CZ183998A3 - Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin - Google Patents

Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin Download PDF

Info

Publication number
CZ183998A3
CZ183998A3 CZ981839A CZ183998A CZ183998A3 CZ 183998 A3 CZ183998 A3 CZ 183998A3 CZ 981839 A CZ981839 A CZ 981839A CZ 183998 A CZ183998 A CZ 183998A CZ 183998 A3 CZ183998 A3 CZ 183998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkyl
pyridyl
aryl
pyridiums
Prior art date
Application number
CZ981839A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Goulet
Wallace T. Ashton
Lin Chu
Michael H. Fisher
Narindar N. Girotra
Peter Lin
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603242.0A external-priority patent/GB9603242D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ183998A3 publication Critical patent/CZ183998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Nepeptidové deriváty antagonizující hormon uvolňující gonadotropin
Oblast techniky
Vynález se týká nepeptidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin, a jsou použitelné pro léčbu řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen, a farmaceutických prostředků s obsahem uvedených sloučenin použitelných u savců.
Dosavadní stav techniky
Hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), označovaný také jako hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) je dekapeptid, který hraje klíčovou úlohu při reprodukci člověka. Hormon se uvolňuje z hypothaiamu a působí v hypofýze stimulaci biosyntézy a sekrece luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). LH uvolňovaný z hypofýzy je primárně odpovědný za regulaci produkce steroidů v pohlavních žlázách u obou pohlaví, kde FSH reguluje tvorbu spermií u mužů a folikulární vývoj u žen. Antagonisté a agonisté GnRH se ukázaly jako účinné při léčení určitých stavů, které vyžadují inhibici uvolňování LH/FSH. Léčení založená na GnRH se ukázala být účinná zvláště při léčení endometriózy, děložních fibroidů, onemocnění polycystickými ovarii, předčasné puberty a zhoubných nádorů pohlavních žláz závislých na steroidních hormonech, zvláště rakoviny prostaty, mléčných žláz a vaječníků. Agonisté a antagonisté GnRH byly také používány při různých metodách umělého oplodnění a byly zkoumány jako možné antikoncepční látky u mužů i u žen. Byla také zjištěna jejich možná použitelnost při léčení pituitárních gonadotrofních adenomů, období • · · ··· · ··
- 2 zástavy dechu v průběhu spánku, syndromu dráždivého střeva, premenstruačního syndromu, benigní hyperplasie prostaty, nadměrného ochlupení, jako pomocných prostředků při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu au myších modelů lupus. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a jinými prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu, například MK-0677, při léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku při léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony, antiestrogeny, antiprogestiny a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů, jako jsou návaly horkosti při léčení antagonisty GnRH.
Navíc může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podávána s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5cc-reduktázy 1 jako 5,7p-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chiorofenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se uvádí ve WO 03/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5a20 reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako 3-oxo-4-aza-17p-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1-blokátory jako prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a aifuzosin.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být dále používána v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem sekretujícím nebo uvolňujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, kterým umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zástavou růstu v pubertě.
Běžní antagonisté GnRH jsou dekapeptidy podobné GnRH, které se obvykle podávají intravenózně nebo subkutánně z důvodů • · ·· · · 0 · · 0 · · • · 0 0 0 0···
000 00 0 00·· 0
000000 000
000000 00 0 00 00
- 3 jejich nepatrné aktivity při podávání ústy. Ty mají aminokyseliny substituovány obvykle v polohách 1, 2, 3, 6 a 10.
Nepeptidové látky antagonizující GnRH nabízejí možnost výhodného podávání ústy. Nepeptidové látky antagonizující GnRH byly popsány v evropské přihlášce 0 219 292 a v De, B. a další, J. Med. Chem., 32, 2036 - 2038 (1989), ve WO 95/28405, WO 95/29900 a EP 0679642, vše Takeda Chemical Industries, Ltd.
Substituované indoly známé v oboru zahrnují sloučeniny popsané v následujících patentech a patentových přihláškách. US patent No. 5,030,640 popisuje α-heterocyklické ethanolaminoalkylindoly, které jsou mocnými β-agonisty. US patent No. 4,544,663 popisuje indolaminové deriváty, které jsou údajně použitelné jako prostředky pro snížení mužské plodnosti. WO 90/05721 popisuje kyseliny alfa-amino-indol-3-octové použitelné jako prostředky proti cukrovce, obezitě a skleróze. Francouzský patent 2,181,559 popisuje deriváty indolu se sedativním, neuroleptickým, analgetickým, hypotenzívním, antiserotoninovým a adrenolytickým účinkem. Belgický patent 879381 popisuje 5-thioamid 3-aminoalkyl-1-H-indolu a karboxamidové deriváty jako kardiovaskulární prostředky použitelné pro léčení zvýšeného krevního tlaku, Raynaudovy choroby a migrény.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou nepeptidovými antagonisty GnRH, které mohou být použity pro léčení řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem použitelných pro léčení savců.
Pro svůj účinek antagonizující hormon GnRH jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení řady onemocnění spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen. Tyto stavy zahrnují • 0 · • · · · · · • 0 · · 0 0 • · · 0··· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-4endometriózu, fibroidy dělohy, onemocnění polycystickými ovarii, nadměrné ochlupení, předčasná puberta, zhoubné nádory závislé na steroidních hormonech jako je rakovina prostaty, mléčných žláz a vaječníků, gonadotrofní adenomy hypofýzy, zástavy dechu v průběhu spánku, syndrom dráždivého střeva, premenstruační syndrom a benigní hypertrofie prostaty. Jsou také použitelné jako doplňková látka pro léčení nedostatku růstového hormonu a malého vzrůstu a pro léčení systémové lupus erythematosis. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při oplodnění in vitro a jako antikoncepční prostředky. Sloučeniny mohou být také použitelné v kombinaci s androgeny, estrogeny, progesterony, antiestrogeny a antiprogestogeny pro léčení endometriózy, fibroidů a při antikoncepci. Mohou také být použity v kombinaci s testosteronem nebo jinými androgeny nebo antiprogestogeny u mužů jako antikoncepce. Tyto sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícím angiotensin, jako je enalapril nebo kaptopril, antagonstou receptoru angiotensinu il jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity tako v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště při prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních příznaků jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonisty GnRH.
Navíc může být sloučenina podle vynálezu podávána spolu s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitorem 5a-reduktázy 1 jako je 4,7p-dimethyl-4-aza-5a-cholestan3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5a-androstan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5a• · · · • · reduktázy í a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-173-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulozin a aifuzosin.
Dále může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím nebo sekretujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, které jim umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zastavením růstu v pubertě.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
R
0) kde
A je Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkínyl, substituovaný C3-C6 alkínyl, CvCs alkoxy, nebo C0-C5 alkyl-S(O)n-C0-C5 alkyl, C0-C5 aikyl-O-Co-Cg alkyl, C0-C5 alkyl“NRi8”Co-Cs alkyl, kde R18 a C0-C5 alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, nebo jednoduchá vazba.
• 4 4 4 · ·«·· • 444 4 · 4 4444 ·
44···· 4·4
4 4 4 44 ·· 4 4 · 44
-6 Ro je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a Rs.
Ri je
O
*N N-R r;
R14 '19
A
N—N R19
'N
A.
λ / N N-R,,
N-N ' 11
N=N
Y
L1/ \-J 13 R>*14
Ris R14
A 4
R,sN Ri4
A
N N-R, N=<
R
- Y<%Ax His R-i
&Α„-Χ
Ί5
N^R.
Ru γ ‘14
‘14
V3
R2 je atom vodíku, C^Cs alkyl, substituovaný C-i-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-ORii, Ci-Cs(NRhRi2), Ci-C6(C0NRhRi2) nebo C(NRnR12)NH;
R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;
R3, R4 a Rs jsou nezávisle atom vodíku, Ο,-Οθ alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2• · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · «· ··
-7 C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RuO(CH2)p-, RnC(O)O(CH2)p-, RuOC(O)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)„R17, -(CH^pC^NRuR^ nebo halogen; kde R17 je atom vodíku CrC6 alkyl, C-i-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;
io R6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C!-C3 perfluoralkyl, CN, NO2, halogen, RiiO(CH2)p-, NR2iC(O)R2o, NR2-iC(O)NR20R2i nebo SOnR2o>
R7 je atom vodíku, C-t-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;
Rs je C(0)OR2o, C(0)NR2oR2i, NR20R211 C(0)R2o, NR2iC(0)R2o, NR2iC(0)NR2oR2i, NR20S(O)2R2i i NR2iS(0)2NR2oR2i i OC(0)R2o, OC(0)NR2oR2i, OR20. SO„R2o. S(0)nNR2oR2i. heterocyklický kruh nebo bicyklický kruh s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5, CvCg alkyl nebo substituovaný C-|-C6 alkyl; nebo
R7 a R8 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5;
R9 a R9a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Cs alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m * 0; nebo
O
Rg a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo || • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ······ ··· ·«*··» ·· · · · · ·
-8kde m * 0
R9 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů kde m φ 0; nebo
Rio a R-ioa jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl; nebo
O
R10 a R10a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;
Rg a Ri0 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, kde m + 0; nebo
R9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m + 0; nebo
R10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;
R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; nebo
Rn a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C-|-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomů nebo substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;
Rn a R12 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;
Rn je atom vodíku, OH, NR7R8, NR11SO2(C1-C6 alkyl), NRnS02(substituovaný Ci-C6 alkyl), NRnSO2(aryl), NRnSO2(substituovaný aryl), NRnSO2(Ci-C3 perfluoralkyl); SO2NR11(C1-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SO2NRn(substituovaný aryl), SO2NRn(CiC3 perfluoralkyl); SOzNRnCCÍOJCnCe alkyl); SO2NRn(C(O)substituovaný Ci-C6 alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl);
· • ····
44
4 4 4
4 4 4
SO2NRn(C(O)-substituovaný aryl); SíO^C^-Ce alkyl); S(O)n (substituovaný Cí-Ce alkyl), S(O)n(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), CrC3 perfluoralkyl, CrC3 perfluoralkoxy, Ci-C6 alkoxy, substituovaný Ci-C6 alkoxy, COOH, halogen, NO2 nebo CN;
Ru a R15 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, Ci-C3 perfluoralkyl, C-1-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RiiO(CH2)p-, RiiC(0)0(CH2)p-, RhOC(O)(CH2)p-, -(CH2pS(O)nRi7, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, Ci-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
R16 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Cí-Ce alkyl, nebo N(RuR12);
R18 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C(O)OR11t C(O)NR„R12, C(0)Rn, S(0)nRn;
R19 je vždy jak definován pro R13 nebo R-|4;
R20 a R21 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C3 alkyl, substituovaný Ct-Cs alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech, substituovaný karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech, heterocyklický kruh nebo bicykiický heterocyklický kruh s 1 - 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5, C^Ce alkyl substituovaný heterocyklickým kruhem nebo bicyklickým heterocyklickým kruhem s 1 - 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5;
R20 a R2i mohou spolu tvořit popřípadě substituovaný kruh se 3 až 7 atomy;
4444
4444 • · 4 · · · · 4 · 4
4 44 4 4444
444 44 4 · · 4 4 4
4 4 4 4 4 444
444444 44 4 44 44
- 10 X je N, O, S(O)n, C(O), (CRhR12)p; jednoduchá vazba až R8, C2C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je O, S(O)n, C(O), nebo CRhRi2 je možné pouze R8;
Z je O, S nebo NRn;
m je 0 - 3; n je 0 - 2; p je 0 - 4; a substituenty alkyl, cykloalkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny io ze skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, Cr
C6 alkoxy, fluor, C(0)0Rn, aryl Ci-C3 alkoxy, substituovaný aryl C!-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí nebo hydrátů, nebo kde je to použitelné, geometrického nebo optického izomeru nebo racemické směsi.
Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, v popisu a nárocích budou platit následující definice.
Jestliže se v některé složce vzorce I vyskytuje jakákoliv proměnná (např. aryl, heterocykl, Ri apod.) více než jednou, její definice u každého výskytu je nezávislá na její definici u každého dalšího výskytu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v tom případě, jestliže těmito kombinacemi vznikají stabilní sloučeniny.
Termín „alkyl“ označuje jak rozvětvené tak i přímé nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku, např. methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonanyl, decyl, undecyl, dodecyl a jejich izomery, jako je ·· *· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 · ·· · · · ······ «·· ······ 99 · 99 99
- 11 izopropyl (i-Pr), izobutyl (i-Bu), sek.-butyl (s-Bu), terc.-butyl (t-Bu), izopentan, izohexan atd.
Termín „aryl“ zahrnuje fenyl a naftyl. S výhodou je arylem fenyl. Termín „halogen“ nebo „halo“ má označovat fluor, chlor, brom a jód.
Termín „heterocykl“ nebo „heteroacyklický kruh“ je definován všemi nearomatickými heterocyklickými kruhy obsahujícími 3 až 7 atomů a 1 až 3 heteroatomy zvolené z N, O a S, jako je oxiran, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidin, piperidin, io tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidin, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, morfolin, hydantoin, valerolaktam, pyrrolidinon apod.
Jak se zde používá, termín „prostředek“ má zahrnovat produkt obsahující specifické složky ve specifikovaných množstvích, stejně jako jakýkoliv produkt, který vznikne, přímo nebo nepřímo z kombinace specifických složek ve specifikovaných množstvích.
Navíc je odborníkům v oboru dobře známo, že mnoho z uváděných heterocyklických skupin může existovat ve více než jedno tautomerní formě. Předpokládá se, že všechny tyto tautomery jsou v rámci vynálezu zahrnuty.
V rámci vynálezu jsou zahrnuty tyto optické izomerní formy, tj. směsi enantiomerů nebo diastereomerú, například racemátů, stejně jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery uváděných sloučenin. Tyto jednotlivé enantiomery se označují běžným způsobem podle jimi způsobené optické rotace symboly (+) a (-), (L) a (D), (I) a (d) nebo jejich kombinacemi. Tyto izomery mohou být také označeny podle jejich absolutní prostorové konfigurace písmeny (S) a (R), znamenajícími sinister a rectus.
Jednotlivé optické izomery mohou být připraveny s použitím
3o běžných rozdělovačích postupů, například působením vhodné opticky • · · ·· · ·· «· • · · · · · ·«·· • * · · · · · · · • · · · · · · ··· · · ······ ··· ·····♦ ·· · ·· ··
-12aktivní kyseliny, rozdělením diastereomerů a zpětným získáním požadovaného izomeru. Navíc mohou být jednotlivé optické izomery vyrobeny asymetrickou syntézou.
Daný chemický vzorec nebo název bude navíc zahrnovat farmaceuticky přijatelné adiční soli a solváty, jako jsou hydráty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pokud jsou samy účinné, mohou být podávány v prostředcích ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí z důvodů zajištění stability, snadnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti a jiných požadovaných vlastností.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ má zahrnovat všechny přijatelné soli. Příklady kyselin použitelných pro vytváření solí jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová, jantarová, malonová, methansulfonová apod., které mohou být použity jako dávkovači forma pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy nebo mohou být použity pro získání zpožděného uvolňování nebo pro získání prekurzorů. V závislosti na konkrétních funkčních skupinách přítomných ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu soli vytvořené z kationtů jako je sodík, draslík, hliník, vápník, lithium, hořčík, zinek, a z bází jako je amonný iont, ethylendiamin, Nmethylglutamin, lyzin, arginin, ornitin, cholin, N,N’dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, Nbenzylfenetylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl) aminomethan, a tetramethylamoniumhydroxid. Tyto soli mohou být připraveny standardními postupy, například reakcí volné kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází nebo alternativně reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
*· · • 0 0 · · • · 0 0 • ·00·
0·0 00
00·· ·· 00 • 0 00 • 0 0 · • 0 ·· • 0 0 0 0 • 0 ·
- 13 V případě, že je ve sloučenině přítomna také skupina kyseliny (-COOH) nebo alkoholu, mohou být také použity farmaceuticky přijatelné estery, například methyl, ethyl, butyl, acetát, maleát, pivaloyloxymethyl apod. a estery známé ve stavu techniky pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy pro použití v prostředcích pro zpožděné uvolňování nebo s prekurzory.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít chirální centra jiná než jsou centra, jejichž stereochemický stav je znázorněn ve vzorce I, a proto se mohou vyskytovat ve formě racemátů, io racemických směsí a jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery, přičemž v rámci vynálezu jsou zahrnuty všechny tyto izomerní formy stejně jako jejich směsi. Navíc mohou existovat některé krystalické formy sloučenin podle předkládaného vynálezu jako polymorfní a jako takové jsou rovněž zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu. Navíc mohou některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vytvářet solváty s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou rovněž zahrnuty v rámci vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují podle následujících reakčních schémat. Všechny substituenty jsou jak definovány výše,
2o pokud není uvedeno jinak.
Schéma A
THF pyridin ·ΗΒγ·3γ2 -->>
THF/CHCI3
S(OH)2
Na2CO3, Líci Pd(PPh3)4 toluen /EtOH
H2NNHo
THF/EtOH ·· ···· ·>· ····
• φ φφφφ φφ φφφφ ·· * ·· · φφφφ ·· · · · φ φ · · φ φφφ φφ φ φφφφ φ <····· φφφ • ΦΦΦ φφ φφφ φφφφ
-15Reakční schéma A
Jak je ukázáno v reakčním schématu A, působení Nkarboxyftalimidu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě 20 až 65 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 12 až 48 hodin, na tryptamin (1) poskytuje odpovídající Nftalimidotryptaminový derivát (2). N-ftalimidotryptamin (2) může být dále modifikován působením bromačního činidla jako je bromid perbromid pyridinia, tribromid pyrrolidonu apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform io nebo jejich směsi při 0 až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodin za vzniku 2-bromtryptaminu (3). Bromid (3) může reagovat s kyselinou arylboritou (vyrobenou podle popisu v: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A. B.; Yang, A. H., Chem. Ser. 1986, 26, 311 - 314) s katalýzou paladia, slabou bází jako je vodný uhličitan sodný apod. a zdrojem chloridových iontů jako je chlorid lithný v inertním rozpouštědle jako toluen, benzen, ethanol, propanol nebo jejich směsí při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 80 °C, po dobu 1 až 6 hodin za poskytnutí 2aryltryptaminového derivátu (4). Nakonec je možno odstranit ftalimidovou skupinu působením vodného hydrazinu v inertním rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin na látku (4) za získání tryptaminu (5).
• · · · • · · ·
Schéma B HVlK • · · · · · • ·· · ·· ·· *
CH2CI2
Reakční schéma B
Jak je uvedeno v reakčním schématu B, 2-aryltryptamin může být kondenzován s karboxylovou kyselinou typu (6) s použitím vazebného činidla hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC apod. s nebo bez přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě místnosti nebo podobné teplotě po dobu 3 až 24 hodin za poskytnutí odpovídajícího amidového derivátu (7). Alternativně se na 2aryltryptamin (5) působí aktivním esterem nebo chloridem kyseliny typu (8) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid,
2s chloroform, tetrahydrofuran, diethylether apod. a terciární aminovou bází jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. při teplotě O až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodiny za poskytnutí látky (7).
• · · · · · • · · ·
Schéma C • ·· · ·· · ·
Reakční schéma C
Jak je ukázáno na reakčním schématu C, amidový karbonyl látky (7) může být redukován působením boranu, lithiumaluminiumhydridu nebo ekvivalentních zdrojů hydridu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan apod. při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 1 až 8 hodin za poskytnutí odpovídající aminové sloučeniny (9).
• · • · · · • · · «
Schéma D
9 9 9 i
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 t i 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99
-Ιδιο
O 10 (Á}-Ri
TFA, síta 0,3 nm NaCNBH3, MeOH
D
N-(A)-Ri
Reakční schéma D
Jak je vidět na reakčním schématu D, může být 2-aryltryptamin (5) modifikován působením aldehydu nebo ketonu typu (10) is v přítomnosti slabé kyseliny jako je kyselina trifluoroctová (TFA), octová apod. v přítomnosti nebo nepřítomnosti vysoušecího prostředku jako jsou molekulová síta 0,3 nm nebo síran hořečnatý a zdroje hydridu jako je borohydrid nebo kyanoborohydrid sodný v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform nebo jejich směsi při teplotě 0 až 25 °C po dobu 1 až 12 hodin za poskytnutí odpovídajícího sekundárního nebo terciárního aminového derivátu (11)· • · 0 0 · ·
Schéma E
0 0000 00
methanoi/t-butanol
Reakční schéma E
Jak je ukázáno v reakčním schématu E, působení arylcyklopropylketonu typu (13) v polárním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, t15 butanol, s výhodou n-butanol, při teplotě 70 až 120 °C po dobu 8 až 24 hodin na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) poskytne 2aryltryptamin (5). Alternativně, jestliže se na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) působí arylbutylketonem typu (14) obsahujícím odštěpitelnou skupinu (chlorid, bromid, jodid, O-methansulfonát, 020 trifluormethansulfonát apod.) v poloze 4 v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, tbutanol nebo jejich směsi při pokojové teplotě po dobu 30 minut až 2 hodin a poté se směs zahřívá na teplotu 65 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin, získá se 2-aryltryptamin (5).
Schéma F
0000
0000
Reakční schéma F
Jak je ukázáno na reakčním schématu F, jodaniliny typu (15) mohou reagovat s arylacetyleny, vhodným paladiovým katalyzátorem jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, halogenidem měďným jako je bromid měďný v inertním organickém rozpouštědle jako triethylamin při teplotě 50 až 88 °C po dobu 30 min až 5 hodin za vzniku diarylacetylenu (16). Acetylen (16) může být dále modifikován působením paladnatým katalyzátorem jako je chlorid paladnatý nebo octan paladnatý v inertním organickém rozpouštědle jako acetonitril při teplotě 50 až 82 °C po dobu 30 minut až 6 hodin za poskytnutí 2arylindolu (17).
• · ·
Schéma G • · ·· · ···« • * · · · · a · ♦ • · · · · · ···· ·
Reakční schéma G
Jak je uvedeno v reakčním schématu G, působením oxalylchloridu samotného nebo v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran apod. při teplotě 25 až 65 °C po dobu 3 až 24 hodin na 2-arylindol (17) poskytne acylchloridový addukt (18). Surový produkt (18) může reagovat s aminem typu (19) v inertním organickém rozpouštědle jako diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform apod. a aminové báze jako triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodin za poskytnutí amidového derivátu (20). Amid (20) může být dále modifikován * · · ·
-22 působením redukujícího činidla jako je boran nebo lithiumaluminiumhydrid v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zvýšených teplotách s výhodou pod zpětným chladičem, po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí sloučeniny (21).
Schéma H
Reakční schéma H
Jak je ukázáno v reakčním schématu H, N-benzylové deriváty typu (22a) nebo N-benzyloxykarbonylové deriváty typu (22b) mohou
2s být redukovány za poskytnutí sekundárních aminových analogů (7) působením vodíku (0,1 MPa) a vhodného katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý na uhlí apod. v inertním • · · · • «4 • 4 4 •444 4 4
· · 4 4
4 4«
44 4 « 4
4 4
4 4 4
-23 organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, ethylacetát, methanol, ethanol nebo jejich směsi, do kterého byla přidána slabá kyselina jako je 30 % vodná kyselina octová, po dobu 10 min až 3 hodin, nebo dokud nebyly arylové skupiny odstraněny za vzniku sekundárního aminu.
Schéma I
Reakční schéma I
Jak je ukázáno v reakčním schématu I, působením vodíku (0,1 MPa) na nitroindol typu (24) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je Raney® Nickel v inertním organickém rozpouštědle jako je ethanol, methanol apod. při pokojové teplotě po dobu 2 až 12 hodin vznikne odpovídající aminoindolový derivát (25).
Schéma J ·· ··*· ·· ··'» ·· «· * · ··· · 9 · « ·
Jak je ukázáno v reakčním schématu J, amino- nebo hydroxyindol (25) může být modifikován acylací při různých podmínkách. Například působením chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivního esteru a aminové báze jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. na látku (25) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při 0 °C za pokojové teploty po dobu 1 až 12 hodin vzniknou odpovídající amidové nebo esterové deriváty (26). Alternativně může reagovat sloučenina (25) s karboxylovou kyselinou působením jednoho z mnoha běžně používaných dehydratačních činidel. Například působením vhodné karboxylové kyseliny a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) apod.
2s na aminoindol (25) s nebo bez 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízké
0000
00 • · * 0 • « 00 · 0 0
0 ·
00
-25 pokojové teplotě 3 až 24 hodin vznikne odpovídající amidový nebo esterový derivát (26).
Schéma K
Reakční schéma K
Jak je ukázáno v reakčním schématu K, močovinové nebo karbamátové deriváty látky (25) mohou být připraveny reakcí s karbamoylchioridem typu (27a), nebo alternativně s izokyanátovým činidlem typu (27b) a aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při teplotě 0 až 65 °C po dobu 1 až 72 hodin za vzniku sloučeniny (28). Sloučenina (25) může být také modifikována působením bis(elektrofilního)činidla jako je fosgen, trifosgen, 1,1’-karbonyidiimidazol, Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát apod.
2s s nebo bez přídavku aminové báze jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethyiamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform apod. při teplotě -20 až 0 °C po dobu 20 min až 2 hodin. Po této době se na reakční směs působí vhodným ·· ···· ·· ··♦· ···· ·· • · 4
4 •44 4 4 4
4
-26 mono- nebo disubstituovaným aminem při teplotě - 20 až - 25 °C po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí analogu močoviny nebo karbamátu (28).
diizopropyl-
diizopropylethylamin
CH2CI2
Reakční schéma L
Jak je uvedeno v reakčním schématu L, amin (25) může být modifikován působením vhodného sulfonyichloridu typu (29) nebo sulfamylchloridu typu (30) spolu s aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. při teplotě - 20 až - 25 °C po dobu 20 min až 2 hodin za poskytnutí odpovídajícího N-sulfonamidu (31) nebo N-sulfamylamidu (32).
·· 4444
4444 44
-2799 4444
9· 44 • 4 4 4
9 44
444 4 4
4 4
44
Schéma Μ
Reakční schéma Μ
Jak je ukázáno v reakčním schématu M, 2-aryltryptamin (33) může být modifikován působením epoxidu jako (34) v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, butanol, terč.-butanol nebo jejich směsi při teplotě 65 až 110 °C po dobu 8 až 20 hodin za poskytnutí odpovídajícího aminoalkoholového derivátu (35).
Schéma N
O
R^R^NH,
PyBOP ch2ci2/thf
• · · · · • •00 9· ·· • •00 ·« «· • · · · · • 0 · 00 • · ♦· · 0 0 • 0*0 • 00 00
Jak je ukázáno na reakčním schématu N, amidové deriváty indolového derivátu obsahujícího kyselinu jako (36) mohou být připraveny působením vhodného aminu (R12RnNH) a vhodného vazebného činidla jako je benztriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), benztriazol-1yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (BOP), 1-(3dimethylethylaminopropyl)-3-ethyikarbodiimid hydrochlorid (EDC), 1,3dicyklohexylkarbodiimid (DCC) apod. s nebo bez 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je Nmethyimorfoiin (NMM), triethylamin nebo podobné látky v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízké pokojové teplotě po dobu 3 až 24 hodin za vzniku odpovídajícího amidového derivátu (37).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení různých stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen. Tato skutečnost se projevuje v jejich schopnosti působit jako antagonizující látky neuropeptidového hormonu GnRH, jak je ukázáno aktivitou v následujících testech in vitro.
Test vazby na receptor pro GnRH krysí hypofyzv:
Surové plazmatické membrány připravené z tkání krysí hypofýzy byly inkubovány v pufru Tris.HCL (50 mM,. pH 7,5) s obsahem bovinního sérového albuminu (0,1 %), [!-125jD-t-Bu-Ser6-Pro944 ·«·· ·· 4444
44 ····
4
-29 ethylamid-GnRH, a požadované koncentrace testované sloučeniny. Testovací směsi byly inkubovány 90 až 120 min při teplotě 4 °C a potom rychle zfiltrovány a opakovaně promyty na filtru ze skleněných vláken. Radioaktivita na membráně navázaných radioligandů byla stanovena gama-čítačem. Z těchto dat byla odhadnuta hodnota IC50 vazby radioligandů na receptory pro GnRH v přítomnosti testované sloučeniny.
Test inhibice uvolňování LH:
Aktivní sloučeniny z testu vazby na receptor pro GnRH byly dále io vyhodnocovány v testu uvolňování LH in vitro pro potvrzení jejich antagonistické aktivity (blokování GnRH-indukované uvolňování LH).
1. Příprava vzorku.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny a zředěny v DMSO. Konečná koncentrace DMSO v inkubačním médiu byla 0,5 %.
2. Test.
Samci krys Wistar (150 - 20é g) byli získání z laboratoře Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Krysy byly udržovány při konstantní teplotě (25 °C) v cyklu 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Strava a voda byly k dispozici podle libosti. Zvířata byla usmrcena
2o dekapitací a hypofýzy byly asepticky odstraněny a umístěny v roztoku Hank’s Balances Salt Solution (HBSS) v 50 ml polypropylenové centrifugační kyvetě. Kyveta byla centrifugována 5 min pří 250 x g a HBSS byl odstraněn odsátím. Hypofýzy byly převedeny do jednorázové Petriho misky a nadrobno rozkrájeny pomocí skalpelu.
Rozkrájená tkáň byla potom převedena do 50 ml jednorázové centrifugační kyvety suspendováním fragmentů tkáně třikrát po sobě v 10 ml HBSS obsahující 0,2 % kolagenázu a 0,2 % hyaluronidázu. Buněčná disperze byla převedena do vodní lázně o teplotě 37 °C za mírného míchání na 30 minut. Na konci inkubace byly buňky 20 až 30
3o x nasáty pipetou a nerozštěpené fragmenty hypofýz byly ponechány ·· ···· • 4 4 4 « 4 44
4 4 4
4 4
44 až 5 minut usadit. Suspendované buňky byly odstraněny odsátím a potom centrifugovány 5 min při 12 000 g. Potom byly buňky resuspendovány v kultivačním médiu. Nerozštěpené části hypofýz byly štěpeny 30 ml alikvoty štěpících enzymů jako výše celkem třikrát směsí kolagenáza/hyaluronidáza. Výsledné buněčné suspenze byly spojeny, počítány a zředěny na koncentraci 3 x 105 buněk/ml, a 1,0 ml této suspenze bylo umístěno do každé jamky 24-jamkové misky (Costar, Cambridge, MA). Buňky byly udržovány v atmosféře vlhkého 5 % CO2 - 95 % vzduchu při teplotě 37 °C 3 až 4 dny. Kultivační io médium se skládalo z DMEM s obsahem 0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % glutaminu a 0,1 % gentamycinu. V den experimentu byly buňky promyty třikrát 1,5 hod před experimentem a ještě dvakrát bezprostředně před začátkem experimentu médiem DMEM s obsahem
0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, % neesenciálních aminokyselin (100 x), 1 % glutaminu (100 x) 1 % penicilin/streptomycinu (10 000 jednotek penicilinu a 10 000 pg streptomycinu na ml) a 25 mM HEPES pH 7,4). Uvolňování LH bylo iniciováno přídavkem 1 ml čerstvého média obsahujícího testované sloučeniny v přítomnosti 2 nM GnRH do každé jamky v duplikátech. Inkubace byla prováděna při teplotě 37 °C po dobu 3 hod. Po inkubaci bylo médium odstraněno a centrifugováno 15 min při 2000 x g pro odstranění veškerého buněčného materiálu. Supernatant byl odstraněn a testován na přítomnost LH postupem RIA s dvojí protilátkou s použitím materiálů získaných od Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).
Sloučeniny vzorce I jsou použitelné v řadě oblastí ovlivňovaných GnRH. Mohou být použity při léčení stavů spojených s pohlavními hormony, rakovin závislých na pohlavních hormonech, benigní hypertrofie prostaty nebo myomu dělohy. Rakoviny závislé na sexuálních hormonech, které mohou být úspěšně léčeny podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují rakovinu prostaty, dělohy, • 4 4 44 4
4 •
4 4 4
4444
4 4 · • 4 4 4 ♦ · 44
4444 4
4 4
44
-31 mléčných žláz a gonadotrofní adenomy hypofýzy. Další stavy závislé na pohlavních hormonech, které se mohou zlepšovat při podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují endometriózu, onemocnění polycystickými ovarii, fibroidy dělohy a předčasnou pubertu. Sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin jako je enalapril nebo kaptopril nebo antagonistou receptorů angiotensinu II, jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pro řízení těhotenství, jako antikoncepční prostředky u mužů a žen, pro oplodňování in vitro, při léčbě premenstruačního syndromu, při léčbě lupus erythematosis, při léčbě nadměrného ochlupení, syndromu dráždivého střeva a poruch spánku jako je přerušení dýchání ve spánku.
Další použití sloučenin podle vynálezu je jako pomocných látek při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu. Sloučeniny mohou být podávány s růstovým hormonem nebo sloučeninou zvyšující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu. Byly vyvinuty určité sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu. Peptidy známé jako stimulující uvolňování endogenního růstového hormonu zahrnují hormon uvolňující růstový hormon, peptidy GHRP-6 a GHRP-1 uvolňující růstový hormon (popisované v US patentu No. 4,411,890, PCT zveřejněné patentové přihlášce No. WO 89/07110 a zveřejněné PCT patentové přihlášce No. WO 89/07111) a GHRP-2 (popisovaný ve zveřejněné PCT patentové přihlášce No. WO 93/04081) stejně jako hexarelin (J. Endocrinol Invest.. 15 (dodatek 4), 45 (1992). Další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu se například popisují v následující literatuře: US patent No. 3,239,345; US patent No. 4,036,979; US patent No. 4,411,890; US patent No. 5,206,235; US patent No. 5,283,241; US patent No.
*· ···* • · · · · • · · · • · · · · • · · · 9 ···· ·9 «·
• 9 9 • 9 99
-32 5,284,841; US patent No. 5,310,737; US patent No. 5,317,017; US patent No. 5,374,721; US patent No. 5,430,144; US patent No. 5,434,261; US patent No. 5,438,136; zveřejněná patentová přihláška EPO No. 0,144,230; zveřejněná patentová přihláška EPO 0,513,974;
zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/07486; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/08583; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/11012; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/13696; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/19367; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03289; io zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03290; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/09633; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/11029; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/12598; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/13069; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/14666;
zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16675; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16692; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17422; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17423; Science, 260. 1640 - 1643 (11. 6. 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177 - 186 (1993); Bioorg. Med, Chem. Ltrs., 4 (22),
2709 - 2714 (1994); a Proč. Nati, Acad. Sci. USA 92, 7001 - 7005 (červenec 1995).
Příklady výhodných látek pro sekreci růstového hormonu použité v předkládané kombinaci zahrnují:
1) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’p i perid in]-1 ’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
2) N-[1 (R)-[(1,2-dÍhydro-1 -methankarbonylspiro[3H-indol-3,4’piperidinj-1 ’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-230 methylpropanamid;
·· · • · ···· ··· • · • · • e ♦ 9 · « · · • · · • ♦ · • · · • · · ♦ · · • 0 ·· • · * · • · ·· • ···· · • · · ·· ··
-33 3) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -benzensulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
4) N-[1 (R)-[(3,4-dihydro-spiro-[2H-1 -benzopyran-2,4’-piperidin]ryl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
5) N-[1 (R)-[(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro-[izochinolín-4,4’piperidín]-r-yl)karbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
6) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
7) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid methansulfonát;
8) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(2’,6,-difluorfenylmethyloxy)ethyl]-2-amino2-methylpropanamid;
9) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
10) N-[1 (S)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethylthio)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
11) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
12) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-r-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2methylpropanamid;
φ φ · · · φφφφφ • · φφφ φφφφ • φφφ · · φ φφφφ · φ φ φ φ · φ · · φ ······ φφ φ φφ φφ
-34 13) Ν-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
14) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
15) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-r-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
16) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2amino-2-methylpropanamid;
17) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1,1 -dioxospiro[3H-benzothiofen-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu například MK0677, pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci a léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonistou GnRH.
Bisfosfonáty (bisfosfonové kyseliny) jsou známy jako sloučeniny inhibující resorpci kostí a jsou použitelné pro léčení lithiázy kostí jak se popisuje v US patentu 4,621,077 Rosini, a další.
V literatuře se popisuje řada bisfosfonových kyselin, použitelných při léčení a prevenci onemocnění týkajících se resorpce kostí. Reprezentativní příklady je možno nalézt v následujících • · · · · ·
-35 spisech: US patent No. 3,251,907; US patent No. 3,422,137; US patent No. 3,584,125; US patent No. 3,940,436; US patent No. 3,944,599; US patent No. 3,962,432; US patent No. 4,054,598; US patent No. 4,267,108; US patent No. 4,327,039; US patent No.
4,407,761; US patent No. 4,578,376; US patent No. 4,621,077; US patent No. 4,624,947; US patent No. 4,746,654; US patent No. 4,761,406; US patent No. 4,922,007; US patent No. 4,942,157; US patent No. 5,227,506; US patent No. 5,270,365; zveřejněná přihláška EPO No. 0,252,504; a J. Orq. Chem., 36, 3843 (1971).
io Výroba bisfosfonových kyselin a halogenbisfosfonových kyselin je v oboru dobře známa. Příklady je možno nalézt ve výše uvedených odkazech, které popisují tyto sloučeniny jako užitečné při léčení poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu, zvláště jako inhibitory resorpce kostí. Výhodné bisfosfonáty se volí ze skupiny následujících sloučenin: kyselina alendronová, kyselina etidrononová, kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina tiludronová, kyselina risedronová, kyselina 6-amino-1-hydroxyhexylidenbisfosfonová, a kyselina 1 -hydroxy-3(methylpentylamino)-propylidenbisfosfonová; a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Zvláště výhodným bisfosfonátem je kyselina alendronová (alendronát) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Zvláště výhodným bisfosfonátem je alendronát sodný, včetně trihydrátu alendronátu sodného. Alendronát sodný byl schválen pro uvedení na trh ve Spojených Státech pod obchodní známkou FOSAMAX®.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být navíc podávány s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5a-reduktázy 1 jako je 4,7p-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan,
3o jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; s dvojitými inhibitory 5a-reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-17p0 0 0 0 • 0 ·· 0·· 000·
000 00 0 0000 0 000000 000
0000 00 «0 0 «0 00
- 36 (2,5-trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a androstan, popisovaný ve WO 95/07927; antiandrogeny, jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím růstový hormon nebo látkami napomáhajícími sekreci růstového hormonu pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, což jim umožní dále růst před uzavřením epifýz io a zastavením růstu v pubertě.
Pro kombinované léčení více než jednou aktivní složkou, kde aktivní složky jsou v oddělených dávkovačích formách, mohou být aktivní složky podávány odděleně nebo společně. Navíc může být podávání jedné složky provedeno před, současně nebo po podání další složky.
Farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilky, pilulky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, sirupy nebo elixíry.
Prostředky zamýšlené pro orální použití mohou být připraveny některou v oboru známou metodou a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze skupiny sladidel, ochucovacích látek, barviv a ochranných látek pro získání farmaceuticky elegantních a pro pacienty přijatelných farmaceutických prostředků. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a rozvolňovací prostředky, například
3o kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, vazné látky jako například škrob, želatina nebo akácie a kluzné látky jako například stearan • · · · · · • · · · • · horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potaženy známými způsoby pro zpoždění rozpadávání a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí zpožděného účinku v průběhu delší doby. Mohou být použity například zpožďující látky jako je monostearát glycerolu nebo distearát glycerolu. Prostředky mohou být také potahovány způsoby popsanými v US patentu 4,256,108; 4,166,452; a 4,265,874 za vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Prostředky pro orální použití mohou být také ve formě tvrdých io želatinových kapslí, přičemž aktivní složka se mísí s inertním pevným ředivem, jako například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde je aktivní složka smísena s vodou nebo olejovým prostředím, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují aktivní látku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou suspendující prostředky, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropyimethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma, dispergující nebo smáčecí prostředky, kterými mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitan monooleát.
3o Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, například ethyl, nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jednu nebo • · · · • · · · · · • · · • · · ·
-38 více barvicích látek, jednu nebo více ochucujících látek a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam.
Olejové suspenze mohou být připraveny suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťující prostředek, např. včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol. Pro získání přijatelných orálních prostředků mohou být přidána sladidla jako jsou sladidla uvedená výše a ochucovací prostředky. Tyto prostředky je možno chránit přídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodné suspenze přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergujícím nebo smáčecím prostředkem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více ochrannými látkami. Vhodné dispergující nebo smáčecí a suspendující prostředky jsou ve formě příkladů již uvedeny výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, například sladidla, ochucovací prostředky a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu také mohou být ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například tekutý parafín nebo jejich směsi. Vhodné emulgační prostředky mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů, lecitin a estery nebo parciální estery odvozené z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovací látky.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány s použitím sladidel, např, glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharózy. - Tyto • · 0 00 0 0000 • 0 00 0 0000 0 000 00 0 0000 0
000000 000
000000 00 0 00 00
- 39 prostředky mohou také obsahovat tišící látku, ochrannou látku a ochucující a barvicí prostředky.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilní injikovatelné vodní nebo olejové suspenze. Tato suspenze může být sestavena podle znalostí v oboru s použitím takových dispergujících nebo smáčecích prostředků a suspendujících prostředků, které byly uvedeny výše. Sterilními injikovatelnými prostředky může také být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném diluentu nebo solventu, například jako roztok v 1,3io butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají jako rozpouštědla nebo suspendující prostředí sterilní fixované oleje. Pro tento účel může být použita jakákoliv směs fixovaného oleje včetně syntetických mono15 nebo diglyceridů. Navíc naleznou použití v prostředcích pro injekční použití mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány ve formě čípků určených pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky mohou být připraveny míšením léčiva s vhodným nedráždivým nosičem, který je
2o při normálních teplotách pevný, ale zkapalní při rektální teplotě, a proto se bude tavit za uvolnění léčiva. Použitelnými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se používají krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze apod., obsahující sloučeniny vzorce I. (Pro účely této přihlášky bude místní aplikace zahrnovat ústní výplachy a kloktadla.)
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě místním použitím vhodného intranazálního nosiče nebo transdermální cestou s použitím takových forem transdermálních kožních náplastí, které jsou v oboru běžně známy. Pro podávání ve
3o formě transdermálního systému bude podávání samozřejmě v průběhu dávkovacího režimu kontinuální spíše než přerušované. Sloučeniny ·· 4444 • · · 44 4 4 4 4 4
4 44 4 4444 • 4 4 4 4 4 4 444 4 4 •44444 ··· ···· 44 44 4 44 44
-40 podle předkládaného vynálezu mohou být také poskytovány ve formě čípků s použitím základů jako je kakaové máslo, glycerolovaná želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů různých molekulových hmotností a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem.
Dávkovači režim využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu se volí podle řady faktorů včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání, ledvinové a jaterní funkce pacienta; a konkrétní io použité sloučeniny. Lékař nebo veterinární lékař s běžnou zkušeností v oboru může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva požadované pro prevenci, zamezení, zastavení nebo zabránění postupu léčeného stavu. Optimální přesnost při dosažení koncentrace léčiva v účinném rozmezí bez toxického působení vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti léčiva cílovým místům. To vyžaduje vzít v úvahu distribuci, rovnováhu a vylučování léčiva. S výhodou se budou dávky sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu pohybovat od 0,01 do 1000 mg na dospělého člověka za den. Výhodněji se budou dávky pohybovat od 0,1 do 500 mg/den. Pro
2o orální podávání se prostředky s výhodou poskytují ve formě tablet obsahujících 0,01 až 1000 mg aktivní složky, konkrétně 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg aktivní složky pro symptomatické nastavení dávky u léčeného pacienta. Účinné množství léčiva se obvykle podává v dávce od přibližně
0,0002 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Rozsah je zvláště od přibližně 0,001 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
S výhodou se aktivní látka podle předkládaného vynálezu podává v jedné denní dávce, nebo může být celková denní dávka podána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
• · φφφφ φφ · · · · • · · φ • · · · ΦΦΦ·· • φ · · φ · φ φ φ • φφφ φ · · ·φ φ · · »····· · · · »·· φφ φφφ φφφφ
-41 Množství účinné složky může být kombinováno s nosnými materiály za vytvoření jednotlivé dávkovači formy, která se bude lišit v závislosti na léčeném pacientovi a použitém způsobu podávání.
Rozumí se samozřejmě, že specifická dávka u každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietě, době podávání, cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a vážnosti konkrétního léčeného onemocnění.
Následující příklady ilustrují výrobu některých sloučenin podle vynálezu a nemají být považovány za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
í2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-í2-(4-pyridin-4-vlbutvlamino)ethvn-1H-indol-5vnmorfolin-4-vlmethanon
Krok 1A
Ethvlester kyseliny 3-(2-aminoethyr)-2-(3,5-dimethylfenvl)-1 H-indol-5karboxylové
Směs 7,60 g (50 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové, 10,55 g (50 mmol) 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenyiketonu a 200 ml absolutního ethanolu byla míchána pod dusíkem a vařena pod zpětným chladičem.
·· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99
999 99 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 9999
-42 Po 12 hod byla směs ochlazena a zfiltrována. Pevná látka na filtru byla promyta dalším malým množstvím ethanolu. Filtrát byl smísen se 4 ml koncentrované kyseliny sírové a míchán za varu pod zpětným chladičem pod dusíkem 4 dny. Ochlazená směs byla míchána v ledové lázni a po kapkách byl přidáván roztok ethoxidu sodného (21 % hmotnostních v ethanolu), dokud směs nereagovala na pH papírky zásaditě. Směs byla zfiltrována a koncentrována ve vakuu při 30 °C. Zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu, přičemž bylo přidáno určité množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, aby byla usnadněna separace vrstev. Vodná fáze byla promyta dalšími 100 ml etheru. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbylá guma byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 97:3:0,3 a potom 95:5:0,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (4,8 g). 400 MHz 1H NMR (CDCU) byla v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=337 (M+H).
Krok 1B
Ethylester_kyseliny_2-(3,5-dimethylfenvl)-3-f2-[4-(pvridin-4yl)butylamino1-ethvn-1H-indol-5-karboxvlové
Do suché baňky bylo vloženo 5,0 g (14,9 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-5karboxylové, 1,98 g (13,5 mmol) 4-(pyridin-4-yi)butyraldehydu (zředěného 0,5 ml CDCI3), 8,12 g (67,7 mmol) bezvodého síranu hořečnatého a magnetická míchací tyčinka. Baňka byla propláchnuta dusíkem, ochlazena na - 10 °C a za míchání bylo postupně přidáno stříkačkou 11,5 ml suchého CDCI3. Směs byla pod dusíkem míchána přibližně 20 min. Potom bylo septum odstraněno a rychle bylo přidáno 670 mg (17,6 mmol) borohydridu sodného. Septum bylo ihned uzavřeno a systém byl opět propláchnut dusíkem. Směs byla míchána •0 0000
0 0· · 0000
000 00 00
000 00 · 0000 0
000000 000
0000 00 000 0000
- 43 při - 5 °C pod dusíkem a postupně bylo stříkačkou přidáno 10 ml suchého methanolu. Po několika minutách při uvedené teplotě byla reakční směs odstavena z chladicí lázně a rozdělena mezi 80 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 4 až 9 % methanolu v methylenchloridu; znovu opakována s použitím 5 až 15 % methanolu v methylenchloridu) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (3,19 g). 400 MHz 1H NMR (CDCI3) byla v souladu s io požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=470,4 (M+H). Navíc bylo izolováno 1,91 g méně čistého materiálu.
Krok 1C
Ethylester_kyseliny_3-f2-fbenzyloxvkarbonvl-f4-(pyridin-4vl)butvHamino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-karboxvlové
Roztok 3,19 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3,5dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]-ethyl]-1H-indol-5karboxylové v 25 ml suchého methylenchloridu byl míchán pod dusíkem a ochlazen na - 78 °C v lázni suchý led - aceton za přídavku 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a postupného přidávání 3,4 ml (4,06 g; 23,7 mmol) benzylchloroformátu po částech stříkačkou. Po přibližně 2,5 hod byl roztok z chladicí lázně odstraněn a ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Potom byl rozdělen mezi ethylacetát a 5 % vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 0,5-10 % methanol v methylenchloridu) poskytlo kvantitativní výtěžek produktu jako žlutou pěnu. 500 MHz 1H
3o NMR bylo komplexní z důvodů existence rotamerů, ale v souladu ·* ···· ···♦ ·· • 4 44 » 4 4 4 » 4 44
4 4 4
4 4 • 4 «4
-44s požadovanou strukturou. m/e=604,3 (M+H).
Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI):
Krok 1D
Chlorid kyseliny 3-r2-fbenzvloxvkarbonvl-f4-(pyridin-4-vl)butvnaminol· ethvll-2-(3,5-dimethylfenvl)-1H-indol-5-karboxylové
Roztok 4,11 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové v 161 ml (80,5 mmol) 0,50 N KOH v methanolu byl míchán při přibližně 60 °C za postupného přidávání 19 ml vody. Míchání pokračovalo za varu pod zpětným chladičem přes noc. Ochlazená směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky, která byla rozdělena mezi 250 ml směsi ethylacetát-tetrahydrofuran 1:1 a 250 ml 0,5 N HCI. Organická fáze byla dvakrát promyta 0,5 N HCI, potom sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rozetřena s diethyletherem a shromážděna na filtru za poskytnutí (po usušení) 3,46 g žluté pevné látky s teplotou tání 133,5 až 137,5 °C homogenní na TLC (95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-AcOH). 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) byla v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=576,4 (M+H).
Krok 1E
Benzylester kyseliny f2-í2-(3,5-dimethylfenvl)-5-(morfolin-4-karbonyl)1H-indol-3-ynethvn-(4-pvridin-4-vlbutvl)karbamové
Směs 100 mg (0,163 mmol) chloridu kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]-ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové, 101,7 mg (0,196 mmol) činidla PyBOP, 0,085 ml (85,2 mg, 0,978 mmol) morfolinu a 1 ml suchého methylenchloridu byla míchána pod dusíkem při pokojové teplotě
4 4 » 4 4 4
I 4 44
444 4 4
4 4
4 4 4 v uzavřené baňce. Po 5 dnech byl roztok rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění surového produktu bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 1 - 4 % MeOH v CH2CI2) poskytlo v kvantitativním výtěžku v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou gumu; homogenní na TLC ve směsi CH2CI2-MeOH 95:5. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) byla komplexní v důsledku přítomnosti rotamerů, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI):
m/e=645,6 (M+H).
Krok 1F í2-(3,5-dimethylfenvl)-3-r2-(4-pvridin-4-vlbutvlamino)ethvH-1H-indol-5vnmorfolin-4-vlmethanon
Směs 113 mg (0,175 mmol) benzylesteru kyseliny [2-(2-(3,5dimethylfenyl)-5-(morfolin-4-karbonyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-(4-pyridin4-ylbutyl)karbamové, 50 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a 10 ml 2-methoxyethanolu bylo třepáno s vodíkem (přibližně 344 kPa) v tlakové nádobě 2,5 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce směsí CH2CI2-MeOHkoncentrovaný NH4OH od 99:1:0,1 do 94:6:0,6) poskytla 53,2 mg (60 %) bílé tuhé pěny homogenní na TLC ve směsi CH2CI2-MeOH koncentrovaný NH4OH 95:5:0,5. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) byla v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=511,5 (M+H).
Výroba syntetických meziproduktů
Krok A:
·· 4444 ·· 4···
4444 44
-46 4 Μ 4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4
4 4 4
4-(4-pyridv0-3-pentin-1 -ol
Chlorid 4-brompyridinu (5,5 g) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel obsahující triethylamin (50 ml) a vodu (10 ml). K pyridinové soli byl přidán bezvodý chlorid lithný (100 mg), práškový bromid měďný (100 mg) a but-3-in-1-ol (2,17 g) a směs byla míchána za mírného průchodu plynného dusíku roztokem přibližně 15 min a potom bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (250 mg). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku a udržována v tomto stavu 2,5 hod, kdy bylo zahřívání přerušeno a io reakční směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Směs byla koncentrována ve vakuu a ke zbytku byl přidán 3 M hydroxid sodný, směs byla extrahována chloroformem a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (3,74 g).
Krok B:
4-(4-pyridyl)-butan-1 -ol
4-(4-pyridyl)-3-butin-1-ol (3,5 g) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) v Parrově hydrogenační láhvi a byl přidán oxid platičitý
2o (Adamsův katalyzátor, 0,3 g). Parrova láhev byla umístěna do Parrova hydrogenačního přístroje a roztok byl hydrogenován při 276 kPa 2,5 hod, kdy bylo zjištěno spotřebování výchozího materiálu pomocí TLC. Použitý katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože celitu, které bylo důkladně promyto dalším methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku na rotační odparce a olejovité zbytky byly potom čištěny chromatografií na krátké koloně silikagelu s použitím čistého ethylacetátu jako eluentu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (3,0 g).
3o Krok C:
φφ ·»··
ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ φ · · Φ Φ · · Φ · · φ Φ Φ Φ Φ · · ·· • φφφφφ · ΦΦΦ Φ Φ • ΦΦΦΦΦ Φ Φ *
4-(pvridin-4-vr)butyraldehvd
Oxalylchlorid (1,45 ml 2 Μ roztoku v suchém methylenchloridu) byl umístěn v baňce vysušené v sušárně a ochlazené na - 78 °C s použitím chladicí lázně suchého ledu a acetonu a po kapkách byl k oxalylchloridu v průběhu 3 min přidáván roztok DMSO (0,413 ml) v suchém methylenchloridu (1 ml) a směs byla míchána další 3 min. V průběhu přibližně 3 min byl do reakční nádoby přidán roztok 4-(4pyridyl)-butan-1-olu (400 mg) v suchém methylenchloridu (5 ml) a reakční směs byla míchána 15 min. Byl přidán bezvodý triethylamin (2,03 ml) a reakční směs byla míchána další 2 hod, přičemž se chladná lázeň ohřála až na pokojovou teplotu. Reakce byla přerušena přídavkem nasyceného roztoku soli a potom rozdělena methylenchloridem. Vodná vrstva byla odlita a methylenchloridový extrakt sušen nad bezvodým práškovým síranem sodným, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za poskytnutí olejového zbytku. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu (301 mg).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny;
Příklad # X-R7.R8 . Ri m/e
1A V 4-pyridyl 523 (Μ + H)
Me
· • · · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99 9 ti 9999
999
9 ··
1B v Me 3-pyridyl 523 (Μ + H)
1C 0 U H 4-pyridyl 532 (Μ + H)
ID x 4-pyridyl 532 (Μ + H)
1E -Λ ! 4-pyridyl 552 (Μ + H)
ÍF 4-pyridy I 578 (Μ + H)
ÍG <A 3-pyridyl 495 (Μ + H)
1H ΟΛ 4-pyridyl 495 (Μ + H)
II ;:Λ 3-pyridyl 511 (M + H)
1J 0ΡΛ 3-pyridyl 611 (M + H)
• · · 4 • · 4 4 • 4 · · · 4 4444 • 4 44 4 4444
1K 0 4-pyridyl 611 (M + H)
1L 0 -A 3-pyridyi 537 (Μ + H)
Me
1M 0 v Me 4-pyridyl 539 (Μ + H)
IN 0 Me^^NJ\ A Me 3-pyridyi 539 (Μ + H)
10 í;' 4-pyridyl 563 (Μ + H)
IP d 0 -A 4-pyridyl 543 (Μ + H)
iq Me^/· 0 A 4-pyridyl 537 (Μ + H)
Me
IR dl 4-pyridyl 521 (M + H)
4 4 4
4 <
4 4 • · 1
4
1S Gá 4-pyridyl 557 (Μ + H)
Příklad 2
Dihydrochlorid 1-(7-azabicyklo(2.2.nhept-7-yl)-2-(2-(3,5dimethvlfenvl)-3-(2-(4-(4-pyridin-3-vl)butvlaminolethvn-1H-indol-5-vl12-methvlpropan-1 -onu
Krok 2A
Ethylester kyseliny 2-f2-(3.5-dimethylfenvl)-3-(2-(4-(4-pyridin-3vl)butvlamino(ethvn-1H-indol-5-vn-2-methvlpropionové
Suchá baňka obsahující 3,00 g (7,93 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyi)-1H-indol-5-yl]-2methylpropionové (připraveného stejně jak se popisuje v příkladu 1 z ethyl 2-(4-hydrazinofenyl)-2-methylpropionátu), 4,76 g (39,7 mmol) bezvodého síranu hořečnatého a magnetické míchadlo byla opatřena šeptem a adaptérem pro jehlu vedoucím do ventilu Firestone. Baňka byla důkladně propláchnuta dusíkem a směs byla ochlazena v lázni led-methanol na - 10 až - 5 °C a důkladně míchána za přídavku 1,32 g (8,88 mmol) 4-(pyridin-3-yl)butyraldehydu v 15 ml suchého CDCI3 postupně v průběhu 10 až 15 min pomocí stříkačky. Získaná směs byla míchána pod dusíkem při teplotě - 10 až - 5 °C 40 až 45 min. Potom bylo septum odstraněno na dobu potřebnou pro přidání 390 mg
4 4 4 4 4 4 «44 4 4 44
44 4 4444 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 (10,3 mmol) borohydridu sodného. Směs byla míchána pod dusíkem při - 10 až - 5 °C a v průběhu několika minut byl po kapkách přidáván suchý methanol. Po 30 min byla směs z chladicí lázně odstraněna a rozdělena mezi 90 ml ethylacetátu a 90 ml vody. Organická vrstva byla promyta dvakrát 30 ml roztoku soli, a potom sušena nad bezvodým síranem sodným. Zfiltrovaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce 0 až 10 % methanolu v methylenchloridu). Frakce obsahující produkt a malé množství nezreagovaného výchozího io materiálu byly spojeny a koncentrovány za poskytnutí 3,00 g světle béžové tuhé pěny, která byla použita přímo v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok 2B
Ethylester_kyseliny_2-í3-f2fbenzvloxvkarbonvl-f4-(pyridin-3vl)butvnamino1ethvn-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-vn-2methylpropionové
Roztok 3,00 g (max. 5,86 mmol) surového ethylesteru kyseliny 2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H2o indol-5-yl]-2-methylpropíonové v 30 ml suchého methylenchloridu byl míchán pod dusíkem za chlazení v lázni suchý led-aceton. K tomuto roztoku bylo stříkačkou přidáno 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) N,Ndiizopropylethylaminu. Potom bylo po kapkách stříkačkou v průběhu 5 až 10 min přidáno 0,956 ml (1,14 g, 6,36 mmol) benzylchloroformátu.
Po 20 min byl roztok z chladicí lázně odstraněn a ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Po 2 hod byl roztok zředěn 50 ml methylenchloridu, převeden do dělicí nálevky a třepán s 80 ml vody. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie získané gumy na silikagelu (eluce gradientem 0,2-2 % methanolu v methylenchloridu poskytla 2,81 g (55 % celkový výtěžek pro kroky 1 a 2) bledé zlatožluté gumy φ φ ΦΦΦ· φ · φφφφ φφ φ φφ φ φφφφ φ φ φφ φ φφφφ homogenní na TLC v 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo komplexní v důsledku přítomnosti rotamerů, ale zdálo se být v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 646 (Μ + H).
Krok 2C
Kyselina 2-(3-f2-íbenzvloxvkarbonvl-f4-(pvridin-3-yl)butvnamino1ethvn2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-vn-2-methvlpropionová
Směs 2,78 g (4,30 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-(2io [benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butylJamino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové v 43,0 ml (21,5 mmol) 0,5 M hydroxidu draselného v methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu byla míchána pod dusíkem a zahřívána pod zpětným chladičem. K získanému roztoku bylo postupně přidáno 18 ml vody a roztok byl udržován za varu pod zpětným chladičem 39 hod. Potom byl ochlazen a zakoncentrován na malý objem, přičemž došlo ke srážení. Ke směsi bylo přidáno 10,75 ml (21,5 mmol) 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána několik minut. Pevná látka byla shromážděna na filtru a důkladně promyta vodou. Po sušení odsáváním pod dusíkem byla pevná látka rozetřena a promyta diethyletherem a sušena ve vakuu za získání 2,43 g (92 %) krémově zbarveného prášku, teplota tání 152-154 °C (částečný rozklad); homogenní na TLC v 90:10 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (DMSOd6) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 618 (Μ + H).
Krok 2D ·· · · • · ·
- 53 Benzylester kyseliny í2-F5-f2-(7-azabicyklof2.2.11hept-7-yl)-1,1 dimethvl-2-oxoethvn-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-vnethvn-f4(pyridin-3yl)butvnkarbamové
Směs 92,7 mg (0,15 mmol) kyseliny 2-[3-[2-[benzyloxykarbonyl[4-(pyridin-3-yl)butyl]amÍno]ethyl]-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]2-methylpropionové, 80,2 mg (0,6 mmol) 7azabicyklo[2.2.1]heptanhydrochloridu, 83,2 mg (0,16 mmol) činidla PyBOP, 0,107 ml (77,8 mg; 0,77 mmol) triethylaminu a 0,75 ml suchého methylenchloridu byla míchána při pokojové teplotě v uzavřené baňce 48 hod. Roztok byl potom rozdělen mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla promyta 10 mi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová fáze potom byla sušena (síran hořečnatý), zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na 6 deskách Analtech tapered síiica gel plates (20 x 20 cm), které byly vyvolány v 95:5 CH2CI2-MeOH. Pruh produktu z každé desky byl izolován, získaný materiál byl spojen a extrahován směsí 95:5 CH2Cl2-MeOH. Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 85,9 mg (82 %) bledě žlutého skla homogenního na TLC v 95:5 CH2Cl2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo komplexní v důsledku přítomnosti rotamerů, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 697,6 (Μ + H).
Krok 2E
1-(7-azabicvkloí2.2.nhept-7-vl)-2-f2-(3.5-dimethylfenvl)-3-í2-r4(pyridin-3-vl)butvlamino1ethyn-1H-indol-5-vn-2-methvlpropan-1-on
Směs 80,2 mg (0,115 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5-[2-(7azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-[4-(pyridin-3yl)butyl]karbamové, mg 10 % paladia na uhlí, 4 ml absolutního ethanolu, a 4 ml • · ·· ···· • · · « · · · · · · ·· · · · ···· • · · · · · · ·· · · · ·«···* ··· «····· ·· 0 ·· · »
- 54 ethylacetátu bylo třepáno s vodíkem při tlaku 317 kPa v tlakové nádobě po dobu 6 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit pod dusíkem a filtrát byl koncentrován ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na 4 deskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20 cm), které byly vyvolány v roztoku 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Pruh produktu z každé desky byl izolován, získaný materiál byl spojen a extrahován roztokem 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 53,8 mg (81 %) bleděžluté io tuhé gumy nebo skla; v podstatě homogenní na TLC v 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 563,5 (Μ + H).
is Krok 2F
Dihydrochlorid_1 -(7-azabicyklof2.2.11hept-7-vl)-2-f2-(3,5dimethvlfenvl)-3-f2-f4-(pvridin-3-vl)butvlaminojethvn-1H-indol-5-vn-2methylpropan-1-onu
Roztok 42,8 mg (0,0760 mmol) 1-(7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl)2o 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1Hindol-5-yl]-2-methylpropan-1-onu v 1,5 ml methanolu byl smísen s 0,152 ml (0,304 mmol) 2 N kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl míchán a ponechán před zfiltrováním krátce odstát Filtrát byl odpařen dosucha pod dusíkem a zbytek byl rozetřen s diethyletherem.
Výsledná pevná látka byla shromážděna na filtru, promyta dalším etherem a sušena za získání 46,5 mg (96 %) zlatohnědého prášku, teplota tání > 160 °C (postupně; nejprve změknutí). 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
·444
4··4
4 ·· · 444·
4 4 4 4 4 · · ·
4 4 · ·· · 44·· · · 4 4 · « 4 · 4
4 4 4 44 ·· 4 · · · ·
- 55 Výroba syntetických meziproduktů
Krok A
Ethvl(+/-)-2-(4-nitrofenvl)propionát
K roztoku 9,76 g (50 mmol) kyseliny (+/-)-2-(4nitrofenyl)propionové v 150 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 3,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Získaný roztok byl míchán pod dusíkem pod zpětným chladičem. Po 6 hod byl roztok ochlazen a důkladně míchán za postupného přidávání (pěnění) 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Směs byla potom rozdělena mezi 750 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a potom 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu za získání 10,86 g (97 %) oleje; homogenního na TLC v 9:1 hexan-ethylacetát. 400 MHz 1H NMR (CDCU) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Krok B:
Ethyl 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionát
Suspenze 924 mg (23 mmol) hydridu sodného (60 % v oleji) v 21 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána pod dusíkem v ledové lázni, přičemž byl v průběhu 10 min postupně přidáván roztok 4,68 g (21 mmol) ethyl (+/-)2-(4-nitrofenyl)propionátu v 20,5 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. V průběhu přidávání vznikalo intenzívní fialové zbarvení. Směs byla potom ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po přibližně 1 hod byla směs znovu ochlazena na ledové lázni a po kapkách byl stříkačkou v průběhu 10 min přidáván roztok 1,44 ml (3,28 g; 23 mmol) methyljodidu v 5 ml suchého Ν,Νdimethylformamidu při udržování vnitřní teploty na 10 až 15 °C. Směs • · ·· ···· • · · · · φ
• · · · • · · · • · · « · • · · ·· · · byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zbarvení se změnilo na hnědé. Po 1 hod bylo přidáno dalších 187 ml (426 mg, 3 mmol) jodmethanu. Další den se směs skládala ze suspenze určitého množství šedavé pevné látky ve zlaté kapalině. Směs byla důkladně míchána a reakce byla přerušena postupným přídavkem 10 ml 5 % vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Směs byla rozdělena mezi 400 ml diethyletheru a 400 ml vody. Organická vrstva byla promyta dalšími 3 x 400 ml vody a potom 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla potom sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Bleskovou chromatografií zbytku na silikagelu (eluce směsí 19:1 hexanethylacetát) vzniklo 4,31 g (87 %) oleje homogenního na TLC v 9:1 hexan-ethylacetát. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Krok C:
Ethyl 2-(4-aminofenvl)-2-methylpropionát
Směs 4,27 g (18 mmol) ethyl 2-methyl-2-(4nitrofenyl)propionátu, 200 mg 10 % paladia na uhlí a 120 ml absolutního ethanolu byla protřepávána s vodíkem (počáteční tlak vodíku 324 kPa) v tlakové nádobě 2 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit pod dusíkem a filtrační koláč byl promyt dalším ethanolem. Koncentrace filtrátu ve vakuu při až 50 °C poskytla 3,74 g (100 %) oleje homogenního na TLC v 4:1 hexan-EtOAc. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) byla v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 208 (Μ + H).
Krok D:
♦ * 4 4 4 4
4 4 · 4 4
Ethyl 2-(4-hvdrazinofenvn-2-methvlpropionát
Roztok 3,725 g (18 mmol) ethyl 2-(4-aminofenyl)-2methylpropionátu v 18 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl míchán při teplotě -10 až - 5 °C v lázni Ied-aceton za přidávání 1,29 g (18,7 mmol) roztoku dusitanu sodného v 7,5 ml vody po kapkách v průběhu 15 min. Míchání pokračovalo při této teplotě dalších 30 min. Potom bylo filtrací do studené jímací láhve odstraněno malé množství nerozpustné pevné látky. Filtrát byl potom po kapkách přidáván v průběhu 10 až 15 min do roztoku 20,3 g (90 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 14,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové míchaného v lázni Ied-aceton pod dusíkem. Přidávání pokračovalo takovou rychlostí, že vnitřní teplota zůstala na přibližně na - 5 °C. V průběhu přidávání se oddělil gumovitý materiál. Po skončení přidávání míchání pokračovalo 1 hod při - 10 až - 5 °C. Vodná fáze byla dekantována a získaná guma byla rozpuštěna v 250 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku bylo opatrně přidáno 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a směs byla třepána v dělicí nálevce. Ethylacetátová vrstva byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Celá směs byla před oddělením fází zfiltrována. Ethylacetátová fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové teplotě za získání 2,59 g (65 %) oleje. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou, což dokazovalo, že bylo přítomno pouze malé množství nečistot.
Postupem podobným postupu popisovanému v příkladu 2 byly připraveny následující sloučeniny:
··»·
4 ·
4 ·
· · ♦444 44
4 »4 4 4
4 4
4 4
4 4
4 4
4
♦ 4 ♦·
Příklad# X-R7.R8 Ri m/e
2A 1 || HMe. Me 0 4-pyrídyi 574 (Μ + H)
2B l |j h Me. Me 0 4-pyridyi 574 (M ~ H)
2C 'i |1 HMe. Me 0 4-pyridyi 574 (Μ + H)
2D ! \ HMe. Me > 0 Me 4-pyridyi 594 (Μ + H)
2E /Ί Me. Me 0 4-pyridyi 537 (Μ + H)
2F / 1 Me. Me ί-ΝγΚ. 0 3-pyridy 1 537 (Μ - H)
2G Me Me o>T 4-pyridyi 620 (M -r H)
2H HMe. Me u/-n-J ° Me N Me^7 4-pyridyi 609 (Μ + H)
·· ···· ·· ···· • · · • ·· · ·«
9
9 9 9
9 99
9 ν' · *
21 Me 0 3-pyridyi 553 (Μ + H)
2J Me Me W*' 0 4-pyridyl 553 (Μ + H)
2K Me Me. Me M^V^ 0 3-pyridyi 581 (M + H)
2M Me /'ÍMe Me rÝ< Me o 3-pyridyl 565 (Μ + H)
2N Me /YMe Me /-Ύ Me o 4-pyridyl 565 (Μ + H)
20 HMe Me 0 4-pyridyl 591 (M + H)
2P H Me Me Cr^T*' 4-pyridyl 588 (Μ + H)
2Q O^r· 0 3-pyridyi 551 (M + H)
2Q \ 1 Me. Me 0 4-pyridyl 551 (M + H)
·· φφφφ φφ φφφφ #* »« ·· φ · φ φ φ·φφ φφ «φφ * * «♦ φ φφφ φφ · · · · · φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ Φ φφ φφ
2S I I: 3-pyridyi 653 (Μ + H)
2Τ Me I I Mex Me ΜΥΝ-γ 0 3-pyridyi 579 (Μ + H)
2U Me | I Me Me ΜβΥγ 0 4-pyridy i 579 (Μ + H)
2V | | Me Me Y 3-pyridyi 605 (Μ + H)
2V Me. Me 4-pyridyl 605 (Μ + H)
2W 4-pyridyl 563 (Μ + H)
Příklad 3,1
Ν
Η φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φφφ * • φ φφφ • · φ φ φ φ φφφ φφφ «««· φφ φφ φ φ φ « · φ φ · φ φ φ φφ φ · φ φ · φ φ φ φφ φφ
-61 5-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-r2-r4-(pvridin-3-vl)butylamino1ethvl-1H-indol5-vn-2-ethvl-4.4-dimethvl-2,4-dihvdropyrazol-3-on
Krok 3.1 A
2-ethyl-4,4-dimethyl-5-(4-nitrofenvl)-2,4-dihydropyrazol-3-on
Směs 1,00 g (4 mmol) methylesteru kyseliny 2,2-dimethyl-3-(4nitrofenyl)-3-oxopropionové (Yang, C.-Y.; Wnek, G. E, Polymer, 1992, 33, 4191-4196), 3,00 g (20 mmol) oxalátu ethylhydrazinu, 8 ml 2methoxyethanolu, a 4 ml ledové kyseliny octové bylo mícháno pod io zpětným chladičem za mírného varu 24 hod. Ochlazený roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová fáze byla promyta dalším množstvím vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a koncentrován is ve vakuu za získání 703 mg (67 %) světležlutých krystalů, teplota tání 121 - 122 °C; homogenní na TLC v 2:1 hexan-EtOAc. 500 MHz 1H NMR (CDCU) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e = 232,1 (M - Et), 265,1 (Μ + H).
Krok 3.1 B
5-(4-aminofenvl)-2-ethvl-4,4-dimethyl-2,4-dihvdropyrazol-3-on
Hydrogenací 2-ethyl-4,4-dimethyl-5-(4-nitrofenyl)-2,4dihydropyrazol-3-onu podle postupu z příkladu 3.2 krok E byla získána v kvantitativním výtěžku světle žlutohnědá pevná látka s teplotou tání
118 - 120,5 °C; homogenní na TLC v 1:1 hexan-EtOAc a 98:2 CH2CI2 .MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCb) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 232,1 (Μ + H).
Krok 3.1 C • 0 ···· *· ···· • · 0 0 · · ·«♦· ♦ 9 9 9 9 9 99
999 99 · 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 · * 99
- 62 2-ethvl-5-(4-hydrazinofenvD- 4.4-dimethvl-2,4-dihvdropyrazol-3-on
Tento materiál byl připraven z 5-(4-aminofenyl)-2-ethyl-4,4dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle postupu v příkladu 2 reakčních meziproduktů, krok D, kromě toho, že veškerá reakční směs z redukce chloridem cínatým byla míchána v ledové lázni a opatrně k ní byl přidán nadbytek nasyceného roztoku uhličitanu sodného (opatrně, pěnění), čímž došlo k vysrážení. Tento materiál byl převeden do dělicí nálevky a třepán se směsí 2:1 Et20-CH2Cl2. Směs byla před oddělením fází filtrována. Vodná fáze byla dál extrahována několika částmi ethylacetátu. Spojené organické frakce byly koncentrovány ve vakuu za poskytnutí 80 % výtěžku amorfní světle žlutooranžové pevné látky s teplotou tání 131,5 - 135 °C za rozkladu, definované TLC v 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Krok 3.1D
5-f3-(2-aminoethvl)-2(3.5-dímethvlfenvD-1H-indol-5-yn-2-ethyl-4,4dimethyl-2,4-dihvdropyrazol-3-on
Tato sloučenina byla připravena z 2-ethyl-5-(4-hydrazinofenyl)4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu a 3-chlorpropyl-3,5dimethylfenylketonu podle postupu z příkladu 3.2 krok A, s tím rozdílem, že reakční doba byla 15 hod. Blesková chromatografie surového produktu na silikagelu (gradientová eluce 97:3 a 95:5 CH2CI2-MeOH následovaná směsí 95:5:0,5 a 92,5:7,5:0,75 CH2CI2MeOH-koncentrovaný NH4OH) poskytla 27 % výtěžek lehké žlutohnědé tuhé pěny, homogenní na TLC v 92,5:7,5:0,75 CH2CI2MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e = 403,2 (Μ + H).
4444 «4 4444 • · 4 4 4 4 • 4 · * 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 ·« ·· 4
4 4 4 • ·4 ·
4 4 4
44» 4 4
4 4
44
-63 Krok3,1E
5-r2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-f4-(pvridin-3-vl)butvlamíno1ethvl-1H-indol5-vP-2-ethvl-4,4-dimethvl-2,4-dihvdropyrazol-3-on
Směs 82,5 mg (0,205 mmoi) 5-[3-(2-aminoethyi)-2(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol3-onu a 124 mg (0,475 mmol) síranu horečnatého byla propláchnuta dusíkem a míchána v lázni led-methanol při přibližně - 10 až - 5 Ό za postupného přidávání roztoku 34,3 mg (0,23 mmol) 4-(pyridin-4yl)butyraldehydu v 0,500 ml suchého CDCI3. Směs byla míchána při této teplotě pod dusíkem 30 min. Septum bylo odstraněno po dobu potřebnou pro přidání 10,0 mg (0,265 mmol) borohydridu sodného a roztok byl znovu propláchnut dusíkem. Směs byla míchána při -10 až - 5 °C za postupného přidávání 350 ml suchého methanolu. Po 45 min byla směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na šesti 1000 micron siiica gel GF deskách (vyvinutých v 87,5:12,5 CH2CI2-MeOH). Izolace pruhu produktu (extrakcí 90:10:1 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH) poskytla 49,8 mg (45 %) světlebéžové tuhé pěny, v podstatě homogenní na TLC v 90:10 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 536,4 (Μ + H).
Příklad 3,2
9999
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 ·· ····
99
9 9 9
9 99 · · 9
9 9
99
-641-(2-(3,5-dimethylfenvO-3-r2-(4-pvridin-3-yl-butylamino)ethvH-1Hindol-5-yl)-4-methvl-1.4-dihvdrotetrazol-5-on
Krok 3.2A
242-(3,5-dimethvlfenvl)-5-nitro-1H-indol-3-ynethvlamin
K roztoku 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenylketonu (2,5 g v 13,5 ml terc.-butanolu) bylo přidáno 1,65 g 4-nitrofenylhydrazinu a mícháno 20 minut při pokojové teplotě. Potom bylo přidáno 108 ml 90 % vodného methanolu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem na io olejové lázni. Po 16 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a těkavé látky byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s ethylacetátem a ponechán stát 8 hod při 0 °C. Filtrací získané suspenze vznikla surová v názvu uvedená sloučenina ve formě chloridu (1,4 g).
Krok 3.2B
N~f2-f2-(3.5-dimethylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)benzamid
K roztoku 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3yljethylaminu (3,0 g v 80 ml suchého methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 4,0 ml triethylaminu a potom 1,4 ml benzoylchloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 20 min byla reakce přerušena přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla promyta vodou a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (1,43 g).
·· ·*·· ·· μ ► 9 » 9 ) · 99
9999 ·«
-65 Krok 3.2C
Benzyl-(2-f2-(3.5-dimethylfenvl)-5-nitro-1 H-indol-3-yl)ethvl}amin
K míchanému roztoku N-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1Hindol-3-yl)ethyl}benzamidu (1,7 g v 130 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 35 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu a směs byla pomalu zahřívána na olejové lázni k varu pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a přebytek boranu byl odstraněn opatrným přídavkem methanolu. Směs byla koncentrována na poloviční objem, byl přidán N,Ndimethylethanolamin (13 ml) a zahřáta k varu pod zpětným chladičem na olejové lázni. Po 3 hod byla směs ochlazena a zakoncentrována ve vakuu. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 97:3) byla získána v názvu uvedená sloučenina (1,5 g).
Krok 3.2D
Benzvl-{2-f2-(3,5-dimethvlfenvl)5-nitro-1H-indol-3-yl)ethvn-(4-pyridin3-vl-butvl)amin
Směs benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3yl)ethyi}aminu (700 mg) a 4-pyridin-3-yl-butyraldehydu (314 mg) byla rozpuštěna v 30 ml suchého methanolu, ke kterému bylo přidáno přibližně 2 g práškových molekulových sít 0,3 nm. pH této směsi bylo nastaveno přídavkem kyseliny trifluoroctové na 5 a potom bylo přidáno 441 mg kyanoborohydridu sodného a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 48 hod byla směs zfiltrována přes křemelinu, koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol: hydroxid amonný, 96:4:0; potom 96:4:1 ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (676 mg).
4444 • · • * · >444 ·· • · • 4 ··
44 • 4 4 4 • · ··
44 · 4 · • · 4 ··
-66 Krok 3.2E
3-f2-rbenzyl-(4-pvridin-3-vl-butyl)amino1ethvl)-2-(3,5-dímethvlfenyl)1H-indol-5-ylamin
K míchanému roztoku benzyl-{2-[2-(3,5-dimethyifenyl)5-nitro-1H5 indol-3-yl)ethyl}-(4-pyridin-3-yl-butyl)aminu (350 mg v 30 ml absolutního ethanolu) bylo přidáno přibližně 30 mg Raney® niklu. Reakční baňka byla opatřena balónkem s vodíkem, evakuována a znovu naplněna 3 x vodíkem a míchána při pokojové teplotě. Po 3 hod byla reakční směs propláchnuta dusíkem, filtrována přes io křemelinu a koncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 96:4:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (246 mg).
Krok 3.2F
Benzvl-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-izokvanato-1 H-indol-3-vnethyl)-(4pyridin-3yl-butvl)amin
K roztoku 3-{2-[benzyl-(4-pyridin-3-yl-butyl)amino]ethyl}-2-(3,5dimethylfenyl)-1 H-indol-5-ylaminu (120 mg v 8 ml suchém methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 26,6 mg trifosgenu a potom
0,050 ml pyridinu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 50 min byla směs koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (120 mg).
Krok 3.2G
1-rS-^-rbenzvl-M-pvridin-S-vl-butyDaminolethviy^-fS.S-dimethvIfenvI)1 H-indol-5-yl)-1.4-dihydrotetrazol-5-on
K roztoku čerstvě připraveného azidu hlinitého (0,6 mmol v 6 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 120 mg benzyl-{2-[2-(3,5dÍmethylfenyl)-5-izokyanato-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3yl00
0000
0000
0 00 0 0000 0 · 0 0 0 00 0«
00000 0 000 0 0 000 0*0 000 • •0« 0« 00 · 00 00 - 67 butyl)aminu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem na olejové lázni. Po 20 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do směsi 1 IVI vinanu sodnodraseiného a ledu, důkladně míchána 40 min a potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická část byla postupně promyta 1 M roztokem vinanu sodnodraseiného, vodou a roztokem soli a potom sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 88:12) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (58 mg).
Krok 3.2H
1-f3-f2-[benzvl-(4-pvridin-3-vl-butvl)amino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenyl)1 H-indol-5-vn-4-methyl-1,4-dihvdrotetrazol-5-on
K roztoku 1-[3-{2-[benzyl-(4-pyridin-3-yl-butyl)amino]ethyl}-2(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl)-1,4-dihydrotetrazol-5-onu (25 mg v 1,5 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C bylo přidáno 3 mg uhličitanu draselného a potom 0,033 ml 10 % roztoku jodmethanu v methylenchloridu, a směs byla míchána při nízké teplotě. Po dvou hodinách byla reakce přerušena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla postupně promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu(methylenchlorid:methanol, 95:5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (20 mg).
Krok 3.2I
1-{2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-(4-pvridin-3-vl-butylamino)ethvn-1Hindol-5-vl)-4-methvl-1,4-dihydrotetrazol-5-on
K míchanému roztoku 1 -[3-{2-[benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-4-methyl-1,4·· ···« ·· ··· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99
99999 9 999 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 99
-68 dihydrotetrazol-5-onu (20 mg v 4 ml methanolu) bylo přidáno 15 mg 10% hydroxidu paladnatého na uhlí jako katalyzátoru a potom kyselina octová (0,020 ml 30 % roztoku ve vodě). Reakční baňka byla připojena na balónek s vodíkem, evakuována a třikrát znovu naplněna vodíkem a míchána při pokojové teplotě. Po 30 min byla reakční směs propláchnuta vodíkem, filtrována přes křemelinu a koncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií (methylenchlorid:methanol: hydroxid amonný, 90:6,5:1 ) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (16 mg), m/e = 496 (Μ + H)
Výroba syntetických meziproduktů
Krok A:
4-chlor-N-methoxy-N-methvlbutyramid
K roztoku 4-chlorbutyrylchloridu (10,0 g v 200 ml suchého methylenchloridu) bylo přidáno 10,4 g N,O-dimethylhydroxylamin hydrochloridu. Směs byla míchána pod dusíkem a ochlazována pod 25 °C chlazením v ledové lázni podle potřeba, přičemž byl po kapkách v průběhu 20 min přidán triethylamin (29,1 ml), přičemž došlo ke srážení. Po 1,5 hod při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 100 ml diethyletheru a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta dalšími 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodné frakce byly zpětně extrahovány etherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí 10,5 g (90 %) oleje, který měl podle 1H NMR (CDCI3) dostatečnou čistotu. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e =166 (Μ + H).
Krok Β :
3-chlorpropyl-3.5-dimethvlfenvlketon
Roztok 10,2 ml (13,9 g; 72 mmol) 5-brom-m-xylenu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl míchán pod dusíkem při -78 °C a přitom bylo po kapkách přidáváno 35,8 ml (84 mmol) 2,5 M nbutyllithia v tetrahydrofuranu. Po 15 min při -78 °C, byl po kapkách v průběhu 25 až 30 min přidán roztok 10,0 g (60 mmol) 4-chlor-Nmethoxy-N-methylbutyramidu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok byl udržován 45 min při - 78 °C a potom rychle ohřát na pokojovou teplotu. Reakce byla přerušena přídavkem 40 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Blesková chromatografie zbytku poskytla 8,91 g (70 %) oleje, který měl dostatečnou čistotu podle měření 1H NMR (CDCI3).
Příklad 3.3
N=N
Me {2-í5-(2-butvlpentazol-1-yl)-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1H-indol-3-vl)ethvl)(4-pyridin-3-vl-butyl)amin
Krok 3.3A • 44 ·
• · 4 • 4
4 4
4444 44
4 4 4 4
4 4 44
4 444 4 4
4 4 4
44 44
Terc.-butvlester kyseliny benzvl-(2-r2-(3,5-dimethyífenvl)-5-nitro-1 Hindol-3vHethvl)karbamové
K roztoku benzyl-[2-[2-(3,5-dimethyifenyl)-5-nitro-1H-indol-3yljethyljaminu (příklad 3.2 krok C, 450 mg v 10 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody) při 0 °C byl přidán roztok 491 mg di-terc.butyldikarbonátu a potom 236 mg uhličitanu draselného a výsledná suspenze byla důkladně míchána při 0 °C. Po 50 min byla reakce přerušena přídavkem nadbytku nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část io byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát,
3:1 ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (530 mg).
Krok 3.3B
Terc.-butvlester kyseliny benzyi-{2-f5-amino-2-(3.5-dimethylfenvl)-1 Hindol-3-vnethyl)karbamové
Připraven podle popisu v příkladu 3.2E z terc.-butylesteru kyseliny benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1H-indol-3yl]ethyl}karbamové (530 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (387
2o mg).
Krok 3.3C
Terc.-butvlester_kyseliny_benzyl-{2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-5pentanovlamino-1H-indol-3-yl)ethvl)karbamové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny benzyl-{2-[5-amino-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}karbamové (200 mg v 10 ml suchého methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,18 ml triethylaminu a potom bylo po kapkách přidáváno 0,06 ml valerylchloridu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 17 min byla reakce přerušena φφ φφφφ • φ φ • φ • φ φφφ •ΦΦΦ ·Φ φ φ · • φ φ φ · φ · φ φ · φφ · ·· φφφφ • Φ • φ · « • φ φφ • ··· φ φ φ φ · • Φ φφ
Φ·
-71 přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu amonného a potom sušena nad síranem sodným.
Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 3:2) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (230 mg).
Krok 3.3D ίο T erc.-butylester kyseliny benzvl-(2-f5-(2-butylpentazol-1 -vl)-2(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-3-vn-ethvl}karbamové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny benzyl-{2-[2-(3,5dimethylfenyl)-5-pentanoylamino-1H-indol-3-yl)ethyl}karbamové (80 mg v 3 ml suchého methylenchloridu) bylo postupně přidáno
76,6 mg trifenylfosfinu, 21 mg imidazolu, 72 mg azidu zinečnatého v pyridinovém komplexu a 0,048 ml diethylazodikarboxylátu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 15 hod byla přidána další část azidu zinečnatého.2 pyridin (29 mg). Po další 1 hod reakce byla nádoba ochlazena na pokojovou teplotu a reakční směs byla přímo nanesena na kolonu silikagelu pro čištění bleskovou chromatografií (hexan:methylenchlorid:ethylacetát, 3:4:1 ; potom 2:0:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (57 mg).
Krok 3.3E
Benzvl-(2-f5-(2-butvlpentazol-1-vl)-2-(3,5dimethvlfenvn-1H-indol-3ynethyDamin
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny benzyl-{2-[5-(2butylpentazol-1 -yl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1 H-indol-3-y I]ethyl}karbamové (57 mg v 3,5 ml methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,12 ml anisolu a potom 0,80 m, kyseliny trifluoroctové a směs ·· 0000 ·· 0000 • · · · · · · ··· · · ······ >··
0000 00 00 0 00 ··
-72byla míchána při O °C. Po 1,5 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbylá kyselina odstraněna azeotropní destilací s toluenem za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny v kvantitativním výtěžku.
Krok 3.3F
Benzvl-f2-f5-(2-butvlpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylfenvl)-1H-indol-3yl)ethvl)-(4-pvridin-3-yl-butv0amin
Připraven podle příkladu 3.2D z benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1io yl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}aminu (58 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (43 mg).
Krok 3.3G {2-f5-(2-butvlpentazol-1-vl)-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1H-indol-3-vl)ethvi>15 (4-pvridin-3-vl-butyl)amin
Připraven podle příkladu 3.2I z benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1yl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl)ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)aminu (43 mg) za vzniku v názvu uvedené sloučeniny (34 mg), m/e = 522 (Μ + H).
Příklad 3,4
Me
·· · · ·· ·· · ·· ··
- 73 {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(5-izobutvlf1,2,41oxadiazol-3-yl)-1H-indol3-vnethvD-(4-pvridin-3-vl-butyl)amin
Krok 3.4A
Terc.-butvlester kyseliny (2-f5-kvano-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-3vllethvDkarbamové
Připravený podle popisu v příkladu 3.3A z 3-(2-aminoethyl)-2(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-karbonitrilu (připraveného podle popisu v příkladu 3.2 krok A) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny io (300 mg).
Krok 3.4B
Terc.-butvlester kyseliny {242-(3,5-dimethvlfenyl)-5-(Nhydroxykarbamimidoyl)-1 H-indol-3-vnethyl) karbamové
Roztok terc.-butylester kyseliny {2-(5-kyano-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}karbamové (300 mg v 5 ml ethanolu) byl přidán k suspenzi 725 mg uhličitanu draselného a 273 mg hydroxylaminhydrochloridu v 7 ml ethanolu a směs byla na olejové lázni zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 21 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zfiltrována pro odstranění pevných látek. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická část byla promyta vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 92:8) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (105 mg).
• · • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · • · · · ·· * · · · · · ······ · · · ······ ·· · ·· · ·
- 74 Krok 3.4C
Terc.-butvlester_kyseliny_(2-(2-(3,5-dimethylfenvl)-5-(5izobutvIM ,2.41oxadiazol-3-vl)-1 H-indol-3-vnethvl)karbamové
K míchanému roztoku kyseliny izovalerové (0,025 ml v 4 ml 5 methylenchloridu) byl přidán 1-hydroxybenztriazol (37,8 mg) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (43,6 mg) a reagencie ponechány míchat 30 min. Potom byl přidán roztok terc.butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(Nhydroxykarbamimidoyl)-1H-indol-3-yl]ethyl} karbamové (81 mg v 3 ml io methylenchloridu) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 2 hod byla směs koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 96:4) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (81 mg).
Krok 3.4D
2- (2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(5-izobutvlf1,2,41oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3vDethylamin
Připravený podle popisu v příkladu 3.3E vycházeje z terc.butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(520 izobutyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethyl}karbamové (67 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (48 mg).
Krok 3.4E (2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(5-izobutvlf1,2,41oxadiazol-3-vl)-1H-indol25 3-vl]ethvl)-('4-pyridin-3-vl-butvl)amin
K roztoku 2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(5-izobutyl[1,2,4]oxadiazol3- yl)-1H-indol-3-yl)ethylaminu (22 mg v 1,5 ml chloroformu) při 0 °C byl přidán bezvodý síran hořečnatý (38 mg) a potom 4-(3-pyridyl)butanal (11 mg) a směs byla míchána při nízké teplotě 15 min. Potom • · · · · ···· • · · · ·· · · · · · · ······ · · · ······ · · · ·· · ·
-75byl přidán borohydrid sodný (3,7 mg v 0,50 ml methanolu) a směs byla míchána při 0 °C. Po 30 min byla reakce přerušena přídavkem vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část byla postupně promyta nasyceným uhličitanem draselným a solí a potom sušena nad síranem sodným. Čištěním koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 92:8) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (26,5 mg), m/e = 522 (Μ + H).
Příklad 3,5
(2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-f1-methyl-1-(4-methvl-1H-imidazol-2vDethylI-l H-indol-3-vl)ethvl)-(4-pyridin-4-vl-butvl)-amin
Krok 3.5A
Ethylester kyseliny 2-f3-(2-terc.-butoxvkarbonylaminoethvl)-2-(3,520 dimethylfenvQ-1 H-indol-5-vH-2-methylpropionionové
Připravená podle popisu v příkladu 3.3A z ethylesteru kyseliny 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5yl]-2methylpropionové (příklad 2, 1,13 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,28 g).
• · · · • · • ·
Krok 3.5B
Kyselina 2-í3-(2-terc.-butoxvkarbonvlaminoethvD-2-(3,5dimethvlfenyl)-1H-indol-5-yn-2-methvlpropionová
K míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 2-[3-(2-terc.butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2methylpropionionové (1,28 g v 25 ml ethanolu) bylo přidáno 30 ml 0,5 N hydroxidu sodného a směs byla zahřáta na olejové lázni na 90 °C. Po 30 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu, zředěna vodou a třikrát extrahována diethyletherem. Vodná vrstva byla potom okyselena přídavkem 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (1,23 g).
Krok 3.5C
Terč.-butylester kyseliny (2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-f1(methoxymethylkarbamoyl)-l -methvl-ethvH-1 H-indol-3yl}ethyl)karbamové
K suspenzi kyseliny 2-[3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové (1,23 g v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C bylo přidáno 608 mg 1hydroxybenztriazol (HOBt), 0,48 ml 4-methylmorfolinu a 352 mg N,Odimethylhydroxylamin hydrochloridu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 15 min bylo přidáno 826 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) a směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena po 3,5 dnech koncentrací ve vakuu, resuspendováním v ethylacetátu a postupným promytím vodou, 0,3 N hydrogensíranem sodným, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solí. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrát čištěn bleskovou chromatografií na • · · φ φ · • φ • ΦΦΦ · φ
-77silikagelu (hexan:ethyiacetát, 3:1 ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (905 mg).
Krok 3.5D
Terc.-butylester kyseliny {245-(1,1-dimethvl-2-oxo-ethvl)-2-(3,5dimethvlfenvl)-1H-indol-3-vnethvl)karbamové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny (2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5[1 -(methoxymethylkarbamoyl)-l -methyl-ethyl]-1 H-indol-3yl}ethyl)karbamové (296 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 1,8 ml roztoku 1 M lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána při nízké teplotě. Po 1 hod byla reakce přerušena opatrným přídavkem 0,3 IVI vodného roztoku hydrogensíranu sodného. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a organická část byla sušena nad síranem sodným, koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan.ethylacetát, 85:15) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (253 mg).
Krok 3.5E
Terc.-butylester kyseliny (2-{2-(3,5-dimethylfenyl)-541-methyl-1-(4methyl-1 H-imidazol-2-yl)ethvH-1 H-indol-3-yl)ethyl)karbamové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny {2-[5-(1,1-dimethyl-2-oxoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl)karbamové (475 mg v 15 mi methanolu) byl přidán 1 ml 40 % vodného roztoku aldehydu kyseliny pyrohroznové, potom 2,5 ml hydroxidu amonného a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 2 dnech byla přidána další část 40 % vodného roztoku aldehydu kyseliny pyrohroznové (0,50 ml) a hydroxid amonný (1,1 ml). Nakonec byla po 4 dnech reakční směs zakoncentrována ve vakuu, zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt vodou a roztokem soli. Spojené organické fáze byly • · • ·· · ··
- 78 sušeny nad síranem sodným a koncentrát čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:4) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (402 mg).
Krok 3.5F
2-(2-(3,5-dimethylfenv0-5-f1-methyl-1-(4-methyl-1H-imidazol-2v0ethvn-1H-indol-3-vl)ethvlamin
Připraven podle popisu v příkladu 3.3E vycházeje z terc.butyiesteru kyseliny (2-(2-(3,5-dímethylfenyl)-5-[1 -methyl-1 -(4-methyl1H-imidazol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)karbamové (353 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (198 mg).
Krok 3.5G (2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-f1-methyl-1-(4-methvl-1 H-imidazol-2yl)ethvn-1H-indol-3-vDethvl)-(4-pyridin-4-vl-butvO-amin
Připraven podle popisu v příkladu 3.2D vycházeje z 2-(2-(3,5dimethylfenyl)-5-{1 -methyl-1 -(4-methyl-1 H-imidazol-2-yl)ethyi]-1 Hindol-3-yl)ethylaminu (97 mg) a s použitím 4-pyridyl-4-yl butyraldehydu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (73 mg), m/e = 520 (M+ I)
Podobným postupem jako postup popsaný v příkladech 3.1 - 3.5 byly připraveny následující sloučeniny:
Me »4 4444 «4 4444
Příklad # Ri m/e
3A MSA-N Me Me 4-pyridyl 536 (Μ + H)
3B N=N Me^N Y 0 3-pyridyl 510 (M + H)
3C N=N Me γ 0 3-pyridyl 524 (Μ + H)
3D N=N Μβ^ΝγΑ 0 Me °*N 528 (Μ + H)
3E N=N ΝγΧ Me\A 3-pyridyi 508 (Μ + H)
3F j1® O-N N 4-pyridyi 522 (Μ + H)
3G fk N H 4-pyridyl 464 (Μ + H)
3H Xk Me^A H 4-pyridyi 478 (M + H)
31 H Mex Me tA 4-pyridyl 506 (Μ + H)
3J Η Μθ Me xA 3-pyridyl 520 (Μ + H)
Příklad 4
Me Me H
Me
4 4444
-(7-azabicvklof2.2,11hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethvlfenyl)-3-r2-(1,1 dimethvl-4-pyridin-4-vl-butvlamino)ethvl1-1H-indol-5-vl)-2methylpropan-1-on
Krok 4A
1 -(3-methvl-but-2-enyl)-tetrahydrothiofenium bromidu
K roztoku prenylbromidu (2,9 g v 10 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 1,8 ml tetrahydrothiofenu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 22 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbylé výchozí materiály odstraněny azeotropní destilací s toluenem za poskytnutí io surové v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (2,2 g).
Krok 4B
4-f3-(2-methylpropenvl)oxiranvnpyridin
K suspenzi 1-(3-methyl-but-2-enyl)-tetrahydrothiofenium bromidu 15 (381 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při 0 °C přidáno 0,31 ml pyridin-4-karboxaldehydu a potom 111 mg hydridu sodného a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1,5 hod bylo přidáno dalších 0,15 ml pyridin-4-karboxaldehydu a po 30 min byla reakce ukončena přídavkem vody. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická
2o část byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:2) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (138 mg).
··· »· »· • · · ♦
Krok 4C
1-(7-azabicvklof2,2,nhept-7-vl)-2-f2-(3.5-dimethvlfenvl)-3-[2-(4-hvdroxy1,1 -dimethvl-4-pvridin-4-vl-but-2-enylamino)ethvn-1 H-indol-5-yl)-2methylpropan-1-on
K roztoku 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-1 (7-azabicyklo[2,2,1 ]hept-7-yl)-2-methylpropan-1 -onu (vyrobeného podle popisu v příkladu 2, 70 mg v 6 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 2 ml roztoku 86 mg 4-[3-(2-methylpropenyl)oxiranyl)pyridinu v tetrahydrofuranu a potom 24 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a směs byla zahřáta na 65 °C v olejové lázni. Po dvou hodinách byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 92:8; potom 88:12) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (91 mg).
Krok 4D
-(7-azabicvklof2.2,1 lhept-7-yl)-2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-3-r2-(1,1 dimethyl-4-pvridin-4-vl-butvlamino)ethvH-1 H-indol-5-vl)-2methylpropan-1-on
K roztoku 1 -(7-azabicyklo[2,2,1 ]hept-7-yl)-2-{2-(3,5dimethylfenyl)-3[2-(4-hydroxy-1,1 -dimethyl-4-pyridin-4-yl-but-2-enylamino)ethyl]-1 H-indol-5yl}-2-methylpropan-1-onu (27 mg ve směsi 2 ml suchého tetrahydrofuranu a ml ethylacetátu) při 0 °C bylo přidáno 0,010 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a potom 0,009 ml triethylaminu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 15 min bylo přidáno 0,030 ml kyseliny octové spolu s 28 mg hydroxidu paladnatého na uhlí. Reakční baňka byla spojena s balónkem s vodíkem, evakuována a znovu třikrát naplněna vodíkem a byla míchána při pokojové teplotě. Po 8 hod byla reakční směs propláchnuta dusíkem, filtrována přes křemelinu a koncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 94:6:1 ) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (15 mg), m/e = 591 (M+H).
9 · 9 9 9 •999 99 99 · • 9 99
9 9 9
9 9 9
9 « ·
9 9
99
- 82 Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 4 a 2 byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad # X-R7.R8 -(A)-Rj m/e
4A Me. Me TY OH Me Me (| \ 605 (Μ + H)
4B Me. Me TY 591 (M + H)
4C Me. Me TY Y> 535 (M + H)
4D TY Ύ 535 (Μ + H)
4E . Me. Me TY OH 605 (Μ + H)
4F TrF Me 549 (Μ + H)
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφφ φ φ φ • · • φ φ · · φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φφ φφ
4G Μθ\ w Me Me O 577 (Μ + H)
4H Mex 4Y Me Me 577 (M + H)
Příklad 5.1
1-(7-azabicyklof2,2.11hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethvlfenv0-3-f1-methyl-215 (4-pyridin-4-vl-butviamino)ethvll-1 H-indol-5-yl)-2-methylpropan-1-on
Krok 5.1 A
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové
K roztoku kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (10 g ve směsi 200 ml benzenu a 2 ml Ν,Ν-dimethyiformamidu) při 0 °C bylo přidáno
10,5 ml oxalylchloridu a směs byla míchána 30 min při 0 °C a potom 30 min zahřívána na pokojovou teplotu. Potom bylo přidáno 14,6 g N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu a potom bylo přidáno 41 ml triethylaminu. Směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě a potom byla reakce ukončena přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a spojené organické části byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a
4
4 ·· ···· • 4 4
4
4
4 4
4444 44
44
4 4 4
4 4 4
444 4 4
4 ·
44
-84koncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn destilací za sníženého tlaku za poskytnutí 8,9 g oleje.
Krok5.1B (3,5-dímethvlfenvQ-(2-methylcvklopropv0methanon
K roztoku 5-brom-meta-xylenu (5,7 ml ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu) při - 78 °C bylo přidáno 30,6 ml 1,4 M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 15 min byl v průběhu 5 min po kapkách přidán roztok N-methoxy-N-methylamidu io kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (5,0 g v 50 ml tetrahydrofuranu) a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byla reakce ukončena přídavkem 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 40 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad síranem sodným za poskytnutí 6,95 g v názvu uvedené sloučeniny v surovém stavu.
Krok 5.1C
Ethylester kyseliny 2-f3-(2-amino-1-methylethyl)-2-(3,5-dimethylfenvr)-1 Hindol-5-vn-2-methvlpropionové
K roztoku ethylesteru kyseliny 2-(4-hydrazinofenyl)-2methylpropionové (5,7 g v 20 ml n-butanolu) byly přidány 4 g (3,5dimethylfenyl)-(2-methylcyklopropyl)methanonu a potom 1,3 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a směs byla na olejové lázni zahřívána na 110 °C. Po 16 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt 0,5 N hydroxidem sodným, vodou a roztokem soli. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (2,5 g).
0 0 0
0000 *0
00 » · · · » 0 0 0
0 0 0 • 0 0 • · . 00
Krok5.1D
Ethvlester kyseliny 242-(3,5-dimethylfenyl)-341 -methvl-2-(4-pyridin-4vlbutvlamino)-ethyn-1H-indol-5-yl)-2-methvlpropionové
Připraven podle popisu v příkladu 2, krok A z ethylesteru kyseliny 25 [3-(2-amino-1 -methylethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-i ndo l-5-y l]-2methylpropionové (233 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (258 mg).
Krok 5.1 E io Ethvlester kyseliny 243424benzvloxykarbonyl-(4-pvridin-4-yl-butyl)-amino)1-methvl-ethvl}-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-vn-2-methylpropionové
Připraven podle popisu v příkladu 2 krok B z ethylesteru kyseliny 242(3,5-dimethylfenyl)-3-[1-methyl-2-(4-pyridin-4-yibutylamino)-ethyl]-1H-indol5-yl)-2-methyipropionové (258 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (240 mg).
Krok 5.1 F
Kyselina_243424benzyloxykarbonyl-(4-pyridin-4-yl-butyl)amino1-1methylethvl)-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-yn-2-methylpropionová
Připravena podle popisu v příkladu 2 krok C z ethylesteru kyseliny 2[342-[benzyloxykarbonyl-(4-pyridin-4-yl-butyl)-amino)-1-methyl-ethyl}-2(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové (240 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (222 mg).
·*·· ·· · ·
4 * · · • 4 4 4«
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 44 444
44 • 4 4 4 · 44
4 4 4
4 4
44
-86 Krok 5.1G
Benzylester kyseliny (2-(5-f2-(7-azabicyklof2,2,11hept-7-yl)-1,1 dimethyl-2-oxo-ethvri-2-(3,5-dimethvlfenvO-1H-indol-3-vUpropvD-(4pyridin-4-yl-butvl)karbamové
Připraven podle příkladu 2 krok D z kyseliny 2-[3-{2[benzy loxyka rbo ny l-(4-py rid i n -4-yl-butyi)amino]-1 -methyiethy l}-2-(3,5dimethyifenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové (91 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (66 mg).
io Krok5.1H
1-(7-azabicyklof2.2,nhept-7-y0-2~f2-(3,5-dimethvlfenv0-3-ri-methvl-2(4-pvridin-4-vl-butvlamino)ethvH-1H-indol-5-vl)-2-methylpropan-1-on
Připraven podle postupu popsaného v příkladu 2, krok E z benzylesteru kyseliny {2-(5-[2-(7-azabicyklo[2,2,1 ]hept-7-yl)-1,1 -dimethyl-215 oxo-ethyi]-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]propyi}-(4-pyridin-4ylbutyl)karbamové (62 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (27 mg), m/e = 577 (Μ + H).
Příklad 5.2
·· ···· «« ·· • · « « « « « « « «
0 0 0 0 0···
000 00 0 000« 0
00000« 00«
000000 00 0 «0 00
- 87 1-(7-azabicvklof2.2.nhept-7-yl)-2-í2-(3.5-dlmethvlfenvl)-3-f2-fmethyl-f4(pyridin-4-vnbutyl1amino1ethvn-1H-indol-5-vl)-2-methvlpropan-1-on
Do suché baňky bylo vloženo 120 mg (0,21 mmol) 1-(7azabicyklo[2,2,1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethyifenyi)-3-[2-[4-(pyridin-4yi)butylamino)ethylj-1H-índol-5-yl)-2-methylpropan-1-onu (připraveného podle popisu v příkladu 2), 63,0 mg (2,1 mmol) paraformaldehydu a 200 mg práškových molekulárních sít 0,3 nm, baňka byla opatřena šeptem a důkladně propláchnuta dusíkem. Potom bylo přidáno 5 ml methanolu a 0,121 ml (126,1 mg, 2,1 mmol) ledové kyseliny octové a směs byla míchána při pokojové teplotě 15 min. Potom bylo přidáno 52,8 mg (0,84 mmol) kyanoborohydridu sodného a po dalších 25 min 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 1 dni byla směs zfiltrována a filtrační koláč byl důkladně promyt methylenchloridem. Filtrát byl roztřepán v dělicí nálevce s vodou. Vodná fáze byla ještě třikrát extrahována methylenchloridem. Spojené organické frakce byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 99:1:0,1 až 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH) za poskytnutí 95,4 mg (79 %) žluté tuhé pěny homogenní na TLC v 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH40H. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e = 577,5 (Μ + H).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 5.1 a 5.2 byly připraveny následující sloučeniny:
Me »· ····
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
444« 44 ·4 •4 4444
4* 44
4 4 4 4
4 4 44
4 444 4 4 • 4 4 4
44 4 4
Příklad# X-R7,R8 «9 ,R9a?2 (A)—R, Bo ^10a
5A _ Me. Me w 'ť* H 577 (Μ + H)
5B _ Me. Me w- Me 578 (Μ + H)
Příklad 6
Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 1 až 5 byly připraveny následující sloučeniny:
Me
444 • 4 4 • 4 4
4 4 4 • · 4 • 44
444 • 4
44 • 4 4 4
4 44
4 4 4
4 4
4· 44
Příklad # X-R?,R8 R, RO Rgal X<N— R10 R10a (A)—Rt
6Α TY Me Z /Me i H XT
6Β Me TY Me Z T H XT
6C _ Me TY Me z /Me i H /Y^N\Y^ Xy
6D γΥ Me z Me. Me h -ΧΥΤ
Lj o
6E Me TY Me z Mex Me h u
6F X Me z Me Me h YY^ Ύ%
LJ o
6G Mex WÝ Me z Me Me h Y^
Li o u
6H Μθ\ TY Me z H Me Me XT
• · · · ·
9 9 9 9 • · · · · 9 • · · · · · • · · · ·· · · « • · · · 4 • · 4 ·· . ··
ΦΦ φφφφ • · • φ φ φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φφφφ
6S _ Me. Me Υ **β H ^Y
6Τ Me. Me Υ -^Y
6U Me. Me Y h Y ^-Y'p
6V _ Me. Me Y “β Η V Yn
6W . Me. Me Y “θ H \/ Y
6Χ _ Me. Me Υγ Y 0 H
6Υ Me. Me YY Y 0 H ^“Y/
6Ζ Me. Me Y H ΥΥΥΥγΥ Un
6ΑΑ —cr-\ Me. Me Y H ——Q
Zastupuje:

Claims (17)

  1. -94 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce kde
    A je C^Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-Cs alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C3-C6 alkinyl, Ci-C6 alkoxy, nebo C0-Cs aikyl-S(0)n-Co-C5 alkyl, C0-C5 alkyl-O-C0-C5 alkyl, C0-C5 alkyl-NR18-C0-C5 alkyl, kde R18 a C0-C5 alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, \^A<CH2)p.
    nebo jednoduchá vazba.
    Ro je atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný CYCe alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5.
    R1 je '13 • · MM • 99*
    M3 z^-Ru
    Y H
    Y y .N
    Yn *N N—R.. \/-\/
    R19 R !<Λν
    -Y;jZ
    Rig «Τ'Ν
    R zs
    15 R14
    N,
    Rl3
    MS
    M4 /Λ
    Y-N
    U/ x-J 13 r;F Rí
    M4 x,a
    Yy <r N a»
    X Nv Y N R19 n-n
    Y n-n.
    o χ
    *N N-R„ Ň=N
    M1 '11
    Y
    RiS Rl4
    Z^Y^13 l}/ X R> R14 ,N.
    Ν’ N-Rn nY
    Rig ,Ν·.
    R4
    Π15
    N
    YR’3 ' R<
    Λ- II ^Τ^13
    R^R n,5 M14 R Hn
    Rl3 *14
    R14.
    Rl3
    R2 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl—0R-I1, Ci_Cs(NRiiRi2), Ci-Ce(CONRnRi2) nebo C(NRnR12)NH;
    R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;
    R3, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2C6 alkenyl, CN, nitro, C-i-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RnO(CH2)p-, RnCCOJOÍCH^p-, Rh0C(0)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)nR17, -(CH^pC^NRuR^ nebo halogen; kde R17 je atom vodíku C^Ce alkyl, Ci-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
    •0 ···· • ·
    0 0 0 • 00 • 0 ·· • 0 0 0 0 0 0 0 • •0 0 ·
    - 96 R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;
    R6 je atom vodíku, (X-Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, 5 substituovaný aryl, C^Cs perfluoralkyl, CN, NO2, halogen,
    RiiO(CH2)p-, NR2iC(0)R2o, NR2iC(0)NR2oR2i nebo SOnR2oi
    R? je atom vodíku, Ci-Cs alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;
    io Re je C(0)OR2o, C(0)NR2oR2i, NR2oR2i. C(0)R2o. NR2iC(0)R2o.
    NR2iC(0)NR2oR2i, NR20S(O)2R2i, NR21S(O)2NR20R2i,
    OC(0)R2o, OC(0)NR2oR2i, OR2o, SOnR2o. S(0)nNR2oR2i, heterocyklický kruh nebo bicyklický kruh s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být
    15 popřípadě substituován R3, R4 a R5, Ci-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl; nebo
    R7 a R8 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomú zvolených z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5;
    20 R9 a Rga jsou nezávisle atom vodíku, C^Cs alkyl, substituovaný
    Ci-C6 alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m + 0; nebo
    O
    Rg a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||
    25 kde m + 0
    Rg a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomú kde m + 0; nebo
    Rio a Rioa jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo
    30 substituovaný aralkyl; nebo • · · ·· • · · · · · * • · · · · · · • ·« · ·· · · ·
    -970
    Rio a Rioa spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;
    Rg a R10 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více
    5 heteroatomů, kde m * 0; nebo
    R9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; nebo
    R10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;
    io R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; nebo
    Ru a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů nebo
    15 substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;
    Rn a R12 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;
    R13 je atom vodíku, OH, NR7R8, NR11SO2(Ci-C6 alkyl), NRnSO2(substituovaný Ci-C6 alkyl), NRnSO2(aryl),
    20 NRnSO2(substituovaný aryl), NRhS02(Ci-C3 perfluoralkyl);
    SO2NR11(Ci-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SO2NRn(substituovaný aryl), SO2NRh(CiC3 perfluoralkyl); SOzNRníCíOjCi-Ce alkyl); SO2NRh(C(O)substituovaný Ci-C6 alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl);
    25 SO2NR1i(C(O)-substituovaný aryl); S(O)n(Ci-C6 alkyl);
    S(O)n (substituovaný Ci-C6 alkyl), S(O)n(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), (X-Ci perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, Ci-C6 alkoxy, substituovaný Ci-C6 alkoxy, COOH, halogen, NO2 nebo CN;
    444
    44 4
    4 4 4
    4 « 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4444 44 44 4 • 4 4 ·
    4 * 4 4
    44 4 4 4
    4 4 4 ·· ·4
    - 98 Ru a Ris jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl,
    5 RiiO(CH2)p-, RhC(0)0(CH2)p-, RnOC(O)(CH2)p-,
    -(CH2pS(O)nRi7, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, C1-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
    R16 je atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný C1-C6 alkyl, nebo
    10 N(RnRi2);
    R18 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C(O)OR11t C(O)NRnRi2, C(O)R11t S(O)nR1i;
    R19 je vždy jak definován pro R13 nebo R14;
    R20 a R21 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný
    15 Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech, substituovaný karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech, heterocyklický kruh nebo bicyklický heterocyklický kruh s 1 - 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být popřípadě
    20 substituován R3, R4 a R5, Ci-Ce alkyl substituovaný heterocyklickým kruhem nebo bicyklickým heterocyklickým kruhem s 1 - 4 heteroatomy zvolenými z N, O nebo S, který může být popřípadě substituován R3, R4 a R5;
    R20 a R21 mohou spolu tvořit popřípadě substituovaný kruh se 3
    25 až 7 atomy;
    X je N, O, S(O)n, C(O), (CRhR12)p: jednoduchá vazba až R8, C2C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je O, S(O)n, C(O), nebo CRnRi2je možné pouze R8;
    30 Z je O, S nebo NRn;
    «· ··· • *
    9 · · 4 • · · · ·« · · 4 • « 4 ·· ··
    - 99 m je O - 3; n je O - 2; p je O - 4; a substituenty alkyl, cykloalkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny
    5 ze skupiny C-,-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, CiC6 alkoxy, fluor, C(O)ORn, aryl C1-C3 alkoxy, substituovaný aryl Ci-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;
    io nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo hydráty, nebo kde je to použitelné, geometrické nebo optické izomery nebo racemické směsi.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1( a X-R7,R3 jsou jak uvedeny v následující tabulce:
    X-R7.R8 Rí V 4-pyridyl Me “b1 Me 3-pyridyl 0 U H 4-pyridyl
    44 4···
    4 4 · 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4444 44 44 4 • 4 44
    4 4 4 4 • · · 4
    44 4 4 4 • 4 4
    - 100 -
    crů 4-pyridyi Me-\ ? 4-pyridyl A1 4-pyridyl ΟΛ 3-pyridyl A 4-pyridyl 0 °X 3-pyridyi A 0 ΟΛ 3-pyridyl A 0 ΟΛ 4-pyridyi
    φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφφ
    Φφφφ φφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
    - 101 -
    0 Μ6γ^ΝΑ 3-pyridyi Υ Me 0 ν Me 4-pyridyl 0 Μθν^ΝΑ V Me 3-pyridvI 4-pyridyl CJgA- 4-pyridyl 0 Μθγ-χ<Α 4-pyridyl Υ Me Αχ 4-pyridyl CjG 4-pyridyl
    4 4 · 4 4 · ·· ·444
    44 44 ·· · 4 4 4 4 4 4 4
    44 4 4 · 4444
    4 4*444 444444
    444444 444
    4444 44 44 4 44 44
    -102-
    0 4-pyridyl
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde fy a X-R7,R8, jsou jak uvedeno v tabulce níže:
    X-R7.R8 Ri \ |i HMe. Me 0 4-pyridyl I HMe. Me xxx 0 4-pyridyl i ll HMe Me VVXjX 0 4-pyridy i
    ·· ····
  4. 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4444 44 44
    - 103 ····
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 44
    44 4 4 4
    4 4 4
    44 ··
    j \ h Me. Me 4-pyridyi Me /^lMex Me 0 4-pyridyi ΛΊ Me. Me 0 3-pyridyi /Y Me Me Y 4-pyridyl H Me Me ^NY zJ 0 Me^7 4-pyridyi 9^^1 Mex Me 0 3-pyridyi 9 | Mex Me 0 4-pyridyl Me 0Λ 1 1 Me Me ΜΥΥ 0 3-pyridyi
    44 ····
    4 4 4 4··
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 · 4 • · · · 44 44 • 4 44
    4 4 4 4 4
    4 4 4 44
    4 4 4444 4
    4 4 4 4
    4 44 44
    - 104-
    /~ίί,' Ms Me £ 3-pyridyl Me /'^Me Me /'Λ Me £ 4-pyridyl hm\ Me 0 4-pyridyl H Me Me Cr^ 4-pyridyl | i Me. Me L»V<. 0 3-pyridyl | l Me Me -'Λ 0 4-pyridyl / V*- 1 Me. Me M <'N>X 0 3-pyridyl Me 1 1 Me. Me ΜβΑ^γΧχ 0 3-pyridyi
    4· 4*4·
    4 4 4 4 »
    4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 · » •444 44 ··
    44 4444
    44 44
    4 4 4 4 4 • · 4 44 • 4 44» 4 4
    4 4 4 4
    4 44 »4
    -105 -
    Me Γ 4-pyridyl 0 I 1 Me. Me σΥ 3-pyridyl ÓY 4-pyridyl Me, Me VvA 4-pyridyl σ y v. Me, Me wx 3-pyridyl π y
    4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R! a X-Ry.Re jsou jak uvedeno v tabulce níže:
    ·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · • · · * · ···· ·· *· ·· ·· • · » · · • · · ·· • · ···· · • · · · • *· ·»
    - 106 -
    X-R7£8 Ri Me^ N-N Me Me 4-pyridyi N=N Y 0 3-pyridyl N=N Me γ 0 3-pyridyl N=N 0 4 ω N=N Ny< Me^J 3-pyridyl j1® O-N Μ6·'Ύχ-Υ Jk N 4-pyridyi ík N H 4-pyridyl A Me^NX H 4-pyridyi Η Mex Me fA —N 4-pyridyi HMex Me xkX w r N 3-pyridyl
    - 107 -
    Me-'-'' N-N Me Me 3-pyridyi N=N Μθ-ΝγΝ\ 0 3-pyridyi N=N 3-pyridyl Me^^ j16 O-N Me^x^A JA N 3-pyridyi Me Me WsA\A\ Kí H 4-pyridyi
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce • 4 4 · • · · · ·· · · 4
    4 4 4
    4 4 44 kde A, Ri a X-R7,Re je jak uvedeno v tabulce níže:
    -108 -
    -1096. Sloučenina podle nároku 1 vzorce
    Me kde R1t R2) Rg, Rga, R10, Rioa a X-Rz.Rs jsou jak uvedeny v tabulce níže:
    - 110 7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce
    Me kde R-ι R2, Rg, R9a, R10, R10a, X-Rz.Rs a A jsou jak uvedeny v tabulce níže:
    Χ-&7,&8 R9a?2 γ,Ν—(A)—R, *10 *l0a _ MeK Me 44 ^Me X“—Q _ Mex Me 44 Me H _ Me. Me 44 ^Me = H _ Me. Me 44 Me Me h Ax^XX/x _ Me. Me 44 Me Me h
    - 111 -
    Me\ γ Me A Me Me h Wx ΊΤ Me\ Me Mex Me w YV A X ΆΥ V o Y Me Me H W Y /XN\X\ X U 0 Me Me Lx Me Me H TV <x V o Me Me TV Me Me H Ty <. -V- ΥΊ v o Me Me Y Me\ Me H TV ΎΑ L i Me Me u J Y 0 w Me\ Me H TV <x ΧγΧ\ VI o Me VN _ Me Me H Ty ς χΧ^/γ Yi LI o Me Y Me Me H TV ΧγΧ VI o Me X ___ Me Me H TV /-yX LI o Me An
    ·· ·»·· • ·· · · ·
    -112-
    Me. Me Xs^O _ Me. Me WT Η Π Me. Me Yf Me H Me. Me VY Me h •Α-Χ-χθ _ Mex Me w H F F _ Me. Me WT H F F -N>O Me. Me + H \ / _ Mex Me TrT Ť* H X/ X!Ap, 5 Me„ Me <x H ΑΧ^χΧΑΧΧΧχ z- Me Me 0 H •^^XQ
    • · φ · ··· φ
    φ ·
    - 113 -
    —Me. Me ΊΥ —θ ’^'Λ Me. Me Ga Μθ H Q Me /Ρλ Me. Me ΥΥγς 0 ^Y. Me )<\ Me. Me Μθ^ΥνΥΧ^ 0 H —n/ Me Me. Me MeY^YX' 0 H Me Jr\ Me. Me YYn.Y 0 A κ no _ Mex Me AG H _ Me. Me AG H _ Me. Me AG Gr^o _ Me^ Me AG ^ČT^Q
    • · · · · ·
    0· ····
    -114- • · · · · ·
    - 115 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    5 9. Způsob antagonizace hormonu uvolňujícího gonadotropin u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny 1 uvedenému pacientovi trpícímu poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin.
  6. 10. Způsob podle nároku 9, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je stav související s pohlavním hormonem.
    15
  7. 11. Způsob podle nároku 9, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je rakovina, benigní hypertrofie prostaty nebo myom dělohy závislé na pohlavním hormonu.
  8. 12. Způsob podle nároku 11, kde rakovina závislá na pohlavním
    20 hormonu je ze skupiny rakoviny prostaty, dělohy, mléčné žlázy a pituitárních gonadotrofních adenomů.
  9. 13. Způsob podle nároku 10, kde stav závislý na pohlavním hormonu je ze skupiny endometriózy, onemocnění
    25 polycystickými ovarii, fibroidů dělohy a předčasné puberty.
    • 4 4· • · 4 4 • 4 4 4 • 44 4 4
    4 4 4
    44 4 4 • · • · · • · · · · · ······ 44 ·
    - 116
  10. 14. Způsob prevence těhotenství u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované v nároku 1.
    5 15. Způsob léčení lupus erythematosis u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
    16. Způsob léčení syndromu dráždivého střeva u pacienta io v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
    17. Způsob léčení premenstruačního syndromu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství
  11. 15 sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
  12. 18. Způsob léčení nadměrného ochlupení u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
  13. 19. Způsob léčení nízkého vzrůstu nebo nedostatku růstového hormonu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, která stimuluje endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu a
    25 účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
  14. 20. Způsob léčení poruch spánku jako je zástava dechu ve spánku u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání • · · · · · • · · · · • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· • · · · • · · · • ··· · · • · · • · · ·
    - 117 účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.
  15. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,
    5 že obsahuje inertní nosič a účinné množství sloučeniny, stimulující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu v kombinaci se sloučeninou podle nároku 1.
  16. 22. Farmaceutický prostředek vyrobený kombinací sloučeniny io podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  17. 23. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
CZ981839A 1995-12-14 1996-12-10 Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin CZ183998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US863395P 1995-12-14 1995-12-14
GBGB9603242.0A GB9603242D0 (en) 1996-02-16 1996-02-16 Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ183998A3 true CZ183998A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=26308721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981839A CZ183998A3 (cs) 1995-12-14 1996-12-10 Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0873336B1 (cs)
JP (2) JP3230818B2 (cs)
KR (1) KR19990072101A (cs)
CN (1) CN1208412A (cs)
AT (1) ATE215081T1 (cs)
AU (1) AU707641B2 (cs)
CA (1) CA2240108A1 (cs)
CZ (1) CZ183998A3 (cs)
DE (1) DE69620241T2 (cs)
EA (1) EA000992B1 (cs)
EE (1) EE9800173A (cs)
ES (1) ES2174129T3 (cs)
HU (1) HUP9903671A3 (cs)
IL (1) IL124459A0 (cs)
NO (1) NO982729L (cs)
NZ (1) NZ325569A (cs)
PL (1) PL327146A1 (cs)
SK (1) SK77298A3 (cs)
WO (1) WO1997021704A1 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100368707B1 (ko) * 1994-04-01 2003-06-02 일라이 릴리 앤드 캄파니 1H-인돌-3-글리옥실아미드sPLA2억제제
US6200957B1 (en) * 1995-12-14 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2240115A1 (en) * 1995-12-14 1997-06-19 Wallace T. Ashton Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR19990072124A (ko) * 1995-12-14 1999-09-27 애쉬톤 왈레이스 티 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제
AU728811B2 (en) * 1997-06-05 2001-01-18 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1998055116A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0986557A4 (en) * 1997-06-05 2001-03-14 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
US6017944A (en) * 1997-10-28 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1124399A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1197299A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1062215A4 (en) * 1998-02-11 2001-03-14 Merck & Co Inc GONADOTROPHIN RELEASE HORMONE ANTAGONISTS
US5955440A (en) * 1998-03-27 1999-09-21 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US5972898A (en) * 1998-03-27 1999-10-26 Abbott Laboratories 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists
CA2326143A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
DE19815060A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-14 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie
US6387885B1 (en) * 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6020521A (en) * 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US5981521A (en) * 1998-11-13 1999-11-09 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1255738B1 (en) 2000-01-25 2012-03-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
GB0022670D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Astrazeneca Ab Molecules
SE0100566D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101692D0 (sv) 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1414808A1 (en) 2001-08-02 2004-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
CA2455871A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Fabio C. Tucci Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005500356A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモンレセプターアンタゴニスト
WO2003068769A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
MXPA04012566A (es) 2002-06-13 2005-04-19 Pfizer Agentes no peptidicos reguladores de la gnrh, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso.
KR100378891B1 (ko) * 2002-08-09 2003-04-08 에스케이 텔레콤주식회사 플렉시블 페이징시의 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
KR100392768B1 (ko) * 2002-08-09 2003-07-28 에스케이 텔레콤주식회사 발신 교환기를 이용한 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
DE60318716T2 (de) 2002-08-21 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thieno-pyrrole verbindungen als antagonisten der gonadotropin-freisetzenden hormonrezeptoren
GB0219472D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60314158T2 (de) 2002-08-21 2008-01-31 Astrazeneca Ab Pyrazolderivate als gnrh-inhibitoren
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004023833A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Sk Telecom Co., Ltd. Method of managing trunk and querying and ascertaining ring-back sound to provide ring-back sound in subscriber-based ring-back sound service
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
KR100393552B1 (ko) 2002-10-01 2003-08-02 에스케이 텔레콤주식회사 교환기 음원 송출을 통한 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
AU2003251219A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Sk Telecom Co., Ltd Method for providing a subscriber-based ringback tone sound
KR100393553B1 (ko) 2002-10-18 2003-08-02 에스케이 텔레콤주식회사 착신 미가입자에 대한 발신시 가입자 기반 링백톤 서비스방법
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0412314B8 (pt) 2003-07-07 2021-05-25 Neurocrine Biosciences Inc composto 3-[2(r)-{hidroxicarbonilpropil-amino}-2-feniletil]-5-(2-flúor-3-metoxifenil)-1-[2-flúor-6-(trifluorometil)benzil]-6-metil-pirimidina-2,4(1h,3h)-diona, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma condição relacionada ao hormônio sexual
US7071200B2 (en) 2003-07-07 2006-07-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2005007633A1 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1786774B1 (en) 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
ATE469900T1 (de) 2006-12-07 2010-06-15 Hoffmann La Roche Spiropiperidinderivate als antagonisten des via- rezeptors
WO2008077810A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
MX2009010296A (es) 2007-04-18 2009-12-14 Kissei Pharmaceutical Derivado de anillo fusionado nitrogenado, composicion farmaceutica que lo contiene, y uso del mismo para propositos medicos.
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN102260208A (zh) * 2011-07-28 2011-11-30 海门慧聚药业有限公司 4-吡啶丁醇的制备新工艺
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP3185881B1 (en) 2014-08-26 2022-03-09 Betanien Hospital Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
WO2019113693A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4544663A (en) * 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL124459A0 (en) 1998-12-06
ATE215081T1 (de) 2002-04-15
CN1208412A (zh) 1999-02-17
PL327146A1 (en) 1998-11-23
EP0873336B1 (en) 2002-03-27
EE9800173A (et) 1998-12-15
SK77298A3 (en) 1999-01-11
AU707641B2 (en) 1999-07-15
KR19990072101A (ko) 1999-09-27
EP0873336A1 (en) 1998-10-28
DE69620241D1 (de) 2002-05-02
NZ325569A (en) 2000-05-26
MX9804765A (es) 1998-10-31
AU1410697A (en) 1997-07-03
CA2240108A1 (en) 1997-06-19
NO982729D0 (no) 1998-06-12
JP2001106685A (ja) 2001-04-17
HUP9903671A2 (hu) 2001-10-28
EA199800563A1 (ru) 1998-12-24
JP3230818B2 (ja) 2001-11-19
ES2174129T3 (es) 2002-11-01
WO1997021704A1 (en) 1997-06-19
HUP9903671A3 (en) 2001-11-28
EA000992B1 (ru) 2000-08-28
DE69620241T2 (de) 2002-10-02
JPH11506471A (ja) 1999-06-08
NO982729L (no) 1998-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ183998A3 (cs) Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin
US6197975B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU704937B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CZ183298A3 (cs) Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin
AU729752B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1095038B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156772A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1124399A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6017944A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU2597899A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU7807198A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic