JP2000186039A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 種々の性ホルモン関連症状及びその他の症状
の治療に有用な医薬組成物の提供。 【解決手段】 ＧｎＲＨの拮抗剤として有用であり、従
って男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状及び他の
症状の治療に有用であり得る、式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩を医薬上許容し得る担体とともに
含む医薬組成物を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称される
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生
殖において重要な役割を果たすデカペプチドである。該
ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して
黄体化ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳ
Ｈ）の生合成及び分泌を刺激する。下垂体から放出され
るＬＨは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生
の調節に関与し、ＦＳＨは、男性の精子形成や女性の卵
胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤はＬＨ
／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有
効であることが証明されている。特に、ＧｎＲＨを用い
た療法は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣
疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性腫
瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療
に有効であることが証明されている。ＧｎＲＨ作用剤及
び拮抗剤は、種々の補助授精法（assisted fertilizati
on techniques）にも利用されており、男性及び女性の
潜在的避妊薬として検討されている。さらに、ＧｎＲＨ
作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺
腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候
群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛
症の治療や、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法の
佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり
得ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネ
ート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤
（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合
わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予
防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損（bo
ne loss）の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プ
ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤
及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮
抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能低
下症状の予防又は治療に用いることもできる。

【０００２】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド（finasteride）又はエプリステライド（epristeri
de）のような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／
２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されて
いる４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン
−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチ
ル−１６β―（４−クロロフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン及び３−オキソ−４−アザー４，７β−ジメチ
ル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンの
ような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９
２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β
−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイ
ル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミ
ド、カソデックス（casodex）及び酢酸シプロテロンの
ような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、
ドキサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosi
n）及びアルフゾシン（alfuzosin）のようなα−１ブロ
ッカーと同時投与し得る。

【０００３】さらに、本発明の化合物は、成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促
進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春
期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる
前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。

【０００４】一般に用いられているＧｎＲＨ拮抗剤はＧ
ｎＲＨ様デカペプチドであり、恐らくその経口活性の低
さのために、通常、静脈内又は皮下投与されている。該
拮抗剤は一般に、１位、２位、３位、６位及び１０位で
アミノ酸置換されている。

【０００５】非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は経口投与し得
るという点で有利であると考えられる。非ペプチドＧｎ
ＲＨ拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第０２１９２９２号
及びＢ．Ｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０
３６−２０３８（１９８９）や、（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の）Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号及びＥ
Ｐ０６７９６４２号に記載されている。

【０００６】当業界で公知の置換インドールとしては、
以下の特許及び特許出願に記載のものが挙げられる。米
国特許第５，０３０，６４０号は、強力なβ−作用剤で
あるα−複素環式エタノールアミノアルキルインドール
を開示している。米国特許第４，５４４，６６３号は、
男性の授精阻止薬として有用であると考えられるインド
ールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２
１号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬と
して有用なα−アミノ−インドール−３−酢酸を開示し
ている。仏国特許第２，１８１，５５９号は、鎮静、神
経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナ
リン活性を有するインドール誘導体を開示している。ベ
ルギー国特許第８７９３８１号は、高血圧症、レイノー
病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−
アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミド及
びカルボキサミド誘導体を開示している。

【０００７】発明の要旨 本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の
治療に用い得るＧｎＲＨの非ペプチド拮抗剤である化合
物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための
該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関す
る。

【０００８】本発明の化合物は、ＧｎＲＨホルモン拮抗
剤としての活性を有しているために、男性及び女性にお
ける種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該
症状には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣
疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立
腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依
存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸
症候群、過敏性腸症候群、月経前症候群、並びに良性前
立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモ
ン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エ
リテマトーデスの治療にも有用である。さらに、本発明
の化合物は、体外授精においても、避妊薬としても有用
であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲ
ン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロ
ゲストゲン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫
の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テス
トステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲス
トゲン剤と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用
であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプ
トプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロ
サルタン（Losartan）のようなアンギオテンシンＩＩレ
セプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮
平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物
は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤
と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治
療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠
損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステ
ロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、Ｇｎ
ＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような
性機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。

【０００９】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ
２阻害剤；ＷＰ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１
２５４号に開示されている４，７β−ジメチル−４−ア
ザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−ア
ザ−４，７β−ジメチル−１６β―（４−クロロフェノ
キシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−ア
ザー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α
−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害
剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキ
ソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチル
フェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのよ
うな５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の
二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロ
テロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラ
ゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシン
のようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。

【００１０】また、本発明の化合物は、成長ホルモン、
成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤
と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を
遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に
該児童の身長を伸び続けさせることができる。

【００１１】発明の詳細な説明 本発明は、一般式：

【００１２】

【化６】 〔式中、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３−Ｃ_７シ
クロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３−Ｃ_６
アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３−Ｃ_６ア
ルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_０−Ｃ_５アルキル
−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０−Ｃ_５アルキル、Ｃ_０−Ｃ_５アルキ
ル−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_５アルキル、Ｃ_０−Ｃ_５アルキル−Ｎ
Ｒ_１８−Ｃ _０−Ｃ_５アルキル（ここで、Ｒ_１８及びＣ_０
−Ｃ_５アルキルは一緒になって環を形成し得る）、

【００１３】

【化７】 、又は単結合であり；Ｒ_０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（ここで、置換基は以下に
定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラル
キル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ_３、Ｒ_４
及びＲ_５に関して定義の通りである）であり；Ｒ_１は、

【００１４】

【化８】 であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリー
ル、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１−Ｃ
_６（ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１−Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ
_１２）又はＣ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）ＮＨであり；Ｒ_２及び
Ａは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成
し；Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
ル、置換Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１−
Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロア
ルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換
アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １}Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、
−（ＣＨ_２） _ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ
（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２又はハロゲン（ここで、Ｒ
_１７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフ
ルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）で
あり；Ｒ_３及びＲ_４は一緒になって、３〜７個の炭素原
子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜
３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ_６は、水
素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ア
リール、置換アリール、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキ
ル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １}Ｏ（ＣＨ_２）
_ｐ−、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ
_１１Ｒ_{１ ２}又はＳＯ_ｎＲ_１１であり；Ｒ_７は、水素、Ｃ
_１−Ｃ_６アルキル又は置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、
但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ_７は存在せ
ず；Ｒ_８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１
Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ
（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ
_１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ
_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、
ＯＲ_１１、ＳＯ_ｎＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_{１ １}Ｒ_１２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであ
り、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ_８は存在
せず；あるいは、Ｒ_７とＲ_８は一緒になって、３〜７個
の原子からなる炭素環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ
_９及びＲ_９ａは独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置
換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、置換アリール、アラ
ルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、ｍが０で
ない場合、Ｒ_９とＲ_９ａは一緒になって、３〜７個の原
子からなる炭素環又は

【００１５】

【化９】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ_９とＡは一緒になっ
て、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含
む複素環を形成し；あるいは、Ｒ_１０及びＲ_１０ａは独
立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換ア
ラルキルであり；あるいは、Ｒ_１０とＲ_１０ａは一緒に
なって、３〜７個の原子からなる炭素環又は

【００１６】

【化１０】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ_９とＲ_１０は一緒にな
って、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上
のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０
でない場合、Ｒ_９とＲ_２が一緒になって、３〜７個の炭
素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成
し；あるいは、Ｒ_１０とＲ_２が一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；Ｒ_１０とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子
及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；ある
いは、Ｒ_１１及びＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、置換アリ
ール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子か
らなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であ
り；Ｒ_１１とＲ_１２は一緒になって、３〜７個の原子を
含む任意置換された環を形成し得；Ｒ_１３は、水素、Ｏ
Ｈ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｎ
Ｒ_１１ＳＯ_２（アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換アリ
ール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアル
キル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＳＯ
_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ
_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換アリール）、
ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル）；
ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；ＳＯ
_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；Ｓ
Ｏ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ_２ＮＲ
_１１（Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−
Ｃ_６アルキル）；Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換アリ
ール）、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３
ペルフルオロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、置換
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２又
はＣＮであり；Ｒ_１４及びＲ_１５は独立に、水素、Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６
アルケニル、置換Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニト
ロ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペル
フルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラル
キル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ
_１１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２又はハロゲン（ここ
で、Ｒ_１７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペ
ルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールで
ある）であり；Ｒ_１６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はＮ（Ｒ_{１ １}Ｒ_１２）であ
り；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ
_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又はＳ（Ｏ）_ｎＲ_１１であり；Ｒ
_１９は、Ｒ_１３又はＲ_１４の定義の通りであり；Ｘは、
水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（Ｃ
Ｒ_１１Ｒ_１２） _ｐ；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２−
Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル又は置換Ｃ_２−
Ｃ_６アルキニルであり；Ｘが水素又はハロゲンであると
き、Ｒ_７及びＲ_８は存在せず、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ
（Ｏ）若しくはＣＲ_１１Ｒ_１２のときは、Ｒ_７又はＲ_８
のみが存在し得；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_１１であり；ｍ
は０〜３であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であ
り；アルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリ
ール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒ
ドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フ
ルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_３アルコ
キシ、置換アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択さ
れ、アリールの置換基はＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５に関して定
義されている通りである〕を有する化合物又はその医薬
上許容し得る付加塩及び／又は水和物、あるいは、適当
な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混
合物に関する。

【００１７】特に断りのない限り、本明細書及び請求の
範囲全体を通して以下の定義が適用される。

【００１８】どの変動成分（例えば、アリール、複素
環、Ｒ_１など）も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以
上出現する場合、該変動成分の定義は、出現の都度、他
のどの出現のときの定義からも独立している。また、置
換基及び／又は変動成分の組み合わせは、そのような組
み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容
される。

【００１９】用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を
有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例え
ば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性
体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル
（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル
（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘキサンなどを包含
するものとする。

【００２０】用語「アリール」には、フェニル及びナフ
チルが包含される。アリールとしてはフェニルが好まし
い。

【００２１】用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。

【００２２】本明細書に用いられている用語「組成物」
は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は
間接に、特定の量の特定の成分を組み合わせて得られる
任意の生成物を包含するものとする。

【００２３】結合基Ａは、ベンゾ融合した複素環式基の
両環も含めた、ヘテロ芳香族基Ｒ_１の利用可能な炭素又
はヘテロ原子のいずれに結合してもよく、同様に、Ｒ
_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５も、ヘテロ芳香族基Ｒ_１の利用
可能な炭素原子のいずれに結合してもよいものとする。

【００２４】また、上記の複素環式基の多くが２種以上
の互変異性体形態で存在し得ることは当業者には周知で
ある。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包
含されるものとする。

【００２５】本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、
エナンチオマー混合物（例えばラセミ化合物）又はジア
ステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジア
ステレオマーが包含される。これら個々のエナンチオマ
ーは一般にその旋光度に応じて記号（＋）と（−）、
（Ｌ）と（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わ
せにより表される。また、これらの異性体はその絶対立
体配置に応じて、それぞれ左回り及び右回りを意味する
（Ｓ）と（Ｒ）により表すこともできる。

【００２６】個々の光学異性体は、慣用の分離法を用
い、例えば、光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアス
テレオマーを分離し、次いで所望の異性体を回収して製
造し得る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性
体を製造することもできる。

【００２７】さらに、所与の化学式又は化学名は、その
医薬上許容し得る付加塩及びその溶媒和物（例えば水和
物）を包含する。

【００２８】本発明の化合物は、それ自体有効である
が、安定性、易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特
性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及
び投与し得る。

【００２９】本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の
形態で投与し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全
ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例と
しては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、
マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、
溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いる
こともできるし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤と
して用いることもできる。本発明の化合物の医薬上許容
し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びア
ンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミ
ン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフ
ェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルア
ンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されたも
のが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従い、例
えば、遊離酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させる
か、あるいは遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応
させて製造し得る。

【００３０】また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基
が存在する場合、例えば、メチル、エチル、ブチル、ア
セテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及
び当業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得る
エステルを用いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶
解度又は加水分解特性を変えることができる。

【００３１】本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに
示されている中心以外のキラル中心を有し得、従って、
ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー
又はジアステレオマーとして生成し得、そのような異性
体及びその混合物は全て本発明に包含される。さらに、
本発明の化合物の結晶形態物には多形として存在し得る
ものがあり、そのような多形も本発明に包含されるもの
とする。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通
有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのよ
うな溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。

【００３２】本発明の化合物は、以下の反応図式に従っ
て製造される。特に断りのない限り、全ての置換基は先
に定義の通りである。

【００３３】

【化１１】

【００３４】反応図式Ａ 反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中、２０〜６５℃、好ましくは
６５℃の温度で１２〜４８時間、トリプタミン（１）を
Ｎ−カルボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタ
ルイミドトリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタ
ルイミドトリプタミン（２）を、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不
活性有機溶媒中、０〜２５℃で３０分〜４時間、ピリジ
ニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロ
トリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性
させると、２−ブロモトリプタミン（３）が得られる。
該ブロミド（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸
ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのような
塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プ
ロパノール又はその混合物のような不活性溶媒中、２５
〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で１〜６時間、
（実質的に、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ；Ａ．Ｂ．Ｈｏｒ
ｎｆｅｌｄｔ；Ｙ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．
１９８６，２６，３１１−３１４に記載のように製造し
た）アリールボロン酸（arylboronic acid）と反応させ
て、２−アリールトリプタミン誘導体（４）を得る。最
後に、（４）を、メタノール又はエタノールのような不
活性溶媒中、０〜２５℃の温度で４〜２４時間、水性ヒ
ドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタ
ミン（５）を得る。

【００３５】

【化１２】

【００３６】反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）などのようなカップリング試薬を用
い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及
びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン
などのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えず
に、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は
室温に近い温度で３〜２４時間、２−アリールトリプタ
ミンをタイプ（６）のカルボン酸と縮合させて、対応ア
ミド誘導体（７）を得る。あるいは、２−アリールトリ
プタミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような不活性
有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在
下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、活性エステ
ル又はタイプ（８）の酸塩化物で処理して、（７）を得
ることもできる。

【００３７】

【化１３】

【００３８】反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカル
ボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、２
５〜１００℃、好ましくは６５℃で１〜８時間、ボラ
ン、水素化アルミニウムリチウム又は等価の水和物源で
処理して還元し、対応アミン化合物（９）を得る。

【００３９】

【化１４】

【００４０】反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリプ
タミン（５）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸な
どのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又
は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナト
リウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物
源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶
媒中、０〜２５℃の温度で１〜１２時間、（１０）タイ
プのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対
応第２級又は第３級アミン誘導体（１１）が得られる。

【００４１】

【化１５】

【００４２】反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジン
又はアリールヒドラジンヒドロクリリド（１２）を、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性
溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、７０〜１２０℃の
温度で８〜２４時間、（１３）タイプのアリールシクロ
プロピルケトンで処理して、２−アリールトリプタミン
（５）を得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリ
ールヒドラジンヒドロクロリド（１２）を、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物の
ような極性溶媒中、室温で３０分〜２時間、４位に離脱
基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネー
ト、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含む
（１４）タイプのアリールブチルケトンで処理し、次い
で、４〜２４時間、６５〜１００℃の温度に加熱する
と、２−アリールトリプタミン（５）が生成する。

【００４３】

【化１６】

【００４４】反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されているように、（１５）タイプのヨ
ードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機
溶媒中、５０〜８８℃の温度で３０分〜５時間、アリー
ルアセチレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化
第一銅のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリ
ールアセチレン（１６）を得る。該アセチレン（１６）
を、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中、５０〜
８２℃の温度で３０分〜６時間、塩化パラジウム（Ｉ
Ｉ）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム
（ＩＩ）触媒で処理してさらに変性させると、２−アリ
ールインドール（１７）が得られる。

【００４５】

【化１７】

【００４６】反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示されているように、２−アリールインド
ールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの
ような不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で３〜２
４時間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物
（１８）を得る。該粗生成物（１８）を、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミ
ン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時
間、（１９）タイプのアミンと反応させると、アミド誘
導体（２０）が得られる。該アミド（２０）を、テトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好まし
くは還流温度で１〜５時間、ボラン又は水素化アルミニ
ウムリチウムのような還元剤で処理してさらに変性させ
ると、化合物（２１）が得られる。

【００４７】

【化１８】

【００４８】反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されているように、（２２ａ）タイプの
Ｎ−ベンジル誘導体又は（２２ｂ）タイプのＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル誘導体を、３０％水性酢酸のような
弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール又はその混合物のような不活性有機
溶媒中、１０分〜３時間又はアリール基が除去されて第
２級アミンが得られるまで、水素（１ａｔｍ）及びパラ
ジウム−炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な
触媒で処理して還元すると、第２級アミン類似体（７）
が得られる。

【００４９】

【化１９】

【００５０】反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されているように、（２４）タイプのニ
トロインドールを、エタノール、メタノールなどのよう
な不活性有機溶媒中、室温で２〜１２時間、水素（１
ａｔｍ）及びＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルのような
適切な触媒で処理して、対応アミノインドール誘導体
（２５）を得る。

【００５１】

【化２０】

【００５２】反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール又
はヒドロキシインドール（２５）は多様な条件下にアシ
ル化により変性させ得る。例えば、（２５）を、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混
合物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜１２
時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
などのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエ
ステル誘導体（２６）を得る。あるいは、（２５）を、
慣用の多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップ
リングさせてもよい。例えば、アミノインドール（２
５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温
又は室温に近い温度で３〜２４時間、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級
アミン塩基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理し
て、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。

【００５３】

【化２１】

【００５４】反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示されているように、（２５）の尿素又は
カルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混
合物のような不活性有機溶媒中、０〜６５℃の温度で１
〜７２時間、（２７ａ）タイプの塩化カルバモイル又は
（２７ｂ）タイプのイソシアナート試薬及びピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンなどのようなアミン塩基で処理する
と、（２８）が得られる。化合物（２５）を、塩化メチ
レン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−２０
〜０℃の温度で２０分〜２時間、ピリジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、ホ
スゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネートな
どのようなビス（求電子）試薬で処理して変性させても
よい。次いで、該反応混合物を、−２０〜２５℃の温度
で１〜５時間、適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理
して、尿素又はカルバメート類似体（２８）を得る。

【００５５】

【化２２】

【００５６】反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示されているように、アミン（２５）を、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのよ
うな不活性溶媒中、−２０〜２５℃の温度で２０分〜２
時間、（２９）タイプの適切な塩化スルホニル又は（３
０）タイプの塩化スルファミル、及びピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ
対応するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体又はＮ−ス
ルファミルアミド（３２）誘導体が得られる。

【００５７】

【化２３】

【００５８】反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリプ
タミン（３３）を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物
のような不活性有機溶媒中、６５〜１１０℃の温度で８
〜２０時間、（３４）のようなエポキシドで処理して変
性させると、対応アミノ−アルコール誘導体（３５）が
得られる。

【００５９】

【化２４】

【００６０】反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示されているように、（３６）のような酸
含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室
温又は室温に近い温度で３〜２４時間、適切なアミン
（Ｒ_１２Ｒ_１１ＮＨ）及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭ
Ｍ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミンを加
えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル−１−イルオキ
シ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾル−１−
イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）などのような適当なカップリング
剤で処理すると、対応アミド誘導体（３７）が得られ
る。

【００６１】本発明の化合物は、男性及び女性の種々の
性ホルモン関連症状の治療に有用である。該効力は、以
下のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける活性により示さ
れるような神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗剤とし
て作用する該化合物の能力で証明される。

【００６２】ラット下垂体ＧｎＲＨレセプター結合アッ
セイ：ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウ
シ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ
−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲ
Ｈ、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス.Ｈｃｌ
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でインキュベートし
た。該アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキ
ュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フィルター
を介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合
したラジオリガンドの放射能を測定した。このデータか
ら、テスト化合物の存在下にＧｎＲＨレセプターに結合
するラジオリガンドのＩＣ_５０を評価した。

【００６３】ＬＨ放出阻害アッセイ ＧｎＲＨレセプター結合アッセイからの活性化合物を、
ｉｎ ｖｉｔｒｏＬＨ放出アッセイでさらに評価して、
（ＧｎＲＨにより誘発されるＬＨの放出を遮断する）該
化合物の拮抗剤活性を確認した。 １．試料の調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解、稀釈した。イ
ンキュベーション媒体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５
％であった。 ２．アッセイ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラ
ット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを、恒温（２
５℃）で１２時間の照明下と１２時間の暗間のサイクル
下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るよ
うにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去し
て、５０ｍｌ容のポリプロピレン遠心チューブ中のハン
クスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れた。回収チュ
ーブを２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去
した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切り
にした。次いで、薄切りにした組織を、５０ｍｌ容の使
い捨て遠心チューブに入れ、組織断片を０．２％コラゲ
ナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの
３つの連続する１０ｍｌアリコートに懸濁した。水浴中
３７℃で３０分間軽く攪拌しながら細胞を分散させた。
インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回
吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈降させた。
懸濁細胞を吸引除去し、次いで、１，２００×ｇで５分
間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地に再懸濁
した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒアルロニ
ダーゼ混合物により合計３回消化するために上記のよう
な消化酵素アリコート３０ｍｌで処理した。得られた細
胞懸濁液をプールして、計数し、３×１０^５細胞／ｍｌ
の濃度に稀釈し、該懸濁液のうち１．０ｍｌを２４ウエ
ルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）
の各ウエルに入れた。細胞を、湿潤させた５％ＣＯ _２−
９５％空気雰囲気下に３７℃で３〜４日間維持した。培
養培地は、０．３７％ ＮａＨＣＯ_３、１０％ウマ血
清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％
グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭ
から構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さ
らに実験開始直前に２回、０．３７％ＮａＨＣＯ_３、１
０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミ
ノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％
ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，
０００単位のペニシリンと１０，０００μｇのストレプ
トマイシン）及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）
を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそ
れぞれに、２ｎＭ ＧｎＲＨの存在下にテスト化合物を
含む新鮮な培地１ｍｌを加えてＬＨの放出を開始した。
３７℃で３時間インキュベーションを行った。インキュ
ベーション後、培地を除去し、２，０００×ｇで１５分
間遠心して、細胞物質を全て除去した。上清液を取り出
し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬ
Ａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，
ＣＡ）から恵与された材料を用い、二重抗体ＲＩＡ法に
従って、該上清液のＬＨ含有量についてアッセイした。

【００６４】式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが関与する多く
の領域において有用である。該化合物は、性ホルモン関
連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は
子宮筋腫において有用である。本発明の化合物を投与す
ることが有利であり得る性ホルモン依存性のガンには、
前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモ
ン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利で
あり得る他の性ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、
多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が
含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリル
のようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン
のようなアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤又はレ
ニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用い
ることもできる。

【００６５】本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬
として妊娠の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅
斑性狼そうの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸
症候群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の
治療にも有用であり得る。

【００６６】本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠
損児の成長ホルモン療法に対する佐剤として使用し得
る。該化合物は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生
産生又は放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内
在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発
されている。内在性成長ホルモンの放出を刺激すること
が知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホルモ
ン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲ
Ｐ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許
出願公開ＷＯ８９／０７１１０号及びＰＣＴ特許出願公
開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２
（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／０４０８１号に記載）
並びにヘキサレリン（hexarelin）〔Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１５（付録４），４５（１
９９２）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を
刺激する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されて
いる： 米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０
３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，
２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第
５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同
第５，３１７．０１７号、同第５，３７４，７２１号、
同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１
号、同第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許出願公開第
０，１４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号、Ｐ
ＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６号、同ＷＯ９４
／０８５８３号、同ＷＯ９４／１１０１２号、同ＷＯ９
４／１３６９６号、同ＷＯ９４／１９３６７号、同ＷＯ
９５／０３２８９号、同ＷＯ９５／０３２９０号、同Ｗ
Ｏ９５／０９６３３号、同ＷＯ９５／１１０２９号、同
ＷＯ９５／１２５９８号、同ＷＯ９５／１３０６９号、
同ＷＯ９５／１４６６６号、同ＷＯ９５／１６６７５
号、同ＷＯ９５／１６６９２号、同ＷＯ９５／１７４２
２号、同ＷＯ９５／１７４２３号、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；
Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−
１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２７０９−２７１４（１
９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ９２，７００１−７００５（１９９５年７
月）。

【００６７】本発明の組み合わせ体に用いられる代表的
な好ましい成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物： （１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１
Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； （２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンカルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１
Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； （３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
ベンゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド； （４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピ
ロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，
３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド； （６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド； （７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミドメタンスルホネート； （８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（２′，６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インド
ール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド； （１０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド； （１１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−
フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （１２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−
シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； （１３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−４−
フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド； （１４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （１５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （１６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （１７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−
１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ−ベンゾチオフェン−
３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド；及びその医薬上許容し得る
塩が含まれる。

【００６８】本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビ
スホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、
ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カ
ルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、
ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い
得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又
はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用
いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状
の予防又は治療用に用い得る。

【００６９】ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、
骨吸収を阻害することが知られており、Ｒｏｓｉｎｉら
の米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨
石症の治療に有用である。

【００７０】骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な
種々のビスホスホン酸が諸文献に開示されている。該化
合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる：米
国特許第３，２５１，９０７号、同第３，４２２，１３
７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４
３６号、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，
４３２号、同第４，０５４，５９８号、同第４，２６
７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４
０７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，
６２１，０７７号、同第４，６２４，９４７号、同第
４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、同
第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、
同第５，２２７，５０６号、同第５，２７０，３６５
号、ＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号、及び
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７
１）。

【００７１】ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の
製造法は当業界では周知である。該方法の代表的な例
は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であると
して、特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示してい
る上記文献に見ることができる。

【００７２】好ましいビスホスホネートは、以下の化合
物からなる群から選択される：アレンドロン酸、エチド
ロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、
リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−へキシリ
デン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチル
ペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又
はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましい
ビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレンドロナー
ト）又はその医薬上許容し得る塩である。特に好ましい
ビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和
物を含めたアレンドロン酸ナトリウムである。アレンド
ロン酸ナトリウムは、商標名ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商
標）の元に米国で販売するための規制認可を得ている。

【００７３】さらに、本発明の化合物は、フィナステラ
イド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ
２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１
２５４号に開示されている、４，７β−ジメチル−４−
アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−
アザ−４，７β−ジメチル−１６β―（４−クロロフェ
ノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−
アザー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５
α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害
剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている、３−オ
キソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチ
ルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンの
ような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２
の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプ
ロテロンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、
テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾ
シンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。

【００７４】さらに、本発明の化合物は、成長ホルモ
ン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促
進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春
期を遅らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前
に伸長を伸び続けさせることができる。

【００７５】別々の投与製剤中に存在する２種以上の有
効物質を用いた組み合わせ治療の場合、該有効物質は、
別個に投与してもよいし、組み合わせて投与してもよ
い。さらに、１方の成分は、他方の薬剤を投与する前
か、該薬剤と一緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得
る。

【００７６】有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に
適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ
剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒
剤、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又は
シロップ剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組
成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意
の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品
として外観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するため
に、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる
群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、
錠剤の製造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と
混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈
剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はア
ルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はア
カシア；及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コ
ーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーテ
ィングして、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期に
わたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモ
ノステアラート又はグリセリルジステアラートのような
持効性物質を用い得る。錠剤は、米国特許第４，２５
６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，
２６５，８７４号に記載の方法に従ってコーティング
し、制御放出用の浸透治療錠剤を形成することもでき
る。

【００７７】経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈
剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しく
はカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤とし
て、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花
生油、液状パラフィン若しくはオリーブ油とを混合した
軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。

【００７８】水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した
賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤
は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分
散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシ
チン）か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例
えばポリオキシエチレンステアラート）か、エチレンオ
キシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタ
デカエチレン−オキシセタノール）か、エチレンオキシ
ドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステ
ルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及
びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの
縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー
ト）であってよい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保
存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキ
シベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・
矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、
サッカリン又はアスパルテームを含み得る。

【００７９】油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例え
ば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）又
は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得
る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パ
ラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述のよう
な甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製
剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような酸化防止剤を添加して保存し得る。

【００８０】水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適し
た分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸
濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を含
む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述の
ものである。さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・
矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。

【００８１】本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルシ
ョンの形態であってもよい。油性相は、植物油（例えば
オリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パ
ラフィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適
当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシ
チン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された
エステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオ
レエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシ
ドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）であってよい。エマルションはさらに
甘味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。

【００８２】シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味
剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製
剤は、粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさら
に含み得る。

【００８３】本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水
性又は油性懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上
述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公
知方法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例
えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、医薬
上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能
な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能
なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化
ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体と
して慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このために
は、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性
脂肪油を用い得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も
注射剤の製造に用いられている。

【００８４】式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために
座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物
は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体で
あり従って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺
激性賦形剤と混合して製造し得る。そのような物質はコ
コアバター及びポリエチレングリコールである。

【００８５】局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリ
ーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられ
る。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤
及びうがい薬が含まれる。）本発明の化合物は、適当な
経鼻ビヒクルを局所的に用いる経鼻形態で、又は当業者
には周知の経皮スキンパッチ形態のものを用いて経皮経
路を介して投与し得る。経皮投与形態で投与するために
は、投薬量を投薬計画全体を通して間欠的であるよりは
むしろ連続的に投与するのは勿論である。本発明の化合
物は、ココアバター、グリセロゼラチン、水素化植物
油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及
びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基
剤を用いる座薬として投与することもできる。

【００８６】本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者
の体型、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療す
べき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用
いられる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択
される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、該
症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬
剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒
性無しに効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得る
には、標的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計
画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除
についての考慮が含まれる。本発明の方法において有用
な構造式Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日に
つき０．０１〜１，０００ｍｇの範囲が好ましい。１日
につき０．１〜５００ｍｇの範囲の投薬量が最も好まし
い。経口投与の場合、該組成物は、０．０１〜１，００
０ｍｇの有効成分を含む錠剤、特に、治療すべき患者に
対して症状に応じて投薬量を調整するために、０．０
１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．
０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００
及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で投与する
のが好ましい。有効量の薬剤は、通常、１日につき体重
１ｋｇ当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの用量レベル
で投与される。該範囲が、１日につき体重１ｋｇ当たり
約０．００１〜１ｍｇであればなお好ましい。

【００８７】本発明の有効物質は、１日分量を１回で、
又は２回、３回若しくは４回に分けて投与するのが有利
である。

【００８８】単位剤形を製造するために担体物質と組み
合わせ得る有効成分の量は、治療を受ける患者や特定の
投与形態に応じて異なる。

【００８９】しかし、特定の患者に対する特定の投薬量
レベルは、患者の年令、体重、一般的な健康状態、性
別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み
合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含め
た種々の要因に準じる。

【００９０】以下の実施例により、本発明のいくつかの
化合物の製造法を説明するが、該実施例は本明細書に開
示されている本発明を限定するものではない。

【００９１】

【実施例】実施例１

【００９２】

【化２５】 １−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミノ］−３−（ピ
リジン−４−イルオキシ）プロパン−２−オール ２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］エチルアミン（１１８ｍｇ）の溶
液（脱水塩化メチレン４ｍＬ）に、４−オキシラニルメ
トキシピリジン２０ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱し
て８０℃とした。６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：１０：
１）によって精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を得
た。ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）。

【００９３】実施例１に記載の手順と同様の手順に従っ
て、以下の化合物を製造した。

【００９４】

【化２６】

【００９５】実施例２．１

【００９６】

【化２７】 ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−エチル｝−（５−ピリジン−４
−イル−ペンチル）−アミン 段階２．１Ａ：２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン
（２．０ｇ）の懸濁液（脱水テトラヒドロフラン２０ｍ
Ｌ）に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（２．８５
ｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流した。４８時間
後、反応液を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下
に濃縮した。得られた固体をヘキサン／塩化メチレン
（２．５：１）混合液に懸濁させ、濾過した。回収固体
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタ
ノール９７：３）によって精製することで標題化合物
（３．１ｇ）を得た。

【００９７】段階２．１Ｂ：２−［２−（２−ブロモ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−イソインド
ール−１，３−ジオン ２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］
−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ）の溶液
（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび脱水クロロホ
ルム１０ｍＬの混合溶媒）に０℃で、臭化ピリジニウム
・パーブロマイド（１．１４ｇ）を加え、反応液を０℃
で攪拌した。５０分後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて
反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重
炭酸ナトリウム（３回）および０．３Ｍ重硫酸ナトリウ
ム（３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル３：１）によって濃縮物を精製して、標
題化合物（１．２ｇ）を得た。

【００９８】段階２．１Ｃ：２−｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン ２−［２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１
５０ｍｇ）の溶液（トルエン５ｍＬおよびエタノール５
ｍＬ混合溶媒）に、３，５−ジメチルフェニルボロン酸
（８５ｍｇ）と次に１Ｍ炭酸ナトリウム１．０ｍＬを加
えた。溶液を攪拌しながら、それに塩化リチウム（６０
ｍｇ）と次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（２８ｍｇ）を加え、混合物を油浴で加熱還流
した。４時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に
濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製を行っ
て、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。

【００９９】段階２．１Ｄ：２−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチ
ルアミン ２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−エチル｝−イソインドール
−１，３−ジオン（８７ｍｇ）の溶液（テトラヒドロフ
ラン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ混合溶媒）に、９５
％含水ヒドラジン０．６ｍＬを加え、反応液を室温で攪
拌した。１８時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム９：６：１）によ
って精製を行って、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。

【０１００】段階２．１Ｅ：｛２−［２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エ
チル｝−（５−ピリジン−４−イル−ペンチル）−アミ
ン ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−エチルアミン（１６２ｍｇ）およ
び５−（４−ピリジル）−ペンタナール（１００ｍｇ）
の溶液（脱水クロロホルム２ｍＬ）に、無水硫酸マグネ
シウム（７３５ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１５分間
攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウム（９２．７
ｍｇ）を加え、次に脱水メタノール３ｍＬを加えて、混
合物を０℃で攪拌した。１時間後、水（２５ｍＬ）に投
入することで反応を停止し、３０分間攪拌し、塩化メチ
レンで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機相を
炭酸カリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物につい
てシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール９５：５）によって精製を行っ
て、標題化合物（１７２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４１２
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０１】合成中間体の製造 段階Ａ：５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−オ
ール ４−ブロモピリジン塩酸塩（３．８９ｇ）を、トリエチ
ルアミン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）からなる溶媒混合
物に溶かした。無水塩化リチウム（８４８ｍｇ）、臭化
第Ｉ銅粉末（３０ｍｇ）および５−ペント−４−イン−
１−オール（１．６８ｇ）をそのピリジン塩に加え、混
合物を攪拌し、活性窒素ガス流を溶液に緩やかに約１５
分間通し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（２３１．１ｍｇ）を加えた。反応混合
物を窒素雰囲気下に加熱還流し、還流を２．５時間維持
し、その後加熱を停止し、反応液を室温で静置した。エ
ーテルとブラインとの間で分配して、反応生成物を取っ
た。水層をさらにエーテルで抽出し（５０ｍＬで４
回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水
した。抽出液を濾過し、減圧下に溶媒留去して、暗褐色
油状物を得た。そうして得られた褐色油状物の酢酸エチ
ルのみを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー
によって、５−（４−ピリジル）−４−ペンチン−１−
オールの黄色油状物（２．１ｇ）を得た。それは室温で
静置したら徐々に固化して、わずかに暗色化した。

【０１０２】段階Ｂ：５（４−ピリジル）−ペンタン−
１−オール 前段階で得られた５−（４−ピリジル）−４−ペンチン
−１−オール（１．５ｇ）をパール水素化瓶中メタノー
ル（３５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（アダムス
（Adams'）触媒）（０．３ｇ）を加えた。パール瓶をパ
ール水素化装置に取り付け、溶液を４０ｐｓｉで５．５
時間水素化し、その後原料はＴＬＣによって消費された
と判断した。使用済み触媒をセライト層濾過によって除
去し、セライト層を追加のメタノールによって注意深く
洗浄した。合わせた濾液について減圧下にロータリーエ
バポレータで溶媒留去し、得られた油状残留物につい
て、溶離液として無希釈酢酸エチルを用いる短いシリカ
カラムでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化
合物を得た（１．４ｇ）。

【０１０３】段階Ｃ：５−（４−ピリジル）−ペンタナ
ール オキサリルクロライド（２Ｍの脱水塩化メチレン溶液２
ｍＬ）を、乾燥機で乾燥して冷却したフラスコに入れ、
ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて冷却して−７８
℃とし、ＤＭＳＯ（６３２ｍｇ）の脱水塩化メチレン
（１ｍＬ）溶液を３分間かけてオキサリルクロライドに
滴下し、さらに３分間攪拌した。［５−（４−ピリジ
ル）−４−ペンタン−１−オール（０．６ｇ）の脱水塩
化メチレン（５ｍＬ）溶液を反応フラスコに約３分間か
けて加え、反応液を１５分間攪拌した。無水トリエチル
アミン（２．８２ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２
時間攪拌した。その攪拌中、冷却浴を昇温させて室温と
した。飽和ブラインを加えることで反応停止し、塩化メ
チレンによる分配を行った。水層を廃棄し、塩化メチレ
ン抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し、濾過し、
減圧下に溶媒留去することで、油状残留物が残った。溶
離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーによって生成物を単離した（４８８ｍ
ｇ）。

【０１０４】実施例２．２

【０１０５】

【化２８】 ｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］エチル｝−［３−（１Ｈ−イン
ドール−５−イル）プロピル］アミン 段階２．２Ａ：Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオンアミド ３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピオン酸（５
０ｍｇ）の溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５
ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４
３ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩７１ｍｇを加え、混合物
を昇温させて室温とした。２３分後、２−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−エチルアミン１５５ｍｇを加え、混合物を室温で
さらに１時間攪拌した。次に水を加えて反応を停止し、
混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール９５：５）によって精製し
て、標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。

【０１０６】段階２．２Ｂ：｛２−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エ
チル｝−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）プロピ
ル］アミン Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−３−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）プロピオンアミド（６０ｍｇ）の
溶液（脱水テトラヒドロフラン２．０ｍＬ）に０℃で、
水素化リチウムアルミニウム２６ｍｇを加え、混合物を
油浴で加熱して７７℃とした。５．５時間後、混合物を
冷却して０℃とし、水０．０２５ｍＬを加えて反応停止
し、３０分間高攪拌し、その後懸濁液を硫酸ナトリウム
層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）
精製によって、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ
＝４５４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０７】実施例２．１および２．２に記載の手順と
同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。

【０１０８】

【化２９】

【０１０９】

【化３０】

【０１１０】実施例３ ［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アリ
ル］−｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−アミン 段階３Ａ：｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−［３
−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）−アリル］アミン ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−プ
ロペン−１−オール（４４ｍｇ）（塩化メチレン２ｍＬ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬ混合溶
媒）に０℃で、臭化テトラブチルアンモニウム３４６ｍ
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１１０ｍＬおよび
無水メタンスルホン酸１００ｍｇをこの順序で加え、混
合物を昇温させて室温とした。１時間後、この混合物を
２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−エチルアミン（３００ｍｇ）の
溶液（塩化メチレン６ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．５ｍＬ混合溶媒）に加え、２．５時間攪拌
を続けた。そこで、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：メタノール９１：９）によって精製して、標題
化合物（２４ｍｇ）を得た。

【０１１１】段階３Ｂ：［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−イル）−アリル］−｛２−［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
−エチル｝−アミン ｛２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］−エチル｝−［３−（１−メタ
ンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）
−アリル］アミン（２４ｍｇ）の溶液（メタノール１．
５ｍＬ）に０℃で２Ｎ水酸化カリウム溶液０．２２５ｍ
Ｌｗを加え、混合物を昇温して室温とした。１．５時間
後、１Ｎ塩酸０．３０ｍＬを加えて反応を停止し、減圧
下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール８８：１２）によって
標題化合物（１２ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋
Ｈ）。

【０１１２】合成中間体の製造 段階Ａ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−メトキシ，メチルアミド １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５００ｍ
ｇ）の懸濁液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ）
に０℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）５００ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加
え、混合物を昇温して室温とした。４２分後、Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０５ｇおよびト
リエチルアミン１．５ｍＬを加え、室温で攪拌を続け
た。１時間後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで
抽出することで生成物を取った。濃縮物についてシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール９０：１０）精製を行って、標題化合物
（４５８ｍｇ）を得た。

【０１１３】段階Ｂ：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
カルボキシアルデヒド １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ，Ｎ−メ
トキシ，メチルアミド（４５８ｍｇ）の溶液（ジエチル
エーテル５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬの混
合溶媒）に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムの１．５Ｍトルエン溶液３．７ｍＬを加え、混合物を
低温で攪拌した。１時間後、反応混合物を０℃で、酒石
酸ナトリウムカリウムの１Ｍ溶液にカニューレにて入れ
た。得られたスラリーを室温で２時間高攪拌し、その後
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得
た（２５０ｍｇ）。

【０１１４】段階Ｃ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）−アクリル酸メチルエステル １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
（２５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１２ｍ
Ｌ）に０℃で、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリ
デン）１．４３ｇを加え、混合物を昇温して室温とし
た。２４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール９３：７）によって精製して、標題化合物（２
５７ｍｇ）を得た。

【０１１５】段階Ｄ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）−２−プロペン−１−オール ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アクリ
ル酸メチルエステル（５０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒ
ドロフラン１ｍＬ）に−７８℃でトリ−ｓｅｃ−ブチル
水素化ホウ素リチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液
１．２４ｍＬを加え、混合物を−７８℃で４時間攪拌
し、次に−４０℃まで昇温してさらに４時間攪拌した。
含水メタノールを加えて反応停止し、減圧下に濃縮し、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：メタノール８７：１３）によって精製して、標
題化合物（４４ｍｇ）を得た。

【０１１６】上記の手順と同様の手順に従って、以下の
化合物を製造した。

【０１１７】

【化３１】

【０１１８】実施例４．１

【０１１９】

【化３２】 ［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタ
ンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］
−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン 段階４．１Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−
イル］エチルアミン ４−（メタンスルホニル）フェニルヒドラジン（３．０
ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピル３，
５−ジメチルフェニルケトン（３．４ｇ、１６．１ｍｍ
ｏｌ）のｔ−ブタノール（２５ｍＬ）懸濁液を室温で２
０分間攪拌し、蒸気浴で短時間加熱した。メタノール
（２５０ｍＬ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。そ
の後、混合物を濃縮して少量とし、結晶を濾去し、冷メ
タノールで洗浄した。合わせた濾液の溶媒留去を行って
残留物を得て、それをエチルエーテルと水との間で分配
した。エーテル層を水で抽出し（２回）、水抽出層をエ
チルエーテルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
とした。生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わ
せた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、溶媒留去してシロップ（３．１ｇ）を得た。粗生成
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール９：１）によって精製して、標
題化合物を得た（１．９９ｇ、３６％）。Ｒ_ｆ０．１９
（ニンヒドリン陽性）。

【０１２０】段階４．１Ｂ：Ｎ−［２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−
インドール−３−イル］エチル］−４−ピリジン−４−
イル−ブチルアミド ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタン
スルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミ
ン（１．２９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４−（４−ピリ
ジル）ブタン酸（１．３７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、４
−メチルモルホリン（１．２５ｍＬ、１１．３３ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５３
ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（１．７４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍＬ）との混合物を室温で１４時間
攪拌した。そこで、溶液をｎ−ブタノールと共沸蒸留し
て（３回）残留物を得た。それをシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９
７：３）によって精製して、標題化合物を得た（１．４
５ｇ、７９％）。

【０１２１】段階４．１Ｃ：［２−［２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イ
ル−ブチル）アミン ボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２７
ｍＬ）をＮ−［２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−
イル］エチル］−４−ピリジン−４−イル−ブチルアミ
ド（１．４５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下し、溶液を２時間加熱
還流した。そこで、メタノールを加えて過剰のボランを
処理し、得られた溶液の溶媒留去を行って乾固させた。
残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（８．９ｍＬ、８
８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２．５時間加熱還
流し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９
５：５）によって精製して、標題化合物を得た（１．０
ｇ、７１％）。ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２２】段階４．１Ｄ：４［２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−
イル−ブチル）アミン（２塩酸塩） ［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタ
ンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］
−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン（３００
ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化水素のエチルエーテル
溶液（１．０Ｍ、１．４ｍＬ）を滴下した。１０分後、
過剰の塩化水素および溶媒を留去して、固体塊を得た。
生成物をさらに５０℃で高真空下に乾燥して、標題化合
物を得た。

【０１２３】実施例４．２

【０１２４】

【化３３】 ３−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（５−ピリジン−４−イル−ペンチルアミノ）−エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，１−ジメチ
ル尿素 段階４．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチ
ルアミン塩酸塩 １−（４−クロロ−１−オキソ−ブチル）−３，５−ジ
メチルベンゼン（２．５ｇ）をｔ−ブタノール１２ｍＬ
に溶かし、室温で攪拌して次に４−ニトロフェニルヒド
ラジン（１．６５ｇ）を溶かした。反応混合物を室温で
２０分間攪拌し、水（１２ｍＬ）とメタノール（１０８
ｍＬ）を加え、加熱還流し、還流を１７時間維持した。
反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレー
タで減圧下に揮発性溶媒を除去した。残留物について、
活性窒素気流を用いて終夜乾固させた。固体乾燥残留物
を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で磨砕し、引っ掻きによ
って結晶化を開始し、サンプルを冷蔵庫に８時間入れ
た。そうして得られた固体を、吸引しながら焼結ガラス
漏斗に回収し、固体を脱水酢酸エチルで洗浄した。固体
が収量１．４ｇで得られた。

【０１２５】段階４．２Ｂ：｛２−［２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３
−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ
−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン塩酸塩
（１ｇ）を脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）に懸濁させ、
脱水トリエチルアミン（０．８０６ｍＬ）を加え、室温
で５分間攪拌した。［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル］（８９０
ｍｇ）をトリプタミンに５分間かけて少量ずつ加え、反
応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化メチレン
と５％クエン酸との間で分配した。塩化メチレン層を分
液し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末で脱
水した。抽出液を濾過し、溶媒留去して乾固させた。生
成物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（容量基準
で３５：６５）を用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって単離した。標題化合物の収量は１ｇ
であった。

【０１２６】段階４．２Ｃ：｛２−［５−アミノ−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３
−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）をメタノー
ル（２５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（４０ｍ
ｇ）を加えた。混合物をパール水素化装置に設置し、４
５ｐｓｉで４時間水素化した。それが終了するまでに、
原料は消費され、一つの生成物に変換されていた。触媒
を濾去し、濾液をロータリーエバポレータを用いて減圧
下に留去し、終夜高真空を用いて、最後に微量に残留す
る溶媒を除去した。標題アミン（３３８ｍｇ）を粉末と
して得た。

【０１２７】段階４．２Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−５−（３，３−ジメチルウレイド）
−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 細かく粉砕した｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エ
チル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６
５ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁さ
せ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍＬ）お
よびジメチルカルバモイルクロライド（０．０７７ｍ
Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌し
た。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残
留物を４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×２０ｃ
ｍ、１０００μ）に負荷し、容量基準で比率１：９のメ
タノール−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。標題
生成物（２９９ｍｇ）を粘稠ガム状物として単離した。
これは長時間静置することで固化した。

【０１２８】段階４．２Ｅ：３−［３−（２−アミノエ
チル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル］−１，１−ジメチル尿素 ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
（３，３−ジメチルウレイド）−１Ｈ−インドール−３
−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（２９５ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）、トリ
フルオロ酢酸（２ｍＬ）およびアニソール（２ｍＬ）か
らなる３成分系溶媒混合物に溶かし、２．５時間経過さ
せた。揮発性溶媒成分をロータリ−エバポレータで除去
し、残留物をメタノールに取り、４枚の分取用シリカゲ
ルプレート（２０×２０ｃｍ、１０００μ）に負荷し、
容量基準で比率１：９のメタノール−塩化メチレン溶媒
系を用いて展開した。標題生成物（２２２ｍｇ）を泡状
物として単離した。

【０１２９】段階４．２Ｆ：３−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−［２−（５−ピリジン−４−イル
−ペンチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５
−イル］−１，１−ジメチル尿素 前段階からの３−［３−（２−アミノエチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−イル］−１，１−ジメチル尿素（２５ｍｇ）を０℃で
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および重クロロホルム
（１ｍＬ）に溶かし、５−（４−ピリジル）ペンタナー
ル（１０．６ｍｇ）を加えた。反応混合物をこの温度で
１５分間維持し、微粉砕水素化ホウ素ナトリウム粉末を
加え、次に脱水メタノールを加えた。反応混合物を約０
℃で１５分間攪拌し、２Ｎ塩酸２０滴および水（１ｍ
Ｌ）を加えて反応を停止した。揮発分をロータリーエバ
ポレータで除去し、活性窒素気流を用いて水分を除去し
た。残留物を４枚の分取用シリカゲルプレート（２０×
２０ｃｍ、５００μ）に負荷し、容量基準で比率１：９
のメタノール−塩化メチレン溶媒系を用いて展開した。
標題生成物（１４．２ｍｇ）を粘稠油状物として単離し
た。

【０１３０】実施例４．１および４．２に記載の手順と
同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。

【０１３１】

【化３４】

【０１３２】

【化３５】

【０１３３】実施例５．１

【０１３４】

【化３６】 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−
（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド・２塩酸
塩 段階５．１Ａ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，
５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カル
ボン酸エチルエステル ４−ヒドラジノ安息香酸７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、
３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン１
０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および純粋エタノール２０
０ｍＬの混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流した。１２
時間後、混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固
体を追加の少量エタノール数回で洗浄した。濾液を濃硫
酸４ｍＬで処理し、窒素下に４日間攪拌還流した。冷却
した混合物を氷浴下に攪拌しながら、ナトリウムエトキ
シドの溶液（２１重量％のエタノール溶液）を滴下し
て、混合物をｐＨ試験紙で塩基性とした。混合物を濾過
し、３０℃で減圧下に濃縮した。飽和塩化ナトリウム水
溶液少量を加えて分液しやすくしながら、残留物をジエ
チルエーテルと水との間で分配した。水相を追加のエー
テル１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
ガム状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（９７：３：０．３と次に９５：５：０．５塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離）によっ
て精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ）。４００Ｍ
Ｈｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、指定の構造と一致
していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３５】段階５．１Ｂ：２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブ
チルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カル
ボン酸エチルエステル 乾燥フラスコに、３−（２−アミノエチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸エチルエステル５．０ｇ（１４．９ｍｍｏ
ｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド
（実施例２．１に記載の方法にほぼ従って製造；ＣＤＣ
ｌ_３０．５ｍＬで希釈したもの）１．９８ｇ（１３．５
ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム８．１２ｇ（６７．
７ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた。窒素にてフラ
スコの空気を追い出し、冷却して−１０℃とし、攪拌し
ながら、脱水ＣＤＣｌ_３１１．５ｍＬを注射器で徐々に
加えた。混合物を窒素下に約２０分間攪拌した。次に、
隔壁を外し、水素化ホウ素ナトリウム６７０ｍｇ（１
７．６ｍｍｏｌ）を手早く加えた。隔壁を直ちに取り付
け、再度窒素にて系の空気を追い出した。混合物を窒素
下に約−５℃で攪拌しながら、脱水メタノール１０ｍＬ
を注射器で徐々に加えた。この温度で数分後、反応液を
冷却浴から出し、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬと
の間で分配を行った。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（４％から９％メタノ
ール／塩化メチレンによる勾配溶離と、再度の５％から
１５％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によ
って精製して、標題化合物を得た（３．１９ｇ）。５０
０ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、指定の構造と
一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｅ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度がそれより
低いもの１．９１ｇも追加で単離された。

【０１３６】段階５．１Ｃ：３−［２−［ベンジルオキ
シカルボニル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］
アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）
−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−
（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸エチルエステル３．１９
ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２５ｍ
Ｌ）溶液を窒素下に攪拌し、ドライアイス−アセトン浴
で冷却して−７８℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン２．３８ｍＬ（１．７６ｇ、１３．７ｍｍｏ
ｌ）を加え、次に注射器によってクロロギ酸ベンジル
３．４ｍＬ（４．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を少量ず
つ徐々に加えた。約２．５時間後、溶液を冷却浴から出
し、昇温させて室温とした。次にその溶液を、酢酸エチ
ルと５％重硫酸カリウム水溶液との間で分配した。有機
相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よる残留物の精製（０．５％から１０％メタノールの塩
化メチレン溶液による勾配溶離）によって、定量的収量
の生成物を黄色泡状物として得た。５００ＭＨｚ^１Ｈ
ＮＭＲは回転異性体の存在のために複雑であったが、指
定構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ
_３／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３７】段階５．１Ｄ：３−［２−［ベンジルオキ
シカルボニル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］
アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）
−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩 ３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリ
ジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸エチルエステル４．１１ｇ（６．８３ｍｍ
ｏｌ）の０．５０Ｎ水酸化カリウム／メタノール（１６
１ｍＬ（８０．５ｍｍｏｌ））溶液を約６０℃で攪拌し
ながら、水１９ｍＬを徐々に加えた。還流攪拌を終夜続
けた。冷却した混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得
て、それを１：１酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合
液２５０ｍＬと０．５Ｎ塩酸２５０ｍＬとの間で分配し
た。有機相を０．５Ｎ塩酸で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固
体をジエチルエーテルで磨砕し、フィルター上で回収し
て、（乾燥後に）黄色固体３．４６ｇを得た（融点１３
３．５〜１３７．５℃）。これはＴＬＣ（９５：５：
０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）により均質
であった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラ
ム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３８】段階５．１Ｅ：［２−［５−ジエチルカル
バモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−
４−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル ３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリ
ジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸塩酸塩８４６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯ
Ｐ）８６２ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）および脱水塩化メ
チレン８．５ｍＬの混合物をトリエチルアミン１．１６
ｍＬ（８３９ｍｇ；８．２９ｍｍｏｌ）で処理し、数分
後にジエチルアミン０．７１５ｍＬ（５０５ｍｇ、６．
９１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で窒素
下に終夜攪拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶
液との間で分配を行った。有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（１％から５％メタ
ノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によって精製し
て、所望の生成物を定量的収率で得た。これはＴＬＣ
（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ _２−ＭｅＯＨ）により均質であっ
た。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は回転異
性体のために複雑であったが、指定の構造と一致してい
た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６３１．５
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３９】段階５．１Ｆ：２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブ
チルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボ
ン酸ジエチルアミド ［２−［５−ジエチルカルバモイル−２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチ
ル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］カルバミ
ン酸ベンジルエステル８７１ｍｇ（１．３８ｍｍｏ
ｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素３００ｍｇ、２−
メトキシエタノール４０ｍＬの混合物を圧力容器中、水
素（約４５ｐｓｉ）とともに２．３時間振盪した。珪藻
土濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（９９：１：０．１から９３：７：０．７ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨによる勾配溶離）で精製
することで、黄色泡状物４５４ｍｇ（６６％）を得た。
これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯ
Ｈ−濃ＮＨ_４ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、指定の構造と一致して
いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９７．
５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４０】段階５．１Ｇ：２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブ
チルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボ
ン酸ジエチルアミド・２塩酸塩 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−
（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ
−インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド４５２ｍ
ｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶
液を２Ｎ塩酸１．８３ｍＬ（３．６６ｍｍｏｌ）で処理
した。数分後、溶液の溶媒留去を行って乾固させた。残
留物をメタノールから再濃縮し、ジエチルエーテルで磨
砕した。固体をフィルターに回収し、追加のジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して、黄色様粉末４５５ｍｇ（８
７％）を得た（融点１５４〜１５７℃）。５００ＭＨｚ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、指定の構造と一致
していた。

【０１４１】実施例５．２

【０１４２】

【化３７】 実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化
合物を製造した。

【０１４３】

【化３８】

【０１４４】

【化３９】

【０１４５】

【化４０】

【０１４６】

【化４１】

【０１４７】実施例６

【０１４８】

【化４２】 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブチルアミ
ノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジ
イソブチルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブ
チルアミド（実施例５．１に記載の方法にほぼ従って製
造したもの８３ｍｇ）の溶液（脱水ＣＤＣｌ_３２．５ｍ
Ｌ）に０℃で、硫酸マグネシウム２４０ｍｇと次に４−
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチルア
ルデヒド３０．６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌し
た。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム（３０．２ｍ
ｇ）の冷溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を加えた
後、混合物をさらに１５分間攪拌した。そこで、水を加
えることで反応を停止し、酢酸エチルと次に塩化メチレ
ンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し
た。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノ
ール９：１）によって濃縮物を精製することで、標題化
合物を得た（２８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４９】合成中間体の製造 ４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−ブチ
ルアルデヒド 段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヘキシニルオキシジメ
チルシラン ５−ヘキシン−１−オール（１．９６ｇ）の溶液（脱水
塩化メチレン４０ｍＬ）に０℃で、トリエチルアミン
３．４８ｍＬと次に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル３．３１ｇを加え、混合物を攪拌しながら徐々に昇温
させて室温とした。６０時間後、混合物を濾過して固体
を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：９と次に１：３）によって精製を行って、標題化合
物を得た（１．６２ｇ）。

【０１５０】段階Ｂ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシラニルオキシ）ブチル］−３−メチルイソオキ
サゾール ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヘキシニルオキシジメチルシラ
ン（１．０ｇ）の溶液（脱水トルエン２０ｍＬ）に、ニ
トロエタン５３０ｍｇと次にトリエチルアミン１．３１
ｍＬおよび４−クロロフェニルイソシアネート１．１ｇ
を加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、内容物を
油浴で加熱還流してさらに２０時間経過させ、冷却して
室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃
縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン１：９から次に１：２）によっ
て精製して、標題化合物（３８８ｍｇ）を得た。

【０１５１】段階Ｃ：４−（３−メチルイソオキサゾー
ル−５−イル）−ブタン−１−オール ５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキ
シ）ブチル］−３−メチルイソオキサゾール（３５０ｍ
ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン５ｍＬ）に０℃
で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒド
ロフラン溶液１．６２ｍＬを加え、混合物を攪拌しなが
ら、昇温させて室温とした。１６時間後、混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３と次に１：
１）によって精製して、標題化合物を得た（１４７ｍ
ｇ）。

【０１５２】段階Ｄ：４−（３−メチルイソオキサゾー
ル−５−イル）−ブチルアルデヒド オキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液０．４０
ｍＬ）の溶液（脱水塩化メチレン２ｍＬ）に−７８℃
で、メチルスルホキシド（１２６ｍｇ）の溶液（塩化メ
チレン１ｍＬ）を加え、混合物を低温で３分間攪拌し
た。４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
ブタン−１−オール（１００ｍｇ）の溶液（塩化メチレ
ン１ｍＬ）を加え、反応を１５分間進行させた後、トリ
エチルアミン０．６７ｍＬを加え、混合物を昇温させて
室温とした。３０分後、ブラインを加え、混合物を塩化
メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：
１）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍ
ｇ）。

【０１５３】実施例６に記載の手順と同様の手順に従っ
て、以下の化合物を製造した。

【０１５４】

【化４３】

【０１５５】

【化４４】

【０１５６】

【化４５】

【０１５７】実施例７．１

【０１５８】

【化４６】 ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］
−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイ
ソブチルアミド 段階７．１Ａ：２−［３−（２−アミノエチル）−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン
４．８５ｇ（２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−
２−（４−ヒドラジノフェニル）イソブチルアミド６．
８７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（９２ｍ
Ｌ）溶液を、窒素下に４３時間攪拌還流した。次に溶液
を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（０％から５％メタノー
ル／塩化メチレンによる勾配溶離と、次に９５：５：
０．５塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム
および次に９２．５：７．５：０．７５塩化メチレン−
メタノール−水酸化アンモニウムによる溶離）によって
精製して、煉瓦色の硬い泡状物８７３ｍｇ（９．４％）
を得た。ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−Ｍｅ
ＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨ）によって満足できる純度であっ
た。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、指定
の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ
_３／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５９】段階７．１Ｂ：２−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イ
ル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチルイソブチルアミド９３．３ｍｇ（０．２３
ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデ
ヒド３７．７ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）および硫酸マ
グネシウム１３８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に
ついて窒素による空気追い出しを行い、氷−メタノール
浴で約−１０℃に冷却しながら、ＣＤＣｌ_３０．５０ｍ
Ｌを注射器で徐々に加えた。混合物をこの温度で窒素下
に１時間攪拌した。隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナ
トリウム１１．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、直
ちに隔壁を取り付け、再度窒素によって溶液の空気追い
出しを行った。混合物を−１０〜−５℃で攪拌しなが
ら、脱水メタノール０．５０ｍＬを徐々に加え、この温
度で攪拌を続けた。３５分後、混合物を酢酸エチル５ｍ
Ｌと水５ｍＬとの間で分配した。酢酸エチル層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物を、アナルテク（Analtech）テーパ
型シリカゲルＧＦプレートでの２段階の分取ＴＬＣ（最
初に９０：１０：１塩化メチレン−メタノール−水酸化
アンモニウムで展開し、次に９０：１０塩化メチレン−
メタノールで繰り返す）によって精製した。生成物帯部
を単離することで、明黄橙色ガラス状残留物２５．７ｍ
ｇ（２１％）を得た。これは、ＴＬＣ（９２．５：７．
５：０．７５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨ）
によってほぼ均質であった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）は、指定の構造と一致していた。質量ス
ペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６０】合成中間体の製造 段階Ａ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチル
アミド ４−クロロブチルクロライド（１０．０ｇ）の溶液（脱
水塩化メチレン２００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを加えた。混合物を窒
素下に攪拌し、必要に応じて氷浴で冷却して２５℃以下
に維持しながら、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を
約２０分間かけて滴下し、沈殿が生成した。室温で１．
５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１
００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の飽和重炭酸
ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、水相をエーテルで逆抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮して、油状物１０．５ｇ（９０％）
を得た。これは^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）で十分な純
度を有していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６１】段階Ｂ：３−クロロプロピル ３，５−ジ
メチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；
７２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍ
Ｌ）溶液を窒素下に−７８℃で攪拌しながら、ｎ−ブチ
ルリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液３５．８
ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分
後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミ
ド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラ
ン（３０ｍＬ）溶液を２５〜３０分間かけて滴下した。
得られた溶液を−７８℃で４５分間維持し、次に短時間
で昇温して室温とした。２Ｎ塩酸４０ｍＬを加えて反応
を停止し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機
相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラ
ッシュクロマトグラフィーを行って、油状物８．９１ｇ
（７０％）を得た。これは^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
で十分な純度を有していた。

【０１６２】段階ＡＡ：２−（４−ヒドラジノフェニ
ル）酢酸エチル塩酸塩および２−（４−ヒドラジノフェ
ニル）酢酸塩酸塩 ストリートらの報告（L.J.Street, et al., J.Med.Che
m., 36, 1529(1993)）に記載の方法に従って、ジアゾ化
およびジアゾニウム塩の塩化第一スズ還元によって、２
−（４−アミノフェニル）酢酸エチル１３．４ｇ（７５
ｍｍｏｌ）から、この化合物（エチルエステルとカルボ
ン酸の混合物）を製造した。この材料は２つの集塊とし
て得られた。第１の集塊は粉末６．４０ｇからなるもの
であった（融点＞２００℃）。４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）により、この材料は約４：３のモ
ル比でのカルボン酸とエチルエステルの混合物からなる
ものであった。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／Ｃ
Ｉ）：１９５（エチルエステルについてのアリールヒド
ラジニウムカチオン）。第２の集塊は、粉末４．６０ｇ
からなるものであった（融点＞１８０℃）。４００ＭＨ
ｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）により、この材料は
約７：１のモル比でのカルボン酸とエチルエステルの混
合物からなるものであった。２つの集塊の混合組成につ
いての調整を行うことで、推定総収率は６９％であっ
た。カルボン酸のエステル化を次の段階で行うことか
ら、エステルと酸のいずれも、反応によって同じ生成物
を与える。

【０１６３】段階ＡＡＡ：（±）−２−（４−ニトロフ
ェニル）プロピオン酸エチルエステル （±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．
７６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１５０ｍ
Ｌ）溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。得られた溶液
を窒素下に攪拌還流した。６時間後、溶液を冷却し、高
攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬ
を徐々に加えた（注意：発泡）。この混合物を酢酸エチ
ル７５０ｍＬと水５００ｍＬとの間で分配した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬと次に飽和塩
化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、
油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。これはＴＬＣ
（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であっ
た。４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は指定の
構造と一致していた。

【０１６４】段階ＢＢＢ：２−メチル−２−（４−ニト
ロフェニル）プロピオン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）９２４（２３
ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１
ｍＬ）懸濁液を氷浴で窒素下に攪拌しながら、（±）−
２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステ
ル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０．５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて
徐々に加えた。添加中、強い青紫色が発色した。次に混
合物を昇温させて室温とした。約１時間後、混合物を再
度氷浴で冷却し、内部温度を１０〜１５℃に維持しなが
ら、ヨウ化メチル１．４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍ
ｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）
溶液を注射器によって１０分間かけて徐々に滴下した。
混合物を昇温させて室温としたところ、色は褐色に変化
した。１時間後、追加のヨウ化メチル１８７ｍＬ（４２
６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。翌日までに混合物は、
金色液体中に少量の灰色様固体が入った懸濁液となって
いた。それを高攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０
ｍＬを徐々に加えることで反応停止した。混合物をジエ
チルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとの間で分配し
た。有機層を追加の水４００ｍＬで３回、次に飽和塩化
ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（１９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃによる溶離）によっ
て、油状物４．３１ｇ（８７％）が得られた。これは、
ＴＬＣ（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質で
あった。４００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、
指定の構造と一致していた。

【０１６５】段階ＣＣＣ：２−メチル−２−（４−ニト
ロフェニル）プロピオン酸 ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸
エチルエステル１１ｇ（２４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ水酸
化カリウム／メタノール（１リットル）溶液を窒素下に
攪拌し、約５０℃まで加熱し、その時点で水１１１ｍＬ
を徐々に加えた。得られた溶液を終夜攪拌還流し、減圧
下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフラ
ンと０．５Ｎ塩酸との間で分配した。水層をさらにクロ
ロホルムで繰り返し抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、減圧下に濃縮して、非晶質黄褐色固体９．
４ｇ（９４％）を得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：
０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）によって均
質であった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
は、指定の構造と一致していた。

【０１６６】段階ＤＤＤ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４
−ニトロフェニル）イソブチルアミド ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸
８．３６ｇ（４０ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサン１８ｍ
Ｌおよび塩化チオニル９ｍＬを加えた。混合物を窒素下
に攪拌し、加熱還流した。固体が徐々に溶け、ガスの発
生が認められた。２０時間後、溶液を冷却し、窒素気流
下に溶媒留去し、減圧乾燥した。残留明橙赤色固体を脱
水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、約−１０〜−
１５℃の氷−メタノール浴中で攪拌したジエチルアミン
９．１０ｍＬ（６．４３ｇ、８８ｍｍｏｌ）の脱水テト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴下した。沈殿を
発生した滴下終了後、混合物を徐々に昇温させて室温と
した。２日後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチル２５０ｍＬと水２００ｍＬとの間で分配した。有
機相をさらに水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および最
後にブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留油状
物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（６：１から次に５：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離）
によって精製して、淡黄色固体９．４５ｇ（８５％）を
得た（融点５９．５〜６１℃）。これは、ＴＬＣ（２：
１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。５０
０ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３）は、指定の構造と
一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６７】段階ＥＥＥ：２−（４−アミノフェニル）
−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブチルアミド Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）イソブ
チルアミド９．３８ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）、１０％パ
ラジウム−炭素４００ｍｇおよび純粋エタノール１２０
ｍＬの混合物を圧力容器中、水素とともに（初期水素圧
４７ｐｓｉ）とともに２２時間振盪した。触媒を窒素下
の珪藻土濾過によって除去し、濾過ケーキを追加のエタ
ノールで洗浄した。濾液の減圧濃縮によって、オフホワ
イト固体８．５ｇ（１００％）を得た（融点８９〜９０
℃）。これは、ＴＬＣ（９８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯ
Ｈ）によって均質であった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）は、指定の構造と一致していた。質量ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２３５
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６８】段階ＦＦＦ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４
−ヒドラジノフェニル）イソブチルアミド ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソブ
チルアミド８．５ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）に、濃塩酸３
５．５ｍＬを加え、混合物を攪拌して、均一溶液とし
た。次にこれを氷−アセトン浴で−１０〜−５℃にて攪
拌しながら、亜硝酸ナトリウム２．５５ｇ（３６．９ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（水１５．３ｍＬ）を約２５分間かけ
て滴下した。この温度でさらに１時間攪拌を続けた。混
合物の冷却を維持し、氷−アセトン浴（約−１０℃）中
窒素下に攪拌した塩化第１スズ・２水和物４０．１ｇ
（１７８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２８．５ｍＬ）溶液に、
これを１時間かけて少量ずつ加えた。添加終了後、冷却
浴での攪拌を１時間続けた。高攪拌しながら混合物を昇
温してほぼ室温として、均一溶液を得た。この溶液を酢
酸エチル５００ｍＬと水５０ｍＬとの間で分配した。酢
酸エチル層を追加の水５０ｍＬで洗浄し、次に半飽和重
炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬで注意深く処理した。
混合物を注意深く攪拌したところ、かなりの発泡と沈殿
があった。この濃厚混合物を濾過してから、分液を行っ
た。酢酸エチル層をブライン５０ｍＬで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に室温で濃縮し
た。これによって、やや粘着性の橙赤色固体７．０４ｇ
（８０％）が得られ、これはＴＬＣ、ＮＭＲおよび質量
スペクトラムによっては不明確であったが、次の段階で
使用するには好適であった。

【０１６９】実施例７．２

【０１７０】

【化４７】 ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］
−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチルイ
ソブチルアミド 段階７．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル
アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２
−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−
メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例７．１段階
Ａに記載の方法にほぼ従って製造）３．００ｇ（７．９
３ｍｍｏｌ）、無水ＭｇＳＯ_４４．７６ｇ（３９．７ｍ
ｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた乾燥フラスコに隔壁
およびファイアストン（Firestone）弁につながった針
アダプタを施した。フラスコについてＮ_２で十分に空気
追い出しを行い、混合物を氷−ＭｅＯＨ浴で冷却して−
１０〜−５℃とし、高攪拌下に４−（ピリジン−３−イ
ル）ブチルアルデヒド１．３２ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）
の脱水ＣＤＣｌ_３（１５ｍＬ）溶液を１０〜１５分間か
けて注射器で徐々に加えた。得られた混合物をＮ_２下に
−１０℃〜−５℃で４０〜４５分間攪拌した。次に、隔
壁を外して直ちに水素化ホウ素ナトリウム３９０ｍｇ
（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、直ちにまた隔壁を施し
た。混合物をＮ_２下に−１０℃〜−５℃で攪拌し、脱水
ＭｅＯＨ１０ｍＬを注射器によって数分間かけて滴下し
た。３０分後、混合物を冷却浴から外し、ＥｔＯＡｃ９
０ｍＬとＨ_２Ｏ９０ｍＬとの間で分配した。有機相をブ
ライン３０ｍＬで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
した。濾過した溶液を減圧下に濃縮し、残留物について
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った
（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶
離）。生成物および少量の未反応原料を含む分画を合わ
せ、濃縮して、明ベージュ色の硬い泡状物３．００ｇを
得た。これをそれ以上精製および特性決定せずに次の段
階に直接用いた。

【０１７１】段階７．２Ｂ：２−［３−［２−［ベンジ
ルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブ
チル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステル 粗２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２
−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロ
ピオン酸エチルエステル３．００ｇ（理論的最大値５．
８６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を
Ｎ_２下にドライアイス−アセトン浴で冷却しながら攪拌
した。この溶液に、注射器によってＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン１．１０６ｍＬ（８２０ｍｇ、６．３
６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロギ酸ベンジル９５
６μＬ（１．１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を注射器によ
って５〜１０分間かけて滴下した。２０分後、溶液を冷
却浴から出し、昇温させて室温とした。２時間後、溶液
をＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入
れ、Ｈ_２Ｏ８０ｍＬとともに振盪した。有機相をＭｇＳ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガム状
物についてのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％
から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２による勾配溶離）によ
って、淡黄橙色ガム状物２．８１ｇ（段階１および２全
体で５５％）が得られた。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ
_２−ＭｅＯＨ）によりこれが実質的に均質であることが
わかった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の
構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ
／ｅ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１７２】段階７．２Ｃ：２−［３−［２−［ベンジ
ルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブ
チル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプ
ロピオン酸 ２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−
（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−
５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
２．７８ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）と０．５ＭＫＯＨのＭ
ｅＯＨ溶液（４３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物をＮ_２下に攪拌し、加熱
還流した。得られた溶液に、Ｈ_２Ｏ１８ｍＬを徐々に加
え、溶液の還流を３９時間維持した。次にそれを冷却
し、濃縮して少量としたところ沈殿を生じた。混合物を
２ＮＨＣｌ １０．７５ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）で処
理し、数分間攪拌した。固体をフィルターで回収し、Ｈ
_２Ｏで十分に洗浄した。Ｎ_２下に吸引乾燥した後、固体
をジエチルエーテルで磨砕および洗浄し、真空乾燥し
て、クリーム色粉末２．４３ｇ（９２％）を得た（融点
１５２〜１５４℃（一部分解））。これはＴＬＣ（９
０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）によって均質であっ
た。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、
指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）。

【０１７３】段階７．２Ｄ：［２−［５−（１−ジブチ
ルカルバモイル−１−メチルエチル）−２−（３，５−
ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エ
チル］−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバ
ミン酸ベンジルエステル ２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−
（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−
５−イル］−２−メチルプロピオン酸９２．７ｍｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ試薬８３．２ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５
１ｍＬ（１１６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（０．７５０ｍＬ）溶液を、活栓付きフラスコで２
日間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ１０ｍＬおよび
０．５Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬの間で分配した。有機相を飽
和ＮａＨＣＯ_３水溶液１０ｍＬおよび次に飽和ＮａＣｌ
水溶液５ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、室温で減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、展開液を９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨとす
る６枚のアナルテク（Analtech）テーパ型シリカゲルプ
レート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製
した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、
９５：５ＣＨ_２Ｃｌ _２−ＭｅＯＨで抽出した。抽出液を
減圧下に濃縮して、明橙黄色ガム状物８５．２ｍｇ（７
８％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２−
ＭｅＯＨ）によって実質的に均質であった。５００ＭＨ
ｚ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、回転異性体の存在の
ために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質
量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７２９．７（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【０１７４】段階７．２Ｅ：２−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イ
ル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチルイソブチルアミド ［２−［５−（１−ジブチルカルバモイル−１−メチル
エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−
インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−
３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル７
６．５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム
−炭素４０ｍｇ、純粋ＥｔＯＨ４ｍＬおよびＥｔＯＡｃ
４ｍＬの混合物を圧力容器中Ｈ_２とともに（約４７ｐｓ
ｉ）６時間振盪した。触媒をＮ_２下のセライト濾過によ
って除去し、濾液を減圧下に室温で濃縮した。残留物に
ついて、展開液を９２．５：７．５：０．７５ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨとする４枚のアナルテク
テーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分
取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部
を掻き取り、合わせ、９２．５：７．５：０．７５ＣＨ
_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨで抽出した。抽出液
を減圧下に濃縮して、淡黄色の硬いガム状物５１．４ｍ
ｇ（８２％）を得た。これはＴＬＣ（９２．５：７．
５：０．７５ＣＨ _２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４ＯＨ）
により均質であった。５００ＭＨｚ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラ
ム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１７５】実施例７．１および７．２に記載の手順と
同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。

【０１７６】

【化４８】

【０１７７】

【化４９】

【０１７８】

【化５０】

【０１７９】実施例８

【０１８０】

【化５１】 ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］エチル｝−（３−ピリジン−３−
イル−シクロヘキシル）アミン ３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン（３０ｍ
ｇ）の溶液（脱水ＣＤＣｌ_３１．５ｍＬ）に０℃で、２
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−エチルアミン（４５．３ｍｇ）の
溶液（脱水ＣＤＣｌ_３１ｍＬ）と次に硫酸マグネシウム
２０６ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分
後、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、次にメタ
ノール１．０ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間攪拌
した。そこで、２Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒留
去して乾固させた。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メ
チレン：メタノール９：１）によって濃縮物を精製し
て、標題化合物を得た（８．４ｍｇ）。

【０１８１】合成中間体の製造 ３−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン 段階Ａ：３−ピリジン−３−イル−２−シクロヘキセノ
ン ３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（１．４
ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬ）に、４
−ブロモピリジン１．５８ｇを加え、混合物を−７８℃
で高攪拌した。これにｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．
７Ｍのペンタン溶液１１．８ｍＬ）を滴下し、反応を低
温で進行させた。２時間後、２Ｎ塩酸を加えて反応を停
止し、１４時間加熱還流した。そこで、混合物を冷却
し、１Ｎ水酸化ナトリウムを注意深く加えて中和してｐ
Ｈ７とした。次に混合物を塩化メチレンで抽出し、有機
相を硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１
から次に２：１）によって濃縮物を精製して、標題化合
物を得た（１．３７ｇ）。

【０１８２】段階Ｂ：３−ピリジン−３−イル−シクロ
ヘキサノン ３−ピリジン−３−イル−２−シクロヘキセノン（１．
２５ｇ）の溶液（エタノール５０ｍＬ）に、酸化白金触
媒１６４ｍｇを加え、混合物を４０ｐｓｉで水素化し
た。２時間後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製し
て、標題化合物を得た（４２７ｍｇ）。

【０１８３】実施例８に記載の手順と同様の手順に従っ
て、以下の化合物を製造した。

【０１８４】

【化５２】

【０１８５】

【化５３】

【０１８６】実施例９．１

【０１８７】

【化５４】 ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１−
メチル−４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブチル
アミド 段階９．１Ａ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ル ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（実施例５．１に記載の方法に従って製造、１．
５ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に
０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９
ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン３ｍＬ）を加え、次に
炭酸カリウム（１ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え
て、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。１２分後、過
剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を
停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体
を塩化メチレン、ヘキサンおよび酢酸エチルの順で洗浄
し、標題化合物を得た（１．７７ｇ）。

【０１８８】段階９．１Ｂ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−エチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボン酸エチルエステル（８３０ｍｇ）
の懸濁液（メタノール５０ｍＬ）に、１．２５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液８ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱して
７５℃とした。５．５時間後、追加の１．２５Ｎ水酸化
ナトリウム３ｍＬを加え、反応をさらに２時間進行させ
た。そこで、混合物を冷却して室温とし、ｐＨ２の緩衝
液を加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチル
で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機
相を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮すること
で、粗酸を定量的収率で得た。

【０１８９】段階９．１Ｃ：｛２−［５−ジイソブチル
カルバモイル−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ）の溶液（塩化メ
チレン１２ｍＬ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１０４ｍｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１８ｍｇを加
え、混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジイソプロピ
ルアミン０．３５ｍＬを加え、混合物を室温で１４時間
攪拌した。反応物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
２：１）によって精製して、標題化合物を得た（２３０
ｍｇ）。

【０１９０】段階９．１Ｄ：３−（２−アミノエチル）
−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボン酸ジイソブチルアミド ｛２−［５−ジイソブチルカルバモイル−２−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２
３０ｍｇ）の溶液（塩化メチレン１２ｍＬ）に０℃で、
アニソール０．５５ｍＬと次にトリフルオロ酢酸３．４
ｍＬを加え、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、混合
物を減圧下に濃縮し、残留している酸をトルエンとの共
沸によって除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水
酸化アンモニウム９０：８：１）によって精製して、標
題化合物を得た（１７３ｍｇ）。

【０１９１】段階９．１Ｅ：２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−３−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３
−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸ジイソブチルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソブ
チルアミド（１４２ｍｇ）の溶液（脱水メタノール）
に、５−ピリジン−３−イル−２−ペンタノン１９ｍｇ
を加え、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを６に調節し
た。これに、３Åモレキュラーシーブス約１０ｍｇを加
え、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２７ｍｇを加え
た。時々トリフルオロ酢酸を加えることで３６時間にわ
たってｐＨを調節して、ｐＨ６に維持した。炭酸カリウ
ム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を炭酸カリウム水溶液およびブ
ラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９０：
８：１）によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ）
［ｍ／ｅ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）］と未反応アミン（１１５
ｍｇ）を得た。

【０１９２】合成中間体の製造 段階Ａ：４−ピリジン−３−イル−ブチルアルデヒド オキサリルクロライド（０．７４ｍＬ）の溶液（脱水塩
化メチレン５ｍＬ）に−７８℃で、メチルスルホキシド
（０．９０ｍＬ）の溶液（塩化メチレン５ｍＬ）を加
え、混合物を低温で１５分間攪拌した。４−ピリジン−
３−イル−ブタン−１−オール（実施例２．１に記載の
方法にほぼ従って製造；８２０ｍｇ）の溶液（塩化メチ
レン１０ｍＬ）を加え、反応を４５分間進行させた後、
トリエチルアミン４ｍＬを加え、混合物を昇温させて室
温とした。３５分後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混
合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に
濃縮して、粗標題化合物を得た（８１３ｍｇ）。

【０１９３】段階Ｂ：５−ピリジン−３−イル−２−ペ
ンタノール メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ溶液（ジエチルエ
ーテル）０．７５ｍＬ）の溶液（脱水テトラヒドロフラ
ン３．５ｍＬ）に０℃で、４−ピリジン−３−イル−ブ
チルアルデヒド（１３３ｍｇ）の溶液（テトラヒドロフ
ラン１ｍＬ）を加え、混合物を低温で攪拌した。３０分
後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール９５：５）による精製を行って、標題
化合物を得た（７１ｍｇ）。

【０１９４】段階Ｃ：５−ピリジン−３−イル−２−ペ
ンタノン オキサリルクロライド（０．０６０ｍＬ）の溶液（脱水
塩化メチレン１ｍＬ）に−７８℃で、メチルスルホキシ
ド（０．０７５ｍＬ）の溶液（塩化メチレン０．２５ｍ
Ｌ）を加え、混合物を低温で１８分間攪拌した。５−ピ
リジン−３−イル−２−ペンタノール（７１ｍｇ）の溶
液（塩化メチレン１ｍＬ）を加え、反応を４０分間進行
させた後、トリエチルアミン０．３５ｍＬを加え、混合
物を昇温させて室温とした。３５分後、水を加え、混合
物を塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃
縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６：４）
による精製を行って、標題化合物を得た（６１ｍｇ）。

【０１９５】実施例９．２

【０１９６】

【化５５】 １−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］エチル｝−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル 段階９．２Ａ：１−［２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニ
ル−１−イル）エタン−１，２−ジオン ２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール
（２００ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン２ｍＬ）に、
オキサリルクロライド０．０８３ｍＬを滴下し、混合物
を室温で攪拌した。１時間後、１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル・２塩酸塩
２１３ｍｇを加え、次に塩化メチレン１．５ｍＬおよび
トリエチルアミン０．５６７ｍＬを加えて、混合物の攪
拌を室温で続けた。４時間後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブライン
の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール９６：４）によって精製し
て、標題化合物を得た（１４８ｍｇ）。

【０１９７】段階９．２Ｂ：１−｛２−［２−（３，５
−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］
エチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
［４，４’］ビピリジニル １−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−２−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）エ
タン−１，２−ジオン（１４８ｍｇ）の溶液（脱水テト
ラヒドロフラン）に、水素化リチウムアルミニウムの１
Ｍテトラヒドロフラン溶液２．７１ｍＬを滴下し、混合
物を油浴で加熱還流した。１．５時間後、混合物を冷却
し、水３０ｍＬおよび水酸化アンモニウム４ｍＬさらに
酢酸エチル２５ｍＬをこの順に加えて反応を停止した。
混合物を濾過して固体を除去した。有機相をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た（７１ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４１０
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１９８】実施例９．３

【０１９９】

【化５６】 ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
［メチル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミ
ノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ
−ジブチルイソブチルアミド ２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
［メチル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミ
ノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ
−ジブチルイソブチルアミド（実施例７．２に記載の方
法に従って製造）６７ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）、パ
ラホルムアルデヒド３３．９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）お
よび粉砕３Ａモレキュラーシーブス１００ｍｇの入った
乾燥フラスコに隔壁を取り付け、Ｎ_２で十分に空気を追
い出した。次に、ＭｅＯＨ２．６５ｍＬおよび氷酢酸６
５．２μＬ（６７．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を室温で３５分間攪拌した。次に、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム２８．４ｍｇ（０．４５２ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに２０分後に脱水ＴＨＦ２．５ｍＬを
加えた。数分後、ＴＬＣは反応が完結していることを示
した。そこで混合物を濾過し、濾液をブラインとともに
分液漏斗で振盪した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１か
ら９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４
ＯＨによる勾配溶離）を行って、標題化合物３１．１ｍ
ｇ（４５％）をガラス状物として得た。これは、ＴＬＣ
（９５：５：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ_４
ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）は指定の構造と一致していた。ｍ／ｅ＝
６０９．５（Ｍ＋Ｈ）。

【０２００】実施例９．１、９．２および９．３に記載
の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造し
た。

【０２０１】

【化５７】

【０２０２】

【化５８】

【０２０３】

【化５９】

【０２０４】

【化６０】

【０２０５】実施例１０

【０２０６】

【化６１】 ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−メタ
ンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
ル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミン 段階１０Ａ：２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアミド ２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）の溶液
（ベンゼン２００ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２ｍＬの混合溶媒）に０℃でオキサリルクロライド１
０．５ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次
に昇温して室温とし、３０分間経過させた。そこで、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．６ｇ
と次にトリエチルアミン４１ｍＬを加えた。混合物を室
温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応
停止した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
に濃縮した。生成物を減圧蒸留で精製して、油状物とし
て８．９ｇを得た。

【０２０７】段階１０Ｂ：（３，５−ジメチルフェニ
ル）−（２−メチルシクロプロピル）メタノン ５−ブロモ−ｍ−キシレン（５．７ｍＬ）の溶液の脱水
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、
ｎ−ブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液３０．６ｍ
Ｌを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、２−メ
チルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミド（５．０ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン５０
ｍＬ）を５分間かけて滴下し、混合物を徐々に昇温して
室温とした。１時間後、２Ｎ塩酸２０ｍＬおよび水４０
ｍＬを加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水して標題化合物６．９５ｇ（粗化
合物）を得た。

【０２０８】段階１０Ｃ：２−［２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル］プロピルアミン （４−メタンスルホニルフェニル）ヒドラジン（１．８
８ｇ）の溶液（ｎ−ブタノール２０ｍＬ）に９５℃で、
（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプ
ロピル）メタノン２．２４ｇを加え、油浴で加熱して１
１０℃とした。１６時間後、反応液を冷却して室温と
し、ジエチルエーテル２００ｍＬに投入し、得られた褐
色沈殿を濾過によって回収した。その固体を水３００ｍ
Ｌに溶かし、ジエチルエーテルで抽出した。１Ｎ水酸化
ナトリウムを加えることで水相を塩基性とし、ジエチル
エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９：
１）によって精製して、標題化合物を得た（３１３ｍ
ｇ）。

【０２０９】段階１０Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インド
ール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イ
ル−ブチル）アミン ４−ピリジン−４−イル−ブチルアルデヒド（２３ｍ
ｇ）、２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロ
ピルアミン（５０ｍｇ）および硫酸マグネシウム（７６
ｍｇ）の混合物をＣＤＣｌ_３１．５ｍＬで希釈し、−５
℃で攪拌した。１５分後、水素化ホウ素ナトリウム
（６．８ｍｇ）の溶液（脱水メタノール１．５ｍＬ）を
加え、混合物を低温でさらに２０分間攪拌した。そこ
で、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有
機相を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。シリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレ
ン：メタノール９：１）によって濃縮物を精製して、標
題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＡＳＳ。

【０２１０】実施例７および１０に記載の手順と同様の
手順に従って、以下の化合物を製造した。

【０２１１】

【化６２】

【０２１２】

【化６３】

【０２１３】実施例１１

【０２１４】

【化６４】 ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−
ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−
インドール−５−カルボン酸ジエチルアミド 段階１１Ａ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−
［２−（４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ル ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（実施例５．１に記載の方法にほぼ従って製造；
１００ｍｇ）の溶液（クロロホルム７．０ｍＬ）に−５
℃で、硫酸マグネシウム１７２ｍｇと次に４−ピリジン
−３−イル−ブチルアルデヒド４６．３ｍｇを加え、混
合物を低温で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素
ナトリウム（１３．７ｍｇ）の溶液（脱水メタノール
１．２ｍＬ）を加え、さらに４０分後、水を加えて反応
を停止した。混合物を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムと
の間で分配し、抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
９２：８）によって精製して、標題化合物を得た（１０
０ｍｇ）。

【０２１５】段階１１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−（４−（ピリジン−３−イル−ブチ
ル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ル ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−
ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−
インドール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍ
ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン８ｍＬ）に０℃
で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３３１ｍｇと
次に炭酸カリウム水溶液（２１５ｇの水溶液（水４ｍ
Ｌ））を加え、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。１
時間後、過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えるこ
とで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール９６．５：３．５）によっ
て精製して、標題化合物を得た（４７２ｍｇ）。

【０２１６】段階１１Ｃ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）
アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジクロロフェニル）
−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−
（ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２
−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ）の懸濁液
（メタノール４ｍＬ）に０℃で、１．２５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１．４ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱して
７５℃とした。２．５時間後、混合物を冷却して室温と
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。
減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（６３ｍｇ）。

【０２１７】段階１１Ｄ：｛２−［２−（３，５−ジク
ロロフェニル）−５−ジエチルカルバモイル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−
イル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピ
リジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−
（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸（６３ｍｇ）の懸濁液（塩化メチレン６ｍ
Ｌ）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４．２ｍ
ｇと次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２６．７ｍｇを加え、混合物
を室温で攪拌した。３０分後、ジエチルアミン０．０６
ｍＬを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）によ
って精製して、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。

【０２１８】段階１１Ｅ：２−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−ブチル
アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ジエチルアミド ｛２−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ジエ
チルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチ
ル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）の溶液（塩化
メチレン３ｍＬ）に０℃で、アニソール０．１５ｍＬと
次にトリフルオロ酢酸０．７６ｍＬを加え、混合物を０
℃で攪拌した。１．５時間後、トリフルオロ酢酸０．５
ｍＬを追加し、攪拌をさらに１時間続け、その後混合物
を減圧下に濃縮し、残留している酸をトルエンとの共沸
によって除去した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸
化アンモニウム９０：６．５：１）によって精製して、
標題化合物を得た（３８ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５３７
（Ｍ）。

【０２１９】実施例１１に記載の手順と同様の手順に従
って、以下の化合物を製造した。

【０２２０】

【化６５】

【０２２１】実施例１２．１

【０２２２】

【化６６】 １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン 段階１２．１Ａ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミ
ノ］−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−
（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］−エチル］−１
Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施
例５．１段階Ｂ）を原料とし、実施例９．１段階Ａに記
載の方法にほぼ従って標題化合物を得た。

【０２２３】段階１２．１Ｂ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチ
ル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピ
リジン−４−イル−ブチル）−アミノ］−エチル｝−２
−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸エチルエステルを原料とし、水酸化リチ
ウムを用いて、実施例９．１段階Ｂに記載の方法にほぼ
従って標題化合物を得た。

【０２２４】段階１２．１Ｃ：｛２−［２−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチルカルバモイ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−（４
−ピリジン−４−イル−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピ
リジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボン酸（１．４４ｇ）の溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５ｍＬ）に０℃で、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５４０ｍｇと次に４−メチ
ルモルホリン０．４４ｍＬおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩３６５ｍｇを加えた。１５分後、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）８１５ｍｇを加え、混合物
を昇温して室温とした。３日間の反応時間後、追加のＨ
ＯＢｔ ５４０ｍｇ、４−メチルモルホリン０．４４ｍ
Ｌ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３６５
ｍｇおよびＥＤＣ８１５ｍｇを加えた。４日後に減圧濃
縮することで反応を停止し、トルエンから再濃縮して、
揮発分を全て除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル３０：７０；次に２０：８０；次に０：１００）によ
って精製して、標題化合物を得た（１．４ｇ）。

【０２２５】段階１２．１Ｄ：３−｛２−［ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチ
ル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−（メトキシメチルカルバモイル）インドール
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メ
トキシメチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］−エチル｝−（４−ピリジン−４−イル−ブチ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４
ｇ）を原料とし、実施例９．１段階Ａに記載の方法にほ
ぼ従って標題化合物を得た（１．５５ｇ）。

【０２２６】段階１２．１Ｅ：５−アセチル−３−｛２
−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピリジン−
４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−
ジメチルフェニル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル ３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ピ
リジン−４−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−（メトキシメチル
カルバモイル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．０６９ｇ）の溶液（脱水テトラヒ
ドロフラン３ｍＬ）に−１０℃で、メチルリチウムの
１．５Ｍエーテル溶液０．２０ｍＬを加え、混合物を低
温で攪拌した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチ
ル２：３）によって精製して、標題化合物を得た（５８
ｍｇ）。

【０２２７】段階１２．１Ｆ：１−｛２−（３，５−ジ
メチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−４−イ
ル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル｝エタノン ５−アセチル−３−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）アミノ］エ
チル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）インドール
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍ
ｇ）を原料とし、実施例９．１段階Ｄに記載の方法にほ
ぼ従って標題化合物を得た（８２ｍｇ）。ｍ／ｅ＝４４
０（Ｍ＋Ｈ）。

【０２２８】実施例１２．２

【０２２９】

【化６７】 １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノ−ル １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（４５ｍｇ）の
溶液（脱水テトラヒドロフラン２ｍＬ）に０℃で、水素
化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液
０．３０ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。４５分
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停
止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム９０：１０：０．２５）によ
って精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。ｍ／ｅ
＝４４２（Ｍ＋Ｈ）。

【０２３０】実施例１２．３

【０２３１】

【化６８】 １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン Ｏ−メチルオ
キシム １−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−
（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−
１Ｈ−インドール−５−イル｝エタノン（２２ｍｇ）の
溶液（メタノール０．５０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム
（３水和物）１０２ｍｇと次にメトキシルアミン塩酸塩
６３ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。２０時間
後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸
濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの
順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮
物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノ
ール：水酸化アンモニウム９０：１０：０．２５）によ
って精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ）。ｍ／ｅ
＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。

【０２３２】実施例１２．１、１２．２および１２．３
に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製
造した。

【０２３３】

【化６９】

【０２３４】

【化７０】

【０２３５】実施例１３ 実施例１〜１２に記載の手順と同様の手順に従って、以
下の化合物が製造される。

【０２３６】

【化７１】

【０２３７】

【化７２】

【０２３８】

【化７３】

【０２３９】

【化７４】

【０２４０】

【化７５】

【０２４１】

【化７６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/4375 31/4375 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5395 31/5395 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/06 5/06 5/24 5/24 13/00 13/00 15/00 15/00 35/00 35/00 43/00 43/00 // Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 401/12 401/12 401/14 401/14 403/10 403/10 413/12 413/12 413/14 413/14 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 マーク・ゴーレツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リン・チユー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マイケル・エイチ・フイツシヤー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ナリンダー・エヌ・ジロトラ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ピーター・リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トーマス・エフ・ウオルシユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マシユー・ジエイ・ワイブラツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオラス・テイ・アシユトン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効量の下記の式の化合物 【化１】 〔式中、Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、置換Ｃ_３−Ｃ_７シ
   クロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３−Ｃ_６
   アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３−Ｃ_６ア
   ルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_０−Ｃ_５アルキル
   −Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０−Ｃ_５アルキル、Ｃ_０−Ｃ_５アルキ
   ル−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_５アルキル、Ｃ_０−Ｃ_５アルキル−Ｎ
   Ｒ_１８−Ｃ _０−Ｃ_５アルキル（ここで、Ｒ_１８及びＣ_０
   −Ｃ_５アルキルは一緒になって環を形成し得る）、 【化２】 、又は単結合であり；Ｒ_０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
   ル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（ここで、置換基は以下に
   定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラル
   キル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ_３、Ｒ_４
   及びＲ_５に関して定義の通りである）であり；Ｒ_１は、 【化３】 であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１
   −Ｃ_６アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリー
   ル、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１−Ｃ
   _６（ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１−Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ
   _１２）又はＣ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）ＮＨであり；Ｒ_２及び
   Ａは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成
   し；Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
   ル、置換Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１−
   Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロア
   ルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換
   アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １}Ｃ（Ｏ）
   Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、
   −（ＣＨ_２） _ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ
   （Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２又はハロゲン（ここで、Ｒ
   _１７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフ
   ルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）で
   あり；Ｒ_３とＲ_４は一緒になって、３〜７個の炭素原子
   からなる炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３
   個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ_６は、水素、
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリー
   ル、置換アリール、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、
   ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １}Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｎ
   Ｒ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_{１
   ２}又はＳＯ_ｎＲ_１１であり；Ｒ_７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル又は置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、但し、Ｘ
   が水素又はハロゲンのときは、Ｒ_７は存在せず；Ｒ
   _８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
   _１１Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ
   _１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ
   _１１Ｒ_１２、ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｓ
   （Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１１、ＯＣ
   （Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＲ_１１、ＳＯ_ｎＲ_１１、Ｓ
   （Ｏ）_ｎＮＲ_{１ １}Ｒ_１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は置換
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲ
   ンのときはＲ_８は存在せず；あるいは、 Ｒ_７とＲ_８は一緒になって、３〜７個の原子からなる炭
   素環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ_９及びＲ_９ａは独
   立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アル
   キル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換ア
   ラルキルであり；あるいは、 ｍが０でない場合、Ｒ_９とＲ_９ａは一緒になって、３〜
   ７個の原子からなる炭素環又は 【化４】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ_９とＡは一緒になっ
   て、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含
   む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ_１０及びＲ_１０ａは独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
   ル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、置換アリー
   ル、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、 Ｒ_１０とＲ_１０ａは一緒になって、３〜７個の原子から
   なる炭素環又は 【化５】 を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ_９とＲ_１０は一緒にな
   って、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上
   のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ_９とＲ_２が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１
   個以上のヘテロ原子を含む複素環（ｍが０でないとき）
   を形成し；あるいは、 Ｒ_１０とＲ_２が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び
   １個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ_１０と
   Ａは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上の
   ヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 Ｒ_１１及びＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
   ル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、置換アリー
   ル、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子から
   なる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であ
   り；Ｒ_１１とＲ_１２は一緒になって、場合によって置換
   される３〜７個の原子からなる環を形成し得；Ｒ
   _１３は、水素、ＯＨ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（アリール）、ＮＲ_１１Ｓ
   Ｏ_２（置換アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３ペ
   ルフルオロアルキル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
   ル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ
   _１１（置換アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１−Ｃ_３ペ
   ルフルオロアルキル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１
   −Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）アリー
   ル）；ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ
   （Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ
   （Ｏ）_ｎ（置換アリール）、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロア
   ルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ
   _６アルコキシ、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、
   ハロゲン、ＮＯ_２又はＣＮであり；Ｒ_１４及びＲ_１５は
   独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２−Ｃ_６アルケ
   ニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキ
   ル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルコキシ、アリール、置
   換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ
   （ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ
   _１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐＳ
   （Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ
   _１２又はハロゲン（ここで、Ｒ_１７は水素、Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、アリール
   若しくは置換アリールである）であり；Ｒ_１６は、水
   素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は
   Ｎ（Ｒ_{１ １}Ｒ_１２）であり；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−Ｃ
   _６アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
   Ｒ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１又はＳ
   （Ｏ）_ｎＲ_１１であり；Ｒ_１９は、Ｒ_１３又はＲ_１４に
   ついての定義の通りであり；Ｘは、水素、ハロゲン、
   Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ
   _１１Ｒ_１２） _ｐ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２−Ｃ
   _６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル又は置換Ｃ_２−Ｃ
   _６アルキニルであり；Ｘが水素又はハロゲンのとき、Ｒ
   _７及びＲ_８は存在せず；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）
   又はＣＲ_１１Ｒ_１２のときには、Ｒ_７又はＲ_８のみが存
   在し得；Ｚは、Ｏ，Ｓ又はＮＲ_１１であり；ｍは０〜３
   であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であり；及びア
   ルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ_１−
   Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、
   置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキ
   シ、オキソ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フルオ
   ロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキ
   シ、置換アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシから選択され、
   アリールの置換基はＲ_３、Ｒ_４及びＲ_５に関して定義さ
   れている通りである〕又はその医薬上許容し得る付加塩
   及び／若しくは水和物、あるいは、適当な場合には、そ
   の幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物、並びに医
   薬上に許容し得る担体を含む、ゴナドトロピン放出ホル
   モンを拮抗することによってゴナドトロピン放出ホルモ
   ン誘発疾患を治療するための医薬組成物。
2. 【請求項２】 ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が
   性ホルモン関連症状である、請求項１に記載の医薬組成
   物。
3. 【請求項３】 ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が
   性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫
   である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 性ホルモン依存性ガンが、前立腺ガン、
   子宮ガン、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫
   からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 性ホルモン関連症状が、子宮内膜症、多
   のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症から
   なる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
   薬上許容し得る担体を含む、避妊のための医薬組成物。
7. 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
   薬上許容し得る担体を含む、エリテマトーデスの治療の
   ための医薬組成物。
8. 【請求項８】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
   薬上許容し得る担体を含む、過敏性腸症候群の治療のた
   めの医薬組成物。
9. 【請求項９】 有効量の請求項１に記載の化合物及び医
   薬上許容し得る担体を含む、月経前症候群の治療のため
   の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に記載の化合物及び
    医薬上許容し得る担体を含む、（男性型）多毛症の治療
    のための医薬組成物。
11. 【請求項１１】 成長ホルモンの内生産又は放出を刺激
    する有効量の化合物、有効量の請求項１に記載の化合物
    及び医薬上許容し得る担体を含む、低身長又は成長ホル
    モン欠損の治療のための医薬組成物。
12. 【請求項１２】 有効量の請求項１に記載の化合物及び
    医薬上許容し得る担体を含む、睡眠無呼吸症のような睡
    眠障害の治療のための医薬組成物。
13. 【請求項１３】 不活性担体と、請求項１に記載の化合
    物と組み合わせた成長ホルモンの内生産又は放出を刺激
    する有効量の化合物を含む医薬組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容
    し得る担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製
    造法。