SK77298A3

SK77298A3 - Nonpeptide derivatives, pharmaceutical composition containing them and their use

Info

Publication number: SK77298A3
Application number: SK772-98A
Authority: SK
Inventors: Mark Goulet; Wallace T Ashton; Lin Chu; Michael H Fisher; Narindar N Girotra; Peter Lin; Matthew J Wyvratt
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 1999-01-11
Also published as: IL124459A0; ATE215081T1; CN1208412A; PL327146A1; EP0873336B1; EE9800173A; AU707641B2; KR19990072101A; EP0873336A1; DE69620241D1; NZ325569A; MX9804765A; AU1410697A; CA2240108A1; CZ183998A3; NO982729D0; JP2001106685A; HUP9903671A2; EA199800563A1; JP3230818B2

Description

Nepeptidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nepeptidových zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú použiteľné ako antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a sú použiteľné na liečbu radu stavov spojených s pohlavnými u mužov aj u žien a farmaceutických prostriedkov s obsahom uvedených zlúčenín použiteľných u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH), označovaný tiež ako hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LHRH) je dekapeptid, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri reprodukcii človeka. Hormón sa uvoľňuje z hypotalamu a spôsobuje v hypofýze stimuláciu biosyntézy a sekrécie luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH). LH uvoľňovaný z hypofýzy je primárne zodpovedný za reguláciu produkcie steroidov v pohlavných žľazách u oboch pohlaví, kde FSH reguluje tvorbu spermií u mužov a folikulárny vývoj u žien. Antagonisty a agonisty GnRH sa ukázali ako účinné pri liečení určitých stavov, ktoré vyžadujú inhibíciu uvoľňovania LH/FSH. Liečenie založené na GnRH sa ukázalo byť účinné zvlášť pri liečení endometriózy, maternicových fibroidov, ochoreniach polycystických ovárií, predčasnej puberty a zhubných nádorov pohlavných žliaz závislých na steroidných hormónoch, najmä rakoviny prostaty, mliečnych žliaz a vaječníkov. Agonisty a antagonisty GnRH boli tiež používané pri rôznych metódach umelého oplodnenia a boli skúmané ako možné antikoncepčné látky u mužov aj u žien. Bola tiež zistená ich možná použiteľnosť pri liečení pituitárnych gonadotrofných adenómov, obdobia zástavy dýchania v priebehu spánku, syndrómu dráždivého čreva, premenštruáčneho syndrómu, benígnej hyperplazie prostaty, nadmerného ochlpenia, ako pomocných prostriedkov pri liečení rastovým hormónom u detí s nedostatkom rastového hormónu a u myších modelov lupus. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité aj v kombinácii s bifosfonátmi (bisfosfonovými kyselinami) a inými

-2prostriedkami, ako sú látky napomáhajúce sekréciu rastového hormónu, napríklad MK-0677, pri liečení a prevencii porúch metabolizmu vápnika, fosfátov a kostí, najmä na prevenciu kostného úbytku pri liečení antagonistami GnRH, a v kombinácii s estrogénmi, progestrónmi, antiestrogénmi, antiprogestínmi a/alebo androgénmi na prevenciu alebo na liečenie kostného úbytku alebo hypogonadálnych symptómov, ako sú návaly horkosti pri liečení antagonistami GnRH.

Ďalej môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podávaná s inhibítorom 5a-reduktázy 2, ako je finasterid alebo episterid; inhibítor 5a-reduktázy 1 ako 5,7p-dimetyl-4-aza-5a-cholestán-3-ón, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetyl-16p-(4-chlórfenoxy)-5a-androstan a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, ako sa uvádza vo WO 03/23420 a WO 95/11254; dvojitými inhibítormi 5a- reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 ako 3-oxo-4-aza-17p-(2,5-trifluórmetylfenyl-karbamoyl)-5aandrostan ako sa opisuje vo WO 95/07927; antiandrogénmi ako je flutamid, casodex a cyproteronacetát a alfa-1-blokátormi ako je prazosín, terazosín, doxazosín, tamsulosín a alfuzosín.

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť ďalej používaná v kombinácii s rastovým hormónom, hormónom sekretujúcim alebo uvoľňujúcim rastový hormón, na oneskorenie puberty u detí s nedostatkom rastového hormónu, ktorým umožní pokračovať v raste pred uzavretím epifýz a zástavou rastu v puberte.

Bežné antagonisty GnRH sú dekapeptidy podobné GnRH, ktoré sa zvyčajne podávajú intravenózne alebo subkutánne z dôvodu ich slabej aktivity pri podávaní ústami. Tie majú aminokyseliny substituované zvyčajne v polohách 1, 2, 3, 6 a 10.

Nepeptidové látky antagonizujúce GnRH ponúkajú možnosť výhodného podávania ústami. Nepeptidové látky antagonizujúce GnRH boli opísané v európskej prihláške 0 219 292 a v De, B. a ďalší, J. Med. Chem., 32, 2036 až 2038 (1989), vo WO 95/28405, WO 95/29900 a EP 0679642, všetko Takeda Chemical Industries, Ltd.

Susbtituované indoly známe v danej oblasti techniky zahrnujú zlúčeniny opísané v nasledujúcich patentoch a patentových prihláškach. US patent No. 5.030,640 opisuje α-heterocyklické etanolaminoalkylindoly, ktoré sú mocnými βagonistami. US patent No. 4,544, 663 opisuje indolamínové deriváty, ktoré sú

-3údajne použiteľné ako prostriedky na zníženie mužskej plodnosti. WO 90/05721 opisuje kyseliny alfa-amino-indol-3-octové použiteľné ako prostriedky proti cukrovke, obezite a skleróze. Francúzsky patent 2,181,559 opisuje deriváty indolu so sedatívnym, neuroleptickým, analgetickým, hypotenzívnym, antiserotonínovým a adrenolytickým účinkom. Belgický patent 879381 opisuje 5-tioamid 3-aminoalkyl-1Hindol a karboxamidové deriváty ako kardiovaskulárne prostriedky použiteľné na liečenie zvýšeného krvného tlaku, Raynaudovej choroby a migrény.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú nepeptidovými antagonistami GnRH, ktoré môžu byť použité na liečenie radu stavov spojenými s pohlavnými hormónmi u mužov aj u žien, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom použiteľných na liečenie cicavcov.

Pre svoj účinok antagonizujúci hormón GnRH sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na liečenie radu ochorení spojených s pohlavnými hormónmi u mužov aj u žien. Tieto stavy zahrnujú endometriózu, fibroidy maternice, ochorenia polycystických ovárií, nadmerné ochlpenie, predčasnú pubertu, zhubné nádory závislé na steroidných hormónoch ako je rakovina prostaty, mliečnych žliaz a vaječníkov, gonadotrofné adenómy hypofýzy, zástavy dýchania v priebehu spánku, syndróm dráždivého čreva, premenštruačný syndróm a benígne hypertrofie prostaty. Sú tiež použiteľné ako doplnková látka na liečenie nedostatku rastového hormónu a malého vzrastu a na liečenie systémovej lupus erythematosis. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri oplodnení in vitro a ako antikoncepčné prostriedky. Zlúčeniny môžu byť tiež použiteľné v kombinácii s androgénmi, estrogénmi, progesterónmi, antiestrogénmi a antiprogestogénmi na liečenie endometriózy, fibroidov a pri liečení antikoncepcii. Môžu tiež byť použité v kombinácii s testosterónom alebo inými androgénmi alebo antiprogestogénmi u mužov ako antikoncepcia. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež použité v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúcim angiotenzin, ako je enalapril alebo kaptopril, s antagonistom receptora angiotenzínu II ako je losartan alebo inhibítorom renínu na liečenie fibroidov maternice. Naviac môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité tiež

-4v kombinácii s bisfosfonátmi (bisfosfónovými kyselinami) a ďalšími prostriedkami na liečenie a prevenciu porúch metabolizmu vápnika, fosfátu a kostí, najmä pri prevencii kostného úbytku v priebehu liečenia antagonistami GnRH a v kombinácii s estrogénmi, progesterónmi a/alebo androgénmi na prevenciu alebo na liečenie kostného úbytku alebo hypogonadálnych príznakov ako sú návaly horkosti v priebehu liečenia antagonistami GnRH.

Naviac môže byť zlúčenina podľa vynálezu podávaná spolu s inhibítorom 5areduktázy 2, ako je finasterid alebo episterid; inhibítorom 5a-reduktázy 1 ako je 4,7p-dimetyl-4-aza-5a-cholestan-3-ón, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetyl-16p-(fenoxy)-5aandrostan, ako sa opisuje vo WO 93/23420 a WO 95/11254; dvojitými inhibítormi 5a-reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 ako je 3-oxo-4-aza-17p-(2,5-trifluórmetylfenylkarbamoyl)-5a-androstan ako sa opisuje vo WO 95/07927; antiandrogénmi ako je flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1-blokátormi ako je prazosín, terazosín, doxazosín, tamsulosín a alfuzosín.

Ďalej môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu použitá v kombinácii s rastovým hormónom, hormónom uvoľňujúcim alebo sekretujúcim rastový hormón, na oneskorenie puberty u detí s nedostatkom rastového hormónu, ktoré im umožnia pokračovať v raste pred uzavretím epifýz a zastavením rastu v puberte.

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca

(I)

-5kde

A je CrC₆ alkyl, substituovaný Ci-C₆ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C₃-C₆ alkenyl, substituovaný C₃-C₆ alkenyl, C₃-C₆ alkinyl, substituovaný C₃-C₆ alkinyl, C1-C6 alkoxy alebo C0-C5 alkyl-S(0)_n-Co-C5 alkyl, C0-C5 alkyl-0-Co-C₅alkyl, C0-C5 alkyl-NR¹⁸-Co-Cs alkyl, kde R¹⁸ a C0-C5 alkyl môžu byť spojené za vytvorenia kruhu,

alebo jednoduchá väzba.

R° je atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný ΟρΟβ alkyl, kde substituenty sú definované nižšie; aryl, substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl, kde substituenty sú definované pre R³, R⁴ a R⁵;

R¹³

- V^N'.n 'Ά r¹⁹ n-n

V’!N-N.

R¹¹

X

R¹¹/A

R13 R

O

Λ

N N-R”

N=N

Ax

U/ A) ,15; R¹⁴

R¹³

N

-6R² je atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-OR¹¹, Ci-C6(NR¹¹R¹²), CrCeíCONR^R¹²) alebo C(NR¹¹R¹²)NH;

R² a A spolu tvoria kruh s 5 až 7 atómami;

R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle atóm vodíka, Ci-Cô alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluóralkyl, C1-C3 perfluóralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, R¹¹O(CH2)_P-, R¹¹C(O)O(CH2)P-, R¹¹OC(O)(CH2)_p-, -(CH₂)pS(O)_nR¹⁷, -(CH2)PC(O)NR¹¹R¹² alebo halogén, kde R¹⁷ je atóm vodíka, CrC6 alkyl, CrC3 perfluóralkyl, aryl alebo substituovaný aryl;

R³ a R⁴ spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z atómov N, O a S;

R⁶ je atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluóralkyl, CN, NO2, halogén, R¹¹O(CH2)_P-, NR²¹C(O)R²⁰,

NR²¹C(O)NR²⁰R²¹ alebo SO_nR²⁰;

R⁷ je atóm vodíka, C1C6 alkyl alebo substituovaný C1-C6 alkyl, pokiaľ je X atóm vodíka alebo halogén, tak R⁷ nie je prítomný;

R⁸ je C(O)OR²⁰, C(O)NR²⁰R²¹, NR²⁰R²¹, C(O)R²⁰, NR²¹C(O)R²⁰, NR²¹C(O)NR²⁰R²¹, NR²⁰S(O)2R²¹, NR²¹S(O)2NR²⁰R²¹, OC(O)R²⁰, OC(O)NR²⁰R²¹, OR²⁰, SOnR²⁰, S(O)nNR²⁰R²¹, heterocyklický kruh alebo bicyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵, C-i-C6 · alkyl alebo substituovaný C1-C6 alkyl; alebo

R⁷ a R⁸ spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵;

R⁹ a R^9a sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný Ci-C₆ alkyl; aryl alebo substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl, kde m * 0; alebo

O

R⁹ a R^9a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo || kde m 0;

R⁹ a A spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov kde m * 0; alebo

-7R¹⁰ a R^10a sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný C_rC₆ alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl; alebo

O

R¹⁰ a R^10a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo ||

R⁹ a R¹⁰ a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, kde m * 0; alebo R⁹ a R² spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov, kde m * 0; alebo

R¹⁰ a R² spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov;

R¹⁰ a A spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov; alebo

R¹¹ a R¹² sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný Ci-C₆ alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo substituovaný karbocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov;

R¹¹ a R¹² spolu môžu tvoriť prípadne substituovaný kruh s 3 až 7 atómami;

R¹³ je atóm vodíka, OH, NR⁷R⁸, NR¹¹SO2(Ci-C6 alkyl), NR¹¹SO2(substituovaný CrC6 alkyl), NR¹¹SO2(aryl), NR¹¹SO2(substituovaný aryl), NR¹¹SO₂(Ci-C₃ perfluóralkyl), SO₂NR¹¹(C1-C6 alkyl), SO2NR¹¹(substituovaný Ci-C6 alkyl),

SO₂NR¹¹(aryl), SO2NR¹¹(substituovaný aryl), SO2NR¹¹(Ci-C₃ perfluóralkyl),

SO₂NR¹¹⁽C(O)Ci-C6 alkyl), SO2NR¹¹(C(O)-substituovaný CrC₆ alkyl),

SO₂NR¹¹(C(O)-aryl), SO2NR¹¹(C(O)-substituovaný aryl), S(O)n (CrC₆ alkyl), S(O)_n(substituovaný Ci-C₆ alkyl), S(O)_n(aryl), S(O)_n-(substituovaný aryl), Ci-C₃perfluóralkyl, Ci-C₃ perfluóralkoxy, C1-C6 alkoxy, substituovaný Ci-C₆ alkoxy, COOH, halogén, NO₂ alebo CN;

R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle atóm vodíka, CrC6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, CrC3 perfluóralkyl, CrC3 perfluóralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, R¹¹O(CH2)_P-, R¹¹C(O)O(CH2)P-, R¹¹OC(O)(CH2)_p-, -(CH₂)_pS(O)_nR¹⁷, -(CH2)PC(O)NR¹¹R¹² alebo halogén, kde R¹⁷ je atóm vodíka, CrC₆ alkyl, C_rC₃ perfluóralkyl, aryl alebo substituovaný aryl;

R¹⁶ je atóm vodíka, Cj-C₆ alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, alebo N(R¹¹R¹²);

-8R¹⁸ je atóm vodíka, Ci-Ce alkyl, substituovaný C^Ce alkyl, C(O)OR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(O)R¹¹, S(O)_nR¹¹;

R¹⁹ je definované pre R¹³ alebo R¹⁴;

R²⁰ a R²¹ sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný Ci-C₆ alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami, substituovaný karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami, heterocyklický kruh alebo bicyklický heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵, C1-C6 alkyl substituovaný heterocyklickým kruhom alebo bicyklickým heterocyklickým kruhom s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵;

R²⁰ a R²¹ môžu spolu tvoriť prípadne substituovaný kruh s 3 až 7 atómami;

X je N, O, S(O)_n, C(O), (CR¹¹R¹²)p; jednoduchá väzba až R⁸, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl alebo substituovaný C2-C6 alkinyl, kde X je O, S(O)_n, C(O) alebo CR¹¹R¹² je možné len R⁸;

Zje O, S alebo NR¹¹;

mje0až3;

n je 0 až 2;

p je 0 až 4 a substituenty alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl sú zvolené zo skupiny CrC₆ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, Ci-C₆ alkoxy, fluór, C(O)OR¹¹, aryl CrC₃ alkoxy, substituovaný aryl C1-C3 alkoxy a arylové substituenty sú definované ako pre R³, R⁴ a R⁵;

alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí alebo hydrátov alebo kde je to použiteľné, geometrického alebo optického izoméru alebo racemickej zmesi.

Pokiaľ nie je uvedené alebo označené inak, v opise a nárokoch budú platiť nasledujúce definície.

Ak sa v niektorej zložke vzorca I vyskytuje akákoľvek premenná (napríklad aryl, heterocyklyl, R¹ a podobne) viac ako raz, jej definícia u každého výskytu je nezávislá na jej definícii u každého ďalšieho výskytu. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len vtom prípade, ak týmito kombináciami vznikajú stabilné zlúčeniny.

-9Termín „alkyľ označuje tak rozvetvené ako aj priame nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny so špecifickým počtom atómov uhlíka, napríklad metyl (Me), etyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonanyl, decyl, undecyl, dodecyl a ich izoméry, ako je izopropyl (i-Pr), izobutyl (i-Bu), sek.-butyl (s-Bu), terc.-butyl (t-Bu), izopentán, izohexán a podobne.

Termín „aryľ zahrnuje fenyl a naftyl. Výhodne je arylom fenyl.

Termín „halogén“ alebo „halo“ má označovať fluór, chlór, bróm a jód.

Termín „heterocyklyľ alebo „heterocyklický kruh“ je definovaný všetkými nearomatickými heterocyklickými kruhmi obsahujúcimi 3 až 7 atómov a 1 až 3 heteroatňomy zvolené z N, O a S, ako je oxirán, oxetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, pyrolidín, piperidín, tetrahydropyridín, tetrahydropyrimidín, tetrahydrotiofén, tetrahydrotiopyrán, morfolín, hydantoín, valerolaktám, pyrolidinón a podobne.

Ako sa tu používa termín „prostriedok“ má zahrnovať produkt obsahujúci špecifické zložky v špecifikovaných množstvách, rovnako ako akýkoľvek produkt, ktorý vznikne, priamo alebo nepriamo z kombinácie špecifických zložiek v špecifikovaných množstvách.

Naviac je odborníkom v danej oblasti techniky známe, že veľa z uvádzaných heterocyklických skupín môže existovať vo viacerých ako jednej tautomérnej forme. Predpokladá sa, že všetky tieto tautoméry sú v rámci vynálezu zahrnuté.

V rámci vynálezu sú zahrnuté tieto optické izomérne formy, t.j. zmesi enantiomérov alebo diastereomérov, napríklad racemátov, rovnako ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry uvádzaných zlúčenín. Tieto jednotlivé enatioméry sa označujú bežným spôsobom podľa nimi spôsobenej optickej rotácie symbolmi (+) a (-), (L), (I) a (d) alebo ich kombináciami. Tieto izoméry môžu byť tiež označené podľa ich absolútnej priestorovej konfigurácie písmenami (S) a (R), znamenajúcimi sinister a rectus.

Jednotlivé optické izoméry môžu byť pripravené za použitia bežných rozdeľovacích postupov, napríklad pôsobením vhodnej opticky aktívnej kyseliny, rozdelením diastereomérov a spätným získaním požadovaného izoméru. Naviac môžu byť jednotlivé optické izoméry vyrobené asymetrickou syntézou.

10Daný chemický vzorec alebo názov bude naviac zahrnovať farmaceutický prijateľné adičné soli a solváty, ako sú hydráty.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, pokiaľ sú samé účinné, môžu byť podávané v prostriedkoch vo forme ich farmaceutický prijateľných adičných solí z dôvodu zaistenia stability, ľahkosti kryštalizácie, zvýšenej rozpustnosti a iných požadovaných vlastností.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané vo forme farmaceutický prijateľných solí. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ má zahrnovať všetky prijateľné soli. Príkladom kyselín použiteľných na vytváranie solí sú kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trífluóroctová, propiónová, maleínová, jantárová, malónová, metánsulfónová a podobne, ktoré môžu byť použité ako dávkovacia forma na modifikáciu rozpustnosti alebo charakteristík hydrolýzy alebo môžu byť použité na získanie oneskoreného uvoľňovania alebo na získanie prekurzorov. V závislosti na konkrétnych funkčných skupinách prítomných v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu zahrnujú farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu soli vytvorené z katiónov ako je sodík, draslík, hliník, vápnik, lítium, horčík, zinok a z báz ako je amónny ión , etyléndiamín, N-metylglutamín, lyzin, arginín, ornitín, cholín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán a tetrametylamóniumhydroxid. Tieto soli môžu byť pripravené Štandardnými postupmi, napríklad reakciou voľnej kyseliny s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou alebo alternatívne reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou.

V prípade, že je v zlúčenine prítomná aj skupina kyseliny (-COOH) alebo alkoholu, môžu byť tiež použité farmaceutický prijateľné estery, napríklad metyl, etyl, butyl, acetát, maleát, pivaloyloxymetyl a podobne a estery známe v stave techniky na modifikáciu rozpustnosti alebo charakteristík hydrolýzy na použitie v prostriedkoch na oneskorené uvoľňovanie alebo s prekurzormi.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť chirálne centrá iné ako sú centrá, ktorých stereochemický stav je znázornený vo vzorci I a preto sa môžu vyskytovať vo forme racemátov, racemických zmesí a ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry, pričom v rámci vynálezu sú zahrnuté všetky tieto izomérne

-11 formy rovnako ako ich zmesi. Naviac môžu existovať niektoré kryštalické formy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako polymorfné a ako také sú tiež zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu. Naviac môžu niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vytvárať solváty s vodou alebo s bežnými organickými rozpúšťadlami. Tieto solváty sú tiež zahrnuté v rámci vynálezu.

Schéma A

pyridín ·ΗΒγ·Βγ2

----► thf/chgi₃

Na2CO3, LiCI

Pd(PPh₃)₄toluén /EtOH

H₂NNH₂

----->

THF/EtOH

- 12Reakčná schéma A

Ako je ukázané v reakčnej schéme A, pôsobenie N-karboxyftalimidu v inertnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán pri teplote 20 až 65 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 12 až 48 hodín, na tryptamín (1) poskytuje zodpovedajúci N-ftalimidotryptamínový derivát (2). N-ftalimidotryptamín (2) môže byť ďalej modifikovaný pôsobením bromačného činidla ako je bromid perbromid pyridínia, tribromid pyrolidónu a podobne, v inertnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform alebo ich zmesi pri 0 až 25 °C po dobu 30 minút až 4 hodiny za vzniku 2-brómtryptamínu (3). Bromid (3) môže reagovať s kyselinou arylboritou (vyrobenou podľa opisu v Gronowitz, S.; Hornfeldt, A, B.; Yang, A, H.; Chem. Scr. 1986, 26, 311 až 314) s katalýzou paládia, slabou bázou ako je vodný uhličitan sodný a podobne a zdrojom chloridových iónov ako je chlorid lítny v inertnom rozpúšťadle ako je toluén, benzén, etanol, propanol alebo ich zmesi pri teplote 25 až 100 °C, výhodne 80 °C, po dobu 1 až 8 hodín za poskytnutia 2aryltryptamínového derivátu (4). Nakoniec je možné odstrániť ftalimidovú skupinu pôsobením vodného hydrazínu v inertnom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol pri teplote 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodín na látku (4) za získania tryptamínu (5).

Schéma B

HO (A) , Y ^R'

CH₂CI₂

- 13Reakčná schéma B

Ako je uvedené v reakčnej schéme B, 2-aryltryptamín môže byť kondenzovaný s karboxylovou kyselinou typu (6) s použitím väzbového činidla hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a podobne s alebo bez prítomnosti 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciárnej amínovej bázy ako je N-metylmorfolín (NMM), trietylamín a podobne. V inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, dimetylformamid alebo ich zmesi pri teplote miestnosti alebo podobnej teplote po dobu 3 až 24 hodín za poskytnutia zodpovedajúceho amidového derivátu (7). Alternatívne sa na 2-aryltryptamín (5) pôsobí aktívnym esterom alebo chloridom kyseliny typu (8) v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dietyléter a podobne a terciárnou amínovou bázou ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a podobne pri teplote 0 až 25 °C po dobu 30 minút až 4 hodiny za poskytnutia látky (7).

Schéma C

BH₃, THF alebo

ĽAIH₄, THF^

- 14Reakčná schéma C

Ako je ukázané v reakčnej schéme C, amidový karbonyl látky (7) môže byť redukovaný pôsobením boranu, lítiumalumíniumhydridu alebo ekvivalentných zdrojov hydridu v inertnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dietyléter, 1,4-dioxán a podobne pri teplote 25 až 100 °C, výhodne 65 °C po dobu 1 ž 8 hodín za poskytnutia zodpovedajúcej amínovej zlúčeniny (9).

Schéma D

Reakčná schéma D

Ako je vidieť v reakčnej schéme D, môže byť 2-aryltryptamín (5) modifikovaný pôsobením aldehydu alebo ketónu typu (10) v prítomnosti slabej kyseliny ako je kyselina trifluóroctová (TFA), octová a podobne v prítomnosti alebo v neprítomnosti vysušujúceho prostriedku ako sú molekulové sitá 0,3 nm alebo síran horečnatý a zdroje hydridu ako je borohydrid alebo kyanoborohydrid sodný v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, tetrahydrofurán, dichlórmetán, chloroform alebo ich zmesi pri teplote 0 až 25 °C po

- 15dobu 1 až 12 hodín za poskytnutia zodpovedajúceho sekundárneho alebo terciárneho amínového derivátu (11).

Schéma E

Reakčná schéma E

Ako je ukázané v reakčnej schéme E, pôsobenie arylcyklopropylketónu typu (13) v polárnom organickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, výhodne n-butanol, pri teplote 70 až 120 °C po dobu 8 až 24 hodín na arylhydrazín alebo chlorid arylhydrazínu (12) poskytne 2aryltryptamín (5). Alternatívne, ak sa na arylhydrazín alebo chlorid arylhydrazínu (12) pôsobí arylbutylketónom typu (14) obsahujúcom odštiepiteľnú skupinu (chlorid, bromid, jodid, O-metánsulfonát, O-trifluórmetánsulfonát a podobne) v polohe 4 v polárnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropylalkohol, nbutanol, t-butanol alebo ich zmesi pri izbovej teplote po dobu 30 minút až 2 hodiny a potom sa zmes zahrieva na teplotu 65 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodín, čím sa získa 2-aryltryptamín (5).

- 16Schéma F

R^ť^^XR'

Pd(PPh₃)₄

CuBr, Et₃N

Reakčná schéma F

Ako je ukázané v reakčnej schéme F, jodanilíny typu (15) môžu reagovať s arylacetylénmi, vhodným paládiovým katalyzátorom ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium, halogenidom med’ným ako je bromid med’ný v inertnom organickom rozpúšťadle ako je trietylamín pri teplote 50 až 88 °C po dobu 30 minút až 5 hodín za vzniku diarylacetylénu (16). Acetylén (16) môže byť ďalej modifikovaný pôsobením paladnatým katalyzátorom ako je chlorid paladnatý alebo octan paladnatý v inertnom organickom rozpúšťadle ako je acetonitril pri teplote 50 až 82 °C po dobu 30 minút až 6 hodín za poskytnutia 2-arylindolu (17).

-17Schéma G

Reakčná schéma G

Ako je uvedené v reakčnej schéme G, pôsobením oxalylchloridu samotného alebo v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, dichlóretán, tetrahydrofurán a podobne, pri teplote 25 až 65 °C po dobu 3 až 24 hodín na 2-arylindol (17) poskytne acylchloridový addukt (18). Surový produkt (18) môže reagovať s amínom typu (19) v inertnom organickom rozpúšťadle ako je

- 18dietyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform a podobne a amínovej báze ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín pri teplote 0 až 25 °C po dobu 30 minút až 4 hodiny za poskytnutia amidového derivátu (20). Amid (20) môže byť ďalej modifikovaný pôsobením redukujúceho činidla ako je boran alebo lítiumalumíniumhydrid v inertnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán pri zvýšených teplotách, výhodne pod spätným chladičom, po dobu 1 až 5 hodín za poskytnutia zlúčeniny (21).

Schéma H

- 19Reakčná schéma H

Ako je ukázané v reakčnej schéme H, N-benzylové deriváty typu (22a) alebo N-benzyloxykarbonylové deriváty typu (22b) môžu byť redukované za poskytnutia sekundárnych amínových analógov (7) pôsobením vodíka (0,1 MPa) a vhodného katalyzátora ako je paládium na uhlí, hydroxid paladnatý na uhlí a podobne, v inertnom organickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, etylacetát, metanol, etanol alebo ich zmesi, do ktorého bola pridaná slabá kyselina ako je 30%-ná vodná kyselina octová, po dobu 10 minút až 3 hodiny alebo pokiaľ neboli arylové skupiny odstránené za vzniku sekundárneho amínu.

Schéma I

Reakčná schéma I

Ako je ukázané v reakčnej schéme I, pôsobením vodíka (0,1 MPa) na nitroindol typu (24) v prítomnosti vhodného katalyzátora ako je Raney^R Nickel v inertnom rozpúšťadle ako je etanol, metanol a podobne pri izbovej teplote po dobu 2 až 12 hodín vznikne zodpovedajúci aminoindolový derivát (25).

-20Schéma J

Reakčná schéma J

Ako je ukázané v reakčnej schéme J, amino- alebo hydroxyindol (25) môže byť modifikovaný acyláciou pri rôznych podmienkach. Napríklad pôsobením chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktívneho esteru a amínovej bázy ako je trietylamín, diizoproyletylamín, pyridín a podobne na látku (25) v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán alebo ich zmesi pri 0 °C za teploty miestnosti po dobu 1 až 12 hodín vzniknú zodpovedajúce amidové esterové deriváty (26). Alternatívne môže reagovať zlúčenina (25) s karboxylovou kyselinou pôsobením jedného z mnohých bežne používaných dehydratačných činidiel. Napríklad pôsobením vhodnej karboxylovej kyseliny a hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDO), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a podobne na aminoindol (25) s alebo bez 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciárnej amínovej bázy ako je N-metylmorfolín (NMM), trietylamín a podobne, v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, dimetylformamid alebo ich zmesi pri teplote blízkej izbovej teplote 3 až hodín vznikne zodpovedajúci amidový alebo esterový derivát (26).

Schéma K

; alebo

Reakčná schéma K

Ako je ukázané v reakčnej schéme K, močovinové alebo karbamátové deriváty látky (25) môžu byť pripravené reakciou s karbamoylchloridom typu (27a) alebo alternatívne s izokyanátovým činidlom typu (27b) a amínovou bázou ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín a podobne v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo ich zmesi pri teplote 0 až 65 °C po dobu 1 až 72 hodín za vzniku zlúčeniny (28). Zlúčenina (25) môže byť tiež modifikovaná pôsobením bis(elektrofilného)-činidla ako je fosgén, trifosgén, 1,ľ-karbonylimidazol, N,N'disukcínimidylkarbonát a podobne s alebo bez prídavku amínovej bázy ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín v inertnom rozpúšťadle ako

-22je metylénchlorid, chloroform a podobne pri teplote -20 až 0 °C po dobu 20 minút až 2 hodiny. Po tejto dobe sa na reakčnú zmes pôsobí vhodným mono- alebo disubstituovaným amínom pri teplote -20 až -25 °C po dobu 1 až 5 hodín za poskytnutia analógu alebo karbamátu (28).

Schéma L

diizopropyletylamín

CH₂CI₂

diizopropyletylamín

ČH2CI2

R¹¹ R⁷

-23Reakčná schéma L

Ako je uvedené v reakčnej schéme L, amín (25) môže byť modifikovaný pôsobením vhodného sulfonylchloridu typu (29) alebo sulfamylchloridu typu (30) spolu s amínovou bázou ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolín v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, dichlóretán a podobne pri teplote -20 až -25 °C po dobu 20 minút až 2 hodiny za poskytnutia zodpovedajúceho N-sulfónamidu (31) alebo N-sulfamylamidu (32).

Schéma M

W’

MeOH >-

Reakčná schéma M

Ako je ukázané v reakčnej schéme M, 2-aryltryptamín (33) môže byť modifikovaný pôsobením epoxídu ako je ä34) v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, butanol, terc.-butanol alebo ich zmesi pri teplote 65 až 110 °C po dobu 8 až 20 hodín za poskytnutia zodpovedajúceho aminoalkoholového derivátu (35).

-24Schéma N

HO

r¹².r¹¹ nh,

PyBOP ch₂ci₂/thf -----►

Reakčná schéma N

Ako je ukázané v reakčnej schéme N, amidové deriváty indolového derivátu obsahujúceho kyselinu ako je (36) môžu byť pripravené pôsobením vhodného amínu (R¹²R¹¹NH) a vhodného väzbového činidla ako je benztriazol-1-yloxytris(pyrolidino)foafónium hexafluórfosfát (PyBOP), benztriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (BOP), 1-(3-dimetyletylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a podobne s alebo bez 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) s terciárnej amínovej bázy ako je Nmetylmorfolín (NMM), trietylamín a podobnej látky v inertnom organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo ich zmesi pri teplote blízkej teplote miestnosti po dobu 3 až 24 hodín za vzniku zodpovedajúceho amínového derivátu (37).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné pri liečení rôznych stavov spojených s pohlavnými hormónmi u mužov aj u žien. Táto skutočnosť sa

-25prejavuje v ich schopnosti pôsobiť ako antagonizujúce látky neuropeptidového hormónu GnRH, ako je ukázané aktivitou v nasledujúcich testoch in vitro.

Test väzby na receptor pre GnRH potkanej hypofýzy

Surové plazmové membrány pripravené z tkanív potkanej hypofýzy boli inkubované v pufri Tris.HCI (50 mM, pH 7,5) s obsahom bovinného sérového albumínu (0,1 %), [l-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etylamid-GnRH a požadovanej koncentrácie testovanej zlúčeniny. Testovacie zmesi boli inkubované 90 až 120 minút pri teplote 4 °C a potom boli rýchlo prefiltrované a opakovane premyté na filtri zo sklenených vlákien. Rádioaktivita na membráne naviazaných rádioligandov bola stanovená gama-čítačom. Z týchto dát bola odhadnutá hodnota IC₅₀ väzby rádioligandu na receptory pre GnRH v prítomnosti testovanej zlúčeniny.

Test inhibície uvoľňovania LH

Aktívne zlúčeniny z testu väzby na receptor pre GnRH boli ďalej vyhodnocované v teste uvoľňovania LH in vitro na potvrdenie ich antagonistickej aktivity (blokovanie GnRH-indukované uvoľňovanie LH).

Príprava vzorky testované zlúčeniny boli rozpustené a zriedené v DMSO. Konečná koncentrácia DMSO v inkubačnom médiu bola 0,5 %.

Test

Samci potkanov Wistar (150 až 200 g) boli získaní z laboratória Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Potkany boli udržované pri konštantnej teplote (25 °C) v cykle 12 hodín svetlo a 12 hodín tma. Strava a voda boli k dispozícii podľa ľubovôle. Zvieratá boli usmrtené dekapitáciou a hypofýzy boli aseptický odstránené a umiestnené v roztoku Hank's Balances Sált Solution (HBSS) v 50 ml polypropylénovej centrifúg ačnej kyvete. Kyveta bola centrifúg ovaň á 5 minút pri 250 x g a HBSS bol odstránený odsatím. Hypofýzy boli premiestnené do

-26jednorázovej Petriho misky a nadrobno rozkrájané pomocou skalpelu. Rozkrájané tkanivo bolo potom premiestnené do 50 ml jednorázovej centrifugačnej kyvety suspendovaním fragmentov tkaniva trikrát po sebe v 10 ml HBSS obsahujúcom 0,2% kolagenázu a 0,2% hyaluronidázu. Bunková disperzia bola premiestnená do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C za mierneho miešania na 30 minút. Na konci inkubácie boli bunky 20 až 30 X nasaté pipetou a nerozštiepené fragmenty hypofýz boli ponechané 3 až 5 minút sa usadiť. Suspendované bunky boli odstránené odsatím a potom centrifugované 5 minút pri 12 000 g. Potom boli bunky resuspendované v kultivačnom médiu. Nerozštiepené časti hypofýz boli rozštiepené 30 ml alikvótmi štiepiacich enzýmov ako je uvedené vyššie celkom trikrát zmesou kolagenáza/hyaluronidáza. Výsledné bunkové suspenzie boli spojené, počítané a zriedené na koncentráciu 3 x 10⁵ buniek/ml a 1,0 ml tejto suspenzie bolo umiestnených do každej jamky 24-jamkovej misky (Costar, Cambridge, MA). Bunky boli udržované v atmosfére vlhkého 5 % CO₂ - 95 % vzduchu pri teplote 37 °C 3 až 4 dni. Kultivačné médium sa skladalo z DMEM s obsahom 0,37 % NaHCO3, 10 % konského séra, 2,5 % fetálneho bovinného séra, 1 % neesenciálnych aminokyselín, 1 % glutamínu a 0,1 % gentamycínu. V deň experimentu boli bunky premyté trikrát

1,5 hodiny pred experimentom a ešte dvakrát bezprostredne pred začiatkom experimentu médiom DMEM s obsahom 0,37 % NaHCOs, 10 % konského séra, 2,5 % fetálneho bovinného séra, 1 % neesenciálnych aminokyselín (100x), 1 % glutamínu (100 x), 1 % penicilín/streptomycínu (10 000 jednotiek penicilínu a 10 000 pg streptomycínu na ml) a 25 mM HEPEŠ pH 7,4). Uvoľňovanie LH bolo iniciované prídavkom 1 ml čerstvého média obsahujúceho testované zlúčeniny v prítomnosti 2 nM GnRH do každej jamky v duplikátoch. Inkubácia bola uskutočnená pri teplote 37 °C počas 3 hodín. Po inkubácii bolo médium odstránené a centrifugované 15 minút pri 2000 x g na odstránenie všetkého bunkového materiálu. Supernatant bol odstránený a testovaný na prítomnosť LH postupom RIA s dvojakou protilátkou s použitím materiálov, získaných od Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).

Zlúčeniny vzorca I sú použiteľné v rade oblasti ovplyvňovaných GnRH. Môžu byť použité pri liečení stavov spojených s pohlavnými hormónmi, rakovín závislých na pohlavných hormónoch, benígnej hypertrofie prostaty alebo myómu maternice.

-27Rakoviny závislé na sexuálnych hormónoch, ktoré môžu byť úspešne liečené podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrnujú rakovinu prostaty, maternice, mliečnych žliaz a gonadotrofné adenómy hypofýzy. Ďalšie stavy závislé na pohlavných hormónoch, ktoré sa môžu zlepšovať pri podávaní zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahrnujú endometriózu, ochorenie polycystických ovárií, fibroidy maternice a predčasnú pubertu. Zlúčeniny môžu byť tiež použité v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako je enalapril alebo kaptopril alebo a antagonistom receptora angiotenzínu II, ako je losartan alebo s inhibítorom renínu na liečenie fibroidov maternice.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použiteľné na riadenie tehotenstva, ako antikoncepčné prostriedky u mužov a žien, na oplodňovanie in vitro, pri liečbe premenštruačného syndrómu, pri liečbe lupus erythematosis, pri liečbe nadmerného ochlpenia, syndrómu dráždivého čreva a porúch spánku ako je prerušenie dýchania v spánku.

Ďalšie použitie zlúčenín podľa vynálezu je ako pomocných látok pri liečbe rastovým hormónom u detí s nedostatkom rastového hormónu. Zlúčeniny môžu byť podávané s rastovým hormónom alebo zlúčeninou zvyšujúcou endogénnu produkciu alebo uvoľňovanie rastového hormónu. Boli vyvinuté určité zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu. Peptidy známe ako stimulujúce uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu zahrnujú hormón uvoľňujúci rastový hormón, peptidy GHRP-6 a GHRP-1 uvoľňujúci rastový hormón (opisované v US patente No. 4,411,890, PCT zverejnenej patentovej prihláške No. WO 89/07110 a zverejnenej PCT patentovej prihláške No. WO 89/07111) a GHRP2 (opisovaný v zverejnenej PCT patentovej prihláške No. WO 93/04081) rovnako ako hexarelín (J. Endocrinol. Invest., 15 (dodatok 4), 45, (1992)). Ďalšie zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu sa napríklad opisujú v nasledujúcej literatúre: US patent No. 3,239,345; US patent No. 4,036,979; US patent No. 4,411,890; US patent No. 5,206,235; US patent No. 5,283,241;US patent No. 5,284,841; US patent No. 5,310,737; US patent No. 5,317,017;US patent No. 5,374,721; US patent No. 5,430,144; US patent No. 5,434,261;US patent No. 5,438,136; zverejnená patentová prihláška EPO No. 0,144,320; zverejnená patentová prihláška EPO 0,513,974; zverejnená patentová prihláška

-28PCT No. WO 94/07486; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 94/08583; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 94/11012; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 94/13696; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 94/19367; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/03289; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/03290; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/09633; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/11029; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/12598; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/13069; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/14666; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/16675; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/16692; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/17422; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/17422; zverejnená patentová prihláška PCT No. WO 95/17423; Science, 260, 1640 až 1643 (11.6. 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177 až 186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4, (22), 2709 až 2714 (1994); a Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001 až 7005 (júl 1995).

Príklady výhodných látok na sekréciu rastového hormónu použité v predkladanej kombinácii zahrnujú:

1) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4^,-piperidín]-T-yl)-karbonyl]-

2-(1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

2) N-tlíRJ-IXI^-dihydro-l-metánkarbonylspirolOH-indol-S^'-piperidínj-ľ-yO-karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

3) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-benzénsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

4) N-[1(R)-[(3,4-dihydro-spiro[2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(1Hindol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

5) N-[1 (R)-[(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro[izochinolín-4,4'-piperidín]-1 '-yl)-karbonylj-

2-(1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

6) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-ľ-yl)-karbonyl]-

2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

7) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-r-yl)-karbonyl]-

2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid metánsulfonát;

8) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperÍdín]-1 '-yl)-karbonyI]-

2-(2',6'-difluórfenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

9) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-T-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

10) N-[1(S)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-T-yl)-karbonyl]-2-(fenylmetyltio)etyl]-2-amino-2-metylpŕopánamid;

11) N-[ 1 (R)-[(1,2-d i hyd ro-1 -metánsu Ifony Isp i ro[3 H-i nd o I-3,4'-p iperid í n]-1 ’-yl)-karbo-

J nyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

12) N-[ 1 (R) - [(1,2-d i hyd ro-1 -metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-1 '-yl)-karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2-metylprcípánamid;

13) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-ľ-y|)-karbo-

II nyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

14) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-metánsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidín]-T-yl)-karbonyl]-2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2i-metylpropánamid;

15) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -metánsulfonyl-5-fluórspiro[3H-indol-3,4’-piperidín]-ľ-yl)karbonyl]-2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

16) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -(2-etoxykarbonyl)metylsulfonylspiro[3H-indol-3,4'piperidín]-ľ-yl)-karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

17) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro[3H-benzotiofén-3,4'-piperidín]-T-yl)-karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamid;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité tiež v kombinácii s bisfosfonátmi (bisfosfónovými kyselinami) a ďalšími prostriedkami, ako sú látky napomáhajúce sekrécii rastového hormónu napríklad MK-0677, na liečenie a prevenciu porúch metabolizmu vápnika, fosfátu a kostí, najmä na prevenciu kostného úbytku v priebehu liečenia antagonistami GnRH a v kombinácii s estrogénmi, progesterónmi a/alebo androgénmi na prevenciu a liečenie kostného úbytku alebo hypogonadálnych symptómov ako sú návaly horúčavy v priebehu liečenia antagonistom GnRH.

-30Bisfosfonáty (bisfosfónové kyseliny) sú známe ako zlúčeniny inhibujúce resorpciu kostí a sú použiteľné na liečenie litiázy kostí ako sa opisuje v US patente 4,621,077 Rosini a ďalší.

V literatúre sa opisuje rad bisfosfónových kyselín, použiteľných na liečenie a prevenciu ochorení, týkajúcich sa resorpcie kostí. Reprezentačné príklady je možné nájsť v nasledujúcich spisoch: US patent No. 3,251,907; US patent No. 3,422,137; US patent No. 3,584,125; US patent No. 3,940,436; US patent No. 3,944,599; US patent No. 3,962,432; US patent No. 4,054,598; US patent No. 4,267,108; US patent No. 4,327,039; US patent No. 4,407,761; US patent No. 4,578,376;US patent No. 4,621,077; US patent No. 4,624,947; US patent No. 4,746,654;US patent No. 4,761,406; US patent No. 4,922,007; US patent No. 4,942,157;US patent No. 5,227,506; US patent No. 5,270,365; zverejnená prihláška EPO No. 0,252,504 a J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).

Výroba bisfosfónových a halogénbisfosfónových kyselín je v danej oblasti techniky dobre známa. Príklady je možné nájsť vo vyššie uvedených odkazoch, ktoré opisujú tieto zlúčeniny ako užitočné pri liečení porúch metabolizmu vápnika alebo fosfátu, najmä ako inhibítory resorpcie kostí. Výhodné bisfosfonáty sa volia zo skupiny nasledujúcich zlúčenín: kyselina alendronová, kyselina etidrononová, kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina tiludronová, kyselina risedronová, kyselina 6-amino-1-hydroxyhexylidénbisfosfónová a kyselina 1hydroxy-3-(metylpentylamino)-propylidénbisfosfónová; a ich farmaceutický farmaceutický prijateľných solí. Zvlášť výhodným bisfosfonátom je kyselina alendronová (alendronát) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Zvlášť výhodným bisfosfonátom je alendronát sodný, vrátane trihydrátu alendronátu sodného. Alendronát sodný bol schválený na uvedenie na trh v Spojených štátoch pod obchodnou známkou FOSAMAX^R.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť naviac podávané s inhibítorom 5a-reduktázy 2, ako je finasterid alebo episterid; inhibítor 5a-reduktázy 1 ako je 4,7p-dimetyl-4-aza-5a-cholestán-3-ón; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetyl-16p-(4chlórfenoxy)-5a-androstán a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetyl-16p-(fenoxy)-5a-androstán, ako sa opisuje vo WO 93/23420 a WO 95/11254, s dvojitými inhibítormi 5areduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 ako je 3-oxo-4-aza-17p-(2,5-trifluórmetylfenyl

-31 karbamoyl)-5a-androstán, opisovaný vo WO 95/07927; antiandrogénmi ako je flutamid, casodex a cyproterónacetát a alfa-1-blokátormi ako je prazosín, terazosín, doxazosín, tamsulosín a alfuzosín.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť ďalej použité v kombinácii s rastovým hormónom, hormónom uvoľňujúcim rastový hormón alebo látkami napomáhajúcimi sekréciu rastového hormónu na oneskorenie puberty u detí s nedostatkom rastového hormónu, čo im umožní ďalej rásť pred uzavretím epifýz a zastavením rastu v puberte.

Na kombinované liečenie viac ako jednou aktívnou zložkou, kde aktívne zložky sú v oddelených dávkovacích formách, môžu byť aktívne zložky podávané oddelene alebo spoločne. Naviac môže byť podávanie jednej zložky uskutočnené pred, súčasne alebo po podaní ďalšej zložky.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce aktívnu zložku môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad ako sú tablety, pastilky, pilulky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsuly, sirupy alebo elixíry. Prostriedky zamýšľané na orálne použitie môžu byť pripravené niektorou v danej oblasti známou metódou a tieto prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac látok zvolených zo skupiny sladidiel, ochucujúcich látok, farbív a ochranných látok na získanie farmaceutický elegantných a pre pacientov prijateľných farmaceutických prostriedkov. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, vhodnými na výrobu tabliet. Tieto pomocné látky môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné prostriedky, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina alginová, väzbové látky ako je napríklad škrob, želatína alebo akácia a klzné látky ako je napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť potiahnuté známymi spôsobmi na oneskorenie rozpadávania a absorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým poskytnutia oneskoreného účinku v priebehu dlhšej doby. Môžu byť použité napríklad oneskorujúce látky ako je monostearát glycerolu alebo distearát glycerolu. prostriedky môžu byť tiež poťahované spôsobmi opísanými v US patente 4,256,108,

-324,166,452 a 4,265,874 za vytvorenia osmotických terapeutických tabliet na riadené uvoľňovanie.

Prostriedky na orálne použitie môžu byť tiež vo forme tvrdých želatínových kapsúl, pričom aktívna zložka sa mieša s inertným tuhým riedidlom, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo kaolín, alebo ako mäkké želatínové kapsuly, kde je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým prostredím, napríklad arašidovýn olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.

Vodné suspenzie obsahujú aktívnu látku v zmesi s pomocnými látkami vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Týmito pomocnými látkami sú suspendujúce prostriedky, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma a akáciová guma, dispergujúce alebo zmáčacie prostriedky, ktorými môžu byť v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanolom, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými z mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitol monooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými z mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitan monooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac ochranných látok, napríklad etyl, alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jednu alebo viac farbiacich látok, jednu alebo viac ochucujúcich látok a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza, sacharín alebo aspartám.

Olejové suspenzie môžu byť pripravené suspendovaním aktívnej zložky v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji alebo v minerálnom oleji ako je tekutý parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťujúci prostriedok, napríklad včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Na získanie prijateľných orálnych prostriedkov môžu byť pridané sladidlá ako sú sladidlá uvedené vyššie a ochucujúce prostriedky. Tieto prostriedky je možné chrániť prídavkom antioxidantu, ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na výrobu vodnej suspenzie prídavkom vody poskytujú aktívnu zložku v zmesi s dispergujúcim alebo zmáčacím

-33prostriedkom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo viacerými ochrannými látkami. Vhodné dispergujúce alebo zmáčacie a suspendujúce prostriedky sú vo forme príkladov už uvedené vyššie. Môžu byť tiež prítomné ďalšie pomocné látky, napríklad sladidlá, ochucujúce prostriedky a farbivá.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu tiež môžu byť vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné prostriedky môžu byť v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad zo sójových bôbov, lecitín a estery alebo parciálne estery odvodené z mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad sorbitan monooleát a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitan monooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a ochucujúce látky.

Sirupy a elixíry môžu byť formulované s použitím sladidiel, napríklad glycerolu, propylénglykolu, sorbitolu alebo sacharózy. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať tíšiacu látku, ochrannú látku a ochucujúce a farbiace prostriedky.

Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilnej injikovateľnej vodnej alebo olejovej suspenzie. Táto suspenzia môže byť zostavená podľa znalostí v danej oblasti techniky s použitím takých dispergujúcich alebo zmáčacích prostriedkov a suspendujúcich prostriedkov, ktoré boli uvedené vyššie. Sterilnými injikovateľnými prostriedkami môže byť aj sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom diluente alebo solvente, napríklad ako je roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda. Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac sa bežne používajú ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce prostredie sterilné fixované oleje. Na tento účel môže byť použitá akákoľvek zmes fixovaného oleja vrátane syntetických mono alebo diglyceridov. Naviac nájdu použitie v prostriedkoch na injekčné použitie mastnej kyseliny ako je kyselina olejová.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež podávané vo forme čapíkov určených na rektálne podávanie liečiva. Tieto prostriedky môžu byť pripravené miešaním liečiva s vhodným nedráždivým nosičom, ktorý je pri normálnych teplotách tuhý, ale ·* ₍\ .y . ·♦*

-34skvapalní pri rektálnej teplote, a preto sa bude taviť za uvoľnenia liečiva. Použiteľnými materiálmi sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Na miestne použitie sa používajú krémy, masti, gély, roztoky alebo suspenzie a podobne, obsahujúce zlúčeninu vzorca I. (Na účely tejto prihlášky bude miestna aplikácia zahrnovať ústne výplachy a kloktadlá).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej forme miestnym použitím vhodného intranazálneho nosiča alebo transdermálnou cestou s použitím takých foriem transdermálnych kožných náplastí, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Na podávanie vo forme transdermálneho systému bude podávanie samozrejme v priebehu dávkovacieho režimu kontinuálne skôr ako prerušované. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež poskytované vo forme čapíkov s použitím základov ako je kakaové maslo, glycerolovaná želatína, hydrogenované rastlinné oleje, zmesi polyetylénglykolov rôznych molekulových hmotností a estery mastných kyselín s polyetylénglykolom.

Dávkovací režim využívajúci zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa volí podľa radu faktorov vrátane typu, drulju, veku, hmotnosti, pohlavia a zdravotného stavu pacienta; vážnosti liečeného stayu; cesty podávania, obličkovej a pečeňovej funkcie pacienta; a konkrétnej použitej zlúčeniny. Lekár alebo veterinárny lekár s bežnou skúsenosťou v danej oblasti techniky ľahko určí a predpíše účinné množstvo liečiva požadované na prevenciu, zamedzenie, zastavenie alebo zabránenie postupu liečeného stavu. Optimálna presnosť pri dosiahnutí koncentrácie liečiva v účinnom rozmedzí bez toxického pôsobenia vyžaduje režim založený na kinetike dostupnosti liečiva cieľovým miestam. To vyžaduje vziať do úvahy distribúciu, rovnováhu a vylučovanie liečiva. Výhodne sa budú dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu pohybovať od 0,01 do 1000 mg na dospelého človeka za deň. Výhodnejšie sa budú dávky pohybovať od 0,1 do 500 mg/deň. Na orálne podávanie sa prostriedky výhodne poskytujú vo forme tabliet obsahujúcich 0,01 až 1000 mg aktívnej zložky, konkrétne 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg aktívnej zložky pre symptomatické nastavenie dávky u liečeného pacienta. Účinné množstvo liečiva sa zvyčajne podáva v dávke od približne 0,0002 mg/kg do približne 50 mg/kg telesnej

-35hmotnosti za deň. Rozsah je najmä od približne 0,001 do 1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.

S výhodou sa aktívna látka podľa predkladaného vynálezu podáva v jednej dennej dávke, alebo môže byť celková denná dávka podaná v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne.

Množstvo účinnej zložky môže byť kombinované s nosnými materiálmi za vytvorenia jednotlivej dávkovacej formy, ktorá sa bude líšiť v závislosti na liečenom pacientovi a použitom spôsobe podávania.

Rozumie sa samozrejme, že špecifická dávka u každého pacienta bude závisieť na rade faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti, celkovom zdravotnom stave, pohlaví, diéte, dobe podávania, ceste podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácii liečiv a vážnosti konkrétneho liečeného ochorenia.

Nasledujúce príklady ilustrujú výrobu niektorých zlúčenín podľa vynálezu a nemajú byť považované za obmedzujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Me [2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]morfolín-4ylmetanón

Krok 1A

Etylester kyseliny 3-(2-aminoetyl)-2-(3,5.dimetylfenyl)-1 H-indol-5-karboxylovej

-36Zmes 7,60 g (50 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoovej, 10,55 g (50 mol) 3chlórpropyl-3,5-dimetylfenylketónu a 200 ml absolútneho etanolu bola zmiešaná pod dusíkom a varená pod spätným chladičom. Po 12 hodinách bola zmes ochladená a prefiltrovaná. Tuhá látka na filtri bola premytá ďalším malým množstvom etanolu. Filtrát bol zmiešaný so 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a miešaný za varu pod spätným chladičom [Dod dusíkom 4 dni. Ochladená zmes bola miešaná v ľadovom kúpeli a po kvapkách bol pridávaný roztok etoxidu sodného (21

I % hmotnostných v etanole), pokiaľ zmes nereagovala na pH papieriky zásadito. Zmes bola prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu pri 30 °C. Zvyšok bol rozdelený medzi dietyléter a vodu, pričom bolo pridané určité množstvo nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, aby bola uľahčená separácia vrstiev. Vodná fáza bola premytá ďalšími 100 ml éteru. Spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom sodným, prefiltrované a koncentrované vo vákuu. Zvyšná guma bola čistená bleskovovu chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou metylénchlorid:metanol:hydroxid amónny, 97:3:0,3 a potom 95:5:0,5) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (4,8 g). 400 MHz, ¹H NMR (CDCI₃) bola v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (PB-NH3/CI): m/e = 337 (M+H).

Krok 1B

Etylester kyseliny 2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-4-ylbutylamino]etyl]-1 H-indol5-karboxylovej

Do suchej banky bolo vložených 5,0 g (14,9 mmol) etylesteru kyseliny 3-(2aminoetyl)-2-(3,5.dimetylfenyl)-1H-indol-5-karboxylovej, 1,98 g (13,5 mmol) 4(pyridín-4-yl)butyraldehydu (zriedeného 0,5 ml CDCI3), 8,12 g (67,7 mmol) bezvodého síranu horečnatého a magnetická miešacia tyčinka. Banka bola prepláchnutá dusíkom, ochladená na -10 °C a za miešania bolo postupne pridaných striekačkou 11,5 ml suchého CDCI3. Zmes bola pod dusíkom miešaná približne 20 minút. Potom bolo septum odstránené a rýchlo bolo pridaných 670 mg (17,6 mmol) borohydridu sodného. Septum bolo ihneď uzavreté a systém bol opäť prepláchnutý dusíkom. Zmes bola miešaná pri -5 °C pod dusíkom a postupne bola striekačkou pridaných 10 ml suchého metanolu. Po niekoľkých minútach pri

-37uvedenej teplote bola reakčná zmes odstavená z chladiaceho kúpeľa a rozdelená medzi 80 ml etylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva bola sušená nad síranom sodným, prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (elúcia gradientom 4 až 9 % metanolu bv metylénchloride; znova opakovaná s použitím 5 až 15 % metanolu v metylénchloride) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (3,19 g). 400 MHz ¹H NMR bola v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostná spektrum (PB-NH₃/CI): m/e = 470,4 (M+H). Naviac bolo izolovaných 1,91 g menej čistého materiálu.

Krok 1C

Etylester kyseliny 3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridín-4-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-5-karboxylovej

Roztok 3,19 g (6,83 mmol) etylesteru kyseliny 2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4(pyridín-4-ylbutylamino]etyl]-1H-indol-5-karboxylovej v 25 ml suchého metylénchloridu bol miešaný pod dusíkom a ochladený na -78 °C v kúpeli ľad-acetón za prídavku 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a postupného pridávania 3,4 ml (4,06, 23,7 mmol) benzylchloroformátu po častiach striekačkou. Po približne 2,5 hodinách bol roztok z chladiaceho kúpeľa odstránený a ponechaný aby sa zohrial na teplotu miestnosti. Potom bol rozdelený medzi etylacetát a 5% vodný roztok hydrogénsíranu draselného. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Čistenie zvyšku bleskovou chromatografiou na silikagéli (elúcia gradientom 0,5 až 10 % metanol v metylénchloride) poskytlo kvantitatívny výťažok produktu ako žltú penu. 500 MHz ¹H NMR bolo komplexné z dôvodov existencie rotamérov, ale v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (PB-NH3/CI): m/e = 604,3 (M+H).

Krok 1D

Chlorid kyseliny 3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridín-4-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5dimetylfenyl)-1 H-indol-5-karboxylovej

-38Roztok 4,11 g (6,83 mmol) etylesteru kyseliny 3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4(pyridín-4-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-karboxylovej v 161 ml (80,5 mmol) 0,50 N KOH v metanole bol miešaný pri približne 60 °C za postupného pridávania 19 ml vody. Miešanie pokračovalo za varu pod spätným chladičom cez noc. Ochladená zmes bola zakoncentrovaná vo vákuu za poskytnutia žltej tuhej látky, ktorá bola rozdelená medzi 250 ml zmesi etylacetát-tetrahydrofurán 1:1 a 250 ml 0,5 N HCI. Organická fáza bola dvakrát premytá 0,5 N HCI. potom sušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Výsledná tuhá látka bola rozotrená s dietyléterom a zhromaždená na filtri za poskytnutia (po vysušení) 3,46 g žltej tuhej látky s teplotou topenia 133,5 až 137,5 °C, homogénnu na TLC (95:5:0,5 CH₂CI₂-MeOH-AcOH). 500 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) bola v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 576,4 (M+H).

Krok 1E

Benzylester kyseliny [2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(morfolín-4-karbonyl)-1 H-indol-3-yI]etyl]-(4-pyridín-4-ylbutyl)karbamovej

Zmes 100 g (0,163 mmol) chloridu kyseliny 3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4(pyridín-4-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-karboxylovej, 101,7 mg (0,196 mmol) činidla PyBOP, 0,085 ml (85,2 mg, 0,978 mmol) morfolínu a 1 ml suchého metylénchloridu bola miešaná pod dusíkom pri teplote miestnosti v uzavretej banke. Po 5 dňoch bol roztok rozdelený medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prefiltrovaná a zakoncentrovaná vo vákuu. Čistenie surového produktu bleskovou chromatografiou na silikagéli (elúcia gradientom 1 až 4 % MeOH v CH₂CI₂) poskytlo v kvantitatívnom výťažku v názve uvedenú zlúčeninu ako žltú gumu; homogénnu na TLC v zmesi CH₂CI₂-MeOH 95:5. 500 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bola komplexná v dôsledku prítomnosti rotamérov, ale v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 645,6 (M+H).

-39Krok 1F [2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]morfolín-4ylmetanón

Zmes 113 mg (0,175 mmol) benzylesteru kyseliny kyseliny [2-(2-(3,5 dimetylfenyl)-5-(morfolín-4-karbonyl)-1H-indol-3-yl]-etyl]-(4-pyridín-4-ylbutyl)-karbamovej, 50 mg 20% hydroxidu paladhatého na uhlí a 10 ml 2-metoxyetanolu bolo trepaných s vodíkom (približne 344 kPa) v tlakovej nádobe 2,5 hodiny. Katalyzátor bol odstránený filtráciou cez celit a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (gradientová elúcia zmesou CH2CI₂-MeOH-koncentrovaný NH₄OH od 99:1:0,1 do 94:6:0,6) poskytla 53,2 mg (60

%) bielej tuhej peny homogénnej na TLC v zmesi CH₂CI₂-MeOH-koncentrovaný NH₄OH 95:5:0,5. 500 MHz ¹H NMR (CDCI3) bola v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 511,5 (M+H).

i · ii

Výroba syntetických medziproduktov

Krok A

4-(4-pyridyl)-3-pentín-1 -ol

Chlorid 4-brómpyridínu (5,5 g) bol rozpustený v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej trietylamín (50 ml) a vodu (10 ml). Kpyridínovej zmesi bol pridaný bezvodý chlorid lítny (100 mg), práškový bromid med’ný (100 mg) a but-3-ín-1-ol (2,17 g) a zmes bola miešaná za mierneho prechodu plynného dusíka roztokom približne 15 minút a potom bolo pridané tetrakis(trifenylfosfín)paládium (250 mg), reakčná zmes bola varená pod spätným chladičom v atmosfére dusíka a udržovaná v tomto stave 2,5 hodiny, kedy bolo zahrievanie prerušené a reakčná zmes bola ponechaná sa ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu a k zvyšku bol pridaný 3M hydroxid sodný, zmes bola extrahovaná chloroformom a koncentrovaná vo vákuu. Čistenie zvyšku bleskovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (3,74

9)·

KrokB

4-(4-py ridy I) butá n-1 -ol

4-(4-pyridyl)-3-butín-1-ol (3,5 g) bo rozpustený v metanole (100 ml) v Parrovej hydrogenačnej fľaši a bol pridaný oxid platičitý (Adamsov katalyzátor), 0,3 g). Parrova fľaša bola umiestnená do Parrovho hydrogenačného prístroja a roztok bol hydrogenovaný pri 276 kPa a 2,5 hodín, kedy bolo zistené spotrebovanie východiskového materiálu pomocou TLC. Použitý katalyzátor bol odstránený filtráciou cez vrstvu celitu, ktorá bola dôkladne premytá ďalším metanolom. Spojené filtráty boli odparené za zníženého tlaku na rotačnej odparke a olejovité zvyšky boli potom čistené chromatografiou na krátkej kolóne silikagélu s použitím čistého etylacetátu ako eluenta za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (3,0 g).

Krok C

4-(pyridín-4-yl)butyraldehyd

Oxalylchlorid (1,45 ml 2M roztoku v suchom metylénchloride) bol umiestnený v banke vysušenej v sušiarni a ochladenej na -78 °C s použitím chladiaceho kúpeľa suchého ľadu a acetónu a po kvapkách bol k oxalylchloridu v priebehu 3 minút pridávaný roztok DMSO (0,413 ml) v suchom metylénchloride (1 ml) a zmes bola miešaná ďalšie 3 minúty. V priebehu približne 3 minút bol do reakčnej nádoby pridaný roztok 4-(4-pyridyl)-bután-1-olu (400 mg) v suchom metylénchloride (5 ml) a reakčná zmes bola miešaná 15 minút. Bol pridaný bezvodý trietylamín (2,03 ml) a reakčná zmes bola miešaná ďalšie 2 hodiny, pričom sa chladiaci kúpeľ zohrial až na teplotu miestnosti, reakcia bola prerušená prídavkom nasýteného roztoku soli a potom rozdelená metylénchloridom. Vodná vrstva bola odliata a metylénchloridový extrakt bol sušený nad bezvodým práškovým síranom sodným, prefiltrovaný a odparený za zníženého tlaku za poskytnutia olejového zvyšku, produkt bol izolovaný chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím etylacetátu ako eluenta (301 mg).

Postupom podobným postupu opísanom v príklade 1 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Príklad č.	x-r⁷,r⁸	R¹	m/e

1A	Me 9 A Me	4-pyridyl	523 (M + H)
1B	V Me	3-pyridyl	523 (M + H)
1C	0 M ^H	4-pyridyl	532 (M + H)
ID	cA	4-pyridyl	532 (M + H)
1E	O CO	4-pyridyl	552 (M + H)

1F		4-pyridyl	578 (M + H)
1G	A	3-pyridyl	495 (M + H)
1H	A	4-pyridyl	495 (M + H)
11	0 <V	3-pyridyl	511 (M + H)
1J	A	0 jA	3-pyridyl	611 (M + H)
1K	A	0 qA	4-pyridyl	611 (M + H)
ÍL	0 ^MeY^_NA V Me	3-pyridyl	537 (M + H)
IM	0 v __________Me__________	4-pyridyl	539 (M + H)

IN	0 ^MeY^_NA Me	3-pyridyl	539 (M + H)
10	7/.	4-pyridyl	563 (M + H)
1P	C^A	4-pyridyI	543 (M + H)
1Q	0 ^m«y^A V Me	4-pyridyl	537 (M + H)
ÍR	dÄ	4-pyridyl	521 (M + H)
1S	%^Λ	4-pyridyl	557 (M + H)

,44Príklad 2

Dihydrochlorid 1 -(7-azabicyklo[2.2.1 ]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butylamino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1-ónu

Krok 2A

Etylester kyseliny 2-[2-(3,5-dimetyIfenyl)-3-[2-[4-(pyridíη-3-yl)butylaminojetyI]-1Hindol-5-yl]-2-metylpropiónovej

Suchá banka obsahujúca 3,00 g (7,93 mmol) etylesteru kyseliny 2-[3-(2aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej (pripravenej rovnako ako sa opisuje v v príklade 1 z etyl 2-(4-hydrazinofenyl)-2-metylpropionátu), 4,76 g (39,7 mmol) bezvodého síranu horečnatého a magnetické miešadlo bola opatrená šeptom a adaptérom pre ihlu vedúcim do ventila Firestone. Banka bola dôkladne prepláchnutá dusíkom a zmes bola ochladená v kúpeli ľad-metanol na -10 °C až -5 °C a dôkladne miešaná za prídavku 1,32 g (8,88 mmol) 4-(pyridín-3-yl)butyrajdehydu v 15 ml suchého CDCI₃ postupne v priebehu 10 až 15 minút pomocou striekačky. Získaná zmes bola miešaná pod dusíkom pri teplote -10 až -5 °C 40 až 45 minút. Potom bolo septum odstránené na dobu potrebnú na pridanie 390 mg (10,3 mmol) borohydridu sodného. Zmes bola miešaná pod dusíkom pri -10 až -5 °C a v priebehu niekoľkých minút bol po kvapkách pridávaný suchý metanol. Po 30 minútach bola zmes z chladiaceho kúpeľa odstránená a rozdelená medzi 90 ml etylacetátu a 90 ml vody. Organická vrstva bola premytá dvakrát 30 ml roztoku soli, a potom sušená nad bezvodým síranom sodným, Prefiltrovaný roztok bol zakoncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na

-45silikagéli (gradientová elúcia 0 až 10 % metanolu v metylénchloride). Frakcie obsahujúce produkt a malé množstvo nezreagovaného východiskového materiálu boli spojené a koncentrované za poskytnutia 3,00 g svetlobéžovej tuhej peny, ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.

Krok 2B

Etylester kyseliny 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridín-3-yl)butyl]amino]etyl]-2(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej

Roztok 3,00 g (max. 5,86 mmol) surového etylesteru kyseliny 2-(2-(3,5dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butylamino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-metylpropióno-vej v 30 ml suchého metylénchloridu bol miešaný pod dusíkom za chladenia v kúpeli suchý ľad-acetón. K tomuto roztoku bolo striekačkou pridaných 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Potom bolo po kvapkách striekačkou v priebehu 5 až 10 minút pridaných 0,956 ml (1,14 g, 6,36 mmol) benzylxchloroformátu. Po 20 minútach bol roztok z chladiaceho kúpeľa odstránený a ponechaný zohriať sa na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách bol roztok zriedený 50 ml metylénchloridu, premiestnený do deliaceho lievika a trepaný s 80 ml vody. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Blesková chromatografia získanej gumy na silikagéli (elúcia gradientom 0,2 až 2 % metanolu v metylénchloride) poskytla 2,81 g (55 % celkový výťažok pre kroky 1 a 2) svetlej zlatožltej gumy homogénnej na TĽC v 95:5 CH₂CI₂-MeOH. 500 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bolo komplexné v dôsledku prítomnosti rotamérov, ale zdalo sa byť v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 646 (M+H).

Krok 2C

Kyselina 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridín-3-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónová

Zmes 2,78 g (4,30 mmol) etylesteru kyseliny 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4(pyridín-3-yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej

-46ν 43,0 ml (21,5 mmol) 0,5M hydroxidu draselného v metanole a 25 ml tetrahydrofuránu bola miešaná pod dusíkom a zahrievaná pod spätným chladičom.

K získanému roztoku bolo postupne pridaných 18 ml vody a roztok bol udržovaný za varu pod spätným chladičom 39 hodín. Potom bol ochladený a zakoncentrovaný na malý objem, pričom došlo k zrážaniu. K zmesi bolo pridaných 10,75 ml (21,5 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola miešaná niekoľko minút. Tuhá látka bola zhromaždená na filtri a dôkladne premytá vodou. Po sušení odsávaním pod dusíkom bola tuhá látka rozotrená a premytá dietyléterom a sušená vo vákuu za / získania 2,43 g (92 %) krémovo sfarbeného prášku, teplota topenia 152 až 154 °C (čiastočný rozklad), homogénna na TLC v 90:10 CH₂CI₂-MeOH. 500 MHz ¹H NMR *

(DMSO-d₆) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostný spektrum (ESI): m/e = 618 (M+H).

Krok 2D

Benzylester kyseliny [2-[5-[2-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimetyl-2-oxoetyl]-2(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl]-[4-(pyridín-3-yl)butyl]karbamovej

Zmes 92,7 mg (0,15 mmol) kyseliny 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridín-3yl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetyl-fenyI)-1 H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej, 80,2 mg (0,6 mmol) 7-azabicyklo[2.2.1]heptahydrochloridu, 83,2 mg (0,16 mmol) činidla PyBOP, 0,107 ml (77,8 mg, 0,77 mmol) trietylamínu a 0,75 ml suchého ¹ metylénchloridu bola miešaná pri teplote miestnosti v uzavretej banke 48 hodín.

Roztok bol potom rozdelený medzi 10 ml etylacetátu a 10 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza bola premytá 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Etylacetátová fáza bola potom sušená (síran horečnatý), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu pri teplote miestnosti. Zvyšok bol čistený preparatívnou TLC na 6 doskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20 cm), ktoré boli vyvolané v 95:5 CH₂-CI₂-MeOH. Pruh produktu z každej dosky bol izolovaný, získaný materiál bol spojený a extrahovaný zmesou 95:5 CH₂CI₂-MeOH.

Koncentráciou extraktou vo vákuu bolo získaných 85,6 mg (82 %) svetložltého skla homogénneho na TLC v 95:5 CH₂CI₂-MeOH. 500 MHz ¹H-NMR (CDCI3) bolo

-47komplexné v dôsledku prítomnosti rotamérov, ale v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 697,6 (M+H).

Krok 2E

-(7-azabicyklo[2.2.1 ] h ept-7-y l)-2-[2-(3,5-d imetylfeny l)-3-[2-[4-(py rid í η-3-y I) buty II amino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1-ón

I !

i

Zmes 80,2 mg (0,115 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5-[2-(7-azab icy klo[2.2.1 ] hept-7-y I)-1,1 -dimetyl-2-óxoetyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-3-ylJetyl]-[4-(pyridín-3-yl)butyl]karbamovej, 40 mg 10% paládia na uhlí, 4 ml absolútneho etanolu a 4 ml etylacetátu bolo trepaných s vodíkom pri tlaku 317 kPa v tlakovej nádobe po dobu 6 hodín. Katalyzátor bol odstránený filtráciou cez celit pod dusíkom a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu pri teplote miestnosti. Zvyšok bol čistený preparatívnou TLC na 4 dokách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20 cm), ktoré boli vyvolané v roztoku 92,5:7,5:0,75 CHaCh-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Pruh produktu z každej dosky bol izolovaný, získaný materiál bol spojený a extrahovaný roztokom 92,5:7,5:0,75 CH₂Cl2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Koncentráciou extraktov vo vákuu bolo získaných 53,8 mg (81 %) svetložltej tuhej gumy alebo skla; v podstate homogénnej na TLC v 92,5:7,5:0,75 CHaCla-MeOHkoncentrovaný NH4OH. 500 MHz ¹H NMR (CDCI3) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 563,5 (M+H).

Krok 2 F

Dihydrochlorid 1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butylamino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1-ónu

Roztok 42,8 mg (0,0760 mmol) 1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butyl-amino]etyl]-1 H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1 ón v 1,5 ml metanolu bol zmiešaný s 0,152 ml (0,304 mmol) 2N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok bol miešaný a ponechaný pred prefiltrovaním krátko odsať. Filtrát bol odparený dosucha pod dusíkom a zvyšok bol rozotrený s dietyléterom. Výsledná tuhá látka bola zhromaždená na filtri, premytá ďalším éterom a sušená za

-48získania 46,5 mg (96 %) zlatohnedého prášku, teplota topenia > 160 °C (postupne; najskôr zmäknutie). 500 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou.

Výroba syntetických medziproduktov

Krok A

Etyl(+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionát

K roztoku 9,76 g (50 mmol) kyseliny (+/-)-2-(4-nitrofenyl)propiónovej v 150 ml absolútneho etanolu bolo pridaných 3,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaný roztok bol miešaný pod dusíkom pod spätným chladičom. Po 6 hodinách bol roztok ochladený a dôkladne miešaný za postupného pridávania (penenie) 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes bola potom rozdelená medzi 750 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organická vrstva bola premytá 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu za získania 10,86 g (97 %) oleja, homogénneho na TLC v 9:1 hexán-etylacetát. 400 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou.

Krok B

Etyl 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionát

Suspenzia 924 mg (23 mmol) hydridu sodného (60 % v oleji) v 21 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu bola miešaná pod dusíkom v ľadovom kúpeli, pričom bol v priebehu 10 minút postupne pridávaný roztok 4,68 g (21 mmol) etyl (+/-)-2-(4nitrofenyl)propionátu v 20,5 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. V priebehu pridávania vznikalo intenzívne fialové sfarbenie. Zmes bola potom ponechaná sa zohriať na teplotu miestnosti. Po približne 1 hodine bola zmes znova ochladená na ľadovom kúpeli a po kvapkách bol striekačkou v priebehu 10 minút pridávaný roztok 1,44 ml (3,28 g, 23 mmol) metyljodidu v 5 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu pri udržovaní vnútornej teploty na 10 až 15 °C. Zmes bola ponechaná sa zohriať na

-49teplotu miestnosti sfarbenie sa zmenilo na hnedé. Po 1 hodine bolo pridaných ďalších 187 ml (426 mg, 3 mmol) jódmetánu. Ďalší deň sa zmes skladala zo suspenzie určitého množstva šedej tuhej látky v zlatej kvapaline. Zmes bola dôkladne miešaná a reakcia bola prerušená postupným prídavkom 10 ml 5% vodného roztoku hydrogénsíranu draselného. Zmes bola rozdelená medzi 400 ml i

dietyléteru a 400 ml vody. Organická vrstva bola premytá ďalšími 3 x 400 ml vody a potom 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza bola potom sušená nad síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Bleskovou chromatografiou zvyšku na silikagéli (elúcia zmesou 19:1 hexánetylacetát) vzniklo 4,31 g (87 %) oleja homogénneho na TLC v 9:1 hexán-etylacetát. 400 MHz ¹H NMR (CDCI3) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou.

Krok C

Etyl 2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionát

Zmes 4,27 g (18 mmol) etyl 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionátu, 200 mg 10% paládia na uhlí a 120 ml absolútneho etanolu bola pretrepávaná s vodíkom (počiatočný tlak vodíka 324 kPa) v tlakovej nádobe 2 hodiny. Katalyzátor bol premytý ďalším etanolom. Koncentrácia filtrátu vo vákuu pri až 50 °C poskytla 3,74 g (100 %ň oleja homogénneho na TLC v 4:1 hexán-EtOAc. 400 MHz ¹H NMR (CDCI3) bola v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 208 (M + H).

Krok D

Etyl 2-(4-hydrazinofenyl)-2-metylpropionát

Roztok 3,725 g (18 mmol) etyl 2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionátu v 18 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bol miešaný pri teplote -10 až -5 °C v kúpeli ľad-acetón za pridávania 1,29 g (18,7 mmol) roztoku dusitanu sodného v

7,5 ml vody po kvapkách v priebehu 15 minút. Miešanie pokračovalo pri tejto teplote ďalších 30 minút. Potom bolo filtráciou do studenej zbernej fľaše odstránené malé množstvo nerozpustnej tuhej látky. Filtrát bol po kvapkách pridávaný v priebehu 10 až 15 minút do roztoku 20,3 g (90 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 14,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej miešaného v kúpeli ľad-acetón pod dusíkom. Pridávanie pokračovalo takou rýchlosťou, že vnútorná teplota zostala na približne -5 °C. V priebehu pridávania sa oddelil gumovitý materiál. Po skončení

I pridávania miešanie pokračovalo 1 hodinu pri -10 až -5 °C. Vodná fáza bola dekantovaná a získaná guma bola rozpustená v 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes bola trepaná v deliacom lieviku.

I

Etylacetátová vrstva bola premytá 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Gelá zmes bola pred oddelením fáz prefiltrovaná. Etylacetátová fáza bola sušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu pri teplote miestnosti za získania 2,59 g (65 %) oleja. 500 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou, čo dokazovalo, že bolo prítomné len malé množstvo nečistôt.

Postupom podobným postupu opisovanom v príklade 2 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Example #	x-r⁷,r⁸	R¹	m/e

2A	\ \|] HMe. Me 0	4-pyridyl	574 (M + H)
2B	1 ll HMe Me O	4-pyridyl	574 (M + H)

2C	HMe. Me 0	4-pyridyI	574 (M + H)
2D	/ \ HMe. Me > ⁰Me	4-pyridyl	594 (M + H)
2E	/Ί Me. Me 0	4-pyridyl	537 (M + H)
2F	ΛΊμθ, Me 0	3-pyridyI	537 (M + H)
2G	Me Me _Q>r	4-pyridyl	620 (M + H)
2H	HMe. Me X- M^V O Me N Me''⁷	4-pyridyl	609 (M + H)
21	?Άμθ. Me 0	3-pyridyl	553 (M + H)
2J	Í^^Me. Me ^“ίΛ 0	4-pyridyl	553 (M + H)
2K	Me Me. Me Me^^N7^ O	3-pyridyl	581 (M + H)

-51a-

2M	ΛΥμΧ Me rÝ^ Me o	3-pyridyl	565 (M + H)
2N	/ΎμΧ Me Me o	4-pyridyl	565 (M + H)
20	N⁷^ pMe Me 0	4-pyridyl	591 (M + H)
2P	HMe Me ίΥ~Ά .0	4-pyridyl	588 (M + H)
2Q	0	3-pyridyl	551 (M + H)
2Q	\| \| Me. Me L-V<. 0	4-pyridyl	551 (M + H)
2S	/V*' I Me. Me W n/x, 0	3-pyridyl	653 (M + H)
2T	Me \| 1 Me. Me MeA/N 0	3-pyridyl	579 (M + H)
2U	Me \| I Me. Me ΜθΑ/Ν-γΚ 0	4-pyridyl	579 (M + H)

2V	\|]Me_K Me στ	3-pyridyl	605 (M + H)
2V	\|\| Me. Me άτ	4-pyridyl	605 (M + H)
2W		4-pyridyl	563 (M + H)

Príklad 3.1

5-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butylamino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-etyl-4,4dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-ón

Krok 3.1 A

2-etyl-4,4-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-ón

Zmes 1,00 g (4 mmol) metylesteru kyseliny 2,2-dimetyl-3-(4-nitrofenyl)-3oxopropiónovej (Yang, G. Y.; Wnek, G . E, Polymér, 1992, 33, 4191 až 4196), 3,00 g (20 mmol) oxalátu etylhydrazínu, 8 ml 2-metoxyetanolu a 4 ml ľadovej kyseliny octovej bolo miešaných pod spätným chladičom za mierneho varu 24 hodín. Ochladený roztok bol zakoncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová fáza bola premytá ďalším množstvom vody a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok bol sušený nad síranom horečnatým, prefiltrovaný a koncentrovaný vo vákuu za získania 703 mg (67 %) svetložltých kryštálov, teplota topenia 121 až 122 °C, homogénnych na TLC v 2:1 hexán-EtOAc. 500 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (PB-NH₃/CI): m/e = 232,1 (M - Et), 265,1 (M + H).

Krok 3.1 B

5-(4-aminofenyl)-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-ón

Hydrogenáciou 2-etyl-4,4-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-ónu podľa postupu z príkladu 3.2 krok E bola získaná v kvantitatívnou výťažku svetložltá Ä tuhá látka s teplotou topenia 118 až 120,5 °C, homogénna na TLC v 1:1 hexánEtOAc a 98,2 CH₂CI₂ MeOH. 500 MHz ¹H NMR (CDCI3) bolo v súlade • s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 232,1 (M + H).

| Krok 3.1C

2-etyl-5-(4-hydrazinofenyl)-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-ón

Tento materiál bol pripravený z 5-(4-aminofenyl)-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-

dihydropyrazol-3-ónu podľa postupu v príklade 2 reakčných medziproduktov, krok D, okrem toho, že všetka reakčná zmes z redukcie chloridom cínatým bola miešaná v ľadovom kúpeli a opatrne bol k nej pridaný nadbytok nasýteného roztoku uhličitanu sodného (opatrne, penenie), čím došlo k vyzrážaniu, tento materiál bol premiestnený do deliaceho lievika a trepaný so zmesou 2:1 Et₂O-CH₂CI₂. Zmes bola pred oddelením fáz filtrovaná. Vodná fáza bola ďalej extrahovaná niekoľkými časťami etylacetátu. Spojené organické frakcie boli koncentrované vo vákuu za

-54poskytnutia 80 % výťažku amorfnej svetlej žltooranžovej tuhej látky s teplotou topenia 131,5 až 135 °C za rozkladu, definovanej TLC v 95:5 CH₂CI₂-MeOH. 500 MHz ¹H NMR (CDCI3) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou.

Krok 3.1 D

5-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-όη

Táto zlúčenina bola pripravená z 2-etyl-5-(4-hydrazinofenyl)-4,4-dimetyl-2,4dihydropyrazol-3-ónu a 3-chlórpropyl-3,5-dimetylfenylketónu podľa postupu z príkladu 3.2 krok A, stým rozdielom, že reakčná doba bola 15 hodín. Blesková chromatografia surového produktu na silikagéli (gradientová elúcia) 97:3 a 95:5 CH₂CI₂-MeOH-konc. NH₄OH. 500 MHz ¹H NMR (CDCI₃) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (PB-NH3/CI): m/e = 403,2 (M + H).

Krok 3.1 E 5-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-3-yl)butylamino]etyl]-1H-indol-5-yl]-2-etyl-4,4dímetyl-2,4-dihydropyrazol-3-ón

Zmes 82,5 mg (0,205 mmol) 5-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol5-yl]-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydro-pyrazol-3-ónu a 124 mg (0,475 mmol) síranu horečnatého bola prepláchnutá dusíkom a miešaná v kúpeli ľad-metanol pri približne -10 až -5 °C za postupného pridávania roztoku 34,3 mg (0,23 mmol) 4(pyridín-4-yl)butyraldehydu v 0,500 ml suchého CDCI3. Zmes bola miešaná pri tejto teplote pod dusíkom 30 minút. Septum bolo odstránené po dobu potrebnú na pridanie 10,0 mg (0,265 mmol) borohydridu sodného a roztok bol znova opláchnutý dusíkom. Zmes bola miešaná pri -10 °C až -5 °C za postupného pridávania 350 ml suchého metanolu. Po 45 minútach bola zmes rozdelená medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva bola premytá roztokom soli, potom sušená nad síranom sodným, filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol čistený preparatívnou TLC na šiestich 1000 pm silica gél GF doskách (vyvinutých v 87,5:12,5 CH₂CI₂-55MeOH). Izolácia pruhu produktu (extrakciou 90:10:1 CHaCh-MeOH-kon. NH₄OH) poskytla 49,8 mg (45 %) sveltobéžovej tuhej peny, v podstate homogénnej na TLC v 90:10 CHaCla-MeOH. 500 MHz ¹H ;NMR (CDCI3) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 536,4 (M + H).

Príklad 3.2

1- {2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-pyridín-3-yl-butylamino)etyl]-1H-indol-5-yl}-4-metyl-

1,4-dihydrotetrazol-3-ón

Krok 3.2A

2- (2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etylamín

K roztoku 3-chlórpropyl-3,5-dimetylfenylketónu (2,5 g v 13,5 ml terc.butanolu) bolo pridaných 1,65 g 4-nitrofenylhydrazínu a miešané 20 minút pri teplote miestnosti. Potom bolo pridaných 108 ml 90% vodného metanolu a zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom na olejovom kúpeli. Po 16 hodinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a prchavé látky boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol rozotrený s etylacetátom a ponechaný stáť 8 hodín pri 0 °C. Filtráciou získanej suspenzie vznikla surová v názve uvedená zlúčenina vo forme chloridu (1,4 g).

Krok 3.2B

N-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}benzamid

-56K roztoku 2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etylamínu (3,0 g v 80 ml suchého metylénchloridu) pri 0 °C bolo pridaných 4,0 ml trietylamínu a potom 1,4 ml benzoylchloridu a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 20 minútach bola reakcia prerušená prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličtanu sodného a extrahovaná etylacetátom. Organická časť bola premytá vodou a koncentrovaná vo vákuu za poskytnutia surovej v názve uvedenej zlúčeniny (1,43 g).

Krok 3.2C Benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}amín

K miešanému roztoku N-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}benzamidu (1,7 g v 130 ml suchého tetrahydrofuránu) bolo pridaných 35 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuráne a zmes bola pomaly zahrievaná na olejovom kúpeli do varu pod spätným chladičom. Po dvoch hodinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a prebytok boranu bol odstránený opatrným prídavkom metanolu. Zmes bola koncentrovaná na polovičný objem, bol pridaný N,N-dimetyletanolamín (13 ml) a zahriata do varu pod spätným chladičom na olejovom kúpeli. Po 3 hodinách bola zmes ochladená a zakoncentrovaná vo vákuu. Čistením bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol) bola získaná v názve uvedená zlúčenina (1,5 g).

Krok 3.2D Benzyl-{2-[2-(3,5-dÍmetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-ylbutyl)amín

Zmes benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3-yl]etyl}amínu (700 mg) a 4-pyridín-3-yl-butyraldehydu (314 mg) bola rozpustená v 30 ml suchého metanolu, ku ktorému bolo pridaných približne 2 g práškových molekulových sít 0,3 nm. pH tejto zmesi bolo nastavené prídavkom kyseliny trifluóroctovej na 5 potom bolo pridaných 441 mg kyanoborohydridu sodného a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 48 hodinách bola zmes prefiltrovaná cez kremelinu, koncentrovaná

-57vo vákuu a čistená bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchloriďmetanohhydroxid amónny, 96:4:0; potom 96:4:1) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny /676 mg).

Krok 3.2E

3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-ylamín

K miešanému roztoku benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-ylbutyl)amínu (350 mg v 30 ml absolútneho etanolu) bolo pridaných približne 30 mg Raney^R niklu. Reakčná banka bola opatrená balónikom s vodíkom, evakuovaná a znova naplnená 3 x vodíkom a miešaná pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách bola reakčná zmes prepláchnutá dusíkom, filtrovaná cez kremelinu a koncentrovaná vo vákuu. Čistenie bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol;hydroxid amónny, 96:4:1) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (246 mg).

Krok 3.2F Benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-izokyanato-1H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-ylbutyl)amín

K roztoku 3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)1H-indol-5-ylamínu (120 mg v 8 ml suchého metylénchloridu) pri 0 °C bolo pridaných 26,6 mg trifosgénu a potom 0,050 ml pyridínu a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 50 minútach bola zmes koncentrovaná vo vákuu za poskytnutia surovej v názve uvedenej zlúčeniny (120 mg).

Krok 3.2G

1-[3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-

1,4-dihydrotetrazol-5-ón

K roztoku čerstvo pripraveného azidu hlintého (0,6 mmol v 6 ml suchého tetrahydrofuránu) bolo pridaných 120 mg benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-izokyanato-1 H-indol-3-yIJetyI}-(4-pyridín-3-yl-butyl)amínu a zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom na olejovom kúpeli. Po 20 hodinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a vliata do zmesi 1M vínanu sodnodraselného a ľadu, dôkladne miešaná 40 minút a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organická časť bola postupne premytá 1M roztokom vínanu sodnodraselného, vodou a roztokom soli s potom sušená nad síranom sodným. Čistenie koncentrátu bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 88:12) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (58 mg).

Krok 3.2H

-[3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-

4-metyl-1,4-dihydrotetrazol-5-ón

K roztoku 1-[3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-1,4-dihydrotetrazol-5-ónu (25 mg v 1,5 ml suchého N,N-dimetylformamidu) pri 0 °C boli pridané 3 mg uhličitanu draselného a potom 0,033 ml 10% roztoku jódmetánu v metylénchloride a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po dvoch hodinách bola reakcia prerušená prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahovaná etylacetátom. Organická časť bola postupne premytá vodou a roztokom soli, sušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu. Čistenie koncentrátu bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 95:5) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (20 mg).

Krok 3.2I

1-(2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-pyridín-3-yl-butylamino)etyl]-1H-indol-5-yl}-4-metyl-

1,4-dihydrotetrazol-5-ón

K miešanému roztoku 1-[3-{2-[benzyl-(4-pyridín-3-yl-butyl)amino]etyl}-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-4-metyl-1,4-dihydrotetrazol-5-ónu (20 mg v 4 ml

-59metanolu) bolo pridaných 15 mg 10% hydroxidu paladnatého na uhlí ako katalyzátora a potom kyselina octová (0,020 ml 30% roztoku vo vode). Reakčná banka bola pripojená na balónik s vodíkom, evakuovaná a trikrát znova naplnená vodíkom a miešaná pri teplote miestnosti. Po 30 minútach bola reakčná zmes prepláchnutá vodíkom, filtrovaná cez kremelinu a koncentrovaná vo vákuu. Čistenie bleskovou chromatografiou (metylénchlorid:metanol:hydroxid amónny, 90:6,5:1) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (16 mg), m/e = 496 (M + H).

Výroba syntetických medziproduktov

Krok A

4-chlór-N-metoxy-N-metylbutyramid

K roztoku 4-chlórbutyrylchloridu (10,0 g v 200 ml suchého metylénchloridu) bolo pridaných 10,4 g Ν,Ο-dimetylhydroxylamín hydrochloridu. Zmes bola miešaná pod dusíkom a ochladzovaná pod 25 °C ochladením v ľadovom kúpeli podľa potreby, pričom bol po kvapkách v priebehu 20 minút pridaný trietylamín (29,1 ml), pričom došlo ku zrážaniu. Po 1,5 hodine pri izbovej teplote bola zmes koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozdelený medzi 100 ml dietyléteru a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva bola premytá ďalšími 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vodné frakcie boli sušené nad síranom sodným, prefiltrované a koncentrované vo vákuu za poskytnutia 10,5 g (90 %) oleja, ktorý mal podľa ¹H NMR (CDCI₃) dostatočnú čistotu. Hmotnostné spektrum (PB-NH₃/CI): m/e = 166 (M + H).

Krok B

3-chlórpropyl-3,5-dimetylfenylketón

Roztok 10,2 ml (13,9 g, 72 mmol) 5-bróm-m-xylénu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu bol miešaný pod dusíkom pri -78 °C a pritom bolo po kvapkách pridávaných 35,8 ml (84 mmol) 2,5M n-butyllítia v tetrahydrofuráne. Po 15 minútach pri -78 °C, bol po kvapkách v priebehu 25 až 30 minút pridávaný roztok 10,0 g (60

-60mmol) 4-chlór-N-metoxy-N-metylbutyramidu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledný roztok bol udržovaný 45 minút pri -78 °C a potom bo rýchlo zohriaty na teplotu miestnosti. Reakcia bola prerušená prídavkom 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organická fáza bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok bol sušený nad síranom sodným, prefiltrovaný a koncentrovaný vo vákuu. Blesková chromatografia zvyšku poskytla 8,91 g (70 %) oleja, ktorý mal dostatočnú čistotu podľa merania ¹H NMR (CDCI₃).

Príklad 3.3

{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-ylbutyl)amín

Krok 3.3A

Terc.butylester kyseliny benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3-yl]etyI}karbamovej

K roztoku benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3-yl]etyl}amínu (príklad 3.2 krok C, 450 mg v 10 ml tetrahydrofuránu a 3 ml vody) pri 0 °C bol pridaný roztok 491 mg di-terc.butyldikarbonátu a potom 236 mg uhličitanu draselného a výsledná suspenzia bola dôkladne miešaná pri 0 °C. Po 50 minútach bola reakcia prerušená prídavkom nadbytku nasýteného vodného roztoku chloridu

-61 amónneho a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická časť bola sušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 3:1) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (530 mg).

Krok 3.3B terc.butylester kyseliny benzyl-{2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-3-yIjetyI}karbamovej

Pripravený podľa opisu v príklade 3.2E z terc.butylesteru kyseliny benzyl-{2[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]etyl}-karbamovej (530 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (387 mg).

Krok 3.3C

Terc.butylester kyseliny benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-pentanoylamino-1 H-indol-

3-yl]etyl}karbamovej

K roztoku terc.butylesteru kyseliny benzyl-{2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)1H-indol-3-yl]etyl}-karbamovej (200 mg v 10 ml suchého metylénchloridu) pri 0 °C bolo pridaných 0,18 ml terietylamínu a potom bolo po kvapkách pridávaných 0,06 ml valerylchloridu a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 17 minútach reakcia bola prerušená prídavkom nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaná etylacetátom. Organická časť bola postupne premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu amónneho a potom sušená nad síranom sodným. Čistenie koncentrátu bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 3:2) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (230 mg).

Krok 3.3D

Terc.butylester kyseliny benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 Hindol-3-yl]etyl} karbamovej

-62K roztoku terc.butylester kyseliny benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-pentanoylamino-1H-indol-3-yl]etyl}karbamovej (80 mg v 3 ml suchého metylénchloridu) bolo postupne pridaných 76,6 mg trifenylfosfínu, 21 mg imidazolu, 72 mg azidu zinočnatého v pyridínovom komplexe a 0,048 ml dietylazodikarboxylátu a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 15 hodinách bola pridaná ďalšia časť azidu zinočnatého . 2 pyridín (29 mg). Po ďalšej 1 hodine reakcie bola nádoba ochladená na teplotu miestnosti a reakčná zmes bola priamo nanesená na kolónu silikagélu na čistenie bleskovou chromatografiou (hexán:metylénchlorid:etylacetát, 3:4:1, potom 2:0:1) za poskytnutia v názvu uvedenej zlúčeniny (57 mg).

Krok 3.3E Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}amín

K roztoku terc.butylesteru kyseliny benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}karbamovej (57 mg v 3,5 ml metylénchloridu) pri 0 °C bola pridaných 0,12 ml anizolu a potom 0,80 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes bola miešaná pri 0 °C. Po 1,5 hodine bola zmes koncentrovaná vo vákuu a zvyšná kyselina bola odstránená azeotrópnou destiláciou s toluénom za poskytnutia surovej v názve uvedenej zlúčeniny v kvantitatívnom výťažku.

Krok 3.3F Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}-(4pyridín-3-yl-butyl)amín

Pripravený podľa príkladu 3.2D z benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}amínu (58 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeninu (43 mg).

Krok 3.3G {2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-ylbutyl)amín

-63Pripravený podľa príkladu 3.21 z benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5dimetylfenyl)-1 H-indol-3-yl]etyl}-(4-pyridín-3-yl-butyl)amínu (43 mg) za vzniku v názve uvedenej zlúčeniny (34 mg), m/e = 522 (M + H).

Príklad 3.4

{2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1.2.4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]etyl}-(4pyridín-3-yl-butyl)amín

Krok 3.4A

Terc.-butylester kyseliny {2-[5-kyano-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-3-yl]etyI}-karbamovej

Pripravený podľa opisu v príklade 3.3A z 3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)1 H-indol-5-karbonitrilu (pripraveného podľa opisu v príklade 3.2 krok A) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (300 mg).

Krok 3.4B

Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(N-hydroxykarbamimidoyl)-1 Hindol-3-yl]-etyl}-karbamovej

Roztok terc.butylesteru kyseliny [2-[5-kyano-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3yl]etyl}-karbamovej (300 mg v 5 ml etanolu) bol pridaný k suspenzii 725 mg uhličitanu draselného a 273 mg hydrolamínhydrochloridu v 7 ml etanolu a zmes bola

-64na olejovom kúpeli zahrievaná do varu pod spätným chladičom. Po 21 hodinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a prefiltrovaná na odstránenie tuhých látok. Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu a potom rozdelený medzi etylacetát a vodu. Organická časť bola premytá vodou, sušená nad síranom sodným a koncentrát bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 92:8) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (105 mg).

Krok 3.4C

Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1,2.4]oxadiazol-3-yl)1 H-indol-3-yl]etyl}karbamovej

K miešanému roztoku kyseliny izovalérovej (0,025 ml v 4 ml metylénchloridu) bol pridaný 1-hydroxybenztriazol (37,8 mg) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-

3-etylkarbodiimidu (43,6 mg) a reagencie boli ponechané sa miešať 30 minút. Potom bol pridaný roztok terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(Nhydroxy-karbamimidoyl)-1H-indol-3-yl]-etyl}-karbamovej (81 mg v 3 ml metylénchloridu) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách bola zmes koncentrovaná vo vákuu a čistená bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 96:4) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (81 mg).

Krok 3.4D {2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1.2.4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]etyl}amín

Pripravený podľa opisu z príkladu 3.3E vychádzajúc z terc.butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1,2.4]oxadiazol-3-yl)-1 H-indol-3-y I]etyl}-karbamovej (67 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (48 mg).

Krok 3.4E {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1.2.4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]etyl}-(4pyridín-3-yl-butyl)amín

-65K roztoku (2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-izobutyl[1,2.4]oxadiazol-3-yl)-1 H-indol-

3-yl]etyl}amínu (22 mg v 1,5 ml chloroformu) pri 0 °C bol pridaný bezvodý síran horečnatý (38 mg) a potom 4-(3-pyridyl)-butanal (11 mg) a zmes bola miešaná pri nízkej teplote 15 minút. Potom bol pridaný borohydrid sodný (3,7 mg v 0,50 ml metanolu) a zmes bola miešaná pri 0 °C. Po 30 minútach bola reakcia prerušená prídavkom vody a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická časť bola postupne premytá nasýteným uhličitanom draselným a potom sušená nad síranom sodným. Čistenie koncentrátu bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 92:8) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (26,5 mg), m/e = 522 (M + H).

Príklad 3.5

(2-(2-(3,5-d imety Ife ny l)-5-[ 1 -metyl-1 -(4-metyl-1 H-im id azol-2-y l)ety I]-1 H-indol-3yl}etyl)-(4-pyridín-3-yl-butyl)amín

Krok 3.5A

Etylester kyseliny 2-[3-(2-terc.butoxykarbonylaminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 Hindol-5-yl]etyl}-2-metylpropiónovej

Pripravená podľa opisu z príkladu 3.3A z etylesteru kyseliny 2-(3-(2aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej (príklad 2, 1,13 g) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (1,28 g).

-66Krok 3.5B

Kyselina 2-[3-(2-terc.butoxykarbonylaminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]etyl}-2-metyl-propiónová i j

I

K miešanému roztoku etylesteru kyseliny 2-[3-(2-terc.butoxykarbonylI aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]étyl}-2-metylpropiónovej (1,28 g v 25

I ml etanolu) bolo pridaných 30 ml 0,5N hydroxidu sodného a zmes bola zahriata na olejovom kúpeli na 90 °C. Po 30 hodinách loola zmes zakoncentrovaná vo vákuu, zriedená vodou a trikrát extrahovaná diétyléterom. Vodná vrstva bola potom okyslená prídavkom 0,5N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola premytá vodou á roztokom soli, sušená nad síranom sodným a koncentrovaná vo vákuu za poskytnutia surovej v názve uvedenej zlúčeniny (1,23 g). ΐ

Krok 3.5C |

Terc.butylester kyseliny (2-(2-(3,5-dimety fenyl)-5-[1-(metoxymetylkarbamoyl)-1metyl-etyl]-1 H-indol-3-yl}etyl)karbamovej i

I

I'

K suspenzii kyseliny 2-[3-(2-terc.butoxykarbonylaminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-etyl}-2-metyl-propiónovej (1,23 g v 15 ml N,N-dimetylformamidu) pri 0 °C bolo pridaných 608 mg 1-hydroxybenztriazolu (HOBt), 0,48 ml 4metylmorfolínu a 352 mg Ν,Ο-dimetylhydŕoxylamín hydrochloridu a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 15 minútach bolo pridaných 826 mg (1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) a zmes bola zohriata na teplotu miestnosti. Reakcia bola skončená po 3,5 dňoch koncentráciou vo vákuu, resuspendovaním v etylacetáte a postupným premytím vodou, 0,3N hydrogénsíranom sodným, vodou, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a soľou. Organická časť bola sušená nad síranom sodným a koncentrát bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 3:1) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (905 mg).

-67Krok 3.5D

Terc.butylester kyseliny (2-(5-(1,1-dimetyl-2-oxo-etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-

3-yl]etyl}karbamovej

K roztoku terc.-butylesteru kyseliny (2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-[1-(metoxymetylkarbamoyl)-1-metyl-etyl]-1H-indol-3-yl}etyl)karbamovej (296 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuránu) pri 0 °C bolo pridaných 1,8 ml roztoku 1M lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 1 hodine bola reakcia prerušená opatrným prídavkom 0,3M vodného roztoku hydrogénsíranu sodného. Výsledná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická časť bola sušená nad síranom sodným, koncentrovaná vo vákuu a čistená bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 85:15) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (253 mg).

Krok 3.5E

Terc.butylester kyseliny (2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-[1-metyl-1-(4-metyl-1H-imidazol-

2-yl)etyl]-1 H-indol-3-yl}etyl)karbamovej

K roztoku terc.butylesteru kyseliny (2-(5-(1,1-dimetyl-2-oxo-etyl)-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]etyl}karbamovej (475 mg v 15 ml metanolu) bol pridaný 1 ml 40% vodného roztoku aldehydu kyseliny pyrohroznovej, potom 2,5 ml hydroxidu amónneho a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 2 dňoch bola pridaná ďalšia časť 40% vodného roztoku aldehydu kyseliny pyrohroznovej (0,50 ml) a hydroxid amónny (1,1 ml). Nakoniec bola po 4 dňoch reakčná zmes zakoncentrovaná vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a postupne premytý vodou a roztokom soli. Spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a koncentrát bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 1:4) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (402 mg).

-68Krok 3.5F

2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-5-[1-metyl-1-(4-metyl-1H-imidazol-2-yl)etyl]-1H-indol-3yl}etylamín

Pripravený podľa opisu v príklade 3.3E vychádzajúc z terc.butylesteru kyseliny 2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-5-[1-metyl-1-(4-metyl-1H-imidazol-2-yl)etyl]-1Hindol-3-yl}etyl)karbamovej (353 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (198 mg).

Krok 3.5G (2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-[1-metyl-1-(4-metyl-1H-imidazol-2-yl)etyl]-1H-indol-3yl}etyl)-(4-pyridín-4-yl-butyl)amín

Pripravený podľa opisu v príklade 3.2D vychádzajúc z 2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-

5-[1-metyl-1-(4-metyl-1H-imidazol-2-yl)etyl]-1H-indol-3-yl}etylamínu (97 mg) a s použitím 4-pyridyl-4-yl-butyraldehydu za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (73 mg), m/e = 520 M+1).

Podobným postupom ako je postup opísaný v príkladoch 3.1 až 3.5 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

R¹

Me

Príklad č:	x-r⁷,r⁸ .	R¹	m/e

3A	^Μ®Ά-Ν Me Me	4-pyridyl	536 (M + H)
3B	N=N Me^N Π 0	3-pyridyl	510 (M + H)
3C	/ 0) 2	3-pyridyl	524 (M + H)
3D	N=N /N. Sk Me Y 0	SO~^Meu-N	528 (M + H)
3E	N=N Ny< Μθχ>	3-pyridyl	508 (M + H)
3F	O-N M e AA A N	4-pyridyl	522 (M + H)
3G	a H	4-pyridyl	464 (M + H)
3H	n Me^_N^X H	4-pyridyl	478 (M + H)
31	H Μθ Me X N	4-pyridyl	506 (M + H)
3J	H ^Μθ Me “xX	3-pyridyl	520 (M + H)

-70Príklad 4

-(7-azabicyklo[2.2.1 ] hept-7-y l)-2-{2-(3,5-d imety Ifeny l)-3-[2-( 1,1 -dimetyl-4-pyridín-4yl-butylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl}-2-metylpropán-1 -ón

Krok 4A

-(3-metyl-but-2-enyl)-tetrahydrotiofenium bromid

K roztoku prenylbromidu (2,9 g v 10 ml suchého tetrahydrofuránu) pri 0 °C bolo pridaných 1,8 ml tetrahydrotiofénu a zmes bola ponechaná aby sa zohriala na teplotu miestnosti. Po 22 hodinách bola zmes koncentrovaná vo vákuu a zvyšné východiskové materiály boli odstránené azeotrópnou destiláciou s toluénom za poskytnutia surovej v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (2,2 g).

Krok 4B

4-[3-(2-metylpropenyl)oxiranyl]pyridín

K suspenzii 1-(3-metyl-but-2-enyl)-tetrahydrotiofenium bromidu (381 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuránu) bolo pri 0 °C pridaných 0,31 ml pyridín-4karboxaldehydu a potom 111 mg hydridu sodného a zmes bola ponechaná sa zohriať na teplotu miestnosti. Po 1,5 hodine bolo pridaných ďalších 0,15 ml pyridín-

4-karboxaldehydu a po 30 minútach bola reakcia skončená prídavkom vody. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát a vodu a organická časť bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a sušená nad síranom sodným.

Čistenie koncentrátu bleskovou chromatografiou na silikagéli (hexán:etylacetát, 1:2) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (138 mg).

Krok 4C

1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-hydroxy-1,1-dimetyl-

4-pyridín-4-yl-but-2-enylamino)etyl]-1H-indol-5-yl}-2-metylpropán-1-ón

K roztoku 2-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-1-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-metylpropán-1-ónu (vyrobeného podľa opisu príkladu 2, 70 mg v 6 ml suchého tetrahydrofuránu) bolo pridaných 2 ml roztoku 86 mg 4-(3-(2metylpropenyl)oxiranyl]pyridínu v tetrahydrofuráne a potom 24 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia a zmes bola zahriata na 65 °C v olejovom kúpeli. Po dvoch hopinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a zakoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol, 92:8; potom 88:12) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (91 mg).

Krok 4D

-(7-azabicyklo[2.2.1 ] hept-7-y l)-2-{2-(3,5-d imetylfeny 1)-3-(2-( 1,1 -d imety l-4-py rid í n-4yl-butylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl}-2-metylpropán-1 -ón

K roztoku 1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(4-hydroxy-1,1-dimetyl-4-pyridín-4-yl-but-2-enylamino)etyl]-1H-indol-5-yl}-2-metylpropán-

1-ónu (27 mg v zmesi 2 ml suchého tetrahydrofuránu a 2 ml etylacetátu) pri 0 °C bolo pridaných 0,010 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej a potom 0,009 ml trietylamínu a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 15 minútach bolo pridaných 0,030 ml kyseliny octovej spolu s 28 mg hydroxidu paladnatého na uhlí. Reakčná banka bola spojená s balónikom s vodíkom, evakuovaná a znova trikrát naplnená vodíkom a bola miešaná pri teplote miestnosti. Po 8 hodinách bola reakčná zmes prepláchnutá dusíkom, filtrovaná cez kremelinu a koncetrovaná vo vákuu. Čistenie bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid:metanol:hydroxid amónny, 94:6:1) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (15 mg), m/e = 591 (M + H).

Postupom podobným postupu opísanom v príkladoch 4 a 2 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Me

' Príklad č..	x-r⁷,r⁸	-(A)-R¹	m/e

4A	_ Me. Me WT	OH Me Me \|\| l	605 (M + H)
4B	_ Me_K Me WT	Me^^Me^^jf^	591 (M + H)
4C	_ Me. Me WT		535 (M + H)
4D	. Me. Me		535 (M + H)
4E	_ Me. Me	OH Me Me \|\| 1	605 (M + H)
4F	_ Me. Me	Me	549 (M + H)

4G	_ Me. Me WY'		577 (M + H)
4H	Me. Me	Me	577 (M + H)

Príklad 5.1

1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[1-metyl-2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl}-2-metylpropán-1-ón

Krok 5.1A

N-metoxy-N-metylamid kyseliny 2-metylcyklopropánkarboxylovej

K roztoku kyseliny 2-metylcyklopropánkarboxylovej (10 g v zmesi 200 ml benzénu a 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu) pri 0 °C bolo pridaných 10,5 ml oxalylchloridu a zmes bola miešaná 30 minút pri 0 °C a potom 30 minút zahrievaná na teplotu miestnosti. Potom bolo pridaných 41 ml trietylamínu. Zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom bola reakcia skončená prídavkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom a spojené organické časti boli premyté roztokom soli, sušené nad síranom sodným a koncentrované vo vákuu. Produkt bol čistený destiláciou za zníženého tlaku za poskytnutia 8,9 g oleja.

-ΊΔ,Krok5.1B (3,5-dimetylfenyl)-(2-metylcyklopropyl)metanón

K roztoku 5-bróm-metaxylénu (5,7 ml v 120 ml suchého tetrahydrofuránu) pri -78 °C bolo pridaných 30,6 ml 1,4M roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes bola miešaná pri nízkej teplote. Po 15 minútach bol v priebehu 5 minút po kvapkách pridaný roztok N-metoxy-N-metylamidu kyseliny 2-metylcyklopropánkarboxylovej (5,0 g v 50 ml tetrahydrofuránu) a zmes bola ponechaná pomaly sa zohriať na • teplotu miestnosti. Po 1 hodine bola reakcia skončená prídavkom 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom, premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom soli a sušená nad síranom sodným za poskytnutia 6,95 g v názve uvedenej zlúčeniny v surovom stave.

Krok 5.1 C

Etylester kyseliny 2-[3-(2-amino-1-metyletyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-2metylpropiónovej

K roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-hydrazinofenyl)-2-metylpropiónovej (5,7 g v . 20 ml n-butanolu) boli pridané 4 g (3,5-dimetylfenyl)-(2-metylcyklopropyl)metanónu a potom 1,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes bola na olejovom kúpeli zahrievaná na 110 °C. Po 16 hodinách bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a postupne premytý 0,5N hydroxidom sodným, vodou a roztokom soli. Spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a koncentrované vo vákuu. Čistenie bleskovou chromatografiou na silikagéli (metylénchloríd:metanol, 95:5) poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu (2,5 g).

Krok 5.1 D

Etylester kyseliny 2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[1-metyl-2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej ' -75Pripravený podľa opisu v príklade 2, krok A z etylesteru kyseliny 2-(3-(2amino-1 -metyletyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej (233 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (258 mg).

Krok 5.1 E

Etylester kyseliny 2-[3-[2-[benzyioxykarbonyl-(4-pyridín-4-yl-butyl)amino]-1-metyletyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej

Pripravený podľa opisu z príkladu 2 krok B z etylesteru kyseliny 2-(2-(3,5dimetylfenyl)-3-[1-metyl-2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]-2-metyl-propiónovej (258 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (240 mg).

Krok 5.1 F

Kyselina 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-(4-pyridín-4-yl-butyl)amino]-1-metyl-etyl]-2-(3,5dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónová

Pripravená podľa opisu v príklade 2 krok C z etylesteru kyseliny 2-(3-(2(benzyloxykarbonyl-(4-pyridín-4-yl-butyl)amino]-1-metyl-etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)1 H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej (240 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (222 mg).

Krok 5.1 G

Benzylester kyseliny {2-[5-[2-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimetyl-2-oxo-etylJ-

2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]propyl}-(4-pyridín-4-yl)karbamovej

Pripravený podľa príkladu 2 krok D z kyseliny 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl-(4pyridín-4-yl-butyl)amino]-1-metyl-etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-metylpropiónovej (91 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (66 mg).

Krok 5.1 H

1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[1-metyl-2-(4-pyridín-4-ylbutylamino)etyl]-1H-indol-5-yl}-2-metylpropán-1-ón

Pripravený podľa postupu opísaného v príklade 2, krok E z benzylesteru kyseliny {2-[5-[2-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimetyl-2-oxo-etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-3-yl]propyl}-(4-pyridín-4-yl)karbamovej (62 mg) za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny (27 mg), m/e = 577 (M + H).

Príklad 5.2

-(7-azabicyklo[2.2.1 ]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-(metyl-[4-(pyridín-4-yl)buty Ijam inojety I]-1 H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1 -ón

Do suchej banky bolo vložených 120 mg (0,21 mmol) 1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(pyridín-4-yl)-butylaminojetyl]1H-indol-5-yl]-2-metylpropán-1-ónu (pripraveného podľa opisu v príklade 2), 63,0 mg (2,1 mmol) paraformaldehydu a 200 mg práškových molekulárnych sít 0,3 nm, banka bola opatrená šeptom a dôkladne prepláchnutá dusíkom. Potom bolo pridaných 5 ml metanlu a 0,121 ml (126,1 mg, 2,1 mmol) ľadovej kyseliny octovej a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 15 minút. Potom bolo pridaných 52,8 mg (0,84 mmol) kyanoborohydridu sodného a po ďalších 25 minútach 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 1 dni bola zmes prefiltrovaná a filtračný koláč bol dôkladne premytý metylénchloridom. Filtrát bol roztrepaný v deliacom lieviku s vodou. Vodná fáza bola ešte trikrát extrahovaná metylénchloridom. Spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným, filtrované a koncentrované vo vákuu. Zvyšok bol čistený bleskovou chromatografiou na silikagéli (elúcia gradientom 99:1:0,1 až 95:5:0,5 CH₂CI₂-MeOH-konc. NH₄OH) za poskytnutia 95,4 mg (79 %) žltej tuhej peny homogénnej na TLC v 95:5:0,5 CH₂CI₂-MeOH-konc. NH₄OH. 500 MHz ¹H

-77NMR (CDCI₃) bolo v súlade s požadovanou štruktúrou. Hmotnostné spektrum (ESI): m/e = 577,5 (M + H).

Postupom podobným postupu opísanému v príkladoch 5.1 a 5.2 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Me

Príklad č	x-r⁷,r⁸	r9 p9a R² ^K\n— (A)— R¹ R^10a.
5A	Me_x Me	H —-0	577 (M + H)
5B	_ Me_x Me vr-	Me	578 (M + H)

Príklad 6

Postupom podobným postupu opísanému v príkladoch 1 až 5 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Me

Príklad č.	X-R⁷,R⁸;	R⁹ R^9a K² X^N—(A)-R’ R^10Rl°^a
6A	_ Me_x Me TT	/Me o
6B	_ Me_x Me TT	ΧχΝ
6C	_ Me. Me TT	/Me
6D	_ Me_v Me W	Me Me h L>ⁿ
6E	Me. Me WT	Me Me h M
6F	_ Me Me tŕT	Me Me h
6G	Me_K Me tľT	Me Me h
6H	_ Me_K Me WT	H Me Me \|l^l

61	Me_x Me ΈγΤ	H Me Me	Xj
6J	_ Me_x Me wr	H Χ^Λ ^Ζ Me Me	x
6K	. Me. Me XX	H X?-^z Me Me	Ό
6L	_ Me_x Me XX	H /γ^Ν^\ Me
6M	_ Me_x Me	H ZyN^	un
	Lj o	Me	Uⁿ
6N	_ Me_x Me XX	H Xy^NvZ Me	x
60	_ Me_x Me	H	Y>
	Lj o	Me	Uⁿ
6P	Me_x Me ľľX	H	X^N Ju
6Q	. Me_x Me xx	H	x\z^N
6R	_ Me_x Me	H	Ό

6S	Me. Me	“θ H '^^Ν'^χ^θ
6T	_ Me_x Me	H F F
6U	. Me. Me	H ^F\/^F
6V	_ Me. Me w-	ľ^e H K/
6W	_ Me_x Me rr	ľ® H K/
6X	0)	--Q
6Y	_ Me, Me	ϊθ H —a
6Z	-*=r—\ Me. Me	—₀
6AA	—\ Me, Me	Ϊ® H L*

6ΒΒ	Me /Y Me Me 0	H
6ΒΒ	Me Ya Me_x Me ^Me VnAY 0	Υθ H Λχ ^N Ly
6CC	Me Jr} Me_x Me ^Me YCX. 0	H U
6DD	Me Ya Me_x Me Me VnYY 0	H x---Q
6ΕΕ	_ Me_x Me w-	H
6FF	_ Me_x Me tŕT	N
6GG	Me_x Me	Χχ
6ΗΗ	_ Me_K Me	AYTj
611	Me. Me ΈτΧ	Ύηα
6JJ	. Me_x Me WT	XX

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nepeptidové deriváty všeobecného vzorca (D kde

A je Ci-C₆ alkyl, substituovaný Ο^Οβ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C₃-C₆ alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C₃-C₆ alkinyl, Ci-C₆ alkoxy alebo C₀-C₅ alkyl-S(O)_n-C₀-C₅ alkyl, C₀-C₅ alkyl-O-C₀-C₅alkyl, C0-C5 alkyl-NR¹⁸-Co-C₅ alkyl, kde R¹⁸ a C0-C5 alkyl môžu byť spojené za vytvorenia kruhu, alebo jednoduchá väzba.

R° je atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, kde substituenty sú definované nižšie; aryl, substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl, kde substituenty sú definované pre R³, R⁴ a R⁵;

R¹ je

-84^R15

R¹³ χΝ _R14

R¹³

R¹³

R¹⁹

O

Λ ^tf^N-R¹¹N=N

N-.R¹¹

R² je atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-OR¹¹, Ci-C6(NR¹¹R¹²), CrCeíCONR^R¹²) alebo C(NR¹¹R¹²)NH;

R² a A spolu tvoria kruh s 5 až 7 atómami;

R³, R⁴ a R⁵ sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-Cô alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluóralkyl, C1-C3 perfluóralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, R¹¹O(CH2)_P-, R¹¹C(O)O(CH2)p-, R¹¹OC(O)(CH2)_p-, -(CH₂)_pS(O)_nR¹⁷, -(CH2)PC(O)NR¹¹R¹² alebo halogén, kde R¹⁷ je atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, C^Cs perfluóralkyl, aryl alebo substituovaný aryl;

R³ a R⁴ spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z atómov N, O a S;

R⁶ je atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluóralkyl, CN, NO2, halogén, R¹¹O(CH2)_P-, NR²¹C(O)R²⁰,

NR²¹C(O)NR²⁰R²¹ alebo SO_nR²⁰;

-85R⁷ je atóm vodíka, alkyl alebo substituovaný Ci-C₆ alkyl, pokiaľ je X atóm vodíka alebo halogén, tak R⁷ nie je prítomný;

R⁸ je C(O)OR²⁰, C(O)NR²⁰R²¹, NR²⁰R²¹, C(O)R²⁰, NR²¹C(O)R²⁰, NR²¹C(O)NR²⁰R²¹, NR²⁰S(O)2R²¹, NR²¹S(O)2NR²⁰R²¹, OC(O)R²⁰, OC(O)NR²⁰R²¹, OR²⁰, SOnR²⁰, S(O)nNR²⁰R²¹, heterocyklický kruh alebo bicyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵, C1-C6 alkyl alebo substituovaný C_rC6 alkyl; alebo

R⁷ a R⁸ spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov zvolených z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵;

R⁹ a R^9a sú nezávisle atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl; aryl alebo substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl, kde m * 0; alebo

O

R⁹ a R^9a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo || kde nuO;

R⁹ a A spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov kde m é 0; alebo

R¹⁰ a R^10a sú nezávisle atóm vodíka, Ci-C₆ alkyl, substituovaný Ci-C₆ alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl; alebo

O

R¹⁰ a R^10a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo ||;

R⁹ a R¹⁰ a spolu tvoria karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, kde m ψ 0; alebo

R⁹ a R² spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov, kde m é 0; alebo

R¹⁰ a R² spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov;

R¹⁰ a A spolu tvoria heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov; alebo

R¹¹ a R¹² sú nezávisle atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami alebo substituovaný karbocyklický kruh obsahujúci 3 až 7 atómov;

R¹¹ a R¹² spolu môžu tvoriť prípadne substituovaný kruh s 3 až 7 atómami;

-86R¹³ je atóm vodíka, OH, NR⁷R⁸, NR¹¹SO2(C1-C6 alkyl), NR¹¹SO2(substituovaný Ci-C₆ alkyl), NR¹¹SO2(aryl), NR¹¹SO2(substituovaný aryl), NR¹¹SO2(CrC3 perfluóralkyl), SO2NR¹¹(Ci-C6 alkyl), SO2NR¹¹(substituovaný C1-C6 alkyl), SO2NR¹¹(aryl), SO2NR¹¹ (substituovaný aryl), SO2NR¹¹(C-|-C3 perfluóralkyl), SO2NR¹¹⁽C(O)Ci-C6 alkyl), SO2NR¹¹(C(O)-substituovaný CrC₆ alkyl), SO₂NR¹¹(C(O)-aryl), S02NR¹¹(C(0)-substítuovaný aryl), S(O)n (C1-C6 alkyl), S(O)_n(substituovaný C1-C6 alkyl), S(O)_n(aryl), S(O)_n-(substituovaný aryl), C1-C3 perfluóralkyl, C1-C3 perfluóralkoxy, Ο^Οε alkoxy, substituovaný Ci-C₆ alkoxy, COOH, halogén, NO₂ alebo CN;

R¹⁴ a R¹⁵ sú nezávisle atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluóralkyl, C1-C3 perfluóralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, R¹¹O(CH2)_P-, R¹¹C(O)O(CH2)p-, R¹¹OC(O)(CH2)_p-, -(CH₂)pS(O)_nR¹⁷, -(CH₂)_PC(O)NR¹¹R¹² alebo halogén, kde R¹⁷ je atóm vodíka, C1-C6 alkyl, C1-C3 perfluóralkyl, aryl alebo substituovaný aryl;

R¹⁶ je atóm vodíka, Ci-Ce alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, alebo N(R¹¹R¹²);

R¹⁸ je atóm vodíka, C1-C6 alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, C(O)OR¹¹, C(O)NR¹¹R¹², C(O)R¹¹, S(O)_nR¹¹;

R¹⁹ je definované pre R¹³ alebo R¹⁴;

R²⁰ a R²¹ sú nezávisle atóm vodíka, C^Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami, substituovaný karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami, heterocyklický kruh alebo bicyklický heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵, Ci-C6 alkyl substituovaný heterocyklickým kruhom alebo bicyklickým heterocyklickým kruhom s 1 až 4 heteroatómami zvolenými z N, O alebo S, ktorý môže byť prípadne substituovaný R³, R⁴ a R⁵;

R²⁰ a R²¹ môžu spolu tvoriť prípadne substituovaný kruh s 3 až 7 atómami;

X je N, O, S(O)_n, C(O), (CR¹¹R¹²)p; jednoduchá väzba až R⁸, C2-C₆ alkenyl, substituovaný C₂-Cô alkenyl, C₂-C6 alkinyl alebo substituovaný C₂-C6 alkinyl, kde X je O, S(O)_n, C(O) alebo CR¹¹R¹² je možné len R⁸;

Zje O, S alebo NR¹¹;

-87m je O až 3;

n je 0 až 2;

p je O až 4 a substituenty alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl sú zvolené zo skupiny C_rC₆ alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, Ci-C₆ alkoxy, fluór, C(O)OR¹¹, aryl C1-C3 alkoxy, substituovaný aryl C_rC3 alkoxy a arylové substituenty sú definované ako pre R³, R⁴ a R⁵;

alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí alebo hydrátov alebo kde je to použiteľné, geometrického alebo optického izoméru alebo racemickej zmesi.

2. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca kde R¹ a X-R⁷R⁸ sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

X-R⁷,R⁸; R¹ V Me 4-pyridyl V Me 3-pyridyl 0 M ^H 4-pyridyl

4-pyridyl ^Me~\ ? 4-pyridy 1 ^cv 4-pyridyl Ο^Λ 3-pyridyl Ό^Λ 4-pyridyl 0 γΛ 3-pyridyl 0 Ο^Λ 3-pyridyl 0 0^Λ 4-pyridyl 0 Υ Me 3-pyridyl

0 v Me 4-pyridyl 0 Μθ^/x A V Me 3-pyridyl 9/ 4-pyridyl qA 4-pyridyl 0 ^Mey^A 4-pyridyl Y Me A 4-pyridyl C^_NÄ 4-pyridyl _rA O 4-pyridyl

3. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca kde R¹ a X-R⁷R⁸ sú uvedené v tabuľke nižšie:

x-r⁷,r⁸ R¹ Γ|] HMe_x Me 0 4-pyridyl ľ |l HMe_x Me 0 4-pyridyl 7 ll HMe. Me 0 4-pyridyl f \ HMe_x Me J 0 Me 4-pyridyl /Ί Me_x Me 0 4-pyridyl /^Ί Me Me 0 3-pyridyl

/Ί Me Me O-A 4-pyridyl HMe. Me Me*⁷ 4-pyridyl í^^lMe. Me 0 3-pyridyI Me Me '-“Y 0 4-pyridyl Me 71 Me. Me Me^-^NY7 0 3-pyridyl Me /AíMe. Me Me q 3-pyridyl Me / TMe Me r^NY^ Me S 4-pyridyl N⁷^ H^e Me 0 4-pyridyl HMe. Me íY-ⁿY 0 4-pyridyl

4. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca

R⁸

Me kde R¹ a X-R⁷R⁸ sú uvedené v tabuľke nižšie:

X-R⁷,R⁸ R¹ “θ^Ν-Ν Me Me 4-pyridyl N=N Me^N Y 0 3-pyridyl N=N _Μθ-^^Νγ^Ν\ 0 3-pyridyl ^=N 0 ^Y^-Me 0-N N=N Me^J 3-pyridyl y® o-n Me 4-pyridyl

ζκ Η 4-pyridyl Η 4-pyridyl Η ^Μθ_ν Me íľx V-N 4-pyridyl Η ^Me _x Me Me^/^NyX\ 3-pyridyl Me^ N-N 06A Me Me 3-pyridyI NI=N Me Y 0 3-pyridyl N=N Ny*k Me^^^ 3-pyridyl V^e 0-N Me''''x^-Ά. N 3-pyridyl Me Me Me^/NyX, ^-N H 4-pyridyl

5. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca kde R¹ a X-R⁷R⁸ sú uvedené v tabuľke nižšie:

X-R⁷,R⁸ -(A)-^R1 _ Me_K Me OH Me Me || I _ Me_x Me Me Me || Ί _ Me_v Me WY _ Me_K Me ΑγΝ _ Me_v Me ľľT OH Me Me || ' _ Me_x Me WY Me Αχ Me_K Me WY ΓΌ

6. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca kde R¹, R², R^9a, R¹⁰, R^10a a X-R⁷R⁸ sú uvedené v tabuľke nižšie:

7. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 vzorca

Me kde R¹, R², R^9a, R¹⁰, R^10a a X-R⁷R⁸ sú uvedené v tabuľke nižšie:

x-r⁷,r⁸ R² R⁹ R^9aj /X^N—(A)—R’ R^10Rl°^a _ Me, Me WY /Me _ Me, Me Me _H 0 _ Me, Me Yf /Me Ξ H Me, Me YY Me Me h Me, Me ľfX Me Me h U

^Μθχ X Me Me Me h X'v Ό . Me. Me Me_x Me h w <. XL χχ L1 o O ^Me\ Me H w ZX^NK/X xx 1 A Me Me y ň 0 ^Me\ Me H w <. LJ o Me Me u Me Me H <Ύ^Ν^ Y> Lj o Me Me U ^Me\ Me H w <. V^N í Ji Me Me II J 0 V Me. Me H ^z\^/\ 0 Me Me. Me H Ρ/ύ^ Z-yN^x 0 Me Vn ^Me\ Me H WÝ Χγ^Ν\Χ Y> LJ o Me Xn ^Mex Me H w ZX/^N^ X Q o Me P N

_ Me_K Me XvX>^N _ Me_v Me WT H O /\.ζ^Ννζ''·^ζΝ _ Me_x Me wr H _ Me„ Me ífť- ϊθ H Me_x Me W' _ Me_K Me TŕT H ^F\z^F _ Me_K Me WT “θ H \/ Z^zXz^ Lx Me_K Me Wť' H ^F\,F -^νΛ5 Me Me _ Me_x Me H —c.

- 100-

-«cr—\ Me, Me If-r H -\ Me, Me ϊθ H LŕN Me Me, Me ^Me 0 H *L^n Me Me. Me ^Me 0 H Me J—\ Me Me ^Μθ^Ν/χ 0 Me J'-'A Me. Me Me^VNXX^ 0 H Xn 0) N _ . Me, Me WT N _ Me, Me ΐτΤ Χτχι _ Me, Me oľr^O

- 101 -

-102-

8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo nepeptidového derivátu podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny, stimulujúcej endogénnu produkciu alebo uvoľňovanie rastového hormónu v kombinácii s nepetidovým derivátom podľa nároku 1.
10. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na prevenciu tehotenstva.
11. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie lupus erythematosis..
12. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie syndrómu dráždivého čreva.
13. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie premenštruačného syndrómu.
14. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie nadmerného ochlpenia.
15. Nepeptidové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie porúch spánku ako je zástava dýchania v spánku.
16. Použitie nepeptidových derivátov podľa nároku 1 v kombinácii so zlúčeninou, ktorá stimuluje endogénnu produkciu alebo uvoľňovanie rastového hormónu na výrobu liečiva na liečenie nízkeho vzrastu alebo nedostatku rastového hormónu.

-103-
17. Použitie nepeptidových derivátov podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie porúch odvodených z hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.
18. Použitie podľa nároku 17, kde poruchou odvodenou z hormónu uvoľňujúceho gonadotropín je stav súvisiaci s pohlavným hormónom.
19. Použitie podľa nároku 17, kde poruchou odvodenou z hormónu uvoľňujúceho gonadotropín je rakovina, benígna hypertrofia prostaty alebo myóm i maternice závislej na pohlavnom hormóne.

'« ít
20. Použitie podľa nároku 19, kde rakovina závislá na pohlavnom hormóne je zo skupiny rakoviny prostaty, maternice, mliečnej žľazy a pituitárnych gonadotrofných adenómov.
21. Použitie podľa nároku 18, kde stav závislý na pohlavnom hormóne je zo skupiny endometriózy, ochorenie polycystických ovárií, fibroidov maternice a predčasnej puberty.