ES2205855T3

ES2205855T3 - Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

Info

Publication number: ES2205855T3
Application number: ES99933850T
Authority: ES
Inventors: Mark Goulet; Wallace T. Ashton; Lin Chu; Michael H. Fisher; Peter Lin; Mitree M. Ponpipom; Matthew J. Wyvratt; Narindar N. Girotra; Jonathan Young
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: EP1095038A1; EP1095038B1; US6200957B1; JP2002520409A; ATE248832T1; AU760030B2; PE20000756A1; DE69911023D1; CA2337407A1; WO2000004013A1; AU4981699A; DE69911023T2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que A es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, alquenilo C3-C6, alquenilo C3-C6 sustituido, alquinilo C3-C6, alquinilo C3-C6 sustituido, alcoxi C1-C6, o alquil C0-C5-S(O)n-alquiloC0-C5, alquil C0-C5-O-alquilo C0-C5, alquil C0-C5-NR18-alquilo C0-C5, pudiendo estar unidos R18 y el alquilo C0-C5 formando un anillo, o un enlace sencillo; R0 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, siendo los sustituyentes tal y como se definen a continuación; arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido, siendo los sustituyentes tal y como los definidos para R3, R4 y R5.

Description

Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

Antecedentes de la invención

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), denominada también como hormona liberadora de la hormona leutinizante (LHRH), es un decapéptido que juega un papel fundamental en la reproducción humana. La hormona se libera del hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y secreción de la hormona leutinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable, principalmente, de la regulación de la producción de esteroides gonadales en ambos sexos, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en los machos y el desarrollo folicular en las hembras. Se ha probado que los agonistas y antogonistas de GnRH son eficaces en el tratamiento de ciertas afecciones que requieren la inhibición de la liberación de LH/FSH. En particular, se ha probado que las terapias basadas en GnRH son eficaces en el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica poliquística, pubertad precoz y diversas neoplasias gonadales dependientes de esteroides, más particularmente cánceres de próstata, mama y ovarios. Los agonistas y antagonistas de GnRH se han utilizado también en diversas técnicas de fertilización asistida y se han investigado como anticonceptivos potenciales tanto en hombres como en mujeres. También han mostrado una posible utilidad en el tratamiento de adenomas gonadotróficos pituitarios, trastornos del sueño como por ejemplo apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo, como accesorio a la terapia con hormona del crecimiento en niños con déficit de hormona del crecimiento y en modelos de murina de lupus.

Los antagonistas de GnRH actuales son decapéptidos de tipo GnRH que se administran, generalmente, intravenosa o subcutáneamente, presumiblemente por su actividad oral insignificante. Tienen sustituciones aminoacídicas, normalmente en las posiciones uno, dos, tres, seis y diez.

Los antagonistas de GnRH no peptídicos ofrecen la posibilidad ventajosa de administración oral. Los antagonistas de GnRH no peptídicos se han descrito en la solicitud europea 0 219 292 y en De, B. et al., J. Med. Chem. 32, 2036-2038 (1989), en los documentos WO 95/28405, WO 95/29900 y EP 0679642, todos de Takeda Chemical Industries, Ltd.

Los indoles sustituidos conocidos en la técnica incluyen los descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente. Patente de los Estados Unidos nº 5.030.640 describe indoles alfa-etanol heterocíclicos de aminoalquilo que son potentes agonistas \beta. La patente de los Estados Unidos nº 4.544.663 describe derivados de indolamina que son útiles, presuntamente, como agentes antifertilidad masculinos. El documento WO 90/05721 describe ácidos alfa-amino-indol-3-acético útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad y antiateroscleróticos. La patente francesa 2.181.559 describe derivados de indol con actividad sedante, neuroléptica, analgésica, hipotensa, antiserotonina y adrenolítica. La patente belga 879381 describe 3-aminoalquil-1H-indol-5-tioamida y derivados de carboxamida como agentes cardiovasculares usados para tratar la hipertensión, la enfermedad de Raynaud y la migraña. En los documentos WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21707 y WO 97/21704 se describe derivados de indol no peptídicos como antagonistas de GnRH.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que con antagonistas no peptídicos de GnRH que se pueden usar para tratar una variedad de afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres, a sus procedimientos de preparación y a procedimientos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para su uso en animales.

Debido a su actividad como antagonistas de la hormona GnRH, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de afecciones relacionadas con hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres. Estas afecciones incluyen endometiosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica poliquística, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales como por ejemplo cánceres de próstata, mama y ovarios, adenomas pituitarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual e hipertrofia prostática benigna. También son útiles como accesorios para el tratamiento del déficit de hormona del crecimiento y la estatura baja, y para el tratamiento del lupus sistémico eritematoso. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en fertilización in vitro y como anticonceptivos. Los compuestos pueden ser útiles también combinados con andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides y en anticoncepción. También pueden ser útiles combinados con testosterona u otros andrógenos o antiprogestrógenos en hombres como anticonceptivos. Los compuestos se pueden usar también combinados con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina como por ejemplo Enalapril o Captopril, un antagonista del receptor de angiotensina II como por ejemplo Losartan o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden usar también combinados con bisfosfonatos (bisfosfonatos ácidos) y otros agentes, como por ejemplo secretagogos de la hormona del crecimiento, por ejemplo, MK-0677, para el tratamiento y prevención de alteraciones del calcio, fosfato y del metabolismo de los huesos, en particular para la prevención de pérdida ósea durante la terapia con el antagonista de GnRH, y combinado con estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestinas y/o andrógenos para prevenir o tratar las pérdidas óseas o los síntomas hipogonadales como por ejemplo sofocos durante la terapia con el antagonista de GnRH.

Adicionalmente, se puede coadministrar un compuesto de la presente invención junto con un inhibidor de 5a-reductasa 2, como por ejemplo finasterida o epristerida; un inhibidor de 5a-reductasa 1 como por ejemplo 4,7b-dimetil-4-aza-5a-colestan-3-ona, 3-oxo-4-aza, 7b-dimetil-16b-(fenoxi)-5a-androstano según se describe en los documentos WO 93/23240 y WO 95/11254; inhibidores dobles de 5a-reductasa 1 y 5a-reductasa 2 como por ejemplo 3-oxo-4-aza-17b-(2,5-trifluoro-metilfenil-carbamoil)-5a-androstano según se describe en el documento WO 95/07927; antiandrógenos como por ejemplo flutamida, casodex y acetato de ciproterona y bloqueadores alfa-a como por ejemplo prazosina, terazosina, doxazosina, tamsulosina y alfuzosina.

Además, un compuesto de la presente invención se puede usar combinado con la hormona del crecimiento, la hormona liberadora de la hormona del crecimiento o secretagogos de la hormona del crecimiento, para retrasar la pubertad en niños con déficit de hormona del crecimiento, que les permitirá seguir ganando altura antes de la fusión de la epífisis y el cese del crecimiento en la pubertad.

Además, un compuesto de la presente invención se puede usar combinado o administrado conjuntamente con un compuesto que tenga actividad de liberación de la hormona leutinizante como por ejemplo un péptido o una hormona natural o un análogo de la misma. Dichos compuestos peptídicos incluyen leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterlina y recirelina.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general

1

en la que

A es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6} sustituido, alquinilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquil C_{0}-C_{5}-S(O)_{n}-alquilo C_{0}-C_{5}, alquil C_{0}-C_{5}-O-alquilo C_{0}-C_{5}, alquil C_{0}-C_{5}-NR_{18}-alquilo C_{0}-C_{5}, pudiendo estar unidos R_{18} y el alquilo C_{0}-C_{5} formando un anillo,

2

o un enlace sencillo;

R_{0} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, siendo los sustituyentes tal y como se definen a continuación; arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido, siendo los sustituyentes tal y como los definidos para R_{3}, R_{4} y R_{5};

R_{1} es

3

300

los átomos de nitrógeno contenidos en los anillos heteroaromáticos R_{1} pueden existir tal como se han dibujado o, cuando sea químicamente posible, en su estado oxidado (N\rightarrowO, N-OH);

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilo-OR_{11}, (NR_{11}R_{12}) C_{1}-C_{6}, (CONR_{11}R_{12}) C_{1}-C_{6} o C(NR_{11}R_{12})NH;

R_{2} y A, considerados conjuntamente, forman un anillo de 5-7 átomos;

R_{3}, R_{4} y R_{5} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido, CN, nitro, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, R_{11}O(CH_{2})_{p}-, R_{11}C(O)O(CH_{2})_{p}-, R_{11}OC(O)(CH_{2})_{p}-, -(CH_{2})_{P}S(O)_{n}R_{17}, -(CH_{2})_{p}C(O)NR_{11}R_{12} o halógeno; en la que R_{17} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo o arilo sustituido;

R_{3} y R_{4} considerados conjuntamente, forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, CN, NO_{2}, halógeno, R_{11}O(CH_{2})_{P}-, NR_{21}C(O)R_{20}, NR_{21}C(O)NR_{20}R_{21} o SO_{n}R_{20};

R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido;

R_{8} es C(O)NR_{20}R_{21};

R_{9} y R_{9a} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido; arilo o arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido cuando m \neq 0; o

R_{9} y R_{9a} considerados conjuntamente, forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos o

\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}

cuando m \neq 0;

R_{9} y A considerados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos cuando m \neq 0; o

R_{10} y R_{10a} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido; o

R_{10} y R_{10a} considerados conjuntamente, forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos o

\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}

R_{9} y R_{10} considerados conjuntamente, forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos cuando m \neq 0; o

R_{9} y R_{2} considerados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos cuando m \neq 0; o

R_{10} y R_{2} considerados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;

R_{10} y A considerados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos; o

R_{11} y R_{12} son, independientemente, hidrógeno alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, un anillo carbocíclico de 3-7 átomos o un anillo carbocíclico sustituido que contiene 3-7 átmos;

R_{11} y R_{12} considerados conjuntamente, pueden formar un anillo opcionalmente sustituido de 3-7 átomos;

R_{13} es hidrógeno, OH, NR_{7}R_{8}, NR_{11}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), NR_{11}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), NR_{11}SO_{2}(arilo), NR_{11}
SO_{2}(arilo sustituido), NR_{11}SO_{2}(perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}NR_{11}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}NR_{11}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), SO_{2}NR_{11} (arilo), SO_{2}NR_{11} (arilo sustituido), SO_{2}NR_{11}(perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}NR_{11}(C(O)alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NR_{11}(C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido); SO_{2}NR_{11}(C(O)-arilo); SO_{2}NR_{11}(C(O)-arilo sustituido); S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}); S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), S(O)_{n}(arilo), S(O)_{n}(arilo sustituido), perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, COOH, halógeno, NO_{2} o CN;

R_{14} y R_{15} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido, CN, nitro, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, R_{11}O(CH_{2})_{p}-, R_{11}C(O)O(CH_{2})_{p}-, R_{11}OC(O)(CH_{2})_{p}-, -(CH_{2})_{P}S(O)_{n}R_{17}, (CH_{2})_{p}C(O)NR_{11}R_{12} o halógeno; siendo R_{17} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo o arilo sustituido;

R_{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o N(R_{11}R_{12});

R_{18} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, C(O)OR_{11}, C(O)NR_{11}R_{12}, C(O)R_{11}, S(O)_{n}R_{11};

R_{19} es cualquiera de las definiciones de R_{13} o R_{14};

R_{20} y R_{21} considerados conjuntamente, forman un grupo 2-aza-biciclo[2.2.2]octano;

X es N, O, S(O)_{n}, C(O), CR_{11}(CR_{11}R_{12})_{p-1}, un enlace sencillo con R_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido; cuando X es O, S(O)_{n}, C(O) o CR_{11}R_{12} solo es posible R_{8};

Z es O, S o NR_{11};

m es 0-3;

n es 0-2;

p es 0-4; y

los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido aralquilo, aralquilo sustituido, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoro, C(O)OR_{11}, arilalcoxi C_{1}-C_{3}, arilalcoxi C_{1}-C_{3} sustituido y los sustituyentes arilo son tal y como se han definido para R_{3}, R_{4} y R_{5};

\newpage

o una sal de adición y/o hidrato de los mismos farmacéuticamente aceptables o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos.

Los sustituyentes preferidos son cuando R_{20} y R_{21} se consideran conjuntamente para formar 2-aza-biciclo[2.2.2]octano.

A menos que se establezca o se indique otra cosa, se aplicarán las siguientes definiciones en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones.

Cuando ocurre cualquier variación (por ejemplo, arilo, heterociclo, R_{1}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada suceso es independientemente de su definición en cualquier otro suceso. También, las combinaciones de sustituyentes y/o las variables sólo son lícitas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término "alquilo" pretende incluir ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decilo, undecilo, dodecilo y los isómeros de los mismos como por ejemplo isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), sec-butilo (s-Bu), terc-butilo (t-Bu), isopentano, isohexano, etc.

El término "arilo" incluye fenilo y naftilo. Preferiblemente, arilo es fenilo.

El término "halógeno" o "halo" pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" está definido por todos los anillos heterocíclicos no aromáticos de 3-7 átomos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, como por ejemplo oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, morfolina, hidantoina, valerolactama, pirrolidinona y similares.

Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Además, los expertos en la técnica saben bien que la mayoría de los grupos heterocíclicos anteriores pueden existir en más de una forma tautomérica. Se pretende que todos dichos tautómeros se incluyan en el ámbito de esta invención.

Se incluyen las formas isoméricas ópticas, es decir las mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos o diasterómeros, así como enantiómeros o diasterómeros del compuesto en cuestión. Estos enantiómeros individuales se denominan, normalmente, según la rotación óptica que efectúan mediante los símbolos (+) y (-), (L) y (D), (l) y (d) o combinaciones de los mismos. Estos isómeros se pueden denominar también según su configuración espacial absoluta por (S) y (R), que se presentan como levógiro y dextrógiro, respectivamente.

Los isómeros ópticos individuales se pueden preparar usando procedimiento de resolución convencionales, por ejemplo, tratamiento con un ácido apropiado ópticamente activo, separando los diasterómeros y después recuperando el isómero deseado. Además, los isómeros ópticos individuales se pueden preparar por síntesis asimétrica.

Adicionalmente, una fórmula o nombre químico dados englobará las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo y los solvatos del mismo, como por ejemplo hidratos.

Los compuestos de la presente invención, aunque eficaces por sí solos, se pueden formular y administrar en forma de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con propósitos de estabilidad, conveniencia de cristalización, aumento de solubilidad y otras propiedades deseables.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todas las sales aceptables. Ejemplos de sales de ácido son las de clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, malónico, metanosulfónico y similares, que se pueden usar como forma de dosificación para modificar la solubilidad o las características de hidrólisis o se pueden usar en liberación sostenida o formulaciones de profármacos. Dependiendo de la funcionalidad particular del compuesto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los formados a partir de cationes como por ejemplo sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y a partir de bases como por ejemplo amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales se pueden preparar por procedimientos estándar, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada o, alternativamente, haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.

También, en el caso de que hay un grupo ácido (-COOH) o alcohol presente, se pueden usar ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, metilo, etilo, butilo, acetato, maleato, pivaloiloximetilo y similares, y los ésteres conocidos en la técnica para modificar la solubilidad o las características de hidrólisis para usar como formulaciones de liberación sostenida o profármacos.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales distintos que los centros cuya estereoquímica está descrita en la fórmula I y, por lo tanto, pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diasterómeros individuales, incluyéndose todas estas formas isoméricas en la presente invención, así como las mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas cristalina para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o con disolventes orgánicos comunes. Dichos solvatos se engloban en el alcance de esta invención.

Los compuestos de la invención se preparan mediante los siguientes esquemas de reacción. Todos los sustituyentes son tal y como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa.

Esquema A

4

400

Esquema de Reacción A

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción A, el tratamiento de triptamina (1) con N-carboxiftalimida en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura de 20-65ºC, preferiblemente 65ºC durante un periodo de 12-48 horas da el derivado de N-ftalimidotriptamina (2). La N-ftalimidotriptamina (2) se puede modificar adicionalmente por tratamiento con un agente de bromación como por ejemplo perbromuro bromhidrato de piridinio, tribromhidrato de pirrolidona o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o mezclas de los mismos a 0-25ºC durante un periodo de 30 minutos a 4 horas, proporcionando la 2-bromotriptamina (3). El bromuro de (3) se puede hacer reaccionar con ácido arilborónico (preparado, fundamentalmente, según se describe en: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.B.; Yang, Y.H. Chem. Scr. 1986, 26, 311-314) catalizado con paladio (0), una base débil como por ejemplo carbonato sódico acuoso o similares, y un fuente de cloruro como por ejemplo cloruro de litio en un disolvente inerte como por ejemplo tolueno, benceno, etanol, propanol o mezclas de los mismos a una temperatura de 25-100ºC, preferiblemente a 80ºC, durante un periodo de 1-6 horas dando el derivado de 2-ariltriptamina (4). Finalmente, el grupo ftalimido se puede eliminar por tratamiento de (4) con hidrazina acuosa en un disolvente inerte como por ejemplo metanol o etanol a una temperatura de 0-25ºC durante un periodo de 4-24 horas dando triptamina (5).

Esquema B

5

Esquema de Reacción B

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción B, la 2-ariltriptamina se pueden condensar con un ácido carboxílico de tipo (6) usando el reactivo de acoplamiento clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similares con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base amina terciaria como por ejemplo N-metilmorfolina (NMM), trietilamina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos a temperatura ambiente o una temperatura próxima durante un periodo de 3-24 horas, dando el correspondiente derivado de amida (7). Alternativamente, se puede tratar 2-ariltriptamina (5) con un éster activo o un cloruro de ácido de tipo (8) en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dietiléter o similares y una base amina terciaria como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares a una temperatura de 0-25ºC durante 30 minutos a 4 horas dando (7).

Esquema C

6

Esquema de Reacción C

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción C, el carbonilo de amida de (7) se puede reducir por tratamiento con borano, hidruro de litio y aluminio o fuentes de hidruro equivalentes en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo tetrahidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano o similares a 25-100ºC, preferiblemente a 65ºC, durante un periodo de 1-8 horas dando el compuesto amina (9) correspondiente.

Esquema D

7

Esquema de Reacción D

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción D, la 2-ariltriptamina (5) se puede modificar por tratamiento con un aldehído o cetona del tipo (10) en presencia de un ácido débil como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA), ácido acético o similar, con o sin un desecante como por ejemplo tamices moleculares de 3 \ring{A} o sulfato de magnesio y una fuente de hidruro como por ejemplo borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo o mezclas de los mismos a una temperatura de 0-25ºC durante un periodo de 1-12 horas dando el derivado de amina secundaria o terciaria (11) correspondiente.

Esquema E

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Esquema de Reacción E

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción E, el tratamiento de un arilhidrazina o clorhidrato de arilhidrazina (12) con una arilciclopropilcetona de tipo (13) en un disolvente orgánico polar como por ejemplo metano, etanol, n-propanol, t-butanol, preferiblemente n-butanol, a una temperatura de 70-120ºC durante un periodo de 8-24 horas, dando 2-ariltriptamina (5). Alternativamente, cuando se trata una arilhidrazina o un clorhidrato de arilhidrazina (12) con arilbutilcetona del tipo (14) que contiene un grupo saliente (cloruro, bromuro, yoduro, O-metanosulfonato, O-triflurometanosulfonato o similar) en la posición 4-, en un disolvente polar como por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol o mezclas de los mismos a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos a 2 horas, seguido de calentamiento a una temperatura de 65-100ºC durante 4-24 horas, se produce 2-ariltriptamina (5).

Esquema F

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Esquema de Reacción F

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción F, las yodoanilinas de tipo (15) se pueden hacer reaccionar con arilacetilenos, un catalizador de paladio (0) apropiado como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, un haluro de cobre (I) como por ejemplo bromuro cuproso en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo trietilamina a una temperatura de 50-88ºC durante un periodo de 30 minutos a 5 horas, dando el diarilacetileno (16). El acetileno (16) se puede modificar adicionalmente por tratamiento con un catalizador de paladio (II) como por ejemplo cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II) en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo acetonitrilo a una temperatura de 50-82ºC durante un periodo de 30 minutos a 6 horas, dando 2-arilindol (17).

Esquema G

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Esquema de Reacción G

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción G, el tratamiento de 2-arilindol (17) con cloruro de oxalilo puro o en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tetrahidrofurano o similares a una temperatura de 25-65ºC durante un periodo de 3-24 horas da el aducto de acilcloruro (18). El producto (18) bruto se puede hacer reaccionar con una amina de tipo (19) en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo dietiléter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o similares y una base amina como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina a una temperatura de 0-25ºC durante un periodo de 30 minutos a 4 horas dando el derivado de amida (20). La amida (20) se puede modificar adicionalmente por tratamiento con un agente reductor como por ejemplo borano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo tetrahidrofurano a temperaturas elevadas, preferiblemente a reflujo, durante un periodo de 1-5 horas dando el compuesto (21).

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Esquema H

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Esquema de Reacción H

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción H, se puede reducir los derivados N-bencilo de tipo (22a) o los derivados de N-benziloxicarbonilo de tipo (22b) dando los análogos de amina secundaria (7) por tratamiento con hidrógeno (1 atm) y un catalizador apropiado como por ejemplo paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol o mezclas de los mismos, al que se ha añadido un ácido débil como por ejemplo ácido acético al 30% durante un periodo de 10 minutos a 3 horas o hasta que el grupo arilo se haya eliminado dando la amina secundaria.

Esquema I

12

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Esquema de Reacción I

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción I, el tratamiento de un nitroindol de tipo (24) con hidrógeno (1 atm) y un catalizador apropiado como por ejemplo níquel Raney® en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo etanol, metanol o similares a temperatura ambiente durante un periodo de 2-12 horas dando el derivado de aminoindol correspondiente (25).

Esquema J

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Esquema de Reacción J

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción J, el amino- o hidroxiindol (25) se puede modificar por acilación en diversas condiciones. Por ejemplo, el tratamiento de (25) con un cloruro ácido, anhídrido ácido o éster activo y una base amina como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 12 horas da los derivados de amida o éster (26) correspondientes. Alternativamente (25) se puede acoplar con un ácido carboxílico por uno de los muchos agentes deshidratantes usados habitualmente. Por ejemplo, el tratamiento de aminoindol (25) con un ácido carboxílico apropiado y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similares con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base amina terciaria como por ejemplo N-metilmorfolina (NMM), trietilamina o similar en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos a temperatura ambiente o una temperatura próxima durante un periodo de 3-24 horas proporciona el derivado de amida o éster (26) correspondiente.

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Esquema K

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Esquema de Reacción K

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción K, se pueden preparar derivados de urea o carbamato (25) por tratamiento con un cloruro de carbamoílo de tipo (27a) o, alternativamente, con un reactivo de isocianato del tipo (27b) y una base amina como por ejemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos a una temperatura de 0-65ºC durante un periodo de 1-72 horas dando (28). El compuesto (25) se puede modificar también por tratamiento con un reactivo bis(electrófilo) como por ejemplo fosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-disuccinimidilcarbonato o similares, con o sin añadir una base amina como por ejemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina en un disolvente inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo o similares a una temperatura de -20-0ºC durante un periodo de 20 minutos a 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trata con una amina mono- o disustituida apropiada a -20ºC a 25ºC durante un periodo de 1-5 horas dando un análogo de urea o carbamato (28).

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema L

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Esquema de Reacción L

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción L, la amina (25) se puede modificar por tratamiento con un cloruro de sulfonilo apropiado de tipo (29) o cloruro de sulfamilo de tipo (30) con una base amina como por ejemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina en un disolvente inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano o similares a una temperatura de -20-25ºC durante un periodo de 20 minutos a 2 horas dando los derivados de N-sulfonamida (31) o N-sulfamilamida (32) correspondientes, respectivamente.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema M

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Esquema de Reacción M

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción M, la 2-ariltriptamina (33) se puede modificar por tratamiento con un epóxido como por ejemplo (34) en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol o mezclas de los mismos a una temperatura de 65-110ºC durante un periodo de 8-20 horas dando el derivado amino-alcohol (35) correspondiente.

Esquema N

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Esquema de Reacción N

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción N, los derivados de amina de un derivado indol que contiene ácido como por ejemplo (36) se pueden preparar por tratamiento con una amina (R_{12}R_{11}NH) apropiada y un agente de acoplamiento adecuado como por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similares con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base amina terciaria como por ejemplo N-metilmorfolina (NMM), trietilamina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos a temperatura ambiente o una temperatura muy próxima durante un periodo de 3-24 horas, proporciona el derivado de amina (37) correspondiente.

Esquema O

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Esquema de Reacción O

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción O, los derivados de piridina como por ejemplo (38) se pueden oxidar al N-óxido correspondiente por tratamiento con un oxidante como por ejemplo peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y 0,5-5% molar de un catalizador como por ejemplo metiltrioxorenio (VII) o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno a temperatura ambiente o a una temperatura muy próxima durante 1-3 días dando (39).

Esquema P

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Esquema de Reacción P

Tal y como se muestra en el Esquema de reacción P, la tripamina 5 se puede modificar por reacción con un cloruro de arilsulfonilo como por ejemplo cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo o cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo y una base amina con impedimentos estéricos como por ejemplo 2,4,6-colidina, 2,6-lutidina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno proporcionando la sulfonamida correspondiente 41. Las sulfonamidas como la 41 se pueden modificar adicionalmente por reacción con un alcohol de tipo 40 en presencia de trifenilfosfina y un agente de activación como por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodiacarboxilato de diisopropilo o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos dando el aducto de dialquilsulfonamida. La eliminación del grupo sulfonilo se lleva a cabo por tratamiento con una amina nucleófila como por ejemplo n-propilamina o similares en un disolvente orgánico inerte como por ejemplo cloruro de metileno dando aminas secundarias de tipo 23.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas sexuales en hombres y mujeres. Esta utilidad se manifiesta en su capacidad para actuar como antagonistas de la hormona neuropeptídica GnRH según se ha demostrado por la actividad en los siguientes ensayos in vitro.

Ensayo de unión al receptor de GnRH humana

Se usaron membranas brutas preparadas a partir de células CHO que expresan receptores de GnRH humana como fuente de receptores de GnRH. Se usó [^{125}I] Buserelina (un análogo peptidílico de GnRH) como ligando radiomarcado. La actividad de unión se determinó como CI_{50} que es la concentración de antagonista necesaria para inhibir la unión específica de la [^{125}I] Buserelina a los receptores de GnRH en un 50%.

Ensayo de unión al receptor de GnRH de pituitaria de rata

Se incubaron membranas de plasma crudo a partir de tejidos pituitarios de rata en un tampón Tris.HCl (50 mM, pH 7,5) que contenían albúmina de suero bovino (1%), [I-125] D-t-Bu-Ser6-Pro9-etilamida-GnRH y la concentración deseada de un compuesto de ensayo. Las mezclas de ensayo se incubaron a 4ºC durante 90-120 minutos seguidas de filtración rápida y lavados repetidos a través de un filtro de fibra de vidrio. La radiactividad de la membrana unida a radioligandos se determinó en un contador gamma. A partir de estos datos, se estimó la CI_{50} del radioligando unido a receptores GnRH en presencia del compuesto de ensayo.

Ensayo de la inhibición de la liberación de LH

Los compuestos activos del ensayo de unión al receptor de GnRH se evaluaron adicionalmente con un ensayo de liberación de LH in vitro para confirmar su actividad antagonista (liberación de LH inducida por el bloqueo de GnRH).

1. Preparación de muestras

Los compuestos que se van a ensayar se disolvieron y diluyeron en DMSO. La concentración final de DMSO en el medio de incubación fue del 0,5%.

2. Ensayo

Se obtuvieron ratas Wistar macho (150-200 gramos) de los laboratorios Charles River (Wilmington, MA). Las ratas se mantuvieron a temperatura constante (25ºC) en un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad. El alimento y el agua para las ratas estaba disponible a discreción. Los animales se sacrificaron por decapitación y se eliminaron asépticamente las glándulas pituitarias y se pusieron en solución salina balanceada de Hank (HBSS) en tubo de centrifugación de polipropileno de 50 ml. El tubo de recogida se centrifugó durante 5 minutos a 250 g y se eliminó la HBSS por aspiración. Las glándulas pituitarias se transfirieron a una placa petri desechable y se trocearon con un escalpelo. El tejido troceado se transfirió entonces a un tubo centrífugo desechable de 50 ml suspendiendo fragmentos de tejido en es alícuotas sucesivas de 10 ml de HBSS que contenían un 0,2% de colagenasa y un 0,2% de hialuronidasa. La dispersión celular se llevó a cabo en un baño de agua a 37ºC con agitación suave durante 30 minutos. Al final de la incubación, las células se aspiraron 20 o 30 veces con una pipeta y los fragmentos de pituitaria sin digerir se dejaron asentar durante 3-5 minutos. Las células suspendidas se eliminaron por aspiración y después se sometieron a una centrifugación a 1200 g durante 5 minutos. Las células se volvieron a suspender en el medio de cultivo. Los fragmentos de pituitaria sin digerir se trataron con alícuotas de 30 ml de las enzimas de digestión como en el caso anterior para un total de 3 digestiones con la mezcla colagenasa/hialuronidasa. Las suspensión celular resultante se agrupó, se contó y se diluyó hasta una concentración de 3 x 10^{5} cel/ml y 1,0 ml de esta suspensión se pusieron en cada pocillo de una bandeja de 24 pocillos (Costar, Cambridge, MA). Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada con un 5% CO_{2}-95% aire a 37ºC durante 3 a 4 días. El medio de cultivo consistía en DMEM que contenía un 0,37% de NaHCO_{3}, un 10% de suero de caballo, un 2,5% de suero bovino fetal, un 1% de aminoácidos no esenciales, un 1% de glutamina y un 0,1% de gentamicina. En el día de un experimento, las células se lavaron tres veces ½ hora antes y dos meces más inmediatamente antes del comienzo del experimento con DMEM que contenía un 0,37% de NaHCO_{3}, un 10% de suero de caballo, un 2,5% de suero bovino fetal, un 1% de aminoácidos no esenciales (100X), un 1% de glutamina (100X), un 1% de penicilina/estreptomicina (10.000 unidades de penicilina y 10.000 microgramos de estreptomicina por ml) y 25 mM de HEPES, pH 7,4. La liberación de LH se inició añadiendo 1 ml de medio reciente que contenía los compuestos de ensayo en presencia de GnRH 2 nM a cada pocillo por duplicado. La incubación se llevó a cabo a 37ºC durante 3 horas. Después de la incubación, el medio se eliminó y se centrífugo a 2.000 g durante 15 minutos para eliminar cualquier material celular. El fluido sobrenadante se eliminó y se ensayó el contenido de LH con un procedimiento de doble anticuerpo RIA usando materiales obtenidos de Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA).

Los compuestos de fórmula I son útiles en un gran número de áreas afectadas por GnRH. Pueden ser útiles en afecciones relacionadas con hormonas sexuales, cánceres dependientes de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna o mioma uterino. Los cánceres dependientes de hormonas sexuales que se pueden beneficiar de la administración de los compuestos de la invención incluyen cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama y adenomas gonadotróficos pituitarios. Otras afecciones dependientes de hormonas sexuales que se pueden beneficiar de la administración de los compuestos de esta invención incluyen endometriosis, enfermedad ovárica poliquística, fibroides uterinos y pubertad precoz. Los compuestos se pueden usar también combinados con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina como por ejemplo Enalaprilo o Captoprilo, un antagonista del receptor de angiotensina II como por ejemplo Losartano o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para controlar el embarazo, como anticonceptivo tanto el hombres como en mujeres, para fertilización in vitro, en el tratamiento del síndrome premenstrual, en el tratamiento del lupus eritematoso, en el tratamiento del hirsutismo, en el tratamiento del síndrome del intestino irritable y para el tratamiento de los trastornos del sueño como por ejemplo la apnea del sueño.

Otro uso de los compuestos de esta invención es como accesorios para la terapia con hormona del crecimiento en niños con déficit de hormona del crecimiento. Los compuestos se pueden administrar con hormona del crecimiento o un compuesto que aumente la producción endógena o la liberación de la hormona del crecimiento. Se han desarrollado ciertos compuestos que estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena. Los péptidos que se saben que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento endógena incluyen la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, los péptidos que liberan la hormona del crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 (descritos en las patentes de los Estados Unidos nº 4.411.890, en la publicación de patente PCT nº WO 89/07110 y en la publicación de patente PCT nº WO 93/04081), así como hexarelina (J. Endocrinol. Invest., 15(Suppl.4), 45 (1992)). Otros compuestos que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento endógena se describe, por ejemplo, en los siguientes documentos: patente de los Estados Unidos nº 3.239.345; patente de los Estados Unidos nº 4.036.979; patente de los Estados Unidos nº 4.411.890; patente de los Estados Unidos nº 5.206.235; patente de los Estados Unidos nº 5.283.241; patente de los Estados Unidos nº 5.284.841; patente de los Estados Unidos nº 5.310.737; patente de los Estados Unidos nº 5.317.017; patente de los Estados Unidos nº 5.374.721; patente de los Estados Unidos nº 5.430.144; patente de los Estados Unidos nº 5.434.261; patente de los Estados Unidos nº 5.438.136; publicación de patente EPO nº 0.144.230; publicación de patente EPO nº 0.513.974; publicación de patente PCT nº WO 94/07486; publicación de patente PCT nº WO 94/08583; publicación de patente PCT nº WO 94/11012; publicación de patente PCT nº WO 94/13696; publicación de patente PCT nº WO 94/19367; publicación de patente PCT nº WO 95/03289; publicación de patente PCT nº WO 95/03290; publicación de patente PCT nº WO 95/09633; publicación de patente PCT nº WO 95/11029; publicación de patente PCT nº WO 95/12598; publicación de patente PCT nº WO 95/13069; publicación de patente PCT nº WO 95/14666; publicación de patente PCT nº WO 95/16675; publicación de patente PCT nº WO 95/16692; publicación de patente PCT nº WO 95/17422; publicación de patente PCT nº WO 95/17423; Science, 260, 1640-1643 (11 de junio de 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714 (1994) y Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (Julio 1995).

Los representantes preferidos de secretagogos de la hormona del crecimiento utilizados en la presente combinación incluyen los siguientes:

1) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

2) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanocarbonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

3) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-bencenosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

4) N-[1(R)-[(3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

5) N-[1(R)-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroespiro[isoquinolin-4,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metil-propanamida;

6) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

7) Metanosulfonato de N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

8) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(2',6'-difluorofenil-
metoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

9) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonil-5-fluoroespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetilo-xi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

10) N-[1(S)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiltio)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

11) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-3-fenilpropil]-2-amino-2-metil-propanamida;

12) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-3-ciclohexilpropil]-2-amino-2-metilpropanamida;

13) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-4-fenilbutil]-2-amino-2-metilpropanamida;

14) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

15) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilespiro-5-flluroespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(5-
fluoro-1H-indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

16) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-(2-etoxicarbonil)metilsulfonilespiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(1H-
indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

17) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1,1-dioxoespiro[3H-benzotiofeno-3,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(fenilmetiloxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

Los compuestos de la invención se pueden usar también combinados con bisfosfonatos (ácidos fisfosfónicos) y otros agentes, como por ejemplo secretagogos de la hormona del crecimiento, por ejemplo, MK-0677, para el tratamiento y prevención de alteraciones del metabolismo del calcio, fosfato y de los huesos, en particular, para la prevención de la pérdida ósea durante la terapia con el antagonista de GnRH y combinado con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para prevenir o tratar la pérdida ósea o los síntomas hipogonadales como por ejemplo sofocos durante la terapia con el antagonista de GnRH.

Se sabe que los bisfosfonatos (ácidos bisfosfónicos) inhiben la resorción ósea y son útiles para el tratamiento de la litiasis ósea tal y como se describe en la patente de los Estados Unidos 4.621.077 de Rosini, et al.

La bibliografía describe una variedad de ácidos bisfosfónicos que son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que implican resorción ósea. Pueden encontrarse ejemplos representativos en los siguientes documentos: patente de los Estados Unidos nº 3.251.907; patente de los Estados Unidos nº 3.422.137; patente de los Estados Unidos nº 3.584.125; patente de los Estados Unidos nº 3.940.436; patente de los Estados Unidos nº 3.944.599; patente de los Estados Unidos nº 3.962.432; patente de los Estados Unidos nº 4.054.598; patente de los Estados Unidos nº 4.267.108; patente de los Estados Unidos nº 4.327.039; patente de los Estados Unidos nº 4.407.761; patente de los Estados Unidos nº 4.578.376; patente de los Estados Unidos nº 4.621.077; patente de los Estados Unidos nº 4.624.947; patente de los Estados Unidos nº 4.746.654; patente de los Estados Unidos nº 4.761.406; patente de los Estados Unidos nº 4.922.007; patente de los Estados Unidos nº 4.942.157; patente de los Estados Unidos nº 5.227.506; patente de los Estados Unidos nº 5.270.365; publicación de patente EPO nº 0.252.504 y J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).

La preparación de ácidos bisfosfónicos y ácidos halobisfosfónicos se conoce bien en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos representativos en las referencias mencionadas anteriormente, que describen los compuestos como útiles para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de calcio o fosfato, en particular, como inhibidores de la resorción ósea.

Los bisfosfonatos preferidos se seleccionan del grupo de los siguientes compuestos: ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido clodrónico, ácido pamidrónico, ácido tiludrónico, ácido risedrónico, ácido 6-amino-1-hidroxi-hexiliden-bisfosfónico y ácido 1-hidroxi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un bisfosfonatoparticularmente preferido es el ácido alendrónico (alendronato) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un bisfosfonato especialmente preferido es el alendronato sódico, incluyendo alendronato sódico trihidrato. El alendronato sódico ha recibido la aprobación reguladora para su comercialización en los Estados Unidos con la marca FOSAMAX®.

Adicionalmente, se puede administrar un compuesto de la presente invención junto con un inhibidor de 5a-reductasa 2, como por ejemplo finasterida o epristerida; un inhibidor de 5a-reductasa 1 como por ejemplo 4,7b-dimetil-4-aza-5a-colestan-3-ona, 3-oxo-4-aza-4, 7b-dimetil-16b-(4-clorofenoxi)-5a-androstano y 3-oxo-4-aza-4,7b-diemtil-16b-(fenoxi)-5a-androstano, según se describe en WO 93/23420 y WO 95/11254; los inhibidores dobles de 5a-reductasa 1 y 5a-reductasa 2 como por ejemplo 3-oxo-4-aza-17b-(2,5-trifluorometilfenil-carbamoil)-5a-androstano, según se describe en el documento WO 95/07927; antiandrógenos como por ejemplo flutamida, casodex y acetato de ciproterona, y bloqueadores alfa-1 como por ejemplo prazosina, terazosina, doxazosina, tamsulosina y alfuzosina.

Además, un compuesto de la presente invención se puede usar combinado con la hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona del crecimiento o secretagogos de la hormona del crecimiento, para retrasar la pubertad en niños deficitarios de la hormona del crecimiento, que les permitirá seguir ganando altura antes de la fusión de la epífisis y el cese del crecimiento en la pubertad.

Para un tratamiento combinado con más de un agente activo, estando los agentes activos en distintas formulaciones de dosificación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de otro agente.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos medicinales, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar según cualquier procedimiento conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorante y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes inocuos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación de

\hbox{comprimidos}

.

Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y agentes disgregantes y de granulación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos por técnicas conocidas para retrasar su disgregamiento y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionando, por lo tanto, una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material que retrasa como por ejemplo monoestearato de glicerilo por la técnica descrita en las patentes de los Estados Unidos nº 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral se pueden presentar también como cápsulas duras de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser fosfatidas de origen natural como por ejemplo lecitina o productos de condensación como por ejemplo un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales provenientes de ácidos grasos y un hexitol como por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales provenientes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, como por ejemplo sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral como por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y los agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidante como por ejemplo ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa añadiendo agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes de dispersión o humectantes adecuados son los que ya se han mencionado anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales provenientes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un agente demulcente, conservante y aromatizante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente inocuo parenteralmente aceptable, por ejemplo, como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se suelen emplear aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede usar cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos. Además, los ácidos grasos como por ejemplo el ácido oleico encuentran utilización en la preparación de inyectables.

Los compuestos de fórmula I se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero es líquido a la temperatura rectal, por lo que se fundirá en el recto, liberando el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso tópico se utilizan cremas, ungüentos, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc. que contienen el compuesto de fórmula I. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por vías transdérmicas, usando formas como parches transdérmicos en forma de sistema de distribución transdérmica, la dosificación de administración será, por supuesto, continua mejor que intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también como supositorio, utilizando bases como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polientilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol.

El régimen de dosificación utilizando los compuestos de la presente invención se selecciona según diversos factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la severidad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente y el compuesto particular utilizado. Un médico o un veterinario experto pude determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o invertir el progreso de la afección. La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco en el intervalo que lo hace eficaz sin que sea tóxico necesita un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los puntos a los que se dirige. Esto implica considerar la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. Preferiblemente, la dosis del compuesto de fórmula estructural I útil en el procedimiento de la presente invención varía de 0,01 a 1000 mg por humano adulto por día. Más preferiblemente, las dosificaciones varían entre 0,1 y 500 mg/día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan, preferiblemente, en forma de comprimidos que contienen de 0,01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Normalmente se administra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. El intervalo es más particularmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día.

Ventajosamente, el agente activo de la presente invención se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se pude administrar en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los vehículos para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.

Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención.

Ejemplo 1

20

[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(4-piridin-4-ilbutilamino)etil]-1H-indol-5-il]morfolin-4-ilmetanona

Etapa 1A

Éster etílico del ácido 3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico

Se agitó una mezcla de 7,60 g (50 mmol) de ácido 4-hidrazinobenzoico, 10,55 g (50 mmol) de 3-cloropropil-3,5-dimetilcetona y 200 ml de etanol absoluto, en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió y se filtró. Se lavó el sólido del filtro con pequeños volúmenes adicionales de etanol. El filtrado se trató con 4 ml de ácido sulfúrico concentrado y se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 días. La mezcla enfriada se agitó en un baño de hielo mientras se añadía, gota a gota, una disolución de etóxido sódico (21% p/p en etanol) hasta que la mezcla se hizo básica por papel pH. La mezcla se filtró y concentró a vacío a 30ºC. El residuo se dividió entre éter de dietilo y agua, añadiendo un poco de disolución acuosa saturada de cloruro sódico para que ayude en la separación de las fases. La fase acuosa se lavó con 100 ml adicionales de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio 97:3:0,3 y después 95:5:0,5) dando el compuesto del título (4,8 g). RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (PB-NH_{3}/CI): m/e = 337 (M + H).

Etapa 1B

Éster etílico del ácido 2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-4-il)butilaminol-etil]-1H-indol-5-carboxílico

A un matraz seco se añadieron 5,0 g (14,9 mmol) de éster etílico del ácido 3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico, 1,98 g (13,5 mmol) de 4-(piridin-4-il)butiraldehído (diluído con 0,5 ml de CDCl_{3}), 8,12 g (67,7 mmol) de sulfato magnésico anhidro y una barra de agitación magnética. El matraz se purgó con nitrógeno, se enfrió a -10ºC y se agitó mientras se introducían gradualmente 11,5 ml de CDCl_{3} seco mediante una jeringa. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 20 minutos. A continuación, se quitó el tabique y se añadieron rápidamente 670 mg (17,6 mmol) de borohidruro sódico. El tabique se recolocó inmediatamente y el sistema se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a aproximadamente -5ºC mientras se añadían gradualmente 10 ml de metanol mediante una jeringa. Después de unos minutos a esta temperatura, la reacción se retiró del baño de refrigeración y se dividió entre 80 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de metanol al 4-9% en cloruro de metileno; se repitió usando metanol al 5-15% en cloruro de metileno) dando el compuesto del título (3,19 g). RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (PB-NH_{3}/CI): m/e = 470,4 (M + H). Se aislaron también 1,91 g adicionales de un material menos puro.

Etapa 1C

Éster etílico del ácido 3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-4-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico

Se agitó una disolución de 3,19 g (6,83 mmol) del éster etílico del ácido 2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-4-il)butilaminol-etil]-1H-indol-5-carboxílico en 25 ml de cloruro de metileno seco, en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78ºC en un baño de hielo-acetona mientras se añadían 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, seguida de la adición gradual de 3,4 ml (4,06 g, 23,7 mmol) de cloroformiato de bencilo mediante una jeringa, en partes. Después de aproximadamente 2,5 horas, la disolución se retiró del baño de refrigeración y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después se dividió entre acetato de etilo y disolución acuosa de bisulfato potásico al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de metanol al 0,5-10% en cloruro de metileno) dio un rendimiento cuantitativo del producto como una espuma amarilla. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue complejo, debido a los rotámeros, aunque fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (PB-NH_{3}/Cl): m/e = 604,3 (M + H).

Etapa 1D

Clorhidrato del ácido 3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-4-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico

Se agitó una disolución de 4,11 g (6,83 mmol) del éster etílico del ácido 3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-4-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico en 161 ml (80,5 mmol) de KOH 0,50 N en metanol, a aproximadamente 60ºC mientras se añadían gradualmente 19 ml de agua. Se continuó agitando durante toda la noche. La mezcla enfriada se concentró a vacío dando un sólido amarillo, que se dividió entre 250 ml de una mezcla acetato de etilo:tetrahidrofurano 1:1 y 250 ml de HCl 0,5 N. La fase orgánica se lavó dos veces con HCl 0,5 N, después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se trituró con dietiléter y se recogió en un filtro dando (después del secado) 3,46 g de un sólido amarillo, pf 133.5-137,5ºC; homogéneo por TLC (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-AcOH 95:5:0,5). RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 576,4 (M + H).

Etapa 1E

Éster bencílico del ácido [2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(morfolin-4-carbonil)-1H-3-il]etil]-(4-piridin-4-ilbutil)carbámico

Se agitó una mezcla de 100 mg (0,163 mmol) de clorhidrato del ácido 3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-4-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carboxílico, 101,7 mg (0,196 mmol) del reactivo PyBOP, 0,085 ml (85,2 mg, 0,978 mmol) de morfolina y 1 ml de cloruro de metileno seco, en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en un matraz con tapón. Después de 5 días, la disolución se dividió entre acetato de etilo y disolución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de elución con MeOH al 1-4% en CH_{2}Cl_{2} dio un rendimiento cuantitativo del compuesto del título como una goma amarilla; homogéneo por TLS en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95:5. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue complejo, debido a los rotámeros, aunque consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 645,6 (M + H).

Etapa 1F

[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(4-piridin-4-ilbutilamino)-etil]-1H-indol-5-il]morfolin-4-ilmetanona

Se agitó con hidrógeno (344.750 Pa) una mezcla de 113 mg (0,175 mmol) del éster bencílico del ácido [2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(morfolin-4-carbonil)-1H-3-il]etil]-(4-piridin-4-ilbutil)carbámico, 50 mg de hidróxido sobre carbono al 20% y 10 ml de 2-metoxietanol, en un reactor a presión durante 2,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celita, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución en gradiente con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc.) de 99:1:0,1 a 94:6:0,6) dando 53,2 mg (60%) de una espuma blanca rígida; homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 95:5:0,5 RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 511,5 (M + H).

Preparación de intermedios sintéticos

Etapa A

4-(4-piridil)-3-pentin-1-ol

Se disolvió una sal clorhidrato de 4-bromopiridina (5,5 g) en una mezcla disolvente que comprendía trietilamina (50 ml) y agua (10 ml). Se añadieron cloruro de litio anhidro (100 mg), polvo de bromuro de cobre (I) (100 mg) y but-3-in-1-ol (2,17 g) a la sal de piridina y la mezcla se agitó mientras se hacía pasar una corriente activa de gas nitrógeno, suavemente, a través de la disolución durante aproximadamente 15 minutos después de los cuales se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (250 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo a reflujo durante 2,5 horas después de las cuales se detuvo el calentamiento y se dejó que la reacción se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trató con hidróxido sódico 3 M, se extrajo con cloroformo y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (acetato de etilo) dio el compuesto del título (3,74 g).

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Etapa B

4-(4-piridil)-butan-1-ol

Se disolvió 4-(4-piridil)-3-butin-1-ol (3,5 g) en metanol (100 ml) en un recipiente de hidrogenación Parr y se añadió óxido de platino (IV) [catalizador de Adams] (0,3 g). El recipiente de Parr se colocó en un aparato de hidrogenación Parr y la disolución se hidrogenó a 275.800 Pa durante 2,5 horas después de las cuales se juzgó por TLC que se había consumido el material de partida. El catalizador gastado se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celita y la almohadilla se lavó cuidadosamente con más metanol. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida en un rotavapor y los residuos oleosos se sometieron entonces a cromatografía en columna en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo puro como eluyente proporcionando el compuesto del título (3,0 g).

Etapa C

4-(piridin-4-il)-butiraldehído

Se puso cloruro de oxalilo (1,45 ml de una disolución 2 M en cloruro de metileno seco) en un matraz secado en el horno y se enfrió a -78ºC usando un baño de refrigeración de hielo seco y acetona y se añadió, gota a gota, una disolución de DMSO (0,413 ml) en cloruro de metileno seco (1 ml) al cloruro de oxalilo durante 3 minutos y se agitó durante 3 minutos más. Se añadió una disolución de 4-(4-piridil)-butan-1-ol (400 mg) en cloruro de metileno seco (5 ml) al matraz de reacción durante aproximadamente 3 minutos y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió trietilamina anhidra (2,03 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas durante las cuales el baño frío se había calentado a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo salmuera saturada y después se dividió con cloruro de metileno. La fase acuosa se descargó y el cloruro de metileno se extrajo y se secó sobre polvo de sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida dejando un residuo oleoso. El producto se aisló por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente (301 mg).

Ejemplo 2

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Diclorhidrato de 1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(4-piridin-3-il)butilamino]etil]-1H-indol-5-il]-2-metilpropan-1-ona

Etapa 2A

Éster etílico del ácido 2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil]-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico

Un matraz seco que contenía 3,00 g (7,93 mmol) de éster etílico del ácido 2-[3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico (preparado esencialmente tal y como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 2-(4-hidrazinofenil)-2-metilpropionato de etilo, 4,76 g (39,7 mmol) de sulfato magnésico anhidro y se ajustó una barra magnética agitadora con un tabique y un adaptador de aguja que lleva a una válvula Firestone. El matraz se purgó minuciosamente con nitrógeno y la mezcla se enfrió en un baño de hielo-metanol de -10 a -5ºC y se agitó vigorosamente mientras se añadía gradualmente una disolución de 1,32 g (8,88 g) de 4-(piridin-3-il)butiraldehído en 15 ml de CDCl_{3} seco mediante una jeringa durante 10-15 minutos. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno de -10 a -5ºC durante 40-45 minutos. Entonces se retiró el tabique lo suficiente para añadir 390 mg (10,3 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno de -10 a -5ºC mientras se añadían gota a gota 10 ml de metanol seco mediante una jeringa durante varios minutos. Después de 30 minutos, la mezcla se eliminó del baño de refrigeración y se dividió entre 90 ml de acetato de etilo y 90 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 2 x 30 ml de salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución filtrada se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de elución con metanol al 0-10% en cloruro de metileno). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y una pequeña cantidad de material de partida sin reaccionar y se concentró dando 3,00 g de espuma rígido beige claro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación o caracterización.

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Etapa 2B

Éster etílico del ácido 2-[3-[2-[benziloxicarbonil-[4-(piridin-3-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico

Se agitó una disolución de 3,00 g (5,86 mmol max.) de éster etílico del ácido 2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico bruto en 30 ml de cloruro de metileno seco, en atmósfera de nitrógeno, enfriando en un baño seco de hielo-acetona. A esta disolución se añadieron, mediante una jeringa, 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) de N,N-diisopropilamina. Después, se añadieron gota a gota 0,956 ml (1,14 g, 6,36 mmol) de cloroformiato de metilo mediante una jeringa durante 5-10 minutos. Después de 20 minutos, la disolución se retiró del baño de refrigeración y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, la disolución se diluyó con 50 ml de cloruro de metileno, se transfirió a un embudo de decantación y se agitó con 80 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida de la goma residual en gel de sílice (gradiente de elución con metanol al 0,2-2% en cloruro de metileno) dando 2,81 g (55% global para las Etapas 1 y 2) de una goma amarillo dorado pálido; prácticamente homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95:5. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue complejo, debido a los rotámeros, aunque consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 646 (M + H).

Etapa 2C

Ácido 2-[3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-3-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-metilpro-piónico

Se agitó una mezcla de 2,78 g (4,30 mmol) de éster etílico del ácido 2-[3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-3-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-metilpropiónico en 43,0 ml (21,5 mmol) de hidróxido potásico 0,5 M en metanol y 25 ml de tetrahidrofurano, y se calentó a reflujo. A la disolución resultante se añadieron, gradualmente, 18 ml de agua y la disolución se mantuvo a reflujo durante 39 horas. Después se enfrió y se concentró hasta un pequeño volumen, junto con precipitación. La mezcla se trató con 10,75 ml (21,5 mmol) de ácido clorhídrico 2 N y se agitó durante unos minutos. El sólido se recogió sobre un filtro y se lavó vigorosamente con agua. Después del secado por succión en atmósfera de nitrógeno, el sólido se trituró y se lavó con dietiléter y se secó a vacío dando 2,43 g (92%) de un polvo color crema, pf 152-154ºC (desc. parcial); homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 90:10. RMN ^{1}H 500 MHz (DMSO-d_{6}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 618 (M + H).

Etapa 2D

Éster bencílico del ácido [2-[5-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil]-[4-(piridin-3-il)butil]carbámico

Se agitó una mezcla de 92,7 mg (0,15 mmol) de ácido 2-[3-[2-[benciloxicarbonil-[4-(piridin-3-il)butil]amino]etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico, 80,2 mg (0,6 mmol) de clorhidrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 83,2 mg (0,16 mmol) de reactivo PyBOP, 0,107 ml (77,8 mg; 0,77 mmol) de trietilamina y 0,75 ml de cloruro de metileno seco, a temperatura ambiente en un matraz con tapón durante 48 horas. La disolución se dividió entonces entre 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de ácido clorhídrico 0,5 N. La fase orgánica se lavó con 10 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con 5 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, se secó la fase de acetato de etilo (sulfato magnésico), se filtró y se concentró a vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre 6 placas ahusadas de gel de sílice Analtech (20 x 20 cm) que se desarrollaron en CH_{2}Cl_{2}-MeOH. Se aisló la banda de producto de cada placa, se combinó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95:5. La concentración de los extractos a vacío dio 85,9 mg (82%) de un cristal amarillo pálido; prácticamente homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95:5. RMN ^{1}H 500 MHz (DMSO-d_{6}) fue complejo, debido a los rotámeros, aunque consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 697,6 (M + H).

Etapa 2E

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil]-1H-indol-5-il]-2-metilpropan-1-ona

Se agitó una mezcla de 80,2 mg (0,115 mmol) de éster bencílico del ácido [2-[5-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil]-[4-(piridin-3-il)butil]carbámico, 40 mg de paladio sobre carbono al 10%, 4 ml de etanol puro y 4 ml de acetato de etilo, con hidrógeno (317.170 Pa) en un tanque a presión durante 6 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celita en atmósfera de nitrógeno, y el filtrado se concentró a vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó por TLC preparativa en 4 placas ahusadas de gel de sílice Analtech (20 x 20 cm), que se desarrollaron en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH concentrado 92,5:7,5:0,75. La concentración de los extractos a vacío dio 53,8 mg (81%) de una goma rígida o cristal amarillo claro; prácticamente homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH concentrado 92,5:7,5:0,75. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 563,5 (M + H).

\newpage

Etapa 2F

Diclorhidrato de 1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil]-1H-indol-5-il]-2-metilpropan-1-ona

Se trató una disolución de 42,8 mg (0,0760 mmol) de 1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil]-1H-indol-5-il]-2-metilpropan-1-ona en 1,5 ml de metanol, con 0,152 ml (0,304 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. La disolución se agitó y se dejó reposar brevemente antes de filtrarla. El filtrado se evaporó hasta sequedad en atmósfera de nitrógeno y el residuo se trituró con dietiléter. El sólido resultante se recogió en un filtro, se lavó con éter adicional y se secó dando 46,5 mg (96%) de un polvo dorado tostado claro, pf > 160ºC (gradual; ablandado previamente). RMN ^{1}H 500 MHz (DMSO-d_{6}) fue consistente con la estructura asignada.

Preparación de intermedios sintéticos

Etapa A

(+/-)-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo

A una disolución de 9,76 g (50 mmol) de ácido (+/-)-2-(4-nitrofenil)propiónico en 150 ml de etanol puro se añadió 3,0 ml de ácido sulfúrico concentrado. La disolución resultante se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 6 horas, la disolución se enfrió y se agitó vigorosamente mientras se añadieron 250 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (Precaución: se forma espuma). Después la mezcla se dividió entre 750 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 100 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con 100 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando 10,86 g (97%) de un aceite; homogéneo por TLC en hexano-acetato de etilo 9:1. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) fue consistente con la estructura asignada.

Etapa B

2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo

Una suspensión de 924 (23 mmol) de hidruro sódico (60% en aceite) en 21 ml de N,N-dimetilformamida se agitó en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo mientras se añadía gradualmente, durante 10 minutos, una disolución de 4,68 g (21 mmol) de (+/-)-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo en 20,5 ml de N,N-dimetilformamida seca. Durante la adición se desarrolló un color violeta intenso. Después se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla se enfrió de nuevo en un baño de hielo mientras se añadía gota a gota una disolución de 1,44 ml (3,28 g, 23 mmol) de yoduro de metilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida, mediante una jeringa durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la temperatura interna a 10-15ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y el color cambió a marrón. Después de 1 hora, se añadieron otros 187 ml adicionales (426 mg, 3 mmol) de yodometano. Para el siguiente día, la mezcla consistía en una suspensión de un sólido grisáceo en un líquido dorado. Se agitó vigorosamente y se apagó por adición gradual de 10 ml de disolución acuosa de bisulfato potásico al 5%. La mezcla se dividió entre 400 ml de dietiléter y 400 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 3 x 400 ml de agua adicionales y después con 50 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo en gel de sílice (elución con hexano-acetato de etilo 19:1) dio 4,31 g (87%) de un aceite; homogéneo por TLC en hexano-acetato de etilo 9:1. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) fue consistente con la estructura asignada.

Etapa C

2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato de etilo

Se agitó una mezcla de 4,27 g (18 mmol) de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo, 200 mg de paladio sobre carbono al 10% y 120 ml de etanol puro con hidrógeno (presión inicial de hidrógeno 324065 Pa) en un vapor a presión durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de celita en atmósfera de nitrógeno y la torta de filtrado se lavó con etanol adicional. La concentración del filtrado a vacío hasta 50ºC dio 3,74 g (100%) de un aceite; homogéneo por TLC en hexano:EtOAc 4:1. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 208 (M + H).

Etapa D

2-(4-hidrazinofenil)-2-metilpropionato de etilo

Se agitó una disolución de 3,725 g (18 mmol) de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato de etilo en 18 ml de ácido clorhídrico concentrado, de -10 a -5ºC en un baño de hielo-acetona mientras se añadía gota a gota una disolución de 1,29 g (18,7 mmol) de nitrito sódico en 7,5 ml de agua durante aproximadamente 15 minutos. A continuación, se eliminó una pequeña cantidad de sólidos insolubles por filtración en un matraz receptor frío. Después se añadió el filtrado, gota a gota, durante 10-15 minutos a una disolución de 20,3 g (90 mmol) de cloruro estannoso dihidrato en 14,5 ml de ácido clorhídrico agitado en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo-acetona. La adición se llevó a cabo a una velocidad tal que la temperatura interna permaneció a aproximadamente -5ºC. Durante la adición se separó un material gomoso. Después de que terminara la adición, se continuó agitando de -10 a -5ºC durante 1 hora. La fase acuosa se decantó y la goma residual se disolvió en 250 ml de acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se trató con precaución con 250 ml de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se agitó en un embudo de decantación. La fase de acetato de etilo se lavó con 50 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se filtró toda la mezcla antes de la separación de las fases. La fase acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío a temperatura ambiente dando 2,59 g (65%) de un aceite. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada, indicando que sólo había presentes impurezas minoritarias.

Ejemplo 3.1

22

5-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-(piridin-3-il)butilamino]etil-1H-indol-5-il]-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona

Etapa 3.1A

2-etil-4,4-dimetil-5-(4-nitrofenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona

Una mezcla de 1,00 g (4 mmol) de éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-(4-nitrofenil)-3-oxopropiónico (Yang, C.Y.; Wnek, G.E., Polymer, 1992, 33, 4191-4196), 3,00 g (20 mmol) de oxalato de etilhidrazina, 8 ml de 2-metoxietanol y 4 ml de ácido acético glaciar, se agitó en atmósfera de nitrógeno a reflujo suave durante 24 horas. La disolución enfriada se concentró a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con agua adicional y después con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando 703 mg (67%) de cristales amarillo claro, pf 121-122ºC; homogéneo por TLC en hexano-EtOAc 2:1. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (PB-NH_{3}/CI): m/e = 232,1 (M - Et), 265,1 (M + H).

Etapa 3.1B

5-(4-aminofenil)-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona

La hidrogenación de 2-etil-4,4-dimetil-5-(4-nitrofenil)-2,4-dihidropirazol-3-ona según el procedimiento de la Etapa E del Ejemplo 3.2 dio un rendimiento cuantitativo de un sólido amarillo tostado claro, pf 118-120,5ºC; homogéneo por TLC en hexano-EtOAc 1:1 y CH_{2}Cl_{2}-MeOH 98:2. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 232,1 (M + H).

Etapa 3.1C

2-etil-5-(4-hidrazinofenil)-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona

Este material se preparó a partir de 5-(4-aminofenil)-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona según el procedimiento del Ejemplo 2, Ejemplos de Reacción, Etapa D, excepto que toda la mezcla de reacción proveniente de la reducción de cloruro estannoso se agitó en un baño de hielo y se trató con precaución con disolución saturada de carbonato sódico en exceso (PRECAUCIÓN: se forma espuma), dando como resultado la precipitación. Este material se transfirió a un embudo de decantación y se agitó con Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2} 2:1. La mezcla se filtró antes de la separación de las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con varias partes de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío dando un rendimiento del 80% de un sólido amorfo amarillo-naranja claro, pf 131,5-135ºC; poco definido por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 95:5. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada.

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Etapa 3.1D

5-[3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona

Este compuesto se preparó a partir de 2-etil-5-(4-hidrazinofenil)-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona y 3,5-dimetilfenilcetona de 3-cloropropilo según el procedimiento del Ejemplo 3.2, Etapa A, excepto que el tiempo de reacción fue de 15 horas. La cromatografía ultrarrápida del producto bruto en gel de sílice (elución en gradiente con CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97:3 y 95:5 seguido de CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 95:5:0,5 y 92,5:7,5:0,75) dio un rendimiento del 27% de una espuma rígida tostada clara; homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 92,5:7,5:0,75. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (PB-NH_{3}/CI): m/e = 403,2 (M + H).

Etapa 3.1E

Se purgó una mezcla de 82,5 mg (0,205 mmol) de 5-[3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-etil-4,4-dimetil-2,4-dihidropirazol-3-ona y 124 mg (0,475 mmol) de sulfato magnésico con nitrógeno y se agitó en un baño hielo-metanol de aproximadamente -10 a -5ºC mientras se añadía gradualmente una disolución de 34,3 mg (0,23 mmol) de 4-(piridin-4-il)-butiraldehído en 0,500 ml de CDCl_{3} seco, mediante una jeringa. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a esta temperatura durante 30 minutos. Se eliminó el tabique lo suficiente para añadir 10,0 mg (0,265 mmol) de borohidruro sódico y la disolución se volvió a purgar con nitrógeno. La mezcla se agitó de -10 -5ºC mientras se añadían gradualmente 350 ml de metanol seco, y se continuó agitando a esta temperatura. Después de 45 minutos, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa en 6 placas GF de gel de sílice de 1000 micras (desarrollado en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 87,5:12,5). El aislamiento de la banda del producto (extracción con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 90:10:1) dio 49,8 mg (45%) de una espuma rígida beige claro; prácticamente homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH 90:10. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 536,4 (M + H).

Ejemplo 3.2

23

1-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(4-piridin-3-il-butilamino)etil]-1H-indol-5-il}4-metil-1,4-dihidrotetrazol-5-ona

Etapa 3,2A

2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etilamina

A una disolución de 3,5-dimetilfenilcetona de 3-clorofenilo (2,5 g en 13,5 ml de terc-butanol) se añadieron 1,65 g de 4-nitrofenilhidrazina y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Para entonces, se añadieron 108 ml de metanol acuoso al 90% y la mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y se dejó reposar a 0ºC durante 8 horas. La filtración de la suspensión resultante dio el compuesto del título bruto como sal de clorhidrato (1,4 g).

Etapa 3,2B

N-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}benzamida

A una disolución de 2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etilamina (3,0 g en 80 ml de cloruro de metileno seco) a 0ºC se añadieron 4,0 ml de trietilamina seguidos de 1.4 ml de cloruro de benzoílo y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 20 minutos, la reacción se apagó añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó con agua y se concentró a vacío dando el compuesto del título bruto (1,43 g).

Etapa 3,2C

Bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}amina

A una disolución agitada de N-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}benzamida (1,7 g en 130 ml de tetrahidrofurano seco) se añadieron 135 ml de una disolución 1 M de borano en tetrahidrofurano y la mezcla se calentó lentamente a reflujo en un baño de aceite. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de borano se apagó añadiendo cuidadosamente metanol. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen, se trató con N,N-dimetiletanolamina (13 ml) y se calentó a reflujo en un baño de aceite. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 97:3) dio el compuesto del título (1,5 g).

Etapa 3,2D

Bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina

Se solvató una mezcla de bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}amina (700 mg) y 4-piridin-3-il-butiraldehído (314 mg) en 30 ml de metanol seco al que se había añadido, aproximadamente, 2 g de tamices moleculares en polvo de 3 \ring{A}. El pH de esta mezcla se ajustó a 5 añadiendo ácido tricloroacético y después se añadieron 441 mg de cianoborohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la mezcla se filtró a través tierras de diatomea, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio, 96:4:0; después 96:4:1) dando el compuesto del título (676 mg).

Etapa 3,2E

3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-ilamina

A una disolución agitada de bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina (350 mg en 30 ml de etanol puro) se añadieron, aproximadamente, 30 mg de níquel Raney®. El matraz de reacción se equipó con un balón de hidrógeno, se evacuó y se recargó con hidrógeno (3 veces) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se filtró sobre tierra de diatomea y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio, 96:4:1) dio el compuesto del título (246 mg).

Etapa 3,2F

Bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-isocianato-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina

A una disolución de 3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-ilamina (120 mg en 8 ml de cloruro de metileno seco) a 0ºC se añadieron 26,6 mg de trifosgeno seguidos de 0,050 ml de piridina y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 50 minutos, la mezcla se concentró a vacío dando el compuesto del título bruto (120 mg).

Etapa 3,2G

1-[3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1,4-dihidrotetrazol-5-ona

A una disolución de azida de aluminio (0,6 mmol en 6 ml de tetrahidrofurano seco) preparada recientemente se añadienton 120 mg de bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-isocianato-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina y la mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se vertió en una mezcla de tartrato potásico sódico 1 M y hielo, se agitó vigorosamente durante 40 minutos y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó sucesivamente con tartrato potásico sódico 1 M, agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. La purificación del concentrado por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 88:12) dio el compuesto del título (58 mg).

Etapa 3,2H

1-[3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-4-metil-1,4-dihidrotetrazol-5-ona

A una disolución de 1-[3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil) -1H-indol-5-il]-1,4-dihidrotetrazol-5-ona (25 mg en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida seca) a 0ºC se añadieron 13 mg de carbonato potásico seguidos de 0,033 ml de una disolución al 10% de yodometano en cloruro de metileno y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 2 horas, la reacción se apagó añadiendo cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. La purificación del concentrado por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5) dando el compuesto del título (20 mg).

Etapa 3,2I

1-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(4-piridin-3-il-butilamino)etil]-1H-indol-5-il]-4-metil-1,4-dihidrotetrazol-5-ona

A una disolución agitada de 1-[3-{2-[bencil-(4-piridin-3-il-butil)amino]etil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-4-metil-1,4-dihidrotetrazol-5-ona (20 mg en 4 ml de metanol) se añadieron 15 mg del catalizador hidróxido de paladio sobre carbono al 10% seguido de ácido acético (0,020 ml de una disolución al 30% en agua). El matraz de reacción se equipó con un balón de hidrógeno, se evacuó y se recargó con hidrógeno (3 veces) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se filtró sobre tierra de diatomea y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio, 90:6,5:1) dio el compuesto del título (16 mg). m/e = 496 (M + H).

Preparación de intermedios sintéticos

Etapa A

4-cloro-N-metoxi-N-metilbutiramida

A una disolución de cloruro de 4-clorobutirilo (10,0 g en 200 ml de cloruro de metileno seco) se añadieron 10,4 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo por debajo de 25ºC enfriando en un baño de hielo según fuera necesario mientras se añadía trietilamina (29,1 ml) gota a gota durante aproximadamente 20 minutos, dando como resultado precipitación. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se dividió entre 100 ml de bicarbonato sódico saturado y las fracciones acuosas se volvieron a extraer con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 10,5 g (90%) de un aceite, que tenía una pureza satisfactoria por RMN ^{1}H (CDCl_{3}). Espectro de masas (PB-NH_{3}/Cl): m/e = 166 (M + H).

Etapa B

3-cloropropil-3,5-dimetilfenilcetona

Una disolución de 10,2 ml (13,9 g, 72 mmol) de 5-bromo-m-xileno en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se agitó en atmósfera de nitrógeno a -78ºC mientras se añadían gota a gota 35,8 ml (84 mmol) de n-butillitio 2,5 M en tetrahidrofurano. Después de 15 minutos a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución de 10,0 g (60 mmol) de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbutiramida en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, durante 25-30 minutos. La disolución resultante se mantuvo a -78ºC durante 45 minutos y después se calentó brevemente a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo 40 ml de ácido clorhídrico 2 N y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La disolución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo dio 8,91 g (70%) de un aceite que dio una pureza satisfactoria por RMN ^{1}H (CDCl_{3}).

Ejemplo 3.3

24

{2-[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina

Etapa 3.3A

Éster terc-butílico del ácido bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}carbámico

A una disolución de bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}amina (Ejemplo 3.2, Etapa C, 450 mg en 10 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua) a 0ºC se añadió una disolución de 491 mg de dicarbonato de di-terc-butilo seguido de 236 mg de carbonato potásico y la suspensión resultante se agitó vigorosamente a 0ºC. Después de 50 minutos, la reacción se apagó añadiendo cloruro de amonio acuoso saturado en exceso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) dando el compuesto del título (530 mg).

Etapa 3.3B

Éster terc-butílico del ácido bencil-{2-[5-amino-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}bencilcarbámico

Se preparó básicamente tal y como se describe en el Ejemplo 3.2E partiendo de éster terc-butílico del ácido bencil-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitro-1H-indol-3-il]etil}carbámico (530 mg) dando el compuesto del título (387 mg).

Etapa 3.3C

Éster terc-butílico del ácido bencil-{2[2-(3,5-dimetilfenil)-5-pentanoilamino-1H-indol-3-il]etil}bencilcarbámico

A una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[5-amino-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}bencil-
carbámico (200 mg en 10 ml de cloruro de metileno seco) a 0ºC se añadieron 0,18 ml de trietilamina seguida de la adición gota a gota de 0,06 ml de cloruro de valerilo y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 17 minutos, la reacción se apagó añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado y cloruro de amonio saturado y después se secó sobre sulfato sódico. La purificación del concentrado por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:2) dio el compuesto del título (230 mg).

Etapa 3.3D

Éster terc-butílico del ácido bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico

A una disolución de éster terc-butílico del ácido bencil-{2[2-(3,5-dimetilfenil)-5-pentanoilamino-1H-indol-3-il]etil}carbámico (80 mg en 3 ml de cloruro de metileno seco) se añadieron del orden de 76,6 mg de trifenilfosfina, 21 mg de imidazol, 72 mg de azida(piridina complejo) de zinc y 0,048 ml de azodiacarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 horas se añadió una parte adicional de azida de zinc\cdot2piridina (29 mg). Después de un tiempo de reacción de otra hora, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice para purificarla por cromatografía ultrarrápida (hexano:cloruro de metileno:acetato de etilo, 3:4:1; después 2:0:1) dando el compuesto del título (57 mg).

Etapa 3.3E

Bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}amina

A una disolución de éster terc-butílico del ácido bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico (57 mg en 3,5 ml de cloruro de metileno) a 0ºC se añadieron 0,12 ml de anisol seguidos de 0,80 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a 0ºC. Después de 1,5 horas, la mezcla se concentró a vacío y el ácido residual se eliminó formando un azeótropo con tolueno dando el compuesto del título bruto con un rendimiento cuantitativo.

Etapa 3.3F

Bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina

Se preparó, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.2D partiendo de bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}amina (58 mg) dando el compuesto del título (43 mg).

Etapa 3.3G

{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-buti)amina

Se preparó, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.2I partiendo de bencil-{2[5-(2-butilpentazol-1-il)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina (43 mg) dando el compuesto del título (34 mg). m/e = 522 (M + H).

Ejemplo 3.4

25

{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]etil}-(4-piridin-3-il-butil)amina

Etapa 3.4A

Éster terc-butílico del ácido {2-[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico

Se preparó, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.3A partiendo de 3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-carbonitrilo (preparado, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.2, etapa A) dando el compuesto del título (300 mg).

Etapa 3.4B

Éster terc-butílico del ácido {2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico

Una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[5-ciano-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico (300 mg en 5 ml de etanol) se añadió a una suspensión de 725 mg de carbonato potásico y 273 mg clorhidrato de hidroxilamina en 7 ml de etanol y todo ello se calentó a reflujo en un baño de aceite. Después de 21 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a vacío y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 92:8) dando el compuesto del título (105 mg).

Etapa 3.4C

Éster terc-butílico del ácido {2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]etil}carbá-mico

A una disolución agitada de ácido isovalérico (0,025 ml en 4 ml de cloruro de metileno) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (37,8 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (43,6 mg) y se dejó que los reactivos se mezclaran durante 30 minutos. En este momento se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico (81 mg en 3 ml de cloruro de metileno) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 96:4) dando el compuesto del título (81 mg).

Etapa 3.4D

2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]etilamina

Se preparó, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.3E partiendo del éster terc-butílico del ácido {2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]etil}carbámico (67 mg) dando el compuesto del título (48 mg).

Etapa 3.4E

A una disolución de 2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-(5-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-1H-indol-3-il]etilamina (22 mg en 1,5 ml de cloroformo) a 0ºC se añadió sulfato magnésico anhidro (38 mg) seguido de 4-(3-piridil)-butanal (11 mg) y la mezcla se agitó a temperatura baja durante 15 minutos. En ese momento se añadió borohidruro sódico (3,7 mg en 0,50 ml de metanol) y la mezcla se agitó a 0ºC. Después de 30 minutos, la reacción se apagó añadiendo agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La parte orgánica se lavó sucesivamente con carbonato potásico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico. La purificación del concentrado por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 92:8) dio el compuesto del título (26,5 mg). m/e = 522 (M + H).

Ejemplo 3.5

26

(2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-etil]-1H-indol-3-il}-etil)-(4-piridin-il-butil)-amina

Etapa 3.5A

Éster etílico del ácido 2-[3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metil-propiónico

Se preparó, básicamente, según se describe en el Ejemplo 3.3A partiendo del éster etílico del ácido 2-[3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico (Ejemplo 2, 1,13 g) dando el compuesto del título

\hbox{(1,28
g)}

.

Etapa 3.5B

Ácido 2-[3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico

A una disolución agitada del éster etílico del ácido 2-[3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-(3,5-dimetil-fenil)-1H-indol-5-il]-2-metil-propiónico (1,28 g en 25 ml de etanol) se añadieron 30 ml de hidróxido sódico 0,5 N y la mezcla se calentó a 90ºC en un baño de aceite. Después de 30 horas la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter (3x). La fase acuosa se acidificó entonces añadiendo ácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío dando el compuesto del título bruto (1,23 g).

Etapa 3.5C

Éster terc-butílico del ácido (2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-(metoximetilcarbamoil)-1-metil-etil]-1H-indol-3-il}etil)carbámico

A una suspensión de ácido 2-[3-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico (1,23 g en 15 ml de N,N-dimetilformamida) a 0ºC se añadieron 608 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 0,48 ml de 4-metilmorfolina y 352 mg de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 15 minutos, se añadieron 826 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La reacción se apagó después de 3,5 días por concentración a vacío, se resuspendió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, bisulfato sódico 0,3 N, agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1) dando el compuesto del título (905 mg).

Etapa 3.5D

Éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il}etil)carbámico

A una disolución de éster terc-butílico del ácido (2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-(metoximetilcarbamoil)-1-metil-etil]-1H-indol-3-il}etil)carbámico (296 mg en 5 ml de tetrahidrofurano seco) a 0ºC se añadieron 1,8 ml de disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 1 hora, la reacción se apagó añadiendo cuidadosamente una disolución acuosa de bisulfato sódico 0,3 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la parte orgánica se lavó sucesivamente con bisulfato sódico acuoso, agua y salmuera. Después se secó sobre sulfato sódico, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 85:15) dando el compuesto del título (253 mg).

\newpage

Etapa 3.5E

Éster terc-butílico del ácido (2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-(metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il}etil]-1H-indol-3-il}-etil)carbámico

A una disolución de éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]etil}carbámico (475 mg en 15 ml de metanol) se añadió 1 ml de una disolución acuosa de aldehído pirúvico al 40% seguido de 2,2 ml de hidróxido de amonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 días, se añadió una parte adicional de aldehído pirúvico acuoso al 40% (0,50 ml) e hidróxido de amonio (1,1 ml). Finalmente, después de 4 días, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se volvió a solvatar en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:4) dando el compuesto del título (402 mg).

Etapa 3.5F

2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-(metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il}etil]-1H-indol-3-il}etil)etilamina

Se preparó básicamente tal y como se describe en el Ejemplo 3.3E partiendo de éster terc-butílico del ácido (2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-1H-indol-3-il}etil)carbámico (353 mg) dando el compuesto del título (198 mg).

Etapa 3.5G

(2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-(metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il}etil]-1H-indol-3-il}-etil]-1H-indol-3-il}-etil)-(4-piridin-4-il-butil)-amina

Se preparó básicamente tal y como se describe en el Ejemplo 3.2D partiendo de 2-{2-(3,5-dimetilfenil)-5-[1-metil-1-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil]-1H-indol-3-il}etil)etilamina (97 mg) y usando 4-piridin-4-il-butiraldehído, dando el compuesto del título (73 mg). m/e = 520 (M + 1).

Ejemplo 4

27

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(1,1-dimetil-4-piridin-4-il-butilamino)-etil]-1H-indol-5-il}-2-metil-propan-1-ona

Etapa 4A

Bromuro de 1-(3-metil-but-2-enil)-tetrahidrotiofeno

A una disolución de bromuro de prenilo (2,9 g en 10 ml de tetrahidrofurano seco) a 0ºC se añadieron 1,8 ml de tetrahidrotiofeno y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla se concentró a vacío y el resto de los materiales de partida se eliminó formando un azeótropo con tolueno dando el compuesto del título bruto como un sólido blanco (2,2 g).

Etapa 4B

4-[3-(2-metilpropenil)oxiranil]piridina

A una suspensión de bromuro de 1-(3-metil-but-2-enil)-tetrahidrotiofeno (381 mg en 5 ml de tetrahidrofurano seco) a 0ºC se añadieron 0,31 ml de piridina-4-carboxialdehído seguidos de 111 mg de hidruro sódico y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se añadieron 0,15 ml adicionales de piridina-4-carboxialdehído y después de 30 minutos la reacción se apagó añadiendo agua. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la parte orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico. La purificación del concentrado por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:2) dio el compuesto del título (138 mg).

Etapa 4C

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(4-hidroxi-1,1-dimetil-4-piridin-4-il-but-2-enilami-no)etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropan-1-ona

A una disolución de 2-[3-(2-aminoetil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-metilpropan-1-ona (preparada, básicamente, según se describe en el Ejemplo 2, 70 mg en 6 ml de tetrahidrofurano seco) se añadieron 2 ml de una disolución de 86 mg de 4-[3-(2-metilpropenil)oxiranil]piridina en tetrahidrofurano seguido de 24 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y la mezcla se calentó a 65ºC en un baño de aceite. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 92:8; después 88:12) dando el compuesto del título (91 mg).

Etapa 4D

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-(1,1-dimetil-4-piridin-4-il-butilamino)-etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropan-1-ona

A una disolución de 1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-{2-(3,5-dimetil-fenil)-3-[2-(4-hidroxi-1,1-dimetil-4-piridin-4-il-but-2-enilamino)etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropan-1-ona (27 mg en una mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano seco y 2 ml de acetato de etilo) a 0ºC se añadieron 0,010 ml de anhídrido trifluoroacético seguido de 0,009 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 15 minutos, se añadieron 0,030 ml de ácido acético, junto con 28 mg de hidróxido de paladio sobre carbono. El matraz de reacción se equipó con un balón de hidrógeno, se evacuó y se recargó con hidrógeno (3 veces) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 8 horas, la reacción se lavó con nitrógeno, se filtró por tierra de diatomea y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol:hidróxido de amonio, 94:6:1) dio el compuesto del título (15 mg). m/e = 591 ( M + H).

Ejemplo 5.1

28

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il-2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-2-(4-piridin-4-il-butilamino)etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropan-1-ona

Etapa 5.1A

N-metoxi-N-metil amida del ácido 2-metilciclopropanocarboxílico

A una disolución de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (10 g en una mezcla de 200 ml de benceno y 2 ml de N,N-dimetilformamida) a 0ºC se añadieron 10,5 ml de cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este momento, se añadieron 14,6 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, seguido de 41 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se apagó añadiendo bicarbonato sódico saturado. La parte acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El producto se purificó por destilación a presión reducida dando 8,9 g como un aceite.

Etapa 5.1B

(3,5-dimetilfenil)-(2-metilciclopropil)metanona

A una disolución de 5-bromo-meta-xileno (5,7 ml en 120 ml de tetrahidrofurano seco) a -78ºC se añadieron 30,6 ml de una disolución 1,4 M de n-butillitio en hexano y la mezcla se agitó a temperatura baja. Después de 15 minutos, se añadió, gota a gota, una disolución de N-metoxi-N-metil-amida del ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (5,0 g en 50 ml de tetrahidrofurano) durante 5 minutos y después se permitió que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se apagó añadiendo 20 ml de ácido clorhídrico 2 N y 40 ml de agua. Se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera; después se secó sobre sulfato sódico dando 6,95 g del compuesto del título (bruto).

Etapa 5.1C

Éster etílico del ácido 2-[3-(2-amino-1-metiletil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico

A una disolución de éster etílico del ácido 2-(4-hidrazinofenil)-2-metilpropiónico (5,7 g en 20 ml de n-butanol) se añadieron 4 g (3,5-dimetilfenil)-(2-metilciclopropil)metanona seguido de 1,3 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a 110ºC en un baño de aceite. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con hidróxido sódico 0,5 N, agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5) dio el compuesto del título (2,5 g).

Etapa 5.1D

Éster etílico del ácido 2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-2-(4-piridin-4-il-butilamino)-etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropiónico

Se preparó básicamente tal y como se describe en el Ejemplo 2, etapa A partiendo del éster etílico del ácido 2-[3-(2-amino-1-metiletil)-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilprpiónico (233 mg), dando el compuesto del título (258 mg).

Etapa 5.1E

Se preparó básicamente tal y como se describe en el Ejemplo 2, etapa B partiendo del éster etílico del ácido 2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-2-(4-piridin-4-il-butilamino)-etil]-1H-indol-5-il}-2-metilprpiónico (258 mg), dando el compuesto del título (240 mg).

Etapa 5.1F

Ácido 2-[3-{2-[benziloxicarbonil-(4-piridin-4-il-butil)-amino]-1-metiletil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico

Se preparó, básicamente, tal y como se describe en el Ejemplo 2, etapa C partiendo del éster etílico del ácido 2-[3-{2-[benciloxicarbonil-(4-piridin-4-il-butil)-amino]-1-metiletil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilprpiónico (240 mg), dando el compuesto del título (222 mg).

Etapa 5.1G

Éster bencílico del ácido {2-[5-[2(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]propil}-(4-piridin-4-il-butil)carbámico

Se preparó, básicamente, tal y como se describe en el Ejemplo 2, etapa D partiendo del ácido 2-[3-{2-[benziloxi-
carbonil-(4-piridin-4-il-butil)-amino]-1-metiletil}-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-5-il]-2-metilpropiónico (91 mg), dando el compuesto del título (66 mg).

Etapa 5.1H

1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-{2-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-2-(4-piridin-4-il-butilamino)etil]-1H-indol-5-il}-2-metilpropan-1-ona

Se preparó, básicamente, tal y como se describe en el Ejemplo 2, etapa E partiendo del éster bencílico del ácido {2-[5-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxo-etil]-2-(3,5-dimetilfenil)-1H-indol-3-il]propil}-(4-piridin-4-il-butil)carbámico (62 mg), dando el compuesto del título (27 mg). m/e = 577 (M + H).

Ejemplo 5.2

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1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[metil-[4-(piridin-4-il)butil]amino]etil]-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona

Un matraz seco que contiene 120 mg (0,21 mmol) de 1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-2-[2-(3,5-dimetilfenil)-3-[2-[4-piridin-4-il-butil]amino]etil]-1H-indol-5-il)-2-metilpropan-1-ona (preparado, básicamente, según se describe en el Ejemplo 2), 63,0 mg (2,1 mmol) de parformaldehído y 200 mg de tamiz molecular en polvo de 3 \ring{A}, se equipó con un tabique y se purgó exhaustivamente con nitrógeno. A continuación, se añadieron 5 ml de metanol y 0,121 ml (126,1 mg, 2,1 mmol) de ácido acético glaciar y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadieron 52,8 mg (0,84 mmol) de cianoborohidruro sódico seguidos, después de otros 25 minutos, de 2,5 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de 1 día, la mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó exhaustivamente con cloruro de metileno. El filtrado se agitó en un embudo de decantación con agua. La fase acuosa se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución en gradiente con CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 99:1:0,1 a 95:5:0,5) dando 95,4 mg (79%) de una espuma rígida, amarilla; homogéneo por TLC en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH conc. 95:5:0,5. RMN ^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura asignada. Espectro de masas (ESI): m/e = 577,5 (M + H).

Ejemplo 7

El siguiente compuesto se preparó siguiendo procedimientos similares al descrito en los Ejemplos 1 a 5 y en el Esquema P,

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Ejemplo 11

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos similares al descrito en los Ejemplos 1 a 5 y en el Esquema P,

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 12

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos similares al descrito en el Esquema P,

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Claims

1. Un compuesto de fórmula

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en la que

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o un enlace sencillo;

R_{1} es

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430

los átomos de nitrógeno contenidos en los anillos heteroaromáticos R_{1} pueden existir tal y como se han dibujado o, cuando sea químicamente posible, en su estado oxidado (N\rightarrowO, N-OH);

R_{2} y A, considerados conjuntamente, forman un anillo de 5-7 átomos;

R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido;

R_{8} es C(O)NR_{20}R_{21};

\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}

cuando m \neq 0;

\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}

R_{13} es hidrógeno, OH, NR_{7}R_{8}, R_{11}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), NR_{11}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), NR_{11}SO_{2}(arilo), NR_{11}
SO_{2}(arilo sustituido), NR_{11}SO_{2}(perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}NR_{11}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}NR_{11}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), SO_{2}NR_{11} (arilo), SO_{2}NR_{11} (arilo sustituido), SO_{2}NR_{11}(perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}NR_{11}(C(O)alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NR_{11}(C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido); SO_{2}NR_{11}(C(O)-arilo); SO_{2}NR_{11}(C(O)-arilo sustituido); S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}); S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido), S(O)_{n}(arilo), S(O)_{n}(arilo sustituido), perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, COOH, halógeno, NO_{2} o CN;

R_{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustiuido o N(R_{11}R_{12});

R_{19} es cualquiera de las definiciones de R_{13} o R_{14};

R_{20} y R_{21} considerados conjuntamente, forman un grupo 2- aza-biciclo[2.2.2]octano;

Z es O, S o NR_{11};

m es 0-3;

n es 0-2;

p es 0-4; y

2. El compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

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o una sal de adición y/o hidrato de los mismos farmacéuticamente aceptables o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos;

en la que R_{1}, R_{2}, R_{9}, R_{9a}, X-R_{7}R_{8} y A son tal y como se indican en la siguiente tabla

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3. El compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

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en la que R_{1}, R_{2} y A son tal y como se indican en la siguiente tabla

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4. El compuesto según la Reivindicación 1 de fórmula

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en la que R_{1}, R_{2} y A son tal y como se indican en la siguiente tabla

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5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos.

6. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

7. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácido y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos, para la fabricación de un medicamento para antagonizar el trastorno provocado por la hormona liberadora de gonadotropina, lupus eritematoso, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo o transtornos del sueño para evitar el embarazo.

8. Uso según la reivindicación 7 en el que el trastorno de origen hormonal es una afección relacionada con hormonas sexuales, un cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna o mioma uterino.

9. Uso según la reivindicación 8 en el que la afección es endometriosis, enfermedad ovárica poliquística, fibroides uterinos o pubertad precoz.

10. Uso según la reivindicación 8 en el que el cáncer es cáncer de próstata, de útero, de mama o adenomas gonadotróficos pituitarios.

11. Uso según la reivindicación 7 en el que el trastorno del sueño es apnea del sueño.

12. Un producto que comprende un compuesto que estimula la producción o liberación endógena de la hormona del crecimiento y un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácido y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos, para administración simultánea, por separado o secuencial.

13. Un producto que comprende un compuesto que tiene actividad de hormona liberadora de la hormona leutinizante junto con un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de adición de ácido y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable o, cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una mezcla racémica de los mismos, para administración simultánea, por separado o secuencial.

14. El producto de la Reivindicación 13 en el que el compuesto que tiene actividad de hormona liberadora de la hormona leutinizante es un compuesto peptídico.

15. El producto de la Reivindicación 14 en el que el compuesto peptídico es una hormona natural o un análogo de la misma, leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina y recirelina.