JP2000212161A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含む医薬組成物 - Google Patents

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含む医薬組成物

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JP2000212161A JP2000036746A JP2000036746A JP2000212161A JP 2000212161 A JP2000212161 A JP 2000212161A JP 2000036746 A JP2000036746 A JP 2000036746A JP 2000036746 A JP2000036746 A JP 2000036746A JP 2000212161 A JP2000212161 A JP 2000212161A
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Wallace T Ashton
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リン・チユー
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マイケル・エイチ・フイツシヤー
Matthew J Wyvratt
マシユー・ジエー・ワイブラツト
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 種々の性ホルモン関連症状及びその他の症状
の治療に有用な医薬組成物の提供。 【解決手段】ＧｎＲＨの拮抗剤として有用であり、従っ
て男性及び女性の種々の性ホルモン関連及び他の症状の
治療に有用であり得る、下記一般式（Ｉ）の化合物又は
その医薬上許容し得る塩を医薬上許容し得る担体ととも
に含む医薬組成物。 化合物の具体的一例を示すと下記の化合物になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称される
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生
殖において重要な役割を果たすデカペプチドである。該
ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して
黄体化ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳ
Ｈ）の生合成及び分泌を刺激する。下垂体から放出され
るＬＨは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生
の調節に関与し、ＦＳＨは、男性の精子形成や女性の卵
胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤はＬＨ
／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有
効であることが証明されている。特に、ＧｎＲＨを用い
た療法は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣
疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性腫
瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療
に有効であることが証明されている。ＧｎＲＨ作用剤及
び拮抗剤は、種々の補助授精法（assisted fertilizati
on techniques）にも利用されており、男性及び女性の
潜在的避妊薬として検討されている。さらに、ＧｎＲＨ
作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺
腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候
群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛
症の治療や、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法の
佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり
得ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネ
ート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤
（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合
わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予
防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損（bo
ne loss）の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プ
ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤
及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮
抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能低
下症状の予防又は治療に用いることもできる。
【０００２】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド（finasteride）又はエプリステライド（epristeri
de）のような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／
２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されて
いる４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン
−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチ
ル−１６β―（４−クロロフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン及び３−オキソ−４−アザー４，７β−ジメチ
ル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンの
ような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９
２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β
−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイ
ル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミ
ド、カソデックス（casodex）及び酢酸シプロテロンの
ような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、
ドキサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosi
n）及びアルフゾシン（alfuzosin）のようなα−１ブロ
ッカーと同時投与し得る。
【０００３】さらに、本発明の化合物は、成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促
進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春
期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる
前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。
【０００４】一般に用いられているＧｎＲＨ拮抗剤はＧ
ｎＲＨ様デカペプチドであり、恐らくその経口活性の低
さのために、通常、静脈内又は皮下投与されている。該
拮抗剤は一般に、１位、２位、３位、６位及び１０位で
アミノ酸置換されている。
【０００５】非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は経口投与し得
るという点で有利であると考えられる。非ペプチドＧｎ
ＲＨ拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第０２１９２９２号
及びＢ．Ｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０
３６−２０３８（１９８９）や、（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の）Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号及びＥ
Ｐ０６７９６４２号に記載されている。
【０００６】当業界で公知の置換インドールとしては、
以下の特許及び特許出願に記載のものが挙げられる。米
国特許第５，０３０，６４０号は、強力なβ−作用剤で
あるα−複素環式エタノールアミノアルキルインドール
を開示している。米国特許第４，５４４，６６３号は、
男性の授精阻止薬として有用であると考えられるインド
ールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２
１号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬と
して有用なα−アミノ−インドール−３−酢酸を開示し
ている。仏国特許第２，１８１，５５９号は、鎮静、神
経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナ
リン活性を有するインドール誘導体を開示している。ベ
ルギー国特許第８７９３８１号は、高血圧症、レイノー
病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−
アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミド及
びカルボキサミド誘導体を開示している。
【０００７】発明の要旨 本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の
治療に用い得るＧｎＲＨの非ペプチド拮抗剤である化合
物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための
該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関す
る。
【０００８】本発明の化合物は、ＧｎＲＨホルモン拮抗
剤としての活性を有しているために、男性及び女性にお
ける種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該
症状には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣
疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立
腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依
存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸
症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、並びに良性前
立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモ
ン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エ
リテマトーデスの治療にも有用である。さらに、本発明
の化合物は、体外授精においても、避妊薬としても有用
であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲ
ン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロ
ゲストゲン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫
の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テス
トステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲス
トゲン剤と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用
であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプ
トプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロ
サルタン（Losartan）のようなアンギオテンシンＩＩレ
セプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮
平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物
は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤
と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治
療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠
損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステ
ロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、Ｇｎ
ＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような
性機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。
【０００９】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ
２阻害剤；ＷＰ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１
２５４号に開示されている４，７β−ジメチル−４−ア
ザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−ア
ザ−４，７β−ジメチル−１６β―（４−クロロフェノ
キシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−ア
ザー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α
−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害
剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキ
ソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチル
フェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのよ
うな５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の
二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロ
テロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラ
ゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシン
のようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。
【００１０】また、本発明の化合物は、成長ホルモン、
成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤
と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を
遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に
該児童の身長を伸び続けさせることができる。
【００１１】発明の詳細な説明 本発明は、一般式：
【００１２】
【化６】 〔式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ３−Ｃ６
アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３−Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ５アルキル
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキ
ル−Ｏ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｎ
Ｒ１８−Ｃ ０−Ｃ５アルキル（ここで、Ｒ１８及びＣ０
−Ｃ５アルキルは一緒になって環を形成し得る）、
【００１３】
【化７】 、又は単結合であり；Ｒ０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（ここで、置換基は以下に
定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラル
キル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ３、Ｒ４
及びＲ５に関して定義の通りである）であり；Ｒ１は、
【００１４】
【化８】 （ここで、Ｙは、Ｂ、Ｃ又は結合であり；Ｂは、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１８又はＣ（Ｒ１１Ｒ１２）
ｐであり；ＣはＢ（ＣＨ２）ｐ−である）であり；Ｒ２
は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリ
ール、アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６（ＮＲ１１Ｒ
１２）、Ｃ１−Ｃ６（ＣＯＮＲ１１Ｒ１２）又はＣ（Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２）ＮＨであり；Ｒ２及びＡは一緒になっ
て、５〜７個の原子からなる環を形成し；Ｒ３、Ｒ４及
びＲ５は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ
６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ １−Ｃ３ペルフルオロ
アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アリー
ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ
１１Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ１ １Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ
−、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２） ｐ
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ
１２又はハロゲン（ここで、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリー
ル又は置換アリールである）であり；Ｒ３及びＲ４は一
緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む複素環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリー
ル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
ハロゲン、Ｒ１ １Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）
Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２ １又はＳＯｎＲ
２０であり；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は置
換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロ
ゲンのときは、Ｒ７は存在せず；Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ
（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ
（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｎ
Ｒ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２０、ＳＯｎＲ２０、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ２０Ｒ ２１、場合によってＲ３、Ｒ４及
びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択され
る１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複
素環、Ｃ１−Ｃ ６アルキル又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル
であり；あるいは、Ｒ７とＲ８は一緒になって、場合に
よってＲ３、Ｒ４及びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若し
くはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む複素
環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ９及びＲ９ａは独立
に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ
ルキルであり；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ９とＲ
９ａは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素環又
は
【００１５】
【化９】を形成し； ｍが０でない場合、Ｒ９とＡは一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；あるいは、Ｒ１０及びＲ１０ａは独立に、水素、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリー
ル、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであ
り；あるいは、Ｒ１０とＲ１０ａは一緒になって、３〜
７個の原子からなる炭素環又は
【００１６】
【化１０】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ９とＲ１０は一緒にな
って、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上
のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０
でない場合、Ｒ９とＲ２が一緒になって、３〜７個の炭
素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成
し；あるいは、Ｒ１０とＲ２が一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；Ｒ１０とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子
及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；ある
いは、Ｒ１１及びＲ１２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリ
ール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子か
らなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であ
り；Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、３〜７個の原子を
含む任意置換された環を形成し得；Ｒ１３は、水素、Ｏ
Ｈ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）、ＮＲ１１ＳＯ２（置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ
Ｒ１１ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１１ＳＯ２（置換アリ
ール）、ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアル
キル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ
２ＮＲ１１（置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＲ
１１（アリール）、ＳＯ２ＮＲ１１（置換アリール）、
ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）；
ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）；ＳＯ
２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）；Ｓ
Ｏ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ２ＮＲ
１１（Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−
Ｃ６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｎ（置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ（置換アリ
ール）、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３
ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２又
はＣＮであり；Ｒ１４及びＲ１５は独立に、水素、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６
アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＣＮ、ニト
ロ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３プル
フルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラル
キル、置換アラルキル、Ｒ１１Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ
１１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｎＲ１７、−（Ｃ
Ｈ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２又はハロゲン（ここ
で、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペ
ルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールで
ある）であり；Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＮ（Ｒ１ １Ｒ１２）であ
り；Ｒ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ
１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又はＳ（Ｏ）ｎＲ１１であり；Ｒ
２０及びＲ２１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ア
ラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子を含む炭素
環、３〜７個の原子を含む置換炭素環、場合によってＲ
３、Ｒ４及びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳか
ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しく
は二環式複素環、又は場合によってＲ３、Ｒ４及びＲ５
で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜
４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環で
置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２０とＲ２１
は一緒になって、場合によって置換される３〜７個の原
子からなる環を形成し得；Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、
Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ、Ｒ８への単結合、Ｃ
２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２
−Ｃ６アルキニル又は置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであ
り；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）若しくはＣＲ１１Ｒ
１２のときは、Ｒ８のみが存在し得；ｍは０〜３であ
り；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であり；及び、上記
アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル
の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
ラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、アリールＣ１
−Ｃ３アルコキシ、置換アリールＣ １−Ｃ３アルコキシ
から選択され、上記アリールの置換基はＲ３、Ｒ４及び
Ｒ５に関して定義されている通りである〕を有する化合
物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／又は水和物、
あるいは、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性
体又はラセミ混合物に関する。
【００１７】特に断りのない限り、本明細書及び請求の
範囲全体を通して以下の定義が適用される。
【００１８】どの変動成分（例えば、アリール、複素
環、Ｒ１など）も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以
上出現する場合、該変動成分の定義は、出現の都度、他
のどの出現のときの定義からも独立している。また、置
換基及び／又は変動成分の組み合わせは、そのような組
み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容
される。
【００１９】用語「アルキル」は、特定数の炭素原子か
らなる分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例え
ば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性
体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル
（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル
（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘキサンなどを包含
するものとする。
【００２０】用語「アリール」には、フェニル及びナフ
チルが包含される。アリールとしてはフェニルが好まし
い。
【００２１】用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。
【００２２】用語「複素環」（heterocycle又はheteroc
yclic ring）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む３〜７個の原子からなる全ての非芳
香族複素環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペ
リジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジ
ン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラ
ン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロ
リジノンなどを包含するものとする。
【００２３】本明細書に用いられている用語「組成物」
は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は
間接に、特定の量の特定の成分を組み合わせて得られる
任意の生成物を包含するものとする。
【００２４】また、上記の複素環式基の多くが２種以上
の互変異性体形態で存在し得ることは当業者には周知で
ある。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包
含されるものとする。
【００２５】本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、
エナンチオマー混合物（例えばラセミ化合物）又はジア
ステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジア
ステレオマーが包含される。これら個々のエナンチオマ
ーは一般にその旋光度に応じて記号（＋）と（−）、
（Ｌ）と（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わ
せにより表される。また、これらの異性体はその絶対立
体配置に応じて、それぞれ左及び直を意味する（Ｓ）と
（Ｒ）により表すこともできる。
【００２６】個々の光学異性体は、慣用の分離法を用
い、例えば、光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアス
テレオマーを分離し、次いで所望の異性体を回収して製
造し得る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性
体を製造することもできる。
【００２７】さらに、所与の化学式又は化学名は、その
医薬上許容し得る付加塩及びその溶媒和物（例えば水和
物）を包含する。
【００２８】本発明の化合物は、それ自体有効である
が、安定性、易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特
性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及
び投与し得る。
【００２９】本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の
形態で投与し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全
ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例と
しては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、
マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、
溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いる
こともできるし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤と
して用いることもできる。本発明の化合物の医薬上許容
し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びア
ンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミ
ン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフ
ェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルア
ンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されたも
のが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従い、例
えば、遊離酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させる
か、あるいは遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応
させて製造し得る。
【００３０】また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基
が存在する場合、例えば、メチル、エチル、ブチル、ア
セテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及
び当業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得る
エステルを用いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶
解度又は加水分解特性を変えることができる。
【００３１】本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに
示されている中心以外のキラル中心を有し得、従って、
ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー
又はジアステレオマーとして生成し得、そのような異性
体形態物及びその混合物は全て本発明に包含される。さ
らに、本発明の化合物の結晶形態物には多形として存在
し得るものがあり、そのような多形も本発明に包含され
るものとする。また、本発明の化合物のなかには、水又
は共通有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。
そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
【００３２】本発明の化合物は、以下の反応図式に従っ
て製造される。特に断りのない限り、全ての置換基は先
に定義の通りである。
【００３３】
【化１１】
【００３４】反応図式Ａ 反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中、２０〜６５℃、好ましくは
６５℃の温度で１２〜４８時間、トリプタミン（１）を
Ｎ−カルボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタ
ルイミドトリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタ
ルイミドトリプタミン（２）を、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不
活性有機溶媒中、０〜２５℃で３０分〜４時間、ピリジ
ニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロ
トリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性
させると、２−ブロモトリプタミン（３）が得られる。
該ブロミド（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸
ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのような
塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プ
ロパノール又はその混合物のような不活性溶媒中、２５
〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で１〜６時間、
（実質的に、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ；Ａ．Ｂ．Ｈｏｒ
ｎｆｅｌｄｔ；Ｙ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．
１９８６，２６，３１１−３１４に記載のように製造し
た）アリールボロン酸（arylboronic acid）と反応させ
て、２−アリールトリプタミン誘導体（４）を得る。最
後に、（４）を、メタノール又はエタノールのような不
活性溶媒中、０〜２５℃の温度で４〜２４時間、水性ヒ
ドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタ
ミン（５）を得る。
【００３５】
【化１２】
【００３６】反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）などのようなカップリング試薬を用
い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及
びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン
などのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えず
に、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は
室温に近い温度で３〜２４時間、２−アリールトリプタ
ミンを、タイプ（６）のカルボン酸と縮合させて、対応
アミド誘導体（７）を得る。あるいは、２−アリールト
リプタミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような不活
性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存
在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、活性エス
テル又はタイプ（８）の酸塩化物で処理して、（７）を
得ることもできる。
【００３７】
【化１３】
【００３８】反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカル
ボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、２
５〜１００℃、好ましくは６５℃で１〜８時間、ボラ
ン、水素化アルミニウムリチウム又は等価の水和物源で
処理して還元し、対応アミン化合物（９）を得る。
【００３９】
【化１４】
【００４０】反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリプ
タミン（５）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸な
どのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又
は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナト
リウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物
源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶
媒中、０〜２５℃の温度で１〜１２時間、（１０）タイ
プのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対
応第２級又は第３級アミン誘導体（１１）が得られる。
【００４１】
【化１５】
【００４２】反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジン
又はアリールヒドラジンヒドロクリリド（１２）を、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性
溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、７０〜１２０℃の
温度で８〜２４時間、（１３）タイプのアリールシクロ
プロピルケトンで処理して、２−アリールトリプタミン
（５）を得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリ
ールヒドラジンヒドロクロリド（１２）を、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物の
ような極性溶媒中、室温で３０分〜２時間、４位に離脱
基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネー
ト、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含む
（１４）タイプのアリールブチルケトンで処理し、次い
で、４〜２４時間、６５〜１００℃の温度に加熱する
と、２−アリールトリプタミン（５）が生成する。
【００４３】
【化１６】
【００４４】反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されているように、（１５）タイプのヨ
ードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機
溶媒中、５０〜８８℃の温度で３０分〜５時間、アリー
ルアセチレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化
第一銅のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリ
ールアセチレン（１６）を得る。該アセチレン（１６）
を、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中、５０〜
８２℃の温度で３０分〜６時間、塩化パラジウム（Ｉ
Ｉ）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム
（ＩＩ）触媒で処理してさらに変性させると、２−アリ
ールインドール（１７）が得られる。
【００４５】
【化１７】
【００４６】反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示されているように、２−アリールインド
ールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの
ような不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で３〜２
４時間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物
（１８）を得る。該粗生成物（１８）を、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミ
ン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時
間、（１９）タイプのアミンと反応させると、アミド誘
導体（２０）が得られる。該アミド（２０）を、テトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好まし
くは還流温度で１〜５時間、ボラン又は水素化アルミニ
ウムリチウムのような還元剤で処理してさらに変性させ
ると、化合物（２１）が得られる。
【００４７】
【化１８】
【００４８】反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されているように、（２２ａ）タイプの
Ｎ−ベンジル誘導体又は（２２ｂ）タイプのＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル誘導体を、３０％水性酢酸のような
弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール又はその混合物のような不活性有機
溶媒中、１０分〜３時間又はアリール基が除去されて第
２級アミンが得られるまで、水素（１ａｔｍ）及びパラ
ジウム−炭、水酸化パラジウム−炭素などのような適切
な触媒で処理して還元すると、第２級アミン類似体
（７）が得られる。
【００４９】
【化１９】
【００５０】反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されているように、（２４）タイプのニ
トロインドールを、エタノール、メタノールなどのよう
な不活性有機溶媒中、室温で２〜１２時間、水素（１
ａｔｍ）及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルのような
適切な触媒で処理して、対応アミノインドール誘導体
（２５）を得る。
【００５１】
【化２０】
【００５２】反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール又
はヒドロキシインドール（２５）は多様な条件下にアシ
ル化により変性させ得る。例えば、（２５）を、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混
合物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜１２
時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
などのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエ
ステル誘導体（２６）を得る。あるいは、（２５）を、
慣用の多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップ
リングさせてもよい。例えば、アミノインドール（２
５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温
又は室温に近い温度で３〜２４時間、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級
アミン塩基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理し
て、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。
【００５３】
【化２１】
【００５４】反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示されているように、（２５）の尿素又は
カルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混
合物のような不活性有機溶媒中、０〜６５℃の温度で１
〜７２時間、（２７ａ）タイプの塩化カルバモイル又は
（２７ｂ）タイプのイソシアナート試薬及びピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンなどのようなアミン塩基で処理する
と、（２８）が得られる。化合物（２５）を、塩化メチ
レン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−２０
〜０℃の温度で２０分〜２時間、ピリジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、ホ
スゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネートな
どのようなビス（求電子）試薬で処理して変性させても
よい。次いで、該反応混合物を、−２０〜２５℃の温度
で１〜５時間、適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理
して、尿素又はカルバメート類似体（２８）を得る。
【００５５】
【化２２】
【００５６】反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示されているように、アミン（２５）を、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのよ
うな不活性溶媒中、−２０〜２５℃の温度で２０分〜２
時間、（２９）タイプの適切な塩化スルホニル又は（３
０）タイプの塩化スルファミル、及びピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ
対応するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体又はＮ−ス
ルファミルアミド（３２）誘導体が得られる。
【００５７】
【化２３】
【００５８】反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリプ
タミン（３３）を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物
のような不活性有機溶媒中、６５〜１１０℃の温度で８
〜２０時間、（３４）のようなエポキシドで処理して変
性させると、対応アミノ−アルコール誘導体（３５）が
得られる。
【００５９】
【化２４】
【００６０】反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示されているように、（３６）のような酸
含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室
温又は室温に近い温度で３〜２４時間、適切なアミン
（Ｒ１２Ｒ１１ＮＨ）及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭ
Ｍ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミンを加
えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル−１−イルオキ
シ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾル−１−
イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）などのような適当なカップリング
剤で処理すると、対応アミド誘導体（３７）が得られ
る。
【００６１】本発明の化合物は、男性及び女性の種々の
性ホルモン関連症状の治療に有用である。該効力は、以
下のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける活性により示さ
れるような神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗剤とし
て作用する該化合物の能力で証明される。
【００６２】ラット下垂体ＧｎＲＨレセプター結合アッ
セイ：ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウ
シ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ
−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲ
Ｈ、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス.Ｈｃｌ
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でインキュベートし
た。該アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキ
ュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フィルター
を介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合
したラジオリガンドの放射能を測定した。このデータか
ら、テスト化合物の存在下にＧｎＲＨレセプターに結合
するラジオリガンドのＩＣ５０を評価した。
【００６３】ＬＨ放出阻害アッセイ ＧｎＲＨレセプター結合アッセイからの活性化合物を、
ｉｎ ｖｉｔｒｏＬＨ放出アッセイでさらに評価して、
（ＧｎＲＨにより誘発されるＬＨの放出を遮断する）該
化合物の拮抗剤活性を確認した。 １． 試料の調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解、稀釈した。イ
ンキュベーション媒体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５
％であった。 ２． アッセイ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラ
ット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを、恒温（２
５℃）で１２時間の照明下と１２時間の暗間のサイクル
下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るよ
うにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去し
て、５０ｍｌ容のポリプロピレン遠心チューブ中のハン
クスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れた。回収チュ
ーブを２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去
した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切り
にした。次いで、薄切りにした組織を、５０ｍｌ容の使
い捨て遠心チューブに入れ、組織断片を０．２％コラゲ
ナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの
３つの連続する１０ｍｌアリコートに懸濁した。水浴中
３７℃で３０分間軽く攪拌しながら細胞を分散させた。
インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回
吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈降させた。
懸濁細胞を吸引除去し、次いで、１，２００×ｇで５分
間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地に再懸濁
した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒアルロニ
ダーゼ混合物により合計３回消化するために上記のよう
な消化酵素アリコート３０ｍｌで処理した。得られた細
胞懸濁液をプールして、計数し、３×１０５細胞／ｍｌ
の濃度に稀釈し、該懸濁液のうち１．０ｍｌを２４ウエ
ルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）
の各ウエルに入れた。細胞を、湿潤させた５％ＣＯ ２−
９５％空気雰囲気下に３７℃で３〜４日間維持した。培
養培地は、０．３７％ ＮａＨＣＯ３、１０％ウマ血
清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％
グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ
から構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さ
らに実験開始直前に２回、０．３７％ＮａＨＣＯ３、１
０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミ
ノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％
ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，
０００単位のペニシリンと１０，０００μｇのストレプ
トマイシン）及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）
を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそ
れぞれに、２ｎＭ ＧｎＲＨの存在下にテスト化合物を
含む新鮮な培地１ｍｌを加えてＬＨの放出を開始した。
３７℃で３時間インキュベーションを行った。インキュ
ベーション後、培地を除去し、２，０００×ｇで１５分
間遠心して、細胞物質を全て除去した。上清液を取り出
し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬ
Ａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，
ＣＡ）から恵与された材料を用い、二重抗体ＲＩＡ法に
従って、該上清液のＬＨ含有量についてアッセイした。
【００６４】式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが関与する多く
の領域において有用である。該化合物は、性ホルモン関
連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は
子宮筋腫において有用である。本発明の化合物を投与す
ることが有利であり得る性ホルモン依存性のガンには、
前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモ
ン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利で
あり得る他の性ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、
多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が
含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリル
のようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン
のようなアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤又はレ
ニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用い
ることもできる。
【００６５】本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬
として妊娠の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅
斑性狼そうの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸
症候群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の
治療にも有用であり得る。
【００６６】本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠
損児の成長ホルモン療法に対する佐剤として使用し得
る。該化合物は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生
産生又は放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内
在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発
されている。内在性成長ホルモンの放出を刺激すること
が知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホルモ
ン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲ
Ｐ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許
出願公開ＷＯ８９／０７１１０号及びＰＣＴ特許出願公
開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２
（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／０４０８１号に記載）
並びにヘキサレリン（hexarelin）〔Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（付録４），４５（１
９９２）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を
刺激する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されて
いる： 米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０
３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，
２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第
５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同
第５，３１７，０１７号、同第５，３７４，７２１号、
同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１
号、同第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許出願公開第
０，１４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号、Ｐ
ＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６号、同ＷＯ９４
／０８５８３号、同ＷＯ９４／１１０１２号、同ＷＯ９
４／１３６９６号、同ＷＯ９４／１９３６７号、同ＷＯ
９５／０３２８９号、同ＷＯ９５／０３２９０号、同Ｗ
Ｏ９５／０９６３３号、同ＷＯ９５／１１０２９号、同
ＷＯ９５／１２５９８号、同ＷＯ９５／１３０６９号、
同ＷＯ９５／１４６６６号、同ＷＯ９５／１６６７５
号、同ＷＯ９５／１６６９２号、同ＷＯ９５／１７４２
２号、同ＷＯ９５／１７４２３号、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；
Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−
１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２７０９−２７１４（１
９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ９２，７００１−７００５（１９９５年７
月）。
【００６７】本発明の組み合わせ体に用いられる代表的
な好ましい成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物： （１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１
Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； （２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンカルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１
Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； （３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
ベンゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド； （４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピ
ロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，
３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド； （６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド； （７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミドメタンスルホネート； （８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（２′，６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インド
ール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド； （１０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド； （１１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−
フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （１２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−
シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； （１３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−４−
フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド； （１４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （１６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （１７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−
１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ−ベンゾチオフェン−
３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド；及びその医薬上許容し得る
塩が含まれる。
【００６８】本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビ
スホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、
ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カ
ルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、
ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い
得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又
はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用
いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状
の予防又は治療用にも用い得る。
【００６９】ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、
骨吸収を阻害することが知られており、Ｒｏｓｉｎｉら
の米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨
石症の治療に有用である。
【００７０】骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な
種々のビスホスホン酸が諸文献に開示されている。該化
合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる：米
国特許第３，２５１，９０７号、同第３，４２２，１３
７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４
３６号、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，
４３２号、同第４，０５４，５９８号、同第４，２６
７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４
０７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，
６２１，０７７号、同第４，６２４，９４７号、同第
４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、同
第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、
同第５，２２７，５０６号、同第５，２７０，３６５
号、ＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号、及び
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７
１）。
【００７１】ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の
製造法は当業界では周知である。該方法の代表的な例
は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であると
して、特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示してい
る上記文献に見ることができる。
【００７２】好ましいビスホスホネートは、以下の化合
物からなる群から選択される：アレンドロン酸、エチド
ロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、
リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−へキシリ
デン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチル
ペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又
はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましい
ビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレンドロナー
ト）又はその医薬上許容し得る塩である。特に好ましい
ビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和
物を含めたアレンドロン酸ナトリウムである。アレンド
ロン酸ナトリウムは、商標名ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商
標）の元に米国で販売するための規制認可を得ている。
【００７３】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ
２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１
２５４号に開示されている、４，７β−ジメチル−４−
アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−
アザ−４，７β−ジメチル−１６β―（４−クロロフェ
ノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−
アザー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５
α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害
剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている、３−オ
キソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチ
ルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンの
ような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２
の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプ
ロテロンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、
テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾ
シンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。
【００７４】さらに、本発明の化合物は、成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促
進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春
期を遅らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前
に伸長を伸び続けさせることができる。
【００７５】別々の製剤中に存在する２種以上の有効物
質を用いた組み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個
に投与してもよいし、組み合わせて投与してもよい。さ
らに、１方の成分は、他方の薬剤を投与する前か、該薬
剤と一緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得る。
【００７６】有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に
適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ
剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒
剤、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又は
シロップ剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組
成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意
の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品
として外観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するため
に、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる
群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、
錠剤の製造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と
混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈
剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はア
ルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はア
カシア；及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コ
ーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーテ
ィングして、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期に
わたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモ
ノステアラート又はグリセリルジステアラートのような
持効性物質を用い得る。錠剤は、米国特許第４，２５
６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，
２６５，８７４号に記載の方法に従ってコーティング
し、制御放出用の浸透治療錠剤を形成することもでき
る。
【００７７】経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈
剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しく
はカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤とし
て、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花
生油、液状パラフィン若しくはオリーブ油とを混合した
軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。
【００７８】水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した
賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤
は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分
散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシ
チン）か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例
えばポリオキシエチレンステアラート）か、エチレンオ
キシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタ
デカエチレン−オキシセタノール）か、エチレンオキシ
ドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステ
ルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及
びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの
縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
ト）であってよい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保
存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキ
シベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・
矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、
サッカリン又はアスパルテームを含み得る。
【００７９】油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例え
ば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）、
又は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得
る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パ
ラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述のよう
な甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製
剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような酸化防止剤を添加して保存し得る。
【００８０】水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適し
た分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸
濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を含
む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述の
ものである。さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・
矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。
【００８１】本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルシ
ョンの形態であってもよい。油性相は、植物油（例えば
オリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パ
ラフィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適
当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシ
チン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された
エステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオ
レエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシ
ドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）であってよい。エマルションはさらに
甘味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。
【００８２】シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味
剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製
剤は、粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさら
に含み得る。
【００８３】本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水
性又は油性懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上
述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公
知方法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例
えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、医薬
上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能
な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能
なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化
ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体と
して慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このために
は、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性
脂肪油を用い得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も
注射剤の製造に用いられている。
【００８４】式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために
座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物
は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体で
あり従って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺
激性賦形剤と混合して製造し得る。そのような物質はコ
コアバター及びポリエチレングリコールである。
【００８５】局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリ
ーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられ
る。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤
及びうがい薬が含まれる。） 本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用い
る経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッチ
形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得る。経皮
投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体を
通して間欠的であるよりはむしろ連続的に投与するのは
勿論である。本発明の化合物は、ココアバター、グリセ
ロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレ
ングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂
肪酸エステルのような基剤を用いる座薬として投与する
こともできる。
【００８６】本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者
の体型、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療す
べき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用
いられる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択
される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、該
症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬
剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒
性無しに効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得る
には、標的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計
画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除
についての考慮が含まれる。本発明の方法において有用
な構造式Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日に
つき０．０１〜１，０００ｍｇの範囲が好ましい。１日
につき０．１〜５００ｍｇの範囲の投薬量が最も好まし
い。経口投与の場合、該組成物は、０．０１〜１，００
０ｍｇの有効成分を含む錠剤、特に、治療すべき患者に
対して症状に応じて投薬量を調整するために、０．０
１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．
０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００
及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で投与する
のが好ましい。有効量の薬剤は、通常、１日につき体重
１ｋｇ当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの用量レベル
で投与される。該範囲が、１日につき体重１ｋｇ当たり
約０．００１〜１ｍｇであればなお好ましい。
【００８７】本発明の有効物質は、１日分量を１回で、
又は２回、３回若しくは４回に分けて投与するのが有利
である。
【００８８】単位剤形を製造するために担体物質と組み
合わせ得る有効成分の量は、治療を受ける患者や特定の
投与形態に応じて異なる。
【００８９】しかし、特定の患者に対する特定の投薬量
レベルは、患者の年令、体重、一般的な健康状態、性
別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み
合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含め
た種々の要因に準じる。
【００９０】以下の実施例により、本発明のいくつかの
化合物の製造法を説明するが、該実施例は本明細書に開
示されている本発明を限定するものではない。
【００９１】実施例１
【００９２】
【化２５】 モルホリン−４−カルボン酸２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドル−５−イ
ルエステル
【００９３】ステップ１Ａ：２−［２−（５−ベンジル
オキシ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］イソイン
ドール−１，３−ジオン ５−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩の懸濁液（１０
ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に１．０ｇ懸濁）を攪
拌し、これにトリエチルアミン（０．５０ｍｌ）、次い
でＮ−カルボエトキシフタルイミド（７５０ｍｇ）を添
加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。４８
時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真
空下に濃縮した。得られた固体をヘキサンと塩化メチレ
ンとの混合物（２．５：１； ５０ｍｌ）中に懸濁さ
せ、かつ濾過して標記化合物を得た（１．３ｇ）。
【００９４】ステップ１Ｂ：２−［２−（５−ベンジル
オキシ−２−ブロモ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチ
ル］イソインドール−１，３−ジオン ０℃において２−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−
インドル−３−イル）エチル］イソインドール−１，３
−ジオンの溶液（２５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランと
２５ｍｌの乾燥クロロホルムとの混合物に８００ｍｇ溶
解）にピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（６６
６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を０℃で攪拌した。
２３分後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の
添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有
機部分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３回）及び０．
３Ｍ重硫酸ナトリウム（３回）で洗浄し、その後硫酸マ
グネシウムで脱水した。得られた濃縮物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（７：２のヘキサ
ン：酢酸エチル）、次いでシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製して標記化
合物を得た（６３２ｍｇ）。
【００９５】ステップ１Ｃ：２−［２−［５−ベンジル
オキシ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−３−イル］エチル］イソインドール−１，３−
ジオン ２−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１Ｈ−
インドル−３−イル）エチル］イソインドール−１，３
−ジオンの溶液（６ｍｌのエタノールと１６ｍｌのトル
エンとの混合物に５００ｍｇ溶解）に３，５−ジメチル
フェニルボロン酸（２０５ｍｇ）、次いで２．７ｍｌの
１Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。溶液を攪拌し、これに
塩化リチウム（１５６ｍｇ）、次いでテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ）を添加
し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。２時間
後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５：８：
１、次いで１２：８：１のヘキサン：塩化メチレン：酢
酸エチル）により精製して標記化合物を得た（４７９ｍ
ｇ）。
【００９６】ステップ１Ｄ：２−［２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ル−３−イル］エチル］イソインドール−１，３−ジオ
ン ２−［２−［５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］
イソインドール−１，３−ジオンの溶液（２０ｍｌの乾
燥酢酸エチルに５１０ｍｇ溶解）を攪拌し、これに１９
７ｍｇの１０％パラジウム−炭触媒を添加した。反応フ
ラスコに水素バルーン（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂａｌｌｏ
ｏｎ）を装着し、排気してから水素を再充填し（３
回）、室温で攪拌した。３７時間後、反応混合物を窒素
でフラッシし、珪藻土で濾過し、かつ真空下に濃縮して
標記化合物を得た（４１８ｍｇ）。
【００９７】ステップ１Ｅ：３−（２−アミノエチル）
−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル
−５−オール ２−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］イソ
インドール−１，３−ジオンの溶液（７ｍｌのエタノー
ルと７ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物に４１８ｍ
ｇ溶解）に２．５ｍｌの９５％水性ヒドラジンを添加
し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、混合物
を真空下に濃縮し、かつシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（８９：１１：１の塩化メチレン：メ
タノール：水酸化アンモニウム）により精製して標記化
合物を得た（２２８ｍｇ）。
【００９８】ステップ１Ｆ：４−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−Ｎ−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］
エチル｝ブチルアミド ４−ベンジルオキシフェニル酪酸の溶液（２ｍｌの塩化
メチレンと０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
との混合物に１５９ｍｇ溶解）を攪拌し、これに１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１１０ｍｇ）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１１３ｍｇ）を添加し、３０分間試薬を
混合した。前記混合終了時点で３−（２−アミノエチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−オールの溶液（４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに１４４ｍｇ溶解）を添加し、反応混合物を
室温で攪拌した。６時間後、混合物を真空下に濃縮し、
かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（４：５のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記
化合物を得た（２４１ｍｇ）。
【００９９】ステップ１Ｇ：３−［２−［４−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）ブチルアミノ］エチル］−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−
オール ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−｛２−［２
−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１
Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝ブチルアミドの溶液
（１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに２４１ｍｇ溶
解）を攪拌し、これにボランの１Ｍテトラヒドロフラン
溶液４ｍｌを添加し、得られた混合物を油浴中でゆっく
り加熱し、還流させた。２時間後、混合物を室温に冷却
し、メタノールを慎重に添加することによって過剰なボ
ランの反応を停止させた。混合物を半量に濃縮し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．４ｍｌ）で処理
し、油浴中で加熱還流させた。３時間後、混合物を室温
に冷却し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（９２：８の塩化メチレン：メ
タノール）により精製して標記化合物を得た（２３４ｍ
ｇ）。
【０１００】ステップ１Ｈ：［４−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−ブチル］−［２−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル］カルバミン酸ベンジルエステル −７８℃において３−［２−［４−（４−ベンジルオキ
シフェニル）ブチルアミノ］エチル］−２−（３，５−
ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−オールの溶
液（５ｍｌの乾燥塩化メチレンに２３４ｍｇ溶解）にク
ロロ蟻酸ベンジル（０．０８２ｍｌ）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（０．１０４ｍｌ）を添加し、得られた
混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液の添加によって反応停止させ、
酢酸エチルで抽出した。有機部分を塩化アンモニウムの
飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下
に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（３：１、次いで２：１のヘキサン：酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を得た（１５５ｍｇ）。
【０１０１】ステップ１Ｉ：モルホリン−４−カルボン
酸３−（２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）ブチル］アミノ］−エチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イルエステル ０℃において２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニルブチ
ル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）トリプタミン
［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−
［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］カルバミ
ン酸ベンジルエステルの溶液（２ｍｌの乾燥塩化メチレ
ンに２０ｍｇ溶解）を攪拌し、これにトリホスゲン
（４．８ｍｇ）及びピリジン（１０％塩化メチレン溶液
０．０４０ｍｌ）を添加し、２０分間試薬を混合した。
得られた混合物を０℃においてモルホリンの溶液（１ｍ
ｌの乾燥塩化メチレン中に０．１０ｍｌ）にカニューレ
によって添加し、その後室温に加温した。４５分後、反
応混合物を０．３Ｍ重硫酸ナトリウムの添加によって反
応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を０．３
Ｍ重硫酸ナトリウム（３回）及びブラインで洗浄し、そ
の後硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３：２
のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を
得た（２０ｍｇ）。
【０１０２】ステップ１Ｊ：モルホリン−４−カルボン
酸２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４
−（４−ヒドロキシ−フェニル）ブチルアミノ］エチ
ル］−１Ｈ−インドル−５−イルエステル モルホリン−４−カルボン酸３−（２−［ベンジルオキ
シカルボニル−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）ブチル］アミノ］−エチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルエステルの
溶液（２ｍｌのテトラヒドロフランと０．５ｍｌのメタ
ノールとの混合物に２０ｍｇ溶解）を攪拌し、これに１
６．８ｍｇの１０％パラジウム−炭触媒、次いで酢酸
（３０％水溶液０．０１０ｍｌ）を添加した。反応フラ
スコに水素バルーンを装着し、排気してから水素を再充
填し（３回）、室温で攪拌した。１．５時間後、反応混
合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過し、真空下に濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：７：１
の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）に
より精製して標記化合物を得た（１２ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】合成中間体の製造 ４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸
【０１０４】ステップＡ：４−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）酪酸ベンジルエステル ０℃において４−ヒドロキシフェニル酪酸の溶液（８ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに８１０ｍｇ溶解）
を攪拌し、これに水素化ナトリウム（２９０ｍｇ； 鉱
油中に８０％分散）を添加し、得られた混合物を室温に
加温した。２０分後、臭化ベンジル（１．２ｍｌ）を添
加し、混合物を室温で攪拌した。１３時間後、反応混合
物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によって反応停
止させ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水で洗浄し
（４回）、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮し
た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（１３：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標
記化合物を得た（１．４５ｇ）。
【０１０５】ステップＢ：４−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）酪酸 ０℃において４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸
ベンジルエステルの溶液（３ｍｌのメタノールと１ｍｌ
の塩化メチレンとの混合物に２７７ｍｇ溶解）を攪拌
し、これに１．５ｍｌの５Ｍ水酸化ナトリウムを添加
し、得られた混合物を室温に加温した。２時間後、混合
物を塩酸の添加によってｐＨ２に酸性化し、水性部分を
酢酸エチルで抽出し（５回）、得られた有機抽出物を真
空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（９４：６、次いで９６：４の塩化メチレ
ン：メタノール＋０．２５％ ＴＦＡ）により精製して
標記化合物を得た（１９６ｍｇ）。
【０１０６】３，５−ジメチルフェニルボロン酸 −７８℃において５−ブロモ−ｍ−キシレンの溶液（１
５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに１．５ｇ溶解）にブ
チルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液６．４ｍｌを添加
し、得られた混合物を２０分間攪拌した。攪拌終了時点
でホウ酸トリイソプロピル（２．８ｍｌ）を添加し、混
合物を室温に加温した。１．５時間後、反応混合物を真
空下に濃縮して１／３量とし、その後０℃に冷却し、２
Ｎ塩酸（９ｍｌ）で処理してから室温に加温した。４時
間後、混合物を２．５Ｍ水酸化ナトリウムの添加によっ
て塩基性とし、エチルエーテル（７５ｍｌ）と１．２５
Ｍ水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を１．２５Ｍ
水酸化ナトリウムで抽出し（２回）、その後水性部分を
０℃に冷却し、濃塩酸を滴下し加えることによってｐＨ
３に酸性化した。得られた白色のスラリーを塩化メチレ
ンに溶解させ、有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、
かつ真空下に濃縮して標記化合物を得た（９６０ｍ
ｇ）。
【０１０７】上述の操作に類似の操作を行なって次の化
合物を製造した。
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】実施例２．１
【０１１２】
【化２９】 ピロリジン−１−カルボン酸（２−（３，５−ジメチル
フェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−イン
ドル−５−イル）アミド
【０１１３】ステップ２．１Ａ：Ｎ−ベンジル−２−
［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１
Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチル］−２−オキソ−アセ
トアミド ２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ
−インドールの溶液（１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラ
ンに２５３ｍｇ溶解）に０．１２５ｍｌの塩化オキサリ
ルを添加し、得られた混合物を油浴中で５６℃に加熱し
た。１４時間後、混合物を冷却し、真空下に濃縮し、残
留する塩化オキサリルをベンゼンとの共沸混合物生成に
よって除去した。得られた粗物質を０℃においてテトラ
ヒドロフラン中で再溶媒和させ、これをＮ−［４−（４
−ベンジルアミノブチル）フェニル］メタンスルホンア
ミドの溶液（５ｍｌのテトラヒドロフランに３４７ｍｇ
溶解）及び０．２２ｍｌのトリエチルアミンで処理し、
その後室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチル
と塩化アンモニウムの飽和溶液とに分配し、抽出した。
有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、得られた濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（４：５、次いで２：３のヘキサン：酢
酸エチル）により精製して標記化合物を得た（３９１ｍ
ｇ）。
【０１１４】ステップ２．１Ｂ：Ｎ−｛４−［４−（ベ
ンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−
５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミ
ノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド Ｎ−ベンジル−２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］−２−オキソ−アセトアミドの溶液（２０ｍｌの乾
燥テトラヒドロフランに３９１ｍｇ溶解）にボランの１
Ｍテトラヒドロフラン溶液５．５ｍｌを添加し、得られ
た混合物を油浴中でゆっくり加熱し、還流させた。２時
間後、混合物を室温に冷却し、メタノールを慎重に添加
することによって過剰なボランの反応を停止させた。混
合物を半量に濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン（１．８ｍｌ）で処理し、油浴中で加熱還流させた。
３時間後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３：
２のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物
を得た（３１７ｍｇ）。
【０１１５】ステップ２．１Ｃ：Ｎ−｛４−［４−
（｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝ベンジルア
ミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンス
ルホンアミドの溶液（３０ｍｌの無水エタノールに４９
１ｍｇ溶解）を攪拌し、これに約３０ｍｇのＲａｎｅｙ
（登録商標）ニッケルを添加した。反応フラスコに水素
バルーンを装着し、排気してから水素を再充填し（３
回）、室温で攪拌した。２．５時間後、反応混合物を窒
素でフラッシし、珪藻土で濾過し、真空下に濃縮した。
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２：
３、次いで１：３のヘキサン：酢酸エチル）により精製
して標記化合物を得た（３４４ｍｇ）。
【０１１６】ステップ２．１Ｄ：ピロリジン−１−カル
ボン酸［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−
２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−
５−イル］−アミド Ｎ−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−２−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エ
チル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メタンスル
ホンアミドの溶液（１．５ｍｌの乾燥塩化メチレンに１
５ｍｇ溶解）を攪拌し、これに０．０１ｍｌの塩化ピロ
リジンカルバミル及び０．０１３ｍｌのジイソプロピル
エチルアミンを添加し、得られた混合物を室温で攪拌し
た。２４時間後、更に０．０２ｍｌの塩化ピロリジンカ
ルバミル及び０．２６ｍｌのジイソプロピルエチルアミ
ンを添加した。６日（合計）後、反応混合物を真空下に
濃縮し、かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（９５：５の塩化メチレン：メタノール）により
精製して標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
【０１１７】ステップ２．１Ｅ：ピロリジン−１−カル
ボン酸（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ルアミノ］エチル｝−１Ｈ−インドル−５−イル）アミ
ド ピロリジン−１−カルボン酸［３−（２−｛ベンジル−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−アミドの溶液（１
ｍｌのテトラヒドロフランと３ｍｌのメタノールとの混
合物に１６ｍｇ溶解）を攪拌し、これに１５ｍｇの１０
％水酸化パラジウム−炭触媒、次いで酢酸（３０％水溶
液０．０１５ｍｌ）を添加した。反応フラスコに水素バ
ルーンを装着し、排気してから水素を再充填し（３
回）、室温で攪拌した。２５分後、反応混合物を窒素で
フラッシし、珪藻土で濾過し、真空下に濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（９０：８：１の塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して
標記化合物を得た（１４ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】実施例２．２
【０１１９】
【化３０】 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジ
ン−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルア
ミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１２０】ステップ２．２Ａ：２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール ２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ
−インドールの溶液（５５ｍｌのテトラヒドロフランと
２０ｍｌのメタノールとの混合物に２ｇ溶解）を攪拌
し、これに３４７ｍｇの１０％水酸化パラジウム−炭触
媒、次いで酢酸（３０％水溶液１ｍｌ）を添加した。反
応フラスコに水素バルーンを装着し、排気してから水素
を再充填し（３回）、室温で攪拌した。２５時間後、フ
ラスコに３２０ｍｇの触媒及び１ｍｌの３０％酢酸を追
加し、再度水素を充填した。合計で３日の反応時間が経
過してから混合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過
し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記
化合物を得た（１．１６ｇ）。
【０１２１】ステップ２．２Ｂ：［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］カルバミ
ン酸ベンジルエステル −６０℃において２−（３，５−ジメチルフェニル）−
５−アミノ−１Ｈ−インドールの溶液（６０ｍｌの乾燥
塩化メチレンに１．１６ｇ溶解）に０．８６ｍｌのクロ
ロ蟻酸ベンジル、次いで１ｍｌのジイソプロピルエチル
アミンを添加し、得られた混合物をゆっくり０℃に加温
した。４５分後、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加
によって反応を停止させ、混合物を塩化メチレンで抽出
した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（８：８：１、次いで７：７：１のヘキサン：塩化
メチレン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得
た（１．６８ｇ）。
【０１２２】ステップ２．２Ｃ：［３−｛ベンジル−
［４−（４−ニトロフェニル）−ブチル］アミノオキサ
リル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル］カルバミン酸ベンジルエステル ［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル
−５−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．１３
ｇ）及びベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチ
ル］アミンから出発して標記化合物を、実質的に実施例
２．１のステップＡに述べたようにして製造した（１．
８１ｇ）。
【０１２３】ステップ２．２Ｄ：［３−（２−｛ベンジ
ル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エ
チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−５−イル］カルバミン酸ベンジルエステル ［３−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）−ブ
チル］アミノオキサリル｝−２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］カルバミン酸ベ
ンジルエステル（１．８１ｇ）から出発して標記化合物
を、実質的に実施例２．１のステップＢに述べたように
して製造した（１．３８ｇ）。
【０１２４】ステップ２．２Ｅ：３−（２−｛ベンジル
−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イルアミン ［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］カルバミン
酸ベンジルエステルの溶液（２５ｍｌの乾燥塩化メチレ
ンに５００ｍｇ溶解）に０．５０ｍｌのアニソール、次
いで０．０３５ｍｌのベンジルアルコールを添加し、得
られた混合物を室温で攪拌した。次に、塩化アルミニウ
ムの１Ｍニトロベンゼン溶液２．９４ｍｌを滴下し加え
た。１１．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって反応停止さ
せ、酢酸エチルと酒石酸ナトリウムカリウムの水溶液と
に分配した。有機部分を追加の酒石酸塩溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー（９７：３の塩化メチレ
ン：メタノール）により精製して標記化合物を得た（３
５４ｍｇ）。
【０１２５】ステップ２．２Ｆ：Ｎ−｛［３−（２−
｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］ア
ミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−
１Ｈ−インドル−５−イルカルバモイル］メチル｝アセ
トアミド アセチルアミノ酢酸の溶液（６ｍｌの乾燥塩化メチレン
に３２．２ｍｇ溶解）に４８ｍｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、次いで５０ｍｇの１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を
添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。５０分後、
３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）
ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルアミンの溶液（２
ｍｌの塩化メチレンに１２０ｍｇ溶解）を添加し、攪拌
を継続した。４時間（合計）後、混合物を真空下に濃縮
し、かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（９５：５の塩化メチレン：メタノール）により精製
して標記化合物を得た（１３１ｍｇ）。
【０１２６】ステップ２．２Ｇ：Ｎ−［３−（２−｛ベ
ンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］−Ｎ′−エチル−エタン−
１，２−ジアミン Ｎ−｛［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフ
ェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルカルバモ
イル］メチル｝アセトアミド（１３１ｍｇ）から出発し
て標記化合物を、実質的に実施例２．１のステップＢに
述べたようにして製造した（８０ｍｇ）。
【０１２７】ステップ２．２Ｈ：１−［３−（２−｛ベ
ンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］−３−エチルイミダゾリジン
−２−オン ０℃においてＮ−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４
−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−
イル］−Ｎ′−エチル−エタン−１，２−ジアミンの溶
液（３ｍｌの乾燥塩化メチレンに２０ｍｇ溶解）に９．
６ｍｇのＮ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネート、
次いでトリエチルアミン（１０％塩化メチレン溶液０．
１１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を低温で攪拌し
た。３０分後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水
溶液の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機部分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、かつ真空下に濃縮して粗な標
記化合物を得た（２１ｍｇ）。
【０１２８】ステップ２．２Ｉ：１−［３−（２−
｛［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ベンジルアミ
ノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］−３−エチルイミダゾリジン
−２−オン １−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェ
ニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−３−エ
チルイミダゾリジン−２−オン（８５ｍｇ）から出発し
て標記化合物を、実質的に実施例２．１のステップＣに
述べたようにして製造した（４７．５ｍｇ）。
【０１２９】ステップ２．２Ｊ：Ｎ−｛４−［４−（ベ
ンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−
５−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−
イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）
ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド ０℃において１−［３−（２−｛［４−（４−アミノフ
ェニル）ブチル］ベンジルアミノ｝エチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−
イル］−３−エチルイミダゾリジン−２−オンの溶液
（１．５ｍｌの乾燥塩化メチレンに４７．５ｍｇ溶解）
にメタンスルホニルクロリド（１０％塩化メチレン溶液
０．０６６ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（１０％塩
化メチレン溶液０．１２５ｍｌ）を添加し、得られた混
合物を低温で攪拌した。２時間経過する間に追加のメタ
ンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを添加し、
３時間後に重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によって
反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと水とに分配
し、有機部分を塩化アンモニウムの飽和溶液及び重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で逐次洗浄し、その後硫酸ナトリ
ウムで脱水した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（９５：５：１の塩化メチレン：メ
タノール：水酸化アンモニウム）により精製して標記化
合物を得た（５０ｍｇ）。
【０１３０】ステップ２．２Ｋ：Ｎ−［４−（４−｛２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３−エ
チル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ
−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニ
ル］メタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−（３−エチル−２−オキソ−
イミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ
ル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミド（５０ｍｇ）から出発して標記化合物を、実質
的に実施例２．１のステップＥに述べたようにして製造
した（４０ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】上述の操作に類似の操作を行なって次の化
合物を製造する。
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】実施例３．１
【０１３５】
【化３３】 Ｎ−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドル−５−イル）ニコチ
ンアミド
【０１３６】ステップ３．１Ａ：Ｎ−［３−（２−｛ベ
ンジル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］ニコチンア
ミド Ｎ−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−２−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エ
チル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メタンスル
ホンアミド（実施例２．１のステップＣ； １５ｍｇ）
から出発して標記化合物を、実質的に実施例２．２のス
テップＦに述べたようにして製造した（１７ｍｇ）。
【０１３７】ステップ３．１Ｂ：Ｎ−（２−（３，５−
ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−１
Ｈ−インドル−５−イル）ニコチンアミド Ｎ−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−メタンスル
ホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５
−イル］ニコチンアミド（１７ｍｇ）から出発して標記
化合物を、実質的に実施例２．１のステップＥに述べた
ようにして製造した（１０ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】実施例３．２
【０１３９】
【化３４】 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミ
ノ）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチ
ル）フェニル］メタンスルホンアミド ステップ３．２Ａ ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エ
チル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃においてＮ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスル
ホンアミド（実質的に実施例２．１のステップＢに述べ
たようにして製造）の溶液（１５ｍｌのテトラヒドロフ
ラン及び４ｍｌの水に８００ｍｇ溶解）に５８０ｍｇの
二炭酸ジ−ｔ−ブチルの溶液、次いで３１７ｍｇの炭酸
カリウムを添加し、得られた懸濁液を０で激しく攪拌し
た。２５分後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を過剰量
で添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水
し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エ
チル）により精製して標記化合物を得た（９９０ｍ
ｇ）。
【０１４０】ステップ３．２Ｂ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−
３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンス
ルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ０℃において｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（７ｍ
ｌの塩化メチレンに３００ｍｇ溶解）に０．１３５ｍｌ
のトリエチルアミン及び０．０６６ｍｌのメタンスルホ
ニルクロリドを添加し、得られた混合物を低温で攪拌し
た。３０分後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液の添加によって反応停止させ、水と酢酸エチルとに
分配した。有機部分を塩化アンモニウムの飽和溶液、重
炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄し、
その後硫酸ナトリウムで脱水し、かつ真空下に濃縮して
粗な標記化合物を得た（３３０ｍｇ）。
【０１４１】ステップ３．２Ｃ：｛２−［５−アミノ−
２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−
３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンス
ルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４
−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチル］カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ）から出発
し、かつ触媒として１０％パラジウム−炭を用いて標記
化合物を、実質的に実施例２．１のステップＥに述べた
ようにして製造した（２８６ｍｇ）。
【０１４２】ステップ３．２Ｄ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−イソシアナト−１Ｈ−イン
ドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメ
タンスルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝
−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニ
ル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液
（８ｍｌの乾燥塩化メチレンに１２０ｍｇ溶解）に０．
０４０ｍｌのピリジン、次いで１８．２ｍｇのトリホス
ゲンを添加し、得られた混合物を低温で攪拌した。２０
分後に０．０２５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、更
に１０分経過後、混合物をシリカゲルカラムに適用して
フラッシュクロマトグラフィー（２：３のヘキサン：酢
酸エチル）により精製し、それによって標記化合物を得
た（１０６ｍｇ）。
【０１４３】ステップ３．２Ｅ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（５−フェニルオキサゾル
−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェ
ニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−イソ
シアナト−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−［４
−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（０．５０
ｍｌの乾燥塩化メチレンに３０ｍｇ溶解）に９ｍｇの２
−アジド−１−フェニル−エタノン、次いで１４ｍｇの
トリフェニルホスフィンを添加し、得られた混合物を室
温で攪拌した。４時間後、混合物をシリカゲルカラムに
適用してフラッシュクロマトグラフィー（３：２、次い
で１：１、次いで２：３、次いで１：３のヘキサン：酢
酸エチル）により精製し、それによって標記化合物を得
た（１３ｍｇ）。
【０１４４】ステップ３．２Ｆ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（５−フェニルオキサゾル
−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５
−フェニルオキサゾル−２−イルアミノ）−１Ｈ−イン
ドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメ
タンスルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−
ブチルエステルの溶液（０．５０ｍｌのテトラヒドロフ
ランに１３ｍｇ溶解）に水酸化ナトリウムの１．２５Ｎ
溶液０．１２５ｍｌを添加し、得られた混合物を室温で
攪拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルと水とに
分配し、有機部分を塩化アンモニウムの飽和溶液、重炭
酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄した。
一つに合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ
真空下に濃縮して得られた残留物をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（９６：４の塩化メチレ
ン：メタノール）により精製して標記化合物を得た（１
０ｍｇ）。
【０１４５】ステップ３．２Ｇ：Ｎ−［４−（４−｛２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−フ
ェニルオキサゾル−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドル
−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタン
スルホンアミド ０℃において｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミ
ノ）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カル
バミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（０．８０ｍｌの塩
化メチレンに１０ｍｇ溶解）に０．０５０ｍｌのアニソ
ール、次いで０．２０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加
し、得られた混合物を０℃で攪拌した。３時間後、混合
物を真空下に濃縮し、残留する酸をトルエンとの共沸混
合物として除去した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（９０：７：１の塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して
標記化合物を得た（８ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】上述の操作に類似の操作を行なって次の化
合物を製造する。
【０１４７】
【化３５】
【０１４８】実施例４
【０１４９】
【化３６】 Ｎ−［４−［４−［２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−
インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニ
ル］メタンスルホンアミド
【０１５０】ステップ４Ａ：３−（２−アミノエチル）
−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボン酸エチルエステル ７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドラジノ安息香酸
と、１０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピ
ル３，５−ジメチルフェニルケトンと、２００ｍｌの無
水エタノールとの混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流さ
せた。１２時間後、混合物を冷却及び濾過した。フィル
ター上の固体を少量のエタノールで洗浄した。濾液を４
ｍｌの濃硫酸で処理し、窒素下に還流温度で４日間攪拌
した。冷却した混合物を、該混合物が塩基性となったこ
とをｐＨ試験紙によって確認するまで窒素下にナトリウ
ムエトキシドの溶液（エタノール中に２１％ ｗ／ｗ）
を滴下し加えながら氷浴中で攪拌した。混合物を濾過
し、３０℃で真空下に濃縮した。残留物をジエチルエー
テルと水とに分配し、その際層の分離を助長するべく塩
化ナトリウムの飽和水溶液を幾らか添加した。水性相を
１００ｍｌの追加のエーテルで洗浄した。一つに合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空
下に濃縮した。残留するゴムをシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（９７：３：０．３、次いで９
５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４
ＯＨで溶離）に掛けた。生成物画分を濃縮して、４．０
３ｇの純粋な生成物を硬い泡として得た（９５：５：
０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中で
のＴＬＣによれば実質的に均質）。更に、混合画分を濃
縮して０．９３ｇの濃縮物を得、これを再度クロマトグ
ラフィーに掛けて更に０．７７ｇの純粋物質を得た。即
ち、総収量は４．８０ｇ（２９％）であった。４００Ｍ
Ｈｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定
された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝３
３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】ステップ４Ｂ：２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルア
ミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−インド
ール−５−カルボン酸エチルエステル 乾燥したフラスコに６７２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３
−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエス
テル、５３０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−［４−（メ
タンスルホンアミド）フェニル］ブチルアルデヒド、
１．２０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の硫酸マグネシウム、及び
磁気攪拌バーを入れた。フラスコを窒素でパージし、氷
−メタノール浴中で−１０〜−５℃に冷却し、４ｍｌの
乾燥ＣＤＣｌ３をシリンジによって徐々に導入しながら
攪拌した。混合物を窒素下に１５分間攪拌した。次に、
膜（ｓｅｐｔｕｍ）を取り外し、１００ｍｇ（２．６ｍ
ｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを素早く添加した。直
ちに膜を戻し、系を窒素で再パージした。混合物を、４
ｍｌの乾燥メタノールをシリンジによって徐々に添加し
ながら窒素下に約−５℃で攪拌した。上記温度で２０分
経過後、１ｍｌのアセトンをシリンジによって徐々に添
加して過剰なホウ水素化ナトリウムを破壊することによ
り反応を停止させた。更に数分経過後、混合物を冷却浴
から取り出し、２５ｍｌの酢酸エチルと２５ｍｌの水と
に分配した。有機層を１０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（９７：３、次いで９５：５
のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離）に掛けた。プールし
た生成物画分を真空下に濃縮して６６３ｍｇ（５９％）
の泡を得た。この泡は、ＴＬＣ（９２．５：７．５のＣ
Ｈ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によれば実質的に均質であっ
た。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３＋
少量のＤＭＳＯ−ｄ６）の結果は指定された構造と一致
した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１５２】ステップ４Ｃ：３−（２−｛ベンジルオキ
シカルボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
エチルエステル ６４６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−
インドール−５−カルボン酸エチルエステルを５ｍｌの
乾燥塩化メチレン及び５ｍｌの無水テトラヒドロフラン
に溶解させた溶液を、２００ｍｌのＮ，Ｎ′−ジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いで１７３ｍｌ（純度
９５％に基づき２０７ｍｇ； １．１５ｍｍｏｌ）のク
ロロ蟻酸ベンジルをシリンジによって徐々に添加しなが
ら窒素下に攪拌し、かつドライアイス−アセトン浴中で
−７８℃に冷却した。３０分後、溶液を冷却浴から取り
出し、室温に加温した。次に、溶液を２５ｍｌの酢酸エ
チルと２５ｍｌの重硫酸カリウム５％水溶液とに分配し
た。有機層を２５ｍｌの追加の５％重硫酸カリウム、次
いで１０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。
有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下
に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで
溶離）に掛けて６１１ｍｇ（７６％）の泡を得た。この
泡は、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣ
によれば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ
分析の結果は回転異性体が存在したために複雑であった
が、指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６９６（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１５３】ステップ４Ｄ：３−（２−｛ベンジルオキ
シカルボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ６００ｍｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）の３−（２−｛ベン
ジルオキシカルボニル−［４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸エチルエステルを水酸化カリウムの０．５
０Ｎメタノール溶液１８ｍｌ（９ｍｍｏｌ）に溶解させ
た溶液を、２．０ｍｌの水を徐々に添加しながら約６０
℃で攪拌した。攪拌は窒素下に６０〜６５℃で１０時間
継続した。白色の沈澱物を生じた冷却後の混合物を真空
下に濃縮し、その体積を減少させた。残留懸濁液を２５
ｍｌの酢酸エチルと２５ｍｌの０．５Ｎ塩酸とに分配し
た。水性層分離後、酢酸エチル相中で沈澱が始まった。
２５ｍｌのテトラヒドロフランでの稀釈により、沈澱物
を再溶解させた。水性相を１０ｍｌの酢酸エチル＋１０
ｍｌのテトラヒドロフランで逆抽出した。一つに合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下
に濃縮した。残留固体をジエチルエーテルで粉砕し、フ
ィルター上に回収し、かつ所与量の追加のエーテルで洗
浄して（乾燥後に）５７３ｍｇ（１００％）の粉末を得
た。この粉末はｍｐ ２１１．５〜２１３℃で、ＴＬＣ
（９２．５：７．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によれ
ば実質的に均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭ
Ｒ分析（ＤＭＳＯ−ｄ６）の結果は指定された構造と一
致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６６８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１５４】ステップ４Ｅ：［２−［２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−［４−
［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］ブチル］
カルバミン酸ベンジルエステル ３３．４ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の３−［２−［ベ
ンジルオキシカルボニル−［４−［４−（メタンスルホ
ニルアミノ）フェニル］ブチル］アミノ］エチル］−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸と、２６．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏ
ｌ）のＰｙＢＯＰ試薬と、０．０１０ｍｌ（７．３ｍ
ｇ； ０．０７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、
０．００６５ｍｌ（６．５ｍｇ； ０．０７５ｍｍｏ
ｌ）のモルホリンと、０．０４００ｍｌの乾燥塩化メチ
レンとの混合物を栓付きフラスコに入れ、窒素下に室温
で攪拌した。５．５時間後、溶液を酢酸エチルと重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機相を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られ
た粗生成物を２個の１０００μｍシリカゲルＧＦプレー
ト上での分取ＴＬＣ（９３：７のＣＨ２Ｃｌ２中に展
開）により精製して、白色の非晶質固体を定量収量で得
た。この固体は、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中
でのＴＬＣによれば均質であった。５００ＭＨｚでの１
Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は回転異性体が存
在したために複雑であったが、指定された構造と一致し
た。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝７３７．２（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１５５】ステップ４Ｆ：Ｎ−［４−［４−［２−
［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（モルホリ
ン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エ
チルアミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド ３８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボ
ニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−［４−
［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］ブチル］
カルバミン酸ベンジルエステルと、１０ｍｇの２０％水
酸化パラジウム−炭と、１０ｍｌの２−メトキシエタノ
ールとの混合物を圧力容器内で数時間水素（約４５ｐｓ
ｉｇ）と振り混ぜた。セライトでの濾過によって触媒を
除去し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を２個の１０
００μｍシリカゲルＧＦプレート上での分取ＴＬＣ（９
３：７のＣＨ２Ｃｌ２中に展開）により精製して１７ｍ
ｇ（５６％）の固体を得た。この固体はｍｐ ＞１３８
℃（分解； 予め軟化）で、９０：１０のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質であった。５
００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果
は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６０３．３（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１５６】合成中間体の製造 ステップＡ ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブ
チルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（２００ｍｌの乾燥塩化
メチレンに１０．０ｇ溶解）に１０．４ｇのＮ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。得られた
混合物を窒素下に攪拌し、必要に応じて氷浴中での冷却
により２５℃より低温に維持しながらトリエチルアミン
（２９．１ｍｌ）を約２０分掛けて滴下し加え、それに
よって沈澱を生じさせた。室温で１．５時間経過後、混
合物を真空下に濃縮した。残留物を１００ｍｌのジエチ
ルエーテルと１００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
とに分配した。有機層を１００ｍｌの追加の重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、水性画分をエーテルで逆抽
出した。一つに合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、かつ真空下に濃縮して１０．５ｇ（９０
％）の油を得た。この油は、１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣ
ｌ３）によれば十分な純度を有した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝１
６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】ステップＢ：３−クロロプロピル３，５−
ジメチルフェニルケトン １０．２ｍｌ（１３．９ｇ； ７２ｍｍｏｌ）の５−ブ
ロモ−ｍ−キシレンを２００ｍｌの無水テトラヒドロフ
ランに加えた溶液を、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍテ
トラヒドロフラン溶液３５．８ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）を
滴下し加えながら窒素下に−７８℃で攪拌した。−７８
℃で１５分経過後、１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の４−
クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドを３０
ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を２５
〜３０分掛けて滴下し加えた。得られた溶液を４５分間
−７８℃に維持し、その後短時間で室温に加温した。反
応混合物を、４０ｍｌの２Ｎ塩酸の添加によって反応停
止させてから酢酸エチルと水とに分配した。有機相を重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液、次いで塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーに掛けて８．９１ｇ（７０％）の油
を得たが、この油は１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）に
よれば十分な純度を有した。
【０１５８】ステップＡＡ：４−（４−ニトロフェニ
ル）酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド ６．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニ
ル）酪酸を９０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解させた溶
液（窒素下に維持し、かつ水浴中で冷却）を攪拌し、こ
れを４．１７ｍｌ（３．０３ｇ； ３０ｍｍｏｌ）のト
リエチルアミン、次いで１３．２６ｇ（３０ｍｍｏｌ）
のＢＯＰ試薬で処理した。数分後、３．２２ｇ（３３ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
を添加し、その後４．５９ｍｌ（３．３３ｇ； ３３ｍ
ｍｏｌ）の追加のトリエチルアミンを添加した。２．２
５時間後、溶液を２００ｍｌのジエチルエーテルで稀釈
し、３×１００ｍｌの２Ｎ塩酸、１×１００ｍｌ及び２
×５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液並びに１×５
０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃
縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（２：１、次いで３：２のヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃで溶離）に掛けて６．２７ｇ（８３％）の結晶を得
た。この結晶はｍｐ ３９．５〜４１．５℃で、１：１
のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣによれば均質であ
った。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣ
ｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】ステップＢＢ：４−（４−アミノフェニ
ル）酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド ６．０５ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−（４−ニトロフェニ
ル）酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと、５０ｍ
ｇの１０％パラジウム−炭と、２００ｍｌのエタノール
との混合物を１．５時間水素（開始水素圧５３ｐｓｉ
ｇ）と振り混ぜたところ、前記時間が経過するまでに水
素の取り込みが止み、ＴＬＣは反応の完了を示した。混
合物を窒素下にセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮
して５．２９ｇの油を得た。この油は、９５：５のＣＨ
２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質であっ
た。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）
の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】ステップＣＣ：４−［４−（メタンスルホ
ンアミド）フェニル］酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
アミド ５．３３ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニ
ル）酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを４８ｍｌ
の乾燥ピリジンに溶解させた溶液を、１．８６ｍｌ
（２．７５ｇ； ２４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルク
ロリドを約１５分掛けて滴下し加えながら氷浴中で冷却
しつつ窒素下に攪拌した。前記添加の完了後、溶液を室
温に加温した。１．５時間後、溶液を室温で真空下に濃
縮した。残留物を１０ｍｌの塩化メチレンで稀釈し、１
００ｍｌの酢酸エチル＋１００ｍｌのテトラヒドロフラ
ンから成る混合物と１００ｍｌの２Ｎ塩酸とに分配し
た。有機層を４×１００ｍｌの追加の２Ｎ塩酸、次いで
５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、最後に２０ｍ
ｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を所
与量のテトラヒドロフランで稀釈し、硫酸マグネシウム
で脱水し、木炭で処理した。混合物をセライトで濾過
し、フィルターケークを追加のＴＨＦで洗浄した。濾液
を真空下に濃縮して４．３９ｇ（６１％）の結晶を得
た。この結晶はｍｐ １１５〜１１７℃で、９５：５の
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質であ
った。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ−
ｄ６）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝３
０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】ステップＤＤ：４−［４−（メタンスルホ
ンアミド）フェニル］ブチルアルデヒド ４．２０ｇ（１４ｍｍｏｌ）の４−［４−（メタンスル
ホンアミド）フェニル］酪酸，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミドと１００ｍｌの無水テトラヒドロフランとの混
合物を、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液１７．５ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）をシリ
ンジによって徐々に添加しながら氷浴中で冷却しつつ窒
素下に攪拌した。０．７５時間後、硫酸水素カリウムの
５％溶液（水性）７０ｍｌをシリンジによって慎重に添
加した。次に、混合物を氷浴から取り出し、１５０ｍｌ
の水で稀釈し、１５０ｍｌの酢酸エチルと振り混ぜた。
乳濁水性相を５０ｍｌの追加の酢酸エチルで抽出した。
一つに合わせた有機画分を２×１００ｍｌの１Ｎ塩酸、
次いで５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、最後に
５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に
濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィー（３：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）
に掛けて２．４７ｇ（７３％）の油を得た。この油は、
１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣによれば均
質であった。冷凍庫内に貯蔵したところ、固化が起こっ
た（ｍｐ ４１〜４４℃）。４００ＭＨｚでの１Ｈ Ｎ
ＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致
した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
５９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１６２】上述の操作に類似の操作を行なって次の化
合物を製造した。
【０１６３】
【化３７】
【０１６４】
【化３８】
【０１６５】
【化３９】
【０１６６】実施例５
【０１６７】
【化４０】 （２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４
−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミノ］エチル｝
−１Ｈ−インドル−５−イル）−モルホリン−４−イル
−メタノン 標記化合物を、実質的に実施例４に述べたようにして製
造した。 ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】実施例６．１
【０１６９】
【化４１】 Ｎ−［４−［４−［２−［５−（１，１−ジメチル−２
−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−
イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホ
ンアミド
【０１７０】ステップ６．１Ａ：２−［３−（２−アミ
ノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステル 実施例４のステップＡの操作により２−（４−ヒドラジ
ノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルを３−ク
ロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトンと反応さ
せて、標記化合物を硬い泡として収率１６％で得た。前
記泡は、９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：
濃縮ＮＨ４ＯＨ中でのＴＬＣによれば実質的に均質であ
った。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣ
ｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝３
７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】ステップ６．１Ｂ：２−（２−（３，５−
ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−１
Ｈ−インドル−５−イル）−２−メチルプロピオン酸エ
チルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−２−メ
チルプロピオン酸エチルエステル及び４−［４−（メタ
ンスルホンアミド）フェニル］ブチルアルデヒドの還元
的アミノ化反応を実施例４のステップＢの操作に従い生
起させて、標記化合物を硬い泡として収率４３％で得
た。前記泡は、９２．５：７．５のＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ中でのＴＬＣによれば実質的に均質であった。５０
０ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は
指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝６
０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】ステップ６．１Ｃ：２−［３−（２−｛ベ
ンジルオキシカルボニル−［４−（４−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−
イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドル−５−イル）−２−
メチルプロピオン酸エチルエステルとクロロ蟻酸ベンジ
ルとの反応を実施例４のステップＣの操作に従い生起さ
せて、標記化合物を硬い泡として収率７２％で得た。前
記泡は、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬ
Ｃによれば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭ
Ｒ分析の結果は回転異性体が存在したために複雑であっ
たが、指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝７３８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１７３】ステップ６．１Ｄ：２−［３−（２−｛ベ
ンジルオキシカルボニル−［４−（４−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−
イル］−２−メチルプロピオン酸 ２−［３−（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エ
チルエステルの鹸化を実施例４のステップＤの操作に従
い、ただし反応時間を３０時間に延長して生起させて、
定量収量の標記化合物を粉末として得た。この粉末はｍ
ｐ ＞１０２℃（ｇｒａｄｕａｌ； 部分的分解）で、
９２．５：７．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬ
Ｃによれば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭ
Ｒ分析（ＤＭＳＯ−ｄ６）の結果は回転異性体が存在し
たために複雑であったが、指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝７１０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１７４】ステップ６．１Ｅ：［２−［５−（１，１
−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエ
チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−３−イル］エチル］−［４−（４−メタンスル
ホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ベンジル
エステル ６０．４ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の［３−［２−
［ベンジルオキシカルボニル−［４−［４−（メタンス
ルホニルアミノ）フェニル］ブチル］アミノ］エチル］
−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル
−５−イル］−２−メチルプロピオン酸と、４６．８ｍ
ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＰｙＢＯＰ試薬と、０．０４
２ｍｌ（３６．３ｍｇ； ０．５１ｍｍｏｌ）のピロリ
ジンと、０．４００ｍｌの乾燥塩化メチレンとの混合物
を栓付きフラスコに入れ、窒素下に室温で攪拌した。２
１時間後、溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸とに分配し
た。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
その後硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮
した。得られた粗生成物を４個の１０００μｍシリカゲ
ルＧＦプレート上での分取ＴＬＣ（９２．５：７．５の
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中に展開； 同じ溶媒で生成物
バンドを抽出）により精製して、５５．０ｍｇ（８５
％）のほぼ無色の硬い泡またはガラスを得た。この生成
物は、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣ
によれば十分な純度を有した。５００ＭＨｚでの１Ｈ
ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は回転異性体が存在し
たために複雑であったが、指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝７６３．７（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０１７５】ステップ６．１Ｆ：Ｎ−［４−［４−［２
−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリ
ジン−１−イルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブ
チル］フェニル］メタンスルホンアミド ５２．６ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の［２−［５−
（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１
−イルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−
１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−［４−（４−メ
タンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸
ベンジルエステル（ステップ６．１Ｅで得られたもの）
と、２５ｍｇの２０％水酸化パラジウム−炭と、２．５
ｍｌのエタノールと、２．５ｍｌの酢酸エチルと、０．
０１０ｍｌの氷酢酸との混合物を圧力容器内で１．８時
間水素（約４５ｐｓｉｇ）と振り混ぜた。セライトでの
濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮した。
残留物を４個のＡｎａｌｔｅｃｈテーパードシリカゲル
ＧＦプレート上での分取ＴＬＣ（９２．５：７．５：
０．７５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中
に展開； 同じ溶媒で生成物バンドを抽出）により精製
して、３８．４ｍｇ（８８％）のクリーム色の硬い泡を
得た。この泡は、９２．５：７．５：０．７５のＣＨ２
Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中でのＴＬＣによれ
ば均質であった。５００ＭＨｚでの１ＨＮＭＲ分析（Ｃ
ＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６２９．６（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０１７６】合成中間体の製造 ステップＡ ：２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチ
ル塩酸塩及び２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸
塩 この化合物（エチルエステルとカルボン酸との混合物）
は１３．４ｇ（７５ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェ
ニル）酢酸エチルから、Ｌ． Ｊ． Ｓｔｒｅｅｔ等，
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６， ｐ．１５２
９， １９９３の方法によるジアゾ化及びジアゾニウム
塩の塩化第一錫還元によって製造した。２種の生成物が
得られた。第一の生成物はｍｐ ＞２００℃の粉末とし
て６．４０ｇ得られた。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ
分析（ＤＭＳＯ−ｄ６）によれば、この物質はカルボン
酸とエチルエステルとの、モル比約４：３の混合物であ
った。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： １９５（エ
チルエステルの場合アリールヒドラゾニウムカチオ
ン）。
【０１７７】第二の生成物はｍｐ ＞１８０℃の粉末と
して４．６０ｇ得られた。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭ
Ｒ分析（ＤＭＳＯ−ｄ６）によれば、この物質はカルボ
ン酸とエチルエステルとの、モル比約７：１の混合物で
あった。これら２種の生成物の混合組成の調節後、推定
総収率は６９％となった。次のステップではカルボン酸
のエステル化を生起させるので、上記エステル及び酸の
両方が反応して同じ生成物をもたらす。
【０１７８】ステップＡＡ：（＋／−）−２−（４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸エチル ９，７６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の（＋／−）−２−（４−
ニトロフェニル）プロピオン酸を１５０ｍｌの無水エタ
ノールに溶解させた溶液に３．０ｍｌの濃硫酸を添加し
た。得られた溶液を窒素下に還流温度で攪拌した。６時
間後、溶液を冷却し、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽
和水溶液を徐々に添加しながら激しく攪拌した（発泡に
注意のこと）。次に、混合物を７５０ｍｌの酢酸エチル
と５００ｍｌの水とに分配した。有機層を１００ｍｌの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで１００ｍｌの塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に濃縮して１０．
８６ｇ（９７％）の油を得た。この油は、９：１のヘキ
サン：酢酸エチル中でのＴＬＣによれば均質であった。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結
果は指定された構造と一致した。
【０１７９】ステップＢＢ：２−メチル−２−（４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸エチル ９２４ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中
に６０％）を２１ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中に懸濁させた懸濁液を、４．６８ｇ（２１ｍｍｏ
ｌ）の（＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピ
オン酸エチルを２０．５ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに溶解させた溶液を約１０分掛けて徐々に添
加しながら氷浴中で窒素下に攪拌した。前記添加の間に
濃い紫色が現われた。次に、混合物を室温に加温した。
約１時間後、混合物を、１．４４ｍｌ（３．２８ｇ；
２３ｍｍｏｌ）のヨードメタンを５ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を約１０分掛け
てシリンジにより滴下し加えながら氷浴中で再冷却し、
その際内部温度を１０〜１５℃に維持した。混合物を室
温に加温したところ、色が褐色に変化した。１時間後、
１８７ｍｌ（４２６ｍｇ； ３ｍｍｏｌ）の追加のヨー
ドメタンを添加した。翌日までに、混合物は幾分灰色が
かった固体が金色の液体中に懸濁した懸濁液となった。
この混合物を激しく攪拌し、重硫酸カリウムの５％水溶
液１０ｍｌを徐々に添加することによって反応停止させ
た。混合物を４００ｍｌのジエチルエーテルと４００ｍ
ｌの水とに分配した。有機層を３×４００ｍｌの追加の
水、次いで５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（１９：１のヘキサン：酢
酸エチルで溶離）に掛けて４．３１ｇ（８７％）の油を
得た。この油は、９：１のヘキサン：酢酸エチル中での
ＴＬＣによれば均質であった。４００ＭＨｚでの１Ｈ
ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一
致した。
【０１８０】ステップＣＣ：２−（４−アミノフェニ
ル）−２−メチルプロピオン酸エチル ４．２７ｇ（１８ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４−
ニトロフェニル）プロピオン酸エチルと、２００ｍｇの
１０％パラジウム−炭と、１２０ｍｌの無水エタノール
との混合物を圧力容器内で２時間水素（開始水素圧４７
ｐｓｉｇ）と振り混ぜた。窒素下にセライトでの濾過に
よって触媒を除去し、フィルターケークを追加のエタノ
ールで洗浄した。濾液を５０℃以下の温度で真空下に濃
縮して３．７４ｇ（１００％）の油を得た。この油は、
４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣによれば均
質であった。４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤ
Ｃｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１８１】ステップＤＤ：２−（４−ヒドラジノフェ
ニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ３．７２５ｇ（１８ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェ
ニル）−２−メチルプロピオン酸エチルを１８ｍｌの濃
塩酸に溶解させた溶液を、１．２９ｇ（１８．７ｍｍｏ
ｌ）の亜硝酸ナトリウムを７．５ｍｌの水に溶解させた
溶液を約１５分掛けて滴下し加えながら氷−アセトン浴
中で−１０〜−５℃で攪拌した。攪拌を前記温度で更に
３０分間継続した。次に、冷やした受容フラスコ内への
濾過によって少量の不溶固体を除去した。得られた濾液
を、２０．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）の塩化第一錫二水和物
を１４．５ｍｌの濃塩酸に溶解させて氷−アセトン浴中
で窒素下に攪拌した溶液に１０〜１５分掛けて滴下し加
えた。濾液の添加は内部温度が約−５℃に維持されるよ
うな速度で行なった。この添加の間にゴム状物質が分離
した。添加完了後、−１０〜−５℃で１時間攪拌を継続
した。水性相をデカンテーションによって除去し、残留
するゴムを２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。酢酸
エチル溶液を２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で慎重に処理し、分液漏斗に入れて振盪した。酢酸エチ
ル層を５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。混合物全体を濾過し、その後相の分離を行なった。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、か
つ室温で真空下に濃縮して２．５９ｇ（６５％）の油を
得た。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣ
ｌ３）の結果は指定された構造と一致し、かつ微量の不
純物しか存在しないことを示した。
【０１８２】実施例６．２
【０１８３】
【化４２】 Ｎ−［４−［４−［２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（１−エチル−３−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エ
チルアミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０１８４】ステップ６．２Ａ：（±）−Ｎ−エチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）プロピオンアミド １．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（±）−２−（４−ニト
ロフェニル）プロピオン酸及び５．４６ｇ（１０．５ｍ
ｍｏｌ）のＰｙＢＯＰ試薬を４０ｍｌの乾燥塩化メチレ
ンに溶解させた溶液を氷水浴中で冷却しながら窒素下に
攪拌した。この溶液に４．８７ｍｌ（４．４６ｇ； ５
０ｍｍｏｌ）の２−（エチルアミノ）エタノールを添加
した。１０分後、冷却浴を除去し、溶液を室温に加温し
た。４日後、溶液をジエチルエーテルと０．５Ｎ塩酸と
に分配した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、
次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留
物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（９９：１、次いで９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
で溶離）に掛けて、１．８７ｇ（７０％）の淡黄色の粘
稠な油を得た。この油は、９５：５：０．５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ中でのＴＬＣによれば十分な
純度を有した。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（Ｃ
ＤＣｌ３）の結果は回転異性体が存在したために複雑で
あったが、指定された構造と一致した。質量スペクトル
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１８５】ステップ６．２Ｂ：（±）−１−エチル−
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−
２−オン １．７３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の（±）−Ｎ−エチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）プロピオンアミドを１７ｍｌの無水テトラヒドロ
フランに溶解させた溶液を、１．３６ｍｌ（９８５ｍ
ｇ； ９．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加
し、次いで０．５５４ｍｌ（８１９ｍｇ；７．１５ｍｍ
ｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下し加えながら
窒素下に攪拌し、かつ氷浴中で冷却した。添加完了後、
混合物を冷却浴から取り出し、栓付きフラスコに入れて
室温で攪拌した。４４時間後、混合物を１２５ｍｌのジ
エチルエーテルで稀釈し、数分間振盪した。混合物を窒
素下に濾過し、所与量の追加のジエチルエーテルで洗浄
した。濾液を真空下に濃縮して、１．８５ｇの粗なメタ
ンスルホネートを赤みがかった油として得た。乾燥フラ
スコ内で３１２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリ
ウム（油中に６０％）を、１０ｍｌの無水テトラヒドロ
フランをシリンジによって添加しながら窒素下に攪拌し
た。得られた懸濁液を、上記粗なメタンスルホネートを
１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を
約４５分掛けて滴下し加えながら窒素下に氷浴中で攪拌
した。２０時間後、暗褐色の混合物を、色がより明るい
橙色に変化するまで少量の氷酢酸を滴下し加えることに
より反応停止させた。数分後、混合物を約５０ｍｌのエ
ーテルで稀釈し、更に数分間攪拌した。濾過によって不
溶塩を除去し（所与量の追加のエーテルでフィルターケ
ーク洗浄）、濾液を真空下に濃縮した。残留する油をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２：
１、次いで１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）に掛
けて、７８６ｍｇ（４９％）の金色−橙色の油を得た。
この油は、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣ
によれば十分な純度を有した。５００ＭＨｚでの１Ｈ
ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一
致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】ステップ６．２Ｃ：（±）−３−（４−ア
ミノフェニル）−１−エチル−３−メチルピロリジン−
２−オン ７７０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の（±）−１−エチル−
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−
２−オンと、５０ｍｇの１０％パラジウム−炭と、５０
ｍｌの無水エタノールとの混合物を圧力容器内で２．５
時間水素（開始水素圧４６ｐｓｉｇ）と振り混ぜた。窒
素下にセライトでの濾過によって触媒を除去し、フィル
ターケークを追加のエタノールで洗浄した。濾液を真空
下に濃縮して、６８４ｍｇ（定量収量）の極淡紅色の油
を得た。この油は、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中で
のＴＬＣによれば実質的に均質であった。５００ＭＨｚ
での１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定され
た構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】ステップ６．２Ｄ：（±）−１−エチル−
３−（４−ヒドラジノフェニル）−３−メチルピロリジ
ン−２−オン ６７６ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の（±）−３−（４−ア
ミノフェニル）−１−エチル−３−メチルピロリジン−
２−オン（ステップ６．２Ｃで得られたもの）を３．１
ｍｌの濃塩酸に溶解させた溶液を、２２２ｍｇ（３．２
ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１．２５ｍｌの水に溶
解させた溶液を約１５分掛けて滴下し加えながら氷−ア
セトン浴中で約−５℃で攪拌した。攪拌を−１０〜−５
℃で４５分間継続した。混合物を低温に維持し、これ
を、３．５０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の塩化第一錫二水
和物を２．５ｍｌの濃塩酸に溶解させて氷−アセトン浴
中で＜０℃で窒素下に攪拌した溶液に徐々に添加した。
添加完了後約３０分間冷却浴中で攪拌を継続し、その後
混合物を２５ｍｌの酢酸エチルと４ｍｌの水とに分配し
た。水性層を１０ｍｌの追加の酢酸エチルで洗浄した。
一つに合わせた酢酸エチル画分を２５ｍｌの炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で慎重に処理したところ、重い沈澱物が
生じ、かつ幾分かのガスが発生した。追加の酢酸エチル
及び水で稀釈後、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に
移し、酢酸エチル層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、かつ室温で真空下に濃縮して３９６ｍｇ（５５
％）の黄色の粘稠な油を得た。この油は、９５：５のＣ
Ｈ２Ｃｌ２中でのＴＬＣによれば主に１個のスポットを
示した。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ
３）の結果は指定された構造と一致した。
【０１８８】ステップ６．２Ｅ：（±）−３−［３−
（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−エチル−３−
メチルピロリジン−２−オン ３９５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（±）−１−エチル−
３−（４−ヒドラジノフェニル）−３−メチルピロリジ
ン−２−オン及び３５９ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の３−
クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（実施
例４）を７ｍｌの無水エタノールに溶解させた溶液を窒
素下に還流温度で６０時間攪拌した。その後、溶液を冷
却し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ、次いで９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨで溶離）により精製して
７１．４ｍｇの不純生成物を得、この生成物を４個のＡ
ｎａｌｔｅｃｈテーパードシリカゲル分取ＴＬＣプレー
ト（９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮
ＮＨ４ＯＨ中に展開； 同じ溶媒で生成物バンドを抽
出）上で更に精製して、３８．４ｍｇ（５．８％）の薄
橙色の硬いゴムを得た。このゴムは、９０：１０：１の
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中でのＴＬＣ
によれば実質的に均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ
ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と
一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝３
９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】ステップ６．２Ｆ：（±）−Ｎ−［４−
［４−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５
−（１−エチル−３−メチル−２−オキソピロリジン−
３−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミ
ノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド ３７．０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（±）−３−
［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチル
フェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル］−１−エチル
−３−メチルピロリジン−２−オン（ステップ６．２Ｅ
で得られたもの）と、２５．３ｍｇ（０．１０５ｍｍｏ
ｌ）の４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］
ブチルアルデヒド（実施例４）と、５７．０ｍｇ（０．
４７５ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムとの混合物を
窒素でパージし、これを、０．３００ｍｌの乾燥ＣＤＣ
ｌ３をシリンジによって徐々に添加しながら約−１０〜
−５℃の氷−メタノール浴中で冷却した。混合物を窒素
下に上記温度で１５〜２０分間攪拌した。膜を、４．５
ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムの添
加に丁度足りる時間だけ取り外して前記添加を行ない、
溶液を窒素で再パージした。混合物を、０．２００ｍｌ
の乾燥メタノールを徐々に添加しながら−１０〜−５℃
で攪拌し、攪拌を前記温度で継続した。２５分後、混合
物を５ｍｌの酢酸エチルと５ｍｌの水とに分配した。酢
酸エチル層をブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をＡｎａ
ｌｔｅｃｈテーパードシリカゲルＧＦプレート上での分
取ＴＬＣ（９２．５：７．５：０．７５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中に展開）によって精
製した。生成物バンドの単離（同じ溶媒での抽出によ
る）によって３２．３ｍｇ（５５％）の淡黄色の硬い泡
を得た。この泡は、９２．５：７．５：０．７５のＣＨ
２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中でのＴＬＣによ
れば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析
（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６１５．４（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１９０】実施例６．３
【０１９１】
【化４３】 Ｎ−［４−［４−［２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（１−エチル−４，４−ジメチル−５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）
−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］
フェニル］メタンスルホンアミド
【０１９２】ステップ６．３Ａ：２−エチル−４，４−
ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒ
ドロピラゾル−３−オン １．００ｇ（４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−３−
（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチ
ルエステル（Ｃ．−Ｙ． Ｙａｎｇ及びＧ． Ｅ． Ｗ
ｎｅｋ， Ｐｏｌｙｍｅｒ ３３， ｐｐ．４１９１−
４１９６， １９９２）と、３．００ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）のエチルヒドラジンオキサレートと、８ｍｌの２−
メトキシエタノールと、４ｍｌの氷酢酸との混合物を窒
素下に、穏やかな還流が実現する温度で２４時間攪拌し
た。冷却した溶液を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チルと水とに分配した。酢酸エチル相を追加の水、次い
で塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に濃縮
して、７０３ｍｇ（６７％）の薄黄色の結晶を得た。こ
の結晶はｍｐ １２１〜１２２℃で、２：１のヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ中でのＴＬＣによれば均質であった。５
００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果
は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝２
６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】ステップ６．３Ｂ：５−（４−アミノフェ
ニル）−２−エチル−４，４−ジメチル−２，４−ジヒ
ドロピラゾル−３−オン ２−エチル−４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェ
ニル）−２，４−ジヒドロピラゾル−３−オンを実施例
６．２のステップＣの操作に従い水素化して、定量収量
の薄黄色−黄褐色の固体を得た。この固体はｍｐ １１
８〜１２０．５℃で、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ及
び９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによ
れば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析
（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１９４】ステップ６．３Ｃ：２−エチル−５−（４
−ヒドラジノフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−
ジヒドロピラゾル−３−オン この物質は５−（４−アミノフェニル）−２−エチル−
４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾル−３−オ
ンから、実施例６．２のステップＤの操作に従って製造
したが、ただしその際塩化第一錫還元由来の反応混合物
全体を氷浴中で攪拌し、かつ過剰量の炭酸ナトリウム飽
和溶液で慎重に処理して沈澱物を生じさせた。得られた
物質を分液漏斗に移し、２：１の酢酸エチル：塩化メチ
レンと振り混ぜた。混合物を濾過し、その後相の分離を
行なった。水性相を所与量の酢酸エチルで更に数回抽出
した。一つに合わせた有機画分を真空下に濃縮して、収
率８０％の薄黄色−橙色の非晶質固体を得た。この固体
はｍｐ １３１．５〜１３５℃（分解）で、９５：５の
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば不明確で
あった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ
３）の結果は指定された構造と一致した。
【０１９５】ステップ６．３Ｄ：５−［３−（２−アミ
ノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−インドル−５−イル］−２−エチル−４，４−ジメチ
ル−２，４−ジヒドロピラゾル−３−オン この化合物は２−エチル−５−（４−ヒドラジノフェニ
ル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾル−
３−オン及び３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェ
ニルケトン（実施例４）から実施例６．２のステップＥ
の操作に従って、ただし反応時間を１５時間として製造
した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（９７：３及び９５：５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ、次いで９５：５：０．５及び９２．
５：７．５：０．７５のＣＨ２Ｃｌ ２：ＭｅＯＨ：濃縮
ＮＨ４ＯＨで勾配溶離）に掛けて、収率２７％の淡黄褐
色の硬い泡を得た。この泡は、９２．５：７．５：０．
７５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨ中での
ＴＬＣによれば均質であった。５００ＭＨｚでの１ＨＮ
ＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致
した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝４
０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】ステップ６．３Ｅ：Ｎ−［４−［４−［２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（１−エ
チル−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］メタンスル
ホンアミド ４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］ブチル
アルデヒド（実施例４）の５−［３−（２−アミノエチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドル−５−イル］−２−エチル−４，４−ジメチル−
２，４−ジヒドロピラゾル−３−オンでの還元的アミノ
化を実施例６．２のステップＦの方法に従って、ただし
分取ＴＬＣプレートでの展開に９０：１０のＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨを用いる一方で生成物の抽出には９０：１
０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨを用
いて行なった。それによって、収率５５％のごく淡い金
色−黄色のガラスを得た。このガラスは、９２．５：
７．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば
均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（Ｃ
ＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６２８．５（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０１９７】実施例６．１に述べた操作に類似の操作を
行なって次の化合物を製造した。
【０１９８】
【化４４】
【０１９９】実施例７．１
【０２００】
【化４５】 Ｎ−［４−［４−［２−［５−（１−ブチル−１Ｈ−イ
ミダゾル−２−イルメチル）−２−（３，５−ジメチル
フェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミ
ノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０２０１】ステップ７．１Ａ：１−ブチル−２−（４
−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール ６．１３ｇ（２５ｍｍｏｌ）のエチル４−ニトロフェニ
ルアセトイミデート塩酸塩（Ｒ． Ｆｏｒｓｙｔｈ及び
Ｆ． Ｌ． Ｐｙｍａｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．， ｐ．３９７， １９３０）及び８．０５ｇ（５
０ｍｍｏｌ）の２−（ブチルアミノ）アセトアルデヒド
ジメチルアセタール（Ｒ． Ｇ． Ｊｏｎｅｓ等，
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７１， ｐ．４
０００， １９４９； Ｉ． Ａ．Ｋａｙｅ及びＩ．
Ｍｉｎｓｋｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
７１， ｐ．２２７２， １９４９）を５０ｍｌのエ
タノールに溶解させた溶液を窒素下に還流温度で２０時
間攪拌した。次に、溶液を冷却し、真空下に濃縮した。
残留物を５０ｍｌの２Ｎ塩酸で処理し、数分間攪拌し、
その後５０ｍｌのジエチルエーテルと１０ｍｌのテトラ
ヒドロフランとの混合物で抽出した。濾過した水性相を
窒素下に６０℃で４時間攪拌した。冷却した溶液を真空
下に濃縮し、残留物を１００ｍｌのエーテルと５０ｍｌ
の重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分配した（発泡に注
意のこと）。混合物を濾過してから相を分離した。有機
相を濃縮し、かつシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５→２％ ＭｅＯＨで勾
配溶離）により精製して、１．６２ｇ（２５％）の暗赤
色がかった油を得た。この油は、９５：５のＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば十分な純度を有し
た。３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）
の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０２０２】ステップ７．１Ｂ：４−（１−ブチル−１
Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）フェニルアミン ２５９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１−ブチル−２−（４−ニ
トロベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを３ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解させた溶液を、１．３６ｇ（６ｍｍ
ｏｌ）の塩化第一錫二水和物を１．８ｍｌの濃塩酸に溶
解させた溶液を３〜４分掛けて滴下し加えながら氷浴中
で攪拌した。氷浴を除去し、混合物を窒素下に室温で
３．５時間攪拌した。次に、混合物を、９ｍｌの５０％
水酸化ナトリウムと約３５ｇの氷との混合物に添加し
た。２〜３分間攪拌後、生成物を５０ｍｌのジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を少量のエー
テルで粉砕して結晶質固体を得、これをフィルター上に
回収し、かつ石油エーテルで洗浄して、１５６ｍｇ（６
８％）の淡黄色−淡黄褐色の結晶を得た。この結晶はｍ
ｐ １０７〜１０８℃で、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：
ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質であった。３００Ｍ
Ｈｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定
された構造と一致した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）： ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋
Ｈ）＋。 Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３の元素分析： 計算値 Ｃ ７３．３２； Ｈ ８．３５； Ｎ １８．３２ 実測値 Ｃ ７３．１１； Ｈ ８．３０； Ｎ １８．１０ ニトロ化合物を１０％パラジウム−炭触媒の存在下にＥ
ｔＯＨ中で水素化することによっても同じ生成物が得ら
れた。
【０２０３】ステップ７．１Ｃ：［４−（１−ブチル−
１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）フェニル］ヒドラ
ジン ３８３ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の４−（１−ブチル−
１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）フェニルアミンを
１ｍｌの濃塩酸に溶解させた溶液を、１１５ｍｇ（１．
６７ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを０．７ｍｌの水に
溶解させた溶液を滴下し加えながら約−１０℃で攪拌し
た。攪拌を−１０〜０℃で３０分間継続した。混合物を
低温に維持し、これを、１．３２ｇ（５．８５ｍｍｏ
ｌ）の塩化第一錫二水和物を１．２ｍｌの濃塩酸に溶解
させて窒素下に−１０℃で攪拌した溶液に徐々に添加し
た。添加完了後、攪拌を冷却浴中で約５分間継続し、そ
の後混合物を室温に加温した。混合物を再び冷却し、５
０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、濾過した。濾液を
所与量の５Ｎ水酸化ナトリウムで稀釈し、テトラヒドロ
フランで繰り返し抽出した。一つに合わせたテトラヒド
ロフラン抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、か
つ真空下に濃縮して、次のステップでの使用に適した３
５０ｍｇ（８６％）の褐色の液体を得た。
【０２０４】ステップ７．１Ｄ：２−［５−（１−ブチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−２−（３，
５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］
エチルアミン ３５０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の［４−（１−ブチル
−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）フェニル］ヒド
ラジン及び３６２ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の３−クロ
ロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（実施例
４）を３ｍｌの２−メトキシエタノールに溶解させた溶
液を窒素下に還流温度で３時間攪拌した。次に、溶液を
冷却し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ、次いで９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ：濃縮ＮＨ４ＯＨで溶離）により精製し
て、次のステップでの使用に適した５０ｍｇ（９％）の
物質を得た。
【０２０５】ステップ７．１Ｅ：Ｎ−［４−［４−［２
−［５−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメ
チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］
メタンスルホンアミド ５０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の２−［５−（１−ブ
チル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−
イル］エチルアミンと、３３ｍｇ（０．１０５ｍｍｏ
ｌ）の４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］
ブチルアルデヒド（実施例４）と、７５ｍｇ（０．６２
５ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムと、０．８００ｍ
ｌの乾燥ＣＤＣｌ３との混合物を窒素下に−１０℃で３
０分間攪拌した。膜を、６．１ｍｇ（０．１６３ｍｍｏ
ｌ）のホウ水素化ナトリウムの添加に丁度足りる時間だ
け取り外して前記添加を行なった。溶液を、０．２００
ｍｌの乾燥メタノールを徐々に添加しながら−１０〜−
５℃で攪拌し、攪拌を約−５℃で継続した。３０分後、
混合物を５ｍｌの酢酸エチルと５ｍｌの水（ｐＨ１０に
塩基性化）とに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下
に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５→１０％ＭｅＯＨ
で勾配溶離）によって精製した。１０００μｍシリカゲ
ルＧＦ分取ＴＬＣプレート（９０：１０のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ中に展開）上で更に精製して、１．４ｍ
ｇ（１．８％）の白色の固体を得た。この固体はｍｐ
９０〜９２℃で、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
中でのＴＬＣによれば均質であった。５００ＭＨｚでの
１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構
造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝６２６．５（Ｍ
＋Ｈ）。
【０２０６】実施例７．２
【０２０７】
【化４６】 ４−［４−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）
−５−チアゾル−２−イル−１Ｈ−インドル−３−イ
ル］エチルアミノ］ブチル］フェノール
【０２０８】ステップ７．２Ａ：（４−チアゾル−２−
イルフェニル）ヒドラジン 実施例７．１のステップＣの操作により、４−チアゾル
−２−イルフェニルアミン［２−（４−ニトロフェニ
ル）チアゾール（Ｌ． Ｉ． Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ等，
Ｃｈｅｍ． Ｓｃｒ． ２５， ｐｐ．２９５−２９
９， １９８５）を実施例７．１のステップＢの方法に
従い還元することによって製造可能］をジアゾ化し、か
つ塩化第一錫で還元した。このステップでは、５０％水
酸化ナトリウムでの塩基性化後に得られた沈澱物を濾過
によって単離し、加温した塩化メチレンで濯いだ。濾過
した塩化メチレン溶液を真空下に濃縮して、次のステッ
プでの使用に適した物質を４４％の収率で得た。
【０２０９】ステップ７．２Ｂ：２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−チアゾル−２−イル−１Ｈ−
インドル−３−イル］エチルアミン （４−チアゾル−２−イルフェニル）ヒドラジンと３−
クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（実施
例４）との反応を実施例７．１のステップＤの操作に従
い生起させて、収率１４％の標記化合物を黄色の硬い泡
として得た。この泡はｍｐ ９８．５〜１００．５℃
で、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣに
よれば均質であった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分
析（ＣＤＣｌ３）の結果は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝３
４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】ステップ７．２Ｃ：Ｎ−［２−［２−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−チアゾル−２−イ
ル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−４−（４−
ヒドロキシフェニル）ブチルアミド １００ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の２−［２−（３，
５−ジメチルフェニル）−５−チアゾル−２−イル−１
Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミンを１．４ｍｌの
乾燥塩化メチレン中に懸濁させた懸濁液に６９．０ｍｇ
（０．３６０ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及び５
２．８ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を添加した。溶液を窒素
下に室温で２０分間攪拌した。次に、６４．８ｍｇ
（０．３６０ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）酪酸を０．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
に溶解させた溶液を徐々に添加して均質な溶液を得た。
約３時間後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２
中の１→３％ ＭｅＯＨで勾配溶離）により精製して１
２５ｍｇ（８５％）の黄色の固体を得た。この固体はｍ
ｐ １０８〜１０９．５℃で、９５：５のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質であった。５
００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）の結果
は指定された構造と一致した。 質量スペクトル（ＥＳＩ）： ｍ／ｅ＝５１０．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０２１１】ステップ７．２Ｄ：４−［４−［２−［２
−（３，５−ジメチルフェニル）−５−チアゾル−２−
イル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチ
ル］フェノール １２０ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のＮ−［２−［２−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−チアゾル−２−イ
ル−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］−４−（４−
ヒドロキシフェニル）ブチルアミドを４ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランに溶解させた溶液にボラン−テトラヒド
ロフラン複合体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液２．１２
ｍｌ（２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
窒素下に還流温度で約２．５時間攪拌した。その後、溶
液を室温に冷却し、過剰量のメタノールを徐々に添加す
ることによって反応停止させた。次に、溶液を真空下に
濃縮した。残留物を６２８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンで処理し、真空下に
１００℃で更に２．５時間加熱した。溶液を真空下に濃
縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２→６％ ＭｅＯＨで勾配
溶離）に掛けて、９１ｍｇ（７８％）の白色の固体を得
た。この固体はｍｐ １２１〜１２３℃で、９０：１０
のＣＨ２Ｃｌ ２：ＭｅＯＨ中でのＴＬＣによれば均質で
あった。５００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ
３＋少量のＣＤ３ＯＤ）の結果は指定された構造と一致
した。 質量スペクトル（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）： ｍ／ｅ＝４
９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】上述の操作並びに実施例２及び４に述べた
操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造した。
【０２１３】
【化４７】
【０２１４】実施例８．１
【０２１５】
【化４８】 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（４−メチルチアゾル−２−イルアミノ）
−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）
フェニル］メタンスルホンアミド
【０２１６】ステップ８．１Ａ：｛２−［５−アミノ−
２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドル−
３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニルア
ミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４
−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３．２のステップＡで
得られたもの；３００ｍｇ）から出発して標記化合物
を、実質的に実施例２．１のステップＣに述べたように
して製造した（２１７ｍｇ）。
【０２１７】ステップ８．１Ｂ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−チオウレイド−１Ｈ−イン
ドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（７ｍｌの
乾燥テトラヒドロフランに１５７ｍｇ溶解）に５７ｍｇ
の１，１′−チオカルボニルジイミダゾールを添加し、
得られた混合物を攪拌し、室温に加温した。３０分後、
混合物を０℃に冷却し、４ｍｌのアンモニア飽和塩化メ
チレンをシリンジを介して添加し、混合物を再び室温に
加温した。１９時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液
の添加によって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機部分を塩化アンモニウムの飽和溶液及び
ブラインで逐次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水し
た。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（９５：５の塩化メチレン：メタノール）により
精製して標記化合物を得た（１６１ｍｇ）。
【０２１８】ステップ８．１Ｃ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（４−メチルチアゾル−２
−イルアミノ）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−チオ
ウレイド−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−［４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（０．８０ｍｌの
エタノールに１５ｍｇ溶解）に０．０１０ｍｌのクロロ
アセトンを添加し、得られた懸濁液を油浴中で加熱還流
させた。５時間後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃
縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（９６：４の塩化メチレン：メタノール）に
より精製して標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
【０２１９】ステップ８．１Ｄ：Ｎ−［４−（４−｛２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−メ
チルチアゾル−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスル
ホンアミド ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４
−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドル
−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル（１５ｍｇ）から出発して標記化合物を、実質的に
実施例３．２のステップＧに述べたようにして製造した
（１３ｍｇ） ｍ／ｅ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】実施例８．２
【０２２１】
【化４９】 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−１
Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェ
ニル］メタンスルホンアミド
【０２２２】ステップ８．２Ａ：｛２−［５−アセチル
アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジ
メタンスルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝
−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニ
ル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例
３．２のステップＣで得られたもの）の溶液（３ｍｌの
乾燥塩化メチレンに６０ｍｇ溶解）に０．０２５ｍｌの
ピリジン、次いで０．０２０ｍｌの酢酸無水物を添加
し、得られた混合物を低温で攪拌した。１５分後、反応
混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって
反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液（ｐＨ２）及びブラインで逐次
洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水した。真空下での
濃縮によって粗な標記化合物を得た（６５ｍｇ）。
【０２２３】ステップ８．２Ｂ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（５−メチルテトラゾル−
１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［５−アセチルアミノ−２−（３，５−ジメチル
フェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（１．
５ｍｌの乾燥塩化メチレンに３０ｍｇ溶解）に２２．８
ｍｇのトリフェニルホスフィン、６．３ｍｇのイミダゾ
ール、２０．７ｍｇのアジ化亜鉛（ピリジン錯体）及び
０．０１４ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルをこの順序
で添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。４時間
後、追加のトリフェニルホスフィン（１１．３ｍｇ）、
イミダゾール（３．５ｍｇ）、アジ化亜鉛・２ピリジン
（１１ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．００
７ｍｌ）を添加し、混合物を油浴中で加熱還流させた。
更に３時間の反応時間が経過した後、容器を室温に冷却
し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２：
３のヘキサン：酢酸エチル）により精製するべくシリカ
ゲルカラムに直接適用して標記化合物を得た（２６ｍ
ｇ）。
【０２２４】ステップ８．２Ｃ：｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−（５−メチルテトラゾル−
１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンスル
ホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエ
ステル（２６ｍｇ）から出発して標記化合物を、実質的
に実施例３．２のステップＦに述べたようにして製造し
た（２３ｍｇ）。
【０２２５】ステップ８．２Ｄ：Ｎ−［４−（４−｛２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−メ
チルテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ
ル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホン
アミド ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミ
ノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（２３ｍｇ）から出発して標記化合物を、実質的に実施
例３．２のステップＧに述べたようにして製造した（１
８ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】実施例８．３
【０２２７】
【化５０】 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒ
ドロテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ
ル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホン
アミド
【０２２８】ステップ８．３Ａ：Ｎ，Ｎ−｛４−［４−
（ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスルホンアミ
ド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンス
ルホンアミド（実施例２．１のステップＢ； ３００ｍ
ｇ）から出発して標記化合物を、実質的に実施例３．２
のステップＢに述べたようにして製造した（３３８ｍ
ｇ）。
【０２２９】ステップ８．３Ｂ：Ｎ，Ｎ−｛４−［４−
（ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−アミノ−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスルホンアミ
ド Ｎ，Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，
５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドル
−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメ
タンスルホンアミド（３３８ｍｇ）から出発して標記化
合物を、実質的に実施例２．１のステップＣに述べたよ
うにして製造した（２５４ｍｇ）。
【０２３０】ステップ８．３Ｃ：Ｎ，Ｎ−｛４−［４−
（ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−イソシアナト−１Ｈ−インドル−３−イル］
エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスルホン
アミド Ｎ，Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，
５−ジメチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−インドル
−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメ
タンスルホンアミド（１２０ｍｇ）から出発して標記化
合物を、実質的に実施例３．２のステップＤに述べたよ
うにして製造した（８８ｍｇ）。
【０２３１】ステップ８．３Ｄ：Ｎ，Ｎ−｛４−［４−
（ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロテトラゾル
−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝ア
ミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスルホンアミド 新しく製造したアジ化アルミニウムの溶液（５ｍｌの乾
燥テトラヒドロフランに０．２４ｍｍｏｌ溶解）に８８
ｍｇのＮ，Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−イソシアナト−１
Ｈ−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フ
ェニル｝ジメタンスルホンアミドを添加し、得られた混
合物を油浴中で加熱還流させた。２３時間後、混合物を
室温に冷却して１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムと氷との
混合物中へ注ぎ、２０分間激しく攪拌し、その後酢酸エ
チルと水とに分配した。有機部分を１Ｍ酒石酸ナトリウ
ムカリウム、塩化アンモニウムの飽和溶液及びブライン
で逐次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮
物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（９１：９の塩化メチレン：メタノール）により精製し
て標記化合物を得た（１７ｍｇ）。
【０２３２】ステップ８．３Ｅ：Ｎ，Ｎ−｛４−［４−
（ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ
ル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスル
ホンアミド Ｎ，Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，
５−ジメチルフェニル）−５−（５−オキソ−４，５−
ジヒドロテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３
−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタン
スルホンアミドの溶液（２ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに３５ｍｇ溶解）に７０ｍｇの炭酸カリウ
ム、次いで０．０１５ｍｌのヨードメタンを添加し、得
られた混合物を室温で攪拌した。５０分後、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止させ、混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を水及びブライ
ンで逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃
縮した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（２：３のヘキサン：酢酸エチル）により精
製して標記化合物を得た（２６ｍｇ）。
【０２３３】ステップ８．３Ｆ：Ｎ−｛４−［４−（ベ
ンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−
５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロテト
ラゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチ
ル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド Ｎ，Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，
５−ジメチルフェニル）−５−（４−メチル−５−オキ
ソ−４，５−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−
インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニ
ル｝ジメタンスルホンアミド（２６ｍｇ）から出発して
標記化合物を、実質的に実施例３．２のステップＦに述
べたようにして製造した（２３ｍｇ）。
【０２３４】ステップ８．３Ｇ：Ｎ−［４−（４−｛２
−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−メ
チル−５−オキソ−４，５−ジヒドロテトラゾル−１−
イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブ
チル）フェニル］メタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−（４−メチル−５−オキソ−
４，５−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−１Ｈ−イン
ドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝
メタンスルホンアミド（２３ｍｇ）から出発して標記化
合物を、実質的に実施例２．１のステップＥに述べたよ
うにして製造した（１６ｍｇ）。 ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ）。
【０２３５】上述の操作に類似の操作を行なって次の化
合物を製造した。
【０２３６】
【化５１】
【０２３７】
【化５２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/4178 31/4184 31/4184 31/422 31/422 31/423 31/423 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/06 5/06 5/24 5/24 13/00 13/00 15/00 15/00 35/00 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 413/12 413/12 417/04 417/04 417/12 417/12 471/10 １０１ 471/10 １０１ 487/08 487/08 (72)発明者 マーク・ゴーレツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワレス・テイー・アシユトン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リン・チユー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マイケル・エイチ・フイツシヤー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マシユー・ジエー・ワイブラツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量の下記の式の化合物 【化１】 〔式中、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シ
    クロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ３−Ｃ６
    アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３−Ｃ６ア
    ルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ５アルキル
    −Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ０−Ｃ５アルキル、Ｃ０−Ｃ５アルキル−Ｎ
    Ｒ１８−Ｃ ０−Ｃ５アルキル（ここで、Ｒ１８及びＣ０
    −Ｃ５アルキルは一緒になって環を形成し得る）、 【化２】 、又は単結合であり；Ｒ０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（ここで、置換基は以下に
    定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラル
    キル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ３、Ｒ４
    及びＲ５に関して定義の通りである）であり；Ｒ１は、 【化３】 （ここで、Ｙは、Ｂ、Ｃ又は結合であり；Ｂは、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１８又はＣ（Ｒ１１Ｒ１２）
    ｐであり；ＣはＢ（ＣＨ２）ｐ−である）であり；Ｒ２
    は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリ
    ール、アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６（ＮＲ１１Ｒ
    １２）、Ｃ１−Ｃ６（ＣＯＮＲ１１Ｒ１２）又はＣ（Ｎ
    Ｒ１１Ｒ１２）ＮＨであり；Ｒ２及びＡは一緒になっ
    て、５〜７個の原子からなる環を形成し；Ｒ３、Ｒ４及
    びＲ５は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１
    −Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ
    ６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ １−Ｃ３ペルフルオロ
    アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アリー
    ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ
    １１Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ１ １Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ
    −、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２） ｐ
    Ｓ（Ｏ）ｎＲ１７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ
    １２又はハロゲン（ここで、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリー
    ル又は置換アリールである）であり；Ｒ３及びＲ４は一
    緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は
    Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    む複素環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリー
    ル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
    ハロゲン、Ｒ１ １Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）
    Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２ １又はＳＯｎＲ
    ２０であり；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は置
    換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロ
    ゲンのときは、Ｒ７は存在せず；Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｎ
    Ｒ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、
    ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２０、ＳＯｎＲ２０、
    Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ２０Ｒ ２１、場合によってＲ３、Ｒ４及
    びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択され
    る１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複
    素環、Ｃ１−Ｃ ６アルキル又は置換Ｃ１−Ｃ６アルキル
    であり；あるいは、Ｒ７とＲ８は一緒になって、場合に
    よってＲ３、Ｒ４及びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若し
    くはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む複素
    環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ９及びＲ９ａは独立
    に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラ
    ルキルであり；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ９とＲ
    ９ａは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭素環又
    は 【化４】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ９とＡは一緒になっ
    て、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含
    む複素環を形成し；あるいは、Ｒ１０及びＲ１０ａは独
    立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換ア
    ラルキルであり；あるいは、Ｒ１０とＲ１０ａは一緒に
    なって、３〜７個の原子からなる炭素環又は 【化５】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ９とＲ１０は一緒にな
    って、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上
    のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０
    でない場合、Ｒ９とＲ２が一緒になって、３〜７個の炭
    素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成
    し；あるいは、Ｒ１０とＲ２が一緒になって、３〜７個
    の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
    成し；Ｒ１０とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子
    及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；ある
    いは、Ｒ１１及びＲ１２は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリ
    ール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子か
    らなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であ
    り；Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、場合によって置換
    される３〜７個の原子からなる環を形成し得；Ｒ
    １３は、水素、ＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ
    １−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１１ＳＯ２（置換Ｃ１−Ｃ６
    アルキル）、ＮＲ１１ＳＯ２（アリール）、ＮＲ１１Ｓ
    Ｏ２（置換アリール）、ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３ペ
    ルフルオロアルキル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル）、ＳＯ２ＮＲ１１（置換Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル）、ＳＯ２ＮＲ１１（アリール）、ＳＯ２ＮＲ
    １１（置換アリール）、ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ１−Ｃ３ペ
    ルフルオロアルキル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）Ｃ１
    −Ｃ６アルキル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ
    １−Ｃ６アルキル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）アリー
    ル）；ＳＯ２ＮＲ１１（Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ
    （Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；Ｓ（Ｏ）ｎ（置換Ｃ
    １−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ
    （Ｏ）ｎ（置換アリール）、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨ、
    ハロゲン、ＮＯ２又はＣＮであり；Ｒ１４及びＲ１５は
    独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケ
    ニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキ
    ル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アリール、置
    換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ１１Ｏ
    （ＣＨ２）ｐ−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、Ｒ
    １１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｐＳ
    （Ｏ）ｎＲ１７、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ
    １２又はハロゲン（ここで、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６
    アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、アリール
    若しくは置換アリールである）であり；Ｒ１６は、水
    素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル又は
    Ｎ（Ｒ１ １Ｒ１２）であり；Ｒ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    １１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又はＳ
    （Ｏ）ｎＲ１１であり；Ｒ２０及びＲ２１は独立に、水
    素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ア
    リール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、
    ３〜７個の原子を含む炭素環、３〜７個の原子を含む置
    換炭素環、場合によってＲ３、Ｒ４及びＲ５で置換され
    得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、又は場合に
    よってＲ３、Ｒ４及びＲ５で置換され得る、Ｎ、Ｏ若し
    くはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素
    環若しくは二環式複素環で置換されたＣ１−Ｃ６アルキ
    ルであり；Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、３〜７個の
    原子を含む任意置換された環を形成し得；Ｘは、Ｎ、
    Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ、Ｒ
    ８への単結合、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６
    アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又は置換Ｃ２−Ｃ６
    アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）若し
    くはＣＲ１１Ｒ１２の場合には、Ｒ８のみが存在し得；
    ｍは０〜３であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であ
    り；及び、上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル
    及びアルキニルの置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３
    −Ｃ７シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラ
    ルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シア
    ノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    １１、アリールＣ１−Ｃ３アルコキシ、置換アリールＣ
    １−Ｃ３アルコキシから選択され、上記アリールの置換
    基はＲ３、Ｒ４及びＲ５に関して定義されている通りで
    ある〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩
    及び／若しくは水和物、あるいは、適当な場合には、そ
    の幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物並びに医薬
    上許容し得る担体を含む、ゴナドトロピン放出ホルモン
    を拮抗することによってゴナドトロピン放出ホルモン誘
    発疾患を治療するための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が
    性ホルモン関連症状である、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が
    性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 性ホルモン依存性ガンが、前立腺ガン、
    子宮ガン、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫
    からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 性ホルモン関連症状が、子宮内膜症、多
    のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症から
    なる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
    薬上許容し得る担体を含む、避妊のための医薬組成物。
  7. 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
    薬上許容し得る担体を含む、エリテマトーデスの治療の
    ための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
    薬上許容し得る担体を含む、過敏性腸症候群の治療のた
    めの医薬組成物。
  9. 【請求項９】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
    薬上許容し得る担体を含む、月経前症候群の治療のため
    の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に記載の化合物及び
    医薬上許容し得る担体を含む、（男性型）多毛症の治療
    のための医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 成長ホルモンの内生産又は放出を刺激
    する有効量の化合物、有効量の請求項１に記載の化合物
    及び医薬上許容し得る担体を含む、低身長又は成長ホル
    モン欠損の治療のための医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１に記載の化合物及び
    医薬上許容し得る担体を含む、睡眠無呼吸症のような睡
    眠障害の治療のための医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 低身長又は成長ホルモン欠損の治療の
    ための混合医薬製剤であって （ａ）成長ホルモンの内生産又は放出を刺激する有効量
    の化合物、及び （ｂ）有効量の請求項１に記載の化合物を、（ａ）と
    （ｂ）が同時に、逐次的に、又は別個に投与され得る形
    で含有する前記混合医薬製剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容
    し得る担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製
    造法。
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