EA000992B1

EA000992B1 - Антагонисты гормона, высвобождающего гонадотропин

Info

Publication number: EA000992B1
Application number: EA199800563A
Authority: EA
Inventors: Марк Гаулет; Уоллес Т. Эштон; Лин Чу; Майкл Х. Фишер; Нариндар Н. Джиротра; Питер Лин; Мэтью Дж. Виврэтт
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2000-08-28
Also published as: AU1410697A; CZ183998A3; SK77298A3; HUP9903671A2; JPH11506471A; EE9800173A; AU707641B2; NZ325569A; ATE215081T1; EP0873336A1; NO982729L; DE69620241D1; KR19990072101A; ES2174129T3; IL124459A0; EP0873336B1; JP2001106685A; WO1997021704A1; PL327146A1; JP3230818B2

Description

Обоснование изобретения

Гормон, высвобождающий гонадотропин (ГВГн), известный также как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ГВЛГ), представляет собой декапептид, который играет ключевую роль в процессе репродукции человека. Этот гормон выделяется из гипоталамуса и действует на гипофиз, стимулируя биосинтез и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ). ЛГ, выделенный гипофизом, является, в первую очередь, ответственным за регуляцию продуцирования стероида половых желез у обоих полов, тогда как ФСГ регулирует сперматогенезис у мужчин и фолликулярное развитие у женщин. Доказана эффективность агонистов и антагонистов ГВГн при лечении эндометрита, фибром матки, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания и некоторых зависимых от половых гормонов новообразований, среди которых наиболее известны рак простаты, груди и яичника. Агонисты и антагонисты ГВГн использовались также в различных методах искусственного оплодотворения и исследовались как потенциальные контрацептивы для мужчин и женщин. Была также показана возможность их использования при лечении гонадотропных гипофизарных аденом, нарушений сна, таких как потеря сна, синдрома воспаленного кишечника, предменст-руального синдрома, доброкачественных гиперплазии простаты, гипертрихоза, вспомогательного средства при гормональной терапии роста у детей с недостатком гормона роста и при мышиных разновидностях волчанки. Соединения по изобретению могут также быть использованы в сочетании с бифосфонатами (бифосфониевыми кислотами) и другими агентами, такими как стимуляторы высвобождения гормона роста, например МК-0677, для лечения и профилактики нарушений кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, в частности для предотвращения потери костной ткани при терапии антагонистами ГВГн, и в сочетании с эстрогенами, прогестерогенами, антиэстрогенами, антипрогестинами и/или андрогенами для предотвращения или лечения потери костной ткани или гипогонадальных симптомов, таких как приливы крови при терапии антагонистами ГВГн.

Дополнительно, соединение по изобретению может быть применено для совместного введения с ингибитором 5а-редуктазы-2, таким как финастерид или эпристерид, ингибитором 5а-редуктазы-1, таким как 4,7в-диметил-4-аза5а-холестан-3-он, 3-оксо-4-аза-4,7в-диметил16в-(4-хлорфенокси)-5а-андростан и 3-оксо-4аза-4,7β -диметил-16β -(фенокси)-5 а-андростан, как описано в WO 93/23420 и WO 95/11254; с двойными ингибиторами 5а-редуктазы-1 и 5 аредуктазы-2, такими как 3-оксо-4-аза-17в-(2,5тирфтор-метилфенилкарбамоил)-5а-андростан, как описано в WO 95/07927; с антиандрогенами, такими как флютамид, казодекс и ципротеронацетат, и альфа-1 блокаторами, такими как празосин, теразосин, доксазосин, тамсулосин и альфузосин.

Кроме того, соединение по данному изобретению может быть использовано в сочетании с гормоном роста, гормоном высвобождения или стимуляторами высвобождения гормона роста для задержки полового созревания у детей с дефицитом гормона роста, которая позволяет им продолжать расти до включения эпифиза и прекращения роста при созревании.

Современные ГВГн-антагонисты представляют собой ГВГн-подобные декапептиды, которые обычно вводятся внутривенно или подкожно, возможно из-за их малой активности при пероральном введении. Они имеют замещение аминокислотами обычно в положениях один, два, три, шесть и десять.

Непептидные ГВГн-антагонисты предоставляют возможные преимущества перорального введения. Непептидные ГВГн-антагонисты были описаны Takeda Chemical Industries, Ltd., в европейской заявке 0 219 292, в статье De, В. et al., J.Med.Chem., 32, 2036-2038 (1989) и в WO 95/28405, WO 95/29900 и в ЕР 0679642.

Известные в практике замещенные индолы включают индолы, описанные в следующих патентах и патентных заявках. Патент США 5.030.640 описывает альфа-гетероциклические этаноламиноалкилиндолы, которые являются сильными β-агонистами. Патент США 4.544.663 описывает производные индоламина, которые якобы применимы в качестве мужских противозачаточных агентов. Заявка WO 90/05721 описывает альфа-аминоиндол-3-уксусные кислоты, используемые в качестве средств против диабета, против ожирения и против атеросклероза. Французский патент 2.181.559 описывает производные индола, которые имеют седативную, нейролептическую, обезболивающую, гипотензивную, антисеротониновую и адренолитическую активность. Бельгийский патент 879381 описывает 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамид и карбоксамидные производные как сердечнососудистые агенты, используемые для лечения гипертонии, болезни Рейно и мигрени.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются непептидными антагонистами ГВГн и которые могут быть использованы для лечения различных, вызванных половыми гормонами, расстройств у мужчин и женщин, к способам их получения и к способам и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, для применения к млекопитающим.

Благодаря своей активности в качестве антагонистов гормона ГВГн, соединения по настоящему изобретению используются для лечения различных, вызванных половыми гормона3 ми, расстройств у мужчин и женщин. Эти расстройства включают эндометрит, фибромы матки, поликистоз яичников, преждевременное половое созревание, зависимые от половых гормонов новообразования, такие как рак простаты, груди и яичника, гонадотропные гипофизарные аденомы, потеря сна, синдром воспаленного кишечника, предменструальный синдром, доброкачественные гиперплазии простаты. Они также используются как вспомогательные средства при лечении дефицита гормона роста и низкорослости и для лечения системной красной волчанки. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться при оплодотворении in vitro и как контрацептивы. Соединения могут также использоваться в сочетании с андрогенами, эстрогенами, прогестерогенами, антиэстрогенами и антипрогестинами для лечения эндометрита, фибром и в контрацепции. Они могут также применяться в сочетании с тестостероном или другими андрогенами или антипрогестогенами как мужской контрацептив. Соединения могут также применяться в сочетании с ингибитором фермента превращения ангиотензина, таким как Enalapril или Captopril, антагонистом рецептора ангиотензина II, таким как Losartan или ингибитор ренина для лечения фибром матки. Дополнительно, соединения по изобретению могут быть использованы в сочетании с бифосфонатами (бифосфониевыми кислотами) и другими агентами для лечения и предотвращения нарушений кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, в частности для предотвращения потери костной ткани при терапии антагонистами ГВГн, и в сочетании с эстрогенами, прогестерогенами, антиэстрогенами, антипрогестинами и/или андрогенами для предотвращения или лечения потери костной ткани или гипогонадальных симптомов, таких как приливы крови при терапии антагонистами ГВГн.

Кроме того, соединение по изобретению может быть использовано для совместного введения с ингибитором 5а-редуктазы-2, таким как финастерид или эпристерид; ингибитором 5 αредуктазы-1, таким как 4,7в-диметил-4-аза-5ахолестан-3-он, 3-оксо-4-аза-4,7в-диметил-16в(4-хлорфенокси)-5а-андростан, и 3-оксо-4-aзa4,7в-диметил-16в-(фенокси)-5а-андростан, как описано в WO 93/23420 и WO 95/11254; с двойными ингибиторами 5а-редуктазы-1 и 5 αредуктазы-2, такими как 3-оксо-4-аза-17в-(2,5тирфтор-метилфенилкарбамоил)-5а-андростан, как описано в WO 95/07927; с антиандрогенами, такими как флютамид, казодекс и ципротеронацетат, и альфа-1 блокаторами, такими как празосин, теразосин, доксазосин, тамсулосин и альфузосин.

Далее, соединение по настоящему изобретению может быть применено в сочетании с гормоном роста, гормоном высвобождения или стимуляторами высвобождения гормона роста для задержки полового созревания у детей с дефицитом гормона роста, которая позволяет им продолжать расти до включения эпифиза и прекращения роста при половом созревании.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

А представляет ^-^алкил, замещенный Ci-Сбалкил, С₃-С₇ циклоалкил, замещенный С3-С7циклоалкил, С3-С6алкенил, замещенный С^балкенил, С^^алкинил, замещенный С₃-С₆алкинил, C₁-C₆ алкокси или (C₀-C^KKfl)-S(O)_n(С₀-С₅алкил), (C₀-C₅алкил)-O-(C₀-C₅алкил), (C₀-C₅алкил)-NR₁₈-(C₀-C₅алкил), где R₁₈ и (C₀-C₅алкил) могут быть соединены, образуя кольцо \ ^N-(CH₂J_pI

Ris г или одинарную связь;

R₀ представляет водород, ^-^алкил, замещенный ^-^алкил, где заместители определены ниже; арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил, где заместители определены как для R3, R4 и R5;

мещенный ^-^алкил, аралкил, замещенный аралкил, арил, замещенный арил, алкил-ORn, C^^RnR^), C1-C6(CONRhR12) или С (NR11R12)NH;

R2 и А, взятые вместе, образуют кольцо из 5-7 атомов;

R3, R4 и R5 независимо представляют водород, ^-^алкил, замещенный ^-^алкил, С₂-С₆алкенил, замещенный ^-^алкенил, CN, нитро, Q-Сщерфторалкил, Q-Сщерфторалкокси, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный арал5 кил, R_nO(CH₂)p-, R₁₁C(O)O(CH₂)_p-, R„OC(O) (СН₂)_Р-, -(CH2)pS(O)_nRi7, -(CH2)pC(O)NRiiRi2 или галоген; где R₁₇ представляет водород, С₁С₆алкил, С₁-С₃перфторалкил, арил или замещенный арил;

R₃ и R₄, взятые вместе, образуют карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов углерода или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R₆ представляет водород, С₁-С₆алкил, замещенный С|-С₆алкил. арил, замещенный арил, С₁-С₃перфторалкил, CN, NO₂, галоген, ^О(СН₂)_р-, NR₂₁C(O)R₂o, NR₂₁C(O)NR₂oR₂₁ или ^SOn^R20^;

R₇ представляет водород, С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆алкил, но если Х представляет водород или галоген, то R7 отсутствует;

R₈ представляет QO^R^, C(O)NR₂₀R₂₁, NR20R21, C(O)R2o, NR2iC(O)R2o, NR2iC(O) NR₂₀R₂₁, NR₂₀S(O)₂R₂₁, NR₂₁S(O)₂NR₂₀R₂₁, OC(O)R2o, OC(O)NR2oR2i, OR20, SOnR20, S(O)nNR20R21, гетероциклическое кольцо или бициклическое гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, O или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R4 и R₅, С₁-С₆алкилом или замещенным С-С₆алкилом; или

R₇ и R₈, взятые вместе, образуют гетеро циклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, и которое может быть необязательно замещено

R₃, R₄ и R₅;

R₉ и R_9a независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил или замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил, когда mz0; или

R₉ и R_9a, взятые вместе, образуют карбоо

Ί 1 II циклическое кольцо из 3-7 атомов или > когда m^0;

R₉ и А, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, если m z0; или

R₁₀ и R₁₀a независимо представляют водород, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆ алкил, арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил; или

R₁₀ и R_10s, взятые вместе, образуют карбоо циклическое кольцо из 3-7 атомов или '1 ;

R₉ и R₁₀, взятые вместе, образуют карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов или гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, когда mz0; или

R₉ и R₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, когда mz0; или

R₁₀ и R₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов;

R₁₀ и А, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов; или

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С^С₆алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил; карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов или замещенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов;

R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо из 3-7 атомов;

R₁₃ представляет водород, ОН, NR₇R₈, NRnSOTQ-С^лкил), NR₁₁SO₂(замещенный CjС₆алкил), NR₁₁SO₂(аpил), NR₁₁SO₂(замещенный арил), NRnSOTQ-Сщерфторалкил); SO₂NR₁₁(С₁-С₆алкил), SO₂NR₁₁-(замещенный С₁-С₆ алкил), S0₂NR₁₁(аpил), SO₂NR₁₁ (замещенный арил), SO₂NR₁₁(C₁-C₃пеpфтоpалкил); SO₂NR₁₁(ОЩСгСбалкил), SO₂NR₁₁(C(O) замещенный С₁-С₆алкил), SO₂NR₁₁(C(O)аpил), SO₂NR₁₁(C(O) замещенный арил); S^XQ-C^km), 8(О)_п(замещенный С₁-С₆алкил), S(O)_n(аpил), 8(О)_п(замещенный арил), С₁-С₃перфторалкил, С₁-С₃перфторалкокси, С₁-С₆алкокси, замещенный С₁-С₆алкокси, СООН, галоген, NO₂ или CN;

R₁₄ и R₁₅ независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₂С₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, CN, нитро, С₁-С₃перфторалкил, С₁-С₃перфторалкокси, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, ^О(СН₂)_Р-, Я_ПС(О)О(СН₂)_Р-, ^Θ^ΘΧ^ρ-, -(CH2)pS(O)nRi7, - (СН2)рС(О) NR₁₁R₁₂ или галоген; где R₁₇ представляет водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₃перфторалкил, арил или замещенный арил;

R₁₆ представляет водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆ алкил, или N(R₁₁R₁₂);

R₁₈ представляет водород, С₁-С₁₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, C(O)OR₁₁, C(O)NR₁₁R₁₂, C(O)Rii, S(O)nRii;

R₁₉ отвечает определению R₁₃ или R₁₄;

R₂₀ и R₂₁ независимо представляют водород, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил; карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов, замещенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов, гетероциклическое кольцо или бициклическое гетероциклическое кольцо с

1-4 гетероатомами, выбранными из N, О или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R₄ и R₅, С₁-С₆алкилом, замещенным гетероциклическим кольцом или бициклическим гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R₄ и R₅;

R₂₀ и R₂₁, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо из 3-7 атомов;

Х представляет N, О, S(O)_n, С(О), (CR₁₁R₁₂)_p, одинарную связь к R₈, С₂-С₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, замещенный С₂-Сбалкинил; когда Х представляет О, S(O)_n, С(О) или CRnRi₂, только R₈ является возможным;

Z представляет О, S или NR₁₁; m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; р представляет собой 0-4; и алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил заместители выбираются из С₁-С₆алкила, С₃-С₇циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидрокси, оксо, циано, С₁-С₆ алкокси, фторо, QO^Rn, арил С₁-С₃алкокси, замещенного арил С-С₃алкокси, и арильные заместители таковы, как определено для R₃, R₄ и R₅;

или их фармацевтически приемлемой соли присоединения и/или гидрату, или, там, где это применимо, их геометрическому или оптическому изомеру или рацемической смеси изомеров.

Если не будет оговорено иное, в описании и формуле изобретения будут применены нижеследующие определения.

Когда любой переменный радикал (например арил, гетероцикл, R₁ и т.п.) встречается больше одного раза в любой составляющей или в формуле I, его определение в каждом случае независимо от его определения в любом другом случае. Кроме того, сочетания заместителей и/или переменных радикалов являются разрешенными только в тех случаях, когда такие сочетания дают в результате стабильные соединения.

Термин алкил подразумевает как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие заданное число углеродных атомов, например метил (Me), этил (Et), пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонанил, децил, ундецил, додецил и их изомеры, такие как изопропил (i-Pr), изобутил (i-Bu), втор-бутил (s-Bu), трет-бутил (t-Bu), изопентан, изогексан и т. д.

Термин арил включает фенил и нафтил. Предпочтительно, арил представляет собой фенил.

Термин галоген или гало применяется, чтобы включить фтор, хлор, бром и йод.

Термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо определяет все неароматические гетероциклические кольца из 3-7 атомов, содержащие 1 -3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие как оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин, тетрагидропиперидин, тетрагидропиримидин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, морфолин, гидантоин, валеролактам, пирролидинон и т.п.

Термин композиция, как он использован здесь, предназначен для того, чтобы включить продукт, состоящий из заданных ингредиентов в заданных количествах, а также любой продукт, который получен прямо или косвенно сочетанием заданных ингредиентов в заданных количествах.

Кроме того, специалистам хорошо известно, что многие из вышеуказанных гетероциклических групп могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Предполагается, что все такие таутомеры включены в область действия настоящего изобретения.

Являются включенными оптические изомерные формы, то есть смеси энантиомеров, например рацематов или диастереомеров, а также индивидуальные энантиомеры или диастереомеры любого соединения. Эти индивидуальные энантиомеры обычно обозначаются в соответствии с проявляемым ими оптическим вращением символами (+) и (-), (L) и (D), (l) и (d) или их сочетаниями. Эти изомеры могут быть также обозначены в соответствии с их полной пространственной конфигурацией символами (S) и (R), что означает левый и правый, соответственно.

Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены и использованием обычных методов разделения, например обработки подходящей оптически активной кислотой, разделением диастереомеров и затем извлечением желаемого изомера. Кроме того, индивидуальные оптические изомеры могут быть получены асимметричным синтезом.

Дополнительно, данная химическая формула или наименование соединения будет охватывать его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как гидраты.

Соединения по настоящему изобретению, будучи эффективными сами по себе, могут быть приготовлены и применены в виде их фармацевтически приемлемых солей присоединения для обеспечения стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и других желательных свойств.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли предназначен для того, чтобы включить все приемлемые соли. Примерами солей кислот являются хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая, сукциновая, малоновая, метансульфоновая и тому подобные, которые могут быть использованы в качестве дозировочной формы для модификации растворимости или характеристик гидролиза или могут быть использованы в формах пролонгированного выделения или пролекарственных формах. В зависимости от конкретной функциональности соединения по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают те соли, которые образованы такими катионами как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и такими основаниями как аммоний, этилендиамин, N-метилглю9 тамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроокись тетраметиламмония. Эти соли могут быть получены стандартным методом, например реакцией свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием, или наоборот, реакцией свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.

Кроме того, в случае, когда присутствует кислотная (-СООН) или спиртовая группа, могут быть применены фармацевтически приемлемые эфиры, например, метиловый, этиловый, бутиловый, ацетат, малеат, пивалоилоксиметиловый и тому подобные, и эти эфиры известны на практике как модифицирующие растворимость или характеристики гидролиза при использовании в качестве форм пролонгированного выделения или пролекарственных форм.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральные центры, отличные от тех центров, чья стереохимия изображена в формуле I, и поэтому могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, причем все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, также как и их смеси. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений по настоящему изобретению могут существовать как полиморфы, и таковые также предполагаются включенными в настоящее изобретение. В дополнение, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой или с обычными органическими растворителями. Такие сольваты включены в предмет изобретения.

Соединения по изобретению получают по нижеследующим схемам реакции. Все заместители, если не оговорено иначе, являются таковыми, как определены выше.

Как показано на схеме А, обработка триптамина (1) N-карбоксифталимидом в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре 20-65°С, предпочтительно 65°С, в течение 12-48 ч дает соответствующее производное N-фталимидотриптамина (2). N-фталимидотриптамин (2) может быть далее модифицирован обработкой бромирующим агентом, таким как пиридинийгидробромид пербромид, гидротрибромид пирролидона или подобным, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или их смеси, при 025°С за период от 30 мин до 4 ч для получения

2-бромтриптамина (3). Бромид (3) может реагировать с арилборониевой кислотой (полученной, в основном, как описано в Gronowitz, S., Hornfeldt, А.-В., Yang, Y.-H. Chem.Scr. 1986, 26, 311314) при катализе палладием(0), слабым основанием, таким как водный карбонат натрия или подобное, и источником хлорида, таким как хлорид лития, в инертном растворителе, подобном толуолу, бензолу, этанолу, пропанолу или их смесям, при температуре 25-100°С, предпочтительно 80°С, за время 1 -6 ч, давая производное 2-арилтриптамина (4). В завершение фталимидо группа может быть удалена обработкой производного (4) водным гидразином в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре 0-25 °С за время 4-24 ч с получением триптамина (5).

Схема В ^Н0У^АЧ

О 6

триэтиламин

CH2CI2

Как показано на схеме реакций В, 2арилтриптамин может быть введен в реакцию конденсации с карбоновой кислотой типа (6) при использовании реагента сочетания 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDC), 1 ,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или подобного им, в присутствии или отсутствии 1 -гидроксибензотриазола (HOBt) и третичного аминового основания, такого как N-метилморфолин (ЛММ), триэтиламин или подобного им, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид или их смеси, при температуре, близкой к комнатной, за время

3-24 ч, давая соответствующее производное амида (7). По другому варианту 2-арилтриптамин (5) может реагировать с активным эфиром или хлорангидридом типа (8) в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтило11 вый эфир или подобном, и с третичным аминовым основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или подобное, при температуре 0-25 °С за время от 30 мин до 4 ч, давая (7).

Схема С

Как показано на схеме реакций С, карбониламид (7) может быть восстановлен обработкой бораном, алюминийгидридом лития или эквивалентным источником гидрида в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или подобном, при 25-100°С, предпочтительно при 65°С, за время 1-8 ч, чтобы дать соответствующее аминовое соединение (9).

Схема D

Как показано в схеме реакций D, 2арилтриптамин (5) может быть модифицирован реакцией с альдегидом или кетоном типа (1 0) в присутствии слабой кислоты, такой как трифторуксусная кислота (TFA), уксусная кислота или подобной, в присутствии или отсутствии осушителя, такого как молекулярные сита 3А или сульфат магния, и источника гидрида, такого как боргидрид натрия или цианборгидрид натрия, в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ или их смеси, при температуре 0-25°С за время 1 -1 2 ч, чтобы получить вторичное или третичное производное амина (11 ).

Схема Е

метанол/трет-бутанол

Как показано на схеме реакций Е, реакция арилгидразина или гидрохлорида арилгидразина (12) с арилциклопропилкетоном типа (13) в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол, трет-бутанол, предпочтительно нбутанол, при температуре 70-1 20°С за время 824 ч дает 2-арилтриптамин (5) . По другому варианту 2-арилтриптамин (5) получают при реакции арилгидразина или гидрохлорида арилгидразина (12) с арилбутилкетоном типа (14), содержащим подвижную группу (хлорид, бромид, йодид, O-метансульфонат, O-трифторметансульфонат или подобное) по положению 4 в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, третбутанол или их смеси, при комнатной температуре за время от 30 мин до 2 ч с последующим нагреванием при температуре 65-1 00°С в течение 4-24 ч.

Как показано на схеме реакций F, йодоанилины типа (15) могут быть введены в реакцию с арилацетиленами, соответствующим палладиевым(0) катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий, галогенидом меди (I), таким как бромид меди, в инертном органическом растворителе, таком как триэтиламин, при температуре 50-88°С за время от 30 мин до 5 ч, чтобы получить диарилацетилен (16). Ацетилен (16) может быть затем превращен реакцией с палладиевым (II) катализатором, таким как хлорид палладия (II) или ацетат палладия (II) в инертном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре 5082°С за время от 30 мин до 6 ч, чтобы дать 2арилиндол (1 7) .

Схема G

Как показано на схеме реакций G, реакция 2-арилиндола (17) с оксалилхлоридом (хлорангидридом щавелевой кислоты) без разбавления или в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, тетрагидрофуран или подобном, при температуре 25-65°С за время 3-24 ч дает ацилхлоридный аддукт (18). Сырой продукт (18) может быть введен в реакцию с амином типа (19) в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или подобное, и аминовым основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин при температуре 0-25°С за время от 30 мин до 4 ч, давая амидное производное (20). Амид (20) может быть далее превращен в соединение (21 ) путем реакции с восстанавливающим агентом, таким как боран или литийалюминий гидрид, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при повышенных температурах, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, за период 1 -5 ч.

Схема Н

Как показано на схеме реакций Н, Nбензильные производные типа (22а) или Nбензилоксикарбонильные производные типа (22b) могут быть восстановлены для получения аналогов вторичного амина (7) путем обработки водородом (1 атм) и подходящим катализатором, таким как палладий на угле, гидроокись палладия на угле или подобное, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, метанол, этанол или их смеси, к которому добавлена слабая кислота, такая как 30% водная уксусная кислота, за период от 1 0 мин до 3 ч или до тех пор, пока не будет удалена арильная группа, чтобы дать вторичный амин.

Схема I

Как показано на схеме реакций I, обработка нитроиндола типа (24) водородом (1 атм) и подходящим катализатором, таким как Raney® Nickel в инертном органическом растворителе, таком как этанол, метанол или подобное, при комнатной температуре в течение 2-1 2 ч дает соответствующее производное аминоиндола (25).

Схема J

Как показано на схеме реакций J, аминоили гидроксииндол (25) может быть модифицирован ацилированием при различных условиях. Например, обработка соединения (25) хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты или активным эфиром и аминовым основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиленамин, пиридин или подобное, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от 0°С до комнатной за период от 1 до 1 2 ч дает соответствующее амидное или эфирное производные (26). По другому варианту соединение (25) может быть введено в реакцию сочетания с карбоновой кислотой одним из многих обычно применяемых дегидратирующих агентов. Например, реакция аминоиндола (25) с подходящей карбоновой кислотой и гидрохлоридом 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), 1 ,3-дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или подобным, в присутствии или отсутствии 1 -гидроксибензотриазола (HOBt) и третичного аминового основания, такого как Nметилморфолин ^ММ), триэтиламина или подобного, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диме15 тилформамид или их смеси, при близкой к комнатной температуре за время 3-24 ч дает соответствующее амидное или эфирное производное (26).

винные или карбаматные производные (25) могут быть получены путем реакции с карбамоилхлоридом типа (27а), или, альтернативно, изоцианатным реагентом типа (27b), и с аминовым основанием, таким как пиридин, триметиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или им подобным, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре 0-65°С за время 1-72 ч, чтобы дать (28). Соединение (25) может быть также модифицировано путем реакции с бисэлектрофильным реагентом, таким как фосген, трифосген, 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'дисукцинимидилкарбонат или им подобным, с добавлением или без добавления аминового основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, или им подобном, при температурах -20-0°С за период от 20 мин до 2 ч. После этого периода реакционную смесь обрабатывают соответствующим моно- или дизамещенным амином при температурах от -20°С до 25°С в течение 1 -5 ч, чтобы получить мочевинный или карбаматный аналог (28) .

Схема L

Как показано на схеме реакций L, амин (25) может быть модифицирован путем реакции с подходящим сульфонилхлоридом типа (29) или сульфамилхлоридом типа (30) и с аминовым основанием, таким как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан или им подобном, при температурах -20-25°С за период от 20 мин до 2 ч, давая соответствующие N-сульфонамидное (31) или N-сульфамиламидное (32) производные.

Схема М

Как показано на схеме реакций М, 2арилтриптамин (33) может быть модифицирован путем реакции с эпоксидом, таким как (34), в инертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, третбутанол или их смеси, при температуре 65110°С за период 8-20 ч, давая соответствующее амино-спиртовое производное (35).

Схема N

Как показано на схеме реакций N, амидные производные кислотосодержащего индольного производного типа (36) могут быть получены путем реакции с соответствующим амином (Ri₂RhNH) и подходящим сочетающим агентом, таким как бензотриазол-1 -ил-окси-трис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат (РуВОР), бензотриазол-1 -ил-окси-трис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат (ВОР), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или им подобным, в присутствии или отсутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и третичного аминового основания, такого как Nметилморфолин (NMM), триэтиламин или им подобного, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси, которая при близкой к комнатной температуре за время 3-24 ч дает соответствующее амидное производное (37).

Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения различных связанных с половым гормоном заболеваний у мужчин и женщин.

Эта полезность определяется их способностью действовать как антагонисты нейропептидного гормона ГВГн, которая продемонстрирована активностью в следующих опытах in vitro.

Тест связывания рецептора ГВГн гипофиза крыс

Мембраны сырой плазмы, приготовленные из ткани гипофиза крыс инкубировали в буфере Трис.НС1 (50 ммоль, рН 7,5), содержащем альбумин бычьей сыворотки (0,1%), |1-125|Э-третВи-Бегб-Рго9-этиламид-ГВГн и желаемую концентрацию испытуемого соединения. Испытуемые смеси инкубировали при 4°С в течение 901 20 мин, после чего быстро фильтровали и несколько раз промывали на пористом стеклянном фильтре. Радиоактивность связанных с мембраной радиолигандов определяли гаммасчетчиком. Из этих данных определяли величину IC₅₀ радиолиганда, связанного с мембраной в присутствии испытуемого соединения.

Тест на ингибирование высвобождения ЛГ

Соединения, проявившие активность в тесте на связывание рецептора ГВГн далее оценивали in vitro по тесту на высвобождение ЛГ, чтобы подтвердить их активность в качестве антагонистов (блокирование индуцированного ГВГн высвобождения ЛГ).

1. Приготовление образца.

Тестируемые соединения растворяли и разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Конечная концентрация ДМСО в инкубированной среде была 0,5%.

2. Тест.

Самцы крыс Wistar (150-200 г) были получены из Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Крыс держали при постоянной температуре (25°С) в цикле 12 ч света, 12 ч темноты. Крысиный корм и вода были доступны ad libitum. Животных обезглавливали, гипофиз удаляли в асептических условиях и помещали в 50 мл полипропиленовые пробирки для центрифугирования в балансированном солевом растворе Ханка (Hank's Balanced Salt Solution, HBsS). Пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 250хg и HBSS удаляли отсасыванием. Гипофиз переносили на одноразовые пластинки Петри и размельчали скальпелем. Затем размельченную ткань переносили в 50 мл одноразовые пробирки для центрифугирования суспендированием фрагментов ткани в трех последовательных 10 мл аликвотах HBSS, содержащих 0,2% коллагеназы и 0,2% хиалуринидазы. Дисперсию клеток проводили в водяной бане при 37°С при осторожном перемешивании в течение 30 мин. В конце инкубации клетки отсасывали 20-30 раз пипеткой и неусвоенным фрагментам гипофиза давали осесть за 3-5 мин. Суспендированные клетки удаляли отсасыванием и затем подвергали их центрифугированию при 1200хg в течение 5 мин. Клетки затем ресуспендировали в культуральной среде. Неусвоенные фрагменты гипофиза затем обрабатывали 30 мл аликвотами пищеварительных ферментов, как описано выше, до 3 обработок в целом смесью коллагеназы и хиалуринидазы. Полученные в результате клеточные суспензии объединяли, подсчитывали и разбавляли до концентрации 3х10⁵ клеток/мл, и 1,0 мл этой суспензии помещали в каждую лунку 24-луночного планшета (Costar, Cambridge,МА). Клетки выдерживали в увлажненной атмосфере 5% ί'.Ό₂-95% воздуха при 37°С в течение 3-4 дней. Культуральная среда состояла из DMEM (модифицированной по способу Дульбекко среды Игла), содержащей 0,37% NаНСОз, 10% лошадиной сыворотки, 2,5% зародышевой бычьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот, 1% глютамина и 0,1% гентамицина. На день эксперимента клетки промывали три раза за 1,5 ч до опыта и еще два раза непосредственно перед началом эксперимента DMEM, содержащим 0,37% NаНСОз, 10% лошадиной сыворотки, 2,5% зародышевой бычьей сыворотки, 1% заменимых аминокислот (100Х), 1% глютамина (100Х), 1% смеси пенициллин/стрептомицин (10.000 единиц пенициллина и 10.000 мкг стрептомицина на мл) и 25 mМ HEPES (Л-2-гидроксиэтилпиперазин-№-2этансульфоновая кислота), рН 7,4. Выделение ЛГ инициировали добавлением 1 мл свежей среды, содержащей испытуемое соединение в присутствии 2 пМ ГВГн в каждую лунку при дублировании. Инкубацию вели при 37°С в течение 3 ч. После инкубации среду удаляли и центрифугировали при 2000g в течение 1 5 мин, чтобы удалить весь клеточный материал. Супернатантную жидкость удаляли и испытывали на содержание ЛГ по методу радиоиммуноанализа двойных антител (double antibody RIA procedure), используя материалы, полученные от Dr. A.F.Parlow (Harbour-UCLA Medical Center, Torrance, CA).

Соединения формулы I могут быть использованы во многих областях, связанных с ГВГн. Они могут быть использованы при связанных с половым гормоном расстройствах, зависимых от полового гормона раковых заболеваниях, доброкачественной гипертрофии простаты или миомы матки. Зависимые от полового гормона раковые заболевания, при которых прием соединений по изобретению может быть благоприятным, включают рак простаты, рак матки, рак груди и гипофизарные гонадотропные аденомы. Другие зависимые от полового гормона заболевания, при которых прием соединений по изобретению может быть благоприятным, включают эндометрит, поликистоз яичников, фибромы матки и преждевременное половое созревание. Соединения могут также применяться в сочетании с ингибитором фермента превращения ангиотензина, таким как Enalapril или Captopril, антагонистом рецептора ангиотензина II, таким как Losartan или ингибитор ренина, для лечения фибром матки.

Соединения по изобретению могут также использоваться при регулировании беременности как контрацептив для мужчин и женщин, при оплодотворении in vitro, при лечении предменструального синдрома, при лечении красной волчанки, при лечении гипертрихоза, при лечении синдрома воспаленного кишечника и при лечении расстройств сна, таких как потеря сна.

Еще одним применением соединений по изобретению является их использование в качестве вспомогательных веществ при терапии гормоном роста у детей с дефицитом гормона роста. Соединения могут применяться вместе с гормоном роста или с соединением, которое увеличивает эндогенное продуцирование или выделение гормона роста. Были предложены некоторые соединения, которые стимулируют выделение гормона роста. Пептиды, которые известны как стимуляторы выделения эндогенного гормона роста, включают гормон, высвобождающий гормон роста, выделяющие гормон роста пептиды GHRP-6 и GHRP-1 (описанные в патенте США 4.411.890, патенте РСТ WO 89/07110 и патенте РСТ WO 89/07111) и GHRP2 (описанный в патенте РСТ WO 93/04081), а также гексарелин (J.Endocrinol.Invest., 15 (Suppl

4), 45 (1992)). Другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, описаны, например, в следующих источниках: патент СшА 3.239.345; патент США 4.036.979; патент США 4.411.890; патент США 5.206.235; патент США 5.283.241; патент США 5.284.841; патент США 5.310.737; патент США 5.317.017; патент США 5.374.721; патент США 5.430.144; патент США 5.434.261; патент США 5.438.136; патент ЕРО 0.144.230; патент ЕРО 0.513.974; патент РСТ WO 94/07486; патент РСТ WO 94/08583; патент РСТ WO 94/11012; патент РСТ WO 94/13696; патент РСТ WO 94/19367; патент РСТ WO 95/03289; патент РСТ WO 95/03290; патент РСТ WO 95/09633; патент РСТ WO 95/11029; патент РСТ WO 95/12598; патент РСТ WO 95/13069; патент РСТ WO 95/14666; патент РСТ WO 95/16675; патент РСТ WO 95/16692; патент РСТ WO 95/17422; патент РСТ WO 95/17423; Science, 260, 1640-1643 (June 11, 1993); Ann.Rep.Med.Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg.Med. Chem.Ltrs., 4(22), 2709-2714 (1994); и Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7001-7005 (July 1995).

Представительные предпочтительные стимуляторы гормона роста, применяемые в данных сочетаниях, включают следующие:

1) N-| 1(R)-|( 1.2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3 -ил)этил] -2-амино-2-метилпропанамид;

2) N-[ 1 (R)-[( 1,2-дигидро-1 -метанкарбонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3 -ил)этил] -2-амино-2-метилпропанамид;

3) N-[ 1 (R)-[( 1,2-дигидро-1 -бензолсульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3 -ил)этил] -2-амино-2-метилпропанамид;

4) N-[1 да-[(3,4-дигидроспиро[2Н-1 -бензопиран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(1Ниндол-3 -ил)этил] -2-амино-2-метилпропанамид;

5) ^[1^)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроспиро [изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2 -(индол-3 -ил)этил]-2 -амино -2 -метилпро панамид;

6) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2метилпропанамид;

7) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2метилпропанамид метансульфонат;

8) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-(2',6'-дифторфенилметилокси)-этил]-2амино-2-метилпропанамид;

9) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фторспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 'ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2амино-2-метилпропанамид;

10) N-[ 1 (S)-[( 1,2-дигидро-1 -метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-(фенилметилтио)этил]-2-амино-2метилпропанамид;

11) N-| 1 (R)-|( 1 Л-дигидро-1 -метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-3 -фенилпропил] -2-амино-2-метилпропанамид;

12) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-3 -циклогексилпропил] -2-амино-2метилпропанамид;

13) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-4 -фенилбутил] -2 -амино -2 -метилпропанамид;

14) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2 -(5-фтор- 1Н-индол-3 -ил)этил]-2-амино 2-метилпропанамид;

15) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-метансульфонил-5-фторспиро [3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1 'ил)карбонил]-2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-этил]-2амино-2-метилпропанамид;

16) ^[1^)-[(1,2-дигидро-1-(2-этоксикарбонил)метилсульфонилспиро [3Н-индол-3,4'пиперидин]-1 '-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3 -ил) этил] -2-амино-2-метилпропанамид;

17) Ы-[1(К)-[(1,2-дигидро-1,1-диоксосииро [3Н-бензотиофен-3,4'-иииеридин]-1 '-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2метилироианамид;

и их фармацевтически ириемлемые соли.

Соединения ио изобретению могут быть также исиользованы в сочетании с бифосфонатами (бифосфониевыми кислотами) и другими агентами, такими как стимуляторы гормона роста, наиример МК-0677, для лечения и ирофилактики нарушений кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, в особенности для иредотвращения иотери костной ткани во время тераиии антагонистом ГВГн, и в сочетании с эстрогенами, ирогестерогенами и/или андрогенами для иредотвращения или лечения иотери костной ткани или гииогонадальных симитомов, таких как ириливы крови, во время тераиии антагонистом ГВГн.

Известно, что бифосфонаты (бифосфониевые кислоты) замедляют рассасывание костной ткани и исиользуются для лечения лизиаза кости, как оиисано в иатенте США 4.621.077 Rosini et al.

В литературе оиисан ряд бифосфониевых кислот, которые исиользуются ири лечении и иредотвращении болезней, включающих рассасывание кости. Представительные иримеры могут быть найдены в следующих источниках: иатент США 3.251.907; иатент США 3.422.137; иатент США 3.584.125; иатент США 3.940.436; иатент США 3.944.599; иатент США 3.962.432; иатент США 4.054.598; иатент США 4.267.108; иатент США 4.327.039; иатент США 4.407.761; иатент США 4.578.376; иатент США 4.621.077; иатент США 4.624.947; иатент США 4.746.654; иатент США 4.761.406; иатент США 4.922.007; иатент США 4.942.157; иатент США 5.227.506; иатент США 5.270.365; евроиейский иатент 0.252.504; и J.Org.Chem., 36, 3843 (1971).

Получение бифосфониевых кислот и галогенобифосфониевых кислот хорошо известно из ирактики. Представительные иримеры можно найти в вышеиеречисленных ссылках, которые раскрывают соединения, исиользуемые для лечения нарушений кальциевого и фосфатного метаболизма, в частности как ингибиторы рассасывания кости.

Предиочтительные бифосфонаты выбираются из груииы следующих соединений: алендроновая кислота, этидроновая кислота, хлодроновая кислота, иамидроновая кислота, тилудроновая кислота, ризедроновая кислота, 6-амино1 -гидроксигексилиденбифосфониевая кислота и 1-гидрокси-3-(метилиентиламино)ироиилиденбифосфониевая кислота или любая фармацевтически ириемлемая соль этих кислот. Более иредиочтительным бифосфонатом является алендроновая кислота (алендронат) или ее фармацевтически ириемлемая соль. Наиболее иредиочтительным бифосфонатом является алендронат натрия, включая тригидрат алендроната натрия. Алендронат натрия зарегистрирован как коммерческий иродукт в США иод торговой маркой FOSAMAX®.

Доиолнительно соединение ио настоящему изобретению может быть исиользовано для совместного введения с ингибитором 5 αредуктазы-2, таким как финастерид или эиристерид; ингибитором 5а-редуктазы-1, таким как 4,7в-диметил-4-аза-5а-холестан-3-он, 3-оксо-4аза-4,7β -диметил-16β -(4-хлорфенокси)-5 аандростан, и 3-оксо-4-аза-4,7в-диметил-16в(фенокси)-5а-андростан, как оиисано в WO 93/23420 и WO 95/11254; с двойными ингибиторами 5а-редуктазы-1 и 5а-редуктазы-2, такими как 3-оксо-4-аза-17в-(2,5-трифторметилфенилкарбамоил)-5а-андростан, как оиисано в WO 95/07927; с антиандрогенами, такими как флютамид, казодекс и цииротеронацетат, и альфа-1 блокаторами, такими как иразосин, теразосин, доксазосин, тамсулосин и альфузосин.

Далее, соединение ио настоящему изобретению может быть ирименено в сочетании с гормоном роста, гормоном, высвобождающим гормон роста или со стимуляторами высвобождения гормона роста для задержки иолового созревания у детей с дефицитом гормона роста, которая иозволяет им иродолжать расти до включения эиифиза и ирекращения роста ири иоловом созревании.

При комбинированном лечении более чем одним активным агентом, когда активные агенты находятся в отдельных дозировочных формах, активные агенты могут вводиться ио отдельности или вместе. Кроме того, введение одного элемента может ироизводиться до, во время или иосле введения другого агента.

Фармацевтические комиозиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, иригодной для иерорального ирименения, наиример в виде таблеток, драже, леиешек, водных или масляных сусиензий, рассеивающихся иорошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких каисул, или сироиов, или эликсиров. Комиозиции, иредназначенные для иерорального введения, могут быть ириготовлены любым сиособом, известным в ирактике ироизводства фармацевтических комиозиций, и такие комиозиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из груииы, включающей иодсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для того, чтобы иолучить фармацевтически иривлекательный и ириятный на вкус иреиарат. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически ириемлемым наиолнителем, иригодным для иолучения таблеток. Такими наиолнителями могут быть, наиример, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия;

гранулирующие и разрыхляющие агенты, наиример кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или они могут быть покрыты оболочкой известными способами для того, чтобы задержать их разрушение и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить длительное действие в течение более долгого времени. Например, может быть применено задерживающее вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты оболочкой по способу, описанному в патентах США 4.256.108, 4.166.452 и 4.265.874, для того, чтобы сформировать осмотические терапевтические таблетки для регулирования секреции.

Формы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или с масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую смолу и смолу аравийской акации; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут быть фосфатидами природного происхождения, например лецитином, или продуктами конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации окиси этилена с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицэтанолом, или продуктами конденсации окиси этилена с частичными (неполными) эфирами жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктами конденсации окиси этилена с частичными эфирами жирных кислот и ангидридом гекситола, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле из кокосовых орехов, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин.

Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие, как указано выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для того, чтобы получить вкусный препарат для орального введения. Эти композиции могут быть законсервированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Распыляемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий добавлением воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов представлены теми, которые уже упомянуты выше. Могут присутствовать также и добавочные наполнители, например подслащиватели, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме эмульсий масло-вводе. Масляная фаза может представлять растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин и сложные эфиры или неполные эфиры жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров и окиси этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Эмульсии могут также содержать подслащиватели и вкусовые добавки.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подслащиватели, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит и сахароза. Такие составы могут также включать демульсент, консервант, вкусовую добавку и краситель.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известной практикой с использованием тех подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, какие были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильные раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут быть применены, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве суспензионной среды обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этих целей может быть применено любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеино25 вая кислота, находят применение при получении препаратов для инъекций.

Соединения формулы I могут также применяться в форме свечей для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешения лекарства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым веществом при обычных температурах, но жидкостью при ректальной температуре и потому плавится в заднем проходе, высвобождая лекарство. Такими материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Для топического применения используются кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (В рамках данной заявки топическое применение включает также полоскания рта и глотки.)

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены через нос путем топического использования подходящих интранасальных носителей или через кожу при использовании тех форм трансдермальных накожных пластырей, какие хорошо известны обычным специалистам. При использовании трансдермальной транспортной системы дозировка вещества, конечно, будет непрерывной, а не скачкообразной в ходе дозирования. Соединения по изобретению могут быть также доставлены в виде свечей с применением основ, таких как кокосовое масло, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различного молекулярного веса и эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля.

Режим дозировки при использовании веществ по изобретению выбирается в соответствии со множеством факторов, включающих тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть расстройства, которое следует лечить; способ применения; функцию почек и печени пациента; и какое именно соединение применяется. Врач или ветеринар рядовой квалификации может легко определить и прописать эффективное количество лекарства, требуемое для того, чтобы предотвратить, задержать, остановить или повернуть вспять развитие болезни. Оптимальная точность при достижении концентрации лекарства в интервале, обеспечивающем эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике пребывания лекарства в месте мишени. Это требует рассмотрения распределения, равновесия и элиминирования лекарства (его распада и вывода из организма). Предпочтительно дозы соединения структурной формулы I, применяемого по способу настоящего изобретения, лежат в интервале от 0,01 до 1000 мг в день для взрослого человека. Наиболее предпочтительна дозировка в интервале от 0,1 до 500 мг/день. При оральном введении соединения предпочтительно применяются в виде таблеток, содержащих 0,01 -1 000 мг активного ингредиента, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0,

2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического определения дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Эффективное количество лекарства обычно определяется на уровне дозировки от примерно 0,0002 мг/кг до 50 мг/кг веса тела в день. Более предпочтителен интервал от примерно 0,001 мг/кг до 1 мг/кг веса тела в день.

Достоинством является то, что активное вещество по изобретению может вводиться в виде единичной суточной дозы, или общая суточная доза может вводиться частями два, три или четыре раза ежесуточно.

Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалами носителя для образования единичной формы дозировки, будет меняться в зависимости от обрабатываемого пациента и конкретного способа применения.

Следует, однако, понимать, что специфичный уровень дозы для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть болезни пациента, подвергающегося лечению.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение некоторых из соединений по изобретению и не предназначены для того, чтобы ограничить раскрываемое здесь изобретение.

[2-(3,5-Диметилфенил)-3- [2-(4-пиридин-4ил-бутиламино)этил] -1 Н-индол-5-ил]морфолин4-ил-метанон.

Стадия 1А. Этиловый эфир 3-(2аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-5карбоновой кислоты.

Смесь 7,60 г (50 ммоль) 4гидразинбензойной кислоты, 1 0,55 г (50 ммоль)

3-хлорпропил-3,5-диметилфенилкетона и 200 мл абсолютного этанола смешивают под азотом и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Спустя 1 2 ч смесь охлаждают и фильтруют. Твердый осадок на фильтре промывают дополнительно небольшими объемами этанола. Фильтрат обрабатывают 4 мл концентрированной серной кислоты и кипятят с обратным холодильником при перемешивании под азотом в течение 4 суток. К охлажденной смеси при перемешивании в ледяной бане добавляют по каплям раствор этилата натрия (21% масс в этаноле) до основной реакции по индикаторной бумаге. Смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом при 30°С. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой, добавляя не27 которое количество насыщенного водного раствора хлористого натрия для того, чтобы улучшить разделение слоев. Водную фазу промывают дополнительно 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаточную смолу очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюирование смесью метиленхлорид:метанол:гидроокись аммония в соотношении 97:3:0,3 и затем в соотношении 95:5:0,5), получая названное в заголовке соединение (4,8 г). Спектр 400 мГц ¹Н ЯМР (СDСlз) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (РВ-NНз/Сl): т/е=337 (М+Н).

Стадия 1В. Этиловый эфир 2-(3,5диметилфенил)-3-[2-[4-(пиридин-4-ил)бутиламино]этил]- 1Н-индол-5 -карбоновой кислоты.

В сухую колбу вводят 5,0 г (14,9 ммоль) этилового эфира 3-(2-аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, 1,98 г (13,5 ммоль) 4-(пиридин-4-ил)бутиральдегида (разбавленного 0,5 мл СDСlз), 8,12 г (67,7 ммоль) безводного сульфата магния и стержень магнитной мешалки. Колбу продувают азотом, охлаждают до -1 0°С и перемешивают, в то время как 11,5 мл сухого СDСlз медленно вводят шприцом. Смесь перемешивают под азотом в течение 20 мин. Далее пробку удаляют и быстро добавляют 670 мг (17,6 ммоль) боргидрида натрия. Пробку немедленно возвращают на место, и систему вновь продувают азотом. Смесь перемешивают под азотом при примерно -5°С, медленно добавляя шприцом 10 мл сухого метанола. После нескольких минут выдержки при этой температуре реакционный сосуд вынимают из охлаждающей бани и смесь распределяют между 80 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование метанолом в метиленхлориде, 4-9%, и повторно метанолом в метиленхлориде, 5-15%), получая названное в заголовке соединение (3,19 г). Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (СDСlз) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (РВ-NНз/Сl): 1п/е=470.4 (М+Н). Дополнительно также выделяют 1,91 г менее чистого вещества.

Стадия 1С. Этиловый эфир 3-[2-[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-4-ил)бутил]амино] этил] -2-(3,5 -диметилфенил)- 1Н-индол-5 -карбоновой кислоты.

Раствор 3,19 г (6,83 ммоль) этилового эфира 2-(3,5-диметилфенил)-3-[2-[4-(пиридин-4ил)бутиламино]этил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 25 мл сухого метиленхлорида перемешивают под азотом и охлаждают до -78°С в бане сухой лед-ацетон, добавляя при этом 2,38 мл (1,76 г, 13,7 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, после чего шприцом медленно вводят порциями 3,4 мл (4,06 г, 23,7 ммоль) бензилхлороформата. Спустя 2 ч раствор удаляют из охлаждающей бани и дают ему нагреться до комнатной температуры. Раствор затем распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором бисульфата калия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование метанолом в метиленхлориде, 0,5-10%) дает количественный выход продукта в виде желтой пены. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР был сложным из-за существования изомеров вращения, но соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (РВ-NНз/Сl): т/е=604,3 (М+Н).

Стадия 1D. Гидрохлорид 3-[2[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-4-ил)бутил] амино]этил]-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5карбоновой кислоты.

Раствор 4,11 г (6,83 ммоль) этилового эфира 3-[2-[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-4ил)бутил]амино]-этил]-2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5-карбоновой кислоты в 161 мл (80,5 ммоль) 0,50N раствора КОН в метаноле перемешивают при примерно 60°С, медленно добавляя 1 9 мл воды. Перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную смесь концентрируют под вакуумом, получая желтое твердое вещество, которое распределяют между 250 мл смеси 1:1 этилацетаттетрагидрофуран и 250 мл 0,5N НС1. Органическую фазу дважды промывают 0,5N НС1, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром и собирают на фильтре, получая (после сушки) 3,46 г желтого твердого вещества, т.пл. 133,5-137,5°С; однородного по тонкослойной хроматографии (ТСХ) (95:5:0,5 СН₂С1₂-МеОН-АсОН). Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): т/е=576,4 (М+Н).

Стадия 1Е. Бензиловый эфир [2-[2-(3,5диметилфенил)-5-морфолин-4-карбонил)-1Ниндол-3-ил]этил]-(4-(пиридин-4-ил-бутил)карбаминовой кислоты.

Смесь 100 мг (0,163 ммоль) гидрохлорида 3-[2-[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-4-ил)бутил]амино]-этил]-2-(3,5-диметилфенил)-1Ниндол-5-карбоновой кислоты, 101,7 мг (0,196 ммоль) реагента РуВОР, 0,085 мл (85,2 мг, 0,978 ммоль) морфолина и 1 мл сухого метиленхлорида перемешивают под азотом при комнатной температуре в колбе с притертой пробкой. Спустя 5 дней раствор распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование 1-4% МеОН в СН₂С1₂) дала количественный выход продукта в виде желтой смолы, однородной по ТСХ (95:5 СН₂С1₂29

MeOH). Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (СЮСУ был сложным из-за существования изомеров вращения, но соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): mA=645,6 (М+Н).

Стадия 1F. [2-(3,5-Диметилфенил)-3-[2-(4пиридин-4-ил-бутиламино)этил]-1 Н-индол-5 ил]морфолин-4-ил-метанон.

Смесь 113 мг (0,175 ммоль) бензинового эфира [2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-(морфолин-4карбонил)-1H-индол-3 -ил]этил]-(4-(пиридин-4ил-бутил)карбаминовой кислоты, 50 мг 20% гидроокиси палладия на угле и 1 0 мл 2метоксиэтанола встряхивают в сосуде под давлением с водородом (примерно 3,5 ати) в течение 2,5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через Celite, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от 99:1:0,1 до 94:6:0,6 смесью СН₂0₂-МеОН-конц. NH₄OH), получив 53,2 мг (60%) белой жесткой пены, однородной по ТСХ в 95:5:0,5 CH^h-MeOH-конц. NH₄OH. Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (CDCl₃) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): ш/е=511,5 (М+Н).

Получение синтетических промежуточных продуктов

Стадия А. 4-(4-Пиридил)-3-пентин-1-ол.

Солянокислую соль 4-бромпиридина (5,5 г) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из триэтиламина (50 мл) и воды (1 0 мл) К соли пиридина добавляют безводный хлорид лития (100 мг), порошок бромида меди(1) (100 мг) и бут-3-ин-1-ол (2,17 г) и смесь перемешивают, медленно пропуская через раствор активный поток азота в течение приблизительно 1 5 мин, после чего добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (250 мг). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником под атмосферой азота и поддерживают кипение с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего нагрев прекращают и дают смеси остыть до комнатной температуры. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают 3М раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом и концентрируют под вакуумом. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат) дает названное в заголовке соединение (3,74 г).

Стадия В. 4-(4-Пиридил)-бутан-1-ол.

4-(4-пиридил)-3-бутин-1-ол (3,5 г) растворяют в метаноле (1 00 мл) в бутыли Парра (Parr) для гидрирования и добавляют окись платиiibi(IV) [Adams' Catalyst] (0,3 г). Бутыль Парра помещают в гидрогенизационную установку Парра и раствор гидрируют при 2,81 2 кг/см² в течение 2,5 ч, за которые, судя по ТСХ, расходуется исходный продукт. Использованный катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и слой тщательно промывают избытком метанола. Объединенные фильтраты выпаривают под пониженным давлением в роторном испарителе и маслянистые остатки затем подвергают колоночной хроматографии на короткой колонке с силикагелем, используя неразбавленный этилацетат в качестве элюента, чтобы получить названное в заголовке соединение (3,0 г).

Стадия С. 4-(4-Пиридин-4-ил)бутиральдегид.

Хлорангидрид щавелевой кислоты (1 ,45 мл 2М раствора в метиленхлориде) помещают в просушенную колбу и охлаждают до -78°С, используя охлаждающую баню сухой лед-ацетон, в течение 3 мин к хлорангидриду щавелевой кислоты добавляют по каплям (0,41 3 мл) раствор DMSO в сухом метиленхлориде (1 мл) и перемешивают еще 3 мин. В реакционную колбу добавляют за 3 мин раствор 4-(4пиридил)бутан-1 -ола (400 мг) в сухом метиленхлориде (5 мл), и смесь перемешивают в течение 1 5 минут. Добавляют безводный триэтиламин (2,03 мл) и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, за которые холодная баня нагревалась до комнатной температуры. Реакцию обрывают добавлением насыщенного рассола и затем распределяют реакционную смесь с метиленхлоридом. Водный слой удаляют и метиленхлоридный экстракт сушат над безводным порошком сульфата натрия, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением, оставляя маслянистый остаток. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента (301 мг).

Следуя процедуре, описанной в примере 1 , получают следующие соединения:

Примем #	X-R7,R8	Ri	m/e

1А	уА Ме	4~пиридил	523 (М + И)
1В	V Ме	3-пиридил	523 (М + И)
1C	О М ^н	4-пиридил	532 (М + И)

1-(7-Азабицикло[2,2,1]гепт-7-ил)-2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [2-[4-(4-пиридин-3 -ил-бутиламино)этил]-1 Ы-индол-5 -ил]-2 -метилпропан-1 он дигидрохлорид.

Стадия 2А. Этиловый эфир 2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [2- [4-(пиридин-3 -ил)бутиламино]этил]-1 Н-индол-5 -ил] -2-метилпропионовой кислоты.

Сухую колбу, содержащую 3,00 г (7,93 ммоль) этилового эфира 2-[3-(2-аминоэтил)-2(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-5-ил]-2 -метилпропионовой кислоты (полученного, в основном, как описано в примере 1 , из этил-2-(4гидразинофенил)-2-метилпропионата), 4,76 г (39,7 ммоль) безводного сульфата магния и стержень магнитной мешалки, оборудуют мембраной и устройством для ввода иглы, присоединенной к клапану Фэйрстоуна (Firestone valve). Колбу тщательно продувают азотом, смесь охлаждают в бане лед-метанол до температуры от -1 0 до -5°С и энергично перемешивают в течение 1 0-1 5 мин, медленно вводя шприцом раствор 1 ,32 г (8,88 ммоль) 4-(пиридин-3ил)бутиральдегида в 15 мл сухого СDСl₃. Полученную смесь перемешивают под азотом при -1 0 - -5°С в течение 40-45 мин. После этого мембрану удаляют на время добавления 390 мг (1 0,3 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают под азотом при -10 - -5°С, в течение нескольких мин, пока по каплям вводят шприцом 1 0 мл сухого метанола. Спустя 30 мин смесь удаляют из охлаждающей бани и распределяют между 90 мл этилацетата и 90 мл воды. Органический слой промывают 2х30 мл рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Отфильтрованный раствор концентрируют под вакуумом, остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле (градиентное элюирование 0-1 0% метанола в метиленхлориде). Фракции, содержащие продукт и небольшое количество непрореагировавшего исходного материала, объединяют и концентрируют, получая 3,00 г светло-бежевой жесткой пены, непосредственно используемой на следующей стадии без дополнительной очистки или анализов.

Стадия 2В. Этиловый эфир 2-[3-[2[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-3 -ил)бутил] амино]этил]-2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5ил]-2-метилпропионовой кислоты.

Раствор 3,00 г (максимум 5,86 ммоль) сырого этилового эфира 2-[2-(3,5-диметилфенил)3- [2-[4-(пиридин-3 -ил)бутиламино]этил] - 1Ниндол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты в 30 мл сухого метиленхлорида перемешивают под азотом при охлаждении в бане сухой ледацетон. К этому раствору добавляют шприцом 1,106 мл (820 мг, 6,36 ммоль) N,Nдиизопропилэтиламина. Затем за 5-10 мин вводят шприцом по каплям 0,956 мл (1,14 г, 6,36 ммоль) бензилхлороформата. Спустя 20 мин раствор удаляют из охлаждающей бани и дают ему нагреться до комнатной температуры. Спустя 2 ч раствор разбавляют 50 мл метиленхлорида, переносят в делительную воронку и встряхивают с 80 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и кон33 центрируют под вакуумом. Флэш-хроматография оставшейся смолы на силикагеле (градиентное элюирование 0,2-2% метанола в метиленхлориде) дает 2,81 г (55% суммарно по стадиям 1 и 2) бледной желто-золотистой смолы, практически однородной по ТСХ в смеси 95:5 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (СВС1з) был сложным из-за существования изомеров вращения, но соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): m/c=646 (М+Н).

Стадия 2С. 2-[3-[2-[Бензилоксикарбонил[4-(пиридин-3-ил)-бутил]амино]этил]-2-(3,5диметилфенил)-1Н-индол-5-ил]-2-метилпропионовая кислота.

Смесь 2,78 г (4,30 ммоль) этилового эфира

2-[3-[2-[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-3-ил) бутил]-амино] этил]-2 -(3,5-диметилфенил)- 1Ниндол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты в 43,0 мл (21,5 ммоль) 0,5М раствора гидроокиси калия в метаноле и 25 мл тетрагидрофурана перемешивают под азотом и греют при кипячении с обратным холодильником. К полученному раствору постепенно добавляют 1 8 мл воды и раствор выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 39 ч. Затем раствор охлаждают и концентрируют до малого объема, что сопровождается выделением осадка. Смесь обрабатывают 10,75 мл (21,5 ммоль) 2N соляной кислоты и перемешивают несколько минут. Твердое вещество собирают на фильтре и тщательно промывают водой. После сушки отсасыванием под азотом твердое вещество растирают и промывают диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом, получая 2,43 г (92%) порошка кремового цвета, т.пл. 152-154°С (частичное разложение), однородного по ТСХ в смеси 90:10 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (DMSOd6) соответствует назначенной структуре. Массспектр (ESI): m/e=618 (М+Н).

Стадия 2D. Бензиловый эфир 2-[5-[2-(7азабицикло [2.2.1 ]-гепт-7 -ил) -1,1 -диметил-2 оксоэтил] -2-(3,5 -диметилфенил)- 1Н-индол-3 -ил] этил] - [4-(пиридин-3 -ил) -бутил] карбаминовой кислоты.

Смесь 92,7 мг (0,15 ммоль) 2-[3-[2[бензилоксикарбонил-[4-(пиридин-3-ил)бутил] амино] этил]-2 -(3,5-диметилфенил)- 1Н-индол-5 ил]-2-метилпропионовой кислоты, 80,2 мг (0,6 ммоль) 7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида, 83,2 мг (0,16 ммоль) реагента РуВОР, 0,107 мл (77,8 мг; 0,77 ммоль) триэтиламина и 0,75 мл сухого метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в колбе с притертой пробкой в течение 48 ч. Затем раствор распределяют между 10 мл этилацетата и 10 мл 0,5N соляной кислоты. Органическую фазу промывают 1 0 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 5 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Затем этилацетатную фазу сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют под вакуумом при комнатной температуре. Остаток очищают препаративной ТСХ на 6 ленточных силикагелевых пластинках Analtech (20х20 см), которые проявляют в 95:5 CH₂Cl₂-MeOH. Полосы продукта с каждой пластинки выделяют, объединяют и экстрагируют смесью 95:5 CH₂Cl₂-MeOH. Концентрирование экстрактов под вакуумом дает 85, 9 мг (82%) очень бледной желтой стекловидной массы, практически однородной по ТСХ в 95:5 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц 'Н ЯМР ^С1₃) был сложным из-за существования изомеров вращения, но соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): щ/е=697,6 (М+Н).

Стадия 2Е. 1-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7ил)-2-[2-(3,5-диметилфенил)-3-[2-[4-(пиридин-3ил)бутиламино]-этил]-1Н-индол-5ил]-2-метилпропан-1 -он.

Смесь 80,2 мг (0,115 ммоль) бензилового эфира 2-[5-[2-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)1,1-диметил-2-оксоэтил]-2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-3 -ил] этил] - [4-(пиридин-3 -ил)бутил] карбаминовой кислоты, 40 мг 1 0% палладия на угле, 4 мл абсолютного этанола и 4 мл этилацетата встряхивают с водородом (3,23 ати) в сосуде под давлением в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целит под азотом, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток очищают препаративной ТСХ на 4 ленточных силикагелевых пластинках Analtech (20х20 см), которые проявляют в смеси 92,5:7,5:0,75 СН₂С1₂-МеОН-концентрированный NH₄OH. Полосы продукта с каждой пластинки выделяют, объединяют и экстрагируют смесью 92,5:7,5: 0,75 СН₂С1₂-МеОН-концентрированный ХН₄ОН. Концентрирование экстрактов под вакуумом дает 53,8 мг (81%) бледно-желтой смолы или стекловидной массы, практически однородной по ТСХ в 92,5:7,5:0,75 СН₂С1₂-МеОНконцентрированный NH₄OH. Спектр 500 мГц 'Н ЯМР (СВС1₃) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): m/e=563,5 (М+Н).

Стадия 2F. 1-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7ил)-2-[2-(3,5-диметилфенил)-3-[2-[4-(пиридин-3ил)бутиламино]этил]-1Н-индол-5ил]-2-метилпропан-1 -он дигидрохлорид.

Раствор 42,8 мг (0,076 ммоль) 1-(7-азабицикло [2.2.1 ] гепт-7 -ил)-2-[2-(3,5-диметилфенил)3-[2-[4-(пиридин-3 -ил)бутиламино]этил] - 1Н-индол-5-ил]-2-метилпропан-1-она в 1,5 мл метанола обрабатывают 0,152 мл (0,304 ммоль) 2N соляной кислоты. Раствор перемешивают, дают ему немного постоять и затем фильтруют.

Фильтрат выпаривают до сухого остатка под азотом, и остаток растирают с диэтиловым эфиром. Получившееся твердое вещество собирают на фильтр, дополнительно промывают эфиром и сушат, получив 46,5 мг (96%) светлозолотистого порошка, т.пл. > 160°С (постепенное, вначале размягчение). Спектр 500 мГц 'Н ЯМР (DMSO-d₆) соответствует назначенной структуре.

Стадия А. Этил (+/-)-2-(4-нитрофенил) пропионат.

К раствору 9,76 г (50ммоль) (+/-)-2-(4нитрофенил) пропионовой кислоты в 150 мл абсолютного этанола добавляют 3,0 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают под азотом при кипении с обратным холодильником. Спустя 6 ч раствор охлаждают и энергично перемешивают с 250 мл медленно добавленного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (Осторожно: вспенивание). Затем смесь распределяют между 750 мл этилацетата и 500 мл воды. Органический слой промывают 1 00 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем 1 00 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 1 0,86 г (97%) масла, однородного по ТСХ в смеси 9:1 гексан-этилацетат. Спектр 400 мГц ¹H ЯМР (СВС1₃) соответствует назначенной структуре.

Стадия В. Этил-2-метил-2-(4-нитрофенил) пропионат.

Суспензию 924 мг (23 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 21 мл сухого N,Nдиметилформамида перемешивают под азотом в ледяной бане, в то время как в течение 1 0 мин постепенно добавляют раствор 4,68 г (21 ммоль) этил (+/-)-2-(4-нитрофенил)пропионата в 20,5 мл сухого Н^диметилформамида. При добавлении появляется интенсивное фиолетовое окрашивание. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя примерно 1 ч смесь опять охлаждают в ледяной бане и в течение 1 0 мин постепенно добавляют шприцом по каплям раствор 1,44 мл (3,28 г; 23 ммоль) йодистого метила в 5 мл сухого N,Nдиметилформамида, поддерживая температуру внутри сосуда 10-15°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, и окраска меняется на коричневую. Спустя 1 ч добавляют дополнительно 187 мл (426 мг, 3 ммоль) йодометана. На следующий день смесь представляет собой суспензию сероватого твердого вещества в золотистой жидкости. Ее активно перемешивают и обрывают реакцию добавлением 10 мл 5% водного раствора бисульфата калия. Смесь распределяют между 400 мл диэтилового эфира и 400 мл воды. Органический слой промывают дополнительно 3х400 мл воды и затем 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью 19:1 гексанэтилацетат) дает 4,31 г (87%) масла, однородного по ТСХ в смеси 9:1 гексан-этилацетат. Спектр 400 мГц ¹H ЯМР (СЭС1₃) соответствует назначенной структуре.

Стадия С. Этил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропионат.

Смесь 4,27 г (1 8 ммоль) этил-2-метил-2-(4нитрофенил)-пропионата, 200 мг 1 0% палладия на угле и 1 20 мл абсолютного этанола встряхивают в течение 2 ч с водородом (начальное давление водорода 3,3 ати) в сосуде под давлением. Катализатор удаляют фильтрацией через целит под азотом, и лепешку на фильтре промывают дополнительным этанолом. Концентрированние фильтрата под вакуумом при температуре до 50°С дает 3,74 г (100%) масла, однородного по ТСХ в смеси 4:1 гексан-этилацетат. Спектр 400 мГц ¹H ЯМР (СВС1₃) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): т/е=208 (М+Н).

Стадия D. Этил-2-(4-гидразинофенил)-2метилпропионат.

Раствор 3,725 г (18 ммоль) этил-2-(4аминофенил)-2-метилпропионата в 1 8 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при -10 - -5°С в бане лед-ацетон, в то время как в течение 1 5 мин по каплям добавляют раствор 1,29 г (18,7 ммоль) нитрита натрия в 7,5 мл воды. Перемешивание при этой температуре продолжают в течение еще 30 мин. Далее небольшое количество твердого вещества удаляют фильтрацией в охлаждаемый приемник. Затем фильтрат в течение 1 0-1 5 мин по каплям добавляют к раствору 20,3 г (90 ммоль) дигидрата хлористого олова в 1 4,5 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании под азотом в бане лед-ацетон. Добавление проводят с такой скоростью, чтобы температура оставалась не выше -5°С. При добавлении выделяется смолообразное вещество. После того, как добавление фильтрата завершено, перемешивание при -1 0 - -5°С продолжают в течение 1 ч. Водную фазу отделяют декантацией и оставшуюся смолу растворяют в 250 мл этилацетата. Этилацетатный раствор осторожно смешивают с 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и встряхивают в делительной воронке. Этилацетатный слой промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Всю смесь фильтруют перед разделением фаз. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом при комнатной температуре, получая 2,59 г (65%) масла. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (CDCl3) соответствует назначенной структуре и показывает, что в продукте присутствуют лишь небольшие примеси.

Следуя процедуре, описанной в примере 2, получают следующие соединения:

Пример #	X-R7,R8	Ri	m/e

2А	1+ _НМе. Ме О	4-пиридид	574 (М + Н)

2В	1 \|\| н Me. Me О	4-пиридил	574 (М + Н)
2С	Ά НМе. Me О	4-пиридил	574 (М + Н)
2D	/ \ нМе Ме м.4 °	4-пиридил	594 (М + Н)
2Е	Ме_х Me О	4—пиридил	537 (М + Н)
2F	/Ί Me. Ме О	3-пиридил	537 (М + Н)
2G	/^3 Me Ме C++	4-пиридил	620 (М + Н)
2Н	HMe_x Ме _U/-\J о Me N	4-пиридил	609 (М + Н)
21	Me Ме О	3-пиридил	553 (М + Н)
2J	9 \|Ме_ч Ме 4^х О	4-пиридил	553 (М + Н)

2К	Ме 9^3 Ме. Ме Ме>— О	3-пйридил	581 (М + Н)
2М	^^Ме <\|Ме. Ме Me о	3-пиридил	565 (М + Н)
2Ν	ф	4-пиридил	565 (М + Н)
20	нМе Me О	4-пиридил	591 (М + Н)
2Р	Н Me Ме ΤΤ-'Ύ о	4-пиридил	588 (М + Н)
2Q	, \| Me Ме О	3-пиридил	551 (М + Н)
2Q	Cl Ме. Ме О	4-пиридил	551 (М + Н)
2S	/кД^З Me Ме О	3-пиридил	653 (М + Н)
2Т	Ме 1 1 Ме. Ме Me+-^NV< О	3-пиридил	579 (М + Н)

2U	Ме [3 Me Ме О	4-пиридал	579 (М + Н)
2V	\|1 Me. Ме ++	3-пйридил	605 (М + Н)
2V	++	4-пиридил	605 (М + Н)
2W	Me. Ме ++	4-пиридил	563 (М + Н)

5-[2-(3,5-Диметилфенил)-3 - [2-[4-пиридин3 -ил-бутиламино]этил-1 Н-индол-5 -ил] -2-этил4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3-он.

Стадия 3. 1А. 2-Этил-4,4-диметил-5-(4нитрофенил)-2,4-дигидропиразол-3-он.

Смесь 1,00 г (4 ммоль) метилового эфира 2,2-диметил-3 -(4-нитрофенил)-3 -оксопропионовой кислоты (Yang, C.-Y.; Wnek, G.E., Polymer, 1992, 33, 4191-4196), 3,00г (20 ммоль) этилгидразиноксалата, 8 мл 2-метоксиэтанола и 4 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают под азотом при слабом кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденный раствор концентрируют под вакуумом. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу промывают дополнительной водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 703 мг (67%) светло-желтых кристаллов, т.пл. 121122°С, однородных по ТСХ в смеси 2:1 гексанэтил-ацетат. Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (СТ)СТ₃) соответствует назначенной структуре. Массспектр (РВ-ЫН₃/С1): m/e=232,1 (M-Et), 265,1 (М+Н).

Стадия 3.1В. 5-(4-Аминофенил)-2-этил-4,4диметил-2,4-дигидропиразол-3-он.

Гидрирование 2-этил-4,4-диметил-5-(4нитрофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она в соответствии с процедурой примера 3.2, стадия Е дает количественный выход светло-золотистого твердого вещества, т.пл. 118-120,5°С, однородного по ТСХ в 1 :1 гексан-этил-ацетат и 98:2 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (СПСЦ) соответствует назначенной структуре. Массспектр (ESI): m/е = 232,1 (М+Н).

Стадия 3.1С. 2-Этил-5-(4-гидразинофенил)-4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3-он.

Это вещество получают из 5-(4аминофенил)-2-этил-4,4-диметил-2,4-дигидро39 пиразол-3-она в соответствии с процедурой, описанной в примере 2 (получение промежуточных продуктов) стадия D, за исключением того, что всю реакционную смесь после восстановления хлористого олова перемешивают в ледяной бане и осторожно смешивают с избытком насыщенного раствора карбоната натрия (осторожно: вспенивание), что приводит к выпадению осадка. Это вещество переносят в делительную воронку и встряхивают со смесью 2:1 Et₂O-CH₂Cl₂. Смесь фильтруют перед разделением фаз. Водную фазу затем экстрагируют несколькими порциями этилацетата. Объединенные органические фракции концентрируют под вакуумом, получая 80% выход аморфного светло-желто-оранжевого твердого вещества, т.пл. 131,5-135°С (разложение), плохо определяемого методом ТСХ в 95:5 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (CDCl₃) соответствует назначенной структуре.

Стадия 3.1D. 5-[3-(2-Аминоэтил)-2-(3,5диметилфенил)-1Н-индол-5-ил]-2-этил-4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3-он.

Это вещество получают из 2-этил-5-(4гидразинофенил)-4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3-она и 3-хлорпропил-3,5-диметилфенилкетона в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.2, стадия А, за исключением того, что время реакции равно 15 ч. Флэшхроматография сырого продукта на силикагеле (градиентное элюирование смесью 97:3 и 95:5 CH₂Cl₂-MeOH и затем смесью 95:5:0,5 и 92,5:7,5:0,75 CH₂Cl₂-MeOH-концентрированный NH4OH) дает 27% выход светло-коричневой жесткой пены, однородной по ТСХ в смеси 92,5:7,5:0,75 СН₂О₂-МеОН-концентрированный NH4OH. Спектр 500 мГц ¹H ЯМР (CDCl3) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (РВ-NK/CI): m/е = 403,2 (М+Н).

Стадия 3.1Е. 5-[2-(3,5-Диметилфенил)-3[2-[4-(пиридин-3-ил)бутиламино]этил-1Н-индол-5-ил]-2-этил-4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3-он.

Смесь 82,5 мг (0,205 ммоль) 5-[3-(2аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5ил]-2-этил-4,4-диметил-2,4-дигидропиразол-3она и 1 24 мг (0,475 ммоль) сульфата магния продувают азотом и перемешивают в бане ледметанол при температуре от примерно -1 0°С до -5°С , медленно добавляя шприцом раствор 34,3 мг (0,23 ммоль) 4-(пиридин-4-ил)бутиральдегида в 0,5 мл сухого СDСl₃. Смесь перемешивают под азотом при этой температуре в течение 30 мин. Мембрану удаляют на такое время, чтобы добавить 1 0,0 мг (0,2б5 ммоль) боргидрида натрия, и раствор вновь продувают азотом. К смеси при перемешивании при температуре от -10°С до -5°С медленно добавляют 350 мл сухого метанола, и перемешивание продолжают при этой температуре. Спустя 45 мин смесь распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают рассолом, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают препаративной ТСХ на б 1 000 мкм силикагелевых GF пластинах (проявление в смеси 87,5:12,5 CH₂Cl₂-MeOH) Выделение продуктовой полосы (экстракцией смесью 90:10:1 СН₂0₂-МеОНконцентрированный NH4OH) дало 49,8 мг (45%) светло-бежевой жесткой пены, практически однородной по ТСХ в смеси 90:10 CH₂Cl₂-MeOH. Спектр 500 мГц ¹Н ЯМР (СПСЬ) соответствует назначенной структуре. Масс-спектр (ESI): m/е = 536,4 (М+Н).

1-{2-(3,5 - Диметилфенил)-3- [2-[4-пиридин3-ил-бутиламино)этил]- 1Н-индол-5-ил } -4метил-1 ,4-дигидротетразол-5-он.

Стадия 3.2А. 2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5нитро-1Н-индол-3-ил]этиламин.

К раствору 3-хлорпропил-3,5-диметилфенилкетона (2,5 г в 1 3,5 мл трет-бутанола) добавляют 1 ,65 г 4-нитрофенилгидразина и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. За это время добавляют 108 мл 90% водного метанола и смесь греют при кипении с обратным холодильником на масляной бане. Спустя 1 6 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют под вакуумом. Остаток растирают с этилацетатом и оставляют при 0°С на 8 ч. Фильтрацией образующейся суспензии получают сырое соединение, названное в заголовке, в виде хлористоводородной соли (1 ,4 г).

Стадия 3.2В. ^{2-[2-(3,5-диметилфенил)5-нитро- 1Н-индол-3 -ил]этил } бензамид.

К раствору 2-[2-(3,5-диметилфенил)-5нитро-1Н-индол-3-ил]-этиламина (3,0 г в 80 мл сухого метиленхлорида) при 0°С добавляют 4,0 мл триэтиламина и затем 1,4 мл бензоилхлорида, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 20 мин реакцию обрывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую часть промывают водой и концентрируют под вакуумом, получая сырое соединение, названное в заголовке (1 ,43 г).

Стадия 3.2С. Бензил-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-нитро- 1Н-индол-3 -ил] этил } амин.

К раствору ^{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5нитро-1Н-индол-3-ил]этил}бензамида (1,7 г в 1 30 мл сухого тетрагидрофурана) при перемешивании добавляют 35 мл 1М раствора борана в тетрагидрофуране, и смесь медленно нагревают на масляной бане до кипения с обратным холодильником. Спустя 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток борана гасят осторожным добавлением метанола. Смесь кон41 центрируют до половины объема, обрабатывают НД-диметилэтаноламином (13 мл) и греют на масляной бане при кипячении с обратным холодильником. Спустя 3 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (метилен-хлорид:метанол, 97:3) дает соединение, названное в заголовке (1,5 г).

Стадия 3.2D. Бензил-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5 -нитро-1Н-индол-3 -ил] этил} -(4-пиридин-3-ил-бутил)амин.

Смесь бензил-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5нитро-1Н-индол-3-ил]этил}-амина (700 мг) и 4пиридин-3-ил-бутиральдегида (314 мг) сольватируют в 30 мл сухого метанола, к которому добавляют приблизительно 2 г порошка молекулярного сита 3А. Показатель рН смеси доводят до 5 добавлением трифторуксусной кислоты, затем добавляют 441 мг цианборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 48 ч смесь фильтруют через диатомитовую землю, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол:гидроокись аммония, 96:4:0 и затем 96:4:1), получая указанное в заголовке соединение (676 мг).

Стадия 3.2Е. 3-{2-[Бензил-(4-пиридин-3ил-бутил)амино]-этил}2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5-ил-амин.

К раствору бензил-{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5 -нитро - 1Н -индол-3 -ил] этил] -(4 -пиридин-3-ил-бутил)амина (350 мг в 30 мл абсолютного этанола) при перемешивании добавляют приблизительно 30 мг никеля Ренея (Raney® nickel). Реакционный сосуд подсоединяют к водородному баллону, эвакуируют, перезагружают водородом (3 раза) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 ч реакционную смесь продувают азотом, фильтруют через диатомитовую землю и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол:гидроокись аммония, 96:4:1 ) дает указанное в заголовке соединение (246 мг).

Стадия 3.2F. Бензил-(2-[2-(3,5-диметилфенил)-5 -изоцианато- 1Н-индол-3 -ил] этил} -(4пиридин-3-ил-бутил)амин.

К раствору 3-{2-[бензил-(4-пиридин-3-илбутил)амино] этил} -2-(3,5-диметилфенил) - 1Ниндол-5-ил-амина (120 мг в 8 мл сухого метиленхлорида) при 0°С добавляют 26,6 мг трифосгена и за ним 0,050 мл пиридина, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 50 мин смесь концентрируют под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг).

Стадия 3.2G. 1-[3-{2-[Бензил-(4-пиридин3-ил-бутил)амино]-этил}-2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5-ил]-1,4-дигидротетразол-5-он.

К раствору свежеприготовленного азида алюминия (0,6 ммоль в 6 мл сухого тетрагидрофурана) добавляют 120 мг бензил-(2-[2-(3,5диметилфенил)-5-изоцианато-1Н-индол-3ил]этил}-(4-пиридин-3-ил-бутил)амина и смесь греют в масляной бане при кипении с обратным холодильником. Спустя 20 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и выливают в смесь 1М натрий-калий тартрата и льда, энергично перемешивают в течение 40 мин и затем распределяют между этилацетатом и водой. Органическую часть последовательно промывают 1М натрий-калий-тартратом, водой и рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Очистка концентрата флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид : метанол, 88:12) дает соединение, указанное в заголовке (58 мг).

Стадия 3.2Н. 1-[3-{2-[Бензил-(4-пиридин3-ил-бутил)амино]-этил}2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5 -ил]-4-метил-1,4-дигидротетразол-5он.

К раствору 1-[3-{2-[бензил-(4-пиридин-3ил-бутил)амино]-этил}-2-{3,5-диметилфенил)1Н-индол-5 -ил] -1,4-дигидротетразол-5-она (25 мг в 1,5 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида) при 0°С добавляют 13 мг карбоната калия, затем 0,033 мл 10% раствора йодметана в метиленхлориде, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 2 ч реакцию обрывают добавлением насыщенного водного хлористого аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую часть последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очистка концентрата флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол, 95:5) дает соединение, указанное в заголовке (20 мг).

Стадия 3.2I. 1-{2-(3,5-Диметилфенил)-3-[2(4-пиридин-3-ил-бутиламино)этил]-1Н-индол-5ил}-4-метил-1,4-дигидротетразол-5-он.

К раствору 1-[3-{2-[бензил-(4-пиридин-3ил-бутил)амино]-этил}-2-(3,5-диметилфенил)1Н-индол-5 -ил]-4-метил-1,4-дигидротетразол-5она (20 мг в 4 мл метанола) при перемешивании добавляют 1 5 мг катализатора - 1 0% гидроокиси палладия на угле и затем уксусную кислоту (0,020 мл 30% раствора в воде). Реакционный сосуд подсоединяют к водородному баллону, эвакуируют и перезагружают водородом (3 раза) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 30 мин реакционную смесь продувают азотом, фильтруют через диатомитовую землю и концентрируют под вакуумом. Очистка флэшхроматографией (метиленхлорид:метанол: гидроокись аммония, 90:6,5:1) дает указанное в заголовке соединение (16 мг). m/е = 496 (М+Н).

Стадия А. 4-Хлор-Д-метокси-Д-метилбутирамид.

К раствору 4-хлорбутирилхлорида (10,0 г в 200 мл сухого метиленхлорида) добавляют 10,4 г Д,О-диметилгидроксиламингидрохлорида. Смесь перемешивают под азотом и поддерживают при требуемой температуре ниже 25°С в ледяной бане, пока в течение 20 мин по каплям добавляют триэтиламин (29,1 мл), вызывая выпадение осадка. Спустя 1,5 ч при комнатной температуре смесь концентрируют под вакуумом. Остаток распределяют между 100 мл диэтилового эфира и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывают добавочно 1 00 мл насыщенного бикарбоната натрия и водные фракции повторно экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 1 0,5 г (90%) масла, которое имеет удовлетворительную чистоту по ¹H ЯМР (CDCl₃). Масс-спектр (PB-NH₃/Cl): m/e = 166 (М+Н).

Стадия В. 3-Хлорпропил-3,5-диметилфенилкетон.

Раствор 10,2 мл (13,9 г; 72 ммоль) 5-бромм-ксилола в 200 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают под азотом при -78°С, в то время как добавляют по каплям 35,8 мл (84 ммоль) 2,5М н-бутиллития в тетрагидрофуране. Спустя 1 5 мин при -78°С добавляют по каплям в течение 25-30 мин раствор 1 0,0 г (60 ммоль) 4хлор-И-метокси-И-метилбутирамида в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор выдерживают при -78°С в течение 45 мин и затем быстро нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят добавлением 40 мл 2N соляной кислоты и затем распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография остатка дает 8,91 г (70%) масла, которое имеет удовлетворительную чистоту по ¹Н ЯМР (СDС1₃).

{2-(5-(2-Бутилпентазол-1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)- 1 Н-индол-3 -ил]этил }-(4-пиридин-3 ил-бутил)амин.

Стадия 3.3 А. Трет-бутиловый эфир бензил{2-[2-[3,5-диметил-фенил)-5 -нитро-1 Н-индол-3 ил]этил} карбаминовой кислоты.

К раствору бензил-{2-[2-[3,5-диметилфенил)-5-нитро-1 Н-ин-дол-3 -ил]этил} амина (пример 3.2, стадия С, 450 мг в 10 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды) при 0°С добавляют раствор 491 мг ди-трет-бутилдикарбоната и затем 236 мг карбоната калия, и полученную суспензию энергично перемешивают при 0°С. Спустя 50 мин реакцию обрывают добавлением избытка насыщенного водного хлористого аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (530 мг).

Стадия 3.3 В. Трет-бутиловый эфир {2-[5амино-2-(3,5 - диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] этил} бензилкарбаминовой кислоты.

Готовят в точности так же, как описано в примере 3.2Е, начиная от трет-бутилового эфира бензил- {2-[2-[3,5 - диметилфенил)-5 -нитро1 Н-индол-3 -ил]-этил} карбаминовой кислоты (530 мг), получая указанное в заголовке соединение (387 мг).

Стадия 3.3С. Трет-бутиловый эфир бензил{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-пентаноиламино1 Н-индол-3 -ил]этил} карбаминовой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира {2-[5амино-2-(3,5 - диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] этил} бензилкарбаминовой кислоты (200 мг в 1 0 мл сухого метиленхлорида) при 0°С добавляют 0,1 8 мл триэтиламина, после чего добавляют по каплям 0,06 мл хлорангидрида валериановой кислоты и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 1 7 мин реакцию гасят добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть последовательно промывают насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлористым аммонием и затем сушат над сульфатом натрия. Очистка концентрата флэшхроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 3:2) дает указанное в заголовке соединение (230 мг) .

Стадия 3.3D. Трет-бутиловый эфир бензил{2-[5-(2-бутилпентазол-1-ил)-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил]этил} карбаминовой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира бензил{2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-пентаноиламино1Н-индол-3-ил]этил} карбаминовой кислоты (80 мг в 3 мл сухого метиленхлорида) добавляют по порядку 76,6 мг трифенилфосфина, 21 мг имидазола, 72 мг азида цинка (пиридиновый комплекс) и 0,048 мл диэтилазодикарбоксилата, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 5 ч добавляют дополнительную порцию (29 мг) комплекса азид цинка·2 пиридин. Спустя еще 1 ч реакционного времени колбу охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь подают непосредственно на колонку с силикагелем для очистки флэшхроматографией (гексан : метиленхлорид : этилацетат, 3:4:1, затем 2:0:1), чтобы получить указанное в заголовке соединение (57 мг).

Стадия 3.3Е. Бензил-{2-[5-(2-бутилпентазол-1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] этил} амин.

К раствору трет-бутилового эфира бензил{2-[5-(2-бутилпентазол-1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил]этил} карбаминовой кислоты (57 мг в 3,5 мл метиленхлорида) при 0°С добавляют 0,12 мл анизола и затем 0,80 мл трифторуксусной кислоты, и смесь иеремешивают ири 0°С. Сиустя 1,5 ч смесь концентрируют иод вакуумом и остаточную кислоту удаляют в виде азеотроиа с толуолом, иолучая количественный выход сырого соединения, указанного в заголовке.

Стадия 3.3F. Бензил-{2-[5-(2-бутилиентазол-1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)- Ш-индол-3 ил]этил}-(4-ииридин-3-ил-бутил)амин.

Готовят в точности, как оиисано в иримере 3.2D, исиользуя бензил-{2-[5-(2-бутилиентазол1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)- 1Н-индол-3 -ил] этил} амин (58 мг) в качестве исходного материала и иолучая указанное в заголовке соединение (43 мг).

Стадия 3.3G {2-[5-(2-бутилиентазол-1-ил)2-(3,5-диметилфенил)-1Н-ипдол-3 -ил] этил }-(4ииридин-3 -ил-бутил)амин.

Готовят в точности, как оиисано в иримере

3.2 I, исиользуя бензил-{2-[5-(2-бутилиентазол1 -ил)-2-(3,5-диметилфенил)- 1Н-индол-3 ил]этил}-(4-ииридин-3-ил-бутил)амин (43 мг) в качестве исходного материала, чтобы иолучить указанное в заголовке соединение (34 мг). m/е = 522 (М+Н).

{2- [2-(3,5-Диметилфенил)-5-(5 -изобутил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-1Н-ипдол-3 -ил]этил }-(4ииридин-3 -ил-бутил)амин.

Стадия 3.4 А. Трет-бутиловый эфир (2-[5циано-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] этил} карбаминовой кислоты.

Готовят в точности, как оиисано в иримере

3.3 А, исиользуя в качестве исходного вещества

3-(2-аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Ниндол-5-карбонитрил (иолученный в точности, как оиисано в иримере 3.2, Стадия А), чтобы иолучить указанное в заголовке соединение (300 мг).

Стадия 3.4В. Трет-бутиловый эфир {2-[2[3,5-диметилфенил)-5-(Х-гидроксикарбамимидоил)-1 Н-индол-3 -ил]-этил } карбаминовой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира [2-[5циано-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] этил} карбаминовой кислоты (300 мг в 5 мл этанола) добавляют к сусиензии 725 г карбоната калия и 273 мг гидроксиламингидрохлорида в 7 мл этанола, и всю смесь греют на масляной бане ири кииячении с обратным холодильником. Сиустя 21 ч смесь охлаждают до комнатной темиературы и фильтруют, чтобы удалить твердые вещества. Фильтрат концентрируют иод вакуумом и затем расиределяют между этилацетатом и водой. Органическую часть иромывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол, 92:8), иолучая указанное в заголовке соединение (1 05 мг).

Стадия 3.4С. Трет-бутиловый эфир {2-[2(3,5-диметилфенил)-5 -(5-изобутил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]этил}карбаминовой кислоты.

К раствору изовалериановой кислоты (0,025 мл в 4 мл метиленхлорида) ири иеремешивании добавляют 1 -гидроксибензотриазол (37,8 мг) и 1-(3-диметиламиноироиил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (43,6 мг) и реагенты иеремешивают в течение 30 мин. В это время добавляют трет-бутиловый эфир {2-[2(3,5-диметилфенил)-5-(Х-гидроксикарбамимидоил)-1 Н-индол-3 -ил]этил }-карбаминовой кислоты (81 мг в 3 мл метиленхлорида) и реакционную смесь иеремешивают ири комнатной темиературе. Сиустя 2 ч смесь концентрируют иод вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид :метанол, 96:4), иолучая указанное в заголовке соединение (81 мг).

Стадия 3.4D. {2-[2-(3,5-диметилфенил)-5(5-изобутил[1 ,2,4]-оксадиазол-3-ид)-1 Н-индол3-ил]этил}амин.

Готовят в точности, как оиисано в иримере 3.3Е, исиользуя в качестве исходного третбутиловый эфир {2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-(5изобутил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-1 Н-индол-3 ил]-этил} карбаминовой кислоты (67 мг) , чтобы иолучить указанное в заголовке соединение (48 мг).

Стадия 3.4Е. [2-[2-{3,5-Диметилфенил)-5(5-изобутил[1 ,2,4]-оксадиазол-3-ил)-1 Н-индол-ил]этил}-(4-ииридин-3-ид-бутил)амин.

К раствору 2-[2-(3,5-диметилфенил)-5-(5изобутил [ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил)-1 Н-индол-3 ил]этиламина (22 мг в 1 ,5 мл хлороформа) ири 0°С добавляют безводный сульфат магния (38 мг) и затем 4-(3-ииридил)бутаналь (11 мг), и смесь иеремешивают ири низкой темиературе в течение 1 5 мин. В это время добавляют боргидрид натрия (3,7 мг в 0,5 мл метанола) и смесь иеремешивают ири 0°С. Сиустя 30 мин реакцию гасят добавлением воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую часть иромывают иоследовательно насыщенным карбонатом калия и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Очистка концентрата флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол, 92:8) дает указанное в заголовке соединение (26,5 мг) . m/е = 522 (М+Н).

{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-[ 1 -метил-1 -(4метил-1Н-имидазол-2-ил)-этил]-1Н-индол-3 ил] этил) -(4-пи]эидин-3 -ил-бутил)амин.

Стадия 3.5 А. Этиловый эфир 2-[3-(2-третбутоксикарбониламиноэтил)-2 -(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты.

Готовят в точности, как описано в примере

3.3 А, используя в качестве исходного вещества этиловый эфир 2-[3-(2-аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты (пример 2, 1.13 г), для того чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,28 г).

Стадия 3.5В. 2-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-2-(3,5-диметилфенил) - 1Н -индол-5 -ил] -2-метилпропионовая кислота.

К раствору этилового эфира 2-[3-(2-третбутоксикарбониламиноэтил)-2-(3,5-диметилфенил)- 1Н-индол-5-ил] -2-метилпропионовой кислоты (1,28 г в 25 мл этанола) при перемешивании добавляют 30 мл 0,5N гидроокиси натрия и смесь нагревают на масляной бане до 90°С. Спустя 30 ч смесь концентрируют под вакуумом, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х). Водный слой затем подкисляют добавлением 0,5N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая сырое соединение, указанное в заголовке (1,23 г).

Стадия 3.5С. Трет-бутиловый эфир (2-{2(3,5-диметилфенил)-5 - [ 1 -(метоксиметилкарбамоил)-1 -метилэтил] -1 И-индол-3 -ил}этил)карбаминовой кислоты.

К суспензии 2-[3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5ил]-2-метилпропионовой кислоты (1,23 г в 15 мл ^^диметилформамида) при 0°С добавляют 608 мг 1-гидроксибензотриазола (HOBt), 0,48 мл

4-метилморфолина и 352 мг гидрохлорида N,Oдиметилгидроксиламина и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 15 мин добавляют 826 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и смесь нагревают до комнатной температуры. Реакцию гасят спустя 3,5 суток концентрированием под вакуумом, реакционную смесь повторно суспендируют в этилацетате и промывают последовательно водой, 0,3N бисульфатом натрия, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую часть сушат над сульфатом натрия и концентрат очищают флэшхроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (905 мг).

Стадия 3.5D. Трет-бутиловый эфир {2-[5(1,1-диметил-2-оксоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)Ш-индол-3-ил]этил}карбаминовой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира (2-{2(3,5-диметилфенил)-5 - [ 1 -(метоксиметилкарбамоил)-1 -метилэтил]-1Н-индол-3-ил}этил)карбаминовой кислоты (296 мг в 5 мл сухого тетрагидрофурана) при 0°С добавляют 1,8 мл 1М раствора литий-алюминий гидрида в тетрагидрофуране, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 1 ч реакцию гасят осторожным добавлением 0,3М водного раствора бисульфата натрия. Получившуюся смесь экстрагируют этилацетатом и органическую часть промывают последовательно 0,3М водным бисульфатом натрия, водой и рассолом. Затем ее сушат над сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 85:15), получая указанное в заголовке соединение (253 мг).

Стадия 3.5Е. Трет-бутиловый эфир (2-{2(3,5-диметилфенил)-5-[ 1 -метил-1 -(4 -метил- 1Нимидазол-2-ил)этил] - 1Н-индол-3 -ил}этил)карбаминовой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира {2-[5(1,1 -диметил-2-оксоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)Ш-индол-3 -ил]этил}карбаминовой кислоты (475 мг в 1 5 мл метанола) добавляют 1 мл 40% водного раствора пировиноградного альдегида и после него 2,2 мл гидроокиси аммония, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 суток вводят добавочную порцию 40% водного пировиноградного альдегида (0,50 мл) и гидроокиси аммония (1,1 мл). Окончательно спустя 4 суток реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:4), получая указанное в заголовке соединение (402 мг).

Стадия 3.5F. 2-{2-(3,5-Диметилфенил)-5[1-метил-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этил]Ш-индол-3 -ил}этиламин.

Готовят в точности, как описано в примере 3.3Е, используя в качестве исходного третбутиловый эфир (2-{2-(3,5-диметилфенил)-5-[1метил-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил]-Шиндол-3-ил}этил)карбаминовой кислоты (353 мг), чтобы получить указанное в заголовке соединение (198 мг).

Стадия 3.5G. (2-{2-(3,5-диметилфенил)-5[1-метил-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этил]Ш-индол-3-ил}этил)-(4-пиридин-4-ил-бутил) амин.

Готовят в точности, как описано в примере 3.2D, используя в качестве исходного 2-{2-(3,5диметилфенил)-5-[1-метил-1-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этил]-1Н-индол-3-ил}этиламин (97 мг) и используя 4-пиридин-4-ил-бутиральдегид, чтобы получить указанное в заголовке соединение (73 мг). m/е = 520 (М+1).

Следуя процедуре, описанной в примерах 3.1-3.5, получают следующие соединения:

1-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-{2-(3,5диметилфенил)-3 - [2-( 1,1 -диметил-4-пиридин-4ил-бутиламино)этил] -1 Н-индол-5 -ил }-2метилпропан-1 -он.

Стадия 4А. 1-(3-метил-бут-2-енил)тетрагидротиофенбромид.

К раствору фенилбромида (2,9 г в 10 мл сухого тетрагидрофурана) при 0°С добавляют 1,8 мл тетрагидротиофена и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 22 ч смесь концентрируют под вакуумом и оставшиеся исходные вещества удаляют в виде азеотропа с толуолом, получая сырое соединение, указанное в заголовке в виде белого твердого вещества (2,2 г).

Стадия 4В. 4-[3-(2-метилпропенил)оксиранил]пиридин.

К суспензии 1 -(3-метил-бут-2-енил)тетрагидротиофенбромида (381 мг в 5 мл сухого тетрагидрофурана) при 0°С добавляют 0,31 мл пиридин-4-карбоксальдегида и затем 111 мг гидрида натрия, и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 1 ,5 ч вводят дополнительно 0,1 5 мл пиридин-4-карбоксальдегида и, спустя 30 мин, реакцию гасят добавлением воды. Смесь распределяют между этилацетатом и водой и органическую часть промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом натрия. Очистка концентрата флэш-хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат, 1 :2) дает указанное в заголовке соединение (1 38 мг).

Стадия 4С. 1-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7ил)-2-{2-(3,5-диметилфенил)-3-[2-(4-гидрокси1 ,1 -диметил-4-пиридин-4-ил-бут-2-енил-амино) этил] -1 Н-индол-5 -ил }-2-метилпропан-1 -он.

К раствору 2-[3-(2-аминоэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-5-ил]-1 -(7-азабицикло [2.2.1 ]гепт-7-ил)-2-метилпропан-1 -она (полученного в точности, как описано в примере 2, 70 мг в 6 мл сухого тетрагидрофурана) добавляют мл раствора 86 мг 4-[3-(2-метилпропенил) оксиранил]пиридина в тетрагидрофуране и вслед за этим 24 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, и смесь греют при 65°С на масляной бане. Спустя 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол, 92:8, затем 88:12), получая указанное в заголовке соединение (91 мг).

Стадия 4D. 1-(7-Азабицикло[2.2.1 ]гепт-7ил)-2-[2-(3,5-диметилфенил)-3-[2- [1,1 -диметил4-пиридин-4-ил-бутиламино)этил]-1Н-индол-5ил}-2-метилпропан-1 -он.

К раствору 1-(7-азабицикло [2.2.1]гепт-7ил)-2-(2-(3,5-диметилфенил)-3-[2-(4-гидрокси1 ,1 -диметил-4-пиридин-4-ил-бут-2-ениламино)этил]-1 Н-индол-5-ил} -2-метилпропан-1 она (27 мг в смеси 2 мл сухого тетрагидрофурана и 2 мл этилацетата) при 0°С добавляют 0,01 0 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и затем 0,009 мл триэтиламина, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 1 5 мин добавляют 0,030 мл уксусной кислоты вместе с 28 мг гидроокиси палладия на угле. Реакционный сосуд подсоединяют к водородному баллону, эвакуируют, трижды перезагружают водородом и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 8 ч реакционную смесь продувают азотом, фильтруют через диатомитовую землю и концентрируют под вакуумом. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (метиленхлорид :метанол:гидроокись аммония, 94:6:1) дает указанное в заголовке соединение (15 мг). m/е = 591 (М+Н).

Следуя процедуре, описанной в примерах 4 и 2, получают следующие соединения:

1-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-{2-(3,5диметилфенил)-3 - [ 1 -метил-2-(4-пиридин-4-илбутиламино)этил] -1 Н-индол-5-ил } -2метилпропан-1 -он.

Стадия 5.1А. ^метокси^-метиламид 2метилциклопропанкарбоновой кислоты.

К раствору 2-метилциклопропанкарбоновой кислоты (1 0 г в смеси 200 мл бензола и 2 мл Ν,Ν-диметилформамида) при 0°С добавляют 10,5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры. В это время вводят 14,6 г гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина и за ним 41 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасят добавлением насыщенного бикарбоната натрия. Водную часть экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Продукт очищают перегонкой под пониженным давлением, получая 8,9 г в виде масла.

Стадия 5.1В (3,5-диметилфенил)-(2-метилциклопропил)метанон.

К раствору 5-бром-м-ксилола (5,7 мл в 120 мл сухого тетрагидрофурана) при -78°С добавляют 30,6 мл 1,4М раствора н-бутиллития в гексане, и смесь перемешивают при низкой температуре. Спустя 1 5 мин по каплям в течение 5 мин добавляют раствор ^метокси^-метиламида 2-метилциклопропанкарбоновой кислоты (5,0 г, 650 мл ТГФ), после чего смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Спустя 1 ч реакцию гасят добавлением 20 мл 2N соляной кислоты и 40 мл воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия, получая 6,95 г указанного в заголовке соединения (сырец).

Стадия 5.1С. Этиловый эфир 2-[3-(2амино-1 -метилэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Ниндол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-(4гидразинфенил)-2-метилпропионовой кислоты (5,7 г в 20 мл н-бутанола) добавляют 4 г (3,5диметилфенил)-(2-метилциклопропил)метанона и затем 1 ,3 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают до 11 0°С в масляной бане. Спустя 1 6 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 0,5N гидроокисью натрия, водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол, 95:5) дает указанное в заголовке соединение (2,5 г).

Стадия 5.1D. Этиловый эфир 2-{2-(3,5диметилфенил)-3-[1 -метил-2-(4-пиридин-4-илбутиламино)этил] -1 Н-индол-5-ил } -2-метилпропионовой кислоты.

Готовят в точности, как описано в примере 2, стадия А, из этилового эфира 2-[3-(2-амино-1 метилэтил)-2-(3,5-диметилфенил)-1Н-индол-5ил]-2-метилпропионовой кислоты (233 мг), получая указанное в заголовке соединение (258 мг).

Стадия 5.1Е. Этиловый эфир 2-[3-{2[бензилоксикарбонил-(4-пиридин-4-ил-бутил) амино]-1 -метилэтил }-2-(3,5 -диметилфенил)-1Ниндол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты.

Готовят в точности, как описано в примере 2, стадия В, из этилового эфира 2-{2-(3,5диметилфенил)-3-[1 -метил-2-(4-пиридин-4-илбутиламино)этил] -1 Н-индол-5-ил } -2-метилпропионовой кислоты (258 мг), получая указанное в заголовке соединение (240 мг).

Стадия 5.1F. 2-[3-{2-бензилоксикарбонил(4-пиридин-4-ил-бутил)амино] -1 -метилэтил }-2(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-5-ил }-2-метилпропионовая кислота.

Готовят в точности, как описано в примере 2, стадия С, из этилового эфира 2-[3-{2[бензилоксикарбонил-(4-пиридин-4-ил-бутил)амино]-1 -метилэтил} -2-(3,5-диметилфенил)-1Ниндол-5-ил]-2-метилпропионовой кислоты (240 мг), получая указанное в заголовке соединение (222 мг).

Стадия 5.1G. Бензиловый эфир (2-[5-[2-(7азабицикло[2.2.1 ]гепт-7-ил)-1,1 -диметил-2-оксоэтил] -2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3 -ил] пропил } -(4-пиридин-4-ил-бутил)карбаминовой кислоты.

Готовят в точности, как описано в примере 2, стадия D, из 2-[3-{2-[бензилоксикарбонил-(4пиридин-4-ил-бутил)амино]-1 -метил-этил }-2(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-5-ил }-2-метилпропионовой кислоты (91 мг), получая указанное в заголовке соединение (66 мг).

Стадия 5.1Н. 1-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7ил)-2-{2-(3,5-диметилфенил)-3 - [ 1 -метил-2-(4пиридин-4-ил-бутиламино)этил]-1Н-индол-5ил}-2-метилпропан-1 -он.

Готовят в точности, как описано в примере 2, стадия Е, из бензилового эфира {2-[5-[2-(7азабицикло [2.2.1] гепт-7-ил)-1,1 -диметил-2оксоэтил]-2-(3,5-диметилфенил)-1 Н-индол-3ил]пропил}-(4-пиридин-4-ил-бутил)карбаминовой кислоты (62 мг), получая указанное в заголовке соединение (27 мг). m/е = 577 (М+Н).

¹ЯМP (СDСl₃) соответствует намеченной структуре. Масс-спектр (ESI): m/е = 577,5 (М+Н).

Следуя процедуре, описанной в примерах 5.1 и 5.2, получают следующие соединения:

Пример 6.

Следуя процедуре, описанной в примерах

1-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-{2-(3,5диметилфенил)-3-1 2-[метил-[4-(пиридин-4ил)бутил]амино]этил]-1Н-индол-5-ил)-2метилпропан-1 -он.

Сухую колбу, содержащую 120 мг (0,21 ммоль) 1 -(7-азабицикло [2.2.1 ]гепт-7-ил)-2-[2(3,5-диметилфенил)-3-[2-[4-(пиридин-4-ил)бутиламино]этил]-1Н-индол-5-ил)-2-метилпропан1-она (получен в точности, как описано в примере 2), 63 мг (2,1 ммоль) параформальдегида и 200 мг порошкового молекулярного сита 3А, закрывают мембраной и тщательно продувают азотом. Далее добавляют 5 мл метанола и 0,121 мл (126,1 мг; 2,1 ммоль) ледяной уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 52,8 мг (0,84 ммоль) цианборгидрида натрия и затем спустя еще 25 мин 2,5 мл безводного тетрагидрофурана. Через 1 сутки смесь фильтруют, и лепешку на фильтре тщательно промывают метиленхлоридом. Фильтрат встряхивают в делительной воронке с водой. Водную фазу дополнительно трижды экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле (градиентное элюирование смесью СН₂О₂-МеОН-концентрированный NH₄OH, от 99:1:0,1 до 95:5:0,5), получая 95,4 мг (79%) желтой жесткой пены, однородной по ТСХ в смеси 95:5:0,5 СН₂О₂-МеОНконцентрированный NH4OH. Спектр 500 мГц

1-5, получают следующие соединения:

6ВВ	Ме Me. Ме О	~ о
6ВВ	Ме J-П Ме. Ме О	* н ——Q
6СС	Ме J-П Me. Ме ^Ме о	н
6DD	Ме J-*\ Me. Ме О
6ЕЕ	_ Me. Ме	Η
6FF	_ Me. Ме	Η
6GG		—о
6НН	_ Ме. Ме
611	УГ	Ά—о
6JJ		стЬ—о

6КК	_ · Me. Ме	Н F F '''' С;
6LL		-^•^яАХ)
6ММ	_ Ме. Ме	н ςτ Cl
6ΝΝ	_ Me Ме	Η Jx^nh Cl
600	Me. Ме W	-У

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы где

А представляет С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₇ циклоалкил, замещенный С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₆алкенил, замещенный С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, замещенный С3-С6 алкинил, С₁-С₆ алкокси или (С₀-С₅ллкил)^(О)_п(С₀-С₅алкил), (C₀-C₅алкил)-Θ-(C₀-C₅алкил), (C₀-C₅алкил)-NR₁₈-(C₀-C₅алкил), где R_is и (С₀-С₅алкил) могут быть соединены, образуя кольцо, \ л? ^N ^(СНг)р~

I

Rie t или одинарную связь;

R₀ представляет водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, где заместители определены ниже; арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил, где заместители определены как для R3, R4 и R5;

R₁ представляет

R₂ представляет водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, аралкил или замещенный аралкил, арил, замещенный арил, алкилORii, Ci-C₆(NR_nRi2), Ci-C^(CONRiiRi2) или QNRnR^NH;

R2 и А, взятые вместе, образуют кольцо из

5-7 атомов;

R3, R4 и R5 независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, CN, нитро, С₁-С₃перфторалкил, С₁-С₃перфторалкокси, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, R₁₁O(CH₂)_p-, R₁₁C(O)O(CH₂)_p-, R₁₁OC(O) (СН2)р-, -(СН2^(О№₇, -(CH2)pC(O)NRiiRi2 или галоген; где R₁₇ представляет водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₃ перфторалкил, арил или замещенный арил;

R₆ представляет водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃перфторалкил, CN, NO₂, галоген, ^О(СН₂)р-, NR2iC(O)R20, NR2iC(O)NR2oR2i или ^SOn^R20^;

R₇ представляет водород, С₁-С₆ алкил или замещенный С₁-С₆ алкил, но если Х представляет водород или галоген, то R7 отсутствует;

R₈ представляет C(O)OR₂₀, C(O)NR₂₀R₂₁, NR20R21, C(O)R2o, NR2iC(O)R20, NR2iC(O) NR20R2I? NR₂oS(O)₂R_2b NR₂iS(O)₂NR₂oR₂1, OC(O)R2o, ОС^^^п, OR2o, SOnR20, S(O)_nNR₂₀R₂₁, гетероциклическое кольцо или бициклическое гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R4 и R₅, С₁-С₆алкилом или замещенным С₁-С₆алкилом; или

R₇ и R₈, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S, и которое может быть необязательно замещено R3, R4 и R5;

R₉ и R_9a независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил или замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил, когда mY0; или

R₉ и R_9a, взятые вместе, образуют карбо0 α σ И циклическое кольцо из 3-7 атомов или · когда m^0;

R9 и А, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, если mY0; или

R₁₀ и R_10a независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил; или

R₁₀ и R_10a, взятые вместе, образуют карбоо циклическое кольцо из 3-7 атомов или Ч >

R₉ и R_1o, взятые вместе, образуют карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов углерода или гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, когда mY0; или

R₉ и R₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, когда m^0; или

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют водород, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил; карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов или замещенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов;

R₁₃ представляет водород, ОН, NR₇R₈, NRnSO2(Ci-C₆anKnn), NR₁₁SO2(замещенный C₁С₆алкил), NRnSO₂(apui), NR₁₁SO₂(зaмещенный арил), NRnSOXQ-Сзперфторалкил); SO₂NR₁₁(С₁-С₆алкил), SO₂NR₁₁ (замещенный C₁-C₆ алкил), SO^Rn^^), SO₂NR₁₁ (замещенный арил), SO₂NR₁₁(С₁-Сзперфторaлкил); SO₂NR₁₁(C(O)C₁-C₆aлкил), SO₂NR₁₁(C(O)зaмещенный ^-^алкил), SO^R^^O^m), SO₂NR₁₁(C(O) замещенный арил); S(O)_n(C₁-C₆aлкил), S(O)_n(замещенный Q-^алкил), S(O)_n(aрил), S(O)_n(замещенный арил), Q-Сщерфторалкил, C₁-O₃перфторалкокси, ^-^алкокси, замещенный ^-^алкокси, СООН, галоген, NO₂ или CN;

R₁₄ и R₁₅ независимо представляют водород, Q-^алкил, замещенный Q-^алкил, C₂-C₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, CN, нитро, Q-Сщерфторалкил, Q-Qперфторалкокси, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, ^О(СН2)р-, ^ССО^СЩр-, RnOC(O) (СН2)р-, -(CH2)pS(O)nR17, -(СН2)рС(О)Жц^2 или галоген; где R₁₇ представляет водород, ^-^алкил, Q-Сщерфторалкил, арил или замещенный арил;

R₁₆ представляет водород, ^-^алкил, замещенный ^-^алкил или N(R₁₁R₁₂);

R₁₈ представляет водород, ^-^алкил, замещенный ^-^алкил, C(O)OR₁₁, C(O)NR₁₁R₁₂, C(O)R11, S(O)nR11;

R₁₉ отвечает определению R₁₃ или R₁₄;

R₂₀ и R₂₁ независимо представляют водород, C₁-C₆ алкил, замещенный ^-^алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил; карбоциклическое кольцо из 3-7 атомов, замещенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-7 атомов, гетероциклическое кольцо или бициклическое гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R₄ и R₅, ^-^алкилом, замещенным гетероциклическим кольцом или бициклическим гетероциклическим кольцом с 1 -4 гетероатомами, выбранными из N, О или S, которое может быть необязательно замещено R₃, R₄ и R₅;

Х представляет N, О, S(O)_n, С(О), (CR₁₁R₁₂)_p, одинарную связь к R₈, С₂-С₆алкенил, замещенный ^-^алкенил, ^-^алкинил, замещенный С2-С6алкинил; когда Х представляет О, S(O)_n, С(О) или CR₁₁R₁₂, только R₈ является возможным;

Z представляет О, S или NR₁₁; m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; р представляет собой 0-4; и алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил заместители выбираются из Q-^алкила, С₃-С₇циклоалкила, арила, замещенного арила, аралкила, замещенного аралкила, гидрокси, оксо, циано, C₁-C₆ алкокси, фтора, QO^Rn, арил C₁С₃ алкокси, замещенного арил^-С₃алкокси, и арильные заместители таковы, как определено для R₃, R₄ и R₅;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения и/или гидрат, или, там, где это применимо, его геометрический или оптический изомер или рацемическая смесь изомеров.

2. Соединение по п.1 формулы где R₁ и X-R₇, R₈ являются таковыми, как представлено ниже в таблице

X-R7.R8 Ri V Ме 4-паридил Ме З-длридйл О м ^н 4-пиридил ίΑ 4-пиридил ^ме-\ I <1 н 4-пйридил Суд 4-пиридил о^л 3-пиридил 4-пиридил еЛ 3-пиридал

Да 4-пиридил 4—пир и ли л 4-пиридил

3. Соединение по п.1 формулы

X-R7,R8 Ri \ Ί нМе Ме О 4-пиридил XX] нме. Ме О 4-ПИ £И ДИЛ Ή нМе Ме О 4-пиридил

/ \ HMe. Ме > о Ме 4-пиридал /Хме_ч Ме О 4-пиридил Me. Me О 3-пиридил /Хме_ч Me _С>Г 4-пира дал H Me. Me Me^⁷ 4-пиридил 9^^Me_x Me 4* 0 3-пиридил ? |Me_x Me 4^х 0 4-пиридал Me ?^Ί Me. Me 0 3-пиридал

где Ri и X-R₇, R₈ являются таковыми, как представлено ниже в таблице

Ж~Гме Ms Me о 3-пиридил /-X^е/ 1 Me. Me Me о 4-пиридил н Me Me VN-χχΝγς 0 4-пиридил H Me Me CP'Y 4-пиридил | |Me_x Me 0 3-пиридил Me Me 0 4-пиридал Γτ|Ί Me Me vJ 0 3-пиридил Me 1 1 Me_x Me 0 3-пиридил

где Ri и X-R₇, R_s являются таковыми, как представлено ниже в таблице

Х-Я7Д8 Ri ^MaX-N Me Me 4-пиридал N=N Τ О 3-пиридил Ν=Ν Me γ О 3-пиридил fl=N О Ύ>-Μ_β U'N Ν=Ν Νγ< Me-s^J 3-пиридал ,^Μβ Ο-Ν ме'''%-А> ,χ N 4-пиридил α Η 4—пиридил Γ¹! ^Μ® Η 4-пиридил Η Me Me 4-пиридил Η Me Me “·χΧ 3-пиридил

4. Соединение по п.1 формулы

5. Соединение по п.1 формулы где A, Ri и X-R₇, R₈ являются таковыми, как где R1, R₂, R9, R9a, R10, R10a, X-R7 Rs и А являются таковыми, как представлено ниже в таблице

7. Соединение по п.1 формулы где R1, R2, R9, R9a, R10, R10a, X-R7, Rs и А являются таковыми, как представлено ниже в таблице

8. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ противодействия гормону, высвобождающему гонадотропин, включающий введение пациенту, страдающему от расстройства, вызванного гормоном, высвобождающим гонадотропин, эффективного количества соединения, описанного в п. 1.

10. Способ по п.9, где расстройство, вызванное гормоном, высвобождающим гонадотропин, является заболеванием, связанным с половым гормоном.

11. Способ по п.9, где расстройство, вызванное гормоном, высвобождающим гонадотропин, является раковой опухолью, вызванной половым гормоном, доброкачественным разрастанием простаты или миомой матки.

12. Способ по п.11, где рак, вызванный половым гормоном, принадлежит к группе, включающей рак простаты, рак матки, рак груди и гонадотропную аденому гипофиза.

13. Способ по п.10, где расстройство, вызванное гормоном, высвобождающим гонадотропин, принадлежит к группе, включающей эндометрит, фиброму матки, поликистоз яичников и преждевременное половое созревание.

1 4. Способ предотвращения беременности у пациента, включающий применение эффективного количества соединения по п. 1 .

15. Способ лечения красной волчанки у пациента, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.

1 6. Способ лечения синдрома воспаленного кишечника у пациента, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 .

17. Способ лечения предменструального синдрома у пациента, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 .

18. Способ лечения гипертрихоза у пациента, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.

1 9. Способ лечения низкорослости или недостатка гормона роста у пациента, включающий введение эффективного количества соединения, которое стимулирует эндогенное продуцирование или выделение гормона роста, и эффективного количества соединения по п. 1.

20. Способ лечения расстройств сна, таких как остановка сна, у пациента, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 .

21. Фармацевтическая композиция, включающая инертный носитель и эффективное количество соединения, стимулирующего эндогенное продуцирование или выделение гормона роста, в сочетании с соединением по п. 1.

22. Фармацевтическая композиция, полученная объединением соединения по п. 1 с его фармацевтически приемлемым носителем.

23. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя.