JP2002538205A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬としての６−アザインドール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨ拮抗薬として有用であり、それ自体、男性および女性の両方における各種の性ホルモン関連その他の状態の治療に有用となり得る式（Ｉ）の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称される性腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチ
ドである。このホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して、黄体形
成ホルモン（ＬＨ）および濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺
激する。脳下垂体から放出されるＬＨは主として、両性における生殖腺ステロイ
ド産生の調節を行うのに対して、ＦＳＨは男性における精子形成および女性にお
ける濾胞発達を調節する。ＧｎＲＨ作働薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の
阻害が必要なある種の状態の治療に有効であることが明らかになっている。特に
、ＧｎＲＨに基づく治療法は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、性早熟症
およびいくつかの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成の治療、最も顕著には前立腺
癌、乳癌および子宮癌の治療において有効であることが明らかになっている。Ｇ
ｎＲＨ作働薬および拮抗薬は各種不妊治療法においても使用されており、男性お
よび女性における避妊薬候補剤として研究されている。それらは下垂体性腺刺激
ホルモン腺癌、睡眠無呼吸などの睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良
性前立腺過形成、男性型多毛症の治療において；成長ホルモン欠乏症小児におけ
る成長ホルモン療法への補助剤として；さらには狼瘡のマウスモデルにおいて有
用である可能性が明らかになっている。本発明の化合物はさらに、ビスホスホネ
ート（ビスホスホン酸）および成長ホルモン分泌促進剤などの他の薬剤と併用し
て、カルシウム代謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および予防、特にＧ
ｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失予防を行うことができ、さらにはエストロ
ゲン類、プロゲステロン類、抗エストロゲン薬類、抗プロゲステロン薬類および
／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失ま
たは一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うことができる。

【０００２】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリド（epristerid
e）などの５ａ−レダクターゼ−２−阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ
９５／１１２５４に開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン
−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロ
ロフェノキシ）−５ａ−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ
−ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−レダ
クターゼ−１−阻害薬；ＷＯ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ
−１７ｂ−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−ア
ンドロスタンなどの５ａ−レダクターゼ１および５ａ−レダクターゼ２の二重阻
害薬；フルタミド（flutamide）、カソデクス（casodex）および酢酸シプロテロ
ンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、
タムスロシン（tamsulosin）およびアルフゾシンなどのα−１遮断薬と組み合わ
せて投与することができる。

【０００３】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【０００４】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンあるいはそれらの類
縁体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与する
ことができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン（leuprorelin
）、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン（triptorelin）、ゴセレリン
（goserelin）、ナファレリン、ヒストレリン（histrelin）、デスロレリン（de
slorelin）、メテルリン（meterlin）およびレシレリン（recirelin）などがあ
る。

【０００５】 さらに本発明の化合物は、アンタイド（Antide）およびアザリン（azaline）
ＢなどのペプチドＧｎＲＨ拮抗薬を閉経前女性に投与することで、投与せずに実
施した乳房Ｘ線像と比較して乳房Ｘ線撮影フィルムの読み易さが高められること
が開示されている米国特許５８２４２８６号に記載の方法に従って使用すること
ができる。

【０００６】 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ様デカペプチド類であり、それらは経口活
性が無視できる程度しかないと考えられることから、静脈投与または皮下投与さ
れる。該薬剤は通常１位、２位、３位、６位および１０位にアミノ酸置換を有す
る。

【０００７】 非ペプチド系ＧｎＲＨ拮抗薬では、経口投与が利用できる可能性がある。非ペ
プチド系ＧｎＲＨ拮抗薬については、欧州特許出願０２１９２９２号およびデら
の報告（De, B et al., J.Med.Chem., 32, 2036-2038 (1989)）、ＷＯ ９５／２
８４０５、ＷＯ ９５／２９９００およびＥＰ ０６７９６４２（いずれもTakeda
Chemical Industries, Ltd.に対して）に記載されている。

【０００８】 当業界で公知の置換インドール類には、以下の特許および特許出願に記載のも
のなどがある。米国特許５０３０６４０号には、強力なβ−作働薬であるα−複
素環エタノールアミノアルキルインドール類が開示されている。米国特許４５４
４６６３号には、男性用避妊薬として有用であると記載されているインドールア
ミン誘導体が開示されている。ＷＯ ９０／０５７２１には、抗糖尿病薬、抗肥
満薬および抗アテローム性動脈硬化薬として有用なα−アミノ−インドール−３
−酢酸類が開示されている。フランス特許２１８１５５９号には、鎮静活性、神
経弛緩活性、鎮痛活性、血圧降下活性、抗セロトニン活性および抗アドレナリン
活性を有するインドール誘導体が開示されている。ベルギー特許８７９３８１号
には、低血圧、レイノー病および片頭痛の治療に使用される心血管薬としての３
−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミド誘
導体が開示されている。米国特許５７５６５０７号、５７８０４３７号および５
８４９７６４号にも、非ペプチド系ＧｎＲＨ拮抗薬としての置換アリールインド
ール類が開示されている。

【０００９】 （発明の開示） 本発明は、非ペプチド系のＧｎＲＨ拮抗薬であって、男性および女性における
各種性ホルモン関連状態の治療に使用することができる化合物；該化合物の製造
方法；ならびに哺乳動物での使用方法および哺乳動物で使用するための該化合物
を含む医薬組成物に関するものである。

【００１０】 本発明の化合物はホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としての活性を有することから、
男性および女性の両方における各種性ホルモン関連状態の治療に有用である。そ
の状態には、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、男性型多毛症、性早熟症、
前立腺癌，乳癌および子宮癌などの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成、下垂体性
腺刺激ホルモン腺癌、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群ならびに良性
前立腺過形成などがある。該化合物はさらに、成長ホルモン欠乏症および低身長
の治療への補助剤として有用であり、全身エリテマトーデスの治療に有用である
。さらに本発明の化合物は、体外受精においての有用性および避妊薬としての有
用性も考えられる。該化合物はさらに、アンドロゲン類、エストロゲン類、プロ
ゲステロン類、抗エストロゲン薬類および抗プロゲステロン薬類と併用して、子
宮内膜症、子宮筋腫の治療ならびに避妊に有用である可能性もある。該化合物は
さらに、男性におけるテストステロンその他のアンドロゲン類または抗プロゲス
テロン薬類との併用で避妊薬として有用でもあり得る。該化合物はさらに、エナ
ラプリルまたはカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ロサルタ
ン（Losartan）などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；あるいはレニン阻害
薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うことができる。さらに本発明の化合物は、
ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および他の薬剤と併用して、カルシウム代
謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬によ
る治療法時の骨損失予防を行うことができ、エストロゲン類、プロゲステロン類
および／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨
損失または一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うことがで
きる。

【００１１】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５ａ−
レダクターゼ２阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に
開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、３−オキ
ソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ）−５ａ
−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−
（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−レダクターゼ１阻害薬；Ｗ
Ｏ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５−トリ
フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−
レダクターゼ１および５ａ−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド、カソデ
クスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テ
ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−１遮断薬
と組み合わせて投与することができる。

【００１２】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００１３】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンあるいはそれらの類
縁体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与する
ことができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン、ゴナドレリン
、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デ
スロレリン、メテルリンおよびレシレリンなどがある。

【００１４】 さらに本発明の化合物は、アンタイドおよびアザリンＢなどのペプチドＧｎＲ
Ｈ拮抗薬を閉経前女性に投与することで、投与せずに実施した乳房Ｘ線像と比較
して乳房Ｘ線撮影フィルムの読み易さが高められることが開示されている米国特
許５８２４２８６号に記載の方法に従って使用することができる。

【００１５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記一般式の化合物または該化合物の医薬的に許容される
付加塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体
もしくは光学異性体またはラセミ混合物に関するものである。

【００１６】

【化４】 式中、 Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
キル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルコキシ、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５ アルキル−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−ＮＲ_１８−Ｃ_０〜Ｃ _５ アルキル（Ｒ_１８とＣ_０〜Ｃ_５アルキルとが一体となって環を形成していても
良い）、あるいは単結合であり； Ｒ_０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キル（置換基は、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義の通りである）であり； Ｒ_１は、

【００１７】

【化５】 であり； ＹはＢ、Ｃまたは結合であり、 ＢはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ_１８またはＣ（Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｐであ
り、 ＣはＢ（ＣＨ_２）_ｐ−であり； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アラルキル、
置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６（
ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１〜Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２）またはＣ（ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} ）ＮＨであり； Ｒ_２とＡとが一体となって５〜７個の原子からなる環を形成しており； Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲン
であり；Ｒ_１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_３とＲ_４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_{２ １} またはＳＯ_ｎＲ_２０であり； Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
だし、Ｘが水素またはハロゲンである場合は、Ｒ_７は存在せず； Ｒ_８は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＮＲ_２０Ｒ_２１、Ｃ（
Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＮＲ _２０ Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２１、ＮＲ_２１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２０ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＯＲ_２０、ＳＯ_ｎＲ_２０、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_２０Ｒ _２１ であるか、Ｒ_３，Ｒ_４およびＲ_５によって置換されていても良いＮ，Ｏまた
はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環
であるか、Ｃ_１−６アルキルまたは置換Ｃ_１−６アルキルであり；あるいは Ｒ_７とＲ_８が一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原
子を有する複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換されていても良い）を形成して
おり； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは
置換アラルキルであり；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａが一体となって、３〜７員の炭素環
または＝Ｏを形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および
１以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
あるいは Ｒ_１０およびＲ_１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
ており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_１０が一体となって、３〜７員の炭素環また
は１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子およ
び１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ_１０とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を
有する複素環を形成しており； Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ_１１およびＲ_１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
成することができ； Ｒ_１３は、水素、ＯＨ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（アリール）、
ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロア
ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換アリー
ル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（
Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）
−置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換アリール）、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _６ アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２または
ＣＮであり； Ｒ_１４およびＲ_１５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリール
、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２） _ｐ Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲンで
あり；Ｒ_１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１１であり； Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
素環、３〜７員の置換炭素環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換され
ていても良い）、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
る複素環もしくは二環式複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換されていても良い
）によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；あるいは Ｒ_２０とＲ_２１が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形成し
ていても良く； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ、Ｒ_８への単結
合、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
または置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）または
ＣＲ_１１Ｒ_１２の場合、Ｒ_８のみが可能であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ア
ラルキル、置換アラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
フッ素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１ 〜Ｃ_３アルコキシから選択され；アリール置換基はＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５につい
て定義した通りである。

【００１８】 Ｒ_２０およびＲ_２１が一体となっている場合の好ましい置換基は、７−アザ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オク
タンを含む。

【００１９】 別段の断りまたは指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じ
て、以下の定義を適用する。

【００２０】 いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ_１など）がいずれかの構成要素も
しくは式Ｉにおいて複数回ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全て
の箇所でのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組
み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ
許容されるものである。

【００２１】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方
の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（
Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ならびにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ
ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂ
ｕ）、イソペンタン、イソヘキサンのようなそれらの異性体などがある。

【００２２】 「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルなどがある、好ましい
実施態様では、アリールはフェニルである。

【００２３】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を含むものである。

【００２４】 「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原
子を有する３〜８員の全ての非芳香族複素環と定義され、例えば、オキシラン、
オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジ
ン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン
、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロ
リジノンなどがある。

【００２５】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定量の指定された成分
を含む製造物、ならびに直接もしくは間接に指定量の指定された成分の組み合わ
せから得られる製造物を含むものとする。

【００２６】 さらに、上記の複素環基の多くが複数の互変異性体で存在し得ることは当業者
には公知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲に含まれるものとす
る。

【００２７】 光学異性体、すなわちエナンチオマーの混合物（例：ラセミ体）またはジアス
テレオマーならびに本発明の化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレ
オマーも含まれる。これらの個々のエナンチオマーは一般に、それらが行う旋光
に従って、記号（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（ｌ）および（ｄ）
あるいはそれらの組み合わせによって表示される。それらの異性体はさらに、そ
れらの絶対空間配置に従って、（Ｓ）および（Ｒ）（それぞれ、左旋性および右
旋性を表す）によって表すこともできる。

【００２８】 個々の光学異性体は、適切な光学活性酸による処理、ジアステレオマーの分離
とそれに続く所望の異性体の回収などの従来の分割手順を用いて得ることができ
る。さらに、個々の光学異性体は、不斉合成によって製造することができる。

【００２９】 さらに、ある化学式または化学名は、それの医薬的に許容される塩および水和
物などのそれの溶媒和物を含むものとする。

【００３０】 それ自体有効である本発明の化合物は、安定性、結晶化の簡便性、溶解度向上
および他の望ましい特性を目的として、それの医薬的に許容される付加塩の形で
製剤および投与することができる。

【００３１】 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与することができる。「医
薬的に許容される塩」という用語は、全ての許容される塩を含むものとする。酸
塩の例としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあり、それらの塩は、溶解度もし
くは加水分解特性を変えるような製剤として使用することができるか、あるいは
徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特
定の官能性に応じて、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、ナトリウム
、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの
カチオンから形成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの
塩基から形成される塩などがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは
無機塩基との反応、あるいは遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸との反応など
の標準的な手順によって製造することができる。

【００３２】 さらに、酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許
容されるエステルを用いることができ、それには例えば、メチルエステル、エチ
ルエステル、ブチルエステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイル
オキシメチルエステルなど、ならびに徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使
用するために溶解度または加水分解特性を変える上で当業界で公知のエステルな
どがある。

【００３３】 本発明の化合物は、立体化学が式Ｉに示されているキラル中心以外のキラル中
心を有する場合があることから、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチ
オマーまたはジアステレオマーとして得られる場合があり、そのような異性体は
いずれも本発明に含まれ、それらの混合物も同様である。さらに、本発明の化合
物についての結晶形の一部は多形体として存在する場合があり、それ自体本発明
に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有
機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の
範囲に含まれる。

【００３４】 本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。別段の断りがない限
り、置換基はいずれも上記で定義した通りである。

【００３５】

【化６】 本発明に記載の置換トリプタミン類の好ましい合成方法は、図式Ａに示したよ
うに、重要段階としてパラジウム触媒交差カップリング反応を利用するものであ
る。この６−アザインドール合成には、炭酸ナトリウムなどの塩基、塩化リチウ
ムおよび（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒の存在下
、２などの置換アセチレン類と好適に官能基化された３−アミノ−４−ヨードピ
リジン（１）との反応が関与する。反応はジメチルホルムアミドなどの不活性有
機溶媒中、例えば１００℃などの高温で行い、反応は約３０分〜約２４時間の期
間にわたって行う。標準的な後処理および単離によって、置換異性体インドール
誘導体３および４が得られ、一般式３の異性体が好ましい異性体である。本反応
で利用するアセチレンは、末端アセチレン（２ａ）であることができるか、ある
いは置換基Ｚを有する末端炭素原子（２ｂ，２ｃ）上で置換されていても良い。
ＰＧ１という略称の置換基は、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルな
どのアルコール保護基を示している。Ｚ置換基の性質によって、反応で生成する
６−アザインドール異性体（３および４）の分配が決定される。例えば、アセチ
レン上の置換基Ｚが水素原子である場合、異性体４ａが反応の主生成物である。
置換基Ｚをトリメチルシリル、トリエチルシリル（図示のもの）などの置換シリ
ル基であるように選択する場合、異性体３ｂがほぼ独占的に形成される。Ｚが置
換アリール基である場合、両方の異性体３ｃおよび４ｃが形成される場合があり
、生成物混合物をクロマトグラフィー法または結晶化法を用いて分離して、個々
の異性体を得る。

【００３６】 合成をシリル置換アセチレン２ｂを用いて行って、シリル置換６−アザインド
ール３ｂを製造する場合、次に図式Ｅで示した反応を用いて、シリル基を一般式
３ｃのアリールもしくは置換アリール基に変換する。次に、図式Ａに示したアリ
ールアセチレン類（２ｃ）から直接、あるいは図式Ｅの方法を用いて２−トリア
ルキルシリル−６−アザインドール類から形成した２−アリール置換６−アザイ
ンドール誘導体３ｃを、以下に示したように操作して、本発明に記載の新規な６
−アザインドール誘導体を得る。

【００３７】

【化７】 図式Ｂには、図式Ａに示した６−アザインドール合成で利用される置換３−ア
ミノ−４−ヨードピリジン類（１）の製造を示してある。５などの置換３−ニト
ロピリジン誘導体が、３−アミノ−４−ヨードピリジン類（１）の製造で有用な
原料である。そして、所望の置換基を有する３−ニトロピリジン類（５）は、ピ
リジン誘導体のニトロ化によって、好適なハロゲン化ニトロピリジンからの求核
芳香族置換反応によって、あるいは化学文献で公知の他の方法によって製造する
ことができる。３−ニトロピリジンのニトロ置換基は、接触水素化などの各種方
法を用いて容易に必要な３−アミノ基に還元され、得られる３−アミノ基は次に
、ピリジンの４位にヨウ素を導入する上での指向基（directing group）として
役立ち得る。ヨウ素原子導入を促進するため、最初に３−アミノ基をピバルアミ
ド（７）んどの良好なオルト指向置換基に変換する。それは、好適な不活性溶媒
中トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下に、３−アミノピリジン６をピバロ
イルクロライドと反応させ、次に標準的な後処理および単離を実施することで行
われる。次に、得られたピバルアミド７について、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン存在下でのｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの強有機リチ
ウム塩基での処理によるオルトリチオ化を行う。オルトリチオ化は、低温、代表
的には−７８℃でテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で行い、４−リチオ化
誘導体が支配的に形成される位置異性体である。リチオ化反応が完了したら、反
応混合物を、テトラヒドロフランなどの適合性溶媒中ヨウ素または一塩化ヨウ素
などのヨウ素化剤で処理し、昇温させて室温とする。後処理および生成物精製に
よって４−ヨードピリジン誘導体８を得て、それを最終段階で、オルト指向基の
脱離によって一般式１の置換３−アミノ−４−ヨードピリジン類に変換する。ピ
バロイル基がオルト指向基として選択されている反応図式Ｂに示した場合では、
高温での硫酸処理などの酸性条件下での加水分解によってそれを脱離させること
ができる。

【００３８】

【化８】 一般構造式２のアセチレン系化合物は、所望の置換基の選択に応じて、いくつ
かの方法のいずれかを用いて製造される。置換基Ｒ_９、Ｒ_９ａ、Ｒ_１０およびＲ _１０ａ が水素または低級アルキル基となるように選択される場合、式２の化合物
は、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−２−オールまたは化学文献に報告
の同様のアセチレン系アルコール類などの公知のアセチレン系アルコールから製
造することができる。一般式１０のアセチレン系アルコールの一般式２のアセチ
レン誘導体への変換は、図式Ｃに示してある。明瞭を期すため、図式Ｃに示して
ある水酸基保護基（ＰＧ_１）は、Ｏ−ベンジルエーテルを例としてある。そこで
、トリフルオロメタンスルホン酸などの触媒量の強酸存在下、四塩化炭素などの
好適な不活性有機溶媒中、室温で１０とＯ−ベンジル−２，２，２−トリクロロ
アセトイミデートとを反応させることで、２〜２４時間後に、保護アセチレン系
アルコール２ａが得られる。次に、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中
、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基によるアセチレンの脱プロトン化と、それに続
くトリエチルクロロシランなどのトリアルキルシリルクロライドとの反応によっ
て、式２ａの化合物を、Ｚがトリアルキルシリル基である一般式２のアセチレン
類（２ｂ）に変換することができる。脱プロトン反応およびシリル化反応は、例
えば約−７８℃〜室温という低温で行い、標準的な後処理および精製後に、式２
ｂのシリルアセチレン２ｂが得られる。

【００３９】 前述のように、Ｚがアリールまたは置換アリール基である一般式２ｃのアセチ
レン類は、図式Ａに示した６−アザインドール合成においても有用である。アリ
ールアセチレン類２ｃは、式２ａのアセチレン系アルコール類から誘導される銅
（Ｉ）アセチリド類の各種アリールハライドまたはトリフ酸アリール（１１）と
のカップリング反応を用いて製造することができる。そのようなカップリング反
応によって、図式Ｃの下部分に示した一般式１２のアリールアセチレン類が得ら
れる。これらの反応は、代表的には約６０℃〜約１２０℃の高温で、トリエチル
アミンなどの塩基性有機溶媒中で行い、カップリング反応は、トリフェニルホス
フィンと組み合わせたヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩および酢酸パラジウムな
どのパラジウム触媒によって触媒される。一般式１２のアリールアセチレン類の
水酸基を、図式Ｃに示したＯ−ベンジルエーテル基などの好適な保護基で保護し
て、Ｚがアリールまたは置換アリール基である一般式２のアリールアセチレン（
２ｃ）を得ることができる。さらに、場合によっては、図式Ｃに示した段階の順
序を逆転させることが好ましいことがあることは明らかであろう。例えば、アセ
チレン系アルコール類（７）についてシリル化またはアリール化を行ってから、
水酸基保護段階を行うことができる。

【００４０】

【化９】 一般式２ａのアセチレン系化合物の製造における別の有用な方途は、図式Ｄに
示したように、一般式１６のアルデヒドの一連のエチニル化反応を用いるもので
ある。この一連のエチニル化で用いるアルデヒド（１６）は、一般式１３のヒド
ロキシエステルを原料とする有機合成で公知の各種方法を用いて、式１４の保護
ヒドロキシエステルから、あるいは式１５のモノ水酸基保護ジオールに関連する
アルコールから製造することができる。好ましい原料の選択は、選択される置換
基Ｒ_９、Ｒ_９ａ、Ｒ_１０およびＲ_１０ａの性質によって決まる。図式Ｄには、一
般的なヒドロキシエステル１３を原料とするこの戦略を示してある。例えば図示
したＯ−ベンジルエーテルのような１３の水酸基保護によって、式１４の保護ヒ
ドロキシエステルが得られる。次に、式１４の化合物のエステル基を、トルエン
などの溶媒中で水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの試薬を用いて直接、あ
るいは２段階工程を介して、式１６のアルデヒドに変換することができる。２段
階工程では、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムなどの試薬に
よるエステル基の還元によって式１５のアルコールを得て、それについて次に、
例えばスウェルン−モファット（Swern-Moffatt）酸化を行って、式１６の所望
のアルデヒドを得る。

【００４１】 式１６のアルデヒドのエチニル化は、２段階で行われる。第１に、塩化メチレ
ンなどの不活性有機溶媒中、アルデヒド（１６）を四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィンと反応させて、式１７のジブロモオレフィンを得る。次に、例えば
約−７８℃という低温で、ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液などの
２当量の強塩基でジブロモオレフィン（１７）を処理する。強塩基によって脱ハ
ロゲン化水素化と金属−ハロゲン交換が誘発されて、リチウムアセチリド化合物
が得られ、反応停止および後処理後に、その化合物から一般式２ａのアセチレン
化合物が得られる。別法として、その反応で形成された中間体リチウムアセチリ
ド化合物を、トリエチルクロロシランなどのトリアルキルシリルクロライドで処
理して、一般式２ｂのシリルアセチレン化合物を得ることができる。

【００４２】

【化１０】 一般式３ｂの２−シリル置換６−アザインドール類の一般式３ｃの２−アリー
ル置換６−アザインドール類への変換は、図式Ｅに示した２段階で行うことがで
きる。第１の段階は、式３ｂのシリル置換６−アザインドール類を一般式１８の
２−ハロ−６−アザインドール類に変換するハロ脱シリル化反応である。図式Ｅ
には、一塩化ヨウ素を用いることで、得られる生成物が一般式１８の２−ヨード
インドール化合物であるこの方法を示してある。この例ではさらに、テトラフル
オロホウ酸銀を用いて、ハロゲン化試薬の反応性を高める。塩化メチレン中Ｎ−
ブロモコハク酸イミドなどの他の親電子ハロゲン化試薬を用いてハロ脱シリル化
反応を行って、２−ブロモ−６−アザインドール誘導体を得ることができる。式
１８の２−ブロモおよび２−ヨード−６−アザインドール類はいずれも、後の段
階で有用である。

【００４３】 第２の段階は、好適なアリールまたは置換アリール有機金属試薬１９と２−ハ
ロ−６−アザインドール１８とのパラジウム触媒交差カップリング反応である。
図式Ｅには、有機金属試薬としてアリールもしくは置換アリールボロン酸を用い
てこの方法が示されているが、アリールボロン酸エステル類またはアリールスタ
ンナン類などのパラジウム触媒交差カップリング反応に加えることが知られてい
る他の有機金属試薬も用いることができる。この例では、一般式１８の２−ヨー
ド−６−アザインドールを、塩化メチレンとの［１，１−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（図示したもの）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などの触媒を用いて、一
般的なボロン酸（１９）とカップリングさせる。反応は通常、室温〜約１００℃
、例えば約８０℃で行う。このパラジウム触媒交差カップリング反応は、有機化
学において公知のパラジウム触媒および溶媒組成物の各種組合せを用いて行うこ
とができ、条件の選択は、使用される有機金属試薬（１９）の種類および２つの
原料における具体的な置換基に応じて行う。有機金属試薬がボロン酸またはボロ
ン酸エステルである場合、好ましい溶媒混合物はトルエン、エタノールおよび炭
酸セシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液からなるものである。代わ
りに有機金属試薬１９がアリールスタンナンである場合、別の塩基は必要ではな
く、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶
媒を用いる。

【００４４】

【化１１】 新規な６−アザインドール誘導体の合成の次の段階を図式Ｆに示してある。こ
の一連の反応では最初に、アミン保護基（ＰＧ_２）による６−アザインドールの
保護を行って、一般式２０の化合物を得る。この保護段階は、後における式２１
の化合物の式２２の化合物への変換で、式２１の２−アリールトリプトホール（
ＰＧ_２はＨ）の競争的副反応を回避する上で必要である。インドール保護後に、
６−アザインドール環のＣ−３位にある側鎖からの水酸基保護基（ＰＧ_１）の脱
離を行って、一般式２１の化合物を得る。最後に、２１の水酸基を一般式２３の
１級アミンに変換し、それをさらに以下の図式に示す方法に従って官能基化する
。６−アザインドールにおける適切なアミン保護基（ＰＧ_２）の選択は主として
、Ｃ−３側鎖の水酸基にどの保護基（ＰＧ_１）が存在するか、ならびに合成の残
りの段階で必要なアミン保護基（ＰＧ_１）の化学的安定性についての検討によっ
て決まる。水酸基保護基（ＰＧ_１）が図式ＣおよびＤで以前に示したＯ−ベンジ
ルエーテルである場合、６−アザインドールは、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート
（ＢＯＣ）などのカーバメート誘導体として保護することができる。その場合、
ＢＯＣ保護６−アザインドールは、Ｏ−ベンジルエーテルを脱離させるのに使用
される水素化条件下で安定であり、それは酸性条件を用いて、合成終了後に簡便
に脱離させることができる。Ｒ_０がアルキル、置換アルキルなどである式（Ｉ）
の化合物を合成することが望まれる場合、この時点でその置換基を導入すること
が可能であり、保護基の使用および後におけるそれの脱離は必要ない。

【００４５】 一般式２１のアルコールは、有機化学の文献で公知の各種方法を用いて、一般
式２３の１級アミンに変換することができる。図式Ｆの下部には、アルコール２
１を最初に一般式２２のアジドに変換し、次に還元を行ってアミン誘導体２３を
得る方法を示してある。２１のようなアルコールからの一般式２２のアジドの合
成は、ジフェニルホスホリルアジドまたはアジ化亜鉛・ピリジン錯体などの適切
なアジド源存在下でミツノブ（Mitsunobu）反応を行うことで、最も良好に実施
される。図式Ｆには、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒
中での、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、アジ化亜鉛・ピ
リジン錯体およびイミダゾールなどのプロトン源とアルコール２１の反応を示し
てある。反応は通常、１〜２４時間、代表的には終夜または約１５時間にわたっ
て室温で行い、良好な収率で一般式２２のアジドが得られる。最後に、式２２の
アジドを、有機合成で一般的ないくつかの方法のうちのいずれかを用いて式２３
のアミンに還元することができる。ある好ましい方法は、１０％パラジウム／炭
素などの触媒存在下でのメタノールまたはエタノールなどの溶媒中での接触水素
化である。別法として、２２などのアジドをトリフェニルホスフィンと反応させ
てイミノホスホランを形成し、それを水で加水分解することで式２３のアミンお
よびトリフェニルホスフィンオキサイドを得ることができる。

【００４６】

【化１２】 新規な６−アザインドール誘導体（Ｉ）の合成の最終段階では、６−アザイン
ドール核のＣ−３位にある側鎖に操作を加える。この合成を完了させる方法の一
つを図式Ｇに示してある。図式に示したように、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミドもしくはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温付
近の温度で、３〜２４時間にわたって、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどの３級
アミン塩基の存在下または非存在下に、カップリング試薬１−（３−ジメチルア
ミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシ
クロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いて、２−アリールトリプタ
ミン（２３）を２４の形のカルボン酸と縮合させて、相当するアミド誘導体（２
５）を得ることができる。別法として、０℃〜２５℃の温度で３０分〜４時間に
わたって、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルなどの不活性有機溶媒ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンなどの３級アミン塩基中、２−アリールトリプタミン２３を式２６
の活性エステルまたは酸塩化物で処理することで、化合物２５を得ることができ
る。

【００４７】

【化１３】 反応図式Ｈに示したように、１〜８時間にわたり、約２５℃〜約１００℃、好
ましくは約６５℃で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキ
サンなど不活性有機溶媒中、２５のアミドカルボニルを、ボラン、水素化リチウ
ムアルミニウムまたは同等の水素化物源によって還元して、相当するアミン２７
を得ることができる。

【００４８】

【化１４】 反応図式Ｉに示したように、約０℃〜約２５℃の温度で、１〜１２時間にわた
り、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、クロロホルムまたはそれらの混合液などの不活性有機溶媒中、３Åモレ
キュラーシーブスまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を使用したりあるいは使
用せずに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などの弱酸ならびに水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化物源存在下に、２
−アリールトリプタミン２３を２８の形のアルデヒドまたはケトンで処理するこ
とで修飾して、相当する２級もしくは３級アミン誘導体２９を得ることができる
。

【００４９】

【化１５】 反応図式Ｊに示したように、ミツノブ反応のフクヤマによる変法（Fukuyama,
T; Jow, C.-K.; Cheung, M., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6373-74）を用い
て、トリプタミン２３を修飾することができる。塩化メチレンなどの不活性有機
溶媒中、トリプタミン２３を、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−
ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニ
ルクロライドなどのアリールスルホニルクロライドおよび２，４，６−コリジン
、２，６−ルチジンなどの立体障害アミン塩基と反応させて、相当するスルホン
アミド３０を得ることができる。ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまた
はそれらの混合液などの不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの活
性化剤の存在下に、３１の形のアルコールと反応させることで、スルホンアミド
をさらに修飾して、ジアルキルスルホンアミド付加物を得ることができる。塩化
メチレンなどの不活性有機溶媒中、ｎ−プロピルアミンなどの求核性アミンで処
理することで、ジニトロベンゼンスルホニル基の脱離を行って、３２の形の２級
アミンを得る。モノにトロベンゼンスルホニル誘導体を用いる場合、スルホンア
ミドの脱離は、ＤＭＦ中、水酸化リチウムと組み合わせたチオフェノールまたは
メルカプト酢酸などのより求核性の高い試薬で行う。

【００５０】

【化１６】 反応図式Ｋには、反応図式Ｊに補足して、式（Ｉ）の新規化合物の合成を完了
する方法を示してある。図式Ｋでも、反応図式Ｊに示したものと同様のミツノブ
反応のフクヤマによる変法を用いる。しかしながらこの場合は、使用する相手化
合物のアルコールが、反応図式Ｆですでに記載した一般式２１の２−アリールト
リプトホールである。ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど
の好適な不活性有機溶媒中、２−アリールトリプトホール（２１）を、一般式３
３の置換スルホンアミド、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ
チルと反応させる。その反応は、２〜２４時間にわたり、代表的には終夜または
約１２〜１６時間にわたって室温で行う。生成物はＮ，Ｎ−ジ置換スルホンアミ
ドであり、次にそれを別個に、ｎ−プロピルアミンなどの塩基と反応させ、スル
ホンアミド置換基を脱離させ、式３２に関係する２級アミンを得る。使用する式
３３のスルホンアミド類は、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、２，４，６
−コリジン、２，６−ルチジンなどの立体障害アミン塩基存在下に、１級アミン
および２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロライドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（図示のも
の）から容易に得られる。合成の最終段階では、６−アザインドール窒素原子上
の保護基（ＰＧ_２）の脱離を行って、Ｒ_０が水素原子である一般式３２の化合物
を得る必要がある。反応図式ＪまたはＫに示した一連の合成のいずれを優先する
かは、式（Ｉ）の化合物に存在するよう選択される置換基によって決まることは
、有機合成の分野における当業者には明らかであろう。

【００５１】 本発明の化合物は、男性および女性における各種性ホルモン関連の状態の治療
において有用である。その有用性は、以下のin vitroアッセイでの活性によって
示される、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用するそれの能力に
おいて明らかになる。

【００５２】 ラット脳下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ラット脳下垂体組織から得た粗細胞膜を、ウシ血清アルブミン（．１％）、［
Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨおよ
び所望の濃度の被験化合物を含むトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）
中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキュベ
ートしてから、ガラス繊維フィルターで高速濾過および反復洗浄を行った。膜結
合放射性リガンドの放射能を、γ−カウンタで測定した。そのデータから、被験
化合物存在下での放射性リガンドのＧｎＲＨ受容体への結合のＩＣ_５０を推算し
た。

【００５３】 ＬＨ放出阻害アッセイ ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物についてさらに、in vitroでの
ＬＨ放出アッセイで評価を行って、それらの拮抗薬活性（ＧｎＲＨ誘発ＬＨ放出
の遮断）を確認した。

【００５４】 １．試料調製 アッセイ対象の化合物をＤＭＳＯに溶かし、希釈した。インキュベーション培
地中でのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。

【００５５】 ２．アッセイ ウィスター（Wistar）雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た（Charles River
Laboratories, Wilmington, MAから）。ラットは、１２時間明期および１２時間
暗期の周期で、一定温度（２５℃）に維持した。ラットの飼料および飲料水は、
自由に摂取させた。断頭によって動物を屠殺し、脳下垂体を無菌的に摘出し、５
０ｍＬポリプロピレン製遠心管中のハンクス液（ＨＢＳＳ）に入れた。その採取
管を２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引によって除去した。脳下垂体を
使い捨てシャーレに移し入れ、メスで細かく切った。０．２％コラゲナーゼおよ
び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳ １０ｍＬずつに連続３回、組織断
片を懸濁させることで、細片組織を５０ｍＬ使い捨て遠心管に移し入れた。３７
℃の水浴で３０分間緩やかに攪拌しながら、細胞の分散を行った。インキュベー
ション終了後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し、未消化の脳下垂体断片を
３〜５分間沈殿させた。懸濁している細胞を吸引によって取り、１２００×ｇの
遠心を５分間行った。次に、細胞を培地に再度懸濁させた。未消化の脳下垂体断
片を上記の方法に従って消化酵素３０ｍＬずつで処理し、コラゲナーゼ／ヒアル
ロニダーゼ混合物による消化を計３回行った。得られた細胞懸濁液を合わせ、カ
ウントを行い、細胞３×１０^５個／ｍＬの濃度まで希釈し、その懸濁液１．０ｍ
Ｌを２４ウェルトレイ（Costar, Cambridge, MA）の各ウェルに入れた。細胞を
３７℃で３〜４日間にわたり、加湿５％ＣＯ_２−９５％空気雰囲気に維持した。
培地は、０．３７％ＮａＨＣＯ_３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎仔血清、１
％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥ
Ｍから成るものであった。実験当日、実験開始の１．５時間前に３回および開始
直前にさらに２回、０．３７％ＮａＨＣＯ_３、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎
仔血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％
ペニシリン／ストレプトマシン（１ｍＬ当たり、ペニシリン１００００単位およ
びストレプトマイシン１００００μｇ）および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。２ｎＭのＧｎＲＨ存在下に被験化合物を
含む新鮮な培地１ｍＬを各ウェルに２連で加えることで、ＬＨ放出を開始した。
インキュベーションを３７℃で３時間行った。インキュベーション後、培地を取
り出し、２０００×ｇで１５分間遠心して細胞材料を除去した。上清液を取り出
し、パーロウ博士（Dr.A.F.Parlow, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, C
A）から入手した材料を用いる二重抗体ＲＩＡ法により、ＬＨ含有量についての
アッセイを行った。

【００５６】 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが影響する多くの分野で有用である。該化合物は、
性ホルモン関連の状態、性ホルモン依存性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫
において有用なものとなり得る。本発明の化合物投与が有効である可能性のある
性ホルモン依存性癌には、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモ
ン腺癌などがある。本発明の化合物投与が有効である可能性のある他の性ホルモ
ン依存性状態には、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋腫および性早熟症などが
ある。該化合物は、エナラプリルまたはカプトプリルなどのアンギオテンシン変
換酵素阻害薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；あるいは
レニン阻害薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うこともできる。

【００５７】 本発明の化合物はさらに、男性および女性の両方における避妊薬として避妊に
、人工授精に、月経前症候群の治療に、全身エリテマトーデスの治療に、男性型
多毛症の治療に、過敏性腸症候群の治療に、睡眠無呼吸などの睡眠障害の治療に
も有用であると考えられる。

【００５８】 本発明の化合物のさらに別の用途は、成長ホルモン欠乏症小児における成長ホ
ルモン療法への補助剤としてのものである。該化合物は、成長ホルモンまたは成
長ホルモンの内因性産生または放出を促進する化合物とともに投与することがで
きる。内因性成長ホルモンの放出を刺激するある種の化合物が開発されている。
内因性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチド類には、成長
ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ
−１（米国特許４４１１８９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１０号お
よびＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１１号に記載）およびＧＨＲＰ−２（Ｐ
ＣＴ特許公開ＷＯ ９３／０４０８１号に記載）、ならびにヘキサレリン（hexar
elin； J.Endocrinol.Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)）などがある。内因性
成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は例えば、米国特許３２３９３４５号
、米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２
３５号、米国特許５２８３２４１号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３
１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、米国特許５３７４７２１号、米国特
許５４３０１４４号、米国特許５４３４２６１号、米国特許５４３８１３６号、
ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号、ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号、ＰＣＴ特
許公開ＷＯ ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／０８５８３号、Ｐ
ＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１１０１２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１３６９６
号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１９３６７号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３
２８９号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３２９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５
／０９６３３号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１１０２９号、ＰＣＴ特許公開Ｗ
Ｏ ９５／１２５９８号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１３０６９号、ＰＣＴ特許
公開ＷＯ ９５／１４６６６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１６６７５号、ＰＣ
Ｔ特許公開ＷＯ ９５／１６６９２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２２号
、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２３号、Science, 260, 1640-1643（１９９
３年６月１１日）、Ann.Rep.Med.Chem., 28, 177-186 (1993)、Bioorg.Med.Chem .Ltrs. , 4 (22), 2709-2714 (1994)およびProc.Natl.Acad.Sci.USA 92, 7001-70
05（１９９５年７月）などに開示されている。

【００５９】 本発明の組み合わせで用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質
には、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ
ンアミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ
ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
・メタンスルホネート； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ
ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４
−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−
フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ
ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ
ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１
’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３
Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００６０】 本発明の化合物を、ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）ならびに成長ホ
ルモン分泌促進物質などの他の薬剤と併用して、カルシウム代謝、リン酸代謝お
よび骨代謝の障害の治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損
失予防を行うこともでき、エストロゲン類、プロゲステロン類および／またはア
ンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失または一過性
熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うこともできる。

【００６１】 ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）は、骨吸収を阻害することが知られ
ており、ロシニ（Risini）らに対する米国特許４６２１０７７号に開示のような
骨結石症の治療において有用である。

【００６２】 文献には、骨吸収が関与する疾患の治療および予防において有用な各種ビスホ
スホン酸類が開示されている。代表的な例は、米国特許３２５１９０７号、米国
特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号、米国特許３９４０４３６号
、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４３２号、米国特許４０５４５
９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３２７０３９号、米国特許４４
０７７６１号、米国特許４５７８３７６号、米国特許４６２１０７７号、米国特
許４６２４９４７号、米国特許４７４６６５４号、米国特許４７６１４０６号、
米国特許４９２２００７号、米国特許４９４２１５７号、米国特許５２２７５０
６号、米国特許５２７０３６５号、ＥＰＯ特許公開０２５２５０４号およびJ.Or g.Chem. , 36, 3843 (1971)にある。

【００６３】 ビスホスホン酸類およびハロビスホスホン酸類の製造は当業界で公知である。
代表的な例は上記の参考文献にあり、それらの化合物がカルシウム代謝もしくは
リン酸代謝の障害の治療において、特に骨吸収阻害剤として有用であることが開
示されている。

【００６４】 好ましいビスホスホネート類は、アレンドロン酸（alendronic acid）、エチ
ドロノン酸（etidrononic acid）、クロドロン酸（clodronic acid）、パミドロ
ン酸（pamidronic acid）、チルドロン酸（tiludronic acid）、リセドロン酸（
risedronic acid）、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホ
ン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチル−アミノ）−プロピリデン−ビ
スホスホン酸；あるいはそれらのいずれかの医薬的に許容される塩からなる群か
ら選択される。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレドロネ
ート（alendronate））またはそれの医薬的に許容される塩である。特に好まし
いビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム・３水和物を含むアレンドロ
ン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、フォサマックス（FOSAMA
X）という登録商標下に、規制当局による米国での販売認可を受けている。

【００６５】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５α−
レダクターゼ２阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に
開示の４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキ
ソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α
−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−
（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクターゼ１阻害薬；Ｗ
Ｏ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリ
フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンなどの５α−
レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド、カソデ
クスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テ
ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−１遮断薬
と組み合わせて投与することができる。

【００６６】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００６７】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンまたはそれらの類縁
体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与するこ
とができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン、ゴナドレリン、
ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デス
ロレリン、メテルリンおよびレシレリンなどがある。

【００６８】 複数の活性薬剤を用い、該活性薬剤を別個の製剤とする併用治療では、該活性
薬剤を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの要素の投与を
他の薬剤の投与の前、それと同時またはその後に行うことができる。

【００６９】 有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もし
くは油系の懸濁液、分散性の粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口用に適した形態とすること
ができる。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に
従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤お
よび保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た
目および風味の良い製剤を得ることができる。錠剤には、錠剤の製造に適した無
毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含有させる。その賦形剤
としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアル
ギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結
合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの
潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは
公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延さ
せることで、長期間にわたって徐放作用を得ることができる。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用い
ることができる。それらにはまた、米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５
２号、同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用
の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。

【００７０】 経口用製剤はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカ
オリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは
有効成分を水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの
油系媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００７１】 水系懸濁液には、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有
させる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があ
る。分散剤もしくは湿展剤は、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えば
ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合
生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族ア
ルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチ
レンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステル
とエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色
剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなど
の１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００７２】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００７３】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【００７４】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。

【００７５】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。

【００７６】 該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることがで
きる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用い
て、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例えば１，
３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしく
は溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容
される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液な
どがある。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を
用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商
品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用
いられる。

【００７７】 式Ｉの化合物は、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直
腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和する
ことで調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチ
レングリコール類である。

【００７８】 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする）。

【００７９】 本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には公
知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することができ
る。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じて
間歇的ではなく連続的に行う。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン
、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレ
ングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いた坐剤として投与することも
できる。

【００８０】 本発明の化合物を利用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象となる状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝
臓機能；ならびに使用される特定の化合物などの各種要素に従って選択される。
通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置、停止ま
たは逆転させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
毒性を持たずに効力を有する範囲内の薬剤濃度を得る上で至適な正確さを期すに
は、標的部位への薬剤利用能の動態に基づいた投与法が必要である。その場合に
は、薬剤の分布、平衡および排出について検討する。好ましくは、本発明の方法
で有用な構造式Ｉの化合物の用量は、成人１人で１日当たり０．０１〜１０００
ｍｇの範囲である。最も好ましくは用量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲であ
る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分０．０１〜１０００ｍｇを
含む錠剤の形で提供される。詳細には有効成分の量を０．０１、０．０５、０．
１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．
０、１００および５００ｍｇとして、治療すべき患者に対する用量を症状に合わ
せて調節する。通常、有効量の薬剤は、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜
約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで提供される。より詳細には該範囲は、１日当た
り約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。

【００８１】 有利には、本発明の活性薬剤は１日１回投与で投与することができるか、ある
いは１日２回、３回もしくは４回の分割投与で総１日用量を投与することができ
る。

【００８２】 担体材料と組み合わせて単回投与製剤を与えることができる有効成分の量は、
治療される宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。

【００８３】 しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全
身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治
療を受けている特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる。

【００８４】 以下の実施例は、本発明の化合物の一部についての製造を示すものであり、本
明細書に開示の発明を限定すると解釈すべきではない。

【００８５】 実施例１ （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−｛
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４−カルボメ
トキシフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｃ］−ピ
リジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン。

【００８６】

【化１７】 段階１Ａ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［Ｎ−（２，４−ジ ニトロベンゼンスルホニル），Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）アミノ］− １−メチルエチル］−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ［２， ３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−｛
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，４−ジニトロベンゼンス
ルホニルアミノ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オ
ン（２５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）安息香
酸メチル（１１４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１６６ｍｇ、０
．６３４ｍｍｏｌ）のベンゼン（６ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＤ
ＥＡＤ（９９．８μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。約３時間後
、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液として４０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって部分
的に精製して、標題化合物、１，２−ジカルベトキシヒドラジンおよびトリフェ
ニルホスフィンオキサイドの混合物を得た。

【００８７】 段階１Ｂ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４ −カルボメトキシフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロ パン−１−オン 粗（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−
｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［Ｎ−（２，４−ジニトロベ
ンゼンスルホニル），Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）アミノ］−１−メチ
ルエチル］−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（０．３１７ｍｍｏｌ）
のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにｎ−プロピルアミ
ン（６５０μＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、揮発分を減圧下に
留去し、残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（展開液として１
００％酢酸エチルを用いて２回展開）によって部分的に精製して、標題化合物を
泡状物として得た（約１８６ｍｇ）。

【００８８】 段階１Ｃ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４ −カルボメトキシフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ−［２，３ −ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン 粗（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−
｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４−カルボ
メトキシフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１
−オン（０．３１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１；３
ｍＬ）溶液を室温で約３時間熟成させた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残
留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として
３％から５％メタノール／１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって部分的に精
製して、標題化合物を泡状物として得た。

【００８９】 実施例２ （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−｛
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４−カルボキ
シフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン
−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン。

【００９０】

【化１８】 段階２Ａ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４ −カルボキシフェニル）エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ −ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩 粗（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−
｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛１−メチル−２−［（４−カルボ
メトキシフェニル）−エチルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（０．３１７ｍｍｏｌ）お
よび２．５Ｎ ＮａＯＨ（１．２６ｍＬ、３．１７ｍｏｌ）のエタノール（３ｍ
Ｌ）懸濁液を高撹拌しながら、７０℃で約２．５時間加熱した。室温まで冷却し
た後、揮発分を減圧下に留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Waters Delta Pak 15
μ, C18, 100Å 19×300mmカラム；溶離液として３２％アセトニトリル／水−０
．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、段階１Ａ〜Ｃおよび２Ａ（４段階
）についての全体収率７０％で標題化合物を固体として得た（１８５ｍｇ）。

【００９１】 実施例３ 実施例１および２ならびに図式Ａ〜Ｋに示した手順と同様の手順に従って、下
記の化合物が製造される。

【００９２】

【表２】 合成中間体の製造 （Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−メチルブト−１−インイル）トリエチル
シラン。

【００９３】 段階Ａ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン酸メチル 乾燥機で乾燥した１リットル一頸丸底フラスコに磁気攪拌子を入れ、（Ｒ）−
（−）−メチル−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート１５．９４８ｇ（
０．１３５ｍｏｌ）、四塩化炭素（１５０ｍＬ）、シクロヘキサン（３００ｍＬ
）および２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ベンジル３５．７９６ｇ（０．
１４２ｍｏｌ）をその順序で入れた。トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍ
Ｌ、９．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下に室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ
ＯＡｃ１５０ｍＬに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した（１００ｍ
Ｌで１回）。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
溶媒留去した。残留油状物について、溶離液を１０％ＥｔＯＡｃｈ−ヘキサンと
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム精製を行った。精製分画を
混合し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物２０．７８７（７４％）を油状物と
して得た。

【００９４】 ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ＋１）。

【００９５】 段階Ｂ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに撹拌機、冷却管および５００
ｍＬ定圧滴下漏斗を取り付けた。フラスコに（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−
メチルプロパン酸メチル６２．２５２ｇ（０．２９９ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６
００ｍＬ）溶液を入れ、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３００ｍ
Ｌ、０．３ｍｏｌ）を、カニューレを介して滴下漏斗に移し入れた。撹拌を開始
し、外部氷水浴を用いて反応混合物の温度を２５〜３０℃の間に維持しながら、
Ｎ_２雰囲気下に、反応液に水素化リチウムアルミニウム溶液を４５分間かけて加
えた。滴下終了後、反応液を室温で６時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（２０
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）では反応完結が示された。反応混合物を外部氷水浴で
冷却し、水１１．４ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１１．４ｍＬおよび水３４．２
ｍＬをその順で加えることで反応停止した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡ
ｃに再度溶かし、１０％ＮａＨＳＯ_４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に
よって精製して、標題化合物４７．６７ｇ（８９％）を油状物として得た。

【００９６】 段階Ｃ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパナール 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに攪拌機、温度計、Ｎ２導入管
、隔膜を取り付けた。フラスコにオキサリルクロライド２４．０５０ｇ（０．１
８９ｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２４２５ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２雰囲気
下に撹拌し、外部ドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とした。メチル
スルホキシド（２９．６０７ｇ、０．３７９ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ
）溶液をカニューレを用いて反応混合物に５分間かけて加えた。添加後、反応液
をさらに５分間撹拌し、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１
−オール３１．０４８ｇ（０．１７２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ｍＬ）溶
液をカニューレを用いて加えた。２回目の添加が終了した時点で、反応混合物を
−７８℃で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１１．３２
ｇ（０．８６１ｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５
分間撹拌し、冷却浴を外し、反応液を昇温させた。内部温度が−１５℃に達した
時点で、１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液３５０ｍＬをゆっくり加え、混合物を分液漏
斗に移し入れた。有機層を分液し、ＮａＨＳＯ_４水溶液（２５０ｍＬで２回）、
飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物
をそれ以上精製せずに、直ちに次の段階で用いた。

【００９７】 段階Ｄ：（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１，１−ジブロモ−３−メチルブテン 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに撹拌機、温度計、Ｎ_２導入管
および隔膜を取り付けた。フラスコにトリフェニルホスフィン１８０．７１ｇ（
０．６８９ｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２９２５ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２ 雰囲気下に撹拌し、外部氷水浴で冷却して０〜５℃とした。隔膜を外し、四臭化
炭素１１４．２５ｇ（０．３４４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２０℃以下に
維持されるような速度で、フラスコの開口頸から少量ずつ加えた。添加終了後、
反応液を１時間撹拌し、前段階からの（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチル
プロパナールのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を５分間かけてカニューレを用
いて加えた。反応混合物をＮ_２下にさらに１時間撹拌し、昇温させて室温とした
。別の１０リットル三頸丸底フラスコに撹拌機を取り付け、ヘキサン４リットル
を入れた。攪拌機を始動し、粗反応混合物を、ゆるやかな流れとして導入したと
ころ、顆粒状沈殿が生成した。移動が完了した後、反応混合物を濾過し、固体を
ヘキサンで注意深く洗浄した。濾液を減圧下に留去し、追加の固体が沈殿した。
残留物をヘキサンに再懸濁させ、濾過し、濾液について再度溶媒留去を行った。
得られた油状物をクーゲルロール蒸留によって精製して、標題化合物４６．５４
ｇ（２段階で８１％）を油状物として得た 段階Ｅ：（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−メチルブト−１−インイル）ト リエチルシラン 乾燥機で乾燥した１００ｍＬ一頸丸底フラスコに撹拌子と隔膜を取り付け、（
Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１，１−ジブロモ−３−メチルブテン５．１７１ｇ
（１５．５ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２０ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２雰
囲気下に−７８℃で撹拌し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液１２．４ｍＬ（
３１．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて注射器で滴下した。反応混合物を−７８℃
でさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を水（２５ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をクーゲルロール蒸留によって精製
して、標題化合物３．９９９ｇ（９０％）を油状物として得た。

【００９８】 （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−｛
２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，４−ジニトロベンゼンス
ルホニルアミノ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オ
ン。

【００９９】

【化１９】 段階ＡＡ：２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル メチル ２−クロロピリジン（２３．４ｇ、０．１４８ｍｏｌ）および水素化ナトリウ
ム（６０％鉱油中分散品１１．８ｇ、０．２９６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液を室温で高撹拌しながら、それに均圧（pressure equalizing）
滴下漏斗を用いてマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５０．１ｍＬ、０ｐ２９６
ｍｏｌ）を滴下した。発熱反応が認められた。最初の発熱が止んだ後、反応混合
物を約６時間５０℃に維持した。冷却して室温として、反応混合物を水に投入し
、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留油状物は、それ以上精製せず
に以降の反応で用いることができる程度の純度を有していた。

【０１００】 段階ＢＢ：（５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル 粗２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（
０．１４８ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、
それにトリフルオロ酢酸（３４．２ｍＬ、０．４４４ｍｏｌ）を注射器を用いて
加えた。約２時間後、反応混合物を注意深く冷ＮａＨＣＯ_３水溶液に投入し、酢
酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として２５％から４０％酢酸エチル／ヘ
キサン）精製を行って、標題化合物を油状物として得た（２０．０ｇ、６９％）
。

【０１０１】 段階ＣＣ：２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロピオン酸 メチル 水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品１２．２ｇ、０．３０６ｍｏｌ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液を−２０℃で撹拌しながら、
それに均圧滴下漏斗を用いて（５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル（２
０．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶
液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温させて０℃とし、約１時間熟成さ
せた。−２０℃まで再度冷却した後、ヨウ化メチル（２２．２ｍＬ、０．３５７
ｍｏｌ）を、内部温度が−１５℃から−２０℃に維持されるように均圧滴下漏斗
を用いて加えた。得られた混合物を昇温して０℃とし、約１２時間熟成させた。
反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水に投入し、酢酸エチルで抽
出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（勾配溶離：溶離液として、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）精
製を行って、標題化合物を油状物として得た（１７．５ｇ、７６％）。

【０１０２】 段階ＤＤ：２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸 メチル ２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロピオン酸メチル（１
７．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（Ｐｄ−１０％；６００ｍｇ）の
メタノール（１５０ｍＬ）中混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で０．
７５時間水素化した。発熱反応が認められた。得られた混合物を、多量のメタノ
ールを用いてセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留
油状物は、それ以上精製せずに後の反応で用いることができるだけの純度を有し
ていた。

【０１０３】 段階ＥＥ：２−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−２ −イル］−２−メチルプロピオン酸メチル 粗２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸メチル（
７８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ
）のジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１；６００ｍＬ）混合液中溶液を０℃で撹
拌しながら、それに注射器を用いてトリメチルアセチルクロライド（１１．５ｍ
Ｌ、９３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。約０．５時間後、反応混合物を昇温させて
室温とし、水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を
水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留油状物
は、それ以上精製せずにその後の反応で用いることができるだけの純度を有して
いた。

【０１０４】 段階ＦＦ：２−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−２ −イル］−２−メチルプロピオン酸 粗２−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］
−２−メチルプロピオン酸メチル（７８．０ｍｍｏｌ）および２．５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（６５．５ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を高
撹拌しながら、５０℃で約１２時間加熱した。冷却して室温とした後、揮発分を
減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンで希釈した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨ＝５の酸性とし、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出
液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留固体は
、それ以上精製しなくとも、以後の反応で使えるだけの純度を有していた。

【０１０５】 段階ＧＧ：Ｎ−｛６−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２− イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ピリジン−３−イル｝−２，２ −ジメチルプロピオンアミド 粗２−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］
−２−メチルプロピオン酸（７８．０ｍｍｏｌ）、イソキヌクリジン・ＨＣｌ（
１２．７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．９ｍＬ、１７
２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、そ
れにＰｙＢＯＰ（４２．６ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を加えた。約１２時間後、反
応混合物を水／ブライン（１：１）に投入し、塩化メチレンで抽出した（３回）
。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃
縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化
合物を無色針状物として得た（２５．１ｇ、段階ＣＣの生成物からの全体収率９
０％）。

【０１０６】 段階ＨＨ：Ｎ−｛６−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２− イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−４−ヨードピリジン−３−イ ル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド Ｎ−｛６−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１
，１−ジメチル−２−オキソエチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチル
プロピオンアミド（５．２８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶
液を−７８℃で撹拌しながら、それに注射器でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．
７Ｍヘキサン溶液２０．６ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合
物を−４５℃まで昇温させ、約６時間熟成させた。再度−７８℃まで冷却した後
、ヨウ素（８．８８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、内部
温度を≦６０℃に維持するように注射器を用いて加えた。添加終了後、反応混合
物を約６時間かけて昇温させて室温とし飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。
得られた混合物を１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回
）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に
濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：
溶離液６０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、溶出順に泡
状物としての標題化合物（４．６７ｇ、６９％）とそれに続く回収原料（１．２
１ｇ、２４％）を得た。

【０１０７】 段階ＩＩ：２−（５−アミノ−４−ヨードピリジン−２−イル）−１−（２− アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オ ン Ｎ−｛６−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１
，１−ジメチル−２−オキソエチル］−４−ヨードピリジン−３−イル｝−２，
２−ジメチルプロピオンアミド（４．６６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の２４％Ｈ_２ ＳＯ_４（４８ｍＬ）中混合物を高撹拌しながら１００℃で約３．５時間加熱した
。室温まで冷却した後、反応混合物を２．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０の塩基性
とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン／ジエチル
エーテルから再結晶して、標題化合物をプリズム状物として得た（３．０２ｇ、
７８％）。

【０１０８】 段階ＪＪ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−トリエチルシ リル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン −１−オン ２−（５−アミノ−４−ヨードピリジン−２−イル）−１−（２−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（３．０
０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−メチルブト−
１−インイル）トリエチルシラン（３．２５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３０７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣ
ｌ（０．３１８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．９９ｇ、１８
．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中懸濁液を高撹拌
しながら、真空／窒素導入サイクル３回で脱気し、得られた混合物を９０℃で約
１２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
多量の酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）濾過した。濾液を水／ブ
ライン（１：１）に投入し、有機相を分液した。水相を酢酸エチルで再度抽出し
（２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配
溶離：溶離液として７０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して
、標題化合物を泡状物として得た（２．５９ｇ、６２％）。

【０１０９】 段階ＫＫ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−ヨード−１Ｈ −ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−［
３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−トリエチルシリル−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
（２．５２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）溶液を室温で撹
拌しながら、それにＩＰｙ_２ＢＦ_４（２．５１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を一気に
加えた。次に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ
）を注射器を用いて約３分間かけて加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹
拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１：
１）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水、ブラ
インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として７０％から８５％
酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（２
．５０ｇ、９７％）。

【０１１０】 段階ＬＬ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メ チルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−［
３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（２．５０
ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチルフェニルボロン酸（１．３１ｇ、８
．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１７８ｇ
、０．２１９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＭｅＯＨ（５：２、４２ｍＬ）懸濁液を高
撹拌しながら、真空／窒素導入サイクル３回で脱気し、得られた混合物を８０℃
まで加熱した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を注射
器で滴下し、得られた混合物を８０℃で約６時間撹拌した。冷却して室温とした
後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、多量の酢酸エチルで洗浄しながらセライ
ト（登録商標）濾過した。濾液を水に投入し、有機相を分液した。水相を酢酸エ
チルで再度抽出し（２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（勾配溶離：溶離液として７０％から８５％酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（２．４０ｇ、１００％）。

【０１１１】 段階ＭＭ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３− ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−［
３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパ
ン−１−オン（２．４０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５３ｇ
、０．４３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４４ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しなが
ら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４３ｇ、４．３７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。約１時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（
３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
離：溶離液として３５％から４５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、
標題化合物を泡状物として得た（２．５４ｇ、９０％）。

【０１１２】 段階ＮＮ：（Ｓ）−１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２ −イル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシ− １−メチルエチル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−｛
３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（１．９４ｇ、２．９９ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（Ｐｄ−２０％；１００ｍｇ）の氷酢酸／ＥｔＯＨ（
１：３；２０ｍＬ）中混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４日間水素
化した。得られた混合物を多量のＥｔＯＨで洗浄しながらセライト（登録商標）
濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を
泡状物として得た（１．３２ｇ、７９％）。

【０１１３】 段階ＯＯ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛３−（２−アジド−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフ ェニル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］−ピ リジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−
２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（０．３３８ｇ、０．６０４
ｍｍｏｌ）、ＺｎＮ_６・２ｐｙ（０．３７２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３ （０．６３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１６４ｇ、２．
４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液を約０℃で撹拌しながら、それに
注射器を用いてＤＥＡＤ（０．３８ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜
で昇温させて室温とした後、反応混合物を、多量の塩化メチレンで洗浄しながら
セライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を部分的に、シリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として５０％から６０
％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１，２−ジカルボエトキシヒドラ
ジンを不純物として含む標題化合物の混合物を固体として得た。

【０１１４】 段階ＰＰ：（Ｓ）−２−｛３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［ ２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オ クト−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン 粗（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−２−
｛３−（２−アジド−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）
−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン−
５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（０ｐ６０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ
／Ｃ（Ｐｄ−１０％；４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を約０．３４８
ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で約１時間水素化した。得られた混合物を多量のメタノー
ルで洗浄しながらセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去し、残
留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（２回展開；展開液として１
００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．２
６５ｇ、全体で７８％）。

【０１１５】 段階ＱＱ：（Ｓ）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，４−ジニトロ ベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパ ン−１−オン （Ｓ）−２−｛３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−１Ｈ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ
］ピリジン−５−イル｝−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−
イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２６４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１；４ｍＬ）乳濁液を約０℃で高
撹拌しながら、それに２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（１５２
ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を水に投入し、
酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（勾配溶離；溶離液として４０％から６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た（２９９ｍｇ、８０％）
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 5/12 5/10 5/24 5/12 5/28 5/24 5/32 5/28 13/08 5/32 15/00 13/08 15/18 15/00 25/20 15/18 35/00 25/20 37/02 35/00 Ａ６１Ｋ 31/437 37/02 37/43 // Ａ６１Ｋ 31/437 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウージヤインウオラ，フエローズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH06 JJ01 KK06 PP03 PP08 4C084 AA02 AA17 BA44 CA62 DB09 MA01 MA02 NA05 NA14 ZA051 ZA052 ZA661 ZA662 ZA811 ZA812 ZA861 ZA862 ZB071 ZB072 ZB261 ZB262 ZC042 ZC102 ZC112 ZC751 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA02 MA04 MA10 NA05 NA14 ZA05 ZA66 ZA81 ZA86 ZB07 ZB26 ZC04 ZC10 ZC11 ZC75

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式の化合物または該化合物の医薬的に許容される付
   加塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体も
   しくは光学異性体またはラセミ混合物。 【化１】 ［式中、 Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
   キル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルコキシ、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５ アルキル−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−ＮＲ_１８−Ｃ_０〜Ｃ _５ アルキル（Ｒ_１８とＣ_０〜Ｃ_５アルキルとが一体となって環を形成していても
   良い）、あるいは単結合であり； Ｒ_０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
   に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
   キル（置換基は、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義の通りである）であり； Ｒ_１は、 【化２】 であり； ＹはＢ、Ｃまたは結合であり、 ＢはＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ_１８またはＣ（Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｐであ
   り、 ＣはＢ（ＣＨ_２）_ｐ−であり； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アラルキル、
   置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６（
   ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１〜Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２）またはＣ（ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} ）ＮＨであり； Ｒ_２とＡとが一体となって５〜７個の原子からなる環を形成しており； Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
   Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
   ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲン
   であり；Ｒ_１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
   、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_３とＲ_４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
   Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
   換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_{２ １} またはＳＯ_ｎＲ_２０であり； Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
   だし、Ｘが水素またはハロゲンである場合は、Ｒ_７は存在せず； Ｒ_８は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＮＲ_２０Ｒ_２１、Ｃ（
   Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０、ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＮＲ _２０ Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２１、ＮＲ_２１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２０ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２０Ｒ_２１、ＯＲ_２０、ＳＯ_ｎＲ_２０、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_２０Ｒ _２１ であるか、Ｒ_３，Ｒ_４およびＲ_５によって置換されていても良いＮ，Ｏまた
   はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環
   であるか、Ｃ_１−６アルキルまたは置換Ｃ_１−６アルキルであり；あるいは Ｒ_７とＲ_８が一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原
   子を有する複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換されていても良い）を形成して
   おり； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは
   置換アラルキルであり；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａが一体となって、３〜７員の炭素環
   または＝Ｏを形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および
   １以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
   あるいは Ｒ_１０およびＲ_１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
   ており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_１０が一体となって、３〜７員の炭素環また
   は１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子およ
   び１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ_１０とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
   子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を
   有する複素環を形成しており； Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
   素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ_１１およびＲ_１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
   成することができ； Ｒ_１３は、水素、ＯＨ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（アリール）、
   ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロア
   ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換アリー
   ル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（
   Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）
   −置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換アリール）、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _６ アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２または
   ＣＮであり； Ｒ_１４およびＲ_１５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリール
   、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２） _ｐ Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲンで
   あり；Ｒ_１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
   、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
   Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１１であり； Ｒ_２０およびＲ_２１は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
   素環、３〜７員の置換炭素環、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のヘテ
   ロ原子を有する複素環もしくは二環式複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換され
   ていても良い）、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
   る複素環もしくは二環式複素環（Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５で置換されていても良い
   ）によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；あるいは Ｒ_２０とＲ_２１が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形成し
   ていても良く； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ、Ｒ_８への単結
   合、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
   または置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）または
   ＣＲ_１１Ｒ_１２の場合、Ｒ_８のみが可能であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、
   Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ア
   ラルキル、置換アラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
   フッ素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１ 〜Ｃ_３アルコキシから選択され；アリール置換基はＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５につい
   て定義した通りである。］
2. 【請求項２】 下記式で表される請求項１に記載の化合物または該化合物の
   医薬的に許容される付加塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該
   化合物の幾何異性体もしくは光学異性体またはラセミ混合物。 【化３】 ［式中、Ｒ_１、Ｘ−Ｒ_７Ｒ_８およびＡは下記の表に示した通りである。］ 【表１】
3. 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される
   担体を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 処置を必要とする患者における性腺刺激ホルモン放出ホルモ
   ンへの拮抗方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害を患う該患
   者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
5. 【請求項５】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン関連
   の状態である請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン依存
   性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫である請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 性ホルモン依存性癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂
   体性腺刺激ホルモン腺癌からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋
   腫および性早熟症からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 避妊を必要とする患者における避妊方法であって、有効量の
   請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者における全身エリテマトーデスの治
    療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有
    する方法。
11. 【請求項１１】 治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法
    であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方
    法。
12. 【請求項１２】 治療を必要とする患者における月経前症候群の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
13. 【請求項１３】 治療を必要とする患者における男性型多毛症の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
14. 【請求項１４】 治療を必要とする患者における低身長または成長ホルモン
    欠乏症の治療方法であって、該患者に対して、有効量の成長ホルモンの内因性産
    生または放出を刺激する化合物と有効量の請求項１に記載の化合物とを投与する
    段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 治療を必要とする患者における睡眠障害の治療方法であっ
    て、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
16. 【請求項１６】 前記睡眠障害が睡眠無呼吸である請求項１５に記載の方法
    。
17. 【請求項１７】 有効量の請求項１に記載の化合物を閉経前女性に投与する
    段階を有してなる乳房Ｘ線撮影方法であって、該方法を行わずに実施した乳房Ｘ
    線像と比較して乳房Ｘ線撮影フィルムの読み易さが高められている方法。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物との組み合わせで、不活性担体お
    よび有効量の成長ホルモンの内因性産生または放出を刺激する化合物とを含有す
    る医薬組成物。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物と、黄体形成ホルモン放出ホルモ
    ン活性を有する化合物とを併用して投与する段階を有してなる薬物療法。
22. 【請求項２２】 前記の黄体形成ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物
    がペプチド化合物である請求項２１に記載の療法。
23. 【請求項２３】 前記ペプチド化合物が天然ホルモンまたは該ホルモンの類
    縁体である請求項２２に記載の療法。
24. 【請求項２４】 前記ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、
    ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デス
    ロレリン、メテレリン（meterelin）およびレシレリンからなる群から選択され
    る化合物である請求項２２に記載の療法。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物との併用で、黄体形成ホルモン放
    出ホルモン活性を有する化合物を投与する段階を有してなる薬物併用療法。
26. 【請求項２６】 前記の黄体形成ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物
    がペプチド化合物である請求項２５に記載の療法。
27. 【請求項２７】 前記ペプチド化合物が天然ホルモンまたは該ホルモンの類
    縁体である請求項２６に記載の療法。
28. 【請求項２８】 前記ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、
    ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デス
    ロレリン、メテレリンおよびレシレリンからなる群から選択される化合物である
    請求項２６に記載の療法。