JPH06509075A - ＧｎＲＨ及び他の生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＯ９前記類縁体が非ペプチド性リガントを含む、請求項Ｉの類縁体。

１１、下記の弐■を有する化合物。

Ｘ＋　Ｘｔ　Ｘｓ　Ｘｓ　Ｘｓ　Ｘｔ　Ｘｉ　Ｘｓ　Ｘｔ　Ｘ＋。　■式中・ Ｘ＋ｌ；！Ｐｙｒ、Ｎ−アシル−アミノ酸、ａ−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒ又はＮ− アアシーα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ、、Ｘ、、Ｘ４、Ｘ８、Ｘア及 びＸ、は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ酸又はα−Ｃ−アル キル−アミノ酸から独立に選ばれ、Ｘｓ　Ｘｔはγ−ラクタムを含有していても よく。

Ｘｏはイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；ＸＩＯは−Ｎ　（Ｈ） Ｒ（ＲはＧｌｙＮＨｚ、アザＧ　ｌ　ｙ　ＮＨｔ、アルキル若しくはアルケニル 、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリ−ル（アルキル 、アルケニル又はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原子を有する）である）で あり：そして Ｘ、は下記の式Ｉ又は■から選ばれる。

式中 Ｘは存在しないか、Ｈ，Ｒ’、−〇Ｒ１，ｌ＼ライト、−ＣＮ、−ＣＨｏｌＣ（ ハライド）５、−Ａｌ　ｋ−ＯＨ１−Ａ　ｌ　ｋ−ＯＲ’、−ＡＩ　ｋ−ＣＯ， Ｈｌ−ＡＩｋ−ＣＯｔＲ’、−Ａｌｋ−８Ｈ１−Ａｌｋ−８Ｒ’、　Ａ　ｌ　ｋ 　Ｃ０ＮＨｚ、−ＣＯ，Ｈｌ−ｃｏｔＲ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨｚ、−０ ＣＨ１Ｏ）（、−ＯＣＨ，ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、−Ｎ、、−Ｎ、、−ＮＨＣＯ Ｒ’、−Ｎｏ、、−Ｎ　Ｈ、、−ＮＨＲ’、　Ｎ　Ｒ’　ｔ、−５ＯｓＨ１−８ Ｏ２Ｒ’、−８ＣＯＲ’、−ＮＣ８、−８Ｃ８Ｒ’、　Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈ！、− ８ＯｔＮＨＲＩ、−３ＯｔＮＲ’、、−ＳＯ，Ｈｌ−ＰＯ，Ｈｌ　Ｐｏ４ｎｔ、 −５Ｈ１−８Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、−〇、−Ｎ１１、＝Ｎ−Ｒ’、＝　Ｎ−Ｏ Ｈ１＝Ｎ−ＯＲ’、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’、、−ＮＨ８ Ｏ，Ｒ１、ＳｉＲ’ｓ、テトラゾール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換 のフェニル、−アルキルフェニル、−〇−フェニル、−〇−アルキルフェニル、 −〇−ベンジルオキシカルボニルから選ばれ。

Ｒ１は、ｌ又は２以上の水素力かロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり。

Ｒ１、Ｒ＄、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”及びＲ’ｌｔＸ又は−ＯＨから選ば れ、同一でも異なっていてもよく。

αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如 していても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよ（、置換若しくは無置換であ ってもよく； 該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、０、Ｐ又はＣであってもよく；式■の前記芳香環又は式■の前記環は０ 〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく　： 式Ｉの前記芳香環又は式■の前記環は、θ〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有しても よくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を 形成していてもよく； 式■はＤ−チロシンであってもよく、また式■はＤ−ヒスチジンであってもよい 。

但し、Ｘ１〜Ｘ９のいずれもがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸でもイミノ酸でもな いときは、該化合物は以下の類縁体ではない。

（１）位置１．２又は３にＤ−アミノ酸を置換することによって得られる生殖腺 刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト類縁体、又は位置２を欠如した類縁 体； （２）哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次のアゴニスト類縁体のうちの１つ・（Ａ）　 ＣＤ−Ｐｈｅ’ｌ　ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、アセチ ル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリチ ル、２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモベン ジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）　［Ｐｈｅ’ｌ　Ｇｎ ＲＨｌ［ＡＩ　ａ’Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨ及び（Ｐｈｅ（Ｎ３）’）ＧｎＲＨ； （Ｃ）　［Ｄｅｓ”Ｐｈｅ’−Ｄ−Ａｌａ’ＰｒｏＮＨＲ’）ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、ＴｙｒＳＴｒｐ又はＰｈｅ　（４’　ＮＨｔ）であり、位置 ７がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨｔＣＨｔＯ Ｈ又はＣＨＭｅ、であるもの。

（Ｄ）　［Ｄｅｓ”Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ”〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆｓ）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環子り−ル、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ［（ＣＨ２）、ＮＨＣ（＝ＮＲ １）Ｒ１）Ｃｏ　（式中、ｎはＩ〜５であり、Ｒ５はアルキル又はＮＲＲ３（式 中、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ１はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シク ロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ，）。（Ｒ＜ ）ｔ　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ１は１（ 又はＲ５であり、又はＣ＝ＮＲｔＲ＋は環状であってもよい）である〕であり； 位置７がＬｅｕ、Ｉ　ｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇ ｌｎ、Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧＩＹ　ＮＨｔ、ＮＨＢ、（式中 、Ｂ、はアルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨ Ｂ３　（式中、Ｂ、Ｈ又はアルキルである）であるもの：（Ｅ）６〜７位におい てγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置ｌがＰｙｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ −Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃ，−７シクロアルキル）アシルであり１位置２及び ３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＡｌａで あり；位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり１位置８ が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸又は脂肪族アミノ酸で あり；位置１０がＧＩ　ｙＮＨｔ、Ａｌ　ａＮＨｔ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨ ＣＨ２ＣＨ！ＯＨであるもの；及び（Ｆ）　位置５がＰｈｅ、Ｔｙｒ　（Ｍｅ） 　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ−アルキル −Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子がアルキル 化されている）である類縁体。

１２、式■の前記Ｘ１〜Ｘ、の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル−アミノ又は イミノ酸である、請求項１１の化合物。

１３、式■のＸ、がＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項１２の化 合物。

１４、　Ｘ、がα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ又はα−Ｃ−アルキル−Ｈｌｓである 、請求項１１の化合物。

＋５．前記化合物が式■に対応するように修飾されたヒスチジン残基を含む、請 求項１１の化合物。

１６、前記化合物がアンタゴニストであり、更にテストステロンと組み合わされ ている、請求項Ｕの化合物。

１７、下記の式■を有する化合物。

ＸＩ　Ｌ　Ｘｌ　Ｎ４　Ｎ６　Ｘｓ　Ｎ７　ＸＩ　Ｌ　Ｘｌ。　■式中： ＸｌはＰｙｒ、Ｎ−アシル−アミノ酸、α−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒ又はＮ−アア シーα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ、及びＸ、は芳香族Ｌ−アミノ酸で あり；Ｎ４、Ｎ７及びＸ、は天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ酸 又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸から独立に選ばれ；Ｎ６は天然Ｄ−アミノ酸、 合成り一アミノ酸、又は保護されたＤ−アミノ酸、Ｇｌｙ又はα−Ｃ−アルキル −アミノ酸であって、Ｘｓ　Ｘｔはγ−ラクタムを含有していてもよく； Ｎ９はイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；ＸＩＯは−Ｎ　（Ｈ） Ｒ（ＲはＧ　Ｉ　ｙ　ＮＨｔ、アザＧ　Ｉ　ｙ　ＮＨｔ、アルキル若しくはアル ケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリール（ア ルキル、アルケニル又はアリール基はそれぞれｌ〜７の炭素原子を有する）であ る）であり；そして Ｘ、は下記の式Ｉ又は■から選ばれる。

していても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよ（、置換若しくは無置換であ ってもよく。

該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、０、Ｐ又はＣであってもよ（；式Ｉの前記芳香環又は式Ｈの前記環はθ 〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよ（。

式■の前記芳香環又は式Ｈの前記環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有しても よくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を 形成していてもよく： 式■はＤ−チロシンであってもよく、また式■はＤ−ヒスチジンであってもよい 。

但し、Ｘｌ及びＸ４〜Ｘ、のいずれもがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸でもイミノ 酸でもないときは、該化合物は以下の類縁体ではない。

（１）＃乳動物ＧｎＲＨに基づく次のアゴニスト類縁体のうちの１つ。

（Ａ）　ＣＤ−Ｐｈｅ６）ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、 アセチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、 トリチル、２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロ モベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）　（Ｐｈｅ５） ＧｎＲＨｌ（Ａｌａ’Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨ及び（Ｐｈｅ（Ｎｓ）’）ＧｎＲＨ； （Ｃ）　（Ｄｅｓ”Ｐｈｅ’−Ｄ−ＡＩａ”ＰｒｏＮＨＲ’）ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉ　ｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ　（４’　ＮＨりであり、位置 ７がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨｔＣＨｔＯ Ｈ又はＣＨＭｅｔであるもの： （Ｄ）　（Ｄｅｓ”Ｘ’Ｐｒｏ−Ｂ”）ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ　 （Ｆｓ）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリル 、フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又はそれ 以上のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチ ル、アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジ シクロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキル アミン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ［（ＣＨ，）、ＮＨＣ（＝ ＮＲ１）Ｒ，）　ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３ （式中、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨｔ）。（ Ｒ４）！　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ７は Ｈ又はＲ８であり：又はＣ＝ＮＲ，Ｒ，は環状であってもよい）である〕であり ；位置７がＬｅｕ、Ｉ　Ｉｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり１位置８がＡｒｇ、 Ｇｌｎ、Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙ　Ｎ　Ｈｙ、ＮＨＢｔ　 （式中、Ｂ、はアルキル、シクロアルキル又は／％ロアルキルである）又はＮＨ ＣＯＮＨＢ、（式中、Ｂ、Ｈ又はアルキルである）であるもの；（Ｅ）６〜７位 においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙｒ、Ｎ−アセチ ル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃ＝−ｙシクロアルキル）アシルであり７位置 ２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＡ ｌａであり１位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓＳＴｒｐ又はＰｈｅであり： 位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり：位置９がイミノ酸又は脂肪族アミ ノ酸であり：位置ｌＯがＧｌｙＮＨｔ、ＡＩ　ａＮＨ，、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、 ＮＨＣＨｔＣＨ，ＯＨであるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔｙｒ　（Ｍｅ ）　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ　（Ｐｈｅ）又はＮ−アル キル−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少な（とも１つのアミド結合の窒素原子がアル キル化されている）である類縁体。

１８、式■の前記Ｘ１及びＸ４〜Ｘ、の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル−ア ミノ又はイミノ酸である、請求項１７の化合物。

１９、式■のＸ、がＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項１８の化 合物。

２０、式■のＸ５がＰｈｅ（ハライド）、Ｐｈｅ（アルキル）、ａ−Ｃ−アルキ ル−Ｐｈｅ又はα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ（アルキル）である、請求項１７の化 合物っ ２１、式■のＸ４がＳｅｒ　（Ｍｅ）　、Ｔｈｒ　（Ｍｅ）　、Ａｉｂ、ａ−Ｃ −メチル−８ｅｔ（Ｍｅ）又はａ−Ｃ−メチル−Ｔｈｒ（Ｍｅ）である、請求項 １７の化合物。

２２、　Ｘ、がα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。

２３、　ＸＴがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。

２４、　Ｘｓがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。

２５゜Ｘ６が側鎖保護基を有するＤ−アミノ酸である、請求項１７の化合物。

２６、前記アミノ酸が、Ｈｉ　ｓ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、 ＬｙＳ、Ｏｒｎ／Ｌｙｓ、Ａｓｎ／Ｇ１ｕ、Ａｓｎ／Ｇ１ｎ又はＴｒｐである、 請求項２５の化合物。

２７、　Ｘｓの前記アミノ酸の前記保護基が、トリチル、トシル、ダンシル、ジ ニトロフェニル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブチル、ｔ−ＢｏＣ、アシル、Ｍ ｔｒ、Ｐｍｃ、キサンチル、ホルミル、又は置換されていてもよいベンジル若し くはベンジルオキシカルボニルである、請求項２５の化合物。

２８、　ｘｓが、保護基であるトリチル、トシル、ダンシル、ジニトロフェニル 、ベンジルオキシメチル又は置換されていてもよいベンジルを有するＤ−Ｈｉｓ ；保護基であるトリチル、ｔ−ブチル、アシル、置換されていてもよいベンジル 若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＤ−８ｅ　ｒ／Ｔｈ　ｒ　；保護基 であるトリチル、ｔ−ブチル、トシル、又は置換されていてもよいベンジルを有 するＤ−Ｃｙｓ；保護基であるトシル、トリチル、アシル、ｔ−ブチル、置換さ れていてもよいベンジル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＤ−Ｔｙｒ ；保護基であるＴｏｓ、Ｍｔ　ｒ又はＰｍｃを有するＤ　Ａｒｇ；保護基である ｔ−Ｂｏｃ、トリチル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを有 するＤ−Ｏｒｎ／Ｌｙｓ；保護基であるｔ−ブチル、トリチル又は置換されてい てもよいベンジルを有するＤ−Ａｓｎ／Ｇ１ｕ　；保護基であるトリチル又はキ サンチルを有するＤ−Ａｓｎ／Ｇ１　ｎ　；保護基であるホルミル又はｔ−Ｂｏ ｃを有するＤ−Ｔｒｐである、請求項２５の化合物。

２９、　ｆｉ′ｉｒ記保護基炉保護基ル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｍｔ　ｒ、 Ｐｍｃ又はホルミルである、請求項２５の化合物。

３０　Ｘ、がアセチン−２−カルボキシルである、請求項１７の化合物。

３＋、　Ｘ、がデヒドロプロリンである、請求項１７の化合物。

３２、　Ｘ、がニベコチル又゛ある、請求項１７の化合物。

３３、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの普通に感度を低下させる類縁体又はそ の合成類縁体の少なくとも１つと組み合わされた請求項１７の類縁体を含む組成 物。

；）４　生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの普通に感度を低下させる類縁体又は その合成類縁体の少なくとも１つと組み合わされた請求項２９の類縁体を含む組 成物。

３５、Ｆ記の式■のＮ末端配列を含むオピエートペプチド。

Ｘｌ　−Ｘｔ　Ｘｓ　Ｎ４　Ｘｓ　ＩＶ式中 Ｎ２、Ｎ５、Ｎ４及びＸ、は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ 酸又はα−Ｃ、−アルキル−アミノ酸から独立に選ばれ、この場合、前記Ｘ２〜 Ｘ５の少な（とも１つがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘｌは下記の式■ 又はＩｌに対応するように選ばれるアミノ残基である。

式中 Ｘは存在しないか、Ｈ，Ｒ’、−ＯＲ’、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨｏｌＣ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ１−Ａｌ　ｋ−ＯＲ’、−Ａｌ　ｋ−ＣＯ２Ｒ１− Ａ　ｌ　ｋ−ＣＯ，Ｒ’、−Ａｌ　ｋ−８Ｈ１−ＡＩ　ｋ−３Ｒ’、−Ａｌ　ｋ −ＣＯＮＨｔ、−Ｃｏ、Ｈｌ−ＣＯ７Ｒ１、−ＣＯＲｌ、−０ＣＯＮＨ，、−０ ＣＨ，０Ｈ１−ｏｃ　Ｈ２０Ｒ’、−０ＣＯＲ’、　Ｎ３、　Ｎ２、−ＮＨＣＯ Ｒ’、−ＮＯ７、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’、、−８Ｏ，Ｈｌ−８Ｏ，Ｒ ’、−５ＣＯＲ＋、−ＮＣ８、−８Ｃ３Ｒ’、−８ｏ、ＮＨ，、−Ｓ　Ｏｔ　Ｎ 　ＨＲ’　、Ｓ　Ｏ！　Ｎ　Ｒ’　ｔ、Ｓ　０４　Ｈｌ−ＰＯ，Ｈｌ　ＰＯ４Ｈ １、−８Ｈ１−８Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、−〇、＝ＮＨ１−Ｎ−幻、−Ｎ−ＯＨ １＝Ｎ−ＯＲ’、　Ｃ０ＮＨｔ、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’、、−ＮＨＳＯ ＊Ｒ’、−５ｉＲ’ｓ、テトラゾール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換 のフェニル、−アルキルフェニル、−０−フェニル、−〇−アルキルフェニル、 −〇−ベンジルオキシカルボニルから選ばれ； Ｒ１は、ｌ又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり； Ｒ１、Ｒ１，Ｒ４、Ｒ６，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲＩはＸ又は−ＯＨであり、同 一でも異なっていてもよ（： αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく。

該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、Ｏ又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、０、Ｐ又はＣであってもよく：式Ｉの前記芳香環又は式■の前記環は０ 〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよく； 式Ｉの前記芳香環又は式■の前記環は、θ〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有しても よくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を 形成していてもよく：そして 式■はＤ−チロシンであってもよく、また式■はＤ−ヒスチジンであってもよい 。

３６、式■のＸｌがＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項３５の化 合物。

３７、式■のＸｌがＰｈｅ（ハライド）、Ｐｈｅ（アルキル）、ａ−Ｃ−アルキ ル−Ｐｈｅ又はα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ（アルキル）である、請求項３５の化 合３８、　Ｘ、〜Ｘ、の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、 請求項３５の化合物。

３９、　Ｘ、〜Ｘｓの少なくとも１つが側鎖保護基を有するアミノ酸である、請 求項３６の化合物。

４０、前記アミノ酸が、Ｈｉ　ｓ、Ｓｅ　ｒ／Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ 、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ／Ｌｙｓ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ａｓｎ／Ｇｌｎ又はＴｒｐである 、請求項３９の化合物。

什　Ｘ、又はＸ、の前記アミノ酸の前記保護基が、トリチル、トシル、ダンシル 、ジニトロフェニル、ヘンシルオキシメチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、アシル 、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ、キサンチル、ホルミル、又は置換されていてもよいベンジル 若しくはベンジルオキシカルボニルである、請求項３９の化合物。

、１２．　Ｘ、又はＮ５が、保護基であるトリデル、トシル、ダンシル、ジニト ロフェニル、ヘンシルオキシメチル又は置換されていてもよいベンジルを有する ＨｉＳ、保護基であるトリチル、ｔ−ブチル、アシル、置換されていてもよいベ ンジル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＳｅｒ／Ｔｈｒ；保護基であ るトリチル、ｔ−ブチル、トシル、又は置換されていてもよいベンジルを有する Ｃｙｓ；保護基であるトシル、トリチル、アシル、ｔ−ブチル、置換されていて もよいヘンシル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＴｙｒ；保護基であ るＴｏｓ、Ｍｔ　ｒ又はＰｍｃを有するＡｒｇ；保護基であるｔ−Ｂｏｃ、トリ チル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを有するＬｙｓ；保護 基であるｔ−Ｂｏｃ、トリチル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボ ニルを存するＯｒｎ／Ｌｙｓ；保護基であるｔ−ブチル、トリチル又は置換され ていてもよいヘンシルを有するＡｓｐ／Ｇｌｕ；保護基であるトリチル又はキサ ンチルを有するＡｓｎ／Ｇｉｎ；保護基であるホルミル又はｔ　−ＢＯＣを有す るＴｒｐである、請求項３９の化合物。

４３、１ｒｉｒ記保護基が、トリチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｍｔ　ｒ、Ｐ ｍｃ又はホルミルである、請求項３９の化合物。

４１、前記化合物が式■に対応するように修飾されたヒスチジン残基を含む、請 求項３５の化合物。

４５、オピエートペプチドの普通に感度を低下させる化合物又はその合成類縁体 の少なくとも１つと組み合わされた請求項３５の類縁体を含む組成物。

４６、オピエートペプチドの普通に感度を低下させる化合物又はその合成類縁体 の少な（とも１つと組み合わされた請求項３８の類縁体を含む組成物。

４７、末端アミノ酸を結合する手段としてクロロ−（オルトクロロ）トリチル樹 脂を用いて、ペプチド−樹脂結合の切断用に温和な酸性条件を使用できるように することを含む、酸感受性保護基を保持しながらペプチドを合成する方法。

４８、前記方法により合成されたペプチドが請求項１の類縁体である、請求項４ ７の方法。

４９、前記方法により合成されたペプチドが請求項１１の化合物である、請求項 ４７の方法。

５０、前記方法により合成されたペプチドが請求項１７の化合物である、請求項 ４７の方法。

５１、前記方法により合成されたペプチドが請求項２９の化合物である、請求項 ４７の方法。

５２、前記方法により合成されたペプチドが請求項３５のペプチドである、請求 項４７の方法。

５３、前記方法により合成されたペプチドが請求項４３の化合物である、請求項 ４７の方法。

５４、下記の式Ｉにより置き換えられた６員芳香環を含有する生物学的に活性な リガンドの類縁体を選択すること又は下記の式■により置き換えられた５員環を 含有する生物学的に活性なリガンドを選択することを含む、少なくとも１つの６ 員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体 を選択する方法であって、得られる生物学的に活性なリガンドが、前記リガンド と生物学的に活性なレセプターとのその後の相互作用が実質的に前記レセプター を減衰させないようなものになるように、該類縁体を選択する方法。

式中 Ｘは存在しないか、Ｉ］、Ｒ＋、−ＯＲ’、　ｌＸライド、−ＣＮ、−ＣＨｏｌ Ｃ（ハライド）１、−Ａ　ｌ　ｋ−ＯＨ１−Ａｌ　ｋ−ＯＲ’、−Ａｌ　ｋ−Ｃ Ｏ２Ｈ１−Ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯ，Ｒ’、−Ａｌｋ−３Ｈ１−ＡＩ　ｋ−３Ｒ’、− Ａｌ　ｋ−ＣＯＮＨｚ、−Ｃ０２Ｈ１−ＣＯ，Ｒ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ ，、−０ＣＨ２０Ｈ１−ＯＣＨ，ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、−Ｎ、、　Ｎｔ、−Ｎ ＨＣＯＲ’、−Ｎｏ、、−ＮＣＳ、−８Ｃ８Ｒ’、−３ｏ、ＮＨｔ、−３Ｏ２Ｎ ＨＲ’、−３Ｏ２ＮＲ’！、−５Ｏ，Ｈｌ−ＰＯ３Ｈ１ＰＯ４Ｈ２、−８Ｈ１− ３Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｏ１＝ＮＨ１＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ１＝Ｎ−ＯＲ ’、−ＣＯＮＨ，、−Ｃ０ＮＲ’２　Ｃ０ＮＲ’２．　ＮＨ３０ｔＲ’、　Ｓｉ Ｒ’３、テトラゾール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、− アルキルフェニル、−０−フェニル、−０−アルキルフェニル、−〇−ベンジル オキシカルボニルから選ばれ： Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ″、Ｒ？、Ｒ８及びＲ９はＸ、アルキル又は−ＯＨ から独立に選ばれ２ αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０又はＰであっても よく； α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換のＮ、Ｓ、ＯｌＰ 又はＣであってもよく； 式Ｉの芳香環又は式■の環は０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく一式Ｉの 芳香環又は式Ｈの環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよくまた式Ｉの 芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を形成していてもよく ： 式■の環はＤ−チロシンであってもよ（又は式■の環はＤ−ヒスチジンであって もよい。

５５、　Ｒ’が： （ｉ）　Ｘ又はＯＨ（ＸはＨではない）、又は（ｉｉ）　Ｈである、請求項５４ の方法。

但し、該類縁体は、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次の類縁体のうちの１つではない 。

（Ａ）　ＣＤ−Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、 アセチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、 トリチル、２．４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロ モヘンシルオキシカルボニルにより保護されているもの：（Ｂ）　［Ｐｈｅ’） ＧｎＲＨｌ（Ａｌａ’Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨ及び［Ｐｈｅ（Ｎ＝）’］　ＧｎＲｆ （； （Ｃ）　［Ｄｅｓ”Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａ１ａ’ＰｒｏＮＨＲ’）ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ　（４°　ＮＨｘ）であり、位置 ７がＬｅｕ、ＩＩｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ，ＣＨ，Ｏ Ｈ又はＣＨＭｅｔであるもの。

（Ｄ）　［Ｄｅｓ”Ｘ’Ｐｒｏ−Ｂ’〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（＋−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆｓ）であり１位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ（（ＣＨ，）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ ，）Ｒ，）ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲｓ（式中 、Ｒは■１又はアルキルであり、Ｒ１はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シク ロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）−（Ｒ４ ）！　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ７はＨ又 はＲ８であり；又はＣ＝　Ｎ　Ｒ，！　Ｒ＋は環状であってもよい）である〕で あり１位置７がＬｅｕ、Ｉ　Ｉ　ｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡ ｒｇ、Ｇｉｎ、Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧＩＹＮＨｔ、ＮＨＢｔ 　（式中、Ｂ、はアルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨ ＣＯＮＨＢｓ　（式中、Ｂ、Ｈ又はアルキルである）から選ばれるもの。

（Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置ｌがＰｙ ｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又はＣＣｓ−７シクロアルキル）アシ ルであり；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ 、Ｔｈｒ又はＡｌａであり１位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓＳＴｒｐ又は Ｐｈｅであり１位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸 又は脂肪族アミノ酸であり；位置ｌＯがＧｌｙＮＨｚ、Ａｌ　ａＮＨ！、ＮＨＥ ｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨｚＣＨｔＯＨであるもの；及び（Ｆ）　位置５がＰｈｅ 、Ｔｙｒ　（Ｍｅ）　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ　（Ｐｈ ｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合 の窒素原子がアルキル化されている）である類縁体。

５６、生物学的に活性なリガントの前記類縁体が、オピエートペプチドの類縁体 及び生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの類縁体から選ばれる、請求項５４の方法 。

５７、生殖腺刺激ホルモン族１＋ｊ　、ｔルモンの少なくとも１種の前記類縁体 を単独で又は少なくとも１種の普通に感度を低下させる生殖腺刺激ホルモン放出 ホルモン若しくはその合成類縁体と組み合わせて使用する、請求項５６の方法。

５８、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記少な（とも１種の類縁体と組み合 わせてトムペリトンを使用することを更に含む、請求項５７の方法。

５９、オピエートペプチドの少な（とも１種の前記類縁体を単独で又は少なくと も１種の普通に感度を低下させるオピエートペプチド若しくはその合成類縁体と 組み合わせて使用する、請求項５６の方法。

６０、前記オピエートペプチドの前記類縁体又は前記生殖腺刺激ホルモン放出ホ ルモンの前記類縁体のチロシン残基を式Ｉに対応するように選択した、請求項５ ６の方法。

６１、前記生物学的に活性なリガンドの非感度低下性を確認するのに、適当なレ セプター疑似環境で前記リガンドに蛍光寿命法及び／又はＮＭＲ分光分析法を用 いる、請求項５４の方法。

６２、前記類縁体が少なくとも１つの５員環を含有し、かつ式■に対応するよう に修飾された置換又は無置換のヒスチジン残基を含有するように選択される、請 求項５４の方法。

６３、前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンのチロシンが式■に対応するように 修飾されたヒスチジンで置換されており、かつ前記生殖腺刺激ホルモン放出ホル モンが哺乳動物、サケ又はニワトリＩ生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンである、 請求項５６の方法。

６４、生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が非ペプチド性リガンドを含む、 請求項５４の方法。

６５、前記非ペプチド性リガントが、置換又は無置換のステロイド、置換又は無 置換のカテコールアミン及び置換又は無置換の非ペプチドオピエートリガンドか らなる群から選ばれる、請求項６４の方法。

６６、前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項５６の方法。

６７、前記生物学的に活性なリガントの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項５７の方法。

６８、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なりガ ントの非感度低下性類縁体で、非感度低下様式で幣者を治療する方法であって以 下の段階を含む方法。

（Ａ）　−１：記の式Ｉにより置き換えられた６員環を含有する生物学的に活性 なりガ゛５、・トの非感度低下性類縁体を選択する段階又は下記の式ＩＩにより 置き換えられた５貝環を含有する生物学的に活性なりガントの類縁体を選択する 段階及び （Ｂ）段階（Ａ）で選択した生物学的に活性なリガンドの前記類縁体を（＋）薬 学的に有効量の、段階（Ａ）で選択しｊ−生物学的に活性なりガントの前記類縁 体、及び （ｉｉ）生物学的に活性なりガントの前記類縁体のための薬学的に許容できる製 剤上の担体 を含む組成物とじて気者に投与する段階。

式中 Ｘは存在しないか、Ｉ（、Ｒ’、−ＯＲ’、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨｏｌＣ（ ハライド）１、−Ａｌｋ−ＯＨ１−Ａ　ｌ　ｋ−ＯＲ’、−Ａ　ｌ　ｋ−ＣＯ， Ｈｌ−Ａ　ｌ　ｋ−ＣＯ，Ｒ’、　Ａｌｋ−３Ｈ１−Ａｌ　ｋ−８Ｒ’、−Ａｌ 　ｋ−ＣＯＮＨ２、−Ｃｏ、Ｈｌ−ＣＯ，Ｒ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ，、 −０ＣＨ２０Ｈ１−ＯＣＨ，ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、　Ｎ３、−Ｎ、、−ＮＨＣ ＯＲ’、−Ｎｏ、、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’２、−８ｏ、Ｈｌ−３Ｏ２ Ｒ’、−８ＣＯＲ’、−ＮＣ３、−８ＣＳＲ’、　Ｓ　Ｏ！　Ｎ　Ｈｔ、Ｓ　Ｏ ！　Ｎ　ＨＲ’、　Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ’　ｔ、Ｓ　Ｏ４Ｈｌ−ＰＯ，Ｈｌ−ＰＯ ，Ｈ，−８）（、−８Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、−〇、−ＮＨ３−Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ −ＯＨ１＝Ｎ−ＯＲ’、−ＣＯＮＩ（ｔ、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’、、− ＮＨ８Ｏ！Ｒ１、−８ｉＲ’ｓ、テトラゾール、イミダゾール、又は置換若しく は無置換のフェニル、−アルキルフェニル、−〇−フェニル、−０−アルキルフ ェニル、−〇−ベンジルオキシカルボニルから選ばれ： Ｒ＋は、１又は２以上の水素力仏ロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭稟原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり： Ｒ１、Ｒ８，Ｒ４、Ｒ１１，Ｒ１１、Ｒ７、Ｒ”及びＲ’ｌｉＸ、フルキル又ｉ ；！　−ＯＨであり。

αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく。

αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０又はＰであっても よく； α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換のＮ、Ｓ、０、Ｐ 又はＣであってもよ（。

式■の芳香環又は式■の環はθ〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく；式Ｉの 芳香環又は式■の環は、０〜４のＮ、Ｓ又は０原子を含有してもよ（また式Ｉの 芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を形成していてもよ（ 。

式Ｉの環はＤ−チロシンであってもよく又は式■の環はＤ−ヒスチジンであ（ｉ ）　Ｘ又はＯＨ（ＸはＨではない）：又は（ｉｉ）　Ｈである、請求項６８の方 法。

但し、該類縁体は、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次の類縁体のうちの１つではない （Ａ）　ＣＤ−Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、 アセデル、ｌ−シル、ヘンジイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル 、トリデル、２．４−シクロロヘンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−プ ロモヘノシルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）　［Ｐｈｅ′ 〕ＧｎＲ■Ｌ　［Ａｌａ’Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨ及び［Ｐｈｅ（Ｎｓ’ｌ’）Ｇｎ Ｒ）（： （Ｃ）　（Ｄｅｓ”Ｐｈｅ’−Ｄ−Ａｌａ’ＰｒｏＮＨＲ’）ＧｎＲＨであって 、位置２がＨ４ｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ　（４’　ＮＨりであり、位置７ がＬｅｕ、１１ｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨｔＣＨｔＯＨ 又はＣＨＭ　ｅ　！であるもの。

（Ｄ）　［Ｄｅｓ”ＸＪ）ｒｏ−Ｂ’）ＧｎＲ）（であって、位置３がＴｒｐ、 Ｐｈｅ又は３　（１−ナフチノげラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈ ｅ（Ｆｓ）であり９位置６がＤ−Ａ！ａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリ ル、フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４ 以上のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、ノ々−ヒドロナフ チル、アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、 ジシクロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキ ルアミン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ（（ＣＨｔ）−ＮＨＣ（ −ＮＲ１）Ｒ１）Ｃｏ　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ ｓ（式中、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ。

アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキル モリホリノ又は（ＣＨ２）、　（Ｒ４）！　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１は アルキルである）であり、Ｒ７はＨ又はＲ３であり；又はＣ＝ＮＲ１Ｒ＋は環状 であってもよい）である〕であり；位置７がＬｅｕ、Ｉ　ｌｅ、ＭｅＬｅｕ又は Ｔｒｐであり９位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、Ｂ がＧＩＹＮＨ！、ＮＨＢ、（式中、Ｂｔはアルキル、シクロアルキル又は）＼ロ アルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ、（式中、Ｂ、Ｈ又はアルキルである）で あるもの。

（Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置ｌがＰｙ ｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃｉ−ｔシクロアルキル）アシ ルであり；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ 、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又は Ｐｈｅであり；位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸 又は脂肪族アミノ酸であり；位置ｌＯがＧＩｙＮＨｔ、Ａ　１　ａ　ＮＨｔ。

ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨＩＣＨ！ＯＨであるもの；及び（Ｆ）　位置５が Ｐｈｅ、Ｔｙｒ　（Ｍｅ）　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ　 （Ｐｈｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミ ド結合の窒素原子がアルキル化されている）である類縁体。

７０、生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が、オピエートペプチドの類縁体 及び生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの類縁体から選ばれる、請求項６８の方法 。

７１、前記オピエートペプチド又は前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記 類縁体のチロシンを式Ｉに対応するように選択的に修飾した、請求項７０の方法 。

７２、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの少なくとも１種の前記類縁体を単独で 又は少な（とも１種の普通に感度を低下させる生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン 若しくはその合成類縁体と組み合わせて使用する、請求項７１の方法。

７３、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記少な（とも１種の類縁体と組み合 わせてトムペリトンを使用することを更に含む、請求項７２の方法。

７４、オピエートペプチドの少なくとも１種の前記類縁体を単独で又は少なくと も１種の普通に感度を低下させるオピエートペプチド若しくはその合成類縁体と 組み合わせて使用する、請求項７０の方法。

７５、前記生物学的に活性なリガンドの非感度低下性を確認するのに、適当なレ セプター刺激環境で前記リガンドについての蛍光寿命法及び／又はＮＭＲ分光分 析法を用いる、請求項６８の方法。

７６、少な（とも１つの５員環を含有する前記類縁体が、式■に対応するように 選択的に修飾された置換又は無置換のヒスチジン残基として選択される、請求項 ６８の方法。

７７、前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンのチロシンが、式Ｈに対応するよう に選択的に修飾されたヒスチジンで置換されており、かつ前記生殖腺刺激ホルモ ン放出ホルモンが哺乳動物、サケ又はニワトリＩ生殖腺刺激ホルモン放出ホルモ ンである、請求項６８の方法。

７８、生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が非ペプチド性リガンドを含む、 請求項６８の方法。

７９、前記非ペプチド性リガンドが、置換又は無置換のステロイド、置換又は無 置換のカテコールアミン及び置換又は無置換の非ペプチドオピエートリガンドか らなる群から選ばれる、請求項７８の方法。

８０、前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項７０の方法。

６７、前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項７１の方法。

明細書 ＧｎＲＨ及び他の生物学的に活性なりガントの非感度低下性類縁体発明の背景 発明の分野 本発明は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性な リガンドの新規な非感度低下性類縁体、及び少なくとも１つの６員芳香環又は５ 員環を含有する生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体を選択する方法 に向けられている。加えて、本発明は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環 を含有する生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体（ｎｏｎ−ｄｅｓｅ ｎｓｉｔｉｚｉｎｇ　ａｎａｌｏｇ）で、非感度低下様式で患者を治療する新規 な方法に向けられている。

更には、本発明は、ＧｎＲＨ及びオピエートペプチドの新規で有用な非感度低下 性類縁体を製造する新規な方法、並びにそれによって調製される新規な非感度低 下性化合物に向けられている。

技術の現状 生きている生物において、生物学的応答を生じる生物学的に活性なリガンドとレ セプターとの相互作用は、該レセプターの感度低下を伴うことが多いので、該リ ガンドと該レセプターとのその後の相互作用が、該リガンドへのその後の生物学 的応答を減衰させてゆくことになる。しかしながら、本発明以前には、この感度 低下プロセスを取り巻（原因及び効果又はかかる有害な感度低下をどのように回 避できるかについて殆ど理解されていなかった。か（して、現時点までの主な関 心事は、生物学的に活性なリガンドのアゴニスト又はアンタゴニスト性類縁体を 開発することであり、それらの潜在的な感度低下作用は殆ど又は全く注目されて いなかった。

例えば、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、そのアゴニスト及び アンタゴニスト性類縁体の両方を産生ずるように修飾されたかかる生物学的に活 性な化合物の１つである。ＧｎＲＨは、脳下垂体生殖腺刺激ホルモン産生細胞上 の膜関連高親和性レセプターとの相互作用により生殖腺刺激ホルモンの放出を刺 激する。その後、これら生殖腺刺激ホルモンは、生殖腺に作用してステロイド性 ホルモンの合成を刺激する。ＧｎＲＨの拍動的な放出、及びそれによる生殖腺刺 激ホルモンの放出は、家畜及びヒトにおける生殖周期を制御している。

拍動的様式で投与されるＧｎＲＨアゴニストの急激な投与は、動物及びヒトの両 方において黄体化ホルモン（ＬＨ）及びステロイド性ホルモンのレベルを増加す ることができる。逆説的に言えば、これらアゴニストの急激又は緩慢な投与は、 ＬＨ及びステロイドホルモンのレベルを抑制する。更に、ＧｎＲＨアゴニストの 複合投与の作用は、雌（女性）におけるエストロゲン形成を抑制すること及び雄 （男性）におけるテストステロン形成を抑制することである。従って、感度低下 を起こす分子的プロセスに関する知見は、前記レセプター感度低下作用を低減す る生物学的に活性なリガンドの類縁体の設計に非常に有用となろう。

かくして、本発明の目的は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する 生物学的に活性なリガンドの新規な非感度低下性類縁体を提供することにある。

本発明のなお他の目的は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生 物学的に活性なリガントの非感度低下性類縁体を選択する新規な方法を提供する ことにある。

本発明のいま１つの目的は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する 生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体で、非感度低下様式で患者を治 療する新規な方法を提供することにある。

本発明の更なる目的は、ＧｎＲＨ及びオピエートペプチドの新規で有用な類縁体 の新規な製造方法、並びにそれによって製造される新規な類縁体を提供すること にある。

発明の要旨 前述の目的に従って、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学 的に活性なりガントの非感度低下性類縁体を選択する方法が提供される。該方法 は、式Ｉに対応する６員芳香環を含有する生物学的に活性なリガンドの類縁体を 選択すること又は式Ｈに対応する５員環を含有する生物学的に活性なリガンドを 選択することを含む。

上の式Ｉ及びｎｌ、ｍおいて、ＸはＨ，Ｒ’、−〇Ｒ１、ノ１ライド、−ＣＮ、 −ＣＨｏｌＣ（ハライド）８、−Ａ１に一０Ｈ１−ＡＩ　ｋ−ＯＲ’、−ＡＩ　 ｋ−ＣＯ，ＨｌＡｌｋ　ＣＣｈＲ’、−Ａｌｋ−３Ｈ１−Ａｌｋ−ＳＲ’、−Ａ ｌｋ−ｃｏＮ）Ｉｆｆ、−Ｃｏ、Ｈｌ−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ ｚ、−ｏｃＨ，０Ｈ１−ＯＣＨ，ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、−Ｎ、、−Ｎ、、−Ｎ ＨＣＯＲ’、　ＮＯｘ、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’！、−３０３Ｈ１−８ ｏ、Ｒ’、−３ＣＯＲＩ、−ＮＣ３、−８Ｃ３Ｒ’、　５ＯｔＮＨ！、−３ｏ！ ＮＨＲＩ、　Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ’　ｔ、−３Ｏ４Ｈ１−ＰＯ，Ｈｌ−ＰＯ，Ｒ２ 、−８Ｈ１−８Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｏ１＝ＮＨ１＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ １＝Ｎ−ＯＲ’、−ＣＯＮＨ，、−Ｃ０ＮＲ’ｔル 又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル、−〇−フェニル、− ０−アルキルフェニル、−〇−ベンジルオキシカルボニルから選ばれる。更に、 Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン化されていてもよい１〜７炭素原子のア ルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子の シクロアルキルから選ばれる。同様に、Ｒ２、Ｒ＄、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、 Ｒ８及びＲ１はＸ又は−ＯＨから選ばれる基である。上式において、αはＬ−又 はＤ−のいずれかの配置にあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如していて も１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であってもよ ＬＮ０更Ｉこ、αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０又 はＰであってもよく、α及び酸素に結合している炭素原子は置換若しくは無置換 のＮ、Ｓ、Ｏ１Ｐ又はＣであってもよい。式Ｉの芳香環又は式■の環は０〜４の Ｎ、Ｓ又は０原子−を含有してもよい。同様に、式Ｉの芳香環又は式■の環は、 ０〜４のＮ、Ｓ又は０原子を含有してもよくまた式■の芳香環と同じようにして 置換されていてもよい６員芳香環と縮合環を形成していてもよい。また、式Ｉ及 びＨには、Ｄ−チロシン及びＤ−ヒスチジンが含まれる。

また、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なりガ ントの非感度低下性類縫体で、非感度低下様式で患者を治療する方法が提供され る。該方法は、上に定義した式Ｉに対応する６員芳香環を含有する生物学的をこ 活性なリガンドの類縁体を選択すること又は上に定義した式■に対応する５員環 を含有する生物学的に活性なリガンドを選択することを含む。該方法における次 の段階は、薬学的に有効量の該選択した類縁体と薬学的に許容できる製剤上の担 体とを共に含む組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む。

また、上に定義した式Ｉに対応する６員芳香環又は式■に対応する５員環を少な くとも１つ含有する生物学的に活性なリガンドの新規な非感度低下性類縁体力曵 提供されるが、次の化合物は除かれる。

（１）位置ｌ、２又は３にＤ−アミノ酸を置換することによって得られるアンタ ゴニスト類緯体、及び位置２を欠如した類縁体；（２）ヒトＧｎＲＨに基づく次 のアゴニスト類縁体。

（Ａ）ＣＤ−Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、ア セチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、ト リチル、２．４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモ ベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの。

ＣＢ）ＣＰｈｅ５〕ＧｎＲＨ１（Ａｌ　ａ’Ｐｈｅ’：ｌ　ＧｎＲＨ及び［Ｐ　 ｈ　ｅ　（Ｎｓ）’］Ｇ　ｎ　ＲＨ； （Ｃ）［ＤｅｓｌＯＰｈｅ’−Ｄ−Ａｌａ’ＰｒｏＮＨＲ”１ＧｎＲＨであって 、位置２力用ｉ　ｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ　（４’　ＮＨｔ）であり、位 置７カ１Ｌｅｕ、Ｔｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ，ＣＨ ，ＯＨ又は（Ｊ（Ｍｅｔであるもの； （Ｄ）（Ｄｅｓ”Ｘ’Ｐｒｏ−Ｂ”）ＧｎＲＨであって、位置３カ（Ｔｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）　（３（１−ｎａｐｔｈｙｌａｌａｎｉｎ ｅ））であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（Ｆｓ）であり；位置６がＤ−Ａ ｌａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリル、フルオレニル、フェナントリル 、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上のアルキル基を有するフェニル 若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、アダマンチル、パーヒドロベン ズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシクロヘキシル、ヘテロ環アリール 、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミン若しくはシクロアルキルアミ ン、又はＮＨＣＨ（（ＣＨｔ）−ＮＨＣ（＝ＮＲ，）Ｒ１）ＣＯ（式中、ｎはＩ 〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ＄　（式中、ＲはＨ又はアルキルであり 、Ｒ１は１１、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン ジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨり。

（Ｒａ）ｚ　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２ はＨ又はＲ８であり；そしてＣ−ＮＲｔＲ＋は環状であってもよい）である〕で あり；位置７がＬｅｕ、Ｉ　ｌ　ｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡ ｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧＩ　ＹＮＨ！、ＮＨＢ ２　（式中、Ｂ、はアルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）及びＮ ＨＣＯＮＨＢ、（式中、ＢＳＨ又はアルキルである）から選ばれるもの；（Ｅ） ６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙｒ、Ｎ −アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃｓ−、シクロアルキル）アシルであ り；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈ ｒ又はＡｌａであり：位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ であり；位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸又は脂 肪族アミノ酸であり；位置ｌＯがＧ　ｌ　ｙ　ＮＨｔ、Ａ　１　ａ　ＮＨｔ、　 ＮＨＥ　ｔ　。

ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ＝ＣＨｔＯＨであるもの：及びＣＦ）位置５がＰｈｅ、Ｔｙ ｒ　（Ｍｅ）　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｍｅ）又はＮ −アルキル−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子 がアルキル化されている）である類縁体。

また、ＧｎＲＨ及びオピエートペプチドの新規で有用な類縁体の新規な合成法、 並びにそれによって生成する新規な類縁体が提供される。

また、式■を有する紛れもなく新規な非感度低下性類緩体が提供される。

Ｌ　Ｘｔ　Ｉ５−ＸＩ　Ｌ　Ｘｓ　Ｘｔ　Ｌ　Ｘｓ　ＸＩ。　■１−の弐■にお いて、Ｘ、はＩ２−若しくはＤ−Ｐｙｒ、Ｎ−アシル−アミノ酸、α−Ｃ−アル キル−Ｐｙｒ又はＮ−アシル−α−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり：Ｘｔ、Ｘ＝ 、Ｉ４、Ｉ８、Ｘ、及びＩ８は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミ ノ酸又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸から独立に選ばれ、又はＬ　Ｘｙはγ−ラ ククムを含有していてもよく；Ｘ、はイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸 であり、Ｘ、。は−Ｎ　（Ｈ）Ｒ（ＲはＧｌｙＮＨｔ、アザＧ　ｌ　ｙ　ＮＨｔ 、アルキル若しくはアルケニル、／クロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア ルキル又はアリールである）であり、そしてＸ、は」二で定義した式Ｉ又は■が ら選ばれる３、式■及び■に対応する化合物から除かれる化合物は、同じく式■ に対応する化合物から除かれる。

また、弐■に対応する新規なアゴニスト類縁体であって、ＸｌがＰｙｒ、Ｎ−ア シル−アミノ酸、α−Ｃ−アルキル−ＰｙｒＳＮ−アシル−α−Ｃ−アルキル− アミノ酸であり、Ｘ、及びＸ、が芳香族Ｉ７−アミノ酸であり；Ｉ４、Ｉ７及び Ｘ。

が独立しＣ１天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ酸又はα−Ｃ−ア ルキル−アミノ酸であり、Ｉ６が天然Ｄ−アミノ酸、合成り一アミノ酸又は保護 されたＤ−アミノ酸であり；又はＸｓ　Ｘｔがγ−ラクタムを含有していてもよ く：Ｘ、がイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；Ｘｌ。が−Ｎ　（ Ｈ）Ｒ（ＲはＧ　ｌ　ｙ　Ｎ　Ｈｔ、アザＧ　Ｉ　ｙ　Ｎ　Ｈｔ、アルキル、ア ルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリールで ある）であり；そしてＸ、が式Ｉ又は■に対応する類縁体が提供される。式Ｉ及 びＨに対応する化合物から除かれる化合物は、同じく弐■に対応するこれら化合 物から除かれる。

発明の詳細な説明 生物学的に活性なりガン１−は多くの研究の主題とされてきた結果、多数のアゴ ニスト又はアンタゴニスト性類縁体が生み出されてきたが、実際に非感度低下性 である生物学的に活性なリガントのアゴニスト又はアンタゴニスト性類縁体を選 択することのできる駅準を開発するという試みは成功していない。このために、 本発明者らによる発見は、潜在的に非常に広い範囲に及ぶものである。即ち、本 発明者らは、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性 なリガンドを本発明による方法で選択的に修飾することにより、実際に非感度低 下性である生物学的に活性なリガンドの類縁体を製造することが可能であること を発見した。“非感度低下性”という用語は、少なくとも部分的に低減された感 度低下特性を有する生物学的に活性なリガンドを記述していると理解されるべき である。

本明細書で用いる場合、“生物学的に活性なリガンド”という用語は、生物学的 に活性なレセプター分子に結合して該レセプター分子の活性に直接又は間接に影 響を及ぼす分子のことを言う。従って、かかるリガンドのレセプター（アクセプ ター）分子への結合は、レセプター分子において生物学的活性を初発し、停止し 、変化させ又は妨げるのに必要な前提条件である。レセプター分子の生物学的活 性に作用するあらゆるリガンドは、生物学的に活性なリガンドであると言える。

生物学的に活性なりガントは、基質、アゴニスト、アンタゴニスト、活性化物質 、阻害物質等であってもよい。本発明による生物学的に活性なリガンドの例には 、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）としても知られているＧｎＲＨｌ 及びアンギオテンシン（■又はＩＩＩ）、及びそれらに類したものが含まれる。

生物学的に活性なリガンドの追加の例は、当該技術分野において文献に充分に記 載されている。

更に、生物学的に活性なリガンドは、実際、ペプチド性であっても非ペプチド性 であってもよい。かかるリガンドは、生物学的に活性なレセプターが見出される 生物に固有のものであり得る。リガンドがその生物に天然に存在するものである 場合には、そのリガンドは天然に存在する生物学的に活性なリガンドといわれる 。一方、生物学的に活性なリガンドは、生物学的に活性なレセプターに相補的で ありかつ該レセプターの生物学的活性に影響を及ぼす合成分子であってもよい。

か（して、生物学的に活性なレセプターに相補的でありかつ該レセプターの生物 学的活性に影響を及ぼすあらゆる分子は、生物学的に活性なリガンドである。

本発明による“リガンド”という用語は、それについてのレセプターが天然に存 在するか又は調製することができるあらゆる有機化合物のことを言う。本発明に よる“レセプター“という用語は、そのリガンドに結合する分子のことを言う。

生物学的に活性なレセプターへの生物学的に活性なリガンドの結合及び該活性部 位の活性化が、該レセプターの生物学的活性の変化をもたらす場合、例えば、該 レセプターの生物学的活性を初発し、増加し、減少し又は停止する場合は、該リ ガンドは該レセプターの活性に直接に影響を及ぼしていると言われる。一方、生 物学的に活性なレセプターへの生物学的に活性なリガンドの結合が該レセプター を活性化するのに無力である場合は、該リガンドは該レセプターの活性に間接に 影響を及ぼしている。

天然に存在する生物学的に活性なリガンド／レセプター複合体の活性部位の活性 化は、一般に、リガントとレセプター間のある種の化学的相互作用により行われ る。その化学的相互作用が１つの残基からもう１つの残基への電荷の移動を含み それら残基のうちの１つがフェノール又はフェルレートのいずれかである場合は 、その相互作用は電荷移動性相互作用と呼ばれる。かかる電荷移動性相互作用は 、リガンド又はリガンド／レセプター複合体の構造の変化をもたらすと考えられ ている。かかる電荷移動性相互作用が本発明において用いられる技術により今や 検出できるので、かかる相互作用を天然に存在する生物学的に活性なリガンドの ために作り出されたモデルに組入れて、相補的なレセプターにおいて低減した感 度低下特性を有するアゴニスト及びアンタゴニストを生み出すことが可能である 。

チロシンの如きフェノール性基を含有するあらゆる生物学的に活性なリガンドは 、相補的レセプターを感度低下させるのにそのフェノール性基を利用できる。

分光的方法を用いる生物学的に活性なフェル−トリガントの測定法が、１９８９ 年１２月２９田こ出願された米国特許出願Ｎｏ、　０７／４５８．９２６号に詳 細に記載されている。なお、該出願は参照によって本明細書に編入される。

本発明による方法の１つの側面においては、生物学的に活性なリガンド中のフェ ルシー８種の存在は、該フェルレート種による蛍光寿命をプロピレングリコール の如き適当な環境において測定することによって確認される。長い寿命のフェル レート（チロシネート）蛍光の存在は、レセプターの感度低下を生じさせ得る活 性フェルレート種の存在を判断するのに役立つ。長い蛍光寿命は、リガンドをプ ロピレングリコールの如きレセプター疑似溶媒中に溶解した場合に、生物学的に 活性なリガンド内での分子内相互作用によりもたらされる。

本発明による方法のもう１つの側面においては、ＤＭＳＯの如き適した溶媒中で の生物学的に活性なリガンドのＮＭＲ分光分析により、フェノール性ＯＨのプロ トンの易変性を測定することができる。フェノール性ＯＨのプロトンの約９．２ ｐｐｍにおけるＮＭＲシグナル特性値が存在しないことも、レセプター感度低下 プロセスに関与し得るフェルレート種存在の指標である。更には、本明細書に記 載するように、生物学的に活性なリガンドのフェノール性ＯＨ基の修飾又は置換 は、アンギオテンシン■及びＧｎＲＨに基づくペプチドについて本明細書で例示 するように、特にかかる修飾が低減したレセプター感度低下特性を有するリガン ドをもたらす場合に、レセプター感度低下プロセスにおけるフェノール性ＯＨ基 の関与を証明する方法を提供する。

本発明による“アゴニストという用語は、生物学的に活性なリガンドであって、 生物学的に活性なぞの相補的レセプターに結合して該レセプターを活性化し、該 レセプターにおいて生物学的応答を起こさせるか又は該レセプターの先夜する生 物活性を促進するかのいずれかを行うリガンドのことを言う。該アゴニストは天 然に存在する生物学的に活性なリガンドであっても、レセプターを活性化できる 合成分子であってもよい。例えば、アンギオテンシン■がその相補的レセプター 、つまりアンギオテンシン■レセプターのアゴニストとして作用することが当該 技術分野で知られている。アンギオテンシン■レセプターのアゴニストの他の例 には、［Ｓ　ａ　ｒ　＋３アンギオテンシン■及びそれに類したものが含まれる 。本発明の全てのリガンドに共通する特徴は、生物学的に活性なレセプターを感 度低下させるのに必要なリガンドにおける電荷移動相互作用が弱められているこ とである。

“アンタゴニスト”という用語は、生物学的に活性なリガンドであって、生物学 的に活性なその相補的レセプターに結合して、後者の活性化を妨害するか又は後 者を不活性化するかして該レセプターの生物活性を妨げるか若しくは減じるリガ ンドのことを言う。例えば、非ペプチドである２−ｎ−ブチル−１−〔４−カル ボキシベンジルコ−４−クロロイミダゾール−５−酢酸及び２−ｎ−ブチル−１ −［４−（２−カルボキシベンズアミド）ベンジルコ−４−クロロイミダゾール −５−酢酸メチル・ナトリウム塩がアンギオテンシン■レセプターのアンタゴニ ストとして作用することが当該技術分野で知られている。他の生物学的に活性な レセプターに対する当該技術分野で認知されているアンタゴニストの他の例には 、β−アドレナリンレセプターについてのプロプラノロール、ヒスタミン−Ｈ。

レセプターについてのシメチジン及びそれに類したものが含まれる。

“アンギオテンシン■”という用語は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−１ １ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅのアミノ酸配列により表されるオクタペプチドで ある生物学的に活性なリガンドのことを言う。同様に、　“アンギオテンシン■ ”という用語は、Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈ ｅのアミノ酸配列により表されるヘプタペプチドである生物学的に活性なリガン トのことを言う。

本発明の明細書は、ペプチドの技術分野で一般に受け入れられておりかつ生化学 命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＣ １７２６（１９７２）により推奨されている種々の普通のアミノ酸についての通 常の略号を用いている。

本明細書全体にわたって使用される他の多（の用語は当該技術分野において容易 に理解されると考えられるが、便宜上、これら用語のうちの幾つかの定義を表Ｉ に示す。

表１ 種々の用語の定義 用語　定義 Ａｉｂ　２−アミノイソブチリル Ａｌｋ　Ｃ＋〜Ｃ４アルキル又はアルケニル基Ｂｚｌ　ベンジル基 Ｃｈａ　Ｌ−シクロへキシルアラニル ＤＣＣＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＭＦ　ジメチルホルムアミ ド Ｅｔ　エチル基 ハライド　Ｆ、Ｂｒ、ＣＩ、又はＩ ＨＢＴ　Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィ ー Ｍｅ　メチル基 Ｍｔｒ　４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルベンゼンスルポニルＰｍｃ　２ ．２．５．７．８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルＰｒ　プロピル ｔ−Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニル ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸 先に記したように、リガントとレセプターの間の化学的相互作用は、該リガント と該レセプターのその後の相互作用が該リガンドへのその後の生物学的応答を減 衰させるように該レセプターの感度低下を起こす。レセプターの感度低下の作用 を説明するのに役立つかかる生物学的に活性なリガンドの１つはＧｎＲＨである 。

前に挙げたように、ＧｎＲＨは視床下部から放出されて脳下垂体上のレセプター に結合し、ＬＨ（黄体化ホルモン）及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）の放出を引 き起こす。哺乳動物におけるＧｎＲＨを精製し、アミノ酸配列：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ −Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ， を有するデカペプチドであることを同定した。以下は、天然に存在する他のＧｎ ＲＨ類縁体である。

ニワトリＧｎＲＨ−Ｉ　：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−Ｇ±ｎ　−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ！しかしながら、排卵を誘発するため にＧｎＲＨを使用する最初の試みは、拍動的投与の必要性を認識できなかったた めに、成功しなかった。ＧｎＲＨの治療的可能性を認識するとすぐに生化学者達 はＧｎＲＨのアゴニスト及びアンタゴニスト性類縁体の両方を合成し始めた。

この目標への１つのアプローチは、ＧｎＲＨのアミノ酸残基を他のアミノ酸と置 換することであった。２．３の事例では、主として、ｉｎ　ｖｉｖｏ及びｉｎ　 ｖｉｔｒ。

での酵素による分解に対する抵抗力が増加したために（例えば、ＣＤ−Ａｌａ’ ）−ＧｎＲＨ，アリムラら、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　９５．１１７４ 　（１９７１）及びＣＤ−Ｌｅｕ’１−ＧｎＲＨ，ビルへッーマルチネス（１， Ａ、　Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｊｎｅｚ）ら、　ＢｉｏｃｈｅｕＢｉｏｐｈｙ ｓ、　Ｒｅｓ、　ＣｏｆｆＩＩＩｕｎ、　５９．１２２６　（１９７４））　、 ががる置換が行われたデカペプチドがＧｎＲＨよりも活性であることが見出され たが、大部分については置換を行ったデカペプチドはより低い活性しか有さなが った。

かくして、酵素に対する腸管安定性を生じさせるために、以前に合成されたＧｎ ＲＨ類縫体を代謝分解に対する抵抗力に基づいて設計し、（上に挙げた）ＧｎＲ ）ＩペプチドへのＤ−アミノ酸の組み込み、又は１又は２以上のペプチド結合の Ｎ−メチル化に特に関わってきた（ヨーロッパ特許第０３２８０９０号）。本明 細書に記載した類縁体の選択基準は、ＥＰ−０，３２８，０９０の基準の如き以 前の成果とは明確に相違している。ＥＰ−０，３２８，０９０の基準では、選択 はレセプター感度低下特性を有するＧｎＲＨ類縁体に基づいており、式Ｉ及びＨ に対応するようにＧｎＲＨペプチドのＴｙｒ’又はＨｉｓ’残基を修飾すること によって主に行われている。

酵素による分解に対する増加した抵抗力を有するアゴニスト及びアンタゴニスト を開発するための基準を用いてより活性なＧｎＲＨのアゴニストを合成したとき でさえも、以前の研究者達の当初の意向に反して、多くのものは不都合な長期作 用を有することが見出された。より具体的には、ＧｎＲＨのこれら類縁体は初め はＬ　Ｈ及びＦＳＨの放出を刺激したが、継続的に投与すると、生殖腺刺激ホル モン産生細胞上のＧｎＲＨレセプターの感度低下をもたらして、生殖腺刺激ホル モン分泌を減少させた。従って、高濃度のＧｎＲＨアゴニストの長期使用は、動 物において可逆的卵巣及び子宮萎縮を起こし、卵子及び妊娠の着床を妨げた。同 様に、以前に合成されたＧｎＲＨアゴニストを雄に高濃度で投与すると、精巣で のテストステロンの合成を阻害した。

しかしながら、広範囲な研究により、本発明者らは、少なくとも１つの６員芳香 環又は５員環を含有する生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体を選択 する方法を発見した。該方法は、式Ｉに対応する６員芳香環を含有する生物学的 に活性なリガンドの類縁体を選択すること又は式Ｈに対応する５員環を含有する 生物学的に活性なリガンドを選択することを含む。

上の式Ｉ及び■において、Ｘｉ；！Ｈ，Ｒ’、−ＯＲ’、ハライド、−ＣＮ、− ＣＨｏ、Ｃ（ハライド）８、−Ａｌ　ｋ−ＯＨ，−Ａ１に−ＯＲ’、−Ａｌ　ｋ −ＣＯ２Ｈ１−ＡＩｋ　Ｃ０ｔＲ’、ＴＡｌｋ−３Ｈ，−Ａ１に一８Ｒ’、−Ａ ｌｋ、−ＣＯＮＨ，、−ＣＯ，Ｈｌ−ＣＯ，Ｒ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ１ 、−０ＣＨＩＯＨ１−ＯＣＨ！ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、　Ｎｓ、−Ｎ！、−ＮＨ ＣＯＲ’、−Ｎｏｖ、−ＮＨ，。

−ＮＨＲ’、　ＮＲ’ｔ、−８Ｏ，Ｈｌ−８Ｏ，Ｒ’、−８ＣＯＲ’、−ＮＣＳ 、−８ＣＳＲ’、　５Ｏ＝ＮＨｔ、−３ｏ、ＮＨＲ’、−Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ’　 ｔ　、Ｓ　Ｏ４Ｈｌ−ＰＯ，Ｈｌ　ＰＯ＊Ｈｈ、−８Ｈ１−３Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ’、＝Ｏ，＝ＮＨ１＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ１＝Ｎ−ＯＲ’、　Ｃ０Ｎｆｈ、 −ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’、、−ＮＨ３ＯｔＲ’、−３ｉＲ’ｎ、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−〇−フェニル、−０−アルキルフェニルから選ばれる。更に、Ｒ１は、ｌ又 は２以上の水素力仏ロゲン化されていてもよいｌ〜７炭素原子のアルキル、２〜 ７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子のシクロアルキ ルから選ばれる。同様に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ’ ｌ；ｔＸ又は−ＯＨがら選ばレル基である。上式において、αはＬ−又はＤ−の いずれかの配置にあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如していても１〜２ 炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であってもよい。更に 、αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、Ｏ又はＰであって もよ（、α及び酸素に結合している炭素原子は置換若しくは無置換のＮ、Ｓ、０ 、Ｐ又はＣであってもよい。式Ｉの芳香環又は式■の環は０〜４のＮ、Ｓ又はＯ 原子を含有してもよい。同様に、式Ｉの芳香環又は式Ｈの環は、０〜４のＮ、Ｓ 又はＯ原子を含有してもよくまた式Ｉの芳香環と同じようにして置換されていて もよい６員芳香環と縮合環を形成していてもよい。また、弐■及び■には、Ｄ− チロシン及びＤ−ヒスチジンが含まれる。

生物学的に活性なりガントの類縁体は、式Ｉ又はＨに対応するように修飾された 環を含有するように選択される結果、生成した生物学的に活性なリガンドは低減 した感度低下特性を有するようになる。即ち、該生物学的に活性なリガンドは、 該リガンドとそのレセプターとのその後の相互作用が実質的にその生物学的応答 を減衰しないようなものになる。低減した感度低下特性を有する式Ｉ又はＨに対 応する類縁体、特に式Ｉ又は■に対応するＧｎＲＨ類縁体を発見したこと及び使 用することは新規である。

少なくとも１つの６員芳香環を含有する生物学的に活性なリガンドの類縁体は、 例えば、ペプチドであるアンギオテンシン（■又は■）又はＧｎＲＨから選択す ることができる。かくして、本発明による１つの方法は、位置５におけるチロシ ン残基が式■に対応するように修飾された生物学的に活性なリガンドＧｎＲＨの 非感度低下性類縁体を選択することである。

より具体的には、拳法により選択される幾つかの好ましい類縁体には、弐■によ り表されるＧｎＲＨ類縁体が含まれる。

ＸＩ　ＸＩ　Ｘｓ　Ｎ４　Ｘｓ　Ｘｓ　Ｘｔ　Ｌ　Ｌ　ＸＩｏ　ｍとの弐■にお いて、ＸｌＸｌ０（位置１〜１０）は次のものから選ばれる：ＸｌはＰｙｒ又は Ｎ−アシル−アミノ酸であり；Ｘ、は芳香族アミノ酸であり；Ｘ。

は芳香族アミノ酸であり、Ｘ、はＡＩａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｈｓｅ、Ｓｅｒ　（ Ｍｅ）、ａ−Ｃ−メチル−３ｅ　ｒ　（Ｍｅ）　、Ａｉｂであり；Ｘ、はＴｙｒ （０−アルキル）、Ｐｈｅ　（４’−ハロゲン）、Ｐｈｅ　（４”−アルキル） であり、Ｎ６はＧＩＹ、Ａｉｂ又は（保護基を保持しているアミノ酸を含む天然 又は合成の）Ｄ−アミノ酸、ａ−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり：Ｘ１はＬｅｕ 、Ｉ　Ｉｅ、　Ｔｒｐ、Ｃｈａ、ａ−Ｃ−メチル−アミノ酸、Ｖａｌであり；Ｘ 、はＡｒｇ、Ｇｉｎ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕであり；Ｘ、はＰｒｏ、ピペコリン酸、ニ ペコチン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、デヒドロプロリン、チオプロリン、 ヒドロキシプロリンであり；そしてＸＩＯはＮ　（Ｈ）Ｒ（式中、ＲはＧｌｙＮ Ｈｔ、アザＧｌｙＮＨ＊、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキル又はアリール（アルキル又はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原子 を有する）である）である。

他の特に好ましい態様は、少なくとも１つのアミノ酸のα−炭素原子がアルキル 化されている態様である。その場合、位置５は式Ｉ又は■により記載されている 通りであっても、α−Ｃ−メチルヒスチジン若しくはα−Ｃ−メチルチロシン又 はそれらに類したものであってもよい。ＧｎＲＨのチロシン残基について示した 該修飾は、他のＴｙｒ含有ペプチドにも適用可能である。

同じように、レセプター感度低下におけるＴｙｒの役割は、ニワトリＧｎＲＨ− ■がその例である一定のペプチドにおいてはヒスチジンによっても果たされ得る 。従って、イミダゾールの水素結合供与能力を除去するイミダゾール基への修飾 、例えばＮ１又はＮ、におけるアルキル化は、イミダゾールを含有する一定のリ ガンドの感度低下作用を縮小することが期待できる。

より一般的には、式Ｉ及びＨにそれぞれ対応する６員芳香環又は５員環を含有す る生物学的に活性なリガンドにおける水酸基の選択的修飾又は置換は、低減した 感度低下作用を有する類縁体を生成することができる。かがる低感度低下性類縁 体は、以下の実施例４及び５においてＧｎＲＨについて示すように、高感度低下 性リガントにより引き出される感度低下を減衰するのに用いることもできる。

更に、式Ｉに対応するフェルレート基又は式■に対応する５員環を有する生物学 的に活性なリガンドの選択は、同じく好都合に、該リガンドの作用期間を変化さ せることができる。かくして、アンタゴニスト性リガンドの場合には、生物学的 応答の期間か増加する。例えば、［Ｔｙｒ　（Ｍｅ）５］−ＧｎＲＨは、ＧｎＲ Ｈより長い作用期間を有する。類縁体（Ｔｙｒ　（Ｍｅ）５）−ＧｎＲＨのこの 作用期間増加及び非感度低下性は、以下の実施例２に示されている。

同じ方法が、リガンドのアンタゴニスト類縁体にも適用可能である。しかしなが ら、アンタゴニストリガンドの場合には作用期間が減少する。アンギオテンシン かその一例である。アンギオテンシンアンタゴニスト（Ｓａｒ’　Ｘ　ｌ　ｅ” ）ＡＮＧＩＩのチロシンＯＨをメチル化して（Ｓａｒ’　Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’Ｉ 　Ｉｅ”〕ＡＮＧＩＩにすると、感度低下特性及び作用期間が減少する。作用期 間の減少及び上のアンタゴニスト性類縁体の非感度低下性は以下の実施例１に示 されている。

しかしながら、本発明はＧｎＲＨ及びアンギオテンシン■又は■の如きペプチド に限定されず、６員芳香環又は５員環を有する生物学的に活性なあらゆる感度低 ド性リガンドに適用できることを理解するのが重要である。従って、本発明によ る選択方法が広範囲に適用可能であることを証明する他の例を次に示す。

本発明に従って選択される生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体の追 加の例にはオピオイドリガンドが含まれる。なお、それらには限定されるもので はない。この場合、フェノール性基又は（エンケファリン、ダイノルフィン及び １ンドルフインの如きＮ末端配列Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ／ｉ 、　ｅ　ｕを有する）オピエートペプチド若しくは非ペプチドリガンドの共役水 酸基の修飾により、感度低下、耐性、依存症及び禁断症状が効果的に低減され得 る。

かくして、モルヒネのフェノール性水酸基のメチル化で、より活性が低い類縁体 であるコディンが生成する。更に、モルヒネの２つの水酸基を無くしてしまうと 、効力の増加とモルヒネ依存を遮断することによる禁断症状の減少を示すアゴニ スト性の疑似メタトンをもたらす。従って、ＧｎＲＨは１例としてのみ使用され 、Ｇ　ｎ　ＲＨにおける６員芳香環への修飾は、式Ｉ又は■に対応するように修 飾され得る６員芳香環又は５員環を有するあらゆる生物学的に活性なリガンドに も同じく適用されることが、本明細書において理解される。

先に挙げたように、同様に、かかる生物学的に活性なリガンドは単にペプチド性 リガンドだけに限定されず、非ペプチド性リガンドも含む。結局のところ、本発 明は、式Ｉに対応する６員芳香環又は式■に対応する５員環を少な（とも１つ含 有する生物学的に活性なリガンドの、感度低下、耐性、依存症、禁断症状及び耽 溺の相関する特性を低減するアゴニスト性の非ペプチド性類婦体の選択に有用で ある。

本明細書で使用する場合、式■及び■に適用する″非ペプチド性リガンド”とい う用語は、ペプチド主鎖を除いた式Ｉ及び■で表される環構造のことをいう。

例えば、本発明に従って選択される生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類 縁体の代表例には、一定のスｔロイドホルモン及びカテコールアミンホルモンが 含まれる。なお、それらに限定されるものではない。その場合に適用可能な修飾 は、−〇＝（、−（、−ＯＨがその一例である共役水酸基を含有する生物学的に 活性なリガンドにも適用することができる。

本発明の広範囲に及ぶ効果を更に説明するために、本発明の実施により得ること ができる数多くの利点を発揮する代表例としてもう１度ＧｎＲＨを用いる。

ＧｎＲＨ類縁体は、動物において性的機能、受精能及び卵子生産を増加し、排卵 を誘発するのに有用であるので、魚類、鶏及び哺乳動物の養殖における生産性向 上、並びにヒトにおける受精能向上に有用である。ＧｎＲＨ類縁体は、また、配 偶子生産寿命を長引かせ、そして自然又は人工受精のために、分娩前後の幼若体 、青春期前及び成熟した哺乳動物から、配偶子を収集するのを可能にする。Ｇｎ ＲＨ類縁体は、前立腺癌、肺癌、子宮内膜症及び線維性収縮症の如ぎ生殖腺刺激 ホルモン関連疾患の治療にも有効である。

しかしながら、先に挙げたように、ＧｎＲＨのアゴニスト性及び超アゴニスト性 類縁体は、これらペプチドに関連する強い感度低下作用を避けるために、継続的 又は急速な拍動的投与を必要とする。低減したレセプター感度低下特性を有する ＧｎＲＨアゴニスト類縁体の開発は、かかる類縁体が継続的又は急速な拍動的投 与法の必要性を取り除き、１回の投与で又はかなり低い頻度で投与できるので有 益である。拍動的投与の必要性を取り除く利点は、本発明による生物学的に活性 なリガンドの全ての類縁体に同じ（拡張することができる。

非常に驚いたことには、生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体を選択 する本発明の方法を使用することは、単に非感度低下性類縁体を継続的に使用す ることを必要としないだけではな（、“普通に”感度低下させる類縁体を、生物 学的に活性なレセプターへの予測される感度低下作用なしに使用できるようにす るという追加の利点を有している。例えば、非感度低下性ＧｎＲＨ類縁体は、単 独で投与しても他の普通に感度低下させるＧｎＲＨアゴニストと組み合わせて投 与してもよい。というのは、後者の感度低下特性が前者の存在又は前者での前処 理によって抑制されるからである。他の言い方をすれば、本発明による非感度低 下性Ｇ　ｎ　ＲＨ類縁体での前処理又はその存在が、普通に感度低下させるＧｎ ＲＨ類縫体の感度低下作用を除去又は抑制するので、本発明による非感度低下性 ＧｎＲＨ類縁体で患者を治療することにより、その後に又は同時に、普通に感度 低下させるＧｎＲＨの類縁体で患者を治療することが可能である。“普通に”感 度低下させる類縁体とは、本発明で説明したような感度低下特性を低減するやり 方で修飾されていないＧｎＲＨの類縁体である。普通に感度低下させるＧｎＲＨ 類練体又はその合成類縁体と組み合わせて非感度低下ＧｎＲＨ類縁体を使用する ことは、本発明の方法の好ましい態様である。

本発明による“生物学的に活性なレセプター”とは、その相補的リガンドのため の特異的結合部位を有する分子であって、古典的なホルモン性レセプター、結合 及び／又は輸送タンパク質、酵素、抗体及びそれらに類したものが含まれる。

生物学的に活性なレセプターの１つの態様には、一定の細胞性プロセスを制御す る膜結合タンパク質が含まれ、そこでは、それら自身が、天然に存在する生物学 的に活性な相補的リガンドの結合又は結合の欠如によって調節される。かかる生 物学的に活性な膜結合レセプターは膜に結合しているので、かかるレセプターを 活性化するのに必要な生物学的に活性なリガンドのコンフォメーションは脂質誘 導性である。一方、膜に結合していない他の生物学的に活性なレセプターもある 。

そのような場合には、かかるレセプターは生物学的に活性なリガンドの脂質誘導 性コンフすメーションを必要せず、事実、かかるレセプターを活性化するには、 生物学的に活性な相補的リガンドの水誘導性コンフォメーションを必要とし得る 。

生物学的に活性なレセプターの例は、当該技術分野において文献に充分に記載さ れている。具体的な例には、インシュリンレセプター（相補的リガンドはインシ ュリンである）及びアンギオテンシン■レセプター（相補的リガンドはアンギオ テンシン■である）及びそれらに類したものが含まれる。

上記のように、本発明に従って選択される生物学的に活性なリガンドの非感度低 下性類縁体は、ヒト及び動物において多数の用途を有している・なお、本明細書 及び請求の範囲において“患者”という用語が用いられているとき、ヒト及び動 物のいずれもが考慮される。本発明に従って選択される生物学的に活性なリガン ドの非感度低下性ＧｎＲＨ類縁体の望ましい用途の追加の例には、例えば、比較 的短期間内に、所定のグループ内の全ての雌を望ましい遺伝的資質を有する雄と 交尾させることができるように、又は最大数の雌に人工受精を行うことができる ように、家畜、例えば、牛、羊又は豚をより簡単に同時発情させる能力が含まれ る。そのような方法は、かなり高額の料金が優れた雄の奉仕に対して支払われる ことが多い競争馬及び演芸動物の飼育者にとって特に重要であることが理解でき るであろう。

かくして、生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体の多数の潜在的用途 に対応して、本発明は、少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物 学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁体で、非感度低下的様式で患者を治療 する方法にも向けられている。該方法は、まず、式Ｉに対応する６員芳香環を含 有する生物学的に活性なリガンドの類縁体を選択すること又は式■に対応する５ 員環を含有する生物学的に活性なリガンドを選択することを含む。

上の式Ｉ及びＨにおいて、ＸはＨ，Ｒ’、−ＯＲ’、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨ ｏｌＣ（ハライド）３、−ＡＩ　ｋ−ＯＨ，−Ａｌ　ｋ−ＯＲ’、−Ａ１に−Ｃ ｏ、Ｈ１−Ａ１に−Ｃｏ、Ｒ’、−Ａｌ　ｋ−９Ｈ１−ＡＩｋ−３Ｒ’、　Ａｌ ｋ　Ｃ０ＮＨｔ、−ＣＯ，Ｈｌ−ＣＯＩＲ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ，、− ０ＣＨ，０Ｈ１−ＯＣＲ，ＯＲ’、−０ＣＯＲ’、　Ｎｓ、−歯、−ＮＨＣＯＲ ’、　ＮＯｘ、　ＮＨｔ、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’、、−３Ｏ，Ｈｌ−８Ｏ２Ｒ’ 、−８ＣＯＲ′、−ＮＣ８、−８Ｃ８Ｒ’、−８Ｏ，ＮＨ！、−５Ｏ，ＮＨＲ’ 、−３Ｏ，ＮＲ’、、−３Ｏ，Ｈｌ−ＰＯ，Ｈｌ　ＰＯ４Ｈ！、−８Ｈ１−３Ｒ ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｏ１＝ＮＨ１＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ１＝Ｎ−ＯＲ’、 −ＣＯＮＨ，、−ＣＯＮＨＲ’。

−ＣＯＮＲｌｌ、−ＮＨ８Ｏ，Ｒ’、−３ｉＲ’ｓ、テトラゾール、イミダゾー ル、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル、−〇−フェニル 、−〇−アルキルフェニル、−０−ベンジルオキシカルボニルから選ばれる。更 に、Ｒ１は、ｌ又は２以上の水素がハロゲン化されていてもよい１〜７炭素原子 のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原 子のシクロアルキルカラ選バレル。同様に、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ ７、Ｒｓ及びＲ１はＸ又は−０ｆ（から選ばれる基である。上式において、αは Ｌ−又はＤ−のいずれかの配置にあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如し ていても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であっ てもよい。更に、αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０ 又はＰであってもよく、α及び酸素に結合している炭素原子は置換若しくは無置 換のＮ、Ｓ、０、Ｐ又はＣであってもよい。式Ｉの芳香環又は式■の環は０〜４ のＮＳＳ又は０原子を含有してもよい。同様に、式Ｉの芳香環又は式■の環は、 θ〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよくまた式■の芳香環と同じようにして 置換されていてもよい６員芳香環と縮合環を形成していてもよい。また、式Ｉ及 び■には、Ｄ−チロシン及びＤ−ヒスチジンが含まれる。

該方法の段階２は、生物学的に活性なリガンドの該選択した類縁体を、（ｉ）薬 学的に有効量の該選択した類縁体と（ｉｆ）該選択した類縁体のための薬学的に 許容できる製剤上の担体とを含む組成物として、治療を必要とする患者に投与す ることを含む。個々の活性成分を化学物質そのものとして投与することも可能で あるが、その効力からみて、薬学的に許容できる製剤上の担体を含有する医薬製 剤として提供するのが好ましい。

好ましい方法においては、少なくとも１種のＧｎＲＨの非感度低下性類縁体を、 少なくとも１種の普通に感度を低下させるＧｎＲＨ又はその合成類縁体と組み合 わせて投与する。ＧｎＲＨの非感度低下性類縁体は、普通に感度を低下させるＧ ｎＲＨ類縁体の前に投与しても、それと同時に投与しても、又はその両方で投与 してもよい。

上に挙げたそれぞれの効用について、生物学的に活性なリガンドの類縁体の量は 、勿論、個々の活性成分及び投与経路の両方で変動する。しがしながら、一般に 、これら効用のそれぞれについて経鼻及び非経口投与の場合の投与量は、患者の 体重のキログラム当たり約ｏ、　ｏ　ｏ　ｓ〜２００μｇ、好ましくは約０．０ １−１００μｇ／ｋｇである。経口及び経膣投与の場合は、投与量は一般に約ｏ 、　ｏ　ｏ　ｓ〜１ｏｏＯμｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜２００μｇ／ｋ ｇｌ’ある。全テノ投与量は基準ペプチドに関して計算したものであることが理 解される。上記の組み合わせ投与手順のうちの１種で投与する場合、これら投与 量は、非感度低下性ＧｎＲＨ類縁体及び普通に感度を低下させるＧｎＲＨ類縁体 の両方に適用する。

“非感度低下的様式”により、この方法は、動物及びヒトの体内におけるホルモ ン性変化をうまく起こすためにこれまで必要とされた拍動的投与の様式で治療す ることを患者が必要としないようなやり方で患者を治療する、ということが理解 される、と認識されるべきである。むしろ、単独又は普通に感度低下させる類縁 体との組み合わせた本発明による類縁体は、継続的又は急速な拍動的投与法の必 要性を取り除くものであり、かくして１回の投与又はがなり低い頻度で投与する ことができる。

本発明の製剤は、１種の活性成分又は上記のように組み合わせた活性成分を、■ 又は２以上の薬学的に許容できる製剤上の担体並びに他の任意の治療用成分と共 に含む。該製剤上の担体は、該製剤の他の成分と適合性がありしがもその受容体 に有害ではないという意味において、薬学的に“許容できる”ものでなくてはな らない。望ましくは、該製剤は、酸化剤、及びペプチド又は非ペプチドと適合性 がないことが知られている他の物質を含むべきではない。

該製剤には、経口、直腸、経鼻、局所、経膣又は非経口（皮下、筋肉内及び静脈 内を含む）投与に適する製剤が含まれる。なお、所定の場合におけるより適した 経路は、選択した活性成分に依存するであろう。

他の好ましい投与経路として、受容体の体内への移植、例えば、皮下、筋肉内、 腹腔内又は膣内への移植に適するようにして、徐放性を有するデポ−製剤として 活性成分を与えてもよい。例えば、乳剤、ゴマ油、１０％ポリビニルピロリドン 水溶液、又はポリ乳酸／グリコール酸の如き生分解性微小球のような徐放剤と共 にデボ−剤の形で注射してもよい。また、内部又は外部に配置したミニオスモポ ンプを使用して投与してもよい。魚類の如き動物においては、トムペリトンの如 きドパミンアンタゴニストと共に投与してもよい。

該製剤は単位投与量で提供されるのが便利であり、薬学の技術分野において周知 のあらゆる方法により調製することができる。典型的な方法には、活性成分と１ 又は２以上の補助成分を含有してもよい製剤上の担体とを混合する工程が含まれ る。一般に、該製剤は、活性成分と、液体の担体又は微粉砕した固体担体又はそ れら両方とを均一カリ充分に混合し、次いで必要に応じて該混合物を目的の製剤 に成形する。

経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれ予定量の活性成分を含有するカプセ ル剤、カシュ剤又は錠剤の如き分離した単位として；散剤又は顆粒剤として；又 は水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁剤として；又は油中水液 体エマルジョン若しくは水中油液体エマルジョンとして提供してもよい。活性成 分を巨丸剤、砥削又はパスタ剤として提供してもよい。

錠剤は圧縮又は成形によってつくることができ、ｌ又は２以上の補助成分を用い てもよい。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒の如き自由に流動できる形態にある活性成 分を適当な機械で圧縮することにより調製することができ、この際、結合剤、滑 沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合してもよい。成形錠 剤は、不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を適当な機械で成形する ことによりつくることができる。

直腸投与用の製剤は、ココバターの如き通常の製剤上の担体を用いた車側として 提供され、経鼻投与に適する製剤は、水性又は油性溶液中に活性成分を含ませた 点鼻液である。

経口投与に適する製剤には、通常はショ糖又はアラビアゴム又はトララガカント である風味をつけた基礎成分中に活性成分を含むロゼンジ；及びゼラチン、グリ セリン又はショ糖とアラビアゴムの如き不活性基礎成分中に活性成分を含むサブ ロー錠剤が含まれる。

経膣投！月こ適する製剤は、活性成分に加えて当該技術分野で適当であると認識 されている製剤上の担体を含有するペッサリー、クリーム剤、パスタ剤、又はス プレー剤として提供してもよい。

非経口投与に適する製剤は、活性成分の無菌水溶液を含むのが便利であり、該溶 液は受容体の血液と等強性であるのが好ましい。かかる製剤は、固体の活性成分 を水中に溶解させて水溶液を生成し、そして前記溶液を無菌かつ受容体の血液と 等強性にすることによって簡単に調製することができる。

また、少な（とも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なリガ ンドの新規な非感度低下性類縁体がここに提供される。生物学的に活性なリガン トの該非感度低下性類縁体は、式１に対応する６員芳香環又は式■に対応する５ 員環を少なくとも１つ含有する。

上の式Ｉ及び■において、ＸはＨ，Ｒ’、−ＯＨ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨ ｏ、Ｃ（ハライド）１、−Ａｌｋ−ＯＨ１−Ａ１に−ＯＲ’、　Ａｌｋ　Ｃ０ｔ Ｈ１−ＡＩｋ−ＣＯ２Ｒ’、−Ａｌｋ−８Ｈ１−ＡＩｋ−８Ｒ’、　ＡＩｋ　Ｃ ０ＮＨｔ、−ｃｏｔＨｌ−Ｃｏ、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−０ＣＯＮＨ，、−０ＣＨ ！ＯＨ。

−ＯＣＨ，ＯＲ’、−００ＯＲ’、　Ｎｓ、−Ｎ、、−ＮＨＣＯＲ’、　ＮＯｔ 、−ＮＨ，、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’、、−ＳＯ，Ｈｌ−ｓｏｔＲ’、−８ＣＯＲ ’、−ＮＣ３、−８Ｃ８Ｒ’、　Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈ２、−３ｏ、ＮＨＲ’、−３ Ｏ，ＮＲ’、、−８Ｏ，Ｈ。

−ＰＯ，Ｈｌ−ＰＯ，Ｈ，、−８Ｈ１−８Ｒ’、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’、〜０、＝ＮＨ １＝Ｎ−Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ１＝Ｎ−ＯＲ’、　Ｃ０ＮＨｚ、−ＣＯＮＨＲ’、− ＣＯＮＲ’、、−ＮＨ３Ｏ，Ｒ’、−８ｉＲ’ｓ、テトラゾール、イミダゾール 、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル、−〇−フェニル、 −〇−アルキルフェニル、−〇−ベンジルオキシカルボニルから選ばれる。更に 、Ｒ１は、１又は２以上の水素力いロゲン化されていてもよいｌ〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルから選ばれる。同様に、Ｒ１、Ｒ′、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ′、Ｒ１ 、Ｒ１及びＲ１はＸ又は−ＯＨから選ばれる基である。２に式において、αはＩ ７〜又はＤ−のいずれかの配置にあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如し ていても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよ（、置換若しくは無置換であっ てもよい。更に、αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ，Ｓ、０ 又はＰであってもよく、α及び酸素に結合している炭素原子は置換若しくは無置 換のＮ、Ｓ、０、Ｐ又はＣであってもよい。式Ｉの芳香環又は式Ｈの環はθ〜４ のＮ、Ｓ又は０原子を含有してもよい。同様に、式Ｉの芳香環又は式■の環は、 θ〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよくまた式Ｉの芳香環と同じようにして 置換されていてもよい６員芳香環と縮合環を形成していてもよい。また、式Ｉ及 びＨには、Ｄ−チロシン及びＤ−ヒスチジンが含まれる。

位置ｌ、２又は３にＤ−アミノ酸を置換することによって得られる哺乳動物Ｇｎ ＲＨのアンタゴニスト類縁体、及び位置２を欠如している類縁体は本発明のこの 側面による化合物から除かれる。また、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次のアゴニス ト類縁体も除かれる： （Ａ）ＣＤ−Ｐｈｅ’）ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、ア セチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、ト リチル、２．４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモ ベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）（Ｐｈｅ’）Ｇｎ ＲＨ１ＣＡ］　ａ’Ｐｈｅ’〕ＧｎＲＨ及び［Ｐ　ｈ　ｅ　（Ｎｓ　）’）Ｇｎ ＲＨ； （Ｃ）［Ｄｅｓ”Ｐｈｅ’−Ｄ−ＡＩａ’ＰｒｏＮＨＲ’）ＧｎＲＨであって、 位置２がＨｉ　ｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ　（４’　ＮＨＪであり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲ１＋＜Ｅｔ、Ｐｒ、ＣＨ，ＣＨ！ ＯＨ又はＣＨＭｅｙであるもの。

（Ｄ）（Ｄｅｓ”Ｘ’Ｐｒｏ−Ｂ’）ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐｈ ｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（Ｆ Ｂ）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）Ｃ式中、Ｙはナフチル、アントリル、フ ルオレニル、フエナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上の アルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、ア ダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシクロ ヘキシル、ペテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミン 若しくハシクロアルキルアミン、又ｉ；！ＮＨＣＨ（（ＣＨ，）、ＮＨＣ（＝Ｎ Ｒ１）Ｒ１）Ｃｏ　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ＄　 Ｃ式中、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ１はＨ，アルキル、フルオロアルキル、 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨｚ）−（ Ｒ＜）ｔ　（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ８は Ｈ又はＲ１であり；又はＣ−ＮＲｔＲ＋は環状であってもよい）である〕であり ；位置７がＬｅｕ、■１ｅ＝ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇ ｉｎ、Ｔｙｒ又はＬｅＵであり；ＢかＧＩ　ＹＮＨ！、ＮＨＢｔ　（式中、Ｂ、 はアルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）及びＮＨＣＯＮＨＢｓ　 （式中、ＢｓＨ又はアルキルである）から選ばれるもの： （Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙ ｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃｓ−ｖシクロアルキル）アシ ルであり；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ 、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位１１５が芳香族アミノ酸であるＨｉ　ｓ、Ｔｒｐ 又はＰｈｅであり；位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミ ノ酸又は脂肪族アミノ酸であり；位置１ｏがＧＩｙＮＨ！、ＡｌａＮＨｔ、ＮＨ Ｅｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ，ＣＨ！ＯＨであるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ 、Ｔｙｒ　（Ｍｅ）　、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−ＴＶｒ　（Ｐｈ ｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合 の窒素原子がアルキル化されている）である類縁体。

本発明により選択される幾つかの好ましい新規な類縁体には、式■を有するＧｎ ＲＨ類縁体が含まれる。

ＸＩ　ＸＩ　ＸＩ　Ｘ４　Ｘｓ　Ｌ　Ｘｔ　Ｌ　Ｘｓ−ＸＩａ　ｍ上の式■にお いて、ｘ、−ｘ、。（位置１−１０）は次のものから選ばれる：Ｘ盲はＰｙｒ又 はＮ−アシル−アミノ酸であり；Ｘｔは芳香族アミノ酸であり；Ｘｓは芳香族ア ミノ酸であり；Ｘ４はＡｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｈｓｅ、Ｓｅｒ　（Ｍｅ）、ａ −Ｃ−メチル−８ｅｔ（Ｍｅ）又はＡｉｂであり；Ｘ、はＴｙｒ（０−アルキル ）　、Ｐｈｅ　（４’−ハロゲン）又はＰｈｅ　（４°−アルキル）であり；Ｘ ＠はＧｌｙ、Ａｊｂ又は（保護基を保持しているアミノ酸を含む天然又は合成の ）Ｄ−アミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ、はＬｅｕ、１１ｅ 。

Ｔｒｐ、Ｃｈａ、Ｖａ　ｌ又はａ−Ｃ−メチル−アミノ酸であり；Ｘ、はＡｒｇ 。

Ｇｉｎ、Ｔｙｒ又はＬ　ｅ　ｕであり；ｘＩはＰｒｏ、ピペコリン酸、ニペコチ ン酸、アセチジン−２−カルボン酸、デヒドロプロリン、チオプロリン又はヒド ロキシプロリンであり；そしてＸＩｏはＮ　（Ｈ）ＲＣ式中、ＲはＧ　Ｉ　ｙ　 ＮＨｔ、アザＧＩＶＮＨ！、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シ クロアルキル又はアリール（アルキル又はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原 子を有する）である）である。

他の特に好ましい態様は、少な（とも１つのアミノ酸のα−炭素原子がアルキル 化されている態様である。その場合、位置５は式Ｉ又は■により記載されている 通りであっても、α−Ｃ−メチルヒスチジン若しくはα−Ｃ−メチルチロシンで あってもよい。α−Ｃ−アルキル−アミノ酸を含有する生物学的に活性なリガン ドのＧｎＲＨ！Ｉｔ縁体及び他の類縁体は新規である。特に好ましい態様には、 位［４，５，６及び７の少なくともｌがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸を含有する ＧｎＲＨ類練体が含まれる。かかる修飾は、該ペプチド主鎖のこの領域に起こる 回転を促進しかつ安定化するのに有利であり、それで該ペプチドのタンパク質分 解を制限するのに有利である。

本発明による生物学的に活性な類縁体の多くは、当業者に周知の方法により合成 することができる。例えば、当業者に既知の１又は２以上の戦略による固相法に よって化合物を合成することができる（スチュアート（Ｊ、　Ｓｔｅｗａｒｔ） 及びヤング（Ｊ、　Ｙｏｕｎｇ）、　５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ 　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　２ｎｄ　Ｅｄ、　（１９８４）、　Ｐｉｅ窒モ■@Ｃ ｈｅ 町ｃａｌ　Ｃｏ、　）。そのような例の１つに、クロロメチル化されたポチスチ レン又はベンズヒドリルアミン樹脂を、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護 したアミノ酸並びにＨｉｓ　（Ｔｏｓ）、Ｓｅｔ　（Ｂｚｌ）及びＡｒｇ（Ｔｏ ｓ）の如き側鎖保護と共に用いることができる。無水ＨＦでの処理によりペプチ ド−樹脂量結合を切断して保護基を除去することができ、また、アルキルアミン でペプチド−樹脂量結合を切断してアミノアルキル化し、続けて保護基をＨＦで 除去することができる。次いで、逆相ＨＰＬＣにより該ペプチドを精製してもよ い。

ペプチドの精製は、例えば、ビスタ４０１マイクロプロセッサ−・コントローラ ーを備えたパリアンＨＰＬＣシステムを用いて行うことができる。例えば、バイ オラッド　ハイポア３１８逆相分取用カラム（２５，ＯＸ２．１５　ｃｍ）を用 いて、２５℃で、アセトニトリルの濃度勾配を一次関数的に増加させながら０． １％ＣＦ、ＣＯ！Ｈを用いて、７．５ｍｌ／分の流速で分離を行うことができる 。次いで、２．０ｍｌのサンプルループを有する窒素加圧レオダイン注入口がら 、ペプチドを自動反復注入することができる（５％５ｍｇ）。次いで、０．１分 の“注入”時間の間だけ流速を４．０ｍｌ／分に下げることによって、全サンプ ルの５分の１をそれぞれの流れの間に注入することができる。が（して、■サイ クルは次の様に推移する：０〜！θ分、７．５ｍｌ／分、９０％ＨｔＯ／ｌ　ｏ ％のＩ％ＣＦ　ｓ　ＣＯｔ　Ｈ水溶液、１０〜ＩＩ分、４．０ｍｌ／分；１１〜 １１．１分、“注入”；１１．１〜１３分、７．５ｍ１１分、７０ＸＨｔＯ／２ ０％ＣＨｊＣＮ／ｌ　０％の１％ＣＦ　ｓ　ＣＯｔＨ；１３〜３０分、４５ＸＨ ｆｆＯ／４５％ＣＨｓＣＮ／１０％（７）１％ｃＦｓｃｏｔＨ：３０〜４２分、 ９０ＸＣＨ３ＣＮ／１０％（７）Ｉ％ＣＦＩＣＯ１Ｈ；　４２〜５０分、１００ ％Ｈｔ　００ 本発明による新規な固相ペプチド合成法においては合成は室温で行われ、樹脂は 、ＦＭＯＣで保護された末端アミノ酸を、ジエチルプロピルアミンの存在下（１ ，１当量）、塩化メチレン中１時間で結合させた、新規なりロロ−（オルトクロ ロ）−トリチル−樹脂である。

伝統的には、Ｂｏｃ−アミノ酸及びＦＭＯＣ−アミノ酸をそれぞれ使用する２種 の固相ペプチド合成戦略が用いられてきた。Ｂｏｃ−戦略においては、ペプチド −樹脂結合は無水ＨＦの如き強酸性条件を使用して切断されるので、保護基は同 時に除去される。ＦＭＯＣ−戦略においては、ペプチド−樹脂結合はＴＦＡの如 き中程度の酸性条件を使用して切断されるので、殆ど又は全ての保護基が同時に 除去される。この新規な（オルトクロロ）トリチル樹脂を使用すると、ペプチド −樹脂結合の切断条件は非常に温和なので、固相ペプチド合成法において普通に 使用される酸感受性保護基の殆どがペプチドに結合したままである。結局のとこ ろ、この酸感受性保護基を保持する能力が、本発明者らがＧｎＲＨ及びオピエー トペプチドの如き生物学的に活性なリガンドの新規かつ有用な類縁体を合成する のを可能にしているのである。

（オルトクロロ）トリチル樹脂を使用すると、ＦＭＯＣ−アミノ酸（２，５当量 ）でのペプチドの段階的合成が、カップリング剤としてのＤＣＣ／ＨＢＴ　（２ ，５当量）を使用して、ＤＭＦの如き溶媒中１〜２時間で行われ、ＦＭＯＣ基は ＤＭＦ中２０％ピペリジンでの１０〜３０分の処理により除去される。Ｈｉｓ（ ）リチル）、５ｅｔ（ｔ−ブチル）及びＣｙｓ　（ｔ−ブチル）及びそれに類し たものの如き酸感受性の側鎖保護基は、ペプチド−樹脂結合をそれぞれ７／１／ ２の比率のトリフルオロメタノール／酢酸／塩化メチレンで切断した場合、無傷 のままである。

更に、樹脂から解放されたペプチドをメタノール性ＨＣＩで１〜４時間処理して メチルエステルを生成させ、続けてメタノール性アンモニア中で４〜２４時間ア ミツリシスに付することによりペプチドアミドを調製することができる。別に、 該得られたペプチドをＤＣＣ／ＨＢＴの如き適当なカップリング剤の存在下でＤ ＭＦの如き適当な溶媒中でモノアルキルアミンと１〜４時間処理すると、ペプチ ドＮ−アルキルアミドが得られる。保護基の除去は、５０％ＴＦＡでクロロホル ム中３０分で行うことができる。Ｄ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｒｔ）の如き酸感受性基を 残すときは、該合成を、例えば、Ｐｙ　ｒ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−８ｅ　ｒ　（Ｍ ｅ）　−Ｔｙｒ　（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｒｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ ｏ−樹脂の如き“限定した”側鎖保護で行うか、又は別にＰｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒ ｐ−Ｓｅｒ　（Ｍｅ）−Ｔｙｒ　（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｒ　ｔ）−Ｌｅ ｕＯＨ（（オルトクロロ）トリチル樹脂を用いて調製する）のＡｒｇ−Ｐｒｏ− 樹脂若しくはＡｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔへの、ＤＣＣ／ＨＢＴの如き適当なカッ プリング剤及びＤＭＦの如き適当な溶媒を使用した断片縮合法により行う。

（Ｓｅｒ　（Ｍｅ）’Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’ＤＨｉ　ｓ　（Ｔｒ　ｔ）’ＰｒｏＮ ＨＥｔ”）−ＧｎＲＨの合成は、上に概説した手順によりＦＭＯＣ−アミノ酸及 び（オルトクロロ）トリチル樹脂を用いて行われ、Ｐｙｒ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ− ８ｅｒ　（Ｍｅ）−Ｔｙｒ　（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ　（Ｔｒｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ｐｒｏ−樹脂が得られる。これをＦｓＣＯＨ／ＣＨｓＣＯｓＨ／ＣＨｔＣ１ ｔ　（７：　１　：　２）で１時間処理して濾過する。該濾液からエーテルでペ プチドを沈澱させ、濾過し、ＤＭＦに溶解してＮＨ！Ｅｔ及びＤＣＣ／ＨＢＴ　 （それぞれ２当量）で２時間処理する。目的の生成物をエーテルで沈澱させ、逆 相ＨＰＬＣで精製する。

上記の新規な方法により生成した化合物は、ＧｎＲＨの類縁体及び他のホルモン 性ペプチドであって、この際、（オルトクロロ）トリチル樹脂結合によってもた らされる非常に化学反応を受け易いペプチド−樹脂結合の使用の結果として酸感 受性保護基が合成の終了時に残っている。かかる類縁体には、弐■：Ｘ＋　Ｘｓ 　Ｘｓ　Ｘｉ　Ｘｓ　ＸＩ　ＸＴ　Ｘｓ　Ｌ　Ｘｉ。　■を有する化合物が含ま れる。なお、それらに限定されるものではない。

上の式■において、Ｘ、は保護基であるトリチル、トシル、ダンシル、ジニトロ フェニル、ベンジルオキシメチル又は置換されていてもよいベンジルを有するＤ −Ｈｉｓ；保護基であるトリチル、ｔ−ブチル、アシル、置換されていてもよい ベンジル又はベンジルオキシカルボニルを有するＤ−８ｅ　ｒ／Ｔｈ　ｒ　；保 護基であるトリチル、ｔ−ブチル、トシル、又は置換されていてもよいベンジル を有するＤ−Ｃｙｓ；保護基であるトシル、トリチル、アシル、ｔ−ブチル、置 換されていてもよいベンジル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＤ−Ｔ ｙｒ；保護基であるＴｏｓ−Ｍｔｒ又はＰｍｃを有するＤ−Ａｒｇ；保護基であ るｔ−Ｂｏｃ、トリチル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを 有するＤ−Ｏｒｎ／Ｌｙｓ；保護基であるｔ−ブチル、トリチル又は置換されて いてもよいベンジルを有するＤ−Ａｓｐ／Ｇ１ｕ；保護基であるトリチル又はキ サンチルを有するＤ−Ａｓｎ／Ｇ１ｎ　；保護基であるホルミル又はｔ−Ｂｏｃ を有するＤ−Ｔｒｐであり；ＸｉはＰｙｒＳＮ−アシル−アミノ酸、Ｎ−アシル −α−Ｃ−アルキル−アミノ酸、ａ−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒであり；Ｘｌ、Ｘ３ 、Ｘ４、Ｘｌ、Ｘ、は独立して天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護基されたアミ ノ酸又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり、Ｘ、はイミノ酸であり；Ｘｌ。は −Ｎ　（Ｈ）Ｒ（式％式％ ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリール（アルキル又はアリール基は それぞれｌ〜７の炭素原子を有する）である）であり；そしてＸ、は上記の式Ｉ 又は■に対応する。但し、式Ｉ及び■から除かれる同じ化合物は、同じく式■に 対応する化合物から除かれる。

更に、式Ｉ及び■に対応するＴｙｒ又はＨｉｓの修飾と共に上に掲げた酸感受性 基を含有するオピエートペプチドの類縁体が含まれる。

本発明による新規な方法により調製された特に好ましい一群の化合物は、式■に 対応する化合物であって、Ｘ６が酸感受性の側鎖保護基を含有するアミノ酸を含 む化合物である。酸感受性の側鎖保護基を含有するアミノ酸は特に好ましい一群 の新規化合物であって、（オルトクロロ）トリチル樹脂結合によってもたらされ る非常に化学反応を受け易いペプチド−樹脂結合の使用の結果として本発明の新 規な合成法により調製することができる。かくして、上記の新規な方法に格別に 有用な特に好ましい酸感受性保護基は、例えば、トリチル、ｔ−Ｂｏｃ、ｔ−ブ チル、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ又はホルミルである。“酸感受性”及び“側鎖保護基”と いう用語は、本発明の原理に矛盾しまい範囲で、それらの技術分野で認識されて いる定義に従って用いられている。

本発明の新規な方法は、式■を有する生物学的に活性なリガンドの類縁体の調製 についても特に充分に研究されており、この場合、ＸｌはＰｙｒ（Ｌ及びＤ）、 Ｎ−アシル−アミノ酸、α−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒ又はＮ−アシル−α−Ｃ−ア ルキル−アミノ酸であり：Ｘ７、Ｘ８、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ、及びＸ、は独立して天 然アミノ酸、合成アミノ酸、保護基されたアミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−アミ ノ酸であり、又はＸｓ　Ｘｔがγ−ラクタムを含有してもよく；Ｘ、はイミノ酸 又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；ＸＩＯは−Ｎ　（Ｈ）Ｒ（式中、Ｒは ＧｌｙＮＨｙ、アザＧ　Ｉ　ｙ　ＮＨｙ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル 、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はアリール（アルキル、アルケニル又 はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原子を有する）である）であり；そしてＸ 、は上記の式Ｉ又はＨに対応して選択される。但し、式■及び■から除かれる同 じ化合物は、同じく式■に対応する化合物から除かれる。

以下の具体的な実施例により本発明をより詳細に説明する。これら実施例は説明 として示すものであり、以下の請求の範囲の記載を限定することを意味していな い。

実施例１ ラットの分離した子宮におけるアンギオテンシンアンタゴニストの感度低下作用 の分析 類縁体　回復時間 Ｃ３ａｒ’　Ｉｌｅ”）ＡＮＧＩＩ　１８０分（Ｓａｒ’Ｔｙｒ（０−ＣＨｓ） ’Ｉｌｅ’）ＡＮＧｎ　２０分（Ｓａｒ’　Ｐｈｅ　（４°−Ｆ）’　Ｉ　１　 ｅ’）　ＡＮＧｌｌ　２０分組織を個々の類縁体（１０−１１Ｍ）で２分間処理 した後洗浄し、ＡＮＧＩＩのＥＤ５０投与量に対する応答の回復時間を測定した 。

実施例２ ｉｎ　ｖｉｔｒｏで金魚の脳下垂体中に継続的に超融合したＧｎＲＨアゴニスト の感度低下特性 ペプチド　応答（ｎｇ　ＬＨ／ｍ１） ５分　１０分　２０分　４０分　６０分ＧｎＲＨ（１０−’Ｍ）　５０　１２　 １５　１４　１３［Ｔｙｒ（Ｍｅ）’）ＧｎＲＨ５０５０４７４７４６（５ｘ　 ｌ　Ｏ−’Ｍ） 方法は、ハビビ（Ｈａｂｉｂｉ）、　１９９１　（Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅ ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ　４４．２７５−２８３）に記載されている。

より具体的には、サケ及び哺乳動物の種々のＧｎＲＨ類縁体に対する金魚脳下垂 体断片の相対応答性を、以前に記載された方法（マツケンジー（Ｍａｃｋｅｎｚ 　ｉｅ　）ら。

＋９８４．チャン（Ｃｈａｎｇ）ら、　１９８４；　アーチヤント（Ｍａｒｃｈ ａｎ　ｔ　）ら、　１９８４）に基づく超融合（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）シス テムを使用して測定した。簡単に説明すると、金魚脳下垂体を切り取り、橋背を 分離し、そして断片を調製して（＜０．５ａｎす３００μｌ超融合室内のサイト デソクス（Ｃｙｔｏｄｅｘ）キャリアービーズの２つの１００μ１層の間に置い た（室あたり３脳下型体当量）。ハンクス塩基性塩（ビブコ・ラボラトリーズ、 グランドアイランド、　Ｎ、Ｙ、）　、２５ｍＭ　４−　（１−ヒドロキシエチ ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（Ｉ−（ＥＰＥＳ）及び５６Ｕ／ｍｌナ イスクチンを含有する培地（メディアム１９９）で、該断片を一晩（１０〜１２ 時間）超融合した（５ｍｌ／ｈ）。この実験の２時間前に、該培地を、２５ｍＭ ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓ［ｉｌ及び０．１％ＢＳＡ　（ＨＢＳＳ）を補充したハンクス 塩基性塩溶液に交換して、流速を１５ｍ１／ｈに増加した。三叉バルブ系を用い て、脳下垂体断片を６０分毎に種々の濃度（１０４，１０−６、及び５　Ｘ　１ ０−’Ｍ）の種々のＧｎＲＨ類練体の２分間パルスに曝した。全ての実験におい て４又は８カラムを同時に流して５分画分を自動分取し、以前に記載された放射 性免疫測定法（ピーク−（Ｐｅｔｅｒ）ら、　＋９８４）によるＧＴＨの測定ま でサンプルを凍結した。

実施例３ 実施例２に記載した方法に従うｉｎ　ｖｉｔｒｏでの超融合金魚脳下垂体におけ る２０分毎の２分間パルス後のＧｎＲＨアゴニストの感度低下特性ペプチド　応 答（ｎｇ　ＬＨ／ｍｌ） パルス　＃ｌ　＃２　＃４　＃７ ＧｎＲＨ（１０−’Ｍ）　６０　１４　１３　１０（Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’］　Ｇ ｎＲＨ３６３２３３３８（５×１０−＠Ｍ） 実施例４ ＧｎＲＨの不存在下（塗り潰した枠、５分）及び存在下（開放枠；３分）で（Ｔ ｙｒ　（Ｍｅ）’］　ＧｎＲＨによりｉｎ　ｖｉｔｒｏで誘発した金魚脳下垂体 の超融合の間のＬＨの放出 時間（分） 実施例５ １回当たり１５　ｔｔ　ｇのＧｎＲＨｌ（Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’）ＧｎＲＨｌ又は ＧｎＲＨ＋　［Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’）ＧｎＲＨの皮下注射の、放射性免疫測定法 により測定したＬＨ（ユニット１５０μｌ血清） １２０分　０．７　０　２．５ １５０分　０．　Ｉ　Ｏ１，９ １８０分　１．２　０　３．６ ３０分毎に１．５　ｕ　ｇのＧｎＲＨｌ（Ｔｙｒ　（Ｍｅ）’）ＧｎＲＨｌ又は ＧｎＲＨ＋　ＣＴｙｒ　（Ｍｅ）５）ＧｎＲＨをラットに注射した。該値は、基 礎レベル（冊ユニット１５０μｌ）を減じることによって補正したものである。

単独で投与したＧｎＲＨの類縁体、つまり［Ｔ　ｙ　ｒ　（Ｍ　ｅ　）’］は、 その低い投与量のために効果的ではなかったことが分かる。

１−−Ｎ＃ＰＣＩ／Ｃ＾９２１００２８１、１−　ＰＣＴ／ＣＡ　９２１００２ ８１フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　７／１４　 ８３１８−４Ｈ ／／　ＣＯ７Ｋ　９９：００ （７２）発明者　ハビビ　ハミッド　アールカナダ　アルバータ　ティー３ジー 　１エイ４　カルガリー　ノースウェスト　ランチヴイユー　クレッセント　９ ５７ Ｉ （７２）発明者　マドソーカス　ジョン　エムギリシャ　ジ−アール−２６２２ ３パトラスサント　ディオニシオス　２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式Ｉにより置き換えられた６員環又は下記の式ＩＩにより置き換えら れた５員環を少なくとも１つ含む生物学的に活性なリガンドの類縁体。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル から選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素の代りにハロゲン化されていてもよい１〜７炭素原 子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素 原子のシクロアルキルから選ばれ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ ８はＸ又は−ＯＨから選ばれ、同一でも異なっていてもよく； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； 該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ又はＣであってもよく；式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は ０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよく； 式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有して もよくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環 を形成していてもよく； 式ＩはＤ−チロシンであってもよく、また式ＩＩはＤ−ヒスチジンであってもよ く；そして Ｒ９は： （ｉ）Ｘ又はＯＨ（ＸはＨではない）；又は（ｉｉ）Ｂである。 但し、該類縁体は、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次の類縁体のうちの１つではない ： （Ａ）〔Ｄ−Ｐｈｅ６〕ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、ア セチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、ト リチル、２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモ ベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）〔Ｐｈｅ５〕Ｇｎ ＲＨ、〔Ａｌａ４Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ及び〔Ｐｈｅ（Ｎ３）５〕ＧｎＲＨ； （Ｃ）〔Ｄｅｓ１０Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａｌａ６ＰｒｏＮＨＲ９〕ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ（４′−ＮＨ２）であり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 又はＣＨＭｅ２であるもの； （Ｄ）〔Ｄｅｓ１０Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ９〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆ５）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）〔式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ〔（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ ２）Ｒ１〕ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３（式中 、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ４） ２（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２はＨ又はＲ ３であり；又はＣ＝ＮＲ２Ｒ１は環状であってもよい）である〕であり；位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔ ｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙＮＨ２、ＮＨＢ２（式中、Ｂ２はア ルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ３（式中 、Ｂ３Ｈ又はアルキルである）であるもの；（Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタ ムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イ ミノ酸又は（Ｃ３−７シクロアルキル）アシルであり；位置２及び３が脂肪族又 は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置５ が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり；位置８が塩基性側鎖 を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり；位置１ ０がＧｌｙＮＨ２、ＡｌａＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ であるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｎ−アルキル−Ｐｈ ｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｅｔ）（式中 、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子がアルキル化されている）である類縁 体。 ２．Ｒ９がＲ１である、請求項１の類縁体。 ３．式ＩがＴｙｒ（アルキル）、Ｐｈｅ（アルキル）、又はＰｈｅ（ハライド） を含む、請求項２の類縁体。 ４．式Ｉかα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒを含むか又は式ＩＩがα−Ｃ−アルキル− Ｈｉｓを含む、請求項２の類縁体。 ５．前記類縁体が、オピエートペプチドの類縁体又は生殖腺刺激ホルモン放出ホ ルモンの類縁体からなる群から選ばれる、請求項１の類縁体。 ６．前記オピエートペプチドの前記類縁体又は前記生殖腺刺激ホルモン放出ホル モンの前記類縁体のチロシン残基が、式Ｉに対応する類縁体により置換されてい る、請求項５の類縁体。 ７．前記類縁体が、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン若しくはオピエートペプチ ドの普通に感度を低下させる類縁体又はそれらの合成類縁体の少なくとも１つと 更に組み合わされている、請求項１の類縁体。 ８．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの普通に感度を低下させる類縁体又はその 合成類縁体の少なくとも１つと組み合わされた請求項６の類縁体を含む組成物。 ９．前記類縁体が式ＩＩに対応するように修飾されたヒスチジン残基を含む、請 求項１の類縁体。 １０．前記類縁体が非ペプチド性リガンドを含む、請求項１の類縁体。 １１．下記の式ＩＩＩを有する化合物。 Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０　ＩＩＩ式中 ： Ｘ１はＰｙｒ、Ｎ−アシル−アミノ酸、α−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒ又はＮ−アシ ル−α−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７及びＸ ８は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ酸又はα−Ｃ−アルキル −アミノ酸から独立に選ばれ、Ｘ６−Ｘ７はγ−ラクタムを含有していてもよく ； Ｘ９はイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；Ｘ１０は−Ｎ（Ｈ）Ｒ （ＲはＧｌｙＮＨ２、アザＧｌｙＮＨ２、アルキル若しくはアルケニル、シクロ アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリール（アルキル、アルケ ニル又はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原子を有する）である）であり；そ して Ｘ５は下記の式Ｉ又はＩＩから選ばれる。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル から選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＸ又は−ＯＨから選ばれ 、同一でも異なっていてもよく； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣから選ばれ、βは欠如 していても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であ ってもよく； 該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ又はＣであってもよく；式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は ０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく； 式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有して もよくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環 を形成していてもよく； 式ＩはＤ−チロシンであってもよく、また式ＩＩはＤ−ヒスチジンであってもよ い。 但し、Ｘ１〜Ｘ９のいずれもがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸でもイミノ酸でもな いときは、該化合物は以下の類縁体ではない。 （１）位置１、２又は３にＤ−アミノ酸を置換することによって得られる生殖腺 刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト類縁体、又は位置２を欠如した類縁 体； （２）哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次のアゴニスト類縁体のうちの１つ：（Ａ）〔 Ｄ−Ｐｈｅ６〕ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、アセチル、 トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリチル、 ２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモベンジル オキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）〔Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ、〔 Ａｌａ４Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ及び〔Ｐｈｅ（Ｎ３）５〕ＧｎＲＨ； （Ｃ）〔Ｄｅｓ１０Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａｌａ６ＰｒｏＮＨＲ９〕ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ（４′−ＮＨ２）であり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 又はＣＨＭｅ２であるもの； （Ｄ）〔Ｄｅｓ１０Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ９〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆ５）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）〔式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ〔（ＣＨ２〕ｎＮＨＣ（＝ＮＲ ２）Ｒ１〕ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３（式中 、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ４） ２（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２はＨ又はＲ ３であり；又はＣ＝ＮＲ２Ｒ１は環状であってもよい）である〕であり；位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔ ｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙＮＨ２、ＮＨＢ２（式中、Ｂ２はア ルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ３（式中 、Ｂ３Ｈ又はアルキルである）であるもの；（Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタ ムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イ ミノ酸又は（Ｃ３−７シクロアルキル）アシルであり；位置２及び３が脂肪族又 は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置５ が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり；位置８が塩基性側鎖 を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり；位置１ ０がＧｌｙＮＨ２、ＡｌａＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ であるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｎ−アルキル−Ｐｈ ｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｅｔ）（式中 、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子がアルキル化されている）である類縁 体。 １２．式ＩＩＩの前記Ｘ１〜Ｘ９の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル−アミノ 又はイミノ酸である、請求項１１の化合物。 １３．式ＩＩＩのＸ５がＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項１２ の化合物。 １４．Ｘ５がα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ又はα−Ｃ−アルキル−Ｈｉｓである、 請求項１１の化合物。 １５．前記化合物が式ＩＩに対応するように修飾されたヒスチジン残基を含む、 請求項１１の化合物。 １６．前記化合物がアンタゴニストであり、更にテストステロンと組み合わされ ている、請求項１１の化合物。 １７．下記の式ＩＩＩを有する化合物。 Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ８−Ｘ１０　ＩＩＩ式中 ： Ｘ１はＰｙｒ、Ｎ−アシル−アミノ酸、α−Ｃ−アルキル−Ｐｙｒ又はＮ−アシ ル−α−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ２及びＸ３は芳香族Ｌ−アミノ酸で あり；Ｘ４、Ｘ７及びＸ８は天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ酸 又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸から独立に選ばれ；Ｘ６は天然Ｄ−アミノ酸、 合成Ｄ−アミノ酸、又は保護されたＤ−アミノ酸、Ｇｌｙ又はα−Ｃ−アルキル −アミノ酸であって、Ｘ６−Ｘ７はγ−ラクタムを含有していてもよく； Ｘ９はイミノ酸又はα−Ｃ−アルキル−イミノ酸であり；Ｘ１０は−Ｎ（Ｈ）Ｒ （ＲはＧｌｙＮＨ２、アザＧｌｙＮＨ２、アルキル若しくはアルケニル、シクロ アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアリール（アルキル、アルケ ニル又はアリール基はそれぞれ１〜７の炭素原子を有する）である）であり；そ して Ｘ５は下記の式Ｉ又はＩＩから選ばれる。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換フェニル、−アルキルフェニル、 −Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルか ら選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素の代りにハロゲン化されていてもよい１〜７炭素原 子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素 原子のシクロアルキルであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＸ又は−ＯＨから選ばれ 、同一でも異なっていてもよく； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； 該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ又はＣであってもよく；式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は ０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく； 式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有して もよくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環 を形成していてもよく； 式ＩはＤ−チロシンであってもよく、また式ＩＩはＤ−ヒスチジンであってもよ い。 但し、Ｘ１及びＸ４〜Ｘ９のいずれもがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸でもイミノ 酸でもないときは、該化合物は以下の類縁体ではない。 （１）哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次のアゴニスト類縁体のうちの１つ：（Ａ）〔 Ｄ−Ｐｈｅ６〕ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、アセチル、 トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリチル、 ２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモベンジル オキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）〔Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ、〔 Ａｌａ４Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ及び〔Ｐｈｅ（Ｎ３）５〕ＧｎＲＨ； （Ｃ）〔Ｄｅｓ１０Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａｌａ６ＰｒｏＮＨＲ９〕ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ（４′−ＮＨ２）であり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲかＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 又はＣＨＭｅ２であるもの； （Ｄ）〔Ｄｅｓ１０Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ９〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆ５）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）〔式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又はそれ以 上のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル 、アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシ クロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルア ミン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ〔（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｎ Ｒ２）Ｒ１〕ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３（式 中、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シク ロアルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ４ ）２（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２はＨ又は Ｒ３であり；又はＣ＝ＮＲ２Ｒ１は環状であってもよい）である〕であり；位置 ７がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、 Ｔｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙＮＨ２、ＮＨＢ２（式中、Ｂ２は アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ３（式 中、Ｂ３Ｈ又はアルキルである）であるもの；（Ｅ）６〜７位においてγ−ラク タムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ− イミノ酸又は（Ｃ３−７シクロアルキル）アシルであり；位置２及び３が脂肪族 又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置 ５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり；位置８が塩基性側 鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり；位置 １０がＧｌｙＮＨ２、ＡｌａＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ Ｈであるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｎ−アルキル−Ｐ ｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｅｔ）（式 中、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子がアルキル化されている）である類 縁体。 １８．式ＩＩＩの前記Ｘ１及びＸ４〜Ｘ９の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル −アミノ又はイミノ酸である、請求項１７の化合物。 １９．式ＩＩＩのＸ５がＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項１８ の化合物。 ２０．式ＩＩＩのＸ５がＰｈｅ（ハライド）、Ｐｈｅ（アルキル）、α−Ｃ−ア ルキル−Ｐｈｅ又はα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ（アルキル）である、請求項１７ の化合物。 ２１．式ＩＩＩのＸ４がＳｅｒ（Ｍｅ）、Ｔｈｒ（Ｍｅ）、Ａｉｂ、α−Ｃ−メ チル−Ｓｅｒ（Ｍｅ）又はα−Ｃ−メチル−Ｔｈｒ（Ｍｅ）である、請求項１７ の化合物。 ２２．Ｘ６がα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。 ２３．Ｘ７がα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。 ２４．Ｘ８がα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求項１７の化合物。 ２５．Ｘ６が側鎖保護基を有するＤ−アミノ酸である、請求項１７の化合物。 ２６．前記アミノ酸が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌ ｙｓ、Ｏｒｎ／Ｌｙｓ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ａｓｎ／Ｇｌｎ又はＴｒｐである、請 求項２５の化合物。 ２７．Ｘ６の前記アミノ酸の前記保護基が、トリチル、トシル、ダンシル、ジニ トロフェニル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、アシル、Ｍｔ ｒ、Ｐｍｃ、キサンチル、ホルミル、又は置換されていてもよいベンジル若しく はベンジルオキシカルボニルである、請求項２５の化合物。 ２８．Ｘ６が、保護基であるトリチル、トシル、ダンシル、ジニトロフェニル、 ベンジルオキシメチル又は置換されていてもよいベンジルを有するＤ−Ｈｉｓ； 保護基であるトリチル、ｔ−ブチル、アシル、置換されていてもよいベンジル若 しくはベンジルオキシカルボニルを有するＤ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ；保護基であるト リチル、ｔ−ブチル、トシル、又は置換されていてもよいベンジルを有するＤ− Ｃｙｓ；保護基であるトシル、トリチル、アシル、ｔ−ブチル、置換されていて もよいベンジル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＤ−Ｔｙｒ；保護基 であるＴｏｓ、Ｍｔｒ又はＰｍｃを有するＤ−Ａｒｇ；保護基であるｔ−Ｂｏｃ 、トリチル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを有するＤ−Ｏ ｒｎ／Ｌｙｓ；保護基であるｔ−ブチル、トリチル又は置換されていてもよいベ ンジルを有するＤ−Ａｓｐ／Ｇｌｕ；保護基であるトリチル又はキサンチルを有 するＤ−Ａｓｎ／Ｇｌｎ；保護基であるホルミル又はｔ−Ｂｏｃを有するＤ−Ｔ ｒｐである、請求項２５の化合物。 ２９．前記保護基がトリチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ又はホ ルミルである、請求項２５の化合物。 ３０．Ｘ８がアゼチン−２−カルボキシルである、請求項１７の化合物。 ３１．Ｘ９がデヒドロプロリンである、請求項１７の化合物。 ３２．Ｘ９がニペコチルである、請求項１７の化合物。 ３３．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの普通に感度を低下させる類縁体又はそ の合成類縁体の少なくとも１つと組み合わされた請求項１７の類縁体を含む組成 物。 ３４．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの普通に感度を低下させる類縁体又はそ の合成類縁体の少なくとも１つと組み合わされた請求項２９の類縁体を含む組成 物。 ３５．下記の式ＩＶのＮ末端配列を含むオピエートペプチド。 Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−　ＩＶ式中： Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、天然アミノ酸、合成アミノ酸、保護されたアミノ 酸又はα−Ｃ−アルキル−アミノ酸から独立に選ばれ、この場合、前記Ｘ２〜Ｘ ５の少なくとも１つかα−Ｃ−アルキル−アミノ酸であり；Ｘ１は下記の式Ｉ又 はＩＩに対応するように選ばれるアミノ残基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル から選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＸ又は−ＯＨであり、同 一でも異なっていてもよく； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； 該α原子に結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであ ってもよく、該α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換の Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐ又はＣであってもよく；式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は ０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよく； 式Ｉの前記芳香環又は式ＩＩの前記環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有して もよくまた式Ｉの前記芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環 を形成していてもよく；そして 式ＩはＤ−チロシンであってもよく、また式ＩＩはＤ−ヒスチジンであってもよ い。 ３６．式ＩＶのＸ１がＴｙｒ（Ｍｅ）又はＴｙｒ（Ｅｔ）である、請求項３５の 化合物。 ３７．式ＩＶのＸ１がＰｈｅ（ハライド）、Ｐｈｅ（アルキル）、α−Ｃ−アル キル−Ｐｈｅ又はα−Ｃ−アルキル−Ｔｙｒ（アルキル）である、請求項３５の 化合物。 ３８．Ｘ２〜Ｘ５の少なくとも１つがα−Ｃ−アルキル−アミノ酸である、請求 項３５の化合物。 ３９．Ｘ２〜Ｘ５の少なくとも１つか側鎖保護基を有するアミノ酸である、請求 項３６の化合物。 ４０．前記アミノ酸が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌ ｙｓ、Ｏｒｎ／Ｌｙｓ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ａｓｎ／Ｇｌｎ又はＴｒｐである、請 求項３９の化合物。 ４１．Ｘ４又はＸ５の前記アミノ酸の前記保護基が、トリチル、トシル、ダンシ ル、ジニトロフェニル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、アシ ル、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ、キサンチル、ホルミル、又は置換されていてもよいベンジ ル若しくはベンジルオキシカルボニルである、請求項３９の化合物。 ４２．Ｘ４又はＸ５が、保護基であるトリチル、トシル、ダンシル、ジニトロフ ェニル、ベンジルオキシメチル又は置換されていてもよいベンジルを有するＨｉ ｓ；保護基であるトリチル、ｔ−ブチル、アシル、置換されていてもよいベンジ ル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＳｅｒ／Ｔｈｒ；保護基であるト リチル、ｔ−ブチル、トシル、又は置換されていてもよいベンジルを有するＣｙ ｓ；保護基であるトシル、トリチル、アシル、ｔ−ブチル、置換されていてもよ いベンジル若しくはベンジルオキシカルボニルを有するＴｙｒ；保護基であるＴ ｏｓ、Ｍｔｒ又はＰｍｃを有するＡｒｇ；保護基であるｔ−Ｂｏｃ、トリチル又 は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを有するＬｙｓ；保護基であ るｔ−Ｂｏｃ、トリチル又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルを 有するＯｒｎ／Ｌｙｓ；保護基であるｔ−ブチル、トリチル又は置換されていて もよいベンジルを有するＡｓｐ／Ｇｌｕ；保護基であるトリチル又はキサンチル を有するＡｓｎ／Ｇｌｎ；保護基であるホルミル又はｔ−Ｂｏｃを有するＴｒｐ である、請求項３９の化合物。 ４３．前記保護基が、トリチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｍｔｒ、Ｐｍｃ又は ホルミルである、請求項３９の化合物。 ４４．前記化合物が式ＩＩに対応するように修飾されたヒスチジン残基を含む、 請求項３５の化合物。 ４５．オピエートペプチドの普通に感度を低下させる化合物又はその合成類縁体 の少なくとも１つと組み合わされた請求項３５の類縁体を含む組成物。 ４６．オピエートペプチドの普通に感度を低下させる化合物又はその合成類縁体 の少なくとも１つと組み合わされた請求項３８の類縁体を含む組成物。 ４７．末端アミノ酸を結合する手段としてクロロ−（オルトクロロ）トリチル樹 脂を用いて、ペプチドー樹脂結合の切断用に温和な酸性条件を使用できるように することを含む、酸感受性保護基を保持しながらペプチドを合成する方法。 ４８．前記方法により合成されたペプチドが請求項１の類縁体である、請求項４ ７の方法。 ４９．前記方法により合成されたペプチドが請求項１１の化合物である、請求項 ４７の方法。 ５０．前記方法により合成されたペプチドが請求項１７の化合物である、請求項 ４７の方法。 ５１．前記方法により合成されたペプチドが請求項２９の化合物である、請求項 ４７の方法。 ５２．前記方法により合成されたペプチドが請求項３５のペプチドである、請求 項４７の方法。 ５３．前記方法により合成されたペプチドが請求項４３の化合物である、請求項 ４７の方法。 ５４．下記の式Ｉにより置き換えられた６員芳香環を含有する生物学的に活性な リガンドの類縁体を選択すること又は下記の式ＩＩにより置き換えられた５員環 を含有する生物学的に活性なリガンドを選択することを含む、少なくとも１つの ６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なリガンドの非感度低下性類縁 体を選択する方法であって、得られる生物学的に活性なリガンドが、前記リガン ドと生物学的に活性なレセプターとのその後の相互作用が実質的に前記レセプタ ーを減衰させないようなものになるように、該類縁体を選択する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル から選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＸ、アルキル又は−ＯＨ から独立に選ばれ； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであっても よく； α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ 又はＣであってもよく； 式Ｉの芳香環又は式ＩＩの環は０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく；式Ｉ の芳香環又は式ＩＩの環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよくまた式 Ｉの芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を形成していても よく； 式Ｉの環はＤ−チロシンであってもよく又は式ＩＩの環はＤ−ヒスチジンであっ てもよい。 ５５．Ｒ９が： （ｉ）Ｘ又はＯＨ（ＸはＨではない）；又は（ｉｉ）Ｈである、請求項５４の方 法。 但し、該類縁体は、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次の類縁体のうちの１つではない ； （Ａ）〔Ｄ−Ｐｈｅ６〕ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、ア セチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、ト リチル、２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモ ベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）〔Ｐｈｅ５〕Ｇｎ ＲＨ、〔Ａｌａ４Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ及び〔Ｐｈｅ（Ｎ３）５〕ＧｎＲＨ； （Ｃ）〔Ｄｅｓ１０Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａｌａ６ＰｒｏＮＨＲ９〕ＧｎＲＨであって 、位置２かＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ（４′−ＮＨ２）であり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 又はＣＨＭｅ２であるもの； （Ｄ）〔Ｄｅｓ１０Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ９〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆ５）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）〔式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ〔（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ ２）Ｒ１〕ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３（式中 、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ４） ２（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２はＨ又はＲ ３であり；又はＣ＝ＮＲ２Ｒ１は環状であってもよい）である〕であり；位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔ ｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙＮＨ２、ＮＨＢ２（式中、Ｂ２はア ルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ３（式中 、Ｂ３Ｈ又はアルキルである）から選ばれるもの； （Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙ ｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃ３−７シクロアルキル）アシ ルであり；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ 、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又は Ｐｈｅであり；位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸 又は脂肪族アミノ酸であり；位置１０がＧｌｙＮＨ２、ＡｌａＮＨ２、ＮＨＥｔ 、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔ ｙｒ（Ｍｅ）、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ −アルキル−Ｔｙｒ（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子が アルキル化されている）である類縁体。 ５６．生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が、オピエートペプチドの類縁体 及び生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの類縁体から選ばれる、請求項５４の方法 。 ５７．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの少なくとも１種の前記類縁体を単独で 又は少なくとも１種の普通に感度を低下させる生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン 若しくはその合成類縁体と組み合わせて使用する、請求項５６の方法。 ５８．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記少なくとも１種の類縁体と組み合 わせてドムペリドンを使用することを更に含む、請求項５７の方法。 ５９．オピエートペプチドの少なくとも１種の前記類縁体を単独で又は少なくと も１種の普通に感度を低下させるオピエートペプチド若しくはその合成類縁体と 組み合わせて使用する、請求項５６の方法。 ６０．前記オピエートペプチドの前記類縁体又は前記生殖腺刺激ホルモン放出ホ ルモンの前記類縁体のチロシン残基を式Ｉに対応するように選択した、請求項５ ６の方法。 ６１．前記生物学的に活性なリガンドの非感度低下性を確認するのに、適当なレ セプター疑似環境で前記リガンドに蛍光寿命法及び／又はＮＭＲ分光分析法を用 いる、請求項５４の方法。 ６２．前記類縁体が少なくとも１つの５員環を含有し、かつ式ＩＩに対応するよ うに修飾された置換又は無置換のヒスチジン残基を含有するように選択される、 請求項５４の方法。 ６３．前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンのチロシンが式ＩＩに対応するよう に修飾されたヒスチジンで置換されており、かつ前記生殖腺刺激ホルモン放出ホ ルモンが哺乳動物、サケ又はニワトリＩ生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンである 、請求項５６の方法。 ６４．生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が非ペプチド性リガンドを含む、 請求項５４の方法。 ６５．前記非ペプチド性リガンドが、置換又は無置換のステロイド、置換又は無 置換のカテコールアミン及び置換又は無置換の非ペプチドオピエートリガンドか らなる群から選ばれる、請求項６４の方法。 ６６．前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項５６の方法。 ６７．前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項５７の方法。 ６８．少なくとも１つの６員芳香環又は５員環を含有する生物学的に活性なリガ ンドの非感度低下性類縁体で、非感度低下様式で患者を治療する方法であって以 下の段階を含む方法。 （Ａ）下記の式Ｉにより置き換えられた６員環を含有する生物学的に活性なリガ ンドの非感度低下性類縁体を選択する段階又は下記の式ＩＩにより置き換えられ た５員環を含有する生物学的に活性なリガンドの類縁体を選択する段階：及び （Ｂ）段階（Ａ）で選択した生物学的に活性なリガンドの前記類縁体を（ｉ）薬 学的に有効量の、段階（Ａ）で選択した生物学的に活性なリガンドの前記類縁体 ；及び （ｉｉ）生物学的に活性なリガンドの前記類縁体のための薬学的に許容できる製 剤上の担体 を含む組成物として患者に投与する段階。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ 式中： Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｒ１、−ＯＲ１、ハライド、−ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ（ハ ライド）３、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯ２Ｈ、−Ａｌ ｋ−ＣＯ２Ｒ１、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−ＳＲ１、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＯＨ、− ＯＣＨ２ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−Ｎ３、−Ｎ２、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＯ２、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＣＯＲ１ 、−ＮＣＳ、−ＳＣＳＲ１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＲ １２、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ４Ｈ２、−ＳＨ、−ＳＲ１、−Ｎ＝Ｎ− Ｒ１、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−Ｒ１、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、 −ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳｉＲ１３、テトラゾ ール、イミダゾール、又は置換若しくは無置換のフェニル、−アルキルフェニル 、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−アルキルフェニル、−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル から選ばれ； Ｒ１は、１又は２以上の水素がハロゲン置換されていてもよい１〜７炭素原子の アルキル、２〜７炭素原子のアルケニル若しくはアルキニル又は３〜７炭素原子 のシクロアルキルであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＸ、アルキル又は−ＯＨ であり； αはＬ−又はＤ−配置のいずれかにあるＰ、Ｎ、Ｓ又はＣであり、βは欠如して いても１〜２炭素原子だけ延長されていてもよく、置換若しくは無置換であって もよく； αに結合している窒素原子は置換若しくは無置換のＣ、Ｓ、Ｏ又はＰであっても よく； α及び酸素原子に結合している炭素原子は置換若しくは無置換のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ 又はＣであってもよく； 式Ｉの芳香環又は式ＩＩの環は０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有してもよく；式Ｉ の芳香環又は式ＩＩの環は、０〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を含有してもよくまた式 Ｉの芳香環と同じように置換されていてもよい６員環と縮合環を形成していても よく； 式Ｉの環はＤ−チロシンであってもよく又は式ＩＩの環はＤ−ヒスチジンであっ てもよい。 ６９．Ｒ９が： （ｉ）Ｘ又はＯＨ（ＸはＨではない）；又は（ｉｉ）Ｈである、請求項６８の方 法。 但し、該類縁体は、哺乳動物ＧｎＲＨに基づく次の類縁体のうちの１つではない ： （Ａ）〔Ｄ−Ｐｈｅ６〕ＧｎＲＨであって、チロシンの水酸基が、ベンジル、ア セチル、トシル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イル、ト リチル、２，４−ジクロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は２−ブロモ ベンジルオキシカルボニルにより保護されているもの；（Ｂ）〔Ｐｈｅ５〕Ｇｎ ＲＨ、〔Ａｌａ４Ｐｈｅ５〕ＧｎＲＨ及び〔Ｐｈｅ（Ｎ３）５〕ＧｎＲＨ； （Ｃ）〔Ｄｅｓ１０Ｐｈｅ５−Ｄ−Ａｌａ６ＰｒｏＮＨＲ９〕ＧｎＲＨであって 、位置２がＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＰｈｅ（４′−ＮＨ２）であり、位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ又はＮｌｅであり、そしてＲがＥｔ、Ｐｒ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 又はＣＨＭｅ２であるもの； （Ｄ）〔Ｄｅｓ１０Ｘ５Ｐｒｏ−Ｂ９〕ＧｎＲＨであって、位置３がＴｒｐ、Ｐ ｈｅ又は３（１−ナフチルアラニン）であり；ＸがＨｉｓ、Ｐｈｅ又はＰｈｅ（ Ｆ５）であり；位置６がＤ−Ａｌａ（Ｙ）〔式中、Ｙはナフチル、アントリル、 フルオレニル、フェナントリル、ビフェニリル、ベンズヒドリル、３又は４以上 のアルキル基を有するフェニル若しくはシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、 アダマンチル、パーヒドロベンズヒドリル、フェニル、シクロヘキシル、ジシク ロヘキシル、ヘテロ環アリール、Ｎ−アルキル化されていてもよいアルキルアミ ン若しくはシクロアルキルアミン、又はＮＨＣＨ〔（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＲ ２）Ｒ１〕ＣＯ（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１はアルキル又はＮＲＲ３（式中 、ＲはＨ又はアルキルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、フルオロアルキル、シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、アルキルモリホリノ又は（ＣＨ２）ｎ（Ｒ４） ２（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ４はアルキルである）であり、Ｒ２はＨ又はＲ ３であり；又はＣ＝ＮＲ２Ｒ１は環状であってもよい）である〕であり；位置７ がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＬｅｕ又はＴｒｐであり；位置８がＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｔ ｙｒ又はＬｅｕであり；そして、ＢがＧｌｙＮＨ２、ＮＨＢ２（式中、Ｂ２はア ルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである）又はＮＨＣＯＮＨＢ３（式中 、Ｂ３Ｈ又はアルキルである）であるもの； （Ｅ）６〜７位においてγ−ラクタムを含有する類縁体であって、位置１がＰｙ ｒ、Ｎ−アセチル、Ｎ−Ｐｙｒ−イミノ酸又は（Ｃ３−７シクロアルキル）アシ ルであり；位置２及び３が脂肪族又は芳香族のアミノ酸であり；位置４がＳｅｒ 、Ｔｈｒ又はＡｌａであり；位置５が芳香族アミノ酸であるＨｉｓ、Ｔｒｐ又は Ｐｈｅであり；位置８が塩基性側鎖を有するアミノ酸であり；位置９がイミノ酸 又は脂肪族アミノ酸であり；位置１０がＧｌｙＮＨ２、ＡｌａＮＨ２、ＮＨＥｔ 、ＮＨＰｒ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨであるもの；及び（Ｆ）位置５がＰｈｅ、Ｔ ｙｒ（Ｍｅ）、Ｎ−アルキル−Ｐｈｅ、Ｎ−アルキル−Ｔｙｒ（Ｐｈｅ）又はＮ −アルキル−Ｔｙｒ（Ｅｔ）（式中、少なくとも１つのアミド結合の窒素原子が アルキル化されている）である類縁体。 ７０．生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が、オピエートペプチドの類縁体 及び生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの類縁体から選ばれる、請求項６８の方法 。 ７１．前記オピエートペプチド又は前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記 類縁体のチロシンを式Ｉに対応するように選択的に修飾した、請求項７０の方法 。 ７２．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの少なくとも１種の前記類縁体を単独で 又は少なくとも１種の普通に感度を低下させる生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン 若しくはその合成類縁体と組み合わせて使用する、請求項７１の方法。 ７３．生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンの前記少なくとも１種の類縁体と組み合 わせてドムペリドンを使用することを更に含む、請求項７２の方法。 ７４．オピエートペプチドの少なくとも１種の前記類縁体を単独で又は少なくと も１種の普通に感度を低下させるオピエートペプチド若しくはその合成類縁体と 組み合わせて使用する、請求項７０の方法。 ７５．前記生物学的に活性なリガンドの非感度低下性を確認するのに、適当なレ セプター刺激環境で前記リガンドについての蛍光寿命法及び／又はＮＭＲ分光分 析法を用いる、請求項６８の方法。 ７６．少なくとも１つの５員環を含有する前記類縁体が、式ＩＩに対応するよう に選択的に修飾された置換又は無置換のヒスチジン残基として選択される、請求 項６８の方法。 ７７．前記生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンのチロシンが、式ＩＩに対応するよ うに選択的に修飾されたヒスチジンで置換されており、かつ前記生殖腺刺激ホル モン放出ホルモンが哺乳動物、サケ又はニワトリＩ生殖腺刺激ホルモン放出ホル モンである、請求項６８の方法。 ７８．生物学的に活性なリガンドの前記類縁体が非ペプチド性リガンドを含む、 請求項６８の方法。 ７９．前記非ペプチド性リガンドが、置換又は無置換のステロイド、置換又は無 置換のカテコールアミン及び置換又は無置換の非ペプチドオピエートリガンドか らなる群から選ばれる、請求項７８の方法。 ８０．前記先物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項７０の方法。 ６７．前記生物学的に活性なリガンドの前記類縁体がアンタゴニストであって、 テストステロンと組み合わせて使用される、請求項７１の方法。