Пример 13. 1-(3-(1Н-Имидазол-1 -ил)пропил)-3 -(3,4-диметоксифенил)тиомочевина.

4,0 ммоль 3,4-диметоксифенилизотиоцианата и 4,0 ммоль 3-(1Н-имидазол-1-ил)алкил-1-амина растворяли в 10 мл абсолютного этанола. После перемешивания в течение 2 ч при температуре дефлегмации растворитель выпаривали и образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывали из этанола.

Выход: 0,66 г (51,3%); 1_пл.: 160,0-161,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,0 (т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,75 (к, 6Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,7-6,8 (т, 1Н), 6,9 (Ьг т, 2Н), 6,95 (к, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 7,55 (Ьг к, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 9,3 (к, 1Н); МС т/ζ 321,2 (М+Н), 253,3 (М-СзНзЦг).

Примеры 96-102.

Н-Имидазол-1-пропанамин подвергали взаимодействию с соответствующим изоцианатом в этаноле при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Затем растворитель удаляли и оставшееся масло растворяли в метиленхлориде. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором NаΗСΟз, а затем NаΗ8Ο₄ и соляным раствором, сушили и упаривали. Оставшийся твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая конкретную мочевину, выход 85-90%.

Примеры 136, 137.

1Н-Имидазол-1-алкиламины получали с помощью известных из литературы методов из ωбромалкилфталимидов и соли имидазолия с последующим гидролизом. Образовавшиеся продукты трансформировали в тиомочевины согласно методу, изложенному в примерах 1-53, выход 88% (пример 136) и 95% (пример 137).

Примеры 54-95.

Во всех примерах из соответствующих тиомочевин путем взаимодействия с водорастворимым карбодиимидом (ВРКД) и 1Н-имидазол-1-пропанамидом в безводном диметилформамиде в течение 24 ч при комнатной температуре (КТ) получали тризамещенные гуанидины, выход 40-87%.

Примеры 103-105.

Имидазол подвергали взаимодействию с соответствующим брометилфенилцианидом в ДМФ, используя 1 экв. ΝιΚ в течение 3 ч при КТ, получая 1Н-имидазол-1-метилфенилцианиды. Растворитель удаляли и образовавшееся масло повторно растворяли в диоксане. Цианиды превращали в соответствующие амины, используя 1 экв. Ь1А1Н₄. После добавления насыщенного раствора КН8О₄ диоксан выпаривали и водный слой экстрагировали СНС1₃. Органический слой концентрировали в вакууме и амин превращали в вакууме и амин превращали в соответствующие тиомочевины с помощью методов, изложенных в примерах 1-53, выход 78% (пример 103) и 65% (пример 104) и 81% (пример 105).

Примеры 106-109.

Используя в качестве исходных продуктов соответствующие метансульфонат-2-метилпропилфталимиды, амины синтезировали согласно методам, описанным для аминов в примерах 136-137. Образовавшиеся продукты трансформировали в тиомочевины с помощью методов, изложенных в примерах 1

- 25 013790

53, общие выходы продуктов из примеров 106-109 составляли 25-30%.

Примеры 110-112.

1Н-Имидазол-1-пропанамин подвергали взаимодействию с соответствующим 2-хлорбензо[б]тиазолом в толуоле в течение 24 ч при температуре 130°С. После удаления растворителя и перекристаллизации из метанола получали продукты из примеров 110-112, выход 55-65%.

Примеры 113-118, 120-124 и 126-132.

Н-Имидазол-1-пропанамин подвергали взаимодействию с соответствующей 2-фенилуксусной кислотой в безводном диоксане путем добавления эквивалента СА1ВЕ и Ν-метилморфолина при температуре 0°С. После этого смеси давали нагреться в течение 2 ч до КТ и смесь перемешивали в течение 12 ч. После удаления растворителя образовавшееся масло повторно растворяли в метиленхлориде и органический слой промывали водным раствором NаΗСОз и водой, сушили и растворитель выпаривали. Оставшееся масло растворяли в диоксане, добавляя реагент Лавессона. После перемешивания в течение 12 ч добавляли насыщенный раствор NаΗСОз. Диоксан выпаривали и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили и растворитель выпаривали. Оставшийся твердый продукт кристаллизовали из этилацетата/простого эфира, получая продукты из примеров 113-118, 120-124 и 126132, общие выходы 62-85%.

Пример 119. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-2-(3,4-диметоксифенил)этантиоамид.

Смесь, содержащую 4,0 ммоль триэтиламина и 4,0 ммоль 3-(1Н-имидазол-1-ил)алкил-1-амина в 20 мл диоксана, добавляли по каплям при перемешивании к охлажденному на льду раствору, содержащему 4,0 ммоль 2-(3,4-диметоксифенил)ацетилхлорида в 30 мл диоксана. Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток повторно растворяли в 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали с помощью 30 мл насыщенного водного раствора №1НС’О₃ и воды. Органический раствор сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. После повторного растворения в 50 мл безводного диоксана добавляли 2,2 ммоль реагента Лавессона и смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 8 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали трижды насыщенным водным раствором NаΗСОз, а затем трижды водой, сушили, фильтровали и затем органический растворитель удаляли. Соединение очищали хроматографией, используя устройство для хроматографии с центрифугой (фирма Наткой РсксагсН Ь1б.) с применением силикагелевых пластинок с толщиной слоя 2 мм и градиент С.'НС.'1₃/МсОН в качестве системы для элюирования.

Выход: 0,14 г (10,6%); 1_пл.: 148,0-150,0°С.

1Н ЯМР δ 2,0-2,15 (Ьт, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,7 (к, 6Н), 6,75-6,8 (т, 2Н), 4,1-4,2 (т, 2Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 6,95-7,0 (т, 1Н), 7,4 (к, 1Н), 7,75-7,85 (Ьг т, 1Н), 8,6 (к, 1Н), 10,2 (к, 1Н); МС т/ζ 320,2 (М+Н), 252,2 (М-С₃Н^₂·).

Пример 125. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1-(3,4-диметоксифенил)циклопропанкарботиоамид.

11,06 ммоль 3,4-диметоксифенилацетонитрила, 34,8 ммоль 2-бром-1-хлорэтанола и 1,16 ммоль гидрохлорида триэтилбензиламмония растворяли в 10 мл водного раствора КОН (60%). Смесь переносили в баню для обработки ультразвуком и интенсивно перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию разводили 40 мл воды и экстрагировали трижды 20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водным раствором соляной кислоты (1н.), сушили над №ь8О₃ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло очищали экспрессхроматографией на силикагеле, используя в качестве системы для элюирования этилацетат/гептан, получая 0,81 г (34,4%) 1-(3,4-диметоксифенил)циклопропанкарбонитрила. 3,9 ммоль 1-(3,4-диметоксифенил) циклопропанкарбонитрила и 11,2 ммоль КОН суспендировали в 80 мл этиленгликоля. Смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре дефлегмации. Затем добавляли 80 мл воды и водный слой экстрагировали дважды простым эфиром. После доведения значения рН до 4-5 с помощью НС1 (1н.) водный слой экстрагировали трижды простым эфиром, затем объединенные органические слои сушили над №ь8О₃ и растворитель удаляли, получая 0,81 г (93,5%) 1-(3,4-диметоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

3,44 ммоль 1-(3,4-диметоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты, 3,5 ммоль Ν-метилморфолина и 3,5 ммоль изобутилхлормиата растворяли в безводном тетрагидрофуране, перемешивали в течение 15 мин при -15°С. Затем добавляли 3,5 ммоль 3-(1Н-имидазол-1-ил)алкил-1-амина и смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло повторно растворяли в хлороформе. Затем органический слой промывали дважды насыщенным водным раствором NаΗСО₃, затем сушили над №₃8О₃ и растворитель удаляли. Очистку осуществляли с помощью хроматографии с центрифугой на устройстве типа СЬгота1о1гои® (фирма Наткой РсксагсН Мб.), применяя силикагелевые пластинки с толщиной слоя 2 мм и градиент СНС1₃/МеОН в качестве системы для элюирования, получая 0,671 г (59,3%) №(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-1-(3,4-диметоксифенил)циклопропанкарбоксамида.

После повторного растворения в 30 мл безводного диоксана добавляли 1,43 ммоль реагента Лавессона и смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 8 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остатку давали раствориться в 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали трижды

- 26 013790 насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, а затем трижды водой, сушили, фильтровали и затем органический растворитель удаляли. Соединение очищали с помощью устройства для хроматографии с центрифугой (фирма Ηπιτίκοη КекеагсЬ Ыб.), применяя силикагелевые пластинки с толщиной слоя 2 мм и градиент СНС1₃/МеОН в качестве системы для элюирования. Выход: 0,33 г (46,2%); 1_пл.: 127,0-127,5°С.

1Н ЯМР δ 1,1-1,2 (ΐ, 2Н), 1,55-1,6 (ΐ, 2Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,7-3,8 (к, 6Н), 4,1-4,2 (ΐ, 2Н), 6,8-6,9 (т, 3Н), 7,65 (к, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 8,8 (т, 1Н), 9,05 (к, 1Н); МС т/ζ 346,0 (М+Н), 278,2 (МС₃Н₃Ы₂·), 177,1 (М-С₆Н₈Ы₃§).

Примеры 133-135.

Смесь, содержащую 1 экв. триэтиламина и 3,4-диметоксианилина в диоксане, добавляли при перемешивании к раствору соответствующего ω-бромалкилхлорангидрида при температуре 0°С. Раствору давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и оставшееся масло повторно растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Имидазол и гидрид натрия суспендировали и смесь перемешивали в инертных условиях при КТ в течение 3 ч. Добавляли ш-бром-Ы-(3,4-диметоксифенил)алкиламид и смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 8 ч. Затем растворитель выпаривали, добавляли горячий толуол и раствор фильтровали. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Трансформацию в тиоамиды осуществляли согласно методам, описанным в примерах 113-132, с помощью реагента Лавессона, получая соединения, указанные в примерах 133-135, общие выходы которых составляли 13-20%. Для других указанных в примерах соединений, которые синтезировали с помощью описанных выше общих схем синтеза, получены следующие аналитические данные.

Пример 1. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-метилтиомочевина. ^_л.: 122-122,5°С.

1Н ЯМР δ 1,85-1,95 (т, 2Н), 2,8 (к, 3Н), 3,2-3,5 (Ьг б, 2Н), 3,8-3,9 (т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,3-7,5 (Ьг б, 2Н), 7,65 (к, 1Н); МС т/ζ 199,1 (М+Н), 221,3 (М+Ыа), 131,0 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 2. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-трет-бутилтиомочевина. 1_пл.: 147,0-147,5°С.

1Н ЯМР δ 1,3-1,4 (к, 9Н), 1,85-1,95 (т, 2Н), 3,5 (ΐ, 2Н), 3,8 (ΐ, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,3-7,5 (Ьг б, 2Н), 7,65 (к, 1Н); МС т/ζ 241,1 (М+Н), 173,1 (М-С₃Н₃Ы₂).

Пример 3. 1-(3-(1Н-Имидазол- 1-ил)пропил)-3-бензилтиомочевина. 1_пл.: 127,0-128,0°С.

1Н ЯМР δ 1,85-1,95 (т, 2Н), 3,2-3,5 (Ьг б, 2Н), 3,8-3,9 (т, 2Н), 4,6 (к, 2Н), 6,8 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,19-7,35 (т, 5Н), 7,5-7,6 (Ьг б, 2Н), 7,85 (к, 1Н); МС т/ζ 275,3 (М+Н), 207,1 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 5. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-фенилтиомочевина. 1_пл.: 166,5-167,0°С.

1Н ЯМР δ 1,95-2,05 (т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг б, 2Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,05 (т, 1Н) 7,15 (б, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,6 (к, 1Н), 7,8 (Ьг к, 1Н), 9,5 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ 261,1 (М+Н), 193,2 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 6. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-фторфенил)тиомочевина. ^_л.: 147,0-148,0°С.

1Н ЯМР δ 1,95-2,05 (т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг б, 2Н), 3,9-4,05 (т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,05-7,15 (т, 3Н), 7,3-

7,4 (т, 2Н), 7,6 (к, 1Н), 7,7-7,8 (Ьг к, 1Н), 9,4 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ 279,3 (М+Н), 211,2 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 7. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-этилфенил)тиомочевина. Е_л.: 100,0-100,5°С.

1Н ЯМР δ 1,15-1,2 (ΐ, 3Н), 1,9-2,0 (т, 2Н), 2,5-2,6 (т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг б, 2Н), 3,9-4,05 (т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,1-7,2 (т, 3Н), 7,25-7,3 (т, 2Н), 7,6 (к, 1Н), 7,7-7,8 (Ьг к, 1Н), 9,4 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ 289,3 (М+Н),

221,1 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 8. 1-(3-1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-(трифторметил)фенил)тиомочевина. 1_пл.: 154,5155,0°С.

1Н ЯМР δ 1,9-2,1 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,6 (Ьг б, 2Н), 3,95-4,1 (Ьг т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,2 (б, Н), 7,6-7,8 (т, 5Н), 8,2 (Ьг к, 1Н), 9,9 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ 329,3 (М+Н), 261,2 (М-С₃Н₃Ы₂·).

Пример 10. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-ацетилфенил)тиомочевина. 1_пл.: 170,0-171,0°С.

1Н ЯМР δ 1,9-2,1 (Ьг т, 2Н), 2,4-2,5 (к, 3Н), 3,2-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,9-4,1 (т, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,5-7,65 (Ьг т, 3Н), 7,8-7,9 (т, 2Н), 8,1 (т, 2Н), 9,8 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ 303,2 (М+Н), 235,1 (МС_;11Л·).

Пример 11. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-метоксифенил)тиомочевина. ^_л.: 125,0-125,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,2-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,7 (к, 3Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,7-6,9 (т, 3Н), 7,1-7,2 (т, 3Н), 7,5 (к, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 9,2 (к, 1Н); МС т/ζ 291,1 (М+Н), 223,2 (М-С₃Н₃Ы₂).

Пример 14. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(2,4-диметоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 120,0120,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,75 (к, 6Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,5 (б, 1Н), 6,6 (к, 1Н),

6,9 (к, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 7,3 (б, 1Н), 7,5 (Ьг к, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 9,75 (к, 1Н); МС т/ζ 321,2 (М+Н), 253,3 (МС_;11Л·).

Пример 15. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(3,5-диметоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 142,0143,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,6 (к, 6Н), 3,95-4,0 (т, 2Н), 6,25 (т, 1Н), 6,6 (т, 2Н),

6,9 (к, 1Н), 7,2 (к, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 7,8 (к, 1Н), 9,5 (к, 1Н); МС т/ζ 321,2 (М+Н), 253,3 (М-С₃Н₃Ы₂·).

- 27 013790

Пример 23. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-7-ил)тиомочевина. 1_пл.: 103,0-103,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг ά, 2Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 4,2-4,3 (т, 4Н), 6,7 (т, 1Н), 6,8-6,8 (т, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 7,2 (8, 1Н), 7,6 (т, 2Н), 9,3 (8, 1Н); МС т/ζ 319,3 (М+Н), 251,3 (М-С₃Н₃^·).

Пример 24. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(бензо[6][1,3]диоксол-6-ил)тиомочевина. 1_пл: 115,0115,6°С.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,1 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг ά, 2Н), 4,05-4,15 (т, 2Н), 6,0 (8, 2Н), 6,7 (т, 1Н), 6,8-6,85 (т, 1Н), 6,95 (ά, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,7 (Ьг 8, 1Н), 8,5 (Ьг 8, 1Н), 9,4 (Ьг 8, 1Н); МС т/ζ 305,2 (М+Н),

237,2 (М-С₃Н₃^·).

Пример 25. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 124,5125,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,0 (т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,6 (8, 3Н), 3,7 (8, 6Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,65 (т, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 7,2 (8, 1Н), 7,6 (8, 1Н), 7,7 (Ьг 8, 1Н), 9,4 (8, 1Н); МС т/ζ 351,3 (М+Н), 283,2 (М-С₃Н^₂·).

Пример 26. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(3-метоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 89,5-90,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,1 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,7 (8, 3Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,6-6,7 (т, 1Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,15-7,25 (Ьг т, 1Н), 7,6 (8, 1Н), 7,8 (Ьг 8, 1Н), 9,5 (8, 1Н); МС т/ζ 291,1 (М+Н), 223,2 (МС₃Н₃^·).

Пример 27. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-этоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 126,0-126,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,5 (Ьг т, 3Н), 1,9-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,9-4,0 (Ьг т, 4Н), 6,8-6,9 (т, 2Н), 6,95 (8, 1Н), 7,15-7,2 (т, 2Н), 7,25 (8, 1Н), 7,55-7,6 (Ьг 8, 1Н), 7,8 (8, 1Н), 9,3 (8, 1Н); МС т/ζ 305,2 (М+Н), 237,2 (М-С₃Н^₂·).

Пример 33. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-(метилтио)фенил)тиомочевина. 1_пл.: 140,0-140,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,8-2,05 (Ьг т, 2Н), 2,5 (8, 3Н), 3,3-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,9-4,1 (т, 2Н), 6,9 (т, 1Н), 7,1-7,3 (Ьг т, 5Н), 7,6 (8, 1Н), 7,75 (Ьг 8, 1Н), 9,4 (8, 1Н); МС т/ζ 307,2 (М+Н), 239,2 (М-С₃Н₃^·).

Пример 42. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-нитрофенил)тиомочевина. 1_пл.: 165,0-166,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,05 (т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг ά, 2Н), 3,95-4,05 (т, 2Н), 6,85 (ά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,6 (ά, 1Н), 7,7 (т, 2Н), 8,1 (т, 2Н), 8,3 (Ьг 8, 1Н), 10,1 (Ьг 8, 1Н); МС т/ζ 306,2 (М+Н), 237,9 (М-СзНД·).

Пример 50. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(4-(диметиламино)фенил)тиомочевина. 1_пл.: 146,5147,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,0 (т, 2Н), 2,9 (8, 6Н), 3,4 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,7 (т, 2Н), 6,9 (8, 1Н), 7,05-7,1 (т, 2Н), 7,15 (8, 1Н), 7,4 (Ьг 8, 1Н), 7,6 (8, 1Н), 9,2 (8, 1Н); МС т/ζ 304,2 (М+Н), 236,0 (М-С₃Н^₂·).

Пример 102. 1-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-3-(3,4-диметоксифенил)мочевина. 1_пл.: 114,5-115,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,7-1,9 (т, 2Н), 2,9-3,1 (т, 2Н), 3,7 (28, 6Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,1 (ΐ, 1Н), 6,7 (8, 2Н), 6,8 (8, 1Н), 7,15 (ά, 2Н), 7,6 (8, 1Н), 8,2 (8, 1Н); МС т/ζ 321,2 (М+Н), 253,3 (М-С₃Н^₂).

Пример 106. 1-((8)-3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилпропил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 150,5-151,5°С.

1Н-ЯМР δ 0,9 (ά, 3Н), 2,3-2,4 (т, 2Н), 2,5 (8, 1Н), 3,7 (ά, 6Н), 4,0-4,1 (Ьг т, 1Н), 4,15-4,25 (Ьг т, 1Н), 6,75-6,8 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,0 (т, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 9,1 (8, 1Н), 9,5 (8, 1Н); МС т/ζ 335,6 (М+Н), 267,1 (М-С₃Н^₂).

Пример 107. 1-((К)-3-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилпропил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевина.

!_пл.: 155,0-157,5°С.

1Н-ЯМР δ 0,9 (ά, 3Н), 2,3-2,4 (т, 2Н), 2,5 (8, 1Н), 3,7 (ά, 6Н), 4,0-4,1 (Ьг т, 1Н), 4,15-4,25 (Ьг т, 1Н), 6,75-6,8 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,0 (т, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,75 (8, 2Н), 9,1 (8,1Н), 9,5 (8, 1Н); МС т/ζ

335,4 (М+Н), 267,2 (М-С₃Н^₂).

Пример 109. 1-((1-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)циклопропил)метил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевина. 1_пл.: 166,5-168,5°С.

1Н-ЯМР δ 0,7-0,8 (Ьг т, 2Н), 1,85-1,9 (т, 1Н), 2,15-2,2 (т, 1Н), 2,2-2,3 (т, 1Н), 3,4-3,5 (т, 1Н), 3,7 (ά, 6Н), 4,2 (8, 1Н), 4,95 (8, 1Н), 6,75-6,8 (Ьг т, 1Н), 6,85-6,9 (Ьг т, 1Н), 7,0 (8, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,7 (8, 0,5Н), 7,8 (8, 0,5Н), 8,85 (8, 0,5Н), 9,1 (8, 0,5Н), 9,35 (8, 0,5Н), 9,45 (8, 0,5Н); МС т/ζ 347,2 (М+Н), 279,2 (М-С₃Н^₂), 137,5 (М-С₉Н₁₃Щ8).

Пример 110. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)бензо^]тиазол-2-амин.

1Н-ЯМР δ 1,95-2,15 (т, 2Н), 3,25-3,35 (т, 2Н), 4,0-4,1 (ΐ, 2Н), 6,9 (8, 1Н), 6,95-7,05 (ΐ, 1Н), 7,15-7,2 (т, 2Н), 7,35-7,4 (ά, 1Н), 7,60-7,70 (т, 2Н), 8,0-8,1 (Ьг 8, 1Н); МС т/ζ 259,4 (М+Н), 191,3 (М-СЩ^·)·

Пример 111. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-6-хлорбензо^]тиазол-2-амин.

1Н-ЯМР δ 1,95-2,15 (т, 2Н), 3,25-3,35 (т, 2Н), 4,0-4,1 (ΐ, 2Н), 6,9 (8, 1Н), 7,1-7,2 (ά, 2Н), 7,3-7,4 (ά, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,8 (8, 1Н), 8,2 (8, 1Н); МС т/ζ 293,3 (М+Н), 225,3 (М-С₃Н;№·).

Пример 112. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-6-метоксибензоЩтиазол-2-амин.

1Н-ЯМР δ 1,9-2,05 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 2Н), 3,7 (8, 3Н), 4,0-4,1 (ΐ, 2Н), 6,7-6,8 (ά, 1Н), 6,9 (8, 1Н), 7,15-

7,2 (8, 1Н), 7,2-7,3 (т, 2Н), 7,65 (8, 1Н), 7,8 (8, 1Н); МС т/ζ 289,1 (М+Н), 221,4 (М-С₃Н₃^·).

Пример 115. (К)-№(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-2-фенилпропантиоамид. Щ: 82,0-82,5°С.

- 28 013790

1Н-ЯМР δ 1,4-1,55 (б, 3Н), 1,9-2,0 (т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,85-3,95 (т, 2Н), 4,0-4,1 (ц, 1Н), 6,8-6,9 (8, 1Н), 7,1 (8, 1Н), 7,15-7,2 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 2Н), 7,35-7,4 (т, 2Н), 7,55 (δ, 1Н), 10,1 (8, 1Н); МС т/ζ

274,4 (М+Н), 206,3 (М-С₃Н^₂·).

Пример 116. (§)-Ы-(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-2-фенилпропантиоамид. 1_пл.: 82,5-83,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,4-1,55 (б, 3Н), 1,9-2,0 (т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,85-3,95 (т, 2Н), 4,0-4,1 (ц, 1Н), 6,8-6,9 (8, 1Н), 7,1 (8, 1Н), 7,15-7,2 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 2Н), 7,35-7,4 (т, 2Н), 7,55 (8, 1Н), 10,1 (8, 1Н); МС т/ζ

274,4 (М+Н), 206,3 (М-С₃Н^₂·).

Пример 121. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1-(4-хлорфенил)циклобутанкарботиоамид. 137,5139,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,55-1,75 (Ьг т, 2Н), 1,85-1,95 (Ьг т, 2Н), 2,4-2,5 (Ьг т, 2Н), 2,7-2,85 (Ьг т, 2Н), 3,3-3,5 (Ьг т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 6,9 (8, 1Н), 7,0 (8, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (8, 1Н), 7,5 (т, 2Н), 9,6 (ΐ, 1Н); МС т/ζ 334,3 (М+Н), 266,1 (М-С₃Н^₂).

Пример 122. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1-(4-хлорфенил)циклопентанкарботиоамид. 1_пл.:

140,0-141,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,5-1,65 (Ьг т, 4Н), 1,8-1,9 ( т, 2Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 2,6 (т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,7-3,8 (т, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 7,0 (8, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (8, 1Н), 9,4 (ΐ, 1Н); МС т/ζ 348,2 (М+Н),

280.2 (М-С₃Н^₂·).

Пример 123. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1-(4-метоксифенил)циклогексанкарботиоамид. 1_пл.: 162,5-164,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,2-1,3 (т, 1Н), 1,35-1,5 (Ьг т, 5Н), 1,85-2,0 (Ьг т, 4Н), 2,4-2,6 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,7 (8, 3Н), 3,8 (т, 2Н), 6,8 (т, 3Н), 7,0 (8, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,5 (8, 1Н), 9,2 (ΐ, 1Н); МС т/ζ 358,3 (М+Н),

290.3 (М-С₃Н^₂·).

Пример 124. №(3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарботиоамид. 129,0-129,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,0-1,1 (т, 2Н), 1,5-1,6 (т, 2Н), 1,9-2,0 (Ьг т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,7 (8, 3Н), 3,9 (т, 2Н),

6,9 (т, 3Н), 7,1 (8, 1Н), 7,2-7,3 (т, 2Н), 7,6 (8, 1Н), 8,9 (Ьг 8, 1Н); МС т/ζ 316,0 (М+Н), 248,4 (М-СзНД·).

Пример 134. 5-(1Н-Имидазол-1-ил)-Ы-(3,4-диметоксифенил)пентантиоамид. Ц_л: 128,0-128,5°С.

1Н-ЯМР δ 1,65-1,70 (т, 2Н), 1,75-1,80 (т, 2Н), 2,7-2,75 (т, 2Н), 3,7 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 4,0-4,05 (ΐ, 2Н), 6,9-7,0 (т, 2Н), 7,2 (8, 1Н), 7,3 (б, 1Н), 7,5 (8, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 11,0 (8, 1Н); МС т/ζ 320,2 (М+Н), 252,2 (М-С₃Н^₂·).

Пример 136. 1-(2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевина. 157,5-159,0°С.

1Н-ЯМР δ 3,7 (28, 6Н), 3,8 (т, 2Н), 4,2 (т, 2Н), 6,7 (т, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 7,15 (8, 1Н), 7,5 (Ьг 8, 1Н), 7,6 (8, 1Н), 9,5 (8, 1Н); МС т/ζ 307,2 (М+Н), 239,1 (М-С₃Н^₂·).

Пример 137. 1-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)бутил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевина 45. Ю.: 114,5116,0°С.

1Н-ЯМР δ 1,4-1,5 (т, 2Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,6-3,8 (Ьг 8, 6Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,7 (т, 1Н), 6,9 (т, 2Н), 6,95 (8, 1Н), 7,2 (8, 1Н), 7,6 (Ьг 8, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 9,3 (8, 1Н); МС т/ζ 335,3 (М+Н), 267,1 (М-С₃Н^₂·).

Физиологическими субстратами ОС (ЕС) в организме млекопитающих являются, например, [С1и³]амилоидный β-протеин (3-40/42), [С1и³]амилоидный β-протеин (3-40/42), гастрин, нейротензин, ЕРР, ССЬ 2, ССЬ 7, ССЬ 8, ССЬ 16, ССЬ 18, фракталкин, орексин А, [С1и³]глюкагон(3-29) и [С1и⁵]субстанция Р(5-11). Их дополнительное описание см. в табл. 1. Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор ОС (ЕС), можно применять для лечения состояний, которые можно лечить путем модуляции активности ОС.

- 29 013790

Таблица 1 Аминокислотные последовательности физиологически активных пептидов. несущих Ν-концевой остаток глутамина. который как известно циклизуется с образованием в конце концов рС1ц

Пептид	Аминокислотная последовательность	Функция
Гастрин 17 8лу155-Рго1: Р01350	ЦОР%’Ь ΕΕΕΕΕΑΥΟΨΜ ΏΕ (амид)	Гастрин стимулирует слизистую желудка к производству и секреции соляной кислоты и поджелудочную железу к секреция ее пищеварительных ферментов. Он стимулирует также сокращение гладких мышц и усиливает кровоток и секрецию воды в желудке и тонком кишечнике.
Нейротензин ЗМзз-Рго»: Р30990	ΡΓΥΕΝΚΡΚ.ΚΡ У1Ь	Нейротензин играет эндокринную и паракринную роль в регуляции метаболизма жиров. Он вызывает сокращение гладких мышц.
РРР	ЦБР амид	Трипептид, родственный тиреотропин-рилизингфактору (ТЯН), обнаружен в семенной плазме. В современных исследованиях ίη νίΐι-ο и ίη νίνο установлено, что ГРР играет важную роль в регуляции фертильности спермы.
ТЯН 8т88-Рго1: Р20396	(?НР амид	ТЯН функционирует в качестве регулятора биосинтеза Т8Н в передней доле гипофиза и в качестве нейротрансмиттера/нейром одулятора в центральной и периферической нервной системе.
ОпКН 8ννΪ88-Ρτοΐ: Р01148	фНХУЗУСЬ КР(6) амид	Стимулирует секрецию гонадотропинов; стимулирует секрецию как лютеинизирующего, так и фолликулостимулирующег о гормона.

- 30 013790

ССЫ6 (малый индуцибельный цитокин А16) 8ту1зз-Рго1: 015467	ΟΡκνΡΕίν УЫТРЗГССЬК УУЕКУЬРККЬ ννΟΥΕΚΑίΝΟ НЬРАПЕУТК ΚΝΚ,ΕνΟΤΝΡΝ ОО\¥У0ЕУ1КО ΡΝΕΡΙΧΡΤΚΝ ί.8ΤνΚΙΓΓΑΚ ΝΟ0Ρ01ΑΝ80	Обладает хемотаксической активностью для лимфоцитов и моноцитов, но не для нейтрофилов. Проявляет также высокую миелосупрессорную активностью, подавляет пролиферацию миелоидных клетокпредшественников. Рекомбинантный 8СУА16 обладает хемотаксической активностью для моноцитов и ТНР-1моноцитов, но не для покоящихся лимфоцитов и нейтрофилов. Индуцирует поток кальция в ТНР-1клетках, которые предварительно десенсибилизированы посредством предыдущей экспрессии Κ.ΑΝΤΕ8.
ССЬ8 (малый индуцибельный цитокин А8) 8ичзз-Рго1: Р80075	ΟΡϋδνδΙ ΡΙΤΟΟΡΝνίΝ ΚΚΙΡΙ0ΚΙΈ8 ΥΤΚΙΤΝΙΟΟΡ КЕАУ1ГКТКК. ОКЕУСАОРКЕ К\УУК.П8МКНЬ О01Ь’0ЫЬКР	Хемотаксический фактор, привлекающий моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы. Может играть роль в неоплазии и воспалительных реакциях хозяина. Этот белок может связывать гепарин.
С.СЕ2 (малый индуцибельный цитокин А2) Звдзз-РгоГ: Р135ОО ССЫ8 (малый индуцибельный цитокин А18) δινίβϊ-ΡτοΙ: Р55774	ρΡϋΑΙΝΑ ΡνΤΟΟΥΝΕΤΝ КК18У0КЬА8 УК.К1Т88КСР ΚΕΑνίΡΚΤίν ΑΚΕΙΟΑϋΡΚΟ КУ/У0О8МО11Ь ϋΚΟΤΟΤΡΚΤ ΟνΟΤΝΚΕίΟ С1АΥΤ8Ψ0ΙΡ ΟΚΡίνΟΥΒΕΤ 8Р0СРКРОУ1 Ы.ТККаКрГС ΑϋΡΝΚΚλννΟΚ ΥΙ.8ΟΕΚΕΝΑ	Хемотаксический фактор, привлекающий моноциты и базофилы, но не нейтрофилы или эозинофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Участвует в патогенезе заболеваний, характеризующихся инфильтрацией моноцитов, таких как псориаз, ревматоидный артрит или атеросклероз. Может участвовать в рекрутменте моноцитов в стенке артерий в процессе развития атеросклероза. Связывается с ССК2 и ССК.4, Хемотаксический фактор, привлекающий лимфоциты, но не моноциты или гранулоциты. Может участвовать в В-клеточной миграции в В-клеточные фолликулы в лимфатических узлах. Привлекает нестимулированные Тлимфоциты к дендритным клеткам и активированные макрофаги в лимфатические узлы, обладает хемотаксической активностью для нестимулированных Тклеток, С04+- и Οϋ8+-Τ клеток и поэтому может играть роль как в гуморальных, так и в клеточно-опосредуемых иммунных ответах.

- 31 013790

Фракталкин (нейротактин) 8т»153-Рго1: Р78423	ς>ΗΗαντ КСМТСККМТ 8К1РУАЬЫН Υρ<2Ν<2Α80σΚ кАИЬЕТКфН КЬРСАОРКЕО 1УУКОАМ(2Н1,О ΚΟΑΑΑΕΤΕΝΟ СТРЕКОЮЕУ КРК.ТТРААОС ΜϋΕδννί,ΕΡΕ АТСЕЗЗЗЬЕР ТР88<2ЕА<2КА ЬСТЗРЕЬРТО УТСЗЗОТКЬГ РТРКАСЖОСР УОТЕЕРК.УРР УЗТААТПУфЗЗ АРНрРбРЗЬЗУ АЕАКТ8ЕАРЗ Τ(}ΌΡ8Τ0Α8Τ Α33ΡΑΡΕΕΝΑ ΡδΕθςκνψσς 0(}8ΡΚΡΕΝ8Ε ЕКЕЕМОРУРА ΗΤϋΑΡΟπνΟΡ ОЗМАНУЗУУР УЗЗЕОТРЗЕЕ РУАЗОЗЗУТРК ΑΕΕΡΙΗΑΤΜΠ РРКЬОУЫТР УРОАОААТНК ОА νΟΙ,Ι,ΑΗΙ,Ο ЬЬРСЕОУАМР ТУОЗИЗССРК КМАОЕМАЕОБ ΚΥ!ΡΚ8ΟΟ8Ν ЗУУЬУРУ	Растворимая форма является хемотаксической для Т-клеток и моноцитов, но не для нейтрофилов. Связанная с мембраной форма усиливает адгезию таких лейкоцитов с эндотелиальными клетками. Может играть роль в регуляции процессов адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии. Связывается с схЗсг!.
С С 1,7 (малый индуцибельный цитокин А 7) Зчч88-Рго1: Р80098	ОРУОИМТ ΒΤΤΟΟΥΚ,ΡΙΝ ΚΚΙΡΚζ)ΚΤ.Ε8 УККТТЗЗНСР КЕАУ1РКТКЬ ΏΚΕΙΟΑΟΡΤφ КХУУ(ЗОРМКНЕ ϋΚΚΤςΤΡΚΕ	Хемотаксической фактор, привлекающий моноциты и эозинофилы, но не нейтрофилы. Усиливает противоопухолевую активность моноцитов. Индуцирует также высвобождение желатиназы В. Этот белок может связывать гепарин. Связывается с ССК.1, ССК.2 и ССК.З.
Орексин А (гипокретин-1) 8Мз8-Рго1 043612	ОРЬРОССРОК ТСЗСКТ.УЕТ.Т. ΗΟΑΟΝΗΑΑΟΙ ЬТЬ	Нейропептид, который играет важную роль в регуляции всасывания пищи и в нарушении сна, вероятно, из-за координации комплекса поведенческих и физиологических реакций этих комплементарных, связанных с гомеостазом функций. Он играет также существенную роль в связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушении функции вегетативной нервной системы, нарушений гормонального баланса и нарушении регуляции общей воды организма. Орексин-А связывается как с 0X1 К, так и с 0Х2К с высокой аффинностью.
вещество Р	КРК РООРЕОЬМ	Принадлежит к тахикинам. Тахикины представляют собой активные пептиды, которые возбуждают нейроны, вызывают поведенческие реакции, являются эффективными вазодилататорами и усиливающими секрецию факторами и сокращают (прямо или косвенно) целый ряд гладких мышц.

Клетки, обладающие способностью к трансдукции через эпителий, прежде всего несущие гастрин (С) клетки, осуществляют координацию секреции желудочной кислоты и поступающей в желудок пищи. В современных исследованиях установлено, что из предшественника гастрина образуется множество активных продуктов и что существует целый ряд важных моментов в биосинтезе гастрина. Участвующие в биосинтезе предшественники и промежуточные продукты (прогастрин и С1у-гастрины), возможно, представляют собой факторы роста; их продукты, амидированные гастрины, регулируют пролиферацию

- 32 013790 эпителиальных клеток, дифференцировку продуцирующих кислоту париетальных клеток и секретирующих гистамин энтерохромаффиноцитподобных клеток (ЕСЬ-клеток), и экспрессию генов, связанных с синтезом и хранением гистамина в ЕСЬ-клетках, а также острую стимуляцию секреции кислоты. Гастрин стимулирует также производство представителей семейства эпидермального фактора роста (ЕСЕ), которые в свою очередь ингибируют функцию париетальных клеток, но стимулируют рост поверхностных эпителиальных клеток. Концентрации гастрина в плазме у пациентов, зараженных Не11соЬас1ег ρνίοπ. у которых, как известно, существует повышенный риск возникновения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и рака желудка, повышены (Ооскгау С.1., 1 РЬу8ю1, 15, 1999, сс. 315-324).

Известно, что пептидный гормон гастрин, который выделяется из антральных С-клеток, стимулирует синтез и высвобождение гистамина из ЕСЬ-клеток в кислородпродуцирующую слизистую через ССК-2-рецепторы. Мобилизованный гистамин индуцирует секрецию кислоты в результате связывания с Н(2)-рецепторами, локализованными на париетальных клетках. Результаты современных исследований позволили сделать предположение о том, что гастрин как в виде полностью амидированной, так и в виде менее процессированных форм (прогастрин и удлиненный глицином гастрин), также является фактором роста в желудочно-кишечном тракте. Было установлено, что основное трофическое действие амидированного гастрина оказывает на кислородпродуцирующую слизистую оболочку желудка, где он вызывает повышенную пролиферацию стволовых клеток желудка и ЕСЬ-клеток, что приводит к увеличению массы париетальных и ЕСЬ-клеток. С другой стороны, основной мишенью трофического действия менее процессированного гастрина (например, удлиненного глицином гастрина), вероятно, является слизистая ободочной кишки (Кой ТЛ. и Сйеи, Ό., Кеди1 Рер! 93, 2000, сс. 337-344).

Нейротензин (НТ) представляет собой нейропептид, участвующий в патофизиологии шизофрении, который специфически модулирует системы нейротрасмиттеров (нейромедиаторов), регуляция которых, как продемонстрировано ранее, нарушается при этом заболевании. Клинические исследования, при которых определяли концентрации НТ в спинно-мозговой жидкости (СМЖ), позволили выявить группу страдающих шизофренией пациентов с пониженными концентрациями НТ в СМЖ, которые восстанавливались при эффективном лечении с помощью антипсихотических лекарственных средств. Известны также данные, которые являются важным подтверждением роли НТ-систем в механизме действия антипсихотических лекарственных средств. Поведенческие и биохимические реакции при введении НТ в центральную нервную систему очень сходны с реакциями на системное введение антипсихотических лекарственных средств, и антипсихотические лекарственные средства повышают нейротрансмиссию НТ. Совокупность этих данных привела к гипотезе о том, что НТ функционирует в качестве эндогенного антипсихотического агента. Кроме того, обычные и атипичные антипсихотические лекарственные средства по-разному изменяют нейротрансмиссию НТ в области черного тела и в мезолимбических допаминсодержащих концевых областях, и эти эффекты обусловливают способность вызывать побочные действия и эффективность соответственно (Вшбег Е.В. и др., Βίο1 РкусЫабу, 50, 2001, сс. 856-872).

Стимулирующий оплодотворение пептид (ЕРР), трипептид, родственный тиреотропин-рилизингфактору (ТИН), обнаружен в семенной плазме. Современные исследования ίη νίίτο и ίη νίνο позволили установить, что ЕРР играет важную роль в регуляции фертильности спермы. В частности, ЕРР прежде всего стимулирует «включение» неспособных к оплодотворению (неактивных) сперматозоидов и существенно быстрее делает их фертильными, а затем поддерживают эту способность посредством того, что сперматозоиды не подвергаются спонтанной потере акросомы и вследствие этого не теряют способность к оплодотворению. Аденозин который, как известно, регулирует путь трансдукции сигнала аденилилциклазы (АС)/цАМФ, приводит к аналогичным реакциям и фактически усиливает их. Установлено, что и ЕРР, и аденозин стимулируют производство цАМФ в неактивных клетках, но ингибирует его в активных клетках, причем ЕРР-рецепторы определенным образом взаимодействуют с аденозиновыми рецепторами и С-протеинами для осуществления регуляции АС. Эти события влияют на состояние фосфорилирования тирозина различных белков, некоторые из которых важны для начального «включения», другие, вероятно, участвуют в самой реакции акросомы. Кальцитонин и ангиотензин II, также обнаруженные в семенной плазме, оказывают аналогичные действия ίη νίίτο на неактивные сперматозоиды и могут усиливать реакции на ЕРР. Эти молекулы оказывают аналогичные действия ίη νίνο, влияя на фертильность путем стимуляции и затем поддерживая способность к оплодотворению. Любое уменьшение доступности ЕРР, аденозина, кальцитонина и ангиотензина II или дефекты в их рецепторах оказывает влияние на развитие мужского бесплодия (Егакег Ь.В. и Аάеοуа-Ο8^ди^а 8.А., Уйаш Ηοηη 63, 2001, сс. 1-28).

ССЬ2, ССЬ7, ССЬ8, ССЬ16, ССЬ18 и фракталкин играют важную роль в таких патофизиологических состояниях, как подавление пролиферации миелодных клеток-предшественников, неоплазии, воспалительные реакции хозяина, рак, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз, васкулит, гуморальные и клеточно-опосредуемые иммунные ответы, процессы адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии, воспалительное заболевание кишечника, рестеноз, легочный фиброз, легочная гапертензия, фиброз печени, цирроз печени, нефросклероз, вентрикулярное ремоделирование, сердечная недостаточность, артериопатия после трансплантаций органов и недостаточность венозных трансплантатов.

В настоящее время в клинических опытах изучено несколько цитотоксических вакцин на основе Тлимфоцитарных пептидов против гепатита В, вируса иммунодефицита человека и меланомы. Одной из

- 33 013790 перспективных вакцин против миеломы, которую применяют индивидуально или в сочетании с другими опухолевыми антигенами, является декапептид ЕЬЛ. Этот пептид является аналогом иммунодоминантного пептида антигена Ме1аи-Л/МЛКТ-1, который несет Ν-концевую глутаминовую кислоту. Известно, что аминогруппа и γ-карбоксильная группа глутаминовых кислот, а также аминогруппа и γкарбоксамидная группа глутаминов легко конденсируются с образованием пироглутаминовых производных. Для решения указанных проблем, связанных со стабильностью, было разработано несколько пептидов, представляющих интерес с фармацевтической точки зрения, которые содержали пироглутаминовую кислоту вместо Ν-концевого глутамина или глутаминовой кислоты без потери фармакологических свойств. Однако по сравнению с ЕЬЛ у производного пироглутаминовой кислоты (РугЕЬЛ), а также Νконцевого кэппированного ацетилом производного (ЛсЕЬЛ) не удалось сохранить цитотоксическую активность, присущую Т-лимфоцитами (СТЬ). Несмотря на то, что в РугЕЬЛ и ЛсЕЬЛ были внесены кажущиеся очень небольшими модификации, эти два производных, вероятно, обладают более низкой аффинностью по сравнению с ЕЬЛ к специфическим молекулам класса I главного комплекса гистосовместимости. Следовательно, для того, чтобы полностью сохранить активность ЕЬЛ, следует избегать образования РугЕЬЛ (Веск А. и др., 1 Рер! Век 57, 2001, сс. 528-538.).

Орексин А представляет собой нейропептид, который играет важную роль в регуляции всасывания пищи и нарушения сна, вероятно, в результате координации комплекса поведенческих и физиологических реакций этих комплементарных, связанных с гомеостазом функций. Он играет также существенную роль в связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, функции вегетативной нервной системы, гормональном балансе и регуляции общей воды организма.

Путем введения млекопитающему ингибитора ОС (ЕС) и/или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, можно предупреждать или облегчать или лечить такие состояния, как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, язвенная болезнь и рак желудка, связанный или не связанный с заражением Не1юЬас1ег ру1оп, неоплазия, воспалительные реакции хозяина, рак, меланома, злокачественные метастазы, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз, нарушение процессов адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса и нарушение регуляции общей воды организма.

Кроме того, путем введения млекопитающему ингибитора ОС (ЕС) и/или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, можно стимулировать пролиферацию миелоидных клетокпредшественников.

Кроме того, введение млекопитающему ингибитора ОС (ЕС) и/или комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может приводить к подавлению мужской фертильности.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор РС (ЕС) формулы 1 необязательно в сочетании по меньшей мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ОР IV или подобных ОР IV ферментов, лиганды рецептора ΝΓΥ (нейропептид Υ), агонисты ΝΓΥ, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСЕ), энхансеры Р1МТ (протеин-изоаспартат-карбоксиметилтрансфераза), ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (РОЕ-4), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), ингибиторы ΤΝΡα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, например, предназначенным для перентерального, энтерального или орального введения, которые содержат по меньшей мере один ингибитор ОС формулы 1 необязательно в сочетании по меньшей мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ОР IV или подобных ОР IV ферментов, лиганды рецептора NРΥ, агонисты NРΥ, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСЕ), энхансеры протеин-изоаспартат-карбоксиметил-трансферазы (РГМТ), ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (РОЕ-4), ингибиторы МАО, ингибиторы Т№а, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3, необязательно в сочетании с общепринятыми носителями и/или эксципиентами.

Указанные комбинации оказывают особенно благоприятное воздействие на поведенческие состояния и, как следствие, установлено, что указанные комбинации являются эффективными и их можно применять для лечения нейронных нарушений, например нейронных заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрению, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензию, лихорадку, нарушение регуляции сна, анорексию, связанные со страхом нарушения, включая

- 34 013790 депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию.

Таким образом, в изобретении предложен способ лечения нейронных нарушений, например нейронных заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрению, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензию, лихорадку, нарушение регуляции сна, анорексию, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию, заключающийся в том, что млекопитающему, предпочтительно человеку, вводят терапевтически эффективное количество указанных композиций или комбинаций.

Таким образом, в изобретении предложено применение указанных композиций или комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нейронных нарушений, например нейронных заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрению, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензию, лихорадку, нарушение регуляции сна, анорексию, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию.

Способ заключается в том, что либо одновременно, либо последовательно вводят по меньшей мере один ингибитор ОС формулы 1 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей, ингибиторы ΡΕΡ, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡΙΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральной энорпептидазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ΡΌΕ-4), ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΓα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.

Совместное введение предусматривает введение препарата, содержащего по меньшей мере один ингибитор ОС формулы 1 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы ΡΕΡ, ЫС1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡΓΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы ΡΌΕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΓα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3, или практически одновременное введение различных препаратов каждого агента.

Примерами приемлемых энхансеров ΡΓΜΤ являются 10-аминоалифатилдибенз[Ь,Г]оксепины общей формулы

описанные в АО 98/15647 и АО 03/057204 соответственно, где а1к обозначает двухвалентный алифатический радикал, Я обозначает аминогруппу, которая является незамещенной или замещена одновалентными алифатическими и/или аралифатическими радикалами, или дважды замещена двухвалентными алифатическими радикалами, и Я¹, Я², Я³ и Я⁴, каждый независимо друг от друга, обозначают, водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.

Кроме того, согласно настоящему изобретению можно применять модуляторы ΡΓΜΤ-активности общих формул ГШ

- 35 013790

где определение заместителей К'-К⁵, (К³)р, (К⁶)р, X, Υ и Ζ описано в АО 2004/039773.

АО 98/15647, АО 03/057204 и АО 2004/039773 полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют часть изобретения касательно методов синтеза и применения описанных соединений.

Пригодные ингибиторы β- и/или γ-секретаз и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в СВ 2385124, СВ 2389113, И8 2002-115616, АО 01/87293, АО 03/057165, АО 2004/052348 и АО 2004/062652. Эти документы полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют часть изобретения касательно синтеза, производства и применения соединений и указанных композиций для ингибирования описанных β- и/или γ-секретаз.

Сильным избирательным и обладающим способностью проникать в клетку ингибитором γсекретазы является (58)-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фенил(4К)гидрокси-(2К)бензилгексаноил-Ь-1еиЬ-рЬе-амид формулы

О о

Сильным ингибитором β-секретазы является ΡΝϋ-33312 формулы

Пригодными ингибиторами РЭЕ-4 являются, например, соединения, приведенные ниже в таблице.

- 36 013790

Фирма	Код лекарственного средства	Структура
Се! депе Согр	СС-002
Се1кесЬ Огоир р1с / Мегск РгоззГ	Ь-826141	РуО. Е	<Л ΐΜ Т II
			I [1
			м Т р X 0 р
СеШесй Стоир р1с	8сЬ-351591 (ϋ4396)		X Е γύΥ	Е X
			ММ
		ск	Ν^Ο ХС|
			л N II О
Эа^шрроп РЬаппасеибса1 Со	08-0217	С1Г|[	\ О <
		и	Ν,Χ
ГВ ГВ Ркаппа ОтЪН	1ВГВ-130011 ΙΒΓΒ-150007 ΙΒΡΒ-130020 ΙΒΕΒ-140301
1СО8 Согр	1С-485		О Д|
		к ?		Υ0·· О
Κΐπ£8 Со11е§е ί,οηάοη	УМХ-554, νΜΧ-565

- 37 013790

Метогу РЬагтасеиНсаЪ Согр	МЕМ-1414 МЕМ-1018 МЕМ-1091 МЕМ-1145
Рйгег 1пс	С1-1044	/ \ О О /_^=\ СЫга1
Рйгег 1пс	ΒΗΝ	θτι θ У-Χι^
ЗсЬегтд АО	ΖΚ-117137
ЗтйЬКИпе ВеесЬат РЬагтасеийсаИ	аналоги 8В-207499, О8К	Ν Уй Ν /> О О— У-Ν N

Предпочтительным ингибитором РОЕ-4 является ролипрам.

Пригодным ингибитором МАО является соединение лагостигил, имеющее формулу

Пригодными антагонистами гистамина Н3 являются, например, соединения, приведенные в следующей таблице:

- 38 013790

Фирма	Лекарственное средство	Структура
АЬЬой ЬаЬогаЮпез	А-331440
АЬЬой СаЬогаЮпез	А-349821	О Гт^ О
ΑνβηΙίδ РЬагта АО	3874-Н1	О-':// °ν^ О ООО 0,7-,,0 о о, 7-, .н Υθ
ВегНп Ргее ΙΙηίνεϊδίιν	ись-2173	гЛ
ΒίοΡπ^βΙ, 3οοίβΐβ Οίνίΐδ де К.ес11егсЬе		χΥ αΧΓ°Η7 о/о н о
ВюРго]е1, 8ос1е1е Ст1е де КесЬегсЬе	иСЬ-1470	Λ г Ρ
Оаел¥ооп§ Ркагтасеидса! Со Ыд	θν.Τ-302
□1ахо8тйкК1те 1пс	С8К-189254А С8К-207040А
ОНаХесЬ 1пс	дипралисант	ό π / 14
ОНа1есЬ 1пс	СТ-2203	Λ Ν, Χ~Ν Η’ν^Η
Нокка^до СшуегзИу	18,28)-2-(2аминоэтил)-11Н-имидазол4ил)циклопропан	<ζγΑ^Ν Ν-2*
Токпзоп & Гокпзоп	ΙΝ1-5207852
Νονο Νοηΐίδί А/8	ЧМС-ООЗЙ3000-1049

- 39 013790

Пригодными ингибиторами пролилэндопептидазы (РЕР) являются, например, химические производные пролина или малые пептиды, содержащие пролин на конце цепи. Было установлено, что бензилоксикарбонилпролилпролинал является специфическим ингибитором переходного состояния фермента (А11к 8. и Ог1оезк1 Μ., I. №игосйет., 41, 1983, с. 69, Рпебтап и др., №игосйет., 42, 1984, 237). В качестве ингибиторов пролилэндопептидазы были синтезированы производные Ь-пролина или Ьпролилпирролидина, имеющие Ν-концевые замещения (А4аск и др., Еиг. I. о£ Рйагт., 205, 1991, сс. 157163, !Р 0356460, ЕР 384341), а также варианты Ν-бензилоксикарбонил (Ζ) дипептидов, содержащие пролил на С-конце (№§Ыка1а и др., Сйет. Рйагт. Ви11. 34(7), 1986, сс. 2931-2936, Вакег А. и др., Вюогдатс & Мебкта1 Сйет. Ьейз., 1(11), 1991, сс. 585-590). Имеются данные о том, что тиопролиновые, тиазолидиновые и оксопирролидиновые замещения в структуре ядра приводят к ингибированию пролилэндопептидазы (Тзиги и др., I. Вюсйет., 94, 1988, с. 1179, Тзиги и др., I. Вюсйет., 104, 1988, сс. 580-586, 8айо и др., I. 1:11/. ^Ь. 5, 1991, сс. 51-75, ИсЫба I. и др., РСТ Ш4. Арр1. АО 90 12005, !Р 0356461, 1Р 0356462). Аналогичным образом осуществляли различные модификации пролина на С-конце, получая, в частности, различные фторированные кетоновые производные (Непшпд, ЕР 4912127). Общий метод синтеза фторированных кетоновых производных описан у Апде1а§1го М.К., и др., Те1гайебгоп Ьейегз 33(23), 1992, сс. 3265-3268. Было установлено, что другие соединения, такие как хлорметилкетоновые производные ацилпролина или ацилпептидпролина ^-С1у-Рго-СН₂С1), ингибируют фермент в результате алкилирования активного сайта фермента (Ао^йипоЮ Т., и др., В1осйет184гу 16, 1977, с. 2942).

В ЕР-А-0286928 описаны производные 2-ацилпирролидина, которые можно применять в качестве ингибиторов пропилэндопептидазы.

Другими пригодными ингибиторами пропилэндопептидазы, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются, например, Етос-А1а-Ругг-СИ и перечисленные ниже соединения

Ζ-32Ι	ΟΝΟ-1603
гена РЬагтасеипса1 Со Ыб	Оно РЬагтассибса] Со ЬМ
ο=ς -ι/г н2о 0
(4К.)-3-(индан-2илацетил)-4-( 1 пирролидинилкарбонил)1,3-тиазо лидин	(8)-1-[Ν-(4хлорбензил)сукцинамоил] пирролидин-2карбальдегид
ДТР-4819	8-17092
.1арап ТоЪассо 1пс	8егу1ег
01т| &-ό	ЧДо
(8)-2{[(8)(гидроксиацетил)-1 пирролидинил]карбонил }М-(фенилметил)-1пмрролидинкарбоксамид	(28, За8, 7а8)-1 {[(К.,К)-2фенилциклопропил]карбон ил}-2-[(тиазолидин-3ил)карбонил]октагидро 777-индол

- 40 013790

Другие пригодные ингибиторы пролилэндопептидазы. предлагаемые в настоящем изобретении. описаны в ДР 01042465. ,1Р 03031298. ДР 04208299. №0 0071144. И8 5847155; ДР 09040693. ДР 10077300. ДР 05331072. ДР 05015314. №0 9515310. №0 9300361. ЕР 0556482. ДР 06234693. ДР 01068396. ЕР 0709373. И8 5965556. И8 5756763. И8 6121311. ДР 63264454. ДР 64000069. ДР 63162672. ЕР 0268190. ЕР 0277588. ЕР 0275482. И8 4977180. И8 5091406. И8 4983624. И8 5112847. И8 5100904. И8 5254550. И8 5262431. И8 5340832. И8 4956380. ЕР 0303434. ,1Р 03056486. ДР 01143897. ДР 1226880. ЕР 0280956. И8 4857537. ЕР 0461677. ЕР 0345428. ДР 02275858. И8 5506256. ДР 06192298. ЕР 0618193. ДР 03255080. ЕР 0468469. И8 5118811. ДР 05025125. №0 9313065. ,1Р 05201970. №0 9412474. ЕР 0670309. ЕР 0451547. ,1Р 06339390. И8 5073549. И8 4999349. ЕР 0268281. И8 4743616. ЕР 0232849. ЕР 0224272. ДР 62114978. ДР 62114957. И8 4757083. И8 4810721. И8 5198458. И8 4826870. ЕР 0201742. ЕР 0201741. И8 4873342. ЕР 0172458. ДР 61037764. ЕР 0201743. И8 4772587. ЕР 0372484. И8 5028604. №0 9118877. ДР 04009367. ,1Р 04235162. И8 5407950. №0 9501352. ДР 01250370. ДР 02207070. И8 5221752. ЕР 0468339. ,1Р 04211648 и №0 9946272. содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. прежде всего касательно указанных ингибиторов. их определения. применения и получения.

Наиболее предпочтительным является ингибитор РЕР формулы

Другими соединениями. которые можно применять согласно настоящему изобретению в сочетании с ОС-ингибиторами. являются №Υ. миметик NРΥ. или агонист №Υ. или антагонист или лиганд рецепторов Ν₽Υ.

Предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению являются антагонисты рецепторов Ν₽Υ.

Пригодными лигандами или антагонистами рецепторов Ν₽Υ являются производные 3а.4.5.9Ьтетрагидро-1Ь-бенз[е]индол-2-иламина. описанные в №0 00/68197.

В качестве антагонистов рецептора Ν₽Υ следует отметить соединения. описанные в заявках на европейский патент ЕР 0614911. ЕР 0747357. ЕР 0747356 и ЕР 0747378; международных заявках на патент №0 9417035. №0 9719911. №0 9719913. №0 9612489. №0 9719914. №0 9622305. №0 9640660. №0 9612490. №0 9709308. №0 9720820. №0 9720821. №0 9720822. №0 9720823. №0 9719682. №0 9725041. №0 9734843. №0 9746250. №0 9803492. №0 9803493. №0 9803494 и №0 9807420; №0 0030674. патентах США 5552411. 5663192 и 5567714; 6114336. японской заявке на патент ДР 09157253; международных заявках на патент №0 9400486. №0 9312139. №0 9500161 и №0 9915498; патенте США 5328899; немецкой заявке на патент ОЕ 3939797; европейских заявках на патент ЕР 355794 и ЕР 355793; и японских заявках на патент ДР 06116284 и ДР 07267988. содержание всех документов включено в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными антагонистами Ν₽Υ являются соединения. конкретно указанные в этих патентах. Более предпочтительными соединениями являются аминокислотные и непептидные антагонисты ΝΓΥ. Следует отметить аминокислотные и непептидные антагонисты ΝΓΥ. указанные в европейских заявках на патент ЕР 0614911. ЕР 0747357. ЕР 0747356 и ЕР 0747378; международных заявках на патент №0 9417035. №0 9719911. №0 9719913. №0 9612489. №0 9719914. №0 9622305. №0 9640660. №0 9612490. №0 9709308. №0 9720820. №0 9720821. №0 9720822. №0 9720823. №0 9719682. №0 9725041. №0 9734843. №0 9746250. №0 9803492. №0 9803493. №0 9803494. №0 9807420 и №0 9915498; патентах США 5552411. 5663192 и 5567714; и японской заявке на патент ДР 09157253. Предпочтительными аминокислотными и непептидными антагонистами Ν₽Υ являются соединения. конкретно указанные в этих патентах.

Особенно предпочтительными соединениями являются аминокислотные антагонисты Ν₽Υ. Следует отметить аминокислотные соединения. которые указаны в международных заявках на патент №0 9417035. №0 9719911. №0 9719913. №0 9719914 или предпочтительно №0 9915498. Предпочтительными аминокислотными антагонистами Ν₽Υ являются соединения. конкретно указанные в этих документах. например В1ВР3226 и прежде всего (Я)-Ы2-(дифенилацетил)-(Я)-Ы-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид (пример 4 из международной заявки на патент №0 9915498).

Для того чтобы избежать сомнений. примеры. приведенные в каждой из указанных выше публикаций. специально полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки касательно конкретных описанных соединений. прежде всего касательно их структуры. их определения. применения и получения.

Пригодными ингибиторами ЭР IV являются соединения. описанные. например в и8 6380398. и8 6011155; И8 6107317; И8 6110949; И8 6124305; И8 6172081; №0 9515309. №0 9961431. №0 9967278. №0 9967279. ОЕ 19834591. №0 9740832. ОЕ 19616486 С2. №0 9819998. №0 0007617. №0 9938501. №0 9946272. №0 9938501. №0 0168603. №0 0140180. №0 0181337. №0 0181304. №0 0155105. №0 0202560

- 41 013790 и АО 0214271, АО 0204610, АО 02051836, АО 02068420, АО 02076450; АО 02083128, АО 0238541, АО 03000180, АО 03000181, АО 03000250, АО 03002530, АО 03002531, АО 03002553, АО 03002593, АО 03004496, АО 03004498, АО 03024965, АО 03024942, АО 03035067, АО 03037327, АО 03035057, АО 03045977, АО 03055881, АО 0368748, АО 0368757, АО 03057666, АО 03057144, АО 03040174, АО 03033524 и АО 03074500, содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего касательно указанных ингибиторов, их определения, применения и получения.

Другими пригодными ингибиторами ΌΡ IV являются, например, соединения, представленные ниже в таблице

Фирма	Код лекарственного средства	Структура
Впз1о1-Муег5 БцийэЬ Со	ΒΜ8-477Ι18	а	ί ί
Е1за1 Со Ыб		о с
Гегпп£ Кезеагск Ыс1	ГЕ-999011
61ахо8тй11К.11пе р1с	Ο\ν-229Α	г 1 г	Ο 0
Куот/а Накко Ко§уо	К-579	п. 0 ||| Ν
Мегск & Со 1пс	МК-431	Ά
Ыоуагбв АС	ЬАГ-237	Ν •Οο

- 42 013790

Для того чтобы избежать сомнений, публикации и примеры, приведенные в настоящем описании, специально включены в настоящее описание в качестве ссылки полностью или касательно конкретных описанных соединений, прежде всего касательно их структуры, их определения, применения и получения.

Предпочтительными ингибиторами ΌΡ IV являются дипептидподобные соединения и соединения, аналогичные дипептидным соединениям, которые образуются путем присоединения к аминокислоте тиазолидиновой или пирролидиновой группы, и их соли, которые в настоящем описании названы как дипептидподобные соединения. Предпочтительно аминокислота и тиазолидиновая или пирролидиновая группа связаны амидной связью.

Для целей настоящего изобретения наиболее пригодны дипептидподобные соединения, в которых аминокислота предпочтительно представляет собой встречающуюся в природных условиях аминокислоту, такую, например, как лейцин, валин, глутамин, глутамовая кислота, пролин, изолейцин, аспарагины и аспарагиновая кислота.

Дипептидподобные соединения, применяемые согласно изобретению, приводят в концентрации 10 мкМ (в пересчете на дипептидное соединение) к уменьшению активности дипептидилпептидазы IV в плазме или активности подобного ΌΡ фермента про меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 40%. Часто требуется также снижение активности по меньшей мере на 60% или по меньшей мере на 70%. Предпочтительные агенты могут также понижать активность максисмум на 20 или 30%.

Предпочтительными дипептидподобными соединениями являются Ν-валилпролил, О-бензоилгидроксиламин, аланилпирролидин, изолейцилтиазолидин типа Ь-аллоизолейцилтиазолидина, Ьтреоизолейцилпирролидин и его соли, прежде всего фумараты, и Ь-аллоизолейцилпирролидин и его соли.

Другие предпочтительные соединения приведены в табл. 2.

Соли дипептидподобных соединений могут присутствовать в молярном соотношении дипептидного

- 43 013790 (аналогичного ему) компонента и компонента в виде соли, составляющем 1:1 или 2:1. Такой солью является, например, соль (Пе-ТЫа)₂ фумаровой кислоты.

Таблица 2 Структуры других предпочтительных дипептидных соединений

ΌΡ ΐν-ингибитор

Н-Азп-пирролидин

Н-Азп-тиазолидин

Н-Азр-пирролидин

Н-Азр-тиазолидин

Н-Азр(МНОН)-пирролидин

Η-Α3ρ(ΝΗΟ Н)-ти азолидин

Н-61и-пирролидин

Н-61и-

Н-О1и(МНОН)-пирролидин

Н-Сг1и(МНОН)-тиазолидин

Н-Н18-пирролидин

Н-Шз-тиазолидин

Н-Рго-пирролидин

Н-Рго-тиазолидин

Н-11е-азиридин

Н-11е-пирролидии

Н-Ь-алло-11е-тиазолидин

Η-V а!-пиррол и дин

Н - Уа1-тиаз о ли ди н

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложено применение соединений формулы 3 для конкурентной модуляции катализа дипептидилпептидазы IV

где А, В, С, Ό и Е независимо друг от друга обозначают любые аминокислотные фрагменты, включая протеиногенные аминокислоты, непротеиногенные аминокислоты, Ь-аминокислоты и Ό-аминокислоты, и где Е и/или Ό могут отсутствовать.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения остатки А, В, С, Ό и Е в формуле (3) независимо друг от друга имеют следующие значения:

А обозначает аминокислоту за исключением Ό-аминокислоты,

В обозначает аминокислоту, выбранную из Рго, А1а, 8ег, С1у, Нур, ацетидин-(2)-карбоновой кислоты и пипеколиновой кислоты,

С обозначает любую аминокислоту за исключением Рго, Нур, ацетидин-(2)-карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты и за исключением Ν-алкилированных аминокислот, например Ν-метилвалина и саркозина,

Ό обозначает любую аминокислоту или отсутствует и

Е обозначает любую аминокислоту или отсутствует.

или

С обозначает любую аминокислоту за исключением Рго, Нур, ацетидидин-(2)-карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты, за исключением Ν-алкилированных аминокислот, например Ν-метилвалина и саркозина, и за исключением Ό-аминокислоты;

Ό обозначает любую аминокислоту, выбранную из Рго, А1а, 8ег, С1у, Нур, ацетидидин-(2)карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты, за исключением Ν-алкилированных аминокислот, например Ν-метилвалина и саркозина.

В пептидные соединения, которые подпадают под объем настоящего изобретения, можно включать другие аминокислоты, отличные от тех, которые кодируются генетическим кодом и их можно классифицировать согласно этой общей схеме.

В контексте настоящего описания протеиногенными аминокислотами называют встречающиеся в естественных условиях α-аминокислоты, происходящие из белка. В контексте настоящего описания непротеиногенные аминокислоты обозначают все другие аминокислоты, которые не являются составляющими частями обычных встречающихся в естественных условиях белков.

Образующиеся пептиды можно синтезировать как в форме свободной кислоты с С-концом, так и в форме амида с С-концом. Пептиды в виде свободной кислоты или амидов могут различаться модификациями боковой цепи. Такие модификации боковой цепи выключают, например, (но, не ограничиваясь ими) образование гомосерина, образование пироглутамовой кислоты, образование дисульфидной связи, деаминирование аспарагиновых или глутаминовых остатков, метилирование, трет-бутилирование, третбутилоксикарбонилирование, 4-метилбензилирование, тиоанизилирование, тиокрезилирование, бензи- 44 013790 локсиметилирование, 4-нитрофенилирование, бензилоксикарбонилирование, 2-нитробензоилирование, 2-нитросульфенилирование, 4-толуолсульфонилирование, пентафторфенилирование, дифенилметилирование, 2-хлорбензилоксикарбонилирование, 2,4,5-трихлорфенилирование, 2-бромбензилоксикарбонилирование, 9-флуоренилметилоксикарбонилирование, трифенилметилирование, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонилирование, гидроксилирование, окисление метионина, формилирование, ацетилирование, анизилирование, бензилирование, бенкоилирование, трифторацетилирование, карбоксилирование аспарагиновой кислоты или глутамовой кислоты, фосфорилирование, сульфатирование, цистеинирование, гликозилирование с использованием пентоз, дезоксигексоз, гексозаминов, гексозаминов или Νацетилгекусозаминов, фарнезилирование, биотинилирование, стеарилирование, геранилгеранилирование, глутатионилирование, 5'-аденозилирование, АДФ-рибозилирование, модификации с использованием Ν-гликолилнейраминовой кислоты, Ν-ацетилнейраминовой кислоты, пиридоксалфосфата, липоевой кислоты, 4'-фосфопантеина или Ν-гидроксисукцинимида.

В соединениях формула (3) аминокислотные фрагменты А, В, С, Ό и Е присоединены соответственно к соседнему фрагменту с помощью амидных связей обычным образом в соответствии со стандартной номенклатурой, так что аминоконец (Ν-конец) аминокислот (пептида) находится слева, а карбоксильный конец аминокислот (пептида) находится справа (С-конец).

Предпочтительные пептидные соединения перечислены в табл. 3.

Таблица 3

Примеры пептидных субстратов

Пептид	Масса (расч.)	Масса (измер.) [М+Н+]
2-аминооктановая кислотаРго-11е	369,5	370,2
АЬи-Рто-Пе	313,4	314,0
А1Ь-Рго-11е	313,4	314,0
Аге-Рго-Пе	311,4	312,4
СЬа-Рго-11е	381,52	382,0
Пе-Нур-11е	356,45	358,2
Пе-Рго-алло-Пе	341,4	342,0
Пе-Рго-тре/м-бутил-О1у	341,47	342,36
11е-Рго-Уа1	327,43	328,5
ЬПе-Рго-Пе	341,45	342,2
Ыуа-Рго-11е	327,43	328,2
Огп-Рго-Пе	342,42	343,1
РЬе-Рго-Пе	375,47	376,2
РЬ§-Рго-Пе	361,44	362,2
Ρίρ-Рго-Пе	338,56	340,0
8ег(Вг1)-Рго-11е	405,49	406,0
8ег(Р)-Рго-11е	395,37	396,0
8ет-Рго-Пе	315,37	316,3
тре/п-бутил-О1у-Рго -ϋ-Уа1	327,4	328,6
шд^т-бутнл-О! у-Рго -О1у	285,4	286,3
т/>ет-бутия-С1у-Рго-Пе	341,47	342,1
щ/?е?и-бутил-Сг1у'Рго-Пе амид	340,47	341,3
»фет-бутил-01у-Рго-тре»гбутил-С1у	341,24	342,5
»ирет-бутил-О1у-Рго-Уа1	327,4	328,4
ТЬг-Рго-Пе	329,4	330,0
Τίο-Рго-Пе	387,46	388.0
Тгр-Рго-Пе	414,51	415,2
Тут(Р)-Рго-Пе	471,47	472,3
Ту г-Рго-алло-Пе	391,5	392,0
УаЬРго-алло-Пе	327,4	328,5
V а1-Рго-тде/и -бутил-01 у	327,4	328,15
Уа1-Рго-Уа1	313,4	314,0

¹ [М+Н+] определяли с помощью масс-спектрометрии с использованием электроспрея в позитивном типе ионизации.

Трет-бутил-С1у имеет следующее значение:

- 45 013790

8е11Щ1) и 8ег(Р) обозначают бензилсерин и фосфорилсерин соответственно. Туг(Р) обозначает фосфорилтирозин.

Кроме того, предпочтительными ингибиторами ЭР IV, которые можно применять согласно настоя-

и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А выбирают из следующих структур:

Х¹ обозначает Н или ацильную или оксикарбонильную группу, содержащую аминокислотный остаток, Ν-защищенный аминокислотный фрагмент, пептидный фрагмент или Ν-защищенный пептидный фрагмент,

X² обозначает Н, -(СΗ)_т-NΗ-С5ΗзN-Υ, где т = 2-4 или -Ο^Ν-Υ (двухвалентный пиридильный фрагмент) и Υ выбирают из Н, Вг, С1, I, ΝΟ₂ или ίΝ,

Х³ обозначает Н или его выбирают из фенила, замещенного алкилом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксигруппой, или пиридильного фрагмента, замещенного алкилом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксигруппой,

X⁴ обозначает Н или его выбирают из фенила, замещенного алкилом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксигруппой, или пиридильного фрагмента, замещенного алкилом, алкоксигруппой, галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксигруппой,

X⁵ обозначает Н или алкил, алкоксигруппу или фенильный фрагмент,

X⁶ обозначает Н или алкильный фрагмент, где п равно 1,

X выбирают из: Н, ОК², 8К², ΝΚ²Κ³, Ν⁺Κ²Κ³Κ⁴, где

К² обозначает ацильные фрагменты, которые необязательно замещены алкильными, циклоалкильными, арильными или гетероарильными фрагментами, или аминокислотные фрагменты или пептидные фрагменты, или алкильные фрагменты, которые необязательно замещены алкильными, циклоалкильными, арильными или гетероарильными фрагментами,

К³ обозначает алкильные или ацильные фрагменты, где К² и К³ могут представлять собой часть насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца,

К⁴ обозначает алкильные фрагменты, где К² и К⁴ или К³ и К⁴ могут представлять собой часть насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, где п равно 0

X выбирают из

где В обозначает: О, 8 или ΝΚ⁵, где К⁵ обозначает Н, алкил или ацил,

С, Ό, Е, Р, 6, Υ, К, Ь, М, О, Т, и, V и ν независимо друг от друга выбирают из алкильных и замещенных алкильных фрагментов, оксиалкильных, тиоалкильных, аминоалкильных, карбонилалкильных, ацильных, карбамоильных, арильных и гетероарильных фрагментов, и

Ζ обозначает Н, или разветвленный или имеющий прямую цепь С^Сдалкил, разветвленный или имеющий прямую цепь С2-С9алкенил, С3-С8циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или гетероарил, или боковую цепь, выбранную из всех боковых цепей всех встречающихся в естественных условиях амино кислот или их производных.

В предпочтительных соединениях формулы 4, А обозначает

- 46 013790

где X¹ обозначает Н или ацильную или оксикарбонильную групп, включая аминокислотный фрагмент, Ν-ацилированный аминокислотный фрагмент, пептидный фрагмент от ди- до пентапептидов, предпочтительно дипептидный фрагмент, или Ν-защищенный пептидный фрагмент от ди- до пентапептидов, предпочтительно Ν-защищенный дипептидный фрагмент,

X² обозначает Н, -(СН)_т-ХН-С₅Н₃Х-У. где т равно 2-4 или -С₅Н₃№У (двухвалентный пиридильный фрагмент) и

Υ выбирают из Н, Вг, С1, I, ΝΟ₂ или ΟΝ, для η равного 1

X предпочтительно выбирают из Н, ОВ², 8В², ΝΚ²Β³, где

В² обозначает ацильные фрагменты, которые необязательно замещены алкилом, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или аминокислотные фрагменты или пептидные фрагменты, или алкильные фрагменты, которые необязательно замещены алкилом, циклоалкилом, арилом или гетероарилом,

В³ обозначает алкильный или ацильный фрагменты, в которых В² и В³ могут представлять собой часть насыщенного или ненасыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, для η равного 0

где В обозначает О, 8 или ΝΒ⁵, где В⁵ обозначает Н, алкил или ацил,

С, Ό, Е, Р, С, Υ, К, Ь, М и О независимо друг от друга выбирают из алкила и замещенного алкила, оксиалкила, тиоалкила, аминоалкила, карбонилалкила, ацила, карбамоила, арила и гетероарила, и

Ζ представляет собой Н или имеющий разветвленную или прямую цепь С1-Сдалкил, предпочтительно С2-С6алкил, имеющий разветвленную или прямую цепь С2-С9алкенил, С3-С8циклоалкил, С5С7циклоалкенил, арил или гетероарил, или боковую цепь, выбранную из всех боковых цепей всех встре чающихся в естественных условиях аминокислот или их производных.

В более предпочтительных соединениях формулы 4, А обозначает

где X¹ обозначает Н или ацильную или оксикарбонильную группу, включая аминокислотный фрагмент, Ν-ацилированный аминокислотный фрагмент или пептидный фрагмент от ди- до пентапептидов, предпочтительно дипептидный фрагмент, или Ν-защищенный пептидный фрагмент от ди- до пентапептидов, предпочтительно Ν-защищенный дипептидный фрагмент, для η равного 1

X предпочтительно выбирают из: Н, ОВ²,8В², где В² обозначает ацильные фрагменты, которые необязательно замещены алкильным или арильным фрагментами, для η равного 0

X предпочтительно выбирают из

где В обозначает: О, 8 или ΝΒ⁵, где В⁵ обозначает Н, алкил или ацил,

С, Ό, Е, Р, С, Υ, К, Ь, М и О независимо друг от друга выбирают из алкила и замещенного алкила, оксиалкила, тиоалкила, аминоалкила, карбонилалкила, ацила, карбамоила, арила и гетероарила, и

Ζ представляет собой Н или имеющий разветвленную или прямую цепь С1-Сдалкил, предпочтительно С2-С6алкил, имеющий разветвленную или прямую цепь С2-С9алкенил, С3-С8циклоалкил, С5

- 47 013790

С7циклоалкенил, арил или гетероарил, или боковую цепь, выбранную из всех боковых цепей всех встречающихся в естественных условиях аминокислот или их производных.

В наиболее предпочтительных соединениях формула 4, А обозначает

Н где X¹ обозначает Н или ацильную или оксикарбонильную группу, включая аминокислотный фрагмент, Ν-ацилированный аминокислотный фрагмент или дипептидный фрагмент, содержащий Рго или А1а в предпоследнем положении, или Ν-защищенный пептидный фрагмент, содержащий от ди- до пентапептидов, предпочтительно Ν-защищенный дипептидный фрагмент, содержащий Рго или А1а в предпоследнем положении, для η равного 1 X обозначает Н, для η равного 0 X предпочтительно выбирают из

где В обозначает: О или 8, наиболее предпочтительно 8,

С, Ό, Е, Е, 6, Υ, К, Ь, М, О обозначают Н и

Ζ представляет собой Н или имеющий разветвленную или прямую цепь С₃-С₅алкил, предпочтительно С5-С7алкил, арил или гетероарил, или боковую цепь, выбранную из всех боковых цепей всех встречающихся в естественных условиях аминокислот или их производных. Наиболее предпочтительно Ζ обозначает Н.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ацильные группы представляют собой С1-С6ацильные группы.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения алк(ил)ные группы представляют собой С1-С6алк(ил)ные группы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения алкоксигруппы представляют собой С1-С₆алкоксигруппы.

В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения арильные группы представляют собой С₅-С₁₂арильные группы, необязательно имеющие слитые кольца.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения циклоалкильные группы (карбоциклы) представляют собой С3-С8циклоалкильные группы.

В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения гетероарильные группы представляют собой С₄-Сц арильные группы, которые необязательно имеют слитые кольца и в которых, кроме того, по меньшей мере одно кольцо содержит дополнительно от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатомов, таких как О, Ν и/или 8.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пептидные группы содержат от 2 до 50 аминокислот.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения гетероциклические группы представляют собой С₂-С₇циклоалкильные радикалы, которые дополнительно имеют от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, таких как О, Ν и/или 8.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения карбоксигруппы представляют собой С1-С₆карбоксигруппы, которые могут быть разветвленными или неразветвленными.

В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оксикарбонильные группы представляют собой группы формулы -О-(СН₂)_!-6СООН.

Аминокислоты могут представлять собой встречающиеся в естественных условиях или синтетические аминокислоты, предпочтительно природные α-аминокислоты.

Предпочтительными соединениями формулы (4) являются гидробромид 2-метилкарбонил-1-И-[(Е)-аланил-(Е)-валинил]-(28)-пирролидина;

гидробромид 2-метилкарбонил-1-Н-[(Е)-валинил-(Е)-пролил-(Ь)-валинил]-(28)пирролидина; гидробромид 2-[(ацетилоксиметил)карбонил]-1-Ы-[(Е)-аланил-(Е)-валинил]-(28)-пирролидина;

гидробромид 2-[(бензоилоксиметил)карбонил]-1-Ы-[{(Е)-аланил}-(Е)-валинил]-(28)-пирролидина; 2-{[(2,6-дихлорбензил)тиометил]карбонил}-1-Н-[{(Е)-аланил}-(Ь)-валинил]-(28)-пирролидин;

гидробромид 2-[(бензоилоксиметил)карбонил]-1-Н-[глицил-(Ь)-валинил]-(28)-пирролидина;

- 48 013790 трифторацетат 2-[([1,3]-тиазол-2-ил)карбонил]-1 -Ы-[{(Ь)-аланил}-(Ь)-валинил]-(28)-пирролидина; трифторацетат 2-[(бензотиазол-2-ил)карбонил]-1-Ы-[Ы-{(Ь)-аланил}-(Ь)-валинил]-(28)-пирролидина; трифторацетат 2-[(бензотиазол-2-ил)карбонил]-1 -Ы-[{(Ь)-аланил} глицил] -(28)-пирролидина; трифторацетат 2-[(пиридин-2-ил)карбонил]-1-Ы-[Ы-{(Ь)-аланил}-(Ь)-валинил]-(28)-пирролидина. Кроме того, согласно настоящему изобретению предпочтительными ингибиторами ΌΡ IV являются соединения формулы (5), включая все стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли

В—(СН—К1)п—С(=Х2)—ϋ (5) где η обозначает 0 или 1,

К обозначает Н, С1-С₉алкил с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно Н, н-бутан-2-ил, н-проп-2-ил или изобутил, С₂-С₉алкенил с разветвленной или прямой цепью, С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно циклогексил, С5-С7циклоалкенил, арил, гетероарил или боковую цепь встречающейся в естественных условиях аминокислоты или ее миметиков,

X² обозначает О, ΝΚ⁶, Ν' (К⁷)₂ или 8,

X⁵ обозначает Н или ацильную или оксикарбонильную группу, включая аминокислоты,

К⁵ обозначает Н, С1-С₉алкил с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно Н, н-бутан-2-ил, н-проп-2-ил или изобутил, С₂-С₉алкенил с разветвленной или прямой цепью, С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно циклогексил, 3-гидроксиадамант-1-ил, С₅-С₇циклоалкенил, арил, гетероарил или боковую цепь встречающейся в естественных условиях аминокислоты или ее производного, или группу формулы -(СН)_т-ЫН-С₅Н₃Ы-У. в которой т обозначает целое число от 2 до 4, -С₅Н₃Ы-У представляет собой двухвалентный пиридильный фрагмент и Υ обозначает атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу,

К⁶, К⁷ и К⁸ независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего Н, необязательно замещенный С1-С9алкил с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно необязательно замещенный С2С5алкил с разветвленной или прямой цепью; или необязательно замещенный С2-С9алкенил, предпочтительно С2-С5алкенил с разветвленной или прямой цепью; или необязательно замещенный С3С₈циклоалкил, предпочтительно необязательно замещенный С₄-С₇циклоалкил; или необязательно замещенный С₅-С₇циклоалкенил, или необязательно замещенную арильную группу,

Ζ выбирают из ряда, включающего Н, пиридил или необязательно замещенный фенил, необязательно замещенные алкильные группы, алкоксигруппы, галогены, нитрогруппы, цианогруппы и карбоксигруппы,

V выбирают из ряда, включающего Н, пиридил или необязательно замещенный фенил, необязательно замещенные алкильные группы, алкоксигруппы, галогены, нитрогруппы, цианогруппы и карбоксигруппы, ν¹ обозначает Н или необязательно замещенный алкил, алкоксигруппу или необязательно замещенный фенил, и

Ζ¹ обозначает Н или необязательно замещенный алкил,

К³ и К⁴ независимо друг от друга обозначают Н, гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, аралкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу или галоген,

Ό обозначает необязательно замещенное соединение формулы

которое может быть насыщенным или может иметь одну, две или три двойные связи, в котором

Х⁸-Х^п независимо друг от друга обозначают СН, Ν, Ν^(Κ⁷), или СК⁸, если соединение является ненасыщенным, или

- 49 013790

X⁸ -X¹¹ независимо друг от друга обозначают СН₂. ΝΗ. ΝΗ'(Κ.-). О. или 8. если соединение является насыщенным.

X¹² обозначает СНА. ΝΑ. СН₂. ΝΗ. ΝΗ'(Ρ-). или СНЯ⁸. если соединение является насыщенным. или X¹² обозначает СА. ΝΑ⁺. СН. Ν. ΝχΚ,). или СЯ⁸. если соединение является ненасыщенным. и

А обозначает Н или стереоизомер карбоновой кислоты. такой как СН 80₃Н. ί.ΌΝ0Η. Р0₃Я⁵Я⁶. тетразол. амид. сложный эфир или ангидрид.

В контексте настоящего описания Ό содержит предпочтительно максимум два. еще более предпочтительно максимум один гетероатом в кольце.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Ό обозначает необязательно замещенный С4-С7циклоалкил. предпочтительно С4-С6циклоалкил. необязательно замещенный С4С₇циклоалкенил или необязательно замещенный (гетеро)циклоалкил формулы

в которой группы имеют указанное выше значение. или

которое представляет собой пятичленное кольцо. имеющее одну или две двойные связи в кольце. где группы имеют указанные выше значения. или

где группы имеют указанные выше значения. или

X^е х®^ ^х¹⁰

где группы имеют указанные выше значения. или

которое представляет собой шестичленное кольцо. имеющее одну или две двойные связи в кольце. где группы имеют указанные выше значения. или

В предпочтительном варианте осуществления изобретения В имеет следующую формулу:

где группы имеют указанные выше значения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения В имеет следующую формулу:

где группы имеют указанные выше значения.

Предпочтительными соединениями формулы (5) являются 1-циклопентил-3-метил-1-оксо-2пентаминийхлорид. 1 -циклопентил-3 -метил-1 -оксо-2-бутаминийхлорид. 1 -циклопентил-3.3-диметил-1 оксо-2-бутанаминийхлорид. 1 -циклогексил-3.3-диметил-1 -оксо-2-бутанаминийхлорид. 3 -(циклопентил

- 50 013790 карбонил)-1,2,3,4-тетраизохинолинийхлорид и N-(2-циклопентил-2-оксоэтил)циклогексанаминийхлорид.

Вследствие широкого распространения белка в организме и большого разнообразия механизмов, в которых участвуют ЭР IV, ОР Γν-активность и подобные IV белки, системная терапия (энтеральное или парентеральное введение) с использованием ингибиторов ОР IV может приводить к ряду нежелательных побочных действий.

Кроме того, в данном случае было необходимо решить проблему создания ингибиторов ОР IV, которые можно применять в совместной терапии нейронных заболеваний, для направленного воздействия на локализованные в определенном месте патофизиологические и физиологические процессы. Целью изобретения являлось прежде всего достижение пространственно ограниченного и высокоспецифического ингибирования активности ОР IV или аналогов ОР IV для цели направленного воздействия на регуляцию активности обладающих локальной активностью субстратов.

Эта проблема решается согласно изобретению с помощью применения ингибиторов ОР IV общей формулы (6)

А--С ^в (в) в которой

А обозначает аминокислоту, имеющую по меньшей мере одну функциональную группу в боковой цепи,

В обозначает химическое соединение, ковалентно связанное по меньшей мере с одной функциональной группой боковой цепи А,

С обозначает группу тиазолидина, пирролидина, цианопирролидина, гидроксипролина, дегидропролина или пиперидина, связанную амидной связью с А.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяют фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (5) и по меньшей мере один адъювант, соответствующий конкретному месту действия.

Предпочтительно А представляет собой α-аминокислоту, прежде всего встречающуюся в естественных условиях α-аминокислоту, имеющую одну, две или большее количество функциональных групп в боковой цепи, предпочтительно треонин, тирозин, серин, аргинин, лизин, аспарагиновую кислоту, глутамовую кислоту или цистеин.

Предпочтительно В представляет собой олигопептид, имеющий длину цепи вплоть до 20 аминокислот, полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу вплоть до 20000 г/моль, необязательно замещенный органический амин, амид, спирт, кислоту или ароматическое соединение, содержащее от 8 до 50 атомов углерода.

Несмотря на функцию удлиненной цепи, соединения формулы (6) все еще могут связываться с активным центром фермента дипептидилпептидазы IV и аналогичных ферментов, но не могут уже активно транспортироваться с помощью пептидного транспортера РерТ1. В результате уменьшения или сильного ограничения способности к транспорту соединений, предлагаемых в изобретении, происходит локальное или сайтнаправленное ингибирование активности ОР IV и подобного ОР IV фермента.

Путем увеличения/расширения модификаций боковой цепи, например, затрагивающих более семи атомов углерода, можно достигать существенного уменьшения способности к транспорту. При увеличении пространственного размера боковых цепей происходит снижение способности к транспорту субстанций. Путем пространственного и стерического удлинения боковых цепей, например, приводящих к превышению размеров атомных групп монозамещенного фенильного радикала, гидроксиламинного радикала или аминокислотного фрагмента, согласно изобретению оказывается возможным модифицировать или подавлять способность к транспорту субстанций-мишеней.

Предпочтительными соединениями формулы (6) являются соединения, в которых длина цепи олигопептидов составляет от 3 до 15, прежде всего от 4 до 10 аминокислот, и/или полиэтиленгликоли имеют молекулярные массы по меньшей мере 250 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 1500 г/моль и вплоть до 15000 г/моль, и/или в которых необязательно замещенные органические амины, амиды, спирты, кислоты или ароматические соединения, имеют по меньшей мере 12 атомов углерода и предпочтительно вплоть до 30 атомов углерода.

Фармацевтические композиции

Для приготовления фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве действующих(его) веществ(а) используют по меньшей мере один эффектор ОС необязательно в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором РЕР, и/или по меньшей мере с одним ингибитором ОР IV, и/или по меньшей мере с одним лигандом рецептора NРΥ, и/или по меньшей мере с одним ингибитором АСЕ. Действующее(ие) вещество(а) тщательно смешивают с фармацевтическим носителем, обычно применяемым для приготовления фармацевтических композиций, причем носитель может иметь разнообразную форму в зависимости от требуемого типа препарата для введения, например для орального или

- 51 013790 парентерального, например мышечного введения. Для приготовления композиций в виде формы лекарственных средств, предназначенных для орального введения, можно использовать любые фармацевтические среды. Так, для жидких препаратов для орального введения, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, пригодными носителями и добавками являются вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т. п.; для твердых препаратов для орального введения, таких, например, как порошки, капсулы, гелевые капсулы и таблетки, приемлемыми носителями и добавками являются крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Из-за простоты применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные дозы лекарственных средств, предназначенных для орального введения, для приготовления которых обязательно используют твердые фармацевтические носители. При необходимости с помощью стандартных методов на таблетки можно наносить твердое сахарное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Предназначенный для парентерального введения носитель, как правило, представляет собой стерильную воду, хотя можно использовать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости или с целью консервации.

Можно приготавливать также инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, должны содержать в одной стандартной дозе, например в таблетке, капсуле, порошке, одной инъецируемой дозе, чайной ложке и т.п., количество действующих(его) веществ(а), необходимое для введения указанной выше эффективной дозы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, должны содержать в стандартной дозе, например таблетке, капсуле, порошке, одной инъецируемой дозе, суппозитории, чайной ложке и т.п., от примерно 0,03 до 100 мг/кг (предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг) каждого действующего вещества или их комбинации, или их можно применять в дозе примерно от 0,1 до 300 мг/кг в день (предпочтительно от 1 до 50 мг/кг в день). Однако дозы можно варьировать в зависимости от требований для конкретных пациентов, серьезности состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. Можно использовать либо ежедневное, либо постпериодическое введение.

Предпочтительно эти композиции представляют собой стандартные дозы лекарственного средства, такие как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, аэрозоли с дозирующим клапаном или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самоинъекции или суппозитории; предназначенные для орального, парентерального, внутриназального, подъязычного или ректального введения, или для введения путем ингаляции или инсуффляции. В альтернативном варианте композиция может иметь форму, пригодную для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, на основе нерастворимой соли действующего вещества, такой как деканоат, можно получать препарат в виде депо для внутримышечной инъекции. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например, с обычными ингредиентами, предназначенными для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, такими, например, как вода, с получением твердой фармацевтической композиции, содержащей гомогенную смесь соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли. Касательно этих предварительно приготовленных композиций понятие «гомогенная» подразумевает, что действующее вещество диспергировано практически равномерно в композиции так, что композицию можно легко разделять на равные по эффективности дозы лекарственного средства, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую предварительно приготовленную композицию затем разделяют на стандартные дозы типа описанных выше, которые содержат от 0,1 до примерно 500 мг каждого действующего вещества или их комбинации, предлагаемой в изобретении.

На композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в виде таблеток или пилюль можно наносить покрытие или иным образом компаундировать с получением лекарственной формы, преимуществом которой является пролонгированное действие. Например, таблетка или пилюля может содержать компоненты, содержащие внутреннюю дозу и внешнюю дозу, последний находится в виде покрытия над первым. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит в качестве препятствия для разрушения в желудке и дает возможность внутреннему компоненту проходить в интактном виде в двенадцатиперстную кишку или замедляет его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, такие материалы представляют собой многочисленные полимерные кислоты, включающие шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Указанные жидкие формы, в состав которых могут входить композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для орального введения или инъекций, представляют собой водные растворы, сиропы с приемлемым корригентом, водные или масляные суспензии и эмульсии с приемлемым корригентом в виде съедобных масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий представляют собой синтетические и натуральные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинант, декстран, натрийкарбоксиметилцел

- 52 013790 люлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Если методы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приводят к образованию смеси стереоизомеров, то эти изомеры можно разделять общепринятыми методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получать в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры можно получать либо с помощью энантиомерного синтеза, либо путем разделения. Соединения, например, можно разделять на их энантиомерные компоненты с помощью стандартных методов, таких как получение диастериомерных пар путем солеобразования с использованием оптически активной кислоты, такой как (-)-ди-паратолуол-б-винная кислота и/или (+)-ди-паратолуол-1-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения можно разделять посредством получения диастереомерных сложных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном варианте соединения можно разделять с помощью колонки для хиральной ЖХВР.

Во время любого процесса получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может оказаться необходимым и/или желательным защищать чувствительные или реактивные группы на любых рассматриваемых молекулах. Это можно осуществлять с помощью общепринятых защитных групп, например, описанных в РгсЛссНус Сгоир8 ίη Огдашс СЬет18Цу, под ред. 1.Р.У. МсОт1е, изд-во Р1епит Рге88, 1973; и Т.У. Сгеепе и Р.С.М. ХУиК РгсЛесНуе Сгоир8 ίη Огдашс 8уп1Не818, изд-во ίοΐιη \УПеу & 8оп8, 1991. Защитные группы можно удалять на соответствующей последующей стадии с помощью общепринятых методов, известных в данной области.

Способ лечения нейронных заболеваний, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществлять также, используя фармацевтическую композицию, которая содержит по меньшей мере один эффектор ОС необязательно в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором РЕР, и/или по меньшей мере с одним ингибитором ЭР IV, и/или по меньшей мере с одним лигандом NРΥ-рецептора, и/или по меньшей мере с одним ингибитором АСЕ, или любыми другими указанными в настоящем описании соединениями, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать примерно от 0,01 до 100 мг, предпочтительно примерно от 5 до 50 мг каждого соединения и может иметь любую форму, предназначенную для выбранного пути введения. Носители представляют собой необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая (но не ограничиваясь ими) связующие вещества, суспендирующие агенты, замасливатели, корригенты, подслащивающие вещества, консерванты, красители и агенты для нанесения покрытия. Предназначенные для орального введения композиции представляют собой твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплетки, капсулы (каждая из этих форм может представлять собой композицию с немедленным высвобождением, высвобождением в определенный момент времени и с замедленным высвобождением), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, которые можно применять для парентеарального введения, представляют собой стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Предпочтительно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде однократной суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз 2, 3 или 4 раза в день. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в интраназальной форме, для которой можно использовать приемлемые для интраназального введения носители, посредством местной обработки или с помощью трансдермальных кожных бляшек, хорошо известных специалистам в данной области. При применении в форме трансдермальной системы введения, естественно, дозы вводятся в течение более продолжительного периода времени по сравнению со схемой приема лекарственного средства на основе прерывистого введения.

Например, для орального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент, представляющий собой лекарственное средство, можно объединять с пригодным для орального введения нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, при желании или необходимости в смесь можно добавлять приемлемые связующие вещества, замасливатели, разрыхлители и красители. Приемлемыми связующими веществами являются (но, не ограничиваясь ими) крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Разрыхлители представляют собой (но, не ограничиваясь ими) крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.

Жидкие формы готовят с добавлением приемлемых являющихся корригентами суспендирующих или диспергирующих агентов, таких как синтетические или натуральные камеди, например трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т. п. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Если показано внутривенное введение, то применяют изотоничные препараты, которые, как правило, содержат приемлемые консерванты.

Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять также в форме систем введения на основе липосом, таких как небольшие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы можно получать из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

- 53 013790

Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять также с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связывают молекулы соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно связывать также с приемлемыми полимерами в качестве носителей доставляемого к мишени лекарственного средства. Такие полимеры могут представлять собой поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидэфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным фрагментом. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно соединять с классом биоразложимых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, таких, например, как полиактовая кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде любой из указанных выше композиций и в соответствии со схемами приема, принятыми в данной области, когда требуется лечение указанных заболеваний.

Суточная доза продуктов может варьироваться в широких пределах от 0,01 до 1000 мг на млекопитающее в день. Для орального введения композиции предпочтительно применяют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг каждого действующего вещества или их комбинации, что позволяет осуществлять симптоматическое регулирование дозы для пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно применяют в дозе от примерно 0,1 мг/кг до примерно 300 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно используют дозы от примерно 1 до примерно 50 мг/кг веса тела в день.

Соединения или комбинации можно вводить согласно схеме, предусматривающей введение от 1 до 4 раз в день.

Специалисты в данной области легко могут определить оптимальные предназначенные для введения дозы, и они должны варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, активности препаративной формы, пути введения и степени развития болезненного состояния. Кроме того, необходимость регулирования дозы обусловлена факторами, связанными с конкретным подлежащим лечению пациентом, включающими возраст, вес, диету пациента и время введения.

Важно отметить, что конкретным полезным действием лечения, предлагаемого в изобретении, является улучшенный терапевтический индекс, полученный при использовании комбинации, предлагаемой в изобретении, относительно терапевтического индекса, полученного при использовании одного соединения из комбинации, при его индивидуальном применении и в дозе, которая обладает эффективностью, эквивалентной комбинации, предлагаемой в изобретении.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения конкретным полезным действием лечения, предлагаемого в изобретении, является синергетическое действие относительно контрольных ожидаемых действий индивидуальных действующих веществ.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения объединенные дозы по меньшей мере одного ингибитора ОС по меньшей мере с одним ингибитором РЕР, и/или по меньшей мере с одним ингибитором ЭР IV, и/или по меньшей мере с одним лигандом рецептора №Υ должны обладать большим полезным действием по сравнению с действием любого агента индивидуально, при его применении в дозе, в 2 раза превышающей дозу этого агента в комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения уровень доз каждого из действующих веществ при их применении согласно способу лечения, предлагаемому в изобретении, должен быть ниже по сравнению с тем, который требуется для получения простого аддитивного воздействия на нейронное состояние.

Считается также, что лечение, предлагаемое в изобретении, должно обладать преимуществом по сравнению с лечением индивидуальными агентами, в отношении снижения отложения рО1и-амилоид-Ьпептидов и в результате способно резко снижать бляшкообразование в головном мозге млекопитающего, предпочтительно в головном мозге человека.

Следующим объектом изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один эффектор ОС необязательно в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором РЕР, и/или по меньшей мере с одним ингибитором ЭР IV, и/или по меньшей мере с одним лигандом рецептора ΝΓΥ, и/или по меньшей мере с одним ингибитором АСЕ, и фармацевтически приемлемый носитель, способ заключается в том, что смешивают эффектор ОС и/или ингибитор ЭР IV, и/или ингибитор РЕР, и/или лиганд рецептора ΝΓΥ, и/или ингибитор АСЕ и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции предпочтительно представляют собой стандартную дозу лекарственного средства, взятую в количестве, пригодном для соответствующей суточной дозы.

Приемлемыми дозами, включая прежде всего стандартные дозы ингибитора ОС, ингибитора РЕР, ингибитора ЭР IV и лиганда рецептора ΝΓΥ, являются известные дозы, в том числе стандартные дозы указанных соединений, которые описаны или на которые сделаны ссылки в Британской фармакопеии и фармакопеи США, Кеттдои'з Рйагтасеибса1 8с1еисе8 (изд-во Маск РиЫщЫид Со.), Магбиба1е ТИе ЕхГга

- 54 013790

Рйа^тасοрοе^а (Όοηάοη, изд-во Тйе Рйагтасеийса1 Ргезз) (см., например, 31-е изд., стр. 341 и процитированные на ней страницы) или в указанных выше публикациях.

Примеры

Пример 1. Твердофазный синтез пептидов.

Применяемые пептиды синтезировали с помощью автоматического синтезатора 8УМРНОНУ (КАНТЫ), используя основанный на применении Етοс модифицированный протокол. Протоколы циклов модифицировали путем использования двух реакций сочетания, начиная с 15-й аминокислоты от Сконца пептида, в присутствии 5-кратного избытка Етοс-аминокислот и агента для сочетания. Сочетание пептидов осуществляли путем активации ТБТУ (тетрафторборат-2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония/ΝΜΜ (Ν-метилморфолин)), используя 0,23 ммоль замещенной ТСК-смолы типа Νονа8уη или соответствующей предварительно загруженной Уапд-молы при 25-мкмолярной шкале. Для отщепления от смолы использовали смесь для отщепления, содержащую 95,5% ТФУ, 2,5% воды, 2,5% ЕПТ и 1% ТВ.

Аналитическую и препаративную ЖХВР осуществляли с использованием различных градиентов в системе типа ЫСйгодгарй фирмы Мегк-НйасЫ. Для создания градиента использовали два растворителя: (А) 0,1 % ТФК в Н₂О и (Б) 0,1% ТФК в ацетонитриле. Аналитическую ЖХВР осуществляли в следующих условиях: растворители пропускали (1 мл/мин) через КР18-колонку типа 125-4 ΝικΕοδίί используя градиент от 5 до 50% Б в течение 15 мин и затем вплоть до 95% Б до 20 мин, осуществляя обнаружение с помощью УФ (λ = 220 нм). Очистку пептидов осуществляли с помощью препаративной ЖХВР либо с использованием КР8-колонки типа 250-20 ΝιιΟοδίί либо КР18-колонки типа ЫСйгодгарй (скорость потока 6 мл/мин, 220 нм) в различных условиях в зависимости от длины цепи.

Для идентификации применяли систему МАЙПЕТОЕ НР С2025 фирмы Не^1ей-Раскагб.

Пример 2. Определение значений Κ’₅₀ ингибиторов ПР IV.

100 мкл маточного раствора ингибитора смешивали с 100 мкл буфера (НЕРЕ8, рН 7,6) и 50 мкл субстрата (С1у-Рго-рКА, конечная концентрация 0,4 мМ) и предварительно инкубировали при 30°С. Реакции инициировали путем добавления 20 мкл свинной ПР IV. Образование продукта в виде рNΑ оценивали при 405 нм в течение 10 мин, используя планшет-ридер типа НТ8 7000Р1и§ (фирмы Регкт Е1тег) и рассчитывали крутизну наклона. Конечные концентрации ингибиторов составляли от 1 мМ до 30 нМ.

Для расчета значений Κ’₅₀ использовали программу СгаЕй 4.0.13 (Егййасик 8οίΙ\\Γ^).

Пример 3. Определение значений К₁ ингибиторов ПР IV.

Определение значений К₁, характеризующих активность ингибиторов ПР IV, осуществляли аналогично методу, описанному в примере 2, используя конечные концентрации субстратов 0,05, 0,1, 0,2 и 0,4 мМ и дополнительно 7 концентраций ингибитора, перекрывающих концентрацию, соответствующую ТС₅₀. Расчеты проводили с помощью программы СгаЕй.

Пример 4. Анализ ферментативной активности пролилэндопептидаз (РЕР).

Ферменативную активность РЕР оценивали с помощью описанного ранее метода (8с1ш1х и др., ΜοάιιΕιΙίοη οί ίηο§ίίο1 1,4,5-ίπрйο8рйаίе сοсеηί^аί^οη Ьу рго1у1 еηάοрерί^άа8е ίηΙιίΝΐίοη. Еиг ί Вюсйет, 269, 2002, сс. 5813-5820). Указанные выше клеточные экстракты инкубировали в буфере для анализа, используя флуорегенный субстрат 2-С1у-Рго-ЫНМес (10 мкм; фирма Васйет, Гейдельберг, Германия) и спектрофлуориметр типа 8ЕМ 25 (длина волны возбуждения 380 нм, длина волны испускания 460 нм, фирма ^πίοη, Неуфарм, Германия), снабженный четырехклеточным обменником и под контролем ΙΒΜсовместимого персонального компьютера. Полученные данные анализировали с помощью программы ЕЬиСОЬ (Масй1ей1 и др., 1995).

Пример 5. Анализы глутаминилциклазной активности.

Флуорометрические анализы.

Все измерения осуществляли с использованием предназначенного для биологических анализов ридера (ВюАккау Кеабег) для микропланшетов типа НТ8-7000Р1и§ (фирма Регкт Е1тег) при 30°С. Активность ОС оценивали флуорометрически с использованием в качестве субстрата Н-СЫ-βΝΑ. Образцы содержали 0,2 мМ флуорогенный субстрат, 0,25 ед. пироглутамиламинопептидазы (фирма Иш/уте, Хорсгольм, Дания) в 0,2М трис/НС1, рН 8,0, содержащем 20 мМ ЭДТК, и аликвоту соответствующим образом разбавленной ОС в конечном объеме 250 мкл. Длины волны возбуждения/испускания составляли 320/410 нм. Предназначенные для анализа реакции инициировали, добавляя глутаминилциклазу. Активность ОС определяли из стандартной кривой для β-нафтиламина в условиях анализа. За единицу принимали количество РС, катализирующего образование 1 мкмоль рС1и-βNΑ из Н-СШ-βΝΑ в мин в указанных условиях.

Во втором флуорометрическом анализе активность ОС определяли, используя в качестве субстрата Н-С1п-АМС. Реакции осуществляли при 30°С с использованием ридера для микропланшетов типа NОУО81аг (фирма ВМС 1аЬίесйπο1οд^е8). Образцы содержали различные концентрации флуорогенного субстрата, 0,1 ед. пироглутамиламинопептидазы (фирма 01адеп) в 0,05М трис/НС1, рН 8,0, содержащем 5 мМ ЭДТК, и аликвоту соответствующим образом разбавленной ОС в конечном объеме 250 мкл. Длины волны возбуждения/испускания составляли 380/460 нм. Предназначенные для анализа реакции иниции

- 55 013790 ровали, добавляя глутаминилциклазу. Активность ОС определяли из стандартной кривой для 7-амино-4метилкумарина в условиях анализа. Результаты кинетических анализов обрабатывали с помощью программы СгаЕП.

Спектрофотометический анализ РС.

Этот новый анализ применяли для оценки кинетических параметров большинства субстратов ОС. Активность ОС анализировали спектрофотометрически с помощью непрерывного анализа, разработанного посредством адаптации ранее описанного дискретного анализа (Ва!етаи Я.С.Г, ί Ыеиго5С1 Ме11юб5 30, 1989, сс. 23-28), основанного на использовании глутаматдегидрогеназы в качестве вспомогательного фермента. Образцы содержали соответствующий субстрат ОС. 0,3 мМ НАД-Н, 14мМ α-кетоглютаровую кислоту и 30 ед./мл глутаматдегидрогеназы в конечном объеме 250 мкл. Реакции инициировали, добавляя ОС, и оценивали по снижению абсорбции при 340 нм в течение 8-15 мин.

Оценивали начальные скорости и ферментативную активность определяли из стандартных кривых для аммиака в условиях анализа. Все образцы оценивали при 30°С с использованием ридера для микропланшетов либо типа 8ΡΕ0ΤΚΑΕ1ποΓ ΡΟ, либо типа 8иип8е (обе фирмы ΤΕСΑN). Данные кинетических анализов обрабатывали с помощью программы СгаЕЦ.

Анализ ингибирования.

При анализе ингибирования состав образца соответствовал описанному выше, за исключением того, что в него добавляли предполагаемый ингибитор. Для быстрой оценки ингибирования ОС использовали образцы, содержащие 4 мМ соответствующий ингибитор и субстрат в концентрации, соответствующей 1 К_м. Для более детального исследования ингибирования и определения значений К₁ оценивали влияние ингибитора на вспомогательные ферменты. В каждом случае не было выявлено никакого влияния на любые другие применяемые ферменты, что позволяет достоверно оценивать ингибирование РС. Константу ингибирования определяли путем аппроксимации набора характеризующих процесс кривых с помощью общего уравнения для конкурентного ингибирования с использованием программы СгаЕЦ.

Пример 6. Масс-спектрометрия методом МАЕЭЕТОЕ.

Масс-спектрометрию на основе определения времени пролета с использованием опосредуемой матрицей лазерной десорбции/ионизации осуществляли с помощью системы Ηе^1еΐΐ-Ρаска^ά 02025 ^^-ΤОΕ с линейным анализатором времени пролета. Прибор был снабжен лазером на азоте, работающим при 337 нм, потенциальным источником ускорения (5 КВ) и трубой для измерения пролета длиной 1,0 м. Детектор был установлен для работы в моде с положительно заряженными ионами и сигналы регистрировали и осуществляли их фильтрацию с помощью цифрового запоминающего осциллоскопа типа ЬеСгоу 9350М, соединенного с персональным компьютером. Образцы (5 мкл) смешивали с равными объемами раствора матрицы. В качестве матрицы применяли раствор ДГАФ/ВКАЦ, полученный путем растворения 30 мг 2',6'-дигидроксиацетофенона (фирма А1бпс11) и 44 мг вторичного кислого цитрата аммония (фирма Е1ика) в 1 мл смеси ацетонитрил/0,1% ТФК в воде (1:1, об./об.). Небольшой объем (»1 мкл) матричной аналитической смеси вносили в верхний конец зонда и сразу же испаряли в вакуумной камере (оборудование для анализа образцов типа Ο\νΚΐΙ-Ρ;·κ1<;·ΐΓά О2024А) для гарантии быстрой и гомогенной кристаллизации образца.

Для продолжительной оценки О1и¹-циклизации пептиды, полученные из Ав, инкубировали в 100 мкл 0,1 М натрий-ацетатного буфера, рН 5,2 или 0,1М бис-трис-буфера, рН 6,5 при 30°С. Пептиды вносили в концентрации 0,5мМ [Ав3-11а] или 0,15мМ [Ав3-21а] и 0,2 ед. РС вносили в течение всех 24 ч. В случае Λβ3-2Ε·ι образцы для анализа содержали 1% ДМСО. В различные моменты времени образцы удаляли из аналитической пробирки, пептиды экстрагировали с помощью ΖίρΤίρκ (фирма М1Шроге) согласно рекомендациям производителя, смешивали с раствором матрицы (1:1 об./об.) и после этого определяли масс-спектры. Отрицательный контроль либо не содержал РС совсем, либо содержал дезактивированный тепловой обработкой фермент. Для исследования ингибиторов состав образца соответствовал описанному выше, за исключением того, что в него вносили ингибитор (5 мМ бензимидазол или 2 мМ 1,10-фенантролин).

Первые ингибиторы РС описаны в АО 2004/09859. В данной области не известны другие эффективные ингибиторы рС. Это относится и к комбинациям и композициям, содержащим РС, которые предназначены для лечения нейронных заболеваний. Преимуществом соединений и комбинаций, предлагаемых в изобретении, является, например, то, что они являются более эффективными, более селективными, обладают меньшими побочными действиями, лучшими свойствами в отношении приготовления препаративных форм и характеристиками стабильности, улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей биологической доступностью, обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и являются более эффективными при воздействии на головной мозг млекопитающих, более совместимыми или эффективными в сочетании с другими лекарственными средствами, их легче синтезировать, чем известные из прототипов соединения.

Следует понимать, что в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, слово «содержат» и его вариации, такие как содержит и содержащий применяют для указания на включение нечто целого, стадии, группы нечто целых или группы стадий, но не для указания на исключение

- 56 013790 нечто целого. стадии. группы нечто целых или группы стадий.

Все указанные выше патенты и описания патентов полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Под объем изобретения подпадают все комбинации предпочтительных и более предпочтительных групп и вариантов групп. указанных выше.

Перечень последовательностей <110> РгоЫойгид ΑΘ <120> Новые ингибиторы глутаминилциклазы <130> РВП 00038/ИО <140> РСТ/ВР 2005/001153

<141>	2005-02-04<150>	из	60/542133
<151>	2004-02-05<150>	из	60/634364
<151>	2004-12-08<150э	из	10/838993
<151>	2004-05-05<160>	23
<170>	РаРепрТп версия	3.1

<210>

1<211> 42 <212> РНТ <213> Ното зархепз <400> 1

Азр

А1а

<31и

РЬе Агд

Н18

Азр

Зег

С1у

Туг

С1и

Уа1

Ηΐθ

Н1з

<31п

Ьуз

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

РЬе

РЬе А1а

О1и

Азр

Уа1

®1у

Зег

Азп

Ьуз

С1у

А1а

Не

Не

20

25

30

<Э1у

Ьеи

Мер

7а1 О1у

С1у

Уа1

Уа1

Не

А1а

35

40

<210> 2<211> 40<212>

РКТ<213>

Ното зар1епз<400>

2

Авр

А1а

С1и

РЬе Агд

ΗΪ3

Азр

Зег

61у

Туг

<31и

Уа1

ΗΪ3

ΗΪ8

С1П

Ьуз

1

5

10

15

- 57 013790

Ьеи Уа1 РЬе

РЬе А1а

01и

Азр

Уа1

С1у

Бег

Азп ьуз

01у

А1а

11е

Не

о

С1у Ьеи МеЬ Уа1 С1у <31у Уа1	Уа1 40
	35
<210>	3
= 211>	40
<212>	РКТ
<213>	Ното вараепз
<400>	3
<31и РЬе Агд Ηϊβ Азр Зег (31у	Туг
1	5
РЬе РЬе А1а С1и Авр Уа1 С1у	Бег
	20
МеЬ Уа1 С1у С1у Уа1 Уа1 11е	А1а
	35	40
<210>	4
с211>	38
<212>	РКТ
<213>	Ното зарЕепз
<400>	4
С1и РЬе	Агд Н1з Авр Бег С1у	Туг
1	5

<31 и Уа1 Ηϊβ Н1з С1п ьуз ьеи Уа1

15

Азп Ьуз <31у А1а Т1е 11е О1у Ьеи

30

61и Уа1 Н1з Н13 С1п Ьуз Ьеи Уа1

15

- 58 013790

Мей 7а1 О1у (31у Уа1 Уа1 <210? 5 <211? 11 <212? РКТ <213> искусственная последовательность <220?

<223> синтетический пептид <220?

<221? МОО_ЕЕЗ<222> (11)..(11) <223? амидирование <400?5

Авр А1а (31ч РЬе Агд Н1й Азр Зег С1у Туг С1и

1510 <210? б <211?9 <212? РКТ <213> искусственная последовательность <220?

<22 3> синтетический пептил <220?

<221? МСЮ_ЕЕ8 <222? (9) . . (9)

- 59 013790 <223> амидирование <400> б

С1и РЬе Агд Н1з Азр Зег О1у Туг <31и

5 <210> 7 <211> 21 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>

<223> синтетический пептид <220>

<221> МОЬ_КЕБ <222> (21)..(21) <223> амидирование <400>7

Азр А1а <31и РЬе Агд Н1в Авр Зег 61у Туг О1и Уа1 Н1в Н±з С1п Ьув 15 10

Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а <210>3 <211>19 <212> РКТ <213> искусственная последовательность

- 60 013790 <220>

<223> синтетический пептид <220>

<221> М00_КЕЗ <222> (19)..(19) <223> амидирование <400> 8

С1и РЬе Агд Ηίβ Азр Зег С1у Туг С1и Уа1 Ηίβ ΗΪ3 С1п Ьуз Ьеи Уа1

10 15

РЬе РЬе А1а

<210>	9
<211>	за
<212>	РЕТ
<213>	искусственная	последовательность
<220>
<223>	синтетический	пептид
<400>	9

С1п 1

РЬе

Агд

ΗΪ3

Азр 5

Зег

С1у Туг С1и

Уа1 10

ΗΪ3

ΗΪ3

С1п Ьуз

Ьеи 15

Уа1

РЬе

РЬе

А1а

С1и

Азр

Уа1

31у

Зег

Азп

Ьуз

С1у

А1а

Не

11е

е1у

Ьеи

20

25

30

Мед

Уа1

С1у

О1у

Уа1

Уа1

35

- 61 013790

<210>	10
<211>	19
<212>	РЕТ
<213>	искусственная	последовательность
<220>
<223>	синтетический	пептид
<220>
<221>	Μ0ϋ_ΕΕ5
<222>	(19) . . (19)
<223>	амидирование
<400>	10

01η РЬе Агд Н1з Азр Зег С1у Туг О1и Уа1 ΗΪ3 Ηίβ С1п Ьуз Ьеи Уа1 15 10 15

РЬе РЬе А1а <210> 11 <211> 11 с212> РЕТ <213> искусственная последовательность <220>

<223> синтетический пептид <220>

<221> МОП ЕЕЗ

- 62 013790

<222>	(11).-(11)
<223>	амидирование
<400>	11

Азр А1а С1п РЬе Агд ΗΪ3 Азр Зег <31у Туг 01и

1	5 10
<210>	12
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	искусственная последовательность

<220>

<223>

синтетический пептид

<220>

<221>	ΜΟϋ_ΚΕ5
<222 >	(9) ..(9)
<223>	амидирование
<400>	12

<31п РЬе Агд Н1з Азр Зег <31у Туг е1и

1	5
<210>	13
<211>	17
<212>	РКТ
<213>	Ното зархепз

<220>

<221>	Μ0Ώ_ΚΕ3
<222>	(17)..(17)
<223>	амидирование
<400>	13

- 63 013790

С1п <31у Рго Тгр Ьеи С1и С1и (31и <31и С1и А1а Туг С1у Тгр МеЪ Аар

10 15

РЬе

<210>	14
<211>	13
<212?	РЕТ
<213>	Ното	заргепз
<400>	14
<31п Ьеи Туг 1	<31и Азп Ьуз 5	Рго Агд Агд Рго Туг Не Ьеи 10
<210?	15
<211>	10
<212?	РЕТ
<213>	Ното	заргепз

<220?

<221? ΜΟΏ-КЕБ <222> (10) . . (10) <223> амидирование <400>15 <31η Ηίε Тгр Зег Туг <31у Ьеи Агд Рго О1у

1510 <210> 16 <211>97

- 64 013790

<212>	РКТ
<213>	Ното зархепв
е400>	16

С1п 1

Рго

ьуз

17а 1

Рго 5

С1и

Тгр Уа1

Авп

Ткг 10

Рго

Зег

Ткг

Суз

Суз 15

Ьеи

Ьуз

туг

Туг

01и

Ьуз

Уа1

Ьеи

Рго

Агд

Агд

Ьеи

Уа1

Уа1

С1у

Туг

Агд

20

25

30

Ьуз

А1а

Ьеи

Авп

Су В

Н1в

Ьеи

Рго

А1а

11е

11е

Рке

νβΐ

Ткг

Ьув

Агд

35

40

45

Авп

Агд

О1и

Уа1

Суз

Ткг

Азп

Рго

Азп

Авр

Азр

Тгр

Уа1

<31 п

01и

Туг

50

55

60

11е

Ьуз

Авр

Рго

Азп

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

Рго

Ткг

Агд

Авп

ьеи

Зег

Ткг

65

70

75

80

Уа1

Ьуз

11е

11е

ткг

А1а

Ьуз

АЗП

С1у

О1п

Рго

О1п

Ьеи

Ьеи

Авп

Зег

85

90

95

01η

<210>	17
<211>	76
<212>	РКТ
<213>	Ното зар±епз
<400>	17
С1п Рго	Азр Зег Уа1 Зег 11е Рго
1	5

11е ткг Суз Суз РЬе Азп Уа1 Не

15

- 65 013790

Азп. Агд Ьув

Не 20

Рго

Не

О1п Агд

Ьеи 25

С1и

Зег Туг

ТЬг Агд 30

Не

ТЬг

Азп Не

·. С1п

Сув

Рго

Ьуз

С1и

А1а

Уа1

Не

РЬе

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Агд

С1у

35

40

45

Ьуз С1и

. Уа1

Сув

А1а

Азр

Рго

Ьув

51и

Агд

Тгр

Уа1

Агд

Азр

Зег

МеЕ

50

55

60

Ьув Ихв

Ьеи

Азр

С1п

11е

РЬе

С1п

Азп

Ьеи

ьуз

РГО

65

70

75

<210>

18

<211>

76

<212>

РКТ

<213>

Ното

еарлепз

<400>

18

αΐη рго

Азр

А1а

Не

Азп

А1а

Рго

Уа1

ТЬг

Суз

Суз

Туг

Азп

РЬе

ТЬг

1

5

10

15

Азп Агд

Ьув

Не

Зег

Уа1

С1п

Агд

Ьеи

А1а

Зег

Туг

Агд

Агд

11е

ТЬг

20

25

30

Зег Зег

ьув

Сув

Рго

Ьув

С1и

А1а

Уа1

Не

РЬе

Ьув

ТЬг

Не

Уа1

А1а

35

40

45

Ьув С1и

Не

Суз

А1а

Азр

Рго

ьув

51п

Ьув

Тгр

Уа1

С1п

Азр

Зег

МеЕ

50

55

60

Авр Н1в

Ьеи

Авр

Ьуз

С1п

ТЬг

С1п

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

65

70

75

- 66 013790

<210>	19
с211>	68
<212>	РКТ
<213>	Ното зархепз
<400>	19

<31п 1

Уа1

<31у Ткг

Азп 5

Ьуз

<31и

Ьеи

Суз

Суз 10

Ьеи

Уа1

Туг

Ткг

Зег 15

Тгр

σΐη

Не

Рго

<31п

ьуз

Рке

11е

Уа1

Азр

Туг

Бег

С1и

ТЬг

Бег

Рго

<31п

20

25

30

Суз

Рго

Ьуз

Рго

С1у

Уа1

Не

ьеи

Ьеи

Ткг

Ьуз

Агд

<31у

Агд

С1п

Не

35

40

45

суз

А1а

АЗр

РГО

Азп

Ьуз

Ьув

Тгр

Уа1

<31п

Ьуз

Туг

Не

Бег

Азр

Ьеи

50

55

60

Ьуз

Ьеи

Азп

А1а

<210> 20 <211> 373 <212> РКТ

<213>

Ното

аархепа

<400>

20

<31п

Н1з

Н1з

С1у

Уа1

Ткг

Ьуз

Суз

Азп

Не

Ткг

Суз

Зег

Ьуз

МеС

Ткг

1

5

10

15

Бег

Ьуз

Не

Рго

Уа1

А1а

Ьеи

Ьеи

Не

ΗΪΒ

Туг

61п

<31п

Азп

С1п

А1а

20

25

30

Бег

Суз

С1у

Ьуз

Агд

А1а

11е

Не

ьеи

<Э1и

Ткг

Агд

СЯп

Н±з

Агд

Ьеи

40 45

- 67 013790

РЬе

Суз 50

А1а

Азр

Рго

Ьуз

С1и 55

С1п

Тгр

Уа1

Ьув

Авр 60

А1а

МеЬ

С1п

ΗΪ8

Ьеи

Азр

Агд

С1п

А1а

А1а

А1а

Ьеи

ТЬг

Агд

Азп

01у

С1у

ТЬг

РЬе

С1и

65

70

75

80

Ьув

С1п

Не

С1у

С1и

Уа1

Ьуз

Рго

Агд

ТЬг

ТЬг

Рго

А1а

А1а

С1у

01у

85

90

95

МеЬ

Азр

01и

Зег

Уа1

Уа1

Ьеи

С1и

Рго

01и

А1а

ТЬг

е1у

<31и

Зег

Зег

100

105

110

Зег

Ьеи

01и

Рго

ТЬг

РГО

Зег

Зег

σΐη

С1и

А1а

е1п

Агд

А1а

Ьеи

61у

115

120

125

ТЬг

Зег

Рго

б1и

Ьеи

Рго

ТЬг

61у

Уа1

ТЬг

С1у

Зег

Зег

С1у

ТЬг

Агд

130

135

140

Ьеи

Рго

Рго

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

С1п

Азр

01у

31у

Рго

Уа1

С1у

ТЬг

01и

145

150

155

160

Ьеи

РЬе

Агд

Уа1

Рго

Рго

Уа1

Зег

ТЬг

А1а

А1а

ТЬг

Тгр

<31п

Зег

Зег

165

170

175

А1а

Рго

ΗΪΒ

01п

Рго

01у

Рго

Зег

Ьеи

Тгр

А1а

01и

А1а

Ьув

ТЬг

Зег

180

185

190

С1и

А1а

Рго

Зег

ТЬг

С1п

Азр

Рго

Зег

ТЬг

01п

А1а

Зег

ТЬг

А1а

Вег

195

200

205

Нет

Рго

А1а

Рго

С1и

01и

АЗП

А1а

Рго

Зег

<31и

<31у

<31п

Агд

Уа1

Тгр

210

215

220

<31у

<31п

<31у

С1п

Зег

Рго

Агд

Рго

О1и

Азп

Зег

Ьеи

С1и

Агд

61и

61и

- 68 013790

225 230 235 240

Мек

С1у

Рго

Уа1

Рго 245

А1а

ΗΪ3

Ткг

АЗр

А1а 250

Рке

Θΐίϊ

АЗр

Тгр

С1у 255

Рго

О1у

Зег

Мек

А1а

Ηΐ з

Уа1

Зег

ν&1

Уа1

Рго

νβΐ

Зег

Зег

<31и

С1у

Ткг

260

265

270

Рго

Зег

Агд

<31и

Рго

Уа1

А1а

Зег

С1у

Зег

Тгр

Ткг

Рго

Ьуз

А1а

С1и

275

290

285

С1и

Рго

Не

Н1з

А1а

Ткг

Мее

Азр

Рго

С1п

Агд

Ьеи

С1у

Уа1

Ьеи

11е

290

295

300

Ткг

Рго

Уа1

Рго

Азр

А1а

<31п

А1а

А1а

Ткг

Агд

Агд

С1п

А1а

Уа1

С1у

305

310

315

320

Ьеи

Ьеи

А1а

Рке

Ьеи

(31у

Ьеи

Ьеи

Рке

Суз

Ьеи

61у

Уа1

А1а

Мек

Рке

325

330

335

Ткг

Туг

αΐη

Зег

Ьеи

01п

<31у

Суз

Рго

Агд

Ьуз

Мек

А1а

С1у

€1и

Мек

340

345

350

А1а

С1и

01у

ьеи

Агд

Туг

11е

Рго

Агд

Зег

Суз

01у

Зег

Азп

Зег

Туг

355

360

365

νθΐ Ьеи ν^Ι Рго Уа1

370

<210>	21
<211>	76
<212>	РЕТ
<213>	Ното зараепз

- 69 013790 <400> 21

<31п 1

Рго

Уа1

<31у

11е 5

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

ТЬг 10

Суз

Суз

Туг

Агд

РЬе 15

Не

Азп

Ьуз

Ьуз

11е

Рго

Ьуз

С1п

Агд

Ьеи

С1и

Зег

Туг

Агд

Агд

ТЬг

ТЬг

20

25

30

Зег

Зег

Нхв

Суз

Рго

Агд

<31и

А1а

Уа1

Не

РЬе

Ьуз

ТЫ

Ьуз

Ьеи

Азр

35

40

45

ьуз

О1и

Не

Суз

А1а

Азр

Рго

ТЬг

С1п

Ьуз

Тгр

Уа1

С1п

Авр

РЬе

мер

50

55

60

Claims (69)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы 1, включая его фармацевтически приемлемые соли, включая все стереоизомеры и полиморфы

   Ν-Α-Β формула 1 в которой

   А обозначает неразветвленную С3алкильную цепь и

   В представляет собой группу, выбранную из (VI) или (VII) где Ό обозначает замещенный фенил, в котором заместителями являются оксиалкил, тиоалкил, галогенил; или Ό обозначает дигидробензодиоксин, бензодиоксол, бензодитиол, дигидробензотидин, бензооксатиол или дигидробензооксатин;

   X обозначает 8, Ν^Ν;

   Υ обозначает 8;

   Я и Я оба обозначают Н; один из Я и Я обозначает Н, а другой обозначает метил; или Я и Я¹⁸ могут быть соединены с образованием карбоцикла, имеющего вплоть до 6 кольцевых атомов;

   и где понятие алкил обозначает метил, этил, пропил или бутил.
2. 2. Соединение по п.1, в котором В обозначает группу (VI).
3. 3. Соединение по п.2, в котором X обозначает 8.
4. 4. Соединение по п.1, в котором В обозначает группу (VII).
5. 5. Соединение по п.4, в котором Я¹⁷ и Я¹⁸ оба обозначают Н.
6. 6. Соединение по п.4, в котором один из Я¹⁷ и Я¹⁸ обозначает Н, а другой обозначает метил.
7. 7. Соединение по п.4, в котором Я¹⁷ и Я¹⁸ соединены с образованием карбоцикла, имеющего вплоть до 6 кольцевых атомов.
8. 8. Соединение формулы 1а, включая его фармацевтически приемлемые соли, включая все стереоизомеры и полиморфы в котором группа Я обозначает метил, трет-бутил, бензил, фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4этилфенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-(метоксикарбонил)фенил, 4-(метилкарбонил)фенил,4(метокси)фенил, бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил, 3,4-(диметокси)фенил, 2,4-(диметокси)фенил,3,5(диметокси)фенил, 2-(метоксикарбонил)фенил, 4-(оксазол-5-ил)фенил, 4-(пиразол-1-ил)фенил,4изопропилфенил, 4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил, 4-(морфолин-4-ил)фенил, 4-цианфенил,2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[1,3]диоксил-5-ил, 3,4,5-(триметокси)фенил, 3-(метокси)фенил, 4(этокси)фенил, 4-(бензилокси)фенил, 4-(метокси)бензил, 4-йодфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, нафтилин-1-ил, 4-нитрофенил, н-бутил, циклооктил, фуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илметил, бен

   - 70 013790 зо[1,3]диоксол-5-илметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 4-(метилсульфанил)фенил, 4-(диметиламино)фенил,

   4-(трифторметокси)фенил, бензоил или пиридин-4-ил, при условии (д), что исключены следующие соединения:
9. 9. Соединение формулы 1а по п.8, в котором группа К обозначает 3,4-(диметокси)фенил.
10. 10. Соединение формулы 1б, включая его фармацевтически приемлемые соли, включая все стереоизомеры и полиморфы в котором группа К² обозначает метил, трет-бутил, бензил, фенил, 4-фторфенил, 4-этилфенил, 4(трифторметил) фенил, 4-(метилкарбонил)фенил, 4-(метокси)фенил, 3,4-(диметокси)фенил, 2,4(диметокси)фенил, 2,3,4-(триметокси)фенил, 3,5-(диметокси)фенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, бензо[б][1,3]диоксол-6-ил, 3-(метокси)фенил, 4-(этокси)фенил, 4-(бензилокси)фенил, 4-йодфенил, 4бромфенил, 4-метилфенил, нафтилин-1-ил, 4-нитрофенил, н-бутил, циклооктил, фуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илметил, бензо[б][1,3]диоксол-6-илметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 4-(диметиламино)фенил, 4-(метилсульфанил)фенил или тритил.
11. 11. Соединение формулы 1г, включая его фармацевтически приемлемые соли, включая все стереоизомеры и полиморфы в котором группа К⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил, а группы К⁸ и К⁹ обе обозначают Н; или группа К⁷ обозначает 4-(хлор)фенил, а группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутильное или циклопетильное кольцо; или К⁷ обозначает 4-(метокси)фенил, а группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное или циклогексильное кольцо; или группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо, а группа К⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил.
12. 12. Соединение формулы 1г по п.11, в котором группа К⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил, а группы К⁸ и К⁹ обе обозначают Н; или группа К⁷ обозначает 4-(хлор)фенил, а группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо; или К⁷ обозначает 4-(метокси)фенил, а группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное или циклогексильное кольцо.
13. 13. Соединение формулы 1г по п.11, в котором группа К⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил, а группы К⁸ и К⁹ обе обозначают Н.
14. 14. Соединение формулы 1г по п.11, в котором группы К⁸ и К⁹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропильное кольцо, а группа К⁷ обозначает 3,4-(диметокси)фенил.
15. 15. Соединение включая его фармацевтически приемлемые соли и полиморфы.
16. 16. Соединение формулы 1, включая его фармацевтически приемлемые соли, включая все стереоизомеры и полиморфы |^Ν-Α-Β формула 1 в которой

    А обозначает неразветвленную С3алкильную цепь и

    В представляет собой группу, выбранную из (VI) или (VII)

    - 71 013790

    Μ)

    СЛ») где Ό обозначает замещенный фенил, в котором заместителями являются оксиалкил, тиоалкил, галогенил; или Ό обозначает дигидробензодиоксин, бензодиоксол, бензодитиол, дигидробензотидин, бензооксатиол или дигидробензооксатин;

    X обозначает 8, Ν-ΟΝ;

    Υ обозначает 8;

    К и К оба обозначают Н; один из К и К обозначает Н, а другой обозначает метил; или К и К¹⁸ могут быть соединены с образованием карбоцикла, имеющего вплоть до 6 кольцевых атомов; и где понятие алкил обозначает метил, этил, пропил или бутил для применения в качестве фармацевтического средства.
17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-16 необязательно в сочетании с терапевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, предназначенная для парентерального, энтерального или орального введения.
19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17 или 18, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы РЕР, ЫС1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или ΌΡ ίν-подобных ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры Р1МТ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γсекретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы ΡΌΕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΡα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1рецептора и антагонисты гистамина Н3.
20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор ΌΡ ΐν/ΏΡ ίν-подобных ферментов выбирают из группы, включающей Ь-треоизолейцилпирролидил, Ь-аллоизолейцилтиазолидид, Ьаллоизолейцилпирролидид; и их соли или валинпирролидид или одно из следующих соединений:

    - 72 013790

    - 73 013790
21. 21. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой антагонист ΝΈΥ выбирают из 3а,4,5,9Ьтетрагидро-1й-бенз[е]индол-2-иламина, (В)-М2-(дифенилацетил)-(В)-Ы-[1-(4-гидроксифенил)этил]арги- нининамида
22. 22. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор РЕР выбирают из группы, включающей химические производные пролина или малые пептиды, содержащие концевые остатки пролина, например бензилоксикарбонилпроллилпролинал, замещенный на Ν-конце Ь-пролин или Ьпролилпирролидин, замещенные №бензилоксикарбонильные-Щ)-дипептиды, содержащие пролинал на С-конце, замещенные тиопролины, замещенные тиазолидины, замещенные оксопирролидины, модифицированные на С-конце пролины, включая фторированные кетоновые производные, хлорметилкетоновые производные ацилпролина или ацилпептидпролина (2-С1у-Рго-СН₂С1) и 2-ацилпирролидиновые производные.
23. 23. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор РЕР выбирают из группы, включающей Етос-Л1а-Ругг-С^ (4В)-3-(индан-2-илацетил)-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1,3-тиазолидин, (8)1-Щ-(4-хлорбензил)сукцинамоил]пирролидин-2-карбалдехид, (8)-2-{[(8)(гидроксиакатил)-1-пирролидинил]карбонил}-И-(фенилметил)-1-пирролидин-карбоксамид и (28,3а8,7а8)-1-{ [(В,В)-2-фенилциклопропил]карбонил}-2-[(тиазолидин-3-ил)карбонил]октагидро-1Н-индол.
24. 24. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор РЕР представляет собой
25. 25. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор АСЕ представляет собой 8ΌΖ ЕNΑ 713 (ривастигмин, кислый тартрат (+)-(8)-Н-этил-3-[(1-диметиламино)этил]-Ы-метилфенилкарбамат.
26. 26. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор РОЕ-4 выбирают из группы, включающей ролипрам

    - 74 013790 или их аналоги
27. 27. Фармацевтическая композиция по п.19. в которой энхансер РГМТ представляет собой 10аминоалифатилдибенз[Ь.£]оксепин общей формулы

    - 75 013790 где а1к обозначает алифатический радикал, В обозначает аминогруппу, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной одновалентными алифатическими и/или аралифатическими радикалами или дизамещенной двухвалентными алифатическими радикалами, и В¹, В², В³ и В⁴, каждый независимо друг от друга, обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
28. 28. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор γ-секретазы представляет собой
29. 29. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор β-секретазы представляет собой
30. 30. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой ингибитор МАО представляет собой ладостигил формулы
31. 31. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой антагонист гистамина Н3 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей ципрализант, (18,28)-2-(2-аминоэтил)-1-(1Н-имидазол4-ил)циклопропан, двойной Н1/Н3, 8с11-79687 или одно из соединений

    - 76 013790

    - 77 013790 α

    Θ η ο

    С1
32. 32. Применение фармацевтического соединения по одному из пп.1-16. которое является ингибитором глутаминилциклазы. для приготовления лекарственного средства. предназначенного для лечения нейронных нарушений. прежде всего таких заболеваний. как болезнь Альцгеймера. синдром Дауна. болезнь Паркинсона. хорея Гентингтона. патогенные психические состояния. шизофрения. нарушение всасывания пищи. нарушение сна. нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма. нарушение функции вегетативной нервной системы. нарушение гормонального баланса. нарушение регуляции общей воды организма. гипертензия. лихорадка. нарушение регуляции сна. анорексия.

    связанные со страхом нарушения. включая депрессию. припадки. включая эпилепсию. синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм. нейродегенеративные заболевания. включая когнитивную дисфункцию и деменцию.
33. 33. Применение по п.32 для лечения нейронных нарушений. выбранных из группы. включающей болезнь Альцгеймера. синдром Дауна. болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона.
34. 34. Применение по п.32 или 33. в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁. составляющим 1 мкМ или менее.
35. 35. Применение по п.32 или 33. в котором ингибирование глутаминилциклазы характеризуется значением К₁. составляющим 0.1 мкМ или менее.
36. 36. Применение по п.32 или 33. в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁. составляющим 0.01 мкМ или менее.
37. 37. Применение по одному из пп.32-36. в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 1000 г/моль или менее.
38. 38. Применение по одному из пп.32-36. в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 500 г/моль или менее.
39. 39. Применение по одному из пп.32-36. в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 400 г/моль или менее.
40. 40. Применение по одному из пп.32-36. в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 350 г/моль или менее.
41. 41. Применение по одному из пп.32-40. в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный ингибитор.
42. 42. Применение по одному из пп.32-41. в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный обратимый ингибитор.
43. 43. Применение по одному из пп.32-42. в котором ингибитор глутаминилциклазы выбирают из со

    - 78 013790 единений по одному из пп.1-16.
44. 44. Применение по п.43, в котором ингибитор глутаминилциклазы вводят млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы ΡΕΡ, ЫС1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡIΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы ΡΌΕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΡα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.
45. 45. Способ лечения нейронных нарушений, прежде всего, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения по одному из пп.1-16, которое является ингибитором глутаминилциклазы.
46. 46. Способ по п.45, в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 1 мкМ или менее.
47. 47. Способ по п.45, в котором ингибирование глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 0,1 мкМ или менее.
48. 48. Способ по п.45, в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 0,01 мкМ или менее.
49. 49. Способ по одному из пп.45-48, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 1000 г/моль или менее.
50. 50. Способ по одному из пп.45-48, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 500 г/моль или менее.
51. 51. Способ по одному из пп.45-48, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 400 г/моль или менее.
52. 52. Способ по одному из пп.45-48, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 350 г/моль или менее.
53. 53. Способ по одному из пп.45-52, в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный ингибитор.
54. 54. Способ по одному из пп.45-53, в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный обратимый ингибитор.
55. 55. Способ по одному из пп.45-54, в котором ингибитор глутаминилциклазы выбирают из соединений по одному из пп.1-16.
56. 56. Способ по п.55, в котором ингибитор глутаминилциклазы вводят млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы ΡΕΡ, ЫС1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV или подобных ΌΡ IV ферментов, лиганды рецептора ΝΡΥ, агонисты ΝΡΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры ΡIΜΤ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы ΡΌΕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΡα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.
57. 57. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.17-31 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нейронных нарушений, прежде всего таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, патогенные психические состояния, шизофрения, нарушение всасывания пищи, нарушение сна, нарушение связанной с гомеостазом регуляции энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса, нарушение регуляции общей воды организма, гипертензия, лихорадка, нарушение регуляции сна, анорексия, связанные со страхом нарушения, включая депрессию, припадки, включая эпилепсию, синдром отмены лекарственного средства и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания, включая когнитивную дисфункцию и деменцию.
58. 58. Применение по п.57 для лечения нейронных нарушений, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона.
59. 59. Применение по п.57 или 58, в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 1 мкМ или менее.
60. 60. Применение по п.57 или 58, в котором ингибирование глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 0,1 мкМ или менее.
61. 61. Применение по п.57 или 58, в котором ингибирование ингибитором глутаминилциклазы характеризуется значением К₁, составляющим 0,01 мкМ или менее.

    - 79 013790
62. 62. Применение по одному из пп.57-61, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 1000 г/моль или менее.
63. 63. Применение по одному из пп.57-61, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 500 г/моль или менее.
64. 64. Применение по одному из пп.57-61, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 400 г/моль или менее.
65. 65. Применение по одному из пп.57-61, в котором ингибитор глутаминилциклазы имеет молекулярную массу 350 г/моль или менее.
66. 66. Применение по одному из пп.57-65, в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный ингибитор.
67. 67. Применение по одному из пп.57-66, в котором ингибитор глутаминилциклазы представляет собой конкурентный обратимый ингибитор.
68. 68. Применение по одному из пп.57-67, в котором ингибитор глутаминилциклазы выбирают из соединений по одному из пп.1-16.
69. 69. Применение по п.68, в котором ингибитор глутаминилциклазы вводят млекопитающему необязательно в комбинации с соединением, выбранным из группы, включающей ингибиторы РЕР, Ь1С1, ингибиторы дипептидиламинопептидаз, предпочтительно ингибиторы ЭР IV или подобных ЭР IV ферментов, лиганды рецептора ΝΓΥ, агонисты ΝΓΥ, ингибиторы АСЕ, энхансеры РШТ, ингибиторы β-секретаз, ингибиторы γ-секретаз, ингибиторы нейтральных эндопептидаз, ингибиторы РЭЕ-4, ингибиторы МАО, ингибиторы ΤΝΕα, ингибиторы отложения амилоидного протеина или амилоидного пептида, ингибиторы σ-1-рецептора и антагонисты гистамина Н3.