MXPA04012566A - Agentes no peptidicos reguladores de la gnrh, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso. - Google Patents

Agentes no peptidicos reguladores de la gnrh, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso.

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Abstract

Se describen gentes reguladores de la GnRH no peptidicos capaces de inhibir el efecto de la hormona liberadora de gonadotropina; tales compuestos y sus sales, profarmacos y metabolitos farmaceuticamente aceptables son adecuados para tratar trastornos de la reproduccion en mamiferos y tumores dependientes de hormonas esteroideas, asi como para regular la fertilidad, cuando esta indicada la supresion de la liberacion de gonadotropina; se describen tambien procedimientos para sintetizar los compuestos e intermedios utiles para su preparacion.

Description

AGENTES NO PEPTIDICOS REGULADORES DE LA GNRH. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU USO CAMPO TECNICO Y APLICABILIDAD INDUSTRIAL DE LA INVENCION Esta invención se refiere de forma general a compuestos que afectan la acción de la hormona liberadora de gonadotropina humana (GnRH). Más particularmente, se refiere a ciertos antagonistas o agonistas de GnRH no peptídicos o y a su preparación. Estos agentes reguladores de la GnRH no peptídicos son medicamentos útiles para enfermedades o estados patológicos mediados por la modulación del eje hipofisario-gonadal. La invención se refiere también a procedimientos para tratar sujetos que necesitan la regulación terapéutica de GnRH, es decir, para tratar enfermedades y estados patológicos mediados por la regulación de GnRH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), desempeña una función central en la biología de la reproducción. Se han usado diversos análogos para un número creciente de indicaciones clínicas. El decapéptido GnRH (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 o p- EHWSYGLRPG-NH2) se produce en neuronas del hipotálamo basal medio a partir de un precursor mayor por procesado enzimático. El decapéptido se libera de una forma pulsada en el sistema de circulación portal de la hipófisis en el que la GnRH interacciona con receptores de alta afinidad (Receptores Acoplados a la Proteína G 7-Transmembrana) en la hipófisis anterior situada en la base del cerebro. En la hipófisis, la GnRH desencadena la liberación de dos hormonas gonadotrópicas (gonadotropinas): la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora del folículo (FSH). En testículos y ovarios, la LH estimula la producción de testosterona y estradiol, respectivamente. La FSH estimula el crecimiento folicular en mujeres y la formación de esperma en el hombre. Cuando funcionan correctamente, la liberación programada por pulsos y niveles de concentración de GnRH son críticos para el mantenimiento de esteroidogénesis gonadal y para el funcionamiento normal de la reproducción relacionada con el crecimiento y el desarrollo sexual. La respuesta de la hipófisis a la GnRH varía enormemente durante toda la vida. La GnRH y las gonadotropinas aparecen en primer lugar en el feto aproximadamente a las diez semanas de gestación. La sensibilidad a la GnRH disminuye después de un breve aumento durante los tres primeros meses después de nacer, hasta el inicio de la pubertad. Antes de la pubertad, la respuesta de la FSH a GnRH es mayor que la de LH. Una vez iniciada la pubertad, la sensibilidad a la GnRH aumenta y se produce la secreción pulsada de LH. Después de la pubertad y durante el resto de vida reproductora, la liberación pulsada de GnRH se produce durante todo el día, siendo mayor la sensibilidad a LH que la de FSH. La liberación pulsada de GnRH da lugar a la liberación pulsada de LH y FSH de la hipófisis y, por ello, a la liberación de testosterona y estradiol de la gónadas. Después de la menopausia, las concentraciones de FHS y LH aumentan y los niveles de FHS postmenopáusicos son mayores que los de LH. La administración crónica de agonistas y antagonistas de GnRH a animales o a seres humanos da lugar a menores niveles circulantes de LH y FSH. Los agonistas de GnRH son compuestos que emulan a la GnRH endógena para estimular a los receptores en la hipófisis, dando lugar a la liberación de LH y FHS. Después de un aumento transitorio en la producción de hormona gonadal o respuesta "aumento súbito", la administración crónica de agonistas de GnRH da lugar a la regulación de los receptores GnRH a niveles inferiores. La regulación de los receptores de GnRH a niveles inferiores y desensibilización de la hipófisis da lugar a una reducción en los niveles circulantes de LH y FSH. A pesar del aumento súbito hormonal exacerbado por los síntomas experimentado, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento de elección para patofisiologías dependientes de esteroides sexuales. Por ejemplo, los agonistas de GnRH se han usado para reducir la producción de testosterona, reduciendo de este modo el volumen prostético en hiperplasia benigna de la próstata (BPH) y ralentizando el crecimiento tumoral en el cáncer de próstata. Estos compuestos también se han usado para tratar cánceres de mama y de ovario. Recientemente, los antagonistas de GnRH han estado disponibles para evaluación clínica. Los antagonistas de GnRH tienen un efecto inmediato sobre la hipófisis sin aumento súbito asociado con los agonistas. El uso de antagonistas de GnRH (por ejemplo, decapéptidos) se ha descrito en la bibliografía para el tratamiento de cánceres de mama, ovario y próstata. Otros usos de los antagonistas, como los agonistas, incluyen endometriosis (incluyendo endometriosis con dolor), mioma uterino, enfermedad quística ovárica y mamaria (incluyendo enfermedad ovárica poliquística), hipertrofia prostática, amenorrea (por ejemplo, amenorrea secundaria), fibrosis uterina y pubertad precoz. Estos compuestos también pueden ser útiles en el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS), regulación en el embarazo, tratamiento de la infertilidad o regulación de la menstruación. Por otro lado, los antagonistas pueden ser útiles para regular la secreción de gonadotropinas en mamíferos macho para detener la espermatogénesis (por ejemplo, como anticonceptivos masculinos) y para el tratamiento de delincuentes sexuales masculinos. Lo más importante, los antagonistas de GnRH (y agonistas) han encontrado utilidad en tratamientos en los que se desea una supresión reversible del eje hipofisario-gonadal y en el tratamiento de trastornos del sueño (por ejemplo, apnea). Durante más de cincuenta años, la reducción de andrógenos ha sido la terapia sistemática más eficaz para el tratamiento de carcinoma metastásico de la próstata. La justificación es sencilla, la glándula prostática requiere andrógenos para un crecimiento, mantenimiento y función adecuados. Todavía, el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna son comunes en hombres y se desarrolla en un entorno de exposición continua a los andrógenos. Así, usando un antagonista de GnRH para interrumpir el eje hipofisario-gonadal se reduce la producción de andrógenos y se produce una modulación del crecimiento tumoral. Por otro lado, los antagonistas de GnRH pueden tener un efecto directo sobre el crecimiento tumoral bloqueando los receptores en las células tumorales. Para los tipos de cáncer que responden a hormonas sexuales y a GnRH directamente, los antagonistas serán eficaces para ralentizar el crecimiento tumoral por estos dos mecanismos. Puesto que los receptores de GnRH están presentes en muchas células de cáncer de próstata y mama, se ha especulado recientemente que los antagonistas de GnRH pueden ser también eficaces en el tratamiento de tumores no dependientes de hormonas. Ejemplos recientes en la bibliografía indican que los receptores de GnRH están presentes en una serie de líneas de células cancerosas que incluyen: Cáncer de próstata Los agonistas de GnRH ejercen tanto in vivo e in vitro una acción inhibidora directa sobre el crecimiento de líneas de células de cáncer de próstata humanas dependientes de andrógenos (LNCap) e independientes de andrógenos (DU 145) [Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl., 69 (4), 257-263 (1997); Jungwirth ef al., "GnRH Antagonist Inhibit the Growth of Androgen-lndependent PC-3 Prostate Cáncer in Nude Mice," Prostate, 32 (3), 164-172 (1997)]; Cáncer de ovario La demostración de los receptores de GnRH en cánceres de ovario humanos proporciona una justificación para el uso de técnicas terapéuticas basadas en análogos de GnRH en este proceso maligno [Srkalovic eí al., Int. J. Oncol., 12 (3), 489-498 (1998)].
Cáncer de mama El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en mujeres mayores de cuarenta y es la principal causa de muerte relacionada con cáncer en mujeres. La intervención endocrina sistémica representa una opción de tratamiento principal para la gestión del cáncer de mama avanzado, en especial con cánceres dependientes de estrógenos. Los genes para la hormona liberadora de gonadotropina y su receptor se expresan en la mama humana con enfermedad fibroquística y cáncer [Kottler et al., Int. J. Cáncer, 71 (4), 595-599 (1997)]. Los agentes reguladores de la GnRH pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer mediante la generación de recrecimiento en el timo y, por tanto, inducción del desarrollo de nuevos linfocitos T. Véase la nota de prensa de Norwood Abbey del 5 de marzo de 2001 ; Norwood Abbey Announces Breakthrough In Immunology. Estos linfocitos, que se desarrollan en el timo, son un componente fundamental de la implicación del sistema inmune en una serie de enfermedades, incluyendo infecciones virales, rechazo a trasplantes de órganos, cáncer y enfermedades autoinmunes. Así, por ejemplo, puesto que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) infecta y destruye preferentemente linfocitos T, los agentes reguladores de la GnRH pueden ser útiles para tratar infección por VIH o síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA). Además, los agentes reguladores de la GnRH pueden ser útiles para combatir la infección en pacientes con trasplantes de tejidos, en los que se administran fármacos inmunosupresores, que eliminan linfocitos T, para contrarrestar el rechazo del tejido trasplantado. De igual forma, puesto que linfocitos T adecuados y eficaces ayudan a la defensa contra el cáncer y en cursos de quimioterapia y radiación impactan de forma negativa sobre los linfocitos T, los agentes reguladores de la GnRH pueden ser útiles en combinación con un agente quimioterápico o en un curso de radiación en el tratamiento del cáncer. Por otro lado, los agentes reguladores de la GnRH pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple (E ), en las que se producen linfocitos T que reaccionan contra una molécula que rodea las células nerviosas. Los agentes reguladores de la GnRH también pueden ser beneficiosos para pacientes que han mostrado una menor probabilidad de recuperación inmune con HAART. Véase AIDS. 2001 ; 15:1576-1578. Hasta la fecha, los antagonistas de GnRH disponibles han incluido análogos peptídicos de GnRH. Véase, por ejemplo, los documentos de publicación internacional números WO 93/03058, WO 99/50276, WO 00/12521 y WO 00/12522; Koppan et al., Prostate, 38 (2), 151-8 (1999); y Nagy eí al., Proc Nati Acad Sci USA, 97 (2), 829-34 (2000). Aunque los antagonistas peptídicos de hormonas peptídicas son con frecuencia bastante potentes, el uso de antagonistas peptídicos se asocia típicamente a problemas debido a que los péptidos se degradan por enzimas fisiológicas y con frecuencia se distribuyen poco en el organismo que se está tratando. El primer antagonista no peptídico del receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) se describió por Cho ef al. (J Med Chem, 41 (22), 4190 (1998)). Desde entonces, se han descrito en la bibliografía otros antagonistas no peptídicos de GnRH. Por ejemplo, se describieron ciertas quinolona-6-carboxamidas por Walsh ef al. en Bioorg & Med Chem Ltrs., 10, 443-447 (2000). Se describieron ciertas diazepinas tricíclicas y pentapéptidos cíclicos en las publicaciones internacionales números WO 96/38438 y WO 96/34012, respectivamente. Se describieron ciertos derivados de tetrahidroisoquinolina en la patente de Estados Unidos n° 5.981.521. Pueden encontrarse otros ejemplos de antagonistas no peptídicos de GnRH en las publicaciones internacionales números WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 99/44987, WO 00/04013, WO 00/12522, WO 00/12521 , WO 00/04013, WO 00/68959, WO 01/29044 y WO 00/20358. A pesar de los recientes avances, continúa existiendo la necesidad de antagonistas no peptídicos de la hormona peptídica GnRH con propiedades deseables. Por ejemplo, existe la necesidad de agentes reguladores de la GnRH no peptídicos que tengan propiedades físicas, químicas y biológicas ventajosas, que sean medicamentos útiles para tratar enfermedades mediadas a través del eje hipofisario-gonadal y dirigiendo directamente el receptor sobre las células tumorales. Además, existe la necesidad de agentes reguladores de la GnRH que tengan propiedades deseables en cuanto a actividad, solubilidad y/o metabólicas. Existe también la necesidad de agentes reguladores de la GnRH que actúen sobre estos receptores para tratar tanto cánceres dependientes de hormonas como independientes de hormonas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos representados por la siguiente Fórmula I: en la que: Ri se selecciona del grupo formado por un grupo alquilo C3-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógenos; =0; =S; -CN; y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(SOz)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Re hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Re juntos se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; X se selecciona del grupo formado por: C(Ai)(A2), siendo cada uno de Ai y A2 independientemente hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; N(A3), siendo A3 hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, heteroalquüo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; O; S; SO; y S02; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquüo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquüo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarüo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; y se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógenos; =0; =S; -CN; y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquüo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2) -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, - S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRCRC, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRC, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Re hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Re juntos se ciclan formando parte de grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido. Con preferencia, Ri se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido, siendo Re hidrógeno o alquilo no sustituido; X es CH2 u O; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo; Ar-? es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; y grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -OH, -NH2 y -S(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo no sustituido. En otro aspecto general, la invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula II siguiente: en la que: R4 se selecciona del grupo formado por grupos alquilo C3-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-c¡cloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-helerocicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; =0; =S; -CN; y - O2; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, grupos =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2> -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -0RC, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Rc hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Rc juntos se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; Y se selecciona del grupo formado por C(A4)(A5), seleccionándose cada uno de A4 y A5 independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y haloalquilo; N(A6) siendo A6 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; S; SO; y S02; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; Z se selecciona del grupo formado por: C(A7)(As), seleccionándose cada uno de A7 y As independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y haloalquilo; N(A9) siendo A9 hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; y S; y Ar2 se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; =0; =S; -CN; y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -0C(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -NO2, -CN, -(CI-yz-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRCRC, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRC, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Rc hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Re juntas se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido. Con preferencia, R4 se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido, siendo Rc hidrógeno o alquilo no sustituido; Y es CH2 u O; R5 es hidrógeno y Re es hidrógeno o alquilo; Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; y grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -OH, -NH2 y -S(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo no sustituido. Además de los compuestos de Fórmula I y II, la invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales metabolitos. Tales compuestos, sales, profármacos y metabolitos se denominan a veces de forma colectiva en la presente memoria "agentes reguladores de la GnRH". La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una de ellas una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente regulador de la GnRH de la invención, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por otro lado, la invención se refiere a procedimientos para la regulación de la secreción de gonadotropinas en mamíferos, que comprenden administrar cantidades terapéuticamente eficaces de agentes reguladores de la GnRH de la invención. Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de sus realizaciones preferidas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Y REALIZACIONES PREFERIDAS Tal y como se usan en la presente memoria, los términos "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido abierto y no limitante.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo ejemplo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente por "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, íerc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos en la cadena, uno o más de los cuales es un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Heteroalquilo ejemplo incluyen alquiléteres, alquilaminas secundarias y terciarias, alquilsulfuros y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo y similares.
El término "haloalquilo" se refiere un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena y en el que uno o más hidrógenos están sustituidos con un halógeno. Grupos haloalquilo ilustrativos incluyen trifluorometilo, 2-bromopropilo, 3-clorohexilo, 1-yodo-isobutilo y similares. El término "arilo" (Ar) se refiere un carbociclo (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos carbono) aromático monocíclico o policíclico condensado o espiro que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "heteroarilo" (heteroAr) se refiere un heterociclo (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono, así como heteroátomos nitrógeno, oxigeno y azufre) aromático monocíclico o policíclico condensado o espiro que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: y similares El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico o policíclico condensado o espiro parcialmente saturado que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: °>. b.OO,GO.¿b, >. aO.O-O.O.OO. o>*¾. ?.?.?? ?. , y similares Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico o policíclico condensado o espiro que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 a 12 átomos de anillo por anillo seleccionado de átomos de C y heteroátomos N, O y S. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: J° CO Ja? -CO .ys¡miiares El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" se significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Agentes reguladores de la GnRH preferidos de la invención incluyen los que tienen un valor de K¡ igual o inferior a aproximadamente 10 µ?. Agentes reguladores de la GnRH especialmente preferidos son los que tienen un valor de K¡ igual o inferior a aproximadamente 10 nM. Compuestos preferidos de la invención incluyen los ejemplos descritos más adelante. Se sobreentiende que aunque un compuesto pueda representar el fenómeno de tautomería, los dibujos de la fórmula en esta memoria descriptiva representan de forma expresa solo una de las posibles formas tautómeras. Por tanto, se sobreentiende que una fórmula pretende representar cualquier forma tautómera del compuesto representado y no queda limitada simplemente a una forma de compuesto específico representada por la fórmula estructural. Se sobreentiende también que un compuesto de Fórmula I puede existir como un isómero conformacional "E" o "Z" o una mezcla de isómeros E y Z. Por tanto, se sobreentiende que una fórmula pretende representar cualquier forma conformacional del compuesto representado y no queda limitada simplemente a una forma de compuesto especifica representada por los dibujos de la fórmula. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros aislados (es decir, esencialmente exentos de otros estereoisómeros), racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros. Tales estereoisómeros aislados, racematos y mezclas de los mismos están todos dentro del alcance de la presente invención. En una realización preferida, los compuestos de la invención que son ópticamente activos se usan en forma ópticamente pura. Como se comprenderá de forma general por un experto en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es aquel que comprende esencialmente uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, es enantioméricamente puro) y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es aquel que es diastereoisoméricamente puro y enantioméricamente puro. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero aislado (80% de exceso enantiomérico ("ee") o exceso diastereoisomérico ("ed")), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o e.d.), incluso más preferiblemente al menos 97,5% (95% de e.e. o e.d.) y, lo más preferible al menos 99% (98% de e.e. o e.d.). Como se ha indicado antes, los agentes reguladores de la GnRH conforme a la invención también incluyen formas tautómeras y estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I, que pueden obtenerse fácilmente usando procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar isómeros (R) y (S) ópticamente activos por una síntesis estereoespecífica, por ejemplo, usando sintones quirales y reaccionantes quirales o se pueden resolver mezclas racémicas usando técnicas convencionales. Además, se pretende que la Fórmula I abarque, cuando se aplicable, las formas de los compuestos solvatadas y las no solvatadas. Así, cada fórmula incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratadas, además de las no hidratadas.
Además de los compuestos de la Fórmula I, los agentes reguladores de la GnRH de la invención incluyen sales, profármacos y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales metabolitos. Un "metabolito farmacéuticamente activo" es un producto farmacológicamente activo producido por el metabolismo corporal de un compuesto especificado o de una de sus sales. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando procesos de rutina conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini er a/., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan ef al., J. Pharm. Sci, 86 (7), 765-767 (1997); Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al. eds., Harwood Academic Publishers, 1991 ); Dear ef a/., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul ef al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10 (8), 601-605 (1992); y Prox ef al., Xenobiol., 3 (2), 103-112 (1992). El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas salinas que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el sujeto al que se administra el agente regulador de la GnRH. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos o sales de adición de bases convencionales formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicos. Sales de adición de ácidos ejemplo incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido sulfanílico y ácido fumárico. Sales de adición de bases ejemplo incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio), las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio) y las derivadas de bases orgánicas tales como aminas, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se sobreentiende por los expertos en la técnica que los compuestos, agentes y sales de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se desea que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Se pueden emplear una diversidad de ensayos y técnicas conocidos para determinar el nivel de actividad de diferentes formas de los compuestos en el sistema de la GnRH. Se usan ensayos de unión a ligandos para determinar la interacción con el receptor de interés. Cuando la unión es de interés, se puede usar un receptor marcado, en el que el marcador es un compuesto fluorescente, enzima, radioisótopo o similar, que registre un cambio cuantificable tras la unión del receptor. Como alternativa, el experto puede proporcionar un anticuerpo al receptor, estando el anticuerpo marcado, que puede permitir la amplificación de la señal. La unión también se puede determinar por desplazamiento competitivo de un ligando unido al receptor, estando marcado el ligando con un marcador detectable. Cuando es de interés la actividad de un agonista y/o antagonista, se puede estudiar un organismo o célula intacto y se puede medir el cambio en la función del organismo o célula como respuesta a la unión del compuesto de interés. Están disponibles diversos dispositivos para detectar la respuesta celular, tal como un microfisiómetro disponible de Molecular-Devices, Redwood City, California. Se conocen en la técnica ensayos in vitro e in vivo útiles para medir la actividad antagonista de GnRH. Véase, por ejemplo, Bowers et al., "LH suppression in cultured rata pituitary cells treated with 1 ng of LHRH," Endocrinology, 1980,106:675-683 (in vitro,) y Corbin et al., "Antiovulatory activity (AOA) in rats," Endocr. Res. Commun., 2:1-23 1975. Protocolos de ensayo particulares que se pueden usar se describen a continuación. Por ejemplo, los antagonistas del receptor de GnRH se pueden valorar funcionalmente midiendo el cambio en las velocidades de acidificación extracelular como sigue. Se determina la capacidad de compuestos para bloquear la velocidad de acidificación extracelular mediada por GnRH en células HEK 293 que expresan receptores de GnRH humana como función de la medida de la actividad antagonista del compuesto in vitro. Se inmovilizan aproximadamente 100.000 células/cámara en medio de suspensión de agarosa (Molecular Devices) se realiza una perfusión con medio MEM sin tamponar usando el Microfisiómetro Cytosensor® (Molecular Devices). Las células se dejan equilibrar hasta que la velocidad de acidificación basal permanece estable (aproximadamente una hora). Se realizan curvas de control dosis-respuesta para GnRH (10"11 M hasta 10"7 M). Los compuestos se dejan incubar durante 15 minutos antes de estimular con GnRH y se valora la actividad antagonista. Después de incubar con los compuestos de ensayo, se obtienen curvas repetidas dosis-respuesta a GnRH en presencia o ausencia de diversas concentraciones de compuestos de ensayo. Se lleva a cabo un análisis por regresión de Schild en los compuestos para determinar si los compuestos antagonizan aumentos mediados por GnRH en las velocidades de acidificación extracelular a través de una interacción competitiva con el receptor de GnRH. En otro ensayo, se puede medir la acumulación de inositolfosfatos totales por extracción de ácido fórmico en células, seguido por separación de los fosfatos en columnas Dowex. Las células se dividen usando tripsina en dos placas de 12 pocilios y se marcas previamente con 3H-mioinositol (0,5 Ci a 2 mCi por mi) durante 16-18 horas en el medio exento de inositol. Se aspira seguidamente el medio y se aclaran las células con 1X HBSS, HEPES 20 mM (pH 7,5) o DMEM exento de suero, que contiene compuesto de ensayo y se añade entonces LiCI 20 mM y se incuban las células durante el tiempo deseado. Se aspira el medio y se detiene la reacción mediante adición de ácido fórmico 10 mM enfriado en hielo, que también sirve para extraer los lípidos celulares. Los inositolfosfatos se separan por cromatografía de intercambio iónico en columnas Dowex, que se lavan seguidamente con 5 mi de mioinositol 10 mM y ácido fórmico 10 mM. Las columnas se lavan entonces con 10 mi de formiato sódico 60 mM y bórax 5 mM y se eluyen los inositolfosfatos totales con 4,5 mi de formiato amónico 0,1 M, ácido fórmico 0,1 M. Se apreciará que las dosis reales de los agentes de esta invención variarán conforme al agente particular que se use, a la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio, hospedador y enfermedad particulares que se estén tratando. Las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones se pueden determinar por los expertos en la técnica usando ensayos de determinación de dosis convencionales a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para administración oral, una dosis diaria ejemplo empleada generalmente variará de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamientos repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se puede dosificar a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de los compuestos totalmente activos. Para tratar enfermedades o estados patológicos mediados por agonismo o antagonismo de GnRH, se administra una composición farmacéutica de la invención en una formulación adecuada preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad eficaz para modular, regular o inhibir GnRH para conseguir eficacia terapéutica) de al menos un agente regulador de la GnRH de la invención (como un agente activo) con uno o más vehículos farmacéuticamente adecuados, que se pueden seleccionar de diluyentes, excipientes y auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos a preparaciones farmacéuticas finales. Opcionalmente, se pueden emplear uno o más ingredientes activos adicionales tales como un segundo agente regulador de la GnRH en una composición farmacéutica conforme a la invención. Los vehículos farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Vehículos sólidos ejemplo son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Vehículos líquidos ejemplo son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, las composiciones de la invención pueden incluir material que retrase o la liberación en el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetílcelulosa, metacrilato de metilo o similares. Otros aditivos o excipientes se pueden añadir para conseguir las propiedades deseadas de formulación. Por ejemplo, se puede añadir un potenciador de la biodisponibilidad, tal como Labrasol, Gelucire o similares, o un material de formulación tal como CMC (carboximetil celulosa), PG (propilenglicol) o PEG (polietilenglicol). Se puede añadir Gelucire , un vehículo semisólido que protege a los ingredientes activos de la luz, humedad y oxidación, por ejemplo, cuando se prepara una formulación de cápsula. Si se usa un vehículo sólido, la preparación se conforma en comprimidos, se coloca en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulado o en forma de una trocisco o tableta. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero por lo general será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Si se usa un vehículo semisólido, la preparación puede estar en forma de formulaciones de cápsula de gelatina dura o blanda. Las composiciones de la invención se preparan en forma de dosis unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la invención en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0,3 de ácido succínico o ácido cítrico. Si no hay disponible una forma de sal soluble, el agente se puede disolver en un disolvente común adecuado o en combinaciones de disolventes comunes. Ejemplos de disolventes comunes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares, en concentraciones que varían de O a 60% del volumen total. En una realización ejemplo, se disuelve un compuesto de Fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición puede estar también en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, con preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para administración transmusoca se usan en la formulación agentes de penetración apropiados para la barrara a permear. Tales agentes de penetración son por lo general conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos se formularon fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse en comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtuvieron usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir disgregantes, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o una de sus sales tales como alginato sódico. Los núcleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. A estos efectos, se pueden usar soluciones de azúcares concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de barnices y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de las grageas para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que se usaron oralmente incluyendo cápsulas de encajado a presión realizadas en gelatina, así como cápsulas selladas blandas realizadas en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de encajado a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas de gelatina, los agentes activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral estarán en dosis adecuadas para la administración oral. Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de forma convencional. Para administración intranasal o por inhalación, los compuestos para usar conforme a la presente invención se pueden administrar de forma conveniente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de gelatina para usar en un inhalador o insuflador y similares que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección rápida de gran tamaño o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de varias dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos o pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los agentes activos como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. De forma opcional, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones de alta concentración. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de usar. Además de las formulaciones descritas antes, los compuestos pueden formularse también como una preparación de acción prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema disolvente común que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. El sistema disolvente común puede ser un sistema disolvente común de VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v de tensioactivo no polar polisorbato 80 y 65% p/v de polietilenglicol 300, siendo el resto etanol absoluto. El sistema disolvente común VPD (VPD: 5W) contiene VPD diluido 1 :1 con un 5% de dextrosa en solución acuosa. Este sistema disolvente común disuelve compuestos hidrófobos bien y produce por si mismo una baja toxicidad tras la administración sistémica. Las proporciones de un sistema disolvente común pueden variarse de forma adecuada sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del disolvente común puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de la fracción del polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y se puede sustituir dextrosa por otros azúcares o polisacáridos. Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de liberación o portadores para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetil sulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos se pueden liberar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de la naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del agente terapéutico, se pueden emplear otras estrategias para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o en gel. Estos vehículos o excipientes pueden proporcionar una notable mejora en la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de la celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Además, se pueden usar aditivos o excipientes tales como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglycol®, Plural®, Peceol®, Transcutol® y similares. Además, la composición farmacéutica puede incorporarse en un parche cutáneo para la liberación del fármaco directamente sobre la piel. Algunos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales con iones complementarios farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico y similares. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes próticos que lo son las formas de base libre correspondientes.
Síntesis de reaccionantes y compuestos reguladores de la GnRH Los agentes de la invención se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis que se describen a continuación, empleando los medios disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de compuestos preferidos de la presente invención se describe con detalle en los siguientes ejemplos, aunque el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar una serie de otros agentes reguladores de la GnRH distintos de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados conforme a la invención se puede llevar a cabo con éxito con modificaciones aparentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo de forma adecuada grupos que interfieran, cambiando a otros reaccionantes adecuados conocidos en la técnica o realizando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas en la presente memoria o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Los reaccionantes útiles para sintetizar compuestos se pueden obtener o preparar conforme a medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de aminas libres a partir de formas de sales comunes y soluciones madre de reaccionantes fue útil para reacciones a pequeña escala. Véase también Abdel-Magid et al., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride," J. Org. Chem. 61 :3849 (1996).
Se prepararon soluciones en metanol de las bases libres a partir de hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro u otras sales cuando la base libre es soluble en metanol. En este procedimiento, una vez añadido el metóxido sódico, se tendrá cuidado en prevenir la exposición al aire, puesto que las bases de amina libres, en particular, las aminas primarías, absorben dióxido de carbono del aire para formar sales. Se puede preparar como sigue una cantidad de 10 mi de una solución 0,1 M de una base libre en metanol. Se pesan 1 ,0 mmol de una sal monohidrocloruro en un matraz Erlenmeyer prepesado que contenía una barra agitadora y se añaden 7 mi de metanol. A la suspensión agitada, se añaden 229 mi (1 ,0 mmol, 1 equiv.) de metóxido sódico en metanol (25 % en peso, 4,37 M), se tapa el matraz y se agita la mezcla vigorosamente durante 2 horas. La suspensión cambiará a veces de apariencia cuando se forme un precipitado lechoso más fino. Se filtra la suspensión a través de un embudo de vidrio sinterizado medio de 15 mi, se lava el filtro con 1-2 mi de metanol, se transfiere el filtrado a un vial de 20 mi y se diluye hasta 10 mi con metanol. El rendimiento teórico de cloruro sódico es casi de 59 mg, pero la recuperación normalmente no es cuantitativa, debido a una ligera solubilidad en metanol. Para una sal dihidrocloruro, se necesita un segundo equivalente de metóxido sódico (458 mi). Se puede preparar una solución 0,5 de borohidruro sódico en etanol como sigue. Se agita borohidruro sódico (520 mg, 13,8 mmol) en etanol anhidro puro (no desnaturalizado) (25 mi) durante -2-3 minutos. Se filtra la suspensión a través de un embudo de vidrio sinterizado medio para separar una pequeña cantidad de sólido no disuelto (de forma típica aproximadamente 5% de la masa total de borohidruro o 25 mg). El filtrado aparecerá como una solución incolora que genera solo un poco de hidrógeno. Esta solución se usará inmediatamente puesto que se descompone significativamente durante un período de unas pocas horas, dando lugar a la formación de un precipitado gelatinoso. El borohidruro sódico es higroscópico, por lo que se evita la exposición al aire preparando la solución en el momento después de pesar el sólido. El borohidruro sódico tiene una solubilidad de aproximadamente 4% en etanol a temperatura ambiente. Esto corresponde con un poco más de 0,8 .
No obstante, algunas veces un pequeño porcentaje de sólido queda sin disolver independientemente de la concentración que se prepare, incluso después de más de 5 minutos.
EJEMPLOS En los ejemplos descritos a continuación, a no ser que se indique de otro modo, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso, a no ser que se indique de otro modo. Los diversos materiales de partida y el resto de reaccionantes se adquirieron de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional, a no ser que se indique de otro modo. El tetrahidrofurano (THF) y N,N-dimetilformamida (DMF) se adquirieron de Aldrich en frascos SureSeal® y se usaron tal y como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando procedimientos convencionales en la técnica, a no ser que se indique de otro modo. Las reacciones descritas a continuación se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a no ser que se indique otra), en disolventes anhidros y los matraces de reacción se dotan de septum de caucho para la introducción de sustratos y reaccionantes a través de una jeringa. Los útiles de vidrio se secaron en horno y/o se secaron con calor. La cromatografía de capa fina analítica se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60°F 254 con respaldo de vidrio (Analtech (0,25 mm)) y eluyó con las relaciones apropiadas de disolventes (v/v). Las reacciones se ensayaron por TLC y terminaron cuando se consideró por el consumo de material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por absorción UV o con un reaccionante de pulverización de p-anisaldehído o un reaccionante de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20 % en peso en etanol) que se activó con calor. Los tratamientos se realizaron de forma típica doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y luego lavando con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción (a no ser que se indique de otro modo). Las soluciones producto se secaron sobre Na2S04 anhidro antes de la filtración y la evaporación de los disolventes se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio y se indica cuando los disolventes se eliminan a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida [Still ef al., A.J. Org. Chem. 43:2923 (1978)] se llevó a cabo usando gel de sílice ultrarrápido de calidad Baker (47-61 mm) y una relación de gel de sílice a material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 , a no ser que se indique de otro modo. La hidrogenolisis se realizó a la presión indicada o a presión ambiental. Los espectros de R N de 1H se registraron en un aparato Bruker que funcionaba a 300 MHz o 500 MHz y los espectros de 3C se registraron funcionando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtienen como soluciones en CDCI3 (expresados en ppm) usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm) o un patrón tetrametilsilano interno (0,00 ppm) cuando sea apropiado. Cuando fue necesario se usaron otros disolventes de RMN. Cuando se indican las multiplicidades de los picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se expresan en Hertzios Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro FT-IR (IR Tiempo de Vuelo) Perkin-Elmer como aceites puros, como sedimentos de KBr o como soluciones en CDC y cuando se expresan se dan en números de onda (cm"1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LC/MS (Cromatografía líquida/Espectro de Masas) o APCI (Ionización Química a Presión Atmosférica). Todos los puntos de fusión están sin corregir. Todos los productos finales tuvieron una pureza mayor del 95% (por HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm). Se pueden preparar otros compuestos, aparte de los descritos a continuación, usando los siguientes esquemas de reacción descritos o variaciones o modificaciones de los mismos.
Se añade gota a gota una solución del cloruro de ácido, 8, (1 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) a hidrazina anhidra, 9, (1 mi). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentra la solución hasta un residuo oleoso. El producto, 10, se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando como disolvente de elución una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1 ). La hidrazida, 10, (1 mmol) se disuelve en etanol (5 mi). Se añade a esta solución el componente aldehido, 11 , (1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 horas. La ¡mina producto, 12, se recoge por filtración. Se agita una solución en etanol (2 mi) que contiene borohidruro sódico (10 mg) y la ¡mina producto,12, anterior (0,1 mmol) se agita a temperatura ambiente en argón durante la noche. Se añade agua y la mezcla de reacción se concentra seguidamente. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y la fase orgánica se lava con salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta un residuo sólido. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1 ) dando el compuesto 13. Los rendimientos no optimizados globales para los ejemplos siguientes fueron 28-30%.
EJEMPLO A1 5-r(3,5.5.8.8-Pentametil-5.6.7.8-tetrahidro-2-naftalenil)metin-N'-í2.4,6- trimetoxibencil)-2-furohidraz¡da Compuesto A1 El Compuesto A1 se sintetizó según el Esquema A mostrado como se ha descrito antes, en el que R1 fue metilo y R2 fue 2,4,6-metoxi. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (s, 6H), 1 ,28 (s, 6H), 1 ,70 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,0 (d, 1 H), 6,11 (s, 2H), 7,04 (d, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), ESI- S m/z 520,1 (M-H). La síntesis del compuesto 8 se representa a continuación: Se añadió lentamente tricloruro de aluminio (5,47 g, 41 mmol) como sólido durante 15 minutos a una solución de 2,5 dicloro-2,5-dimetilhexano, 2, (10 g, 54,7 mmol) en tolueno (270 ml 0,2 M). La reacción se completó después de 10 minutos como se determinó por TLC en hexanos. El tricloruro de aluminio sin reaccionar se inactivo lentamente con agua durante 10 minutos. Se añadió más tolueno (250 ml) para extraer el producto de la fase acuosa. La fase orgánica se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice (40 g) y se eluyó con tolueno. La fase orgánica se evaporó a vacío hasta sequedad proporcionando 1 ,1 ,4,4,6-pentametil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 4 (11g, 97% de rendimiento). Se añadió tricloruro de aluminio 0,2 M (16,46 g, 124 mmol) lentamente como sólido a la temperatura de reflujo a una solución que contenía 1 ,1 ,4,4,6-pentametil-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftaleno, 4, (20 g, 99 mmol) y 5-(clorometil)-2-furoato de metilo, 5, (17,28 g, 99 mmol) en cloruro de metileno (500 mi). La solución se mantuvo a reflujo durante otras dos horas más. La reacción se controló por TLC en solución de acetato de etilo al 10%/hexanos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el tricloruro de aluminio sin reaccionar se inactivo con agua durante 15 minutos. El producto bruto se extrajo con cloruro de metileno y se hizo pasar a través de gel de sílice (80 g) y eluyó con cloruro de metileno. El disolvente se evaporó a vacío hasta un jarabe. El producto bruto se purificó con gel de sílice (300g) mediante una columna de filtración en lecho corto. 5-[(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil) metil]-2-furoato de metilo, 6, eluyó con acetato de etilo al 2%/hexanos proporcionando 15,4 g (46 % de rendimiento). Se añadió una solución de NaOH (3,53 g, 88,3 mmol) en agua (29 mi) a una solución que contenía 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil)metil]-2-furoato de metilo, 6, (15,1 g, 44 mmol) en eOH (175 mi) y agua (175 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que por TLC se considerara finalizada la reacción, la solución se acidificó con HCI 1 M hasta pH 2. El producto bruto se extrajo en la fase orgánica usando acetato de etilo y se concentró proporcionando ácido 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)metil]-2-furoico, 7 (15,0 g, 99 % de rendimiento). Se añadió cloruro de tionilo (45 mi, 617 mmol) a una solución que contenía ácido 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)metil]-2-furoico, 7, (20,15 g, 61 ,77 mmol) en cloruro de metileno (310 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se añadió otra carga de cloruro de tionilo (45 mi, 617 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró hasta un jarabe y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (50 g), eluyó con acetato de etilo al 3% en hexanos y se concentró a vacío dando cloruro de 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)metil]-2-furoilo, 8 (17 g, 80% de rendimiento).
EJEMPLO A2 N'- 2,6-dimetoxibencil)-5-r(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetrahidro-2- naftaleniHmetil-2-furohidrazida Compuesto A2 El Compuesto A2 se sintetizó por el Esquema A mostrado antes, en el que R1 fue metilo y R1 fue 2, 6-dimetoxi. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (s, 6H), 1 ,28 (s, 6H), 1 ,65 (s, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,88 (S, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,00 (d, 1 H), 6,50 (d, 2H), 7,00 (s, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (t, 1 H), APCI-MS m/z 491 , 2 (M+H)+.
ESQUEMA B Se añade lentamente tricloruro de aluminio (9,56 g, 97,75 mmol) a una solución que contiene 64 (16,88 g, 97,75 mmol) y 5-(clorometil)-2-furoato de metilo, 65, (14,22g, 81 ,46 mmol) en nitrometano (300 mi, 0,3 M). La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se controla por TLC en solución de acetato de etilo al 10%/hexanos. El tricloruro de aluminio sin reaccionar se inactiva con agua (0°C). El producto bruto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluye con hexano/acetato de etilo (19:1 v/v) proporcionando 66 (21,56 g, 85,8% de rendimiento). Se añade una solución de NaOH al 20% en agua a una solución de 66 en metanol ( 75 mi). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche. Después de que por TLC se considera finalizada la reacción, la solución se lava con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con HCI 4N hasta pH 2. La mezcla bruta se extrae con acetato de etilo y se concentra proporcionando 67 (8,27 g, 86,66% de rendimiento). Se prepara una solución de 67, en 10 mi de cloruro de tionilo (SOCI2). La reacción se calienta hasta 100°C durante 30 minutos. La mezcla bruta se concentra y se evapora conjuntamente con tolueno proporcionando 1 ,05 g de 68. Se añade Compuesto 68, (0,200 g, 0,639 mmol) en CH2CI2 (0,3 M) a 160 (0,122 g, 0,639 mmol) en un matraz. Se añade a esta solución trietilamina (0,129 g, 1 ,277 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ) proporcionando B (42,6 mg, 14% de rendimiento). De forma alternativa, se pueden sintetizar compuestos por una reacción de acoplamiento entre el compuesto 67 y el compuesto 160 usando HBTU para dar B. El procedimiento es el siguiente: Se añaden 0,5 mi de Et3N a una solución de 67 (0,33 g, 1 mmol), HBTU (0,45 g, 1 ,2 mmol) en 10 mi de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente (ta) durante 30 minutos, el compuesto 160, 1 mmol, se añade a la solución anterior y la mezcla se agita durante la noche. Se añaden cincuenta mi de EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se seca con MgSÜ4. La concentración da un producto bruto que se purifica por HPLC. Se prepararon otros compuestos distintos de los enumerados a continuación en estas condiciones de reacción usando el Esquema B anterior o variaciones o modificaciones del mismo. Se pueden preparar otros compuestos distintos de los enumerados a continuación en estas condiciones de reacción usando el Esquema B anterior o variaciones o modificaciones del mismo.
EJEMPLO B1 N'-r3.5-b¡s(trifluorometil)fenin-5-rí3.5.5.8.8-pentamet¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftalenil)metil1-2-furohidrazida Compuesto B1 El Compuesto B1 se sintetizó por el Esquema B mostrado antes, en el que el compuesto 64 fue y el compuest R N de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,32, 1 ,36 (2s, cada uno 6H), 1 ,75 (s, 4H), 1 ,9 (s ancho, H20), 2,36 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,21 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,58 (s ancho, 1 H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (s, 1H),7,26 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,36 (s, 1 H), 7,47 (s ancho, 1 H), 8,05 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 553,1 (M+H)+.
EJEMPLO B2 N'-(3.5-dimetilfenil)-5-r(3,5,5,8,8-pentametil-5,6.7,8-tetrahidro-2- naftalenil)metin-2-furohidrazida Compuesto B2 El Compuesto B2 se sintetizó según el Esquema B mostrado antes, en el que 64 fue y el compuesto 1 RMN de H (300 MHz, CDCI3) d 1,24, 1,28 (2s, cada uno 6H), 1,67 (s, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,07 (d,1H, J = 3,4 Hz), ,12 (s ancho, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (s ancho, 1H), ,95 (s, 1H), APCI- S m/z 445,2 (M+H)+.
EJEMPLO B3 5-r5-(terc-butil)-2-met¡lbencin-N'-(2-quinolinil)-2-furoh¡drazida: Compuesto B3 El Compuesto B3 se sintetizó según el Esquema B en el que 64 y el Compuesto 160 fue RMN de 1H (300 MHz, CH3OD): d 1,28 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20-7,5 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,80-7,96 (m, 3H), 8,46 (9d, 1H). RMN de 13C (300 MHz, CH3OD): d 17,97, 30,78, 32,5, 34,1, 109,27, 111,04, 117,97, 118,32, ,89, 124,21, 126,27, 126,48, 129,18, 130,24,33,41, 134,59, 136,28,144,60, 149,32, 155,11, 159,41, 160,10, APCI-MSm/z414(M+H)+.
EJEMPLO C1 5-r(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)met¡n-N'-(1,3.4- tr¡metil-1 H-pirazolor3.4-b1pir¡din-6-il)-2-furohidrazida Compuesto C1 Se añadió 6-hidrazino-1 ,3,4-trimet¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, 15, (3,0 equivalentes, 8,7 mmol) a una solución de cloruro de 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolenil)metil]-2-furoilo, 8, (1 ,0 equivalentes, 2,9 mmol, 0,2 M) en acetato de etilo. La solución se basificó con trietilamina en exceso (6,0 equivalentes, 17,4 mmol) y se dejó agitar durante 3 horas. La solución se evaporó hasta sequedad y se disolvió en una mezcla 50/50 de DMSO/acetonitrilo. La solución turbia se filtró y se inyectó a una columna de fase inversa de HPLC (método: gradiente de 20-85% de acetonitrilo/acetato amónico acuoso 0,01 durante 120 minutos) proporcionando 16, 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5-6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil) metil]-N'-(1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-furohidraz¡da (333 mg, 23% de rendimiento). RMN de H (300 MHz, CDCI3): d 7,15 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,07 (1 H, s), 6,32 (1 H, s), 6,12 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 4,00 (2H, s), 3,92 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1 ,68 (4H, s), 1 ,29 (6H,s), 1 ,27 (6H, s), APCI- S m/z 499,3 ( +H)+. Análisis elemental: calculado: C (72,12), H (7,46), N (14,02); real: C (72,03), H (7,40), N (13,93).
EJEMPLO C2 5-r(3-IVIetoxi-5.5,8,8-tetrametil-5,6,7.8-tetrahidro-2-na talenil)metil1-N'- (1.3.4-trimetil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto C2 El Compuesto C2 se preparó por el esquema descrito en el Ejemplo C1 anterior, salvo porque se usó cloruro de 5-[(5,5,8,8-tetrametil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolenil)metil]-2-furoilo en lugar del reaccionante de partida 8. Como alternativa, el Compuesto C2 se puede sintetizar a partir del Compuesto C1 , cambiando el metilo en posición 3 del resto naftilo por un metoxi (recuperación del 35%). RMN de 1H (300 Hz, CDCI3): d 7,16 (1 H, d, J = 3,4 Hz) 6,16 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 4,01 (2H, s); 3,92 (3H, s); 7,06 (1 H, s); 6,80 (1 H, s); 1 ,24 (6H, s); 1 ,31 (6H, s); 1 ,68 (4H, s); 6,33 (1 H, s); 2,56 (3H, s); 2,58 (3H, s); 3,83 (3H, s), APCI-MS m/z 516,3 (M+H)+.
EJEMPLO C3 5-r(3-lsopropil-5.5.8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)met¡n-N'- (1.3,4-trimetil-1 H-p¡razolor3,4-b1p¡ridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto C3 El Compuesto C3 se preparó por el esquema descrito en el Ejemplo C1 anterior, salvo porque se usó cloruro de 5-[(5,5,8,8-tetrametil-3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolenil)metil]-2-furoilo en lugar del reaccionante de partida 8. Como alternativa, el compuesto 3C se puede sintetizar a partir del compuesto C1 , cambiando el metilo en la posición 3 del resto naftilo por un isopropilo (recuperación del 33%). RMN de 1H (300 MHz, CD3CN): d 7,29 (1 H, s); 7,19 (1 H, s); 7,08 (1 H, d J = 3,4 Hz); 6,31 (1 H, s); 6,19 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 4,07 (2H, s); 3,77 (3H, s); 3,23 (1 H, m); 2,54 (3H, s); 2,52 (3H, s); 1 ,69 (4H, s); 1 ,28 (6H, s); 1 ,25 (6H, s); 1 ,20 (3H, s); 1,18 (3H, s), APCI-MS m/z 528,3 (M+H)+.
EJEMPLO C4 5-f(3-cloro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)met -N'-(1.3.4- trimet¡l-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto C4 El Compuesto C4 se preparó por el esquema descrito en el Ejemplo C1 anterior, salvo porque se usó cloruro de 5-[(5,5,8,8-tetrametil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolen¡l) et¡l]-2-furoilo como reaccionante de partida 8. La síntesis del compuesto 8 se representa a continuación: Se añadió AICI3 (2 g, 13,4 mmol) a una solución de mezcla de clorobenceno, compuesto 329 (5 g, 44,6 mmol) y 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano (8,2 g, 44,6 mmol) en CH2CI2 (150 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada, se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (MgSC>4) y se concentró dando 6-cloro-1 ,1 ,4,4-tetrametil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, compuesto 330 (8,2 g), como un aceite. Los Compuestos 330 y 336 se añadieron a dicloroetano, 0,5M.
Se añadió AICI3 lentamente durante 30 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante la noche. La reacción se enfrió, se inactivo con agua, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 5%/hexano, dando el compuesto 331. El Compuesto 331 se disolvió en THF, 1 M y se añadieron 10 equivalentes de NaOH en el agua mínima. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche, se enfrió y se inactivo con HCI 1M proporcionando un pH acético. La reacción se extrajo a continuación con diclorometano y se concentró dando el compuesto 332. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,27 (s, 6H), 1 ,69 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (s,2H), 6,17 (d, 1 H), 6,36 (s, 1 H),7,15 (d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), APCI-MS m/z 521 ,0 (M+H)+.
EJEMPLO C5 5-r(3,5.5.8,8-Pentametil-5,6,7.8-tetrahidro-2-naftalen¡l)met¡n-N'-(2- quinolinin-2-furohidrazida Compuesto C5 El Compuesto C5 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que el reaccionante de partida 15 se reemplazó por una quinolinhidrazida mostrada a continuación: quinolinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,19 (s, 6H), 1 ,22 (s, 6H), 1 ,61 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,24 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,89-6,92 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,10 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,71-7,74 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,97 (s, 1 H), 10,31 (d ancho, 1 H), APCI- S m/z 468,3 ( +H)+.
EJEMPLO C6 N'-(4-am¡no-6-ciclopropil-1 ,3.5-triazin-2-il)-5-f(3.5.5.8,8-pentamet¡l-5.6,7.8- tetrahidro-2-naftalenil)metill-2-furohidrazida Compuesto C6 El Compuesto C6 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del esquema descrito en el Ejemplo C1, en el que el compuesto 15 se reemplazó por una triazinhidrazida mostrada a continuación: triazinhidrazida R N de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 0,85-0,92 (m, 4H), 1 ,19 (s, 6H), 1 ,21 (s, 6H), 1 ,60 (s, 4H), 2,22 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6,19-6,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,76 (s d ancho, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,12-7,23 (m, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), APCI-MS m/z 475,6 (M+H)+ EJEMPLO C7 5-r(3-metox¡-5,5.8,8-tetrarnet¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil)metil-N'-f4- r(tetrahidro-2-furan¡lmet¡l)amino1-2-p¡r¡midinil>-2-furohidrazida Compuesto C7 El Compuesto C7 se sintetizó usando una versión modificada del esquema descrito en el Ejemplo C1 usando cloruro de 5-[(5,5,8,8-tetrametil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftolenil)met¡l]-2-furoilo en lugar del reaccionante de partida 8 y en el que el compuesto 15 se reemplazó por una pirimidinhidrazida sustituida mostrada a continuación: pirimidinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,29 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,13 (s, 2H), 7,26 (s, 1 H), 12,90 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 534,2 (M+Hf.
EJEMPLO C8 N'-f3.5-dicloro-4-piridinil)-5-f(3.5,5,8.8-pentamet¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftalenil)metill-2-furoh¡drazida Compuesto C8 El Compuesto C8 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que 15 se reemplazó por una piridinhidrazida sustituida mostrada a continuación: piridinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,28 (s, 6H), 1 ,67 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,10 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,31 (s, 2H), APCI- S m/z 486,1 (M+Hf.
EJEMPLO C9 5-r(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil)metin-N'-r5- (trifluorometil)-2-piridinil1-2-furohidrazida Compuesto C9 El Compuesto C9 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del Esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que el compuesto 15 se sustituyó con una piridinhidrazida mostrada a continuación: piridinhidrazida RMN de 1H (300 Hz, CDCI3): d 1 ,24, 1 ,27 (2s, cada uno 6H), 1 ,66 (s, 4H), 2,23 (s, 6H), 3,95 (s, 2H), 6,07 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,10 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 7,17 Hz), 8,27 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 486,2 (M+H)+.
EJEMPLO C10 5-r(3,5.5,8,8-Pentamet¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen¡l)met¡n-N'-(2- piridinil)-2-furohidrazida Compuesto C10 El Compuesto C10 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del Esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que el compuesto 15 se reemplazó por la piridinhidrazida mostrada a continuación: piridinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, CD2CI2): d 1 ,27, 1 ,29 (2s, cada uno 6H), 1 ,69 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,07 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,95 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J = 10,9 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,85-7,98 (m, 2H), 8,5 (s ancho, 1 H), 11 ,5 (s ancho, 1 H), APCI-MS /TVZ 418,1 (M+H)+.
EJEMPLO C11 5-r(3,5,5,8,8-Pentarnetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)metin-N'-r3- ftrifluorometil -2-piridinin-2-furohidrazida Compuesto C11 El Compuesto C11 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del Esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que compuesto 15 se reemplazó por una piridinhidrazida sustituida mostrada a continuación: piridinhidrazida R N de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,27, 1 ,29 (2s, cada uno 6H), 1 ,69 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,02 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,04 (dd, 1 H, J = 5,67 y 7,55 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 4,91 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 7,28 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H, J = 7,18 Hz), 8,36 (d, 1 H, J = 4,53 Hz), APCI-MS m/z 486,2 (M+H)+.
EJEMPLO C12 N'-r3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinin-5-r(3,5.5,8,8-pentametil-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftalenil)metin-2-furohidrazida Compuesto C12 El Compuesto C12 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del Esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que compuesto 15 se reemplazó por una piridinhidrazida sustituida mostrada a continuación: piridinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,24, 1 ,27 (2s, cada uno 6H), 1 ,66 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,02 (d, 1 H, J =3,4 Hz), 7,06 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,83 (s ancho, 1 H), 8,35 (s ancho, 1 H), APCI-MS m z 522,1 (M+2), 520,1 (M+H)+.
EJEMPLO C13 N'-f6-metiM-(trifluorometil)-2-piridinin-5-f(3.5.5.8.8-pentametil-5.6.7.8- tetrahidro-2-naftalenil)metil1-2-furohidraztda Compuesto C13 El Compuesto C13 se sintetizó a partir del bloque constitutivo naftilo descrito antes, usando una versión modificada del Esquema descrito en el Ejemplo C1 en el que compuesto 15 se reemplazó por una piridinhidrazida sustituida mostrada a continuación: piridinhidrazida RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,23, 1 ,27 (2s, cada uno 6H), 1 ,66 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,96 (s, 2H) 6,09 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,83 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 8,2 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 500,2 (M+H)+.
EJEMPLO D1 5-r(4-Bencilfenoxi)metil1-N'- 1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4-b1p¡ridin-6-¡n-2- furohidrazida Se añadió 4-bencilfenol, 17, (5,27 g, 28,6 mmol) junto a carbonato de cesio (9,32 g, 28,6 mmol) a una solución que contenía 5- (clorometil)-2-furoato de metilo, 12, (5,00 g, 28,6 mmol, 0,5 M) en DMF (60 mi) y se agitó 12 horas a temperatura ambiente. La solución se disolvió entonces 15 en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de evaporar los disolventes, la mezcla bruta se purificó por recristalización en acetato de etilo al 10%/hexanos proporcionando 13 (4,3 g, 47%). El éster, 13, (3,71 g, 11 ,5 mmol, 0,2M) se disolvió en metanol (30 mi) y se añadió una solución 3M de hidróxido sódico (30 mi). Después de agitar durante 12 horas, la reacción se acidificó 0 hasta pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo seguidamente en acetato de etilo y se evaporó hasta sequedad. El jarabe se cristalizó entonces en acetato de etilo al 50% hexanos dando 2,12 g (60%) de ácido. Después de convertir al cloruro de ácido 20, el compuesto 20 se acopló con la hidrazina 21 dando el compuesto D1. Se prepararon otros compuestos distintos de los enumerados más adelante en estas condiciones de reacción, usando el Esquema D anterior o variaciones o modificaciones del mismo. RMN de 1H (DMSO-d6): d 7,30-7,14 (8H, m); 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz); 6,76 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 6,23 (1 H, s); 5,09 (2H, s); 3,87 (2H, s); 3,70 (3H, s); 2,49 (3H, s); 2,46 (3H, s); MS APCI m/z 482,2 (M+H)+.
EJEMPLO E1 5-r 1.1.3,3.6-pentamet¡l-1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)metin-N'-(1,3,4- tr¡metil-1 H-p¡razolor3,4-b1pirid¡n-6-¡l)-2-furohidrazida El anhídrido, compuesto 22, se disolvió en metanol y H2S04 al 1 % y se mantuvo a reflujo durante la noche. La solución se inactivo con NaHC03 saturado, se concentró, se trató en una columna de lecho corto, 1 :10 de acetato de etilo/hexano y se secó sobre MgSC>4 dando el diéster, 23. El diéster, compuesto 23, se disolvió en THF anhidro, 1 M y se enfrió hasta 0°C. Se añadió yoduro de metil magnesio, 6 equivalentes, lentamente a la solución del diéster a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentarse hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo entonces durante 4 horas. La reacción se inactivo con HCI 1 M y se extrajo con acetato de etilo concentrado. La mezcla se suspendió en metanol y se añadió H2SO4 cat. y se calentó hasta 50°C durante 30 minutos. El producto, compuesto 25, se purificó por destilación, p. e. 87°C a 1 x 105 Pa. Se añadieron a dicloroetano, 0,5 M una mezcla de producto, compuesto 25 y furano, compuesto 26 y se añadió lentamente AICI3 durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante la noche. La reacción se inactivo con H2O, se concentró y se trató en una columna de lecho corto, acetato de etilo al 5%/hexano, dando un éster. El éster se disolvió en THF, 1 y se añadieron 10 equivalentes de NaOH en el mínimo de H20. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Se inactivo con HCI 1 M hasta pH ácido. Se extrajo con DCM y se concentró dando un ácido. Se añadió una mezcla de 1 equivalente de ácido, 1 ,5 equivalentes de HATU y 4,5 equivalentes de TEA a DMF (0,5 M) y se acopló a 0°C durante treinta minutos. Se añadieron 1 ,5 equivalentes del compuesto de hidrazina a la mezcla y se dejó ésta calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se purificaron los productos finales por HPLC prep. RMN de 1H (300 Hz , CDCI3): d 1 ,47 (6H, s), 1 ,49 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H,s) 6,03-6,09 (1H, d, J = 3,40 Hz), 6,23 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 6,91 (1H, s), 7,10-7,15 (1 H, d, J = 3,40 Hz), APCI-MS m/z 488 (M+H)+.
EJEMPLO E2 N-(5-acetil-1.3.4-trimetil-1 H-p¡razolor3.4-blpiridin-6¡n-5-f(1 ,1 ,3.3.6- pentametil-1,3 -dihidro-2-benzofuran-5-il)metin-2-furohidrazida Compuesto E2 El Compuesto E2 se sintetizó de una forma análoga a la del compuesto E1 , usando una 6-hidrazino-1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina acetilada en 5 en lugar del compuesto 29. Como alternativa, el Compuesto E2 se puede sintetizar a partir del Compuesto E1 , añadiendo un grupo acetilo en la posición 5 del resto piridina (recuperación del 52%). RMN consistente con el producto deseado fue como sigue: RMN de 1H (300 MHz, CH3OD): d 1 ,42 (61 H, s), 1 ,47 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,12 (2H, s) 6,14-6,18 (1 H, d, J = 3,40 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,22-7,26 (1 H, d, J = 3,40Hz).
EJEMPLO E3 N'-r3-cloro-5-(trifluoromet¡npirid¡n-2-in-5-r(1.1.3.3.6-pentametil-1.3 dihidro-2-benzofuran-5-il)metill-2-furohidrazida Compuesto E3 El Compuesto E3 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto E1. RMN de 1H (MeOH-d4): d 1,46 (12H, s), 2,33 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,08 (1H, d, J = 3,02 Hz), 6,98 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,94 (1H,s), 8,27(1 H,s); APCI-MSm/ 508 (M+H)+.
EJEMPLO E4 N'-quinolin-2-il-hidrazida del ácido 5-(1, 1,3,3, 6-pentametil-1, 3-díhidro- isobenzofuran-5-¡lmetil)-furan-2-carboxílico Compuesto E4 El Compuesto E4 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto E1. RMN de H (MeOH-d4): d 1,48 (12H, s), 2,36 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,00 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 9,44 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,60 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,69 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,50 (1H, d, J = 9,44 Hz); APCI-MSm/z456(M+H)+.
EJEMPLO E5 N'-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-hidrazida del ácido 5-(1,1,3,3,6-Pentametil 1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilmetil)-furan-2-carboxílico Compuesto E5 El Compuesto E5 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto E1. RMN de H (MeOH-d4): d 1,61 (12H, s), 2,48 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,03 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 3,40 Hz), 8,00 (1H, m), 8,47 (1H, s); APCI-MSmz474(M+H)+.
EJEMPLO F1 5-fí3,5.5.6,8.8-Hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen¡noxi>-N'-(1,3-d¡met¡l- 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-6-iH-2-furohidrazida Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (9,86 g, aproximadamente 70%, 40 mmol) a una solución de 1-[3,5,5,6,8,8,-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]etanona, 31 , (10,32 g, 40 mmol) en diclorometano (200 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se inactivó con bicarbonato sódico acuoso (100 mi). La fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2S04> y se evaporaron. El jarabe de color amarillo claro se disolvió en metanol (300 mi) y se trató con metóxido sódico al 25% (13 mi, 60 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó usando ácido clorhídrico diluido. El metanol se evaporó y el residuo se trató con acetato de etilo-agua (1 :1 , 300 mi). La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (50 mi), se secó ( a2S04) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto se cristalizó con hexano-acetato de etilo dando un sólido blanco (6,32 g, 68% de rendimiento). Se agitó durante 16 horas a 100-110°C una mezcla de 3,5,5,8,8-hexametil-5,6J,8-tetrahidro-2-naftalenol, 32, (232 mg, 1 ,0 mmol), 5-bromo-2-furoato, 33, (205 mg, 1 ,0 mmol) y carbonato de cesio (1 ,62 g, 5,0 mmol) en dimetilformamida (10 mi) y se enfrió hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Se añadió agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (50 I), salmuera (50 mi), se secó (Na2SC>4), se filtró y evaporó a presión reducida. El residuo en una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dio 5-{[3,5,5,6,8,8-hexamet¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil]oxi}-2-furoato de metilo como un jarabe incoloro, 34, (272 mg, 76% de rendimiento). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (147 mg, 3,5 mmol) a una solución de 5-{[3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6J,8-tetrahidro-2-naftalenil]oxi}-2-furoato de metilo, 34, (250 mg, 0,7 mmol) en THF-MeOH-H20 (7:5:5, 7 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo- agua (50 mi, 1 :1 ) y se acidificó con HCI 1 N hasta pH 5,0. El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04), se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó a presión reducida dando un jarabe marrón claro, 35 (212 mg, 88% de rendimiento). Se añadió HATU (106 mg, 0,28 mmol) a una mezcla de ácido 5-{[3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]oxi}-2-furoico, 35, (100 mg, 0,28 mmol), 1 ,3,4-trimet¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid-6-ilhidrazina, 36, (53 mg, 0,28 mmol), diisopropil etilamina (52 mi, 0,33 mmol) en dimetilformamida (5,6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo:agua (50ml, 1 :1 ), se separó la fase de acetato de etilo, se secó (Na2SC>4), se filtró a través de un lecho corto de sílice y se evaporó. El residuo se purificó por TLC prep usando hexano-acetato de etilo (7:3, 3 desarrollos). La banda a Rf 0,3 se aisló, cristalizó usando el mismo disolvente dando N'-(1 ,3-dimet¡l-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-5-{[(6S)-3,5,5,6,8,8-hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]oxi}-2-furohidrazida como un sólido marrón claro (44 mg, 31 % de rendimiento), punto de fusión de 169-170°C. RMN de 1H (300 MHz, D SO-d6): d 0,99 (d, 3H, J = 6,42 Hz), 1 ,06 (s, 3H), 1 ,22, 1 ,24, 1 ,32 (3s, cada uno 3H), 1 ,3-1 ,45 (m, 1H), 1 ,62 (t, 1 H, J = 12,82 Hz), 1 ,8-1 ,95 (m, 1 H), 2,25, 2,46, 2,55, 3,88 (4s, cada uno 3H), 5,35 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,25 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J = 3,78), 7,22 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,34 (s ancho, 1 H), 8,47 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 516,2,1 (M+H)+, HR S (M+H)+ esperado 516,29740, encontrado (M+H)+ 516,297.
EJEMPLO F2 5-r(3.5,5,8.8-pentametil-5,6.7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi1-N-(1.3.4-trimetil- 1 H-pirazolo[3.4-blpiridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto F2 El Compuesto F2 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto F1 , usando 1 -[3,5,5,8,8,-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]etanona en lugar del compuesto 31.
El Compuesto 31 se sintetizó según el siguiente esquema.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (s, 6H), 1 ,21 (s, 6H), 1 ,61 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,82 (s,3H), 5,28 (d,1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,07 (s ancho, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 8,32 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO F3 4-Bromo-5-r(3.5.5.8.8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxil-N'- G1.3.4 -trimetil-1 H-pirazolor3.4-blpir¡din-6-il)-2-furohidraz¡da Compuesto F3 El Compuesto F3 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto F1 , usando 1-[5,5,8,8,-tetrametil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil]etanona en lugar del compuesto 31. R N de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,19, 1 ,27 (s, cada uno 6H), 1 ,65 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,27 (s, 1 H), 6,84 (s, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,80 (ancho, 1 H), 10,40 (ancho, 1 H), APCI-MS m/z 580,4 (M+H)+.
EJEMPLO F4 5-f(5,5,8,8-tetrametil-5,6J,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi1-N'-(1,3,4-trimetil- 1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-il)-2-furohidrazida: Compuesto F4 El Compuesto F4 se sintetizó de una forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el compuesto F1, usando 1-[5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil]etanona en lugar del compuesto 31. R N de 1H (300 Hz, CDCI3): d 1,27 (s, 12H), 1,69 (s, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,55 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 10,40 (ancho, H), APCI-MS m/z 488,3 (M+Hf.
EJEMPLOS G1 Y G2 i. MeUl vi Nitrometano (^JC ^^0- Compuesto G1 ' Compuesto G2 Se añadió diisopropiletilamina (10,3 g, 80 mmol) a metilhidroquinona (49,6 g, 400 mmol), metil vinil cetona (95%, 29,5 g, 400 mmol) en cloroformo (800 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo tenía aproximadamente 50% de ambos productos y 50% de material de partida. Los productos se separaron del material de partida por filtración rápida sobre un lecho corto de gel de sílice. Los productos brutos se disolvieron en DMF (100 mi) y se trataron con TBDMS-CI (13,48 g, 89,48 mmol) e imidazol (6,09 g, 89,08 mmol) durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (500 mi, 1 :1 ). La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se filtró a través de un lecho corto de sílice. El rendimiento fue 19,3 g (70% en base al material de partida recuperado). Se añadió a una solución 3,0 M de yoduro de metil magnesio en éter dietílico (45,8 mi, 137,6 mmol) una mezcla de 4-(4-{ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metilfenoxi)-2-butanona y 4-(4-{ferc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-2-metilfenoxi)-2-butanona 39 y 40 (19,3 g, 62,56 mmol) en éter dietílico (300 mi) en aproximadamente 3 horas. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se inactivo con agua y se ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de un lecho corto de sílice. Jarabe incoloro 16,44 g (81 % de rendimiento). Se añadió a cloruro de aluminio (11,5 g, 86,23 mmol) en 115 mi de nitrometano una mezcla de 4-(4-{íerc-but¡l(dimetil)silil]oxi}-3-metilfenoxi)-2-butanol y 4-(4-{ferc-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-metilfenoxi)-2-butanol (14,0 g, 43,13 mmol) en 100 mi de nitrometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo-agua (1 :1 , 500 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se purificó filtrando a través de un lecho corto de sílice. Jarabe incoloro 7,5 g (90 % de rendimiento). Se añadió carbonato de cesio (0,508 g, 1 ,56 mmol) a una mezcla de 4,4,7-trimetil-6 -cromanol, 4,4,8-trimetil-6-cromanol (150 mg, 0,78 mmol) y 5-bromo-2-furoato de metilo 45 (160 mg, 0,78 mmol) en DMF (8 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante 16 horas. Se evaporó hasta sequedad y se trituró con acetato de etilo-agua (1 :1 , 100 mi). La fase orgánica con el tratamiento habitual dio una mezcla de 167 mg (68% basado en el cromanol). Se añadió hidróxido de litio monohidruro (109 mg, 2,6 mmol) a una mezcla de 5-[(4,4J-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)oxi]-2-furoato de metilo y 5-[(4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-¡l)oxi]-2-furoato de metilo, 46 y 47 (167 mg, 0,52 mmol) en THF-MeOH-H20 (7:5:5, 5 mi). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se diluyó con 30 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. Después de acidificar con HCI diluido, se separó la fase de acetato de etilo, se secó y se evaporó dando una mezcla de los ácidos correspondientes, 143 mg (91 % de rendimiento). Los ácidos no se pudieron separar usando cromatografía en columna o cristalización. A esta mezcla de ácidos (35 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ,15 mi) se añadieron 1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡rid-6-¡lhidrazina (22 mg, 0,11 mmol), 48, DI PEA (15 mg, 0,11 mmol) y HATU (42 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se evaporó. En la purificación usando HPLC el residuo dio el compuesto G1 (15 mg) y el compuesto G2 (4,5 mg). En estas mismas condiciones de reacción se prepararon otros compuestos distintos de los enumerados más adelante, usando el Esquema G anterior o variaciones o modificaciones del mismo.
EJEMPLO G1 5-f(4.4,8-Trimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-6-inoxi1-N'-(1 ,3,4-trimetil-1H- p¡razolor3,4-b1piridin-6-il)-2-furoh¡drazida RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,32 (s, 6H), 1 ,84 (t, 2H, J = 5,29 Hz), 2,20, 2,60, 2,63 (3s, cada uno 3H), 3,45 (s ancho, H20), 4,06 (s, 3H), 4,21 (t, 1H, J = 5,29 Hz), 5,24 (d, 1 H, J = 3,77 Hz), 6,47 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 8,23 (s ancho, 1 H), 10,9 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 476,1 (M+H)+.
EJEMPLO G2 5-r(4,4,7-Trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)ox¡1-N'-(1,3,4-tr¡met¡l-1H- pirazolor3,4-b1p¡ridin-6-il)-2-furoh¡drazida RMN de H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,34 (s, 6H), 1 ,86 (t, 2H, J = 5,29 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,59, 2,62 (2s, cada uno 3H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (t, 1 H, J = 5,29 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 3,78 Hz), 6,44 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H, J = 3,02 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 3,02 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 3,77 Hz), 8,26 (s ancho, 1 H), 10,58 (s ancho, 1 H), APCI-MS m/z 476,2 (M+H)+. HRMS (M+H)+ esperada 476,2298, encontrada (M+H)+ 476,2294.
EJEMPLO H1 N,N-dietil-4-metil-3-r(5-ff2-(1,3,4-trimeti-1H-pirazolor3,4-blpiridin-6 il)hidrazino1carbonil)-2-furil)oxnbenzamida Se añadieron a una solución en D F (15 mi) de 49 (0,831 g, 5 mmol) de forma sucesiva DIEA (7,5 mmol), HATU (5 mmol) y dietilamina 50 (5,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el DMF a presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCI acuoso al 10%, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un aceite oscuro 51 (0,91 g, 90% de rendimiento). Se enfrió en un baño de hielo seco/acetona una solución en cloruro de metileno (10 mi) de 51 (0,686 g, 3,1 mmol). A esta solución enfriada se añadió, gota agota, una solución de BBr3 1 M en CH2CI2 (6,2 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante adición de metanol (5 mi). La mezcla se lavó con HCI acuoso al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El rendimiento de 52 fue casi cuantitativo. Se agitó a 85°C durante la noche en atmósfera de argón una mezcla de 52 (0,68 g, 3,29 mmol), 53 (0,338 g, 1 ,65 mmol) y carbonato de cesio (1 ,07 g, 3,29 mmol) en DMF (15 mi). Se eliminó el DMF a presión reducida a continuación. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCI acuoso al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto 54 se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1 :1): 0,534 g. El éster metílico 54 (0,524 g, 1 ,58 mmol) se saponificó al ácido 55 en condiciones convencionales (KOH metanólico). La reacción se controló por TLC. Se disolvió en DMF (3 mi) una porción del ácido carboxílico bruto aislado 55 (0,12 g, 0,378 mmol). Se añadieron a esta solución HATU (0,416 mmol), DIEA (1 ,13 mmol) y 56 (0,080 g, 0,416 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el DMF a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con HCI al 10%, bicarbonato potásico saturado, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El producto, compuesto H1 (10 mg) se purificó por TLC prep (MeOH al 5%/CH2CI2 al 95%). RMN de 1H (CDCI3): d 0,97-1 ,15 (s ancho, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,28-3,65 (d ancho, 4H), 3,89 (s, 3H), 5,52 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,15-7,32 (m, 3H), 8,47 (s ancho, 1 H), MS (APCI +): 491 ,2 (M+H)+.
ESQUEMA I Se calienta una mezcla de hidróxido potásico (2,55 g, 44,8 mmol) y el fenol apropiado, 57, (52,9 mmol) en un baño de aceite a 150-155°C durante 1-2 horas. El líquido de color oscuro se evacúa entonces a 130-140°C para eliminar el agua. El residuo se seca a vacío durante la noche dando el compuesto 58. De forma alternativa, se puede preparar el fenóxido 58 por reacción con t-butóxido potásico en tetrahidrofurano.
Condensación Se calienta a 85°C en atmósfera de nitrógeno una mezcla de fenóxido potásico, 58, (7 mmol) y 5-bromo-2-furoato de metilo, 59, (5,8 mmol) en DMSO (10 mi). La mezcla de reacción se diluye seguidamente con agua y se acidifica la mezcla acuosa con HCI concentrado y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter reunidos se concentran y el producto, compuesto 60, se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexanos (1 :5 hasta 1 :1 v/v). El rendimiento estuvo en el intervalo de 50-80%.
Saponificación Se disuelve el éster metílico 60 obtenido antes en metanol (4 mmol en 15 mi de disolvente) y se añade hidróxido sódico acuoso (0,7g en 5 mi de agua). La reacción se controla por TLC para ver su finalización. Si es concentrada se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica seguidamente con HCI concentrado y se extrae con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran dando un residuo sólido. El ácido 5-sustituido-2-furoico producto, compuesto 61 , se puede purificar, si fuera necesario por cromatografía sobre gel de sílice. Por lo general, el rendimiento es mayor del 90%. Diversos procedimientos de acoplamiento para diferentes hidrazidas del ácido 61 , o del reaccionante haluro de ácido 62 dieron los productos deseados.
EJEMPLO 11 N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-Í1- acet¡l-7-cloro-4.4-dimetil-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nolin-6-iloxi)-furan-2- carboxílico Compuesto 11 El Compuesto 11 se sintetizó según el Esquema I, sintetizándose el compuesto 57 como sigue. 110 (B7%) Se añadió cloruro de acetilo (6,6 g) lentamente a temperatura ambiente a una solución de 107 (11 g) y trietilamina (8,5 g) en CH2CI2. La solución se agitó durante una hora, se extrajo con CH2CI2 y se concentró dando el compuesto 108. Se añadió LDA (1 ,3 equivalentes) al producto bruto disuelto en THF (100 mi), seguido por adición de bromuro de alilo (11 ,3 g) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche. El Compuesto 109 (12,4 g) se aisló por cromatografía en columna (hexano/EtOAc 2/1 ). El Compuesto 109 (9 g, 33,7 mmol) y AICI3 (9,1g, 67,4 mmol) se disolvieron en 100 mi de CH3NO2. El disolvente se evaporó y el residuo se calentó hasta 135°C durante 1 ,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se disolvió en CH3NO2, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La cromatografía en columna (hexano: EtOAc: 2:1 ) dio 110 (7,8 g) con un rendimiento del 87%. RMN de H (DMSO-d6): d 1 ,15 (m, 6H), 1 ,67 (t, 2H, J = 5,85 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 2,44 (s, 6H), 3,63 (2, 3H),3,64 (m,2H), 5,59 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 6,15 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 7,34 (s, 1 H), 7,83 (s, 1H), 10,18 (s, 1 H). APCI-MS m z 538 ( +1).
EJEMPLO 12 N'-(1,3,4-trimetil-1H-p¡razolor3,4-b1pir¡d¡n-6-¡l)-h¡drazida del ácido 5-(3- isopropil-1.1 ,2.6-tetrametil-indan-5-iloxi)-furan-2-carboxflico Compuesto 12 El Compuesto 12 se sintetizó según el Esquema I, en el que el compuesto 57 fue RMN de 1H (300 MHz, eOH-d4): d 0,95 (s, 3H), 0,99 (d, 6H, J = 8,31 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 7,74 Hz), 1 ,09 (d, 3H, J = 6,99 Hz), 1 ,27 (s, 3H), 1 ,85 (dd, 2H, J = 6,4 y 9,82 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 1 H), 2,55, 2,57 (2s, cada uno 3H), 2,75 (dd, 1 H, J = 2,58 y 5,66 Hz), 3,81 (s, 3H), 5,34 (d, 1 H, J =3,59 Hz), 6,36, 6,92, 7,06 (3s, cada uno 1 H), 7,20 (d, 1 H, J =3,59 Hz). APCI-MS m/z 516,2 (M+H)+ EJEMPLO I3 5-(3-Cloro-2-isoprop¡l-5-metilfenoxi)-N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3,4- b1piridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto 13 El Esquema I se adaptó a la síntesis del compuesto 13 usando 2-isopropilo, 3-cloro, 5-metil fenol como reaccionante de partida 57 y acoplando el ácido resultante como se ha descrito antes. RMN de 1H (300 Hz, CDCI3): d 1 ,24 (s, 3H), 1 ,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,25 (septuplete, 1 H), 3,99 (s, 3H), 5,47 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,40 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,32 (s, 1 H), 8,36 (s, 1H), 9,50 (s ancho, 1 H), APCI- S m/z 468,2 (M+H)+.
EJEMPLO 14 5-(2-Metilfenoxi>-N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3,4-blpiridin-6-in-2- furohidrazida Compuesto 14 El Esquema I se adaptó a la síntesis del compuesto 14 usando o-cresol como material de partida 57 y acoplando el ácido resultante 61 como se ha descrito antes. RMN de 1H (300 Hz, CDCI3): d 8,36 (s, 1 H), 7,28-7,12 (m, 4H), 7,06 (s, 1 H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,29 (s, 1 H), 5,43 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
EJEMPLO 15 5-H6- etoxi-3.3-dimetil-1 -oxo-2.3-dihidro-1 H-inden-5-ihoxil-N'-<1.3.4- trimetil-1H-pirazolor3.4-blpírid¡n-6-¡n-2-furohidrazida Compuesto 15 El Esquema I se adaptó a la síntesis del compuesto 15 usando un indenofenol como material de partida 57 y acoplando el ácido resultante 61 como se ha descrito antes. El fenol se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente.
R N de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1,15 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,40-1,70 (m, 1H), 1,60 (s, 4H), 1,78-1,90 (m, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,45-3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 5,29 (s ancho, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), APCI-MS m/z 490,2 (M+H)+).
EJEMPLO 16 N'-(1,3.4-trimeti-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(2- bromo-5-terc-butil-fenoxi¾-furan-2-carboxílico Compuesto 16 El Compuesto 16 se sintetizó según el Esquema I usando el siguiente fenol: 130 131 2-Bromo-5-(íerc-butil)fenol Compuesto 131: Se añadió gota a gota una solución en tetracloruro de carbono (35 mi) anhidro de bromo (201 mmol) a 0°C a una solución en tetracloruro de carbono anhidro (75 mi) de 3-/erc-butilfenol (130) (199,7 mmol) y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El subproducto ácido bromhídrico se neutralizó por solución de hidróxido sódico acuosa. El contenido se diluyó con cloruro de metileno (100 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (3 X 50 mi), salmuera (3 X 50 mi) y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se llevó hasta sequedad. La reacción proporcionó dos productos: 6-bromo-3-ferc-butilfenilo y 4,6-dibromo-3-ferc-butilfenol (9:1 ), compuesto 131. RMN de 1H (300MHZ, CDCI3) d 1 ,29 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,47 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,00 (s ancho, 1 H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,56 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H).
EJEMPLO 17 N'-(1.3,4-trimetil-1 H-pirazolor3.4-blpirid¡n-6-¡n-hidrazida del ácido 5-(3,3,6- trimetil-indan-5-ilox¡)-furan-2-carboxíMco Compuesto 17 El Compuesto 17 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó según el esquema siguiente: Síntesis de 5-hidroxi-3,3,6-trimetil-1-indanona (134): Se combinan en un matraz de dos bocas unido a un condensador o-cresol (8,2 g, 75,6 mmol), ácido 3,3-dimetilacrílico (9,7 g, 96,6 mmol) y ácido polifosfórico (1196,2 g). El contenido se agitó mecánicamente a 40°C durante 1 hora en nitrógeno y luego se calentó gradualmente hasta 110°C durante 2 horas. La reacción se inactivo mediante la adición lenta de agua después de enfriar el contenido hasta 40°C. El contenido se extrajo con acetato de etilo (1 I) usando un aparato de extracción continua durante dos días. La fase orgánica se neutralizó, se lavó con agua y salmuera. La cromatografía en columna con acetato de etilo:hexano (1 :5 luego 2:5) proporcionó un sólido amarillo claro de los compuestos 133 y 134. Se recristalizó 5-hidroxi-3,3,6-trimetil-1-indanona con acetato de etilo y hexano. (2,6 g de sólido blanco, 15% de rendimiento) Ref. Qd419150, Anastasis, P.; Brown, P. E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2013. 3,3,6-Trimetil-5-indanol (135): El Compuesto 135 se preparó por hidrogenación catalítica (2,75 x 105 Pa) de 5-hidroxi-3,3,6-trimetil-1-indanona (134) (1 ,54 g, 8,1 mmol) en metanol (13 mi) seguido por la adición de ácido sulfúrico (169 µ?). El contenido se desgasificó varias veces con nitrógeno antes de añadir paladio sobre carbón (10%). La hidrogenación se dejó transcurrir durante la noche bajo presión de hidrógeno. El contenido de la reacción se filtró a través de Celite y luego se llevó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en éter dietílico, se neutralizó con bicarbonato sódico (10%) y se lavó con agua y salmuera. Se purificó el 3,3,6-trimetil-5-indanol con acetato de etilo y hexano (3%, 10% y 30%) obteniendo 0,91 g de sólido amarillo claro. (64% de rendimiento) Ref. Qd419-161 , Wilt, J. W.; Schneider, C. A.; J. Org. Chem, 1961, 26, 4196. RMN de H (300MHz, CDCI3) d 1,22 (s, 6H), 1,94 (dd, 2H, J = 7,37, 6,99 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,85 (d, 2H, J = 7,18 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,31 (d, 1H, J = 3,59 Hz), 6,31 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,99 (s ancho, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 3,59 Hz), 8,33 (s ancho, 1H).
EJEMPLO I8 N'-(1.3,4-trimetil- H-pirazolo[3.4-blpiridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(1- bromo-3, 5,5,8, 8-pentametil-5,6, ,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-fu ran-2- carboxilico Compuesto 18 El Compuesto 18 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema: 77% RMN de 1H ( eOD-d4): d 1,23 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 1,58 (d, 2H, J = 10,76 Hz), 1,67 (d, 4H, J = 10,58 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,03 (d, 1H, J = 3,59 Hz), 6,30 (s, 1H),7,08 (d, 1H, J = 3,59Hz), 7,28 (8,1 H).
EJEMPLO I9 N'-(1.3.4-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5- (1 ,3.5,5.8.8-hexametil-5.6.7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi¾-furan-2- carboxílico Compuesto 19 El Compuesto 19 se preparó de acuerdo con el esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema: Se añadieron 2,6-dimetilfenol (13,88 g, 113,6 mmol), 2,5-diclorodimetil exano a un matraz de fondo redondo y una boca seguido por 460 mi de nitrometano. Se enfrió una solución amarillo claro trasparente en un baño de agua. Se añadió cloruro de aluminio (15,2g, 113,9 mmol) en pequeñas porciones al matraz. La mezcla de reacción cambió de color amarillo pálido a verde y luego a marrón durante la adición del cloruro de aluminio. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivo con agua. El contenido se extrajo con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico y salmuera. El producto bruto se purificó por un lecho corto de gel de sílice acetato de etilo:hexano 5:95, obteniendo 19,3 g de 1 ,3,5,5,8,8-hexamet¡l-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. RMN de 1H (300MHz, CDCI3) d 1 ,40 (s, 6H), 1 ,67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,03 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 6,33 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 7,07 (s, 1 H), 7,11 (d, 1H, J = 3,59 Hz), 8,29 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 110 N'-(1.3.4-trimetil-1 H-p¡razolor3.4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(1 -metoxi-3,8.8-trimetil-5,6.7.8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-furan-2-carboxíl¡co Compuesto 110 El Compuesto 110 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente: 122 123 >90% 8*> Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 122 (6,8 g, 25,3 mmol), NaOMe (5 M en MeOH, 51 mi, 25,3 mmol), CuBr (0,72 g, 5 mmol) y EtOAc (1 ,3 g, 15,2 mmol) en 50 mi de MeOH. El Compuesto 123 (3,2 g) se aisló mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 15:1 a 9:1 ). RMN de 1H (MeOD-d4): 1 ,23 (s, 6H), 1 ,68 (s, 2H), 1 ,79 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,59 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,38 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H). APCI-MS m/z 504 ( +1 ).
EJEMPLO 111 N'-(1.3.4-trimetil-1H-p¡razolor3.4-b1p¡ridin-6-il)-h¡drazída del ácido 5-(1-bromo-3.8.8-trimet¡l-5.6.7.8-tetrah¡dro-naftalen-2-¡loxi¾-furan-2-carboxílico Compuesto 111 El Compuesto 111 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el procedimiento siguiente: Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 122 (6,8 g, 25,3 mmol), NaOMe (5 M en MeOH, 51 ml, 25,3 mmol), CuBr (0,72 g, 5 mmol) y EtOAc (1 ,3 g, 15,2 mmol) en 50 ml de MeOH. El Compuesto 123 (3,2 g) se aisló por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAC 15:1 a 9:1 ). RMN de 1H (MeOD-d4): d 1 ,16 (8, 6H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,76 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 2,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,34 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H). APCI-MS m/z 553 (M+1).
EJEMPLO 112 N'-(1 ,3.4-trimetil-1H-pirazolor3,4-b1p¡ridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-Í2.4- dibromo-5-ferc-butil-fenoxi)-furan-2-carboxílico Compuesto 112 El Compuesto 112 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente: Se añadió Br2 (2 ml, 15 mmol) a una solución de 3-ferc-butilfenol 10 mmol) en HOAc (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla con ácido ascórbico el día siguiente. El producto bruto se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se llevó hasta sequedad. La cromatografía en columna con EtOAc y hexano (1 :10) proporcionó el producto sólido blanco (0,42 g, 14%). RMN de 1H (300MHz, CDCI3): d 1 ,46 (s, 9 H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,53 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 6,28 (s, 1 H), 6,98 (s ancho, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 3,59 Hz), 7,86 (s,1 H), 8,41 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 113 N 4-Am¡no-6^iclopropil-1.3.5-triaz¡n-2-¡l)-5-r 3,3.6-trimetil-2.3-dihidro- 1H-inden-5-¡l)oxi1-2-furohidrazida.
Compuesto 113 El Compuesto 113 se sintetizó según el Esquema I en el que el fenol se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema: Síntesis de 5-hidrox¡-3,3,6-trimetil-1-¡ndanona (134): Se combinaron o-cresol (8,2 g, 75,6 mmol), ácido 3,3-dimetilacrílico (9,7 g, 96,6 mmol) ácido polifosfórico (1196,2 g) en un matraz de dos bocas unido a un condensador. El contenido se agitó mecánicamente a 40°C durante 1 hora en nitrógeno y luego se calentó de forma gradual hasta 110°C durante 2 horas. La reacción se inactivo mediante la adición lenta de agua, después de lo cual se enfrió el contenido hasta 40°C. Se extrajo con acetato de etilo (1 I) usando un aparato de extracción continua durante dos días. La fase orgánica se neutralizó, se lavó con agua y salmuera. La cromatografía en columna con acetato de et¡lo:hexano (1 :5 luego 2:5) proporcionó un sólido amarillo claro de los compuestos 133 y 134. La 5-hidroxi-3,3,6-trimetil-1-indanona se recristalizó con acetato de etilo y hexano. (2,6 g de sólido blanco,15 % de rendimiento) Ref. Qd419150, Anastasis, P.; Brown, P. E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2013. RMN de H: (300MHz, CDCI3) d 7,50 (s, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 2,54 (s, 2H), 2,26 (s, 3H) y 1 ,37 (s, 6H). GCMS 191 ,1 a 10,17 de tiempo de retención. 3,3,6-Trimetil-5-indanol (135): El Compuesto 135 se preparó por la hidrogenaclón catalítica (2,75 x 105 Pa) de 5-hidroxi-3,3,6-tr¡metil-1-indanona (134) (1 ,54 g, 8,1 mmol) en metanol (13 mi) seguido por la adición de ácido sulfúrico (169 µ?). El contenido se desgasificó varias veces con nitrógeno antes de añadir paladio sobre carbón (10%). La hidrogenación se llevó a cabo durante la noche a presión de hidrógeno. La reacción se filtró y se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en éter etílico, se neutralizó con bicarbonato sódico (10%) y se lavó con agua y salmuera. El 3,3,6-trimetil-5-indanol se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexano (3%, 10% y 30%) obteniendo 0,91 g de sólido amarillo claro. (64% de rendimiento) Ref. Qd419-161 , Wilt, J. W.; Schneider, C. A.; J. Org. Chem, 1961 , 26, 4196. R N de 1H: (300 MHz, CDCI3) d 6,93 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 2,78 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1 ,89 (t, 2H) y 1 ,21 (s, 6H). GC S 176 a 7,91 de tiempo de retención. El Compuesto 160 es RMN de 1H: (300MHz, CDCI3) d 0,88 (m ancho, 2H), 1,06 (m ancho, 2H), 1 ,20 (s, 6H), 1 ,78 (m ancho, 1 H), 1 ,92 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J = 6 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 3Hz), 5,53 (s ancho, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H) 7,11 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8,61 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 114 4-(2 5-r(3,3.6-Trimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxil-2- furoil)hidrazino)bencenosulfonamida.
Compuesto 114 El Compuesto 114 se sintetizó según el Esquema I en el que compuesto 57 fue y el compuesto 160 fue RMN de 1H: (300MHz, DMSO-d6) d 1 ,18 (3, 6H), 1 ,88 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J = 7,20 Hz), 5,46 (d, 1 H, J = 3,54 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 6,96 (s, 1 H), 7,03 (s, 2H), 7,13 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 3,79 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 8,49 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
EJEMPLO 115 N'-(5-metil-tienoí2,3-d1pirimidin-4-il)-hidrazida del ácido 5-(3, 5.5,6.8.8- hexametil-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto 115 El Compuesto 115 se sintetizó según el Esquema I mostrado antes en el que 57 fue y el compuesto 1 RMN de 1H (300 MHz, eOH-d4): d 0,92 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,98, 1,13,1,15, 1,24 (4s, cada uno 3H), 1,31-1,35 (m, 1H), 1,56 (t, J = 13,2 Hz), 1,70-1,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 5,31 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 8,33 (s, 1H).
APCI- S m/z 505,2 (M+H)+ EJEMPLO 116 N'-metil-N'-(6-metil-piridazin-3-il)-hidrazida del ácido 5-Í3.5.5.6.8.8 hexametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto 116 El Compuesto 116 se sintetizó según el Esquema I en el que 57 y el compuesto 160 fue 1H (300 MHz, MeOH-d4): d 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,98, 1 ,13, ,15, 1,24 (4s, cada uno 3H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,56 (t, J = 13,2 Hz), 1,70-,85 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,29 (d, 1H, J = 3,4 Hz), ,93 (s, ?), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1?), 7,21 (s, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H). APCI-MS m/z 463,4 (M+H)+.
EJEMPLO 117 N'-quinolin-2-il-hidrazida del ácido 5-(5-ferc-butil-2-metil-fenoxi)-furan-2- carboxílico Compuesto 117 El Compuesto 117 se sintetizó según el Esquema F. RMN de 1H (d4-CH3OH) d 1,23 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), ,09 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (t, 1H), ,84-7,92 (m, 2H), 8,42 (d, 1H); APCI-MS m/z 416,2 (M+H)+ EJEMPLO 118 N'-(1,3.4-trimetil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-6-¡l)-hidrazida del ácido 5-Í3- metil-8-fen¡l-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto 118 El Compuesto 118 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 57 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente: Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una solución de 400 (3 g), 401 (4,5 g) y AICI3 (5,6 g). La solución se extrajo con EtOAc. El Compuesto 402 (1 ,5 g) se purificó en columna (hexano: EtOAc 2:1). Se añadió (CH3CH2)3SiH a 0°C a una solución del compuesto 402 (1 ,3 g) en TFA (5 mi). La solución se agitó durante 2 horas. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se extrajo con EtOAc, se concentró dando el compuesto 403 (1 ,2 g). RMN de 1H (DMSO-d6): d 1 ,58-1,83 (m, 3H), 1 ,98 (m, 1 H), 2,01 s, 3H), 239 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,68-2,72 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,02 (t, 1H), ,6 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), ,20-7,24 (m, 3H), 8,88 (s, 1H), 10,1 (s, 1H) APCI- S m/z 522,3 ( +H) EJEMPLO 119 N'-(1.3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1pir¡din-6-il)-hidrazida del ácido 5-(5- terc-butil-2-metil-fenoxi)-furart-2-carboxílico Compuesto 119 El Compuesto 119 se sintetizó según el Esquema I. RMN de 1H (CH3OH-d4): d 1,29 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), ,58 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 6,39 (S, 1H), 7,13 (S, 1H), 7,22 (d, 1H), ,23 (m, 2H); APCI-MS m/z 448,2 (M+H)+ EJEMPLO I20 N'-quinol¡n-2-il-hidrazida del ácido 5-(3.5.5.6.8,8-hexametil-5.6.7.8- tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto I20 El Compuesto I20 se sintetizó según el Esquema I. 1H (300 MHz, CDCI3): d 0,97 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,06, 1,22, 1,24, 1,33 (4s, cada uno 3H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,63 (t, J = 13,2 Hz), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,26 (s,3H), 5,33 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,31 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H). APCI-MS m/z 484,2 (M+H)+ EJEMPLO 121 N'-(1.3.4-trimetil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-il)-5-r(3.8,8-trimetil-5.6,7,8- tetrahidro-2-naftalenil)oxn-2-furohidrazida: Compuesto 121 El Compuesto 121 se sintetizó según el Esquema I. RMN de H (300 Hz, CD3OD): 7,46 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,32 (1H, s); 7,22 (1H, s); 6,62 (1H, s); 5,58 (1H, d, J = 3,6 Hz); 4,07 (3H, s); 2,98 (2H, t, J = 6,23 Hz); 2,83 (3H, s); 2,81 (3H, s); 2,45 (3H, s); 2,10-1,89 (4H, m); 1,49 (6H, s), APCI-MS m/z 474,2 (M+H)+.
EJEMPLO 122 N'-(1.3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-Í4- bromo-3.3,6-trimetil-indan-5-¡loxi)-furan-2-carboxílico Compuesto 122 El Compuesto 122 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 57 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente: En un matraz de fondo redondo y una boca de 25 mi se disolvió 3,3,6-trimetilindan-5-ol en ácido acético (10 mi). La solución se enfrió hasta 0°C seguido por la adición lenta de bromo (290 µ?, 5,65 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar 3 horas se completó la reacción. El exceso de ácido acético se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se inactivo con solución de ácido ascórbico. El contenido se extrajo con bicarbonato sódico y salmuera. Una columna con un lecho corto de gel de sílice acetato de etilo:hexano 5:95 dio un aceite incoloro, 4-bromo-3,3,6-trimetilindan-5-ol (82% de rendimiento). RMN de 1H (300MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 6H), 1 ,98 (dd, 2H, J = 15,11 , 7,55 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,85 (d, 2H, J = 7,55 Hz), 3,89 (s, 3H), 5,12 (d, 1 H, J = 3,40 Hz), 6,31 (s, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,01 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 3,40) 8,34 (s ancho, 1 H).
EJEMPLO 123 N'-(1.3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4-blpiridin-6-M)-hidrazida del ácido 5-(4- cloro-5-isopropil-2-metil-fenoxi)-furan-2-carboxílico Compuesto I23 La síntesis del compuesto 123 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 57 fue ácido 5-(4-cloro-5-isopropil-2-metilfenoxi)-2-furoico (88,4 mg) proporcionando el producto (70,7 mg, 50,5 %, esquema 8). RMN de 1H (DMSO-d6) 0,38 (s, 3H), 0,40 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 1 ,74 (s, 3H), 1 ,76 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,68 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 5,56 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,41 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 6,51 (s, 1 H).
EJEMPLO 124 N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(4-bromo-3,3.6-trimetil-1,3-dihidro-¡sobenzofuran-5-iloxi)-furan-2-carboxíl¡co Compuesto I24 El Compuesto I24 se sintetizó según el Esquema I. 1H (300 MHz, MeOH-d4): d 1 ,59,1 ,61 (2s, cada uno 3H), 2,31 , ,58, 2,56, 3,83 (4s, cada uno 3H), 5,02 (s, 2H), 5,02 (d, 1 H, J =3,59 Hz), 6,39 (s, 1 H), 7,15-7,22 (m, 2H). MS m/z 540,2 M+, 542,1 (M+2H)+ EJEMPLO 125 N'-(1.3.4-trimetil-1H-pirazolor3.4-blpiridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-Í3- metox¡-1 ,5.5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-na talen-2-iloxi)-furan-2- carboxílico El Compuesto I25 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 57 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente: 120 (26%) RMN de 1H (CDCI3): d 1 ,31 (s, 6H), 1 ,387 (s, 6H), 1 ,67 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,11 (d, 1 H), 6,41 (S, H), 5,53 (s ancho, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,60 (s. 1 H). APCI-MS m/z 532,3 (M+1 ).
EJEMPLO I26 N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(7- cloro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilox¡)-furan-2-carboxílico Compuesto I26 El Compuesto I26 se sintetizó a partir del compuesto 11 por la siguiente reacción.
Se calentó a reflujo durante la noche una solución de 11 (1 ,0 g) en NaOH al 20%-EtOH proporcionando el compuesto I26 (635 mg). RMN de 1H (MeOH-d4): d 1 ,28 (s, 6H), 1 ,74 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,32 (d, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,19 (s, 1H). APCI-MS m/z 495,2 (M+1 ).
EJEMPLO I27 N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(7- cloro-1 ,4.4-tr¡metil-1.2.3,4-tetrahidro-auinolin-6-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto I27 El Compuesto I27 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 107 se alquiló de acuerdo con el siguiente esquema: Se calentó hasta 80°C durante 5 horas una solución del compuesto 107 (600 mg, Mel (1 mi) y K2C03 (2 equivalentes) en 5 mi de DMF. La solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica reunida se trató con una mezcla disolvente de NaOH al 20% /MeOH/THF (1:1 :1 ) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se obtuvieron 300 mg de compuesto 108. El compuesto 108 (100 mg) se acopló con 6-hidrazino-1 ,3,4-trimetil-1 H- pirazolo[3,4-b]piridina (58 mg) mediante HBTU (171 mg y Et3N (61 mg) en DMF a temperatura ambiente dando el compuesto I27 (32 mg). RMN de H (MeOH-d4): d 1 ,07 (s, 6H), 1 ,58 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,08 (d, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,01 (d, 1 H). APCI-MS m/z 509,2 (M+1 ).
EJEMPLO 128 N'-(1,3.4-trimetil-1 H-pirazolor3,4-b1pir¡din-6-il)-hidrazida del ácido 5-M- metoxi-3.5.5.8.8-pentametil-5,6.7.8-tetrah¡dro-naftalen-2-iloxi)-furan-2- carboxílico Compuesto 128 El Compuesto 128 se sintetizó según el Esquema I en el que la síntesis del compuesto 57 se muestra a continuación: En un matraz de fondo redondo de 500 mi se disolvió 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (10,2 g, 46,72 mmol) en 100 mi de ácido acético. Se añadió a esta solución bromo (8,2 g, 51 ,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano, proporcionando 1-bromo-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (12,8 g, 92% de rendimiento). Se añadió CuBr (1 ,24 g, 8,61 mmol) seguido de acetato de etilo (2,5 mi) a una solución de 1-bromo-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (12,8 g, 43,06 mmol) y metóxido sódico en metanol (5,0M). La reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando 1-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenol (9,58 g, 89,57%). R N de H (CDCI3): d 1 ,27 (s, 6H), 1 ,36 (s, 6H), 1 ,63-1 ,67 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,15 (d, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,98 (s,1 H), 7,13 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H). APCI-MS m z 532 (M+1 ).
EJEMPLO L29 N'-í1.3.4-trimetil-1H-pirazolor3.4-blpiridin-6-¡l)-hidrazida del ácido 5-í1- hidrox¡-3,5,5.8.8-pentametil-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-2-ilox¡)-furan-2- carboxílico El Compuesto I29 se sintetizó a partir del compuesto acuerdo con el siguiente esquema: En un matraz de fondo redondo de 50 mi se disolvió en DMF (2,0 mi) 5-[(1-metoxi-3,5,5,8,8-pentamet¡l-5,6J,8-tetrahidro-2-naftalenil)oxi]-N'-(1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirimidin-6-il)-2-furohidrazida (200 mg, ,376mmol). Se añadieron a la solución 124 mg (1 ,51 mmol) de etanotiolato sódico. La mezcla se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo/agua y proporcionando 5-[(1-hidroxi- 3,5,5,8,8-pentamet¡l-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-W-(1,3,44rimet¡l-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-furohidrazida. RMN de 1H ( eOD-d4): d 1,19 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,55-157 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,08 (d, H), 6,19 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,10 (s, 1H). APCI-MS m/z 518,3 ( +1).
EJEMPLO I30 AXC08716-N-Metil-N-(4-metil-3-f5-rN'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4- b1p¡ridin-6-il)-hidrazinocarbon -furan-2-iloxi -fenil)-acetamida Compuesto I30 El Compuesto I30 se sintetizó según el Esquema I en el que el compuesto 57 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente y el producto final se sintetizó mediante una reacción de acoplamiento usando HBTU.
Se sometió a hidrogenación (3,45 x 105 Pa) durante la noche una solución de 307 (10 g, 60 mmol) en EtOH dando 308 (8 g, 97,6%). Se añadió a la solución de 308 (6,3 g, 46 mmol) y Et3N {4,7 g, 46 mmol) en 100 mi de THF seco AcCI (3,6 g, 46 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se diluyó con agua, se extrajo con hexano, se secó sobre MgS04, se eliminó el hexano dando 5,5 g (67%) de 309. Se añadieron a una solución de 309 en THF anhidro 1 ,5 equivalentes de NaH (85%). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron 2 equivalentes de Mel seguido por agitación durante la noche. Se diluyó con agua, se extrajo con hexano, se secó sobre MgSC Después de eliminar el hexano, el residuo se disolvió en CH2CI2 seco,1 ,5 equivalentes Se añadió BH3 en THF a 0°C. Se agitó durante la noche, se añadieron 100 mi de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSC , se concentró dando el producto bruto 310, que se purificó por cromatografía en columna (Hexano/EtOAc = 1/1). RMN de 1H (CDCI3): d 1 ,78 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,77 (s, 1 H), 5,39 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,89 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,1 (s, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,17-7,23 (m, 2H), 8,45 (s, 1 H). LC/MS (M+H)+: 463.
ESQUEMA J Se añade lentamente tricloruro de aluminio (9,56 g, 97,75 mmol) a una solución que contiene 64 (16,88 g, 97,75 mmol) y 5-(clorometil)-2-furoato de metilo, 65, (14,22 g, 81 ,46 mmol) en nitrometano (300 mi, 0,3 M). La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactiva con agua (0°C) y el producto bruto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo ( 9:1 v/v) proporcionando 66, (21 ,56 g, 85,8% de rendimiento). Se añade a una solución de 66, en metanol ( 75 mi), una solución de NaOH al 20% en agua. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de considerarse finalizada la reacción por TLC, la solución se lava con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con HCI 4N hasta pH 2. La mezcla bruta se extrae con acetato de etilo y se concentra proporcionando 67, (8,27 g, 86,66% de rendimiento). Se prepara una solución de 67 en 10 mi de cloruro de tionilo (SOCI2). La reacción se calienta hasta 100°C durante 30 minutos. La mezcla bruta se concentra y se evapora junto a tolueno proporcionando 1 ,05 g de 68. El compuesto 68, (0,200 g, 0,639 mmol) en CH2CI2 (0,3 M) se añade a 69 (0,122 g, 0,639 mmol) seguido por trietilamina (0,129 g, 1 ,277 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) proporcionando J. (42,6 mg, 14% de rendimiento). De forma alternativa, los compuestos se pueden sintetizar por una reacción de acoplamiento entre el compuesto 67 y el compuesto 69 usando HBTU. El procedimiento es como sigue: Se añaden 0,5 mi de Et3N a una solución de 67 (0,33 g, 1 mmol), HBTU (0,45 g, 1 ,2 mmol) en 10 mi de D F. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade a la solución anterior 1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid-6-ilhidrazina (305, 0,191 g, 1 mmol) y la mezcla se agita durante la noche. Se añaden 50 mi de EtOAc y se lava con agua. La fase orgánica se seca con MgSO,». La concentración dio el producto bruto que se purifica por HPLC.
EJEMPLO J1 5-(3<loro-6-metoxi-2,4-dimetilbencil)-N'-(1,3,4-trimetil-(H-pirazolor3,4- b1piridin-6-il-2-furohidrazida Compuesto J1 El Compuesto J1 se sintetizó según el Esquema J, en el que el compuesto 64 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente. 63 64 En un matraz de fondo redondo de 1 litro se colocó 4-cloro-3,5-dimetilfenol 63 ( 20 g, 127,7 mmol) y acetona (500 mi, 0,2 M). A esta solución se añadieron carbonato potásico (35,3 g, 255,4 mmol) y yodo metano (63,44 g, 447 mmol). La reacción se agitó y se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano proporcionando éter 4-cloro-3,5-dimetllfenilmetílico 64 (16,88 g, 77%). R N de H (300 MHz, CDCI3): d 2,41 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 5,97 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,15 (d, 1H),8,41 (d ancho, 1H), 10,31 (d ancho, 1H), APCI-MS m/z 468,2 (M+H)+.
EJEMPLO J2 5-(3-Bromo-2,4,6-trimetilbencil-N'-(1,3.4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin- 6-il)-2-furohidrazida: Compuesto J2 El Compuesto J2 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 2,08 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,06 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,72 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), APCI- Sm/z496 (M+H)+.
Compuesto J3: 5-(Mesiti!metin-N'-(1 ,3,4-trimet¡l-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-6-¡IV2-furohidrazida: Compuesto J3 El Compuesto J3 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 2,07 (s, 3H), 2,21-2,27 (m, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,00 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,22 (s, 1 H), 6,87 (s, 2H), 7,16 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8,72 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), APCI-MS n z 418 (M+H)+.
EJEMPLO J4 5-(4.5-d¡metox¡-2-metilbencil)-N'-í3.4-dimet¡l-1H-pirazolor3,4-blp¡r¡n-6 -M)- 2-furohidrazída: Compuesto J4 El Compuesto J4 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 7,10 (1 H, d, J : 3,4 Hz); 6,70 (1 H, s); 6,68 (1H, s); 6,26 (1 H, s); 6,02 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 3,95 (2H, s); 3,86 (6H, s); 3,83 (3H, s); 2,55 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,26 (3H, s), APCI-MS m/z 450,2 (M+H)+.
EJEMPLO J5 5-(2,3.4,5.6-pentametilbencil)-N'-(1,3.4-trimetil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-6' il)-2-furohidrazida: Compuesto J5 El Compuesto J5 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 2,03-2,06 (m, 15H), 2,34 (s, H), 2,36 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,71 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,10 (s, H), 6,75 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,25 (s, 1 H), APCI-MS m/z 446 (M+H)+.
EJEMPLO J6 N'-(1.3.4-trimetil-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-6-in-h¡drazida del ácido 5-Í2.5- dimetoxi-benc¡l)-furan-2-carboxílico Compuesto J6 El Compuesto J6 se sintetizó según el Esquema J. RMN de ? (300 MHz, CDCI3): d 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,64 , 3H), 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,01 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,07 (s, H), 6,65-6,74 (m, 3H), 7,05 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,83 (s, 1 H), 8,95 (s, 1H), APCI-MS m/z 436 (M+H)+.
EJEMPLO J7 -f5-(.erc-butil)-2-metilbencil1-N'-(1.3.4-trimetM-1H-pirazolor3,4-blpiridin-6- il)-2-furohidraz!da: Compuesto J7 El Compuesto J7 se sintetizó según el Esquema J. RMN de ? (300 MHz, CD3OD): d 7,12 (1 H, d, J = 8,0 Hz); 7,06 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,02 (1H, d, J = 7,55 Hz); 6,24 (1H, s); 5,98 (1 H, d, J = 3,4 Hz); 3,99 (2H, s); 3,69 (3H, s); 2,46 (3H, 3); 2,45 (3H, s); 2,19 (3H, S); 1 ,20 (9H, s), APCI-MS m/z 446,3 (M+H .
EJEMPLO J8 5-(2.3.5-trimetoxibencil>-NM1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4-blpiridin-6-i -2- furohidrazida: Compuesto J8 El Compuesto J8 se sintetizó de acuerdo con el esquema J: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 2,51 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 5,14 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,33 (s, 1 H), 6,41 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 3 Hz). APCI-MS m/z 466 (M+H)+.
EJEMPLO J9 5-(2.3,6-trim8toxibencil)-N'-(1.3 -trimetil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-2 furohidrazída Compuesto J9 El Compuesto J9 se sintetizó de acuerdo con el esquema J. R N de 1H (300 MHz, CDCI3): d 2,44 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 5,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,23 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 3 Hz), 9,49 (s, 1H), APCI-MS m/z 466 (M+H)+.
EJEMPLO J10 5-(2A6 rimetoxibencil^N'^1.34-trimetil-1H-pirazolof3,4-blpiridin-6-ih-2 furohidrazida: Compuesto J10 El Compuesto J10 se sintetizó de acuerdo con el esquema J. RMN de H (300 MHz, CDCI3): d 2,24 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,66-,73 (m, 12H), 3,84 (s, 3H), 5,78 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6,02-6,06 (m, 3H), 6,93 (d, H, J = 3 Hz), 7,52 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), APCI-MS m/z 466 (M+H)+.
EJEMPLO J11 -(4-hidroxi-2,5-dimetoxibencil)-N-(1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolor3.4-b1piridin- 6-i0-2-furohidrazida: Compuesto J11 El Compuesto J11 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,53 , 3H), 3,58 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 5,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,04 (s, H), 6,36 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,18 (s, 1H), 8,40 (s, H), APCI-MSm/z452 (M+H)+.
EJEMPLO J12 -(2,3,5,6-tetramet¡lbencil)-N'-(1,3,4-tr¡met¡l-1H-pirazolor3,4-blp¡ridin-6-¡l)- 2-furohidrazida: Compuesto J12 El Compuesto J12 se sintetizó según el Esquema J. RMN de H (300 MHz, MeOD): d 2,19-2,23 (m, 12H), 2,54 (s, H), 2,56 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,34 (s, 1H), 6,91 (s, H),7,08 (d, 1H,J = 3Hz), APCI-MSm/z432 (M+H)+.
EJEMPLO J13 5-r2-metoxi-5-(terc-pentil)bencin-N'-f1.3.4-trimetil-1H-p¡razolo[3.4' b1piridin-6-il)-2-furohidrazida: Compuesto J13 El Compuesto J13 se sintetizó según el Esquema J. RMN de H (300 Hz, CDCI3): d 2,06 (t, 3H, J = 6 Hz), 1 ,24 (s, H), 1 ,59 (c, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,10 (s, H), 6,03 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6,37 (s, 1 H), 6,81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,11-7,20 (m, H), 8,57 (s ancho, 1 H), 10,14 (s ancho, 1 H), APCI-MS m z476 (M+H)+.
EJEMPLO J14 -(2l4,5-trimetoxibencil)-N-(1,3.4-trimet¡l-1 H-pirazolor3,4-b1pir¡d¡n-6-¡n-2 furohidrazida Compuesto J14 El Compuesto J14 se sintetizó según el Esquema J.
RMN de 1H (300 Hz, CDCI3): d 2,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,83-3,91 (m, 9H), 3,99 (s, 2H), 6,10 (s ancho, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), APCI-MSm/z466 ( +H)+.
EJEMPLO J15 5-G? .1 ,3,3,6-pentametil-2.3-dihidro-1 H-inden-5-il)metill-N-(1 ,3,4-trimetil- 1H-pirazolof3.4-blpiridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto J15 El Compuesto J15 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,90 (2H, s), 2,32 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,01 (2H,s) 6,06-6,10 (1H, d, J = 3,40 Hz), 6,29 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,11-7,14 (1H,d, J = 3,40 Hz), APCI-MS m/z 486 (M+H)+ EJEMPLO J16 -(5-ciclohexil-2-metilbencil¾-N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6- il)-2-furohidrazida: Compuesto J16 El Compuesto J16 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 0,98-1 ,2 (m, 7H), 1,49-1 ,61 (m, H), 2,03 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,82 (s, H), 5,82 (d, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,79-6,85 (m, 1 H), 6,87-6,92 (m, H), 6,96 (d, 1 H), APCI- S m/z 472,1 (M+H)+.
EJEMPLO J17 5-(2.5-dimetilbenci»-N'-(1 ,3,5-trimetil-1H-pirazolo[3,4-blpiridin-6-in-2- furohidrazida: Compuesto J17 El Compuesto J17 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CH3OD): d 2,01-2,04 (m, 6H), 2,33-2,34 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,85 (d, 1 H, J = 3 Hz), 6,14 (s, 1 H), 6,74-6,88 (m, 3H), 6,92 (d, 1 H, J = 3 Hz), APCI-MS m/z 404 (M+H)+.
EJEMPLO J18 5-í(4.6-d¡met¡iri .1'-bifen¡n-3-inmetill-N'-(1,3,4-trimetil-1H-p¡razolor3,4- b1pirid¡n-6-il)-2-furohidrazida: Compuesto J 8 El Compuesto J18 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CH3OD): d 1 ,98 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 3,54 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 5,93 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,14 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,04-7,16 (m, 5H), APCI-MS m/z 480,3 (M+H)+.
EJEMPLO J19 5-i5-(terc-butil¾-2-metoxibencil1-N'-(1.3,4-trimetil-1H-pirazolor3,4-b1piridin 6-il)-2-furohidrazida: Compuesto J19 El Compuesto J19 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1,31 (s, 9H), 2,59 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,11 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,42 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 10,50 (s ancho, 1H), APCI-MSmz462 (M+H)+.
EJEMPLO J20 N.N-dietil-1 -{4-metil-3-f(5-f G2-? ,3,4-trimetiH H-pirazolof3,4-blpirid¡n-6- il)hidrazino1carbonil>-2-furil)metil1fenil>ciclopropanocarboxamida: Compuesto J20 El Compuesto J20 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 0,76 (t, 3H), 1 ,04-1 ,13 (m, 5H), ,36 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,32 (c, 4H), 3,91 (s, 3H), ,98 (s, 2H), 5,99 (d, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,07-7,15 (m, 3H), APCI-MS m/z 529,2 (M+H)+.
EJEMPLO J21 -(4-hidroxi-2-metilbencil)-N'-(1 ,3.4-tr¡met¡l-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-M)- 2-furohidrazida: Compuesto J21 El Compuesto J21 se sintetizó según el Esquema J.
RMN de 1H (DMSO-d6): d 2,18, 2,44, 2,47, 3,69 (4s, cada uno H), 3,89 (s, 2H), 6,12 (d, 1H, J = 3,02 Hz), 6,45-6,6 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = ,3 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 3,02 Hz), 8,7 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), APCI-MSWz 406,1 (M+H)+.
EJEMPLO J22 S^Ay-trimetil-a^-dihidro^H-cromen-e-inmetill-N'-íl.a^-trimetil-IH- pirazolor3.4-blpiridin-5-il)-2-furohidrazida: Compuesto J22 El Compuesto J22 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1,33 (s, 6H), 1,84 (t, 2H, J = ,28 Hz), 2,22, 2,59, 2,60 (3s, cada uno 3H), 3,95 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,19 (t, H, J = 5,29 Hz), 4,47 (s ancho, H20), 6,01 (d, 1H, J = 3,40 Hz), 6,42 (s, 1H), ,65 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 3,40 Hz), 8,65 (s ancho, 1H), 10,45 ancho, 1H), APCI-MS m/z 474,2 (M+H)+.
EJEMPLO J23 6-f(3,5,5,8,8-pentametil-5.6,7,8-tetrah¡dro-2-naftalenil)oxi1-N'-n.3.4- trimetil-1H-p¡razolor3,4-b1pir¡din-6-il)-2-piridincarbohídrazida: Compuesto J23 El Compuesto J23 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,20,1 ,28 (s, cada uno 6H), ,66 (s, 4H ), 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), ,01 (d, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,22 (ancho, 1 H), APCI-MS m/z 506,3 (M+H)+.
EJEMPLO J24 5-(3-cloro-5-isopropil-6-metox¡-2-metilbencin-N'-M.3.4-trimetil-1H- pirazolor3.4-blpiridin-6-il)-2-furohidrazida: Compuesto J24 El Compuesto J24 se sintetizó según el Esquema J.
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 1 ,21 (s, 3H), 1 ,23 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,26 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,93 (d, 1 H), 6,40 (s, 1H), 7,11 (d, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 8,66 (ancho, 1 H), APCI-MS m/z 496,3 (M+H)\ Compuesto J25: 5-j[(2,6-dimetilfenil)sulfanillmetil)-N'-(1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolof3.4-blpiridin-6-il)-2-furohidrazida Compuesto J25 El Compuesto J25 se sintetizó según el Esquema J. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): d 2,45 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,98 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 6,88 (s ancho, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,15 (m, 3H), 8,15 (s ancho, 1H), APCI-MS m/z 436,2 (M+H)+.
EJEMPLO J26 N'-(1 ,3,4-tr¡metil-1 H-p¡razolor3,4-b1piridin-6-il)-hidraz¡da Compuesto J26 El Compuesto J26 se sintetizó según el Esquema J. 1H (300 MHz, MeOH-d4): d 1 ,23 (2s, cada uno 3H), 1 ,40-1 ,60 (m, H), 1 ,50-1 ,70 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,70 (t, 2 H, J = 6,04 Hz), ,79 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,05 (d, 1 H, J =3,59 Hz), 6,36, 6,83 (2s, cada uno H), 7,14 (s ancho, 2H). MS m/z 472,3 (M+H)+.
EJEMPLO J27 5-(2-fen¡letinin-N'-(1,3,4-trimetil-1H-p¡razolof3,4-b1piridin-6-il)-2- furohidrazida Compuesto J27 El Compuesto J27 se sintetizó según el Esquema J.
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): d 3,36 (2s, cada uno 6H, superpuesto con metanol), 3,84 (s, 3H), 6,46 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 2H), APCI-MS miz 386,2 (M+H)+, HR S m/z esperado 386,1617, encontrado 386,1607 EJEMPLO J28 N'-(1 ,3,4-trimetil-1H-p¡razolo[3,4-b1pirid¡n-6-il)-hidraz¡da del ácido 5- (2,4.4.7, 7-pentametil-4,5,6,7-tetrahidro-benzorb1t¡ofen-3-ilmetil)-furan-2- carboxílico Compuesto J28 El Compuesto J28 se sintetizó según el Esquema J, en el que el compuesto 66 se sintetizó como se muestra a continuación: 119 Se añadió AICI3 (4,1 g) a una solución de 116 (3,0 g) y 117 (5,6 g) en CH3N02 (150 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró dando el compuesto 118 (7,3 g bruto). Se añadió AICI3 (2,9 g, 1 ,5 equivalentes) a la mezcla bruta (3 g) en CH3NO2 (120 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche. El compuesto 119 (2,3 g) se aisló por cromatografía en columna. MN de 1H (DMSO-d6): d 1 ,20 (s, 6H), 1 ,28 (s, 6H), 1 ,65 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,01 (d, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H). APCI- S m/z 506,3 (M+H)+.
EJEMPLO J29 N'-(1,3,4-tr¡metil-1 H-p¡razolor3,4-b1pir¡din-6-il¾-hidrazida del ácido 3- (2.3,4.6-tetramet¡l-5-f5-rN'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolor3.4-b1pir¡din-6-il)- hidraz¡nocarbonin-furan-2-ilmetill-bencil)-furan-1-carboxílico Compuesto J29 El Compuesto J29 se sintetizó de una forma análoga al Esquema J, partiendo de 196,7 mg del análogo ácido carboxílico para dar 9,0 mg de producto (2,4%).
RMN de 1H: (300 MHz, CDCI3) 2,29 (t, 12H), 2,53 (s, 6H), 2,56 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 4,13 (s, 4H), 5,89 (d, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,08 (s ancho, 2H).
EJEMPLO J30 N'-(1.3.4-trimet¡l-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-hidraz¡da del ácido 5-(3,5- dicloro-2-metoxi-4.6-d¡metil-bencil)-furan-2-carboxílico Compuesto J30 El Compuesto J30 se sintetizó según el Esquema J, en el que el compuesto 67 se sintetizó de acuerdo con el esquema siguiente y el procedimiento para el acoplamiento conllevaba el uso de HATU.
Se añadió K2CO3 (5 g, 36,2 mmol) seguido por Mel (4,5 g, 31 ,4 mmol) a una solución de 301 (5 g, 26,2 mmol) en 50 mi de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 100 mi de agua, se extrajo con Et20, se secó con MgSC , se concentró dando 5,4 g (95%) de un sólido blanco. Se añadió AICI3 (3,5 g, 26,3 mmol) a una solución de 302 (5 g, 24,4 mmol) y 5-clorometilfuroato de metilo (4,2 g, 24 mmol) en 100 mi de CH3NO2, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 100 mi de agua fría, se extrajo con Et20 y luego se concentró. Los residuos se disolvieron en 50 mi de MeOH, se añadieron 15 mi de KOH 2N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extrajo el material de partida sin reaccionar en éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con solución acuosa de HCI 2N. Se extrajo con éter dietílico, se secó sobre MgS04 y se concentró dando 4,7 g de producto (rendimiento total de 60%). RMN de 1H (DMSO-d6): d 2,39 (s, 3H), 2,50-2,59 (m, 9H), 3,78-3,84 (d, 6H), 4,26 (s, 2H), 6,05 (d, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H). LC-MS (APCI, pos.): 502 (M+1).
EJEMPLOS K1 Y K2 Se añadió compuesto 100 (1 mi, 9 mmol) en EtOH (10 mi) gota a gota a NaOEt (1 ,12 mi, 9 mmol, 21% en peso en solución de EtOH). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió en 20 minutos compuesto 101 (0,46 mi, 3 mmol) en EtOH (5 mi). La reacción se agitó durante la noche y luego se evaporó. El producto bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHS04 y salmuera, se secó sobre aS04 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna con DCM proporcionó el compuesto 102 como un aceite trasparente (450 mg, 53%). Se añadió anilina (0,33 mi, 3,7 mmol) y AcOH ( 0,1 mi) a una solución del compuesto 102 (0,68g, 2,41 mmol) en benceno (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a 135°C durante 7 horas, se recogió el agua en un tubo de Dean Stark. El disolvente se eliminó. La cromatografía en columna proporcionó el Compuesto 103 como un aceite amarillo (596 mg, 69%). La solución de Compuesto 103 (596 mg, 1 ,67 mmol) en éter difenílico (2 mi) se calentó en un baño de aceite de silicio a 250°C durante 15 minutos. La reacción se enfrió y se añadieron hexanos (100 mi). El sólido generado se recogió por filtración y se obtuvo el compuesto 104 como un sólido marrón (440 mg, 85%). Se añadió LiOH (2 mi, 2 M) a la solución de compuesto 104 (42 mg, 0,135 mmol) en MeOH (2 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, se inactivó con NaHS04 al 5% y precipitó el compuesto 105 (32 mg, 84%). Se añadió OCI3 (2,5 mi) al Compuesto 105 (132 mg, 0,466 mmol) y se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se vertió en hielo.
Se añadió NaOH 1 N (250 mi). Se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se secó sobre Na2S04 y se llevó hasta sequedad dando el compuesto 106. A la solución de Compuesto 105 (42,1 mg, 0,139 mmol) en EtOAc (1 mi) se añadió 6-hidrazino-1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (26,7 mg, 0,139 mmol) y TEA (21 µ?, 0,153 mmol). La solución se agitó durante la noche. La purificación por HPLC proporcionó K1 como un sólido amarillo (19 mg, 30%). A la solución del Compuesto 106 (48 mg, 0,169 mmol) en DMF (2 mi) se añadió 6-hidrazino-1 ,3,4-trimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (49 mg, 0,254 mmol), HATU (97 mg, 0,253 mmol) y TEA (47 µ?, 0,339 mmol). La solución se agitó durante la noche. La purificación por HPLC proporcionó K2 como un sólido amarillo (60,1 mg, 78%). Ejemplo K1: N'-(1,3,4-tr¡metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(4-cloro-2-metil-quinolin-3-ilmetil)-furan-2-carboxílico (RMN de 1H 300 Hz, CDCI3): d 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 5,91 (d, 1H, J = 3Hz), 6,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,20 (s ancho, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 6Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 6 Hz) APCI-MSm/z475 (M+H)+.
EJEMPLO K2 N'-(1,3,4-trimetil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-6-il)-h¡drazida del ácido 5-Í4- hidroxi-2-met¡l-quinolin-3-ilmetil)-furan-2-carboxílico (RMN de 1H 300 Hz, MeOH-d4) d 2,54 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,25 (d, 1H, J = 3Hz), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 3Hz), 7,46 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) APCI-MSmz457 (M+H)+.
EJEMPLO L1 N'-f1,4-dimetil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-in-hidrazida del ácido 5-(7- cloro-4.4-dimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-6-iloxi)-furan-2- carboxílico Se añadió EtN3 (6,5 g) a una solución de Compuesto 109 (10 g) y 110 (7,5 g) en THF (200 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró dando 16 g de 111 como un aceite marrón. El residuo se disolvió en 100 mi de CH2CI2. Se añadió a esta solución AICI3 (33 g). La solución se concentró. La mezcla se calentó hasta 130°C en un baño de aceite en N2 durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Precipitó el Compuesto 112 en CH3CN (7,3 g). RMN de 1H (DMSO-d6): d 1 ,21 (s, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,58 (d, H), 6,22 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 10,32 (s, 1H). APCI-MS m/z 509,3 (M+H)+.
EJEMPLO L2 N'-(1.3,4-trimetil-1 H-pirazolor3,4-blp¡ridin-6-il)-hidrazida del ácido 5-(7- cloro-1 ,4,4-trimetil-2-oxo-1 ,2.3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi)-furan-2- carboxílico Compuesto L2 El Compuesto L2 se sintetizó de una forma similar al Ejemplo L1 en el que el compuesto 113 se alquiló dando el compuesto 114 como se muestra a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6): d 1 ,21 (s, 6H), 2,47 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,65 (d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,37 (s, 2H), 8,70 (s, 1H). APCI-MS m/z 523,4 (M+H)+.
ESQUEMA M El cetoindano, compuesto 208, se disuelve en DCMiagua, 1 :1 y se añade bicarbonato sódico. Se añade MCPBA y la mezcla de reacción se deja a reflujo durante la noche, se inactiva con NaOH, se extrae con DCM y se concentra. La mezcla se disuelve en metanol y se añade metóxido sódico hasta que cambia el color. Se acidifica hasta pH ácido y se purifica usando una columna corta. Se disuelven 1 equivalente de fenol, 1 equivalente de bromo, compuesto 210 y 2,5 equivalentes de Cs2C03 en DMF (0,5M) y se calienta hasta reflujo durante la noche. Se elimina el disolvente y se purifica el producto por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20% en hexanos. El éster purificado se disuelve en THF (0,5M) y se añade NaOHac, 10 equivalentes La mezcla se deja agitando durante la noche a reflujo. Se elimina el THF y se acidifica la fase acuosa. El Compuesto 212 se purifica por cristalización. Se disuelven en DMF (0,5M) 1 equivalente del ácido, 1 ,5 equivalentes de HATU y 4,5 equivalentes de trietilamina y se enfría hasta 0°C durante 30 minutos. Se añaden 1,5 equivalentes de la hidrazina 213 a la mezcla y se deja calentar la mezcla de forma gradual hasta temperatura ambiente durante la noche. Los productos finales se purifican por HPLC prep.
EJEMPLO M1 N'-(cloro-trifluorometil-p¡r¡din-2-il)-hidrazida del ácido 5-(1 , 1,2,3,3,6- hexametil-indan-5-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto M1 El Compuesto M1 se sintetizó según el Esquema M. RMN de 1H (CDCI3): d 0,98 (3H, d, J = 7,18 Hz), 1 ,04 (3H, s), 1 ,07 (3H, s), 1 ,22 (3H, s), 1 ,27 (3H, s), 1 ,87 (1 H, c, J = 7,18 Hz), 2,27 (3H, s), 5,33 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 6,86 (1 H, s), 7,01 (1 H, s), 7,19 (1H, d, J = 3,78 Hz), 7,79 (1 H, s), 8,36 (1 H, s); APCI-MS m/z 521 (M+H)+ EJEMPLO 2 N'-(5-trifluorometil-piridin-2-iH-hidrazida del ácido 5-(1.1,2,3.3.6- hexametil-indan-5-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto M2 El Compuesto M2 se sintetizó según el Esquema M. RMN de 1H (MeOH- d4): d 0,96 (3H, d, J = 7,55 Hz), 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,80 (1H, c, J = 7,55 Hz), 2,19 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 3,40 Hz), 6,85 (2H, m), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 3,78 Hz), 7,82 (1H, m), 8,27 (1H, s); APCI-MS m/z 487 ( +H)+ Compuesto M3: N'-quinolin-2-il-hidrazida del ácido 5-(1, 1,2,3,3,6-hexametil-indan-5-¡loxi)-furan-2-carboxílico Compuesto M3 El Compuesto M3 se sintetizó según el Esquema M.
RMN de H (MeOH- d4): d 0,98 (3H, d, J = 7,18 Hz), 1,02 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,83 (1H, c, J = 7,55 Hz), 2,21 (3H, s), 5,36 (1H, d, J = 3,78 Hz), 6,88 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 9,44 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,78 Hz), 7,55 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,31 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,45 (1H, d, J = 9,44 Hz); APCI-MSm/z471 (M+H)+ EJEMPLO M4 N'-(1.3,4-trimetil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-6-il)-hidrazida del ácido 5- (1,1,2,3,3,6-hexametil-indan-5-iloxi)-furan-2-carboxilico Compuesto 4 El Compuesto 4 se sintetizó según el Esquema M. RMN de 1H (CDCI3): d 0,98 (3H, d, J = 7,37 Hz), 1,04 (3H, s), ,07 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,87 (1H, c, J = 7,37 Hz), 2,28 (3H, s), ,54 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,36 (1H, d, J = 3,59 Hz), 6,30 (1H, s), ,85 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 3,40 Hz); APCI-MS m/z 502 (M+H)+ ESQUEMA N reflujo Se calentaron a reflujo durante la noche 1 equivalente de ácido 3-metoxi-4-metil benzoico, compuesto 200, 10 equivalentes de paraformaldehído y 15 equivalentes de HCI. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra. El producto es blanco con un punto de fusión de 144-145°C. La GCMS muestra producto a 10,1 minutos con m/z 178, 149. Este producto, compuesto 201 , se suspende en THF (0,3 M) y se enfría hasta 0°C. Se añaden 3 equivalentes de bromuro de metilmagnesio durante 30 minutos y se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se calienta entonces hasta reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva con NH4CI (ac) saturado y se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se añade H2SO4 en MeOH y se agita durante 30 minutos. Se elimina el disolvente y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. El producto se purifica en columna con acetato de etilo al 10% en hexanos. El fenol se desprotege suspendiendo 2,5 equivalentes de NaH en DMF. Se añaden lentamente durante 2 horas a la mezcla 2,5 equivalentes de etanotiol. El sustrato se añade lentamente y la mezcla de reacción se calienta hasta 65°C y se deja agitando durante la noche. La mezcla se inactiva con HCI 2M y se extrae con acetato de etilo. El disolvente se elimina y el producto cristaliza en hexanos calientes dando el fenol, compuesto 203. Se disuelve en DMF (0,5M) y se calienta a reflujo durante la noche una mezcla de 1 equivalente de fenol, 1 equivalente de bromo, compuesto 204 y 2,5 equivalentes de CS2C03. Se elimina el disolvente y se purifica el producto por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 20% en hexanos. El éster purificado se disuelve en THF (0,5M) y se añade NaOHac, 10 equivalentes La mezcla se deja agitando durante la noche a reflujo. Se elimina el disolvente y se acidifica. El Compuesto 206 se purifica por cristalización. Se disuelve en DMF (0,5M) y se enfría hasta 0°C durante 30 minutos una mezcla de 1 equivalente del ácido, 1 ,5 equivalentes de HATU y 4,5 equivalentes de trietilamina. Se añaden 1 ,5 equivalentes del compuesto hidrazina, 207, a la mezcla y se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Los productos finales se purifican por HPLC prep..
EJEMPLO N1 N'-(cloro-trifluorometil-pir¡d¡n-2-il)-hidrazida del ácido 5-(3.3.6-trimetil-1.3- d¡h¡dro-isobenzofuran-5-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto N1 El Compuesto N1 se sintetizó según el Esquema N. RMN de 1H (MeOH-d4): d 1,45 (6H, s), 2,29 (3H, s), 4,99 (2H, s), ,45 (1H, d, J = 3,78 Hz), 6,97 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 3,78 Hz), ,93 (1H,s), 8,29 (1H, s); APCI-MSm/z483 ( +H)+ EJEMPLO N2: N'-(1.3.4-trimetil-1H-pirazolof3.4-blpir¡din-6-in-hidrazida del ácido 5-Í3.3.6- trimetil-1.3-dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)-furan-2-carboxílico Compuesto N2 El Compuesto N2 se sintetizó según el Esquema N. RMN de 1H (CDCI3): d 1 ,45 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,36 (1 H, d, J = 3,59 Hz), 6,24 (1 H, s), 6,81 (3H, s). 7,07 (1 H, s), 7,16 (1 H, d, J = 3,59 Hz); APCI-MS m/z 462 (M+H)+ EJEMPLO N3 N'-quinolin-2-il-hidrazida del ácido 5-(3,3.6-trimetil-1,3-dihidro isobenzofuran-5-iloxi)-furan-2-carboxílico El Compuesto N3 se sintetizó según el Esquema N. RMN de H (CDCI3): d 1,46 (6H, s), 2,30 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,01 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 9,44 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,40 Hz), 7,61 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,69 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,50 (1H, d, J = 9,44 Hz); APCI-MSm/z430 (M+H)+ EJEMPLO N4 N'-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida del ácido 5-(3,3,6-trimetil-1.3- dihidro-isobenzofuran-5-iloxi)-furan-2-carboxíl¡co Compuesto N4 El Compuesto N4 se sintetizó según el Esquema N. RMN de 1H (CDCI3): d 1 ,45 (6H, s), 2,28 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,45 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,69 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,18 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 3,78 Hz), 7,88 (1H, m), 8,33 (1H, s); APCI-MS m/z 448 ( +H)+ Ensayos biológicos v ensayos enzimáticos Ensayos in vitro: Valoración de la activación del receptor de GnRH usando microfisiometría: Llevando a cabo ensayos tales los descritos a continuación, se puede confirmar la funcionalidad de los compuestos de la invención como antagonistas de GnRH.
Materiales v métodos: GnRH, Ac-D-2-Nal-p-cloro-D-Phe-p-(3-piridil)-D-Ala-Ser-Lys(nicotinoil)-D-Lys(nicotinoil)-Leu-Lys(isopropil)-Pro-D-Ala-NH2 (Antide) y el péptido superagonista [D-Ala6, des-Gly10]proetilamida9-LHRH (GnRH-A) se pueden adquirir de Bachem (Torrance, CA). Los medios de cultivo celular y forskolina se pueden adquirir de Sigma (St. Louis, MO). El suero bovino fetal (FBS) y la penicilina/estreptomicina están disponibles de Omega Scientific, Inc. (Tarzana, CA). G418 se puede obtener de Gemini (Calabasas, CA).
Medida de Inositolfosfatos totales: Se valora inicialmente la actividad de diversos agonistas peptídicos de GnRH usando un ensayo que mide la acumulación de inositolfosfatos totales. Se siembran aproximadamente 200.000 células GGH3/POCÍII0 en placas de cultivo de tejidos de 24 pocilios usando medio DMEM. El día siguiente, se cargan las células con [3H]mioinositol (0,5 Ci/ml) durante 16-18 horas en medio exento de inositol. Se aspira el medio y se aclaran las células con DMEM exento de suero. Las células se estimulan con GnRH (0,1 nM - 1 µ?) o el superagonista, GnRH-A (0,01 nM - 100 nM) disuelto en medio DMEM en un volumen total de 1 mi que contenía LiCI 10 mM a 37°C durante 45 minutos. Se reemplaza el medio con 1 mi de ácido fórmico 10 mM enfriado en hielo, que detiene la reacción y sirve también para extraer los lípidos celulares. Los inositolfosfatos se separan por cromatografía de intercambio iónico en columnas Dowex que se lavan con 2,5 mi de mioinositol 10 mM y ácido fórmico 10 mM. Las columnas se lavan entonces con 5 mi de formiato sódico 60 mM y bórax 5 mM y se eluyen los ¡nositolfosfato totales con 5 mi de formiato amónico 1 M, ácido fórmico 0,1 M. Los eluatos de la columna se añaden a viales de centelleo líquido que contienen 15 mi de un cóctel de centelleo y se realiza el recuento por centelleo líquido.
Preparación de ligando radiactivo 125l-GnRH-A: El análogo del agonista marcado con yodo radiactivo de GnRH, 125l-GnRH-A, se usa como ligando radiactivo. Se añade un µg de GnRH-A diluido en ácido acético 0,1 M a un tubo de vidrio de borosilicato revestido de Lodogen® (Pierce) que contenía 35 µ? de tampón fosfato 0,05M (pH 7,4-7,6) y 1 mCi de Na[125l]. La mezcla de reacción se agita en Vortex y se incuba durante 1 minuto a temperatura ambiente. Se añaden 2 mi de ácido acético 0,5 M al tubo de reacción y se añade la mezcla a un cartucho C18 Sep-Pak. El cartucho se lava con lavados sucesivos de 5 mi de H20 y 5 mi de ácido acético 0,5M y luego eluye con 5 x 1 mi de CH3CN al 60%/ácido acético 0,5M al 40%. El eluato se diluye con 3 volúmenes de tampón HPLC A (TFA al 0,1% en H2O) y se carga en una columna C18. El producto yodado eluyó durante 20 - 25 minutos con un gradiente del 25-100% de CH3CN que contenía TFA al 0,1 %. Las fracciones radiactivas ((750 µ?/fracción) se recogen en tubos de polipropileno limpios que contienen 100 µ? de BSA al 10%. Las fracciones se valoran para determinar la actividad biológica por unión a un ligando radiactivo.
Microfisiometría El microfisiometro Cytosensor® (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) es un sistema basado en un semiconductor no radiactivo en tiempo real no invasor para controlar las respuestas celulares a diversos estímulos. Se basa en un sensor de silicio sensible al pH, el sensor potenciométrico excitable por la luz que forma parte de una cámara de flujo microvolumétrica en la que se inmovilizan las células cultivadas (14, 15,17). Se siembran células GGH3 en medio mínimo esencial poco tamponado (MEM, Sigma) que contiene NaCI 25 mM y BSA al 0,1 % a una densidad de 500.000 células/cápsula sobre la membrana de policarbonato (porosidad de 3 µ?t?) de las cubetas de la cápsula celular (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las cubetas de la cápsula se transfieren a cámaras sensoras en las que las células se mantienen en posición próxima a un sensor de silicio en la cámara sensora. El medio poco tamponado se bombea continuamente a través de las células a un caudal de aproximadamente 100 µ?/minuto desde uno de dos depósitos de fluido. Una válvula de selección determina el depósito desde el cual se perfunde fluido sobre las células. El microfisiómetro Cytosensor® genera una señal de tensión que es una función lineal del pH, cada segundo. Con el fin de medir las velocidades de acidificación, se interrumpe de forma periódica el flujo a la cámara sensora que contiene las células, permitiendo que se acumulen en el fluido extracelular de las células metabolitos ácidos excretados. Las células se mantienen a 37°C en un ciclo de flujo de dos minutos, perfundiéndose las células con medio durante 80 segundos, seguido por 40 segundos en los que de detiene el flujo de medio. Durante este intervalo de 40 segundos, las velocidades de acidificación se miden para un intervalo de 30 segundos. De este modo, se calcula cada dos minutos una única velocidad de acidificación. El microfisiómetro Cytosensor® contiene ocho unidades sensoras, permitiendo realizar de forma simultánea ocho experimentos. Cada unidad se programa individualmente usando un ordenador conectado al sistema. Las células GGH3 están inicialmente equilibradas en el medio MEM poco tamponado durante un período de 30 a 60 minutos en el cual se controlan las velocidades de acidificación básales (medidas como µ?/s), en ausencia de estímulo alguno. Cuando una velocidad de acidificación basal cambia en menos de un diez por ciento durante un período de veinte minutos, se inician los experimentos. Se llevan a cabo experimentos en función del tiempo para determinar el tiempo óptimo para la exposición del agonista antes de medir la velocidad de acidificación y la duración de la exposición necesaria para obtener respuestas máximas de acidificación a diversos agonistas. A partir de estos experimentos en función del tiempo, se ha determinado que las células se deberán exponer a agonistas peptídicos de GnRH al menos un minuto antes de la obtención de los datos de velocidad de acidificación. Las velocidades máximas de acidificación se producen de forma típica en el primer ciclo de exposición de dos minutos. Cuando se miden los efectos de diversos inhibidores, las células de tratan previamente durante 20 minutos con compuesto de ensayo diluido en MEM poco tamponado que contiene una concentración de DMSO al 1 % antes de la exposición de las células durante 4 minutos a una solución que contiene GnRH o PMA en una concentración apropiada en presencia de inhibidor.
Análisis de los datos Los datos del microfisiómetro Cytosensor® se normalizan usando el programa Cytosoft® (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se generan los valores de CE5o para agonistas y de CI5o para inhibidores usando Prism™ (versión 2,01 , GraphPad Software, San Diego, CA), un programa de gráficos y de estadística por ordenador. Los valores para varios experimentos se presentan como medias ± Desviación típica (DT) de al menos tres experimentos repetidos.
Cultivo celular Se cultivan células HEK 293 transfectadas de modo estable con receptores de GnRH de ratón o humana como se ha descrito antes en medio Eagle modificado (DMEM) con alta concentración de glucosa de Dulbecco suplementado con G418 al 0,2%, suero bovino fetal al 10% (FBS) y 100 U/ml penicilina/estreptomicina. Las células GH3 transfectadas de forma estable con el receptor GnRH de la rata (GGH3) se proporcionaron por Dr. William Chin (Harvard Medical School, Boston, MA). Estas células se caracterizan de forma extensiva con antelación (Kaiser et al., 1997). Las células se desarrollan en DMEM con baja concentración de glucosa que contiene: 100U/ml de penicilina/estreptomicina, G418 al 0,6% y FBS inactivado por calor al 10%. Preparación de la membrana celular: Se homogeneizan células HEK 293 que contienen receptores de ratón o humana o hipófisis de rata (Peí Freez Biologicals, Rogers, AR) en tampón A que contiene: Tris 50 mM (pH 7,4), sacarosa 0,32 M, EGTA 2 mM, PMSF 1 mM, 5 ng/ml de aprotineno, 5 ng/ml de Pepstatina A y 1 ng/ml de leupeptina. Las células homogeneizadas se centrifugan a 4°C a 20.000 x g durante 25 minutos, se resuspenden en tampón A y se vuelven a centrifugar a 4°C a 20.000 x g durante otros 25 minutos. Se determinó la proteína de membrana total con un kit BCA (Pierce, Rockford, IL). Las membranas se almacenan a -70°C a una concentración final de proteína de membrana de aproximadamente 5 mg/ml.
Farmacocinética Se preparan ratas (macho o hembra, 200-225 g) con una cánula situada en la vena yugular como se describe por Harms ef al., Applied Physiol. 36:391-398 (1974) y se dejan recuperarse durante la noche con libre acceso a comida convencional Vivarium y agua. Los compuestos se administran a ratas hembra a 5 mg/kg i.v. y 10 mg/kg oralmente como soluciones en DMSO al 10% + Cremophor al 10% + solución salina al 80% o Cremophor al 10% + solución salina al 90%. Las ratas macho se dosifican por vía oral a 50 mg/kg en los vehículos especificados en el cuadro 2. Las muestras de sangre se extraen en los tiempos especificados, el plasma se separa inmediatamente y el compuesto se extrae con acetato de etilo. Las muestras se analizan por LC-MS usando un gradiente de 30-90% de ACN en acetato amónico 50 mM. Los parámetros farmacocinéticos se calculan usando el programa WinNonlin (Scientific Consulting Inc.). La biodisponibilidad se calcula como AUC0rai / AUQ.y., siendo AUCorai y AUC¡.V. los áreas bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo después de administración oral e i.v., respectivamente.
Preparación del ligando radiactivo: El análogo agonista radioyodado de GnRH, [des-Gly10,D-Ala^GnRH etilamida ( 25l-GnRH-A), se usa como ligando radiactivo. Se añade un µg de GnRH-A diluido en tampón fosfato 0,5 (pH 7,4) a un tubo de vidrio de borosilicato revestido de Lodogen® (Pierce, Rockford, IL) que contiene 35 µ? de tampón fosfato 0,05 M (pH 7,4-7,6) y 1 mCi de Na[125l]. La mezcla de reacción se trata en Vortex y se incuba durante 1 minuto a temperatura ambiente. Después de un minuto, se trata la mezcla en Vortex y se deja incubar durante otro minuto más. Se añaden 2 mi de ácido acético 0,5M/BSA al 1 % al tubo de reacción y se añade la mezcla a un cartucho C18 Sep-Pak. El cartucho se lava con posteriores lavados de 5 mi de H2O y 5 mi de ácido acético 0,5 M y luego eluye con 5 x 1 mi de CH3CN al 60%/ácido acético 0,5 M al 40%. El eluato se diluye con 3 volúmenes de tampón HPLC A (TFA al 0,1 % en H20) y se carga en una columna C18. El producto yodado eluye durante 20-25 minutos con un gradiente de 25-100% de CH3CN que contiene TFA al 0,1 %. Las fracciones radiactivas (750 µ?/fracción) se recogen en tubos de polipropileno que contienen 100 µ? de BSA al 10%. Las fracciones se valoran para determinar la actividad biológica por unión al ligando radiactivo. La actividad específica del ligando radiactivo fue de aproximadamente 2200 Ci/mmol.
Ensayos de unión a un ligando radiactivo: Se diluyen membranas hasta 0,01-0,5 mg/ml (dependiendo de la especie del receptor) con tampón de ensayo que contiene HEPES 50 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, MgCI2 2,5 mM y BSA al 0,1 %. Las membranas (diluidas para usar números de receptores similares entre los ensayos) se incuban con aproximadamente 0,04-0,06 nM de 125l-GnRH-A en presencia o ausencia de agentes competidores (0,1 -10,000 nM) en un volumen total de 200 µ? en placas de polipropileno de 96 pocilios durante 1 hora a temperatura ambiente. Los ensayos se detienen por filtración rápida en filtros GF/C de 96 pocilios empapados en polietilenimina al 0,1% (PEI) usando un recolector de células de 96 pocilios Packard. Los filtros se lavan tres veces con PBS enfriada en hielo (NaPO450 mM, NaCI al 0,9%, MgCI2 2 mM y NaN3 al 0,02%, pH 7,4). Se añaden 35 µ? de un cóctel de centelleo a cada pocilio del filtro y se realiza el recuento de los filtros en un Packard Topcount. Se generan curvas de dosis control-respuesta a GnRH (0,1 nM-100 nM) en cada experimento de unión competitiva. Las constantes de inhibición de la unión (K¡) para los agentes moduladores de la GnRH se calculan y se presentan en el cuadro 1 a continuación. Los valores de K¡ se calcularon a partir de los valores de Cl50 de acuerdo con Cheng ef al., Biochemical Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973.
Siguiendo los procedimientos descritos antes, se obtuvieron los siguientes resultados resumidos en el cuadro.
CUADRO 1 K¡ para agentes moduladores de la GnRH: Unión inhibidora de 125l-GnRH-A a receptores de GnRH de diversas especies ND = no determinado Metabolismo in vitro Se aislan microsomas de hígado humano, de rata, de perro y mono por centrifugación diferencial. Las muestras de hígado humano se obtuvieron del International Institute for the Advancement of Medicine (Scranton, PA). Se estudia la desaparición del compuesto principal en una mezcla que contiene 5 uM de compuesto, 0,5 mg/ml de proteína microsomal y 2 mM de NADPH en 50 mM de tampón fosfato potásico, pH 7,4. Las muestras se incuban durante 30 minutos a 37°C. La reacción finaliza mediante la adición de acetonitrilo y los compuestos se analizan por LC-MS como se ha descrito antes.
Ensayos in vivo Modelos animales para valorar la actividad de Antagonistas de GnRH: Modelo n" 1 : Modelo de rata macho castrada. La rata macho castrada es un modelo sensible y específico para evaluar los antagonistas de GnRH (Heber, 1982, Puente, 1986)). La extirpación de los testículos produce un modelo con elevaciones de LH circulantes mediadas por GnRH. Este mecanismo de acción del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal está bien definido (Ellis and Desjardins, 1984). La supresión de LH en este modelo después de la administración de antagonistas de GnRH refleja el bloqueo del receptor de GnRH. Se castran ratas macho Sprague-Dawley (200-225 g) por acceso escrotal bajo anestesia con halotano. Los animales se dejan 14 días después de la operación para recuperarse antes del estudio. Trece días después de la castración, se anestesian los animales con halotano y se coloca una cánula alojada en la vena yugular. Los detalles del procedimiento de canulacion se han descrito anteriormente, véase Harms and Ojeda, 1974. El día del estudio, se deja que los animales se aclimaten a la sala del procedimiento mientras están en su jaula. Se extraen muestras de sangre básales de todos los animales. Inmediatamente después de la extracción basal de muestras, se administra vehículo (DMSO al 10%, Cremophor EL al 10% y solución salina fisiológica al 80%) o compuestos de ensayo por vía intravenosa (iv), intraperitoneal (¡p), intramuscular (im) u oral (vo). Los compuestos de ensayo se formulan en DMSO al 10%, Cremophor EL al 10% y solución salina fisiológica al 80%. Las muestras de sangre se extraen en tubos que contienen heparina en los diversos puntos de tiempo después del tratamiento. La sangre se centrifuga inmediatamente, se recoge el plasma y se almacena en un congelador a -20°C hasta el ensayo. Las muestras de plasma se analizan usando el kit de ensayo inmunoradiométrico con tubo revestido de LH DSL-4600 ACTIVE de Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster Texas. Cremophor EL se obtiene de Sigma, St. Louis, MO.
Modelo n° 2: Modelo de rata macho intacta. La testosterona es una hormona regulada por el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. GnRH se segrega en pulsos desde el hipotálamo y estimula la hipófisis anterior para liberar las hormonas gonadotropicas hormona luteinizante (LH) y hormona estimuladora del folículo (FSH). La testosterona se produce cuando los testículos son estimulados por LH. Cabe esperar que un antagonista de GnRH reduzca los niveles de testosterona inhibiendo la estimulación por GnRH de la liberación de LH. Se alojaron en jaulas individuales ratas macho Sprague-Dawley (250-275g) y se dejaron que se aclimataran desde 1 semana antes del estudio. El día del estudio, los animales se trataron con vehículo (DMSO al 10%, Cremophor EL al 10% y solución salina fisiológica al 80%) o compuesto de ensayo. Las muestras de sangre se obtuvieron por punción cardiaca bajo anestesia con halotano en puntos de tiempo predeterminados después del tratamiento. Las muestras de sangre se extrajeron en tubos que contenían heparina. Las muestras se centrifugaron inmediatamente, se recogió el plasma y se almacenaron a -20°C en un congelador hasta el ensayo. Las muestras de plasma se analizaron usando el kit de radioinmunoensayo con tubo revestido de testosterona DSL-4000 ACTIVE de Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster, TX. Los siguientes resultados mostrados en el cuadro 2 se obtuvieron de los ensayos descritos antes.
CUADRO 2 N° Humano Macho M M MR M Fem. FR FR FR FR % p. % p. Ti/ Cm x Tmax SSFyo % Ti/ Cmáx Tmax SSFyo 30' 30' hora M hora 30' hora M hora C1 63 99 1 ,3 0,2 1 1% 22 2,5 1 ,2 1 19"/,,1 C2 40 97 1 ,2 0,7 1 4% 18 2,5 0,9 2 15%n C5 52 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND C6 75 95 ND ND ND ND ND 6,2 ND ND <V/o¿ J7 57 89 ND ND ND ND 9 1 ,5 0,2 0,5 4%¿ J1 59 ND ND ND ND ND 42 1 ,8 0,6 1 2Z%¿ J1 71 99 ND ND ND ND 46 2,7 0,2 1 10% J1 61 99 ND ND ND ND 42 ND ND ND ND J1 46 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND F2 65 93 ND ND ND ND 22 1 J 0,3 0,5 8%" E2 30 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND J2 59 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND J2 35 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND F1 41 ND ND ND ND ND 24 1 ,3 0,6 1 5%d J2 91 ND ND ND ND ND ND 2,4 0,2 0,5 6%3 G1 81 ND ND ND ND ND 41 1 ,7 0,3 0,5 4%3 G2 55 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 13 43 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 15 58 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 120 mg/kg como solución 10 mg/ml en DMSO al 10%, cremophor al 10%, solución salina al 80% 210 mg/kg como solución 5 mg/ml en DMSO al 10%, cremophor al 10%, solución salina al 80% 310 mg/kg como solución 5 mg/ml en cremophor al 10%, solución salina al 90% 10 mg/kg como solución 5 mg/ml en EtOH al 10%, cremophor al 10%, solución salina la 80% Composiciones farmacéuticas Los compuestos ejemplo descritos antes se pueden formular en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales. Composición parenteral: Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula I o II en DMSO y luego se mezclan con 10 mi de solución salina estéril al 90%. La mezcla se incorpora en una forma de dosis unitaria adecuada para administración por inyección.
Composición oral: Para preparar una composición farmacéutica para liberación oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula I o II con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral.
Composición intraocular: Para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida para liberación intraocular, se suspende un compuesto de Fórmula I o II en una solución ¡sotónica neutra de ácido hialurónico (concentrado al 1 ,5%.) en un tampón fosfato (pH 7,4) para formar una suspensión al 1 %, que es adecuada para administración intraocular. Se sobreentiende que la descripción anterior tiene naturaleza de ejemplo y explicativa y se aporta para ilustrar la invención y sus realizaciones preferidas. Así, se sobreentiende que el alcance de la invención queda definido no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; y Ar-? se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógenos; =0; =S; -CN; y -N02; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -0C(O)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)RC, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Re hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o

Claims (1)

188 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la Fórmula I: en la que: Ri se selecciona del grupo formado por un grupo alquilo C3-C10, alqueniio, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógenos; =0; =S; -CN; y -N02; y grupos alquilo, alqueniio, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, - 189 NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2> -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -NO2, -CN, -(CH2)Z-CN, siendo z un número entero de 0 a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRc, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Re hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Re juntos se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; X se selecciona del grupo formado por: C(Ai)(A2), siendo cada uno de Ai y A2 independientemente hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; N(A3), siendo A3 hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; O; S; SO; y S02; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Re juntos se ciclan formando parte de grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; o una de las sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido, siendo Re hidrógeno o alquilo no sustituido. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH2 u O. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o alquilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque An es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; y grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -OH, -NH2 y -S(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo no sustituido. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque: Ri se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido, siendo Re hidrógeno o alquilo no sustituido; X es CH2 u O; R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alquilo. 7. - Un compuesto representado por la Fórmula II: en la que: R4 se selecciona del grupo formado por grupos alquilo C3-C10, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-helerocicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; =0; =S; -CN; y -NO2; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, grupos =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, - C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2, -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, -OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(Oz)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -N02, -CN, -(CH2)z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -0RC, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRC, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Re hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido, o dos o más grupos Re juntos se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; Y se selecciona del grupo formado por C(A4)(A5), seleccionándose cada uno de A4 y A5 independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y haloalquilo; N(A6) siendo e hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; S; SO; y SO2; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heterocicloalquilo; Re es hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -O-arilo, -NH-arilo, -O-heteroarilo, -NH-heteroarilo, -O-cicloalquilo, -NH-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -NH-heteroc¡cloalquilo; Z se selecciona del grupo formado por: C(A7)(A8), seleccionándose cada uno de A7 y A8 independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y haloalquilo; N(A9) siendo Ag hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o haloalquilo; y S; y Ar2 se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; =0; =S; -CN; y -NO2; y grupos alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -(CH2)zCN, siendo z un número entero de 0 a 4, =NH, -NHOH, -OH, -C(0)H, -OC(0)H, -C(0)OH, -OC(0)OH, -OC(0)OC(0)H, -OOH, -C(NH)NH2, -NHC(NH)NH2, -C(S)NH2) -NHC(S)NH2, -NHC(0)NH2, -S(02)H, -S(0)H, -NH2> -C(0)NH2, -OC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH, -C(0)NHC(0)H, -OS(02)H, -OS(0)H, -OSH, -SC(0)H, -S(0)C(0)OH, -S02C(0)OH, -NHSH, -NHS(0)H, -NHS02H, -C(0)SH, -C(0)S(0)H, -C(0)S(02)H, -C(S)H, -C(S)OH, -C(SO)OH, -C(S02)OH, -NHC(S)H, -OC(S)H, - OC(S)OH, -OC(S02)H, -S(02)NH2, -S(0)NH2, -SNH2, -NHCS(02)H, -NHC(SO)H, -NHC(S)H y -SH no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, =0, -NO2, -CN, -(CH2)z-CN, siendo z un número entero de O a 4, -ORc, -NRcORc, -NRcRc, -C(0)NRc, -C(0)ORc, -C(0)Rc, -NRcC(0)NRcRc, -NRcC(0)Rc> -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -SRC, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido y heteroarilo no sustituido, siendo Rc hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o heteroarilo no sustituido o dos o más grupos Rc juntos se ciclan formando parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo no sustituido; o una de las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo formado por grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo; -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido y cicloalquilo no sustituido, siendo Rc hidrógeno o alquilo no sustituido. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y es CH2 u O. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R5 es hidrógeno y F¾6 es hidrógeno o alquilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos; y grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -OH, -NH2 y -S(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterocicloalquilo no sustituido. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque: f¾ se selecciona del grupo formado por arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -O-arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: halógenos, =0, grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, -OH, -C(0)H y -C(0)NH2 no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por -C(0)NRc, alquilo no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, siendo Re hidrógeno o alquilo no sustituido; Y es CH2 u O; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno o alquilo. i97 i98 1 20 201 203 204 205 206 207 208 209 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 14.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 7 ó 13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- El uso de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 7 ó 13, para preparar un medicamento para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un paciente que padece un trastorno derivado de la hormona liberadora de gonadotropina.
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