CZ183198A3 - Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek - Google Patents

Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ183198A3
CZ183198A3 CZ981831A CZ183198A CZ183198A3 CZ 183198 A3 CZ183198 A3 CZ 183198A3 CZ 981831 A CZ981831 A CZ 981831A CZ 183198 A CZ183198 A CZ 183198A CZ 183198 A3 CZ183198 A3 CZ 183198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkyl
substituted
solution
Prior art date
Application number
CZ981831A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Goulet
Wallace T. Ashton
Lin Chu
Michael H. Fisher
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603344.4A external-priority patent/GB9603344D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ183198A3 publication Critical patent/CZ183198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nepeptidových derivátů s antagonistic; kým účinkem na hormon, podporující uvolnění gonadotropinu.
f Vynález se rovněž týká farmaceutického' prostředku s obsahem i těchto látek.
Dosavadní stav techniky,
Hormon, uvolňující gonadotropin, GnRH, označovaný ta ké jako hormon, uvolňující luteinizaČní hormon, LHRH, je dekapeptid, který hraje klíčovou úlohu pro plodnost u člověka. Tento hormon je uvolněn z hypothalamu a působí na hypoíýzu, kde stimuluje biosyntézu a sekreci luteinizačního hormonu LH a folikulostimulačního hormonu FSH. LH, uvolnění z hypofýzy je primárně zodpovědný za řízení sekrece steroidních hormonů v pohlavních žlázách u obou pohlaví, kdežto FSH řídí tvorbu spermií u mužů a vývoj žlutých tělísek u žen. Látky s agonistickým nebo antagonistickým účinkem na GnRH jsou účinné při léčení některých stavů, u nichž je zapotřebí dosáhnout inhibice uvolnění LH/FSH. Zvláště vhodný je tento léčebný postup v případě endometriosy, děložních fibroidů, u polycystických onemocnění vaječníků, v případě předčasné puberty a u některých nádorů, závislých na steroidních hormonech pohlavních žláz, jako jsou zhoubné nádory prostaty, mléčné žlázy a vaječníků. Látky s agonistickým a antagonistickým účinkem na
.....GnRH je také možno využít při nedostatečné plodnosti nebo také jako potenciální antikoncepční látky u mužů i u žen. Byl popsán také příznivý účinek těchto sloučenin v případě gonadotrofních adenomů hypofýzy, při poruchách spánku, například při zástavě dechu v průběhu spánku, v případě dráždivého
- 2 ΙΙΜ 4 ·
4 9 * • 9 · 99··- *
9 t · ·
9 4 · *
Λ»' 'l tračníku, premenstruálního syndromu, henigní hyperplasie prostaty, v případe zvýšeného ochlupení, jako pomocný prostředek při léčení dětí s malým vzrůstem růstovým hormonem a také na myším modelu pro lupus. Látky uvedeného typu je také možno kombinovat s bifosfonáty nebo bifosfonovými kyselinami a dalšími látkami, například látkami, které podporují sekreci růstového hormonu, jako MK-0677 při léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů., při' póru- .
chách kostního metabolismu, zvláště pro prevenci ztráty kostní tkáně v průběhu léčení látkami, antagonizujícími GnRH.
Možná je také kombinace s estrogeny, progesterony, antiestro- J geny, antipřogestiny a/nebo androgeny pro prevenci nebo léče, _ _ ... .....' .. . ...... ........... · - -f.
ni ztráty' kostní tkáně nebo při příznacích snížené činnosti Y pohlavních žláz, například při návalech horka v průběhu, léče- | ní látkami, antagonizujícími GnRH. Ί í
.'Ί
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat současně s ' inhibitory Salfa-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epriste•s rid, s inhibitory Salfa-reduktázy 1, jako jsou 4,7beta-di- ;ii methyl-4-aza-5alfa-cholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7beta-di- Jt . i jUkú methyl-16beta-(4-chlorfenoxy)-5alfa-androstan a 3-oxo-4-aza-4,7beta-dimethyl~16beta-(fenoxy)-5alfa-androstan, popsané « ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách č.
WO 93/23420 a WO 95/11254, Kombinace je možná také s podvoj- | nými inhibitory 5alfa-reduktázy 1 a 5alfa-ředuktázy 2, jako j je 3-oxo-4-aza-17beta-(2,5-trifluormethylfenylkarbamoyl)- j
5alfa-androstan, popsaný v přihlášce WO 95/07927, s antiandrogeny, jako je flutamid, casodex a cyproteroacetát a také s alfa-l-blokátory, jako jsou prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem, uvolňujícím růstový hormon nebo s látkami, podporujícími sekreci růstového hormonu. Tímto způsobem je možno zpozdit nástup puberty u dětí « 4
44· · ·
- 3 4
444 s malým růstem a tak jim umožnit dosáhnout vyšší výšky před srůstem epifýz a před zástavou růstu v průběhu dospívání.
Současné látky s antagonistickým.účinkem proti GnRH jsou dekapeptidy se strukturou, podobnou GnRH, které se obvykle podávají nitrožilně nebo podkožně vzhledem k jejich Λ zanedbatelné účinnosti při perorálním podání. Tyto látky ma- í‘ jí odlišné aminokyseliny obvykle v polohách 1, 2, 3, 6 a 10. v ' ' ' .·«
Nepeptidové sloučeniny s antagonistickým účinkem proti |
GnRH by měly tu výhodu, že by je bylo možno podávat perorálně. Některé látky tohoto typu již byly popsány v EP 219 292, í v publikaci De B. a další, J. Med. Chem., 32, 2036 až 2038,. j
1989, ve WO 95/28405, WO 95/29900 a-EP 679 642 (všechny· | ‘
Takeda Chemical Industries, Ltd.). ' i
Známé substituované indoly zahrnují ty látky, které 5 byly popsány v následujících patentových spisech a patentových přihláškách. US 5 030 640, popisuje alfa-heterocyklic- S ké ethanolaminoalkylindoly, které jsou účinnými beta-agonisty. J| V US 4 544 663 jsou popsány indolaminové deriváty, o nichž se uvádí, že je možno je použít k antikoncepci u mužů. V přihlášce WO 90/05721 se popisují alfa-aminoindol-3-octové kyseliny, použitelné jako antidiabetické látky, k léčení obe- ,
..j!
zity a k léčení artheriosklerosy. FR 2 181 559 popisuje indolové deriváty se sedativním, neuroleptickým, analgetickým, hypotensivním, antiserotoninovým a adrenolytickým účinkem.
Belgický patentový spis č. 879 381 popisuje 3-aminoalkyl-lH- >
-indol-5-thioamid a karboxamidové deriváty jako látky s účinkem na oběhový systém a vhodné k léčení zvýšeného krevního tlaku, Raynaudovy choroby a migrény.
Vynález se týká sloučenin, které jsou nepeptidovými antagohisty GnRH a je možno je použít k léčení celé řady
stavů, ovlivněných pohlavními hormony u mužů i u žen a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Vzhledem ke svému antagonistickému účinku na GnRH bude možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčení řady stavů, spojených se sekrecí pohlavních hormonů u mužů i u žen.
Z těchto stavů je možno uvést například následující choroby; ?
J endometriosa, děložní fibroidy, polycystické onemocnění va' v , !í ječníků, zvýšené ochlupení, předčasná puberta,· nádory, závis< · 1 , · í lé na stéroidních hormonech pohlavních'žláz, jako jsou zhoubné / nádory prostaty, mléčné žlázy a vaječníků, gonodotrofní ade- j nomy hypofýzy, zástava dechu v průběhu spánku, Syndrom dráž- | ’ divého tračníku, přemensťruáiní. syndrom a benigní hypertrofie j prostaty. Dále je možno uvedené látky použít jako pomocné ů látky pří léčení nedostatku růstového hormonu, například v ,fíi r ·> ΐ případě malé postavy a při léčení systemického lupus erythemátosus, Dále mohou být uvedené látky využity k fertilizaci in vitro a jako antikoncepční látky. Tyto látky je možno kom- I '' ' Vil binovat s androgeny, estrogeny,· progesterony, antiestřogeny í a antiprogestogeny při léčení endometriosy, fibroidů a pří « antikoncepci. Možná je také kombinace s testosteronem a ji- '1 nými androgeny nebo antiprogestogeny při.antikoncepci u mužů. J
Uvedené látky je možno využít i v kombinaci s inhibitorem enzymu pro přeměnu angiotensinu, jako je Enalaptil nebo .
Captopril, s látkami, antagonizujícími receptor angiotensinu II, jako je Losartan nebo s inhibitorem reninu při léčení ► . :Ί děložních fibroidů^ Dále je možno sloučeniny podle vynálezu 1 použít také v kombinaci s bifosfonáty nebo bifosfonovými kyselinami a dalšími látkami při léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů a kostní tkáně, zvláště pro prevenci i
ztráty .kostní tkáně v průběhu léčení látkami, antagonizujícími GnRH, kombinace je možná také s estrogeny, progesterony a/nebo ^androgeny pro prevenci nebo léčení ztráty kostní-tkáně • 9
99«
- 5 99 9 9 99
99
9 9 9
9 9 ♦ 9 ·9 nebo v případě příznaků snížené činnosti pohlavních žláz, například při návalech horka v průběhu léčení látkami, antagonizujícími GnRH.
Mimoto je ještě možno sloučeniny podle vynálezu podávat společně s inhibitorem 5alfa-reduktázy 2, jako finasteridem nebo eprisťeridem, inhibitory 5alfa-reduktázy 1, jako •9 ‘ 4,7beta-dimethyl-4-aza-5alfa~cholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7B-di / methyl-16beta-(4-chlorfenoxy)-5alfa-androstan a 3-oxo-4-aza-4,7beta-dimethyl-I6beta-(fenoxy)-5alfa-androstan, popsané ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách č.
WO 93/23420 a WO 95/11254. Kombinace je možná také s podvojnými inhibitory/Salfá-ředuktázy 1 a Salfa-reduktázy 2, jako je 3-oxo-4-aza-17beta-(2,5-trifluormethylfenylkarbamoyl)5alfa-androstan, popsaný v přihlášce WO 95/07927, s antiandrogeny, jako je flutamid, casodex a cyproteroacetát a také s alfa-l-blokátory, jako jsou prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem, uvolňující růstový hormon nebo látkami, podporujícími sekreci růstového hormonu, k oddálení nástupu puberty u dětí s malým růstem tak, aby bylo možno zajistit jejich další růst před spojením epifýz a před zástavou růstu na začátku puberty.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin, obecného vzorce I
- 6 » φ φφ φφφ · <
φ * « φφ φφ kde
/(ΟΗΑ^Γ’χ ri10a (I) znamená alkyl ο 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,. ..alkenyl. o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl-S(O)n-alkyl, alkyl-O-alkylalkyl-NR^g-alkyl, kde alkylové skupiny obsahují vždy 0 až 5 atomů uhlíku a ί^θ a alkyl mohou společně tvořit kruh,
Rl6 nebo jednoduchou chemickou vazbu,
Rq znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž substituenty budou dále definovány, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou stejné jako v případě Rg, R4 a Rg znamená některou ze skupin
• 4 * * • · 4
444 • *
4444 44
4 44
4*4 4 4
4 4
4 4 4 kde
Y znamená B, C nebo chemickou vazbu,
B znamená o, s(o)n, C(o), NR18 nebo C(RnR12)p>
C znamená B(CH2)p-,
r2 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě,
substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, aryl, „popřípadě substituovaný, alkyl-OR^^, ÍNR]_1R12^ ' 6 atomech uhlíku, (C0NR^^R12) o 1 až .6 atomech uhlíku nebo C(NR^1R12)NH,
R2 a A společně tvoří kruh o 5 až 7 atomech·,
Rg, ,R4 a Rj. nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 2 až 6
Ϊ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kyanoskupinu, nitroskupinu, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, R^OÍCH,,) -, , RnC(0)0(CH2)p-, R110C(0)(CH2)p-ř -(CH2)p s(0)nR17» -(CH2)pC(O)NR^^R^2 nebo atom halogenu, kde R^^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl nebo substituovaný aryl nebo
Rg a R4 společně tvoří uhlíkový·.kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo heterocyklický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra,
,Í:Š R6 halogenu, RUO(CH2) -, NR21C(.0)R20, NR„, C(O)NRnňR, znamená vodík, alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CN, N0g, atom p ’ --2i--'-'2O.....21uv'/ lí20R2r nebo SOnR2Q, znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, avšak v případě, že X znamená atom vodíku nebo halogenu, R? chybí,
- 8 ·«· · « · • » «
Rg znamená C(O)OR2O> C(0)NR20R21, NR^R^, C(O)R2Q, nr21c(o)r2O, nr21c(o)nr2Or21, nr2Os(o)2r21, nr21s(0)2nr20r21, oc(o)r20, 0C(0)nr2Or21, or2O, ' S0nR2Q’ S^°^nNR2OR21’ heterocyiílicl<ý kruh nebo bi cyklický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný substituentem ve významu Rg, R^ a R^, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
R? a Rg společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný Rg, R^ a R^,
Rg a Rga nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný v případě, že m má odlišný význam od nuly, nebo
Rg a Rθ společně, tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech nebo 0 v případě, že m má odlišný význam od nuly,
II
Rg a A mohou společně tvořit heterocyklický kruh, obsahující. 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom v případe, že m má odlišný význam od nuly nebo
a nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, nebo R10 a R10a 5Ρο1®^ηθ tvoří uhlíku nebo skupinu uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech 0 , nebo
II
Rg a R1q společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh, obsahující nejméně jeden heteroatom v případě, že m má odlišný význam od nuly, nebo
Rg a R2 společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom v-případě, že m má odlišný význam od nuly, nebo • «
- 9 • · · · · * • «· · ·«· · « · · · • · · ·· ·* ^10 a R2 společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom, nebo
R^o a A společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom nebo R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný nebo uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo R11 a R12 sP°le5ně tvoří kruh o 3 až 7 atomech, popřípadě substituovaný, znamená vodík, OH, NR^Rg, NR^SOg-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NR^^SOg-substituovaný alkyl o 1 až 6, atomech uhlíku, NR^^SOg-aryl, NR^^SO^-substituovaný aryl, NR^^S02-perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, SO^NR^^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, SOgNR^- substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, SOgNR^-aryl, SO^R^-substituovaný aryl, SO^NR^-perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, SO^NR^ÍCÍO)-alkyl, o 1 až 6 atomech uhlíku), S02NR^^(C(0)-substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku),· SÓ2NR11(C(0)aryl), S02NR11(C(0)-substituovahý aryl,), S(0)n~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, SCO)^-substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(0) -aryl, S(0) -substituovaný aryl, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1. až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, COOH, atom halogenu,
N02 nebo CN,
R^ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, CN, nitroskupinu, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný,
I í
’»3 •i γ
i':,4 i
4' 4
- 10 aralkyl, popřípadě substituovaný, R^10(CH2)p-, R11C(O)O(CH2)p-, RUOC{0) (CH2)p-, -(CH2)pS(0)nR17, “-(CH2)pC(0)NR^^R^2 nebo atom halogenu, kde znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl nebo substituovaný aryl,
R^6 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo NÍR^R^) ,
R1θ znamená vodík, alkyl o I až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, CfOjOR^, CÍCONR^R^, CCOjRj^ nebo S(O)nH1P
R2q a R21 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, heterocyklický kruh nebo bicyklický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný Rg, R4 a R^, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým kruhem nebo bicyklickým heterocyklickým kruhem o 1 až 4 heteroatomech ze skupiny N, 0 nebo S, popřípadě substituovaným ?3, R^ a Rg, nebo
R2q a Rg^ mohou společně tvořit kruh o 3 až 7 atomech, popřípadě substituovaný,
X znamená N, 0, S(0)n, S(0), (CR^R^)p> jednoduchou vazbu s Rg, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný a v případě, že X znamená 0, S(0)n, C(0) nebo m znamená 0 n znamená 0 CR11R12’ muze existovat pouze Rg, až 3, až 2.
♦
- 11 • 4 4 4 * *
4 · ·
44 ·
4' 4 » · ··
4 4
4 ·
4 4 p znamená O až 4 a substituenty na alkylových, cykloalkylových, alkenylových a alkinylových skupinách se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina o 1 až, 6 atomech uhlíku, atom fluoru, C(O)ORllf arylalkoxýskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovaná a substituenty na arylových skupinách se volí ze skupiny jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin a/nebo hydráty a popřípadě geometrické nebo optické isomery nebo jejich racemické směsi.
Uvedené vymezení jednotlivých symbolů je platné v průběhu, celého textu přihlášky vynálezu, není-li výslovně uvedeno jinak, i v průběhu patentových nároků.
V případe, že se některá ze skupin, například aryl, heterocyklický zbytek, R^ a podobně, vyskytuje ve vzorci I nebo v jakékoliv jeho části, je jeho následující výskyt vždy nezávislý na jakémkoliv předchozím výskytu. Také kombinace uvedených skupin jsou možné v případě, že výsledkem takových kombinací jsou stálé sloučeniny.
')
Pojem alkyl zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, například methyl Me, ethyl Et, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl,. nonanyl, decyl, undecyl, dodecyl a všechny možné isomery, například isopropyl i-Pr, isobutyl i-Bu, sek-butyl s-Bu, terCibutyl t-Bu, isopentan, isohexan a podobně.
- 12 ♦ ·· ·*» • * 4· • t · • · ··· ·
Φ Φ «ί
Pojem aryl zahrnuje fenyl a naftyl. S výhodou znamená aryl fenylovy zbytek.
Pojem atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem heterocyklický zbytek nebo heterocyklický kruh zahrnuje nearomatické heterocyklické kruhy o 3 až 7 atomech, y5 obsahující' 1 až 3 heteroatomy ze skupinyN, 0 a S, jako jsou oxiran, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidin, piperidin, tetrahydropyridin, tetrahydropyrimidih, tetrahydro- j thiofen, tetrahydrothiopyran, morfolin, hydantoin, valero- a laktam, pyrrolidinon a podobně. '.·'· .3
Pojem prostředek1.1 znamená produkt, obsahující vymezené složky v určeném množství a také jakýkoliv produkt,, který pří- I mo nebo nepřímo vzniká kombinací specifických složek ve spe- 1 cifickém množství-. J
Je .známo, že řada ze svrchu uvedených heterocyklických ·,3ι skupin může existovat ve více než jedné tautomerní formě. W
Všechny takové tautomery spadají do rozsahu vynálezu. ‘aI,
Optické isomerní formy, to znamená směsi enanciomerů, jako racemáty nebo diastereomery a jednotlivé enanciomery I nebo diastereomery uvedených sloučenin jsou rovněž zahrnuty / do rozsahu vynálezu. Jednotlivé enanciomery se běžně označují na základě optické rotace symboly (+) a (-), (L) a (D), (1) a (d) nebo kombinacemi tohoto Označení. Isomery je možno označovat také podle jejich absolutní prostorové konfigurace jako (S) a (R), což znamená levý a pravý.
Jednotlivé optické isomery je možno připravit běžnými dělicími postupy, například působením příslušné opticky aktivní kyseliny, oddělením diastereomerů a pak izolací požadovaného isomeru. Mimoto je možno jednotlivé optické isomery připravit asymetrickou syntézou.
» * I ··· ··' • » · · · ·· • * · · ··· · * • · t · · · ·« · ·< ··
Daný chemický vzorec nebo název zahrnuje vždy také farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek a jejich solváty, například hydráty.
t *
Sloučeniny podle vynálezu, které mají farmakologický účinek, je možno zpracovávat a podávat zejména ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí vzhledem k
I tomu, že v této formě jsou stálejší, snadněji krystalizují, lépe se rozpouštějí a mají i jiné žádoucí vlastnosti.
1 1'
J
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno podávat ve formě jejích farmaceuticky přijatelných solí. Pojem farmaceu- j ticky přijatelná.sůl zahrnuje všechny přijatelné soli,. Jako j příklady je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, | dusičnou, sírovou, fosforečnou , mravenčí, octovou, trifluor- íj octovou, propioriovou, maleinovou, jantarovou, jablečnou, $ methansulfonovou a podobně, tyto soli je možno užít k módi- / fikači rozpustnosti nebo chování těchto látek· při hydrolýze při zpracování na lékové formy s řízeným uvolněním účinné 7
látky nebo na formy, obsahující prekurzory účinných látek. ;'í<
V závislosti na funkčních skupinách, které sloučeniny podle vynálezu obsahují, je možno připravit jejich farmaceuticky i* přijatelné soli například s kationty, například s kationtem / sodným, draselným, hlinitým, vápenatým, lithným, hořečnatým .J nebo zinečnatým a soli s bázemi, jako jsou amoniak, ethylen- i diamin, N-methylglutamin, lysin, arginin, ornitin, cholin, ,
Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo tetramethylamoniumhydroxid.
Tyto soli je možno připravit některým z běžných postupů, například tak ,že se volná sloučenina podle vynálezu, obsa- . hující'kyselou skupinu nechá reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou baží nebo se volná sloučenina podle vynálezu obsahující skupinu zásadité povahy nechá reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
- 14 « · · · • * · • « ♦· · * · ···· ·* ·· • · · · · • · ·· • · ·Ι·» * • · · · • ·· ·*
V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje karboxylovou skupinu -COOH nebo alkoholovou skupinu, mohou být vytvořeny farmaceuticky přijatelné estery, například methyl-, ethyl-, butylester, acetát, maleát, pivaloyloxymethylester a podobně, je známo, že takové estery mohou modifikovat rozpustnost a hydrolýzu látek, zejména při použití v prostředcích s řízeným uvolněním účinné látky nebo v prostředcích s obsahem prekursorů.
’ (
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat ještě další středy chirality kromě těch, které jsou zřejmé z obecného | vzorce I a mohou .se tedy-vyskytovat jako racemáty, racemické směsi ,a také jako jednotlivé enanciomery nebo diastereomery, přičemž všechny isomerní formy i jejich směsi jsou za- I hrnuty do rozsahu vynálezu. Mimoto· mohou některé krystalické formy sloučeniny podle vynálezu existovat jako polýmorfní formy, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Dále j mohou některé sloučeniny podle vynálezu tvořit, solváty s vo- i dou nebos běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. jj
Sloučeniny podle vynálezu je možno.připravit řadou postupů, které budou uvedeny v následujících reakčních sche- i • :.íi matech, V těchto schématech mají jednotlivé substituenty | svrchu uvedený význam, není-li přímo uvedeno jinak.
• 0
- 15 0 · 0 00 · • · 0« « 000 0 0 • 0 · 0 0 0 «
SCHÉMA A
pyridin,, ·ΗΒγ·Θγ2 v
thf/chci3
i i
'ť
J
Na2có3, líci Pd{PPh3)4 toluen /fEtOH
H2NNH2 — -—>
THF/EtOH
i i
• « 4 ·· ·
44444 * · · 4 4 « • ·4 4 44 ·4 · · · • 4 4 V 4
4 4
44
Reakční schéma A
Jak je znázorněno v reakčním schématu A, působením tryptaminu vzorce 1 na N-karboxyftalimid v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě 20 až 65, s výhodou 65 °C po dobu 12 až 48 hodin vzniká odpovídající N-ftalimidotryptaminový derivát vzorce 2. Tento derivát je pak možno dále modifikovat působením bromačního činidla, například pyridiniumhydrobromidperbromidu, pyrrolidinhydrotribromidu nebo podobně v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, methylenchloridu, chloroformu nebo směsích těchto látek při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodiny, čímž se získá 2-bromtryptamin vzorce 3. Tuto látku je- možno nechat reagovat s kyselinou arylboritou (připravenou způsobem podle publikace Gronowitz S., Hornfeldt A. B., Yang Y. H., Chem·. Ser., 1986, 26, 311 až 314, v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia (0), slabé baze, jako vodného uhličitanu, sodného nebo podobně a v přítomnosti zdroje chloridových iontů, například lithiumchloridu v inertním rozpouštědle, jako toluenu, benzenu, ethanolu, propanolu nebo ve směsi takových rozpouštědel při teplotě 25 až 100, s výhodou 80 °C po dobu 1 až 6 hodin, čímž vznikne 2-aryltryptaminový derivát vzorce 4. Pak je možno konečně odstranit ftalimidoskupinu tak, že se na derivát vzorce 4 působí vodným roztokem hydrazinu v inertním rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin, Čímž se získá tryptaminový derivát vzorce 5.
• Μ · · • * ·
- 17 SCHÉMA B
V1-,
ch2ci2
Reakční schéma B ’ *
Jak je znázorněno v reakčním schématu B, jé možno 2-aryltryptamin kondenzovat s karboxylovou kyselinou vzorce 6 v přítomnosti vazného činidla, například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu EDC, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu DCC nebo podobně, popřípadě ještě v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu HOBt, a terciárního aminu, jako N-methylmorfolinu NMM, triéthylaminu nebo podobně v,inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel.při teplotě místnosti nebo přibližně při teplotě místnosti po dobu 3 až 24 hodin, čímž se získá odpovídající amidový derivát vzorce 7. Je také možno • « ·?
- 18 φφφ φ postupovat tak, že se na 2-aryltryptamin vzorce 5 působí aktivním· esterem nebo chloridem kyseliny vzorce 8 v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo podobně a terciárním aminem, například triethylaminem, diisorpopylethylaminem, pyridinem nebo podobně jako baží při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodiny, čímž se získá produkt vzorce 7.
SCHÉMA C
8H3.THF nebo
L1AIH4, THF
-:—:—>-
Reakční schéma C
Jak je zřejmé ze schématu C, je možno karbonylovou skupinu amidu vzorce 7 redukovat působením boranu, lithiumaluminiumhydridu nebo. ekvivalentního zdroje hydridu v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu,
- 19 • ·· diethyletheru, 1,4-dioxanu nebo podobně při teplotě 25 až 100, s výhodou 65 °C po dobu 1 až 8 hodin, čímž se získá odpovídající aminový derivát vzorce 9.
Schéma D
10 (Á)-R, —;
TFA, 3 Á síto NaCNBH3( MeOH
Reakční schéma D
Jak je zřejmé z reakčního schématu D, je možno 2-aryltryptamin vzorce 5 modifikovat působením aldehydu nebo ketonu vzorce 10 v přítomnosti slabé kyseliny, například kyseliny trifluoroctové TFA, kyseliny octové nebo podobně v přítomnosti nebo nepřítomnosti látky, odnímající vodu, jako 3A molekulového síta nebo síranu hořečnatého a zdroje hydridu, například hydroborátu sodného nebo kyanohydroborátu sodného v inertním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dichlormethanu, chloroformu
- 20 «9 *
9·9 9 ·
9999 9«
999 9 9
9 9
99 nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 0 až 25 °C po dobu 1 až 12 hodin, čímž se získá odpovídající sekundární nebo terciární aminový derivát vzorce 11.
SCHÉMA E
methanol/t-butanol
Reakční schéma E
Jak je zřejmé z reakčního schématu E, je možno na arylhydrazín nebo na arylhydrazinhydrochlorid vzorce 12 působit arylcyklopropylketonem vzorce 13 v polárním organickém rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropanolu, n-butanolu, terč.butanolu, s výhodou v n-butanolu při teplotě 70 až 120 °C po dobu 8 až 24 hodin,· čímž se získá 2-aryltryptamin vzorce 5. Je také možno postupovat tak, že se na arylhydrazín nebo na arylhydrazinhydrochlorid vzorce 12 působí arylbutylketonem vzorce 14, obsahujícím snadno odštěpitelnou skupinu v poloze 4, jako chlorid, bromid, Q-methansulfonát, O-trifluormethansulfonát • · • ·«* · · « · · ··· · · • ··«· * · · ···««· · · · ·· ··
- 21 a podobně v polárním rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropanolu, n-butanolu, terč.butanolu nebo ve směsi těchto látek při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 2 hodiny s následným zahrátím na teplotu 65 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin, čímž se získá 2-aryltryptamínový derivát vzorce 5.
Reakční schéma F
- '..Jak je,·zřejmé z-reakčního.· schématu F, je možno nechat · reagovat jodanilinové deriváty vzorce 15 s arylacetyleny v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia (0), například tetrakis(trifenylfosfin)paladla a halogenidu mědi, například bromidu;měďného v inertním organickém rozpouštědle, jako:
• · · · ♦ · ·· « «·« · 4 * · 4 ·♦· · · ···· · * * • «44 44 44 4 ·· ··
- 22 triethylaminu při teplotě 50 až 88 °C po dobu 30 minut až 5 hodin za vzniku, diarylacetylenu vzorce 16. Tento produkt je možno dále modifikovat působením paladia (II) jako katalyzátoru, například působením chloridu nebo octanu paladnatého v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu při teplotě 50 až.82 °C po dobu 30 minut až 6 hodin Za vzniku 2-arylindolu vzorce 17.
*
SCHÉMA G
··· ··*·
- 23 Reakční schéma G
Jak je zřejmé z reakčního schématu G je možno 2-arylindol vzorce 17 zpracovávat oxalylchloridem, popřípadě v inertním organickém rozpouštědle, jako· methylenchloridu, chloroformu, dichlorethanu, tetrahydrofuranu a podobně, při teplotě 25 až 65 °C po dobu 3 až 24 hodin, čímž se získá adiční produkt acylchloridu vzorce 18. Tento produkt je moži no nechat reagovat s aminem vzorce 19 v inertním organickém rozpouštědle, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, chloroformu a podobně a s baží typu aminu, jako triethyleminem, diisopropylethylaminem nebo pyridinem při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodiny, čímž se získá amidový derivát vzorce 20. Tento amidový derivát' je možno dále modifikovat působením redukčního činidla, například boranu nebo lithiumaluminiumhydridu vinertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při vyšší teplotě, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 5 hodin, čímž se získá produkt vzorce 21.
*
4444 ·*
• »» ·♦» 4 4 «4 ·
44
SCHÉMA Η
Reakční schéma H
Jak je zřejmé z reakčního schématu H, je možno N-benzylové deriváty vzorce 22a nebo N-benzyloxykarbonylové deriváty vzorce 22b redukovat za vzniku-analogů sekundárních aminů vzorce 7 působením vodíku při atmosférickém tlaku v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, a • 9 · • 999 ·
···· ·· * *»
99 9 9 9
9 9
-99 podobně v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, ethylacetátu, methanolu, ethanolu nebo ve směsi těchto rozpouštědel, která obsahují slabou kyselinu, například 30% vodnou kyselinu octovou po dobu 10 minut aŽ 3 hodiny nebo tak dlouho, až dojde k odstranění arylové skupiny za vzniku sekundárního aminu.
S C Η Ε M A I
Reakční schéma I
Jak je zřejmé z reakčního schématu I, v případě, že se na nitroindol vzorce 24 působí vodíkem za atmosférického tlaku a vhodným katalyzátorem, jako je Raneyův nikl v Inertním organickém rozpouštědle, například ethanolu, methanolu a podobně, při teplotě místnosti 2 až 12 hodin, získá se aminoindolový derivát vzorce 25.
- 26 • · »··· Φ· φ *· Μ* · • · »« »·
SCHÉMA J
Reakční schéma J
Jak je zřejmé z reakčního schématu J, je možno aminonebo hydroxyindol vzorce 25 modifikovat acylací za nejrůznějších podmínek. Například zpracováním sloučeniny vzorce 25 působením chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivního esteru a aminu, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu nebo podobně v inertním organickém rozpoušted le, například methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu nebo směsi těchto látek při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 1 až 12 hodin se získají odpovídající amidové nebo esterové deriváty vzorce 26. Je také možno postupovat tak, že se sloučenina vzorce 25 nechá reagovat s karboxylovou kyselinou v přítomnosti běžně užívaných dehydratačních Činidel.
• ··· 9 ·
•999 «9 * ·
9 « 9 « «9 • · 99« 9 9 • 9 9 · • 9· 9·
Například v případě, že se aminoindol vzorce 25 nechá reagovat s karboxylovou kyselinou a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem EDC, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem DCC a podobně, popřípadě v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu HOBt a terciárního aminu, jako N-methylmorfolinu NMM, triethylaminu nebo podobně.v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě místnosti nebo přibližně' při teplotě místnosti po dobu 3 až 24 hodin, získá se odpovídající amidový nebo esterový derivát vzorce 25.
SCHÉMA K
444
- 28 4 · 4 4 • 444 4 · · · *444
4444 44 44 4
Reakční schéma K
Jak je znázorněno v reakčním schématu K, je možno připravit deriváty močoviny nebo karbamátové deriváty vzorce 28 tak, že se na deriváty vzorce 25 působí karbamoylchloridem vzorce 27a nebo isokyanátovým reakčním činidlem vzorce 27b a aminem, jako pyridinem, triethylaminem, diisopropylethylaminem, N-methylmorfolinem nebo podobně v inertním organickém rozpouš-. tědle, například methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo ve směsích' těchto rozpouštědel při teplotě 0 až 65 °C po dobu 1 až 72 hodin za vzniku produktu vzorce 28. Sloučeniny vzorce 25 je také možno modifikovat působením bis-elektrofilního· reakčního činidla, jako fosgenu, trifosgenu, l.l^-karbonyldiimidazolu, N,N'-disukcinimidyIkarbonátu nebo podobně za přidání nebo bez přidání baze typu aminu, například pyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu v inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu hebo podobně'při teplotě -20 až 0 °C po dobu 20 minut až 2 hodiny. Po ukončení této doby se reakční směs zpracovává působením příslušného mono- nebo dišubstituovaného aminu při teplotě -20 až -25 °C po dobu 1 až 5 hodin, Čímž se získá analog močoviny nebo karbamátu se strukturním vzorcem 28*
- 29 * · · · · t • · · · · · · · • · · · · ··· ·· · · ·
SCHÉMA L
CH2C12
diisopropyfethyl amin CH2Cl2
Reakční schéma L
Jak je znázorněno v reakčním schématu L, je možno amin vzorce 25 modifikovat působením příslušného sulfonylchloridú vzorce 29 nebo sulfanylchlorldu vzorce 30 a baze typu aminu, například pyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, dichlorethanu a podobně, při teplotě v rozmezí -20 až -25 °C po dobu 20 minut *
- 30 4 4 44 « ·· 4 4 4
4 4 • 4 44 až 2 hodiny, čímž se získá odpovídající N-sulfonamidový derivát vzorce 31 nebo N-sulfamylamidový derivát obecného vzorce 32.
S C Η E M A M
Reakční schéma M
Jak je znázorněno na reakčním schématu M, je možno 2-aryltryptamin vzorce 33 modifikovat působením epoxidu, například epoxidu vzorce 34 v inertním organickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu, terč.butanolu nebo směsi těchto látek při teplotě 65 až 110°C po dobu 8 až 20 hodin za získání odpovídajícího aminoalkoholového derivátu vzorce 35.
- 31 SCHÉMA N
R12R11NH,
PyBOP
CH2CI2/THF
->
Reakční schéma N
Jak je znázorněno v reakčním schématu N, je možno zpracovávat indolové deriváty s obsahem kyselých skupin, například vzorce 36 působením příslušného aminu vzorce R12R11NH a vhodn®ho vazného Činidla, například benzotriazol-l-yl-oxy-tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátu PyBOP, benzotriazol l-yloxy-tris(dimethyiamino)fosfoniumhexafluorfosfátu BOP, l-(3-dimethylaminopřopyl)-3-ethyl. karbodiimidhydrochloridu EDC, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu DCC nebo podobně, popřípadě v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu BOBt a terciárního aminu, jako N-rmethylmorfolinu NMM, triethylaminu nebo podobně v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu,
444
4 44
V 4 4 • 4 4
44 dimethylformamidu nebo směsi těchto látek při teplotě místnosti nebo v její blízkosti po dobu 3 až 24 hodin, čímž se získají odpovídající amidové deriváty vzorce 37,
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení různých chorobných stavů, souvisejících s vylučováním pohlavních hormonů u mužů i u žen. Tato možnost je dána účinností uvedených látek jako antagonistů neuropeptídového hormonu GnRH, jak je možno prokázat zkouškami in vitro.
Zkouška na vazbu na receptor pro GnRH v hypofýze krys
Surové plasmatické membrány, připravené za tkáně krysí hypofýzy byly inkubovány v tris.HCl-pufru 50 mM o pH 7,5 s obsahem 0,1 % sérového albuminu skotu, /l-125/D-t-Bu-Ser6-Pro9-ethylamíd-GnRH a v přítomnosti požadované koncentrace zkoumané látky. Zkušební vzorky byly inkubovány 90 až 120 minut při teplotě 4 °C, pak byly rychle zfiltrovány a opakovaně filtrovány filtrem ze skelných vláken. Radioaktivita látek, vázaných na membránu byla stanovena s použitím počítače gamma-záření. Ze získaných výsledků byla vypočítána hodnota IC50 pro vazbu radioaktivní látky, vázané na receptory GnRH v přítomnosti zkoumaných látek.
Zkouška na inhibici uvolnění LH
Látky, které byly účinné při předchozí zkoušce, byly dále vyhodnocovány na svou schopnost ovlivnit uvolnění LH in vitro, aby bylo možno potvrdit jejich antagonistický účinek (blokáda uvolnění LH, které .bylo vyvoláno GnRH).
1. Příprava vzorku
Sloučeniny, které měly být podrobeny zkouškám, byly rozpuštěny v DMSO. Konečná koncentrace DMSO v inkubačním prostředí byla 0,5 %.
• *·
2. Provedení zkoušky
Krysí samci kmene Wistar s hmotností 150 až 200 g byli získáni od Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Zvířata byla chována při stálé teplotě 25 °C při cyklu 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Krmivo a voda byly podávány podle libosti. Pak byla zvířata usmrcena oddělením hlavy a asepticky byly vyjmuty hypofýzy a uloženy do Hanksova vyváženého roztoku solí HBSS v polypropylenové zkumavce do odstředivky s objemem 50 ml. Pak byl materiál odstředěn 5 minut při 250 g a roztok HBSS byl odstraněn odsátím. Hypofýzy byly přeneseny do bakteriologické misky pro jedno použití a š kalpelem rozděleny na malé kousky. Pak byla tkáň přenesena do zkumavky pro odstředivku pro jedno použití s objemem 50ml tak, že fragmenty tkáně byly postupně uvedeny do suspenze ve třech podílech HBSS s obsahem 0,2 % kolagenázy a 0,2 % hyaluronidázy, objem každého podílu byl 10 ml. Buněčná disperze byla připravena ve vodní lázni při teplotě 37 °C opatrným mícháním po dobu 30 minut. Na konci této inkubace byl buněčný materiál 20 až 30x nasát pipetou a nerozrušené fragmenty tkáně byly ponechány 3 až 5 minut k usazení. Buněčná suspenze byla oddělena odsátím a pak odstředěna 5 minut při 1200 g. Buněčný materiál byl znovu uveden do suspenze v živném prostředí. Nerozrušené fragmenty tkáně byly zpracovány opětným přidáním 30 ml roztoku s obsahem enzymů jako svrchu, celkem byly tkáně rozrušovány směsí kolagenázy a hyaluronidázy třikrát. Výsledné buněčné suspenze byly spojeny, byl stanoven počet buněk v jednotce objemu a suspenze byly zředěny na koncentraci 3 x 10 buněk/ml, načež byl vždy 1 ml této suspenze uložen do každého vyhloubení plotny s 24 vyhloubeními (Costar, Cambridge, MA). Buněčný materiál byl udržován 3 až 4 dny při teplotě 30 °C ve zvlhčované atmosféře 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Jako živné prostředí bylo použito prostředí DMEM s obsahem 0,37 % hydrogenuhliČitanu sodného, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního séra skotu, 1 % neesenciálních • 44 • *
· 4 4 4 4·
44 · 4444 * 4 4 4 , • 4 4 44 44 aminokyselin, 1 % glutaminu a 0,1 % gentamycinu. V den provádění pokusů byl buněčný materiál třikrát promyt, nejprve
I, 5 hodiny před a ještě dvakrát těsně po začátku pokusů prostředím DMEM s obsahem 0,37 % hydrogenuhliČitanu sodného, % koňského séra, 2,5 % fetálního séra skotu, 1 % neesenciálních aminokyselin (100X), 1 % glutaminu (100X), 1 % směsi penicilinu a streptomycinu (10 000 jednotek penicilinu a 10 000 mikrogramů streptomycinu na 1 ml) a 25 mM HEPES o pH 7,4. Uvolnění LH bylo zahájeno přidáním 1 ml čerstvého prostředí s obsahem zkoumaných látek v přítomnosti 2 nM GnRH do každého vyhloubení, každá zkouška byla prováděna dvakrát. Inkubace trvala 3 hodiny při 37 °C. Po inkubaci bylo prostředí odstraněno a odstředěno 15 minut při 2000 g k odstranění jakéhokoliv buněčného materiálu. Supernatant byl oddělen a byl v něm určen obsah LH pomocí RIA se dvěma protilátkami, byl užit materiál, získaný od Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít u chorob v řadě oblastí, ovlivňovaných GnRH. Může jít o stavy, spojené s výkyvy v množství pohlavních hormonů, o zhoubné nádory, závislé na pohlavních hormonech, o benigní hypertrofii prostaty nebo o myom dělohy. Zhoubné nádory, závislé na pohlavních hormonech, které je možno příznivě ovlivnit podáváním sloučenin podle vynálezu zahrnují zhoubné nádory prostaty, dělohy, mléčné žlázy a gonadotrofní adenomy hypofýzy. Další stavy, závislé na množství pohlavních hormonů a ovlivnitelné sloučeninami podle vynálezu jsou například endometriosa, polycystické onemocnění vaječníků, fibroidy dělohy a předčasná puberta. Uvedené látky je možno použít také v kombinaci s inhibitory enzymu pro přeměnu angiotensinu, jako jsou Enalapril a Captipril a s antagonisty receptoru angiotensinu
II, jako je Losartan nebo s inhibitory reninu v případě léčení fibroidů dělohy.
··» · * V 4 9 994 4 4
4444 994
449444 44 4 94
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít k zábraně těhotenství, jako antikoncepční prostředek u mužů i u žen, při fertilizaci in vitro, při léčení premenstruálního syndromu, při léčení lupus erythematosus, k léčení přílišného ochlupení, syndromu dráždivého tračníku a některých poruch spánku, například záchvatů zástavy dechu ve spánku.
Dalším možným použitím sloučenin podle vynálezu je léčení nedostatku růstového hormonu u dětí s malým vzrůstem a s jeho nedostatky. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat spolu s růstovým hormonem nebo se sloučeninami, které zvyšují endogenní produkci nebo uvolnění růstového hormonu. Byly vyvinuty některé látky, schopné stimulovat uvolnění endogenního růstového hormonu. Některé tyto látky jsou peptidové povahy, jde například o hormon, uvolňující růstový hormon, o peptidy CHRP-6 a GHRP-1, popsané v US 4 411 890, v patentové přihlášce WO 89/07110 a WO 89/07111 a také GHRP-2, popsaný v patentové přihlášce WO 93/04081, další známou látkou je hexarelin, popsaný v J. Endocřinol. Invest., 15, doplněk 4, 45, 1992. Další látky, které stimulují uvolnění růstového hormonu byly popsány například v následujících publikacích.
US 3 239 345, US 4 036 979, US 4 411 890, US 5 206 235, US 5 283 241, US 5 284 841, US 5 310 737, US 5 317 017, US 5 374 721, US 5 430 144, US 5 434 261, US 5 438 136, EP 144 230, EP 513 974, WO 94/07486, WO 94/08583, WO 94/11012,
WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/9633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/12069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, Science, 260, 1640 až 1643, 11. června 1993, Ann. Rep. Ned. Chem., 28, 177 až 186, 1993, Bioorg. Med. Chem.Ltrs., 4(22), 2709 až 2714, 1994 a Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 92, 7001 až 7005, červenec 1995.
Jako příklady látek, uvolňujících růstový hormon a použitých v uvedené kombinaci je možno uvést následující sloučeniny:
- 36 * v v « « • 999 9 9 99
9 9 9*
9999 99 99 9 « ♦ ·· 999 9 ·
9 9
99
1) N-/l(R)-/(1,2-díhydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4”-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
2) N-/1 (R) -/(1,2-dihydro-l-me thankarbony1spí ro/3H-indo1-3,4*-piperidin/-l'-yl )karbonyl/-2-( lH-lndol-3-yl) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
3) N-/1 (R) -/ (1,2-dihydro-l-benzensulf onylspi.ro/3H-lndol-3,4*-piperidin/-1-yl)karbony1/-2-(lH-lndol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
4) N-/l(R)-/(3,4-dihydro-spiΓo/2H-l-benzopyran-2ϊ4,-piperidin/-l,-yl)karbonyl/-2-(lH-indol-3-yl/-2-amino-2-methylpropanamid,
5) N-/l(R)-/(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro/isochinolin-4,4'-piperidin/-!’-yl)karbony1/-2-(indol-3-yl)ethyl/ -2-amino-2-methylpropanamid,
- 6) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin-l'-y1)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
7) N—/1(R)—/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-1'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/ -2-amino-2-methylpropanamidmethansulfonát,
8) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(2',6*-difluorfenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
9) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-me thansulfonyl-5-fluorspiro/3H-indol-3,4 *-piperidin/-1'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amíno-2-methylpropanamid,
10) N-/1(S)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4-piperidin/-!'-yl)-karbony1/-2-(fenylmethylthio)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid, •
• ··
- 37 * 444 4 4 · · « 444 · • 4 4 4 · 4 4
444444 44 4 4 4 4 4
11) N—/1(R) —/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4‘-piperidin/~l‘-yl)karbo nyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
12) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4*-piperídin/-l‘-yl)karbonyl/-3-cyklohexylpropyl/-2-amino-2-methylpropnamid,
13) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4‘-piperidin/-1‘-yl)karbonyl/-4-fenyIbutyl/-2I
-amino-2-methylpropanamid,
14) N—/1(R)—/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4‘-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
15) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonyl-5-fluorspiro/3H-indol-3,4*-piperidin/-1'-yl)karbonyl/-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
16) N-/l(R)-/(l,2-dihydro-l-(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro- /3H-indol-3,4*-piperidin/-l*-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,
17) N-/1(R)—/(1,2-dihydro-l,1-dioxospíro/3H-benzothiofen-3,4‘-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombi naci s bifosfonáty (bifosfonovými kyselinami) a dalšími látkami, například látkami, podporujícími sekreci růstového hor monu, jako je MK-0677 pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů a kostní tkáně, zvláště pro prevenci úbytku kostní tkáně při léčení látkami, antagonizujícími
- 38 - > v » w » ) M • ··· · « » · « ·φ· · · • · · · · « · * ···· Φ· ·· * ·· ·«
GnRH, možná je také kombinace s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení úbytku kostní tkáně nebo příznaků snížené činnosti pohlavních žláz, jako jsou návaly horka v průběhu léčení látkami, které antagonizují GnRH.
Je známo, že bifosfonáty (bifosfonové kyseliny) způsobují inhibici resorpce kostní tkáně a je možno je použít k léčení stavů, při nichž k této resorpci dochází, například podle US 4 621 077 (Rosini a další).
V literatuře je popsána celá řada bifosfonových kyselin, použitelných pro léčení a prevenci chorob, při nichž dochází k resorpci kostní tkáně. Jako příklad je možno uvést následující publikace: US 3 251 907, US 3 422 137, US
3 584 125, US 3 940 436, US i 3 944 599, US 3 962 432, US
4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 407 761, US
4 578 376, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US
4 761 406, US 4 922 007, US 4 942 157, US 5 227 506, US
5 270 365, EP 252 504, a J. Org. Chem., 36, 3843, 1971.
Příprava bifosfonových a halogenbifsfonových kyselin je známá. Příklady vhodných postupů je možno nalézt ve svrchu uvedených patentových spisech a dalších publikacích, které popisují tyto látky jako účinné látky pro léčení poruch metabolismu vápníku nebo fosfátů, zvláště jako inhibitory resorpce kostní tkáně.
Výhodnými bifosfonáty jsou sloučeniny z následující skupiny, látek: kyselina alendronová, etidronová, clodronová, pamidronová, tiludronová, risedronová,' 6-amino-l-hydroxyhexylidenbifosfonová, a l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbifosfonová nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště výhodná je kyselina alendronová nebo její soli alendronáty a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 39 4 444 • ·
44* 44 • *
4
4
4·«
4*4 4 ·
4 4
Zvláště výhodným bifosfonátem je alendronát sodný včetně svého trihydrátu. Alendronát sodný je registrován v USA R pod obchodní značkou FOSAMAX .
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány společně s inhibitorem Salfa-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid, s inhibitorem 5alfa-reduktázy 1, jako je 4,7beta-dimethyl-4-aza-5alfa-cholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7beta-dimethyl-16beta-(4-chlorfenoxy)-5alfa-androstan nebo 3-oxo-4-aza-4,7beta-dimethyl-16beta-(fenoxy)-5alfaandrostan, popsané v patentových přihláškách WO 93/23420 a WO 95/11254, látky, které inhibují Salfa-reduktázu 1 i Salfa reiiktázu 2, jako je 3-oxo-4-aza-17beta-(2,5-trifluormethylfenylkarbamoyl)-5alfa-androstan, popsaný v přihlášce WO 95/7927, dále s antiandrogeny, jako jsou flutamid, casodex a cyproteron acetát a také s alfa-l-blokátory, jako jsou prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také v kombi naci s růstovým hormonem, hormonem, uvolňujícím růstový hormon a látkami, zvyšujícími sekreci růstového hormonu ke zpoždění puberty u dětí s opožděným růstem tak, aby mohly dále růst před spojením epifýz a zástavou růstu v období dospívání.
Při kombinačním léčení s použitím více než jedné účin né látky se mohou jednotlivé látky podávat podděleně nebo společně. Je také možno podávat jednu z účinných látek po určitou dobu a pak určitou dobu podávat účinnou látku z jiné skupiny.
Farmaceutický prostředek, obsahující účinnou složku může mít lékovou formu, vhodnou pro perorální podání, jako jsou tablety, oplatky, kosoctverečné tablety, suspenze ve * 4 4 ·· • 4444· 44 4 4444 4
4444 444
4444 44 44 4 44 «4
- 40 vodě nebo v oleji, dispergovatelné prášky nebo granuláty, emulze, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, sirupy nebo elixíry. Prostředky, určené pro perorální podání mohou být připraveny postupy, známými pro výrobu těchto typů farmaceutických prostředků a mohou obsahovat jednu nébo větší počet pomocných látek, jako jsou sladidla, látky přo úpravu chuti, barviva a konzervační látky tak, aby bylo možno získat přijatelnou lékovou formu. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými, farmaceuticky přijatelnými’ pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Může jít například o inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a desintegraČní činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob, želatina nebo akaciová guma a kluzné látky, jako stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být známým způsobem opatřeny povlakem k oddálení rozpadu' a vstřebávání v zažívací soustavě a k dosažení prodlouženého účinku v průběhu delšího Časového období. K tomuto účelu je možno užít materiál, zpomalující vstřebávání, jako glycerylmnostearát nebo glyceryldistearát. Tablety mohou být povlékány také způsobem, popsaným v US patentových spisech 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874, z těchto tablet se osmoticky uvolňuje řízeným způsobem účinná látka. '
Vhodnou lékovou formou pro perorální podání jsou také kapsle z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka smísena s pevným inertním ředidlem, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo může jít o kapsle z měkké želatiny, v nichž se účinná složka mísí s vodou nebo s olejo vým prostředím, například s arašídovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
• «φφφφ φ φ φ φφφ φ · • · · φ * φφφ φφφφ φφ φφ φ φφ «φ
- 41 Vodné suspenze obsahují účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovými pomocnými látkami jsou suspenzní činidlo, jako sodná sůl karboxymethylcelulozy, methylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akaciová guma, jako dispergaČní činidlo nebo smáčedlo je možno užít přírodně se vyskytující fosfatidy, například lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anihydridů hexitolu, jako je polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo větší počet konzervačních činidel·, například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, alespoň jedno barvivo, alespoň jednu látku pro úpravu chuti nebo sladidlo, například sacharosu, sacharin nebo aspartam.
Suspenze v oleji je možno připravit tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém nebo kokosovém oleji nebo také v minerálním oleji, například v kapalném parafinu. Suspenze v oleji může obsahovat zahuštovadlo, jako včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Je také možno přidávat svrchu uvedená sladidla nebo látky pro úpravu chuti k získání přijatelné lékové formy pro perorální podání. K prostředkům tohoto typu je také možno přidávat antioxidaČní činidlo, například kyselinu askorbovou.
Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou složku ve
4 4 4 4
444 · 4 4 « · 4 4· • 4444 4
4 4
444444 44 « « » «4
- 42 směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzním činidlem a jedním nebo větším počtem konzervačních činidel.
Ze smáčedel, dispergačních činidel nebo suspenzních Činidel je možno užít některou ze svrchu uvedených látek. Dále mohou tyto prostředky obsahovat ještě další pomocné látky, jako sladidla, látky pro úpravu chuti a barviva.
Farmceutický prostředek podle vynálezu může také mít formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako olivový nebo arašídový olej, nebo také minerální. olej, jako kapalný parafin nebo směsi těchto olejů. Vhodným emulgačním činidlem mohou být přírodně se vyskytující fosfatidy, například lecithin ze sojových bobů a estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako sorbotanmonooleát, nebo také kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbotanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.
Sirupy a alixíry je možno zpracovat spolu se sladidly, například s glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto prostředky mohou také Obsahovat změkčovadlo, konzervační prostředek, látky pro úpravu chuti a barviva.
Farmaceutický prostředek může mít také formu suspenze ve vodě nebo v oleji, tato suepnze je sterilní a vhodná pro injekční podání. Suspenze tohoto typu je možno připravit známým způsobem při použití příslušných dispergačních činí- . del, smáčečel nebo suspenzních činidel, tak jak byla tato .činidla uvedena svrchu. Sterilním injekčním prostředkem může být také sterilní roztok nebo suspenze pro injekční podání v netoxickém,.parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, může jít například o roztok v 1,3-butandiolu.
Z přijatelných nosných prostředí a rozpouštědel je možno uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický vodný roztok · · · * · ·’··’ • »·* · · · φ · φφφφ · * φφφφ φφφ • *Φ· φφ φφ φ φφφφ chloridu sodného. Mimoto je jako rozpouštědlo nebo suspenzní prostředí možno použít běžné sterilní fixované oleje. Může jít o běžně užívané čištěné oleje včetně syntetických mononebo diglycéridů. Pro tento typ injekčních prostředků je mož no využít i mastné, kyseliny, například kyselinu olejovou.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat také rek tálně ve formě Čípků. Tuto lékovou formu je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodným nedráždivým pomocným r materiálem, který je pevný při běžných teplotách, avšak zkapalní při teplotě v konečníku a roztaví se za současného uvolnění účinné látky. Vhodným materiálem je například kakao vé máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití je možno připravit krémy, mazání, želé, roztoky nebo suspenze s obsahem účinných látek vzorce I. Do prostředků'pro místní podání je možno zařadit také ústní vody a kloktadla.
Sloučeniny podle vynálezu je možno místně podávat také do nosu ve vhodném nosném prostředí nebo přes pokožku, napříkad s využitím známých typů náplastí. Při podávání transdermálně dochází samozřejmě spíše ke kontinuálnímu podání účinné látky. Pro rektální podání ve formě čípků je * kromě kakaovéhó másla možno použít také želatinu s glycerolem, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylengly• kolů s různou molekulovou hmotností a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem.
Pokud jde o dávkování sloučenin podle vynálezu, je : < .možno vhodnou účinnou dávku, zvolit v závislosti na řadě faktorů, jako jsou věk nemocného, jeho hmotnost, pohlaví a celkový stav, závažnost léčeného onemocnění, způsob podání účinné látky, stav funkce ledvin a jater nemocného • « ·
* · 9 · • »·· · « 9 · 9 ··» φ 9 • · · · · 9 9 9
9999 99 99 9 9999
- 44 a také zvolená účinná látka. Konečnou účinnou dávku musí v každém případě zvolit ošetřující lékař nebo veterinární lékař také v závislosti na tom, zda běží o použití k prevenci některých onemocnění nebo k jejich léčení. Optimální koncentraci jednotlivých účinných látek je vždy nutno volit v závislosti na dávkách, které stále ještě zajistí dostatečnou účinnost, aniž by současně došlo k projevům toxicity, mimoto závisí zvolená dávka také na kinetice dostupnosti jednotlivých účinných látek pro cílové tkáně.
Je tedy nutno brát v úvahu distribuci účinné látky, dosažení rovnovážného stavu v organismu a také vylučování jednotlivých látek. Účinné dávky sloučenin obecného vzorce I se obecně mohou pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg u do-_ spělého člověka za den. Ještě výhodnější je rozmezí 0,1’ až 500 mg denně. V případe perorálního podání se účinné látky podle vynálezu s výhodou zpracovávají na tablety, které obsahují 0,01' až 1000 mg účinné látky, zvláště mohou obsahovat například 0,01, 0,05-, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg účinné složky tak, aby bylo možno upravit celkovou dávku pro jednotlivého nemocného na základě příznaků jeho onemocnění a potlačení těchto příznaků po podání určité dávky. Účinné množství sloučeniny podle vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí 0,0002 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodné rozmezí, je 0,001 mg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Účinné látky podle vynálezu je s výhodou možno podávat v jediné dávce za den, nebo je možno celkovou denní dávku podávat rozděleně v několika dílcích dávkách, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
Množství účinných látek podle vynálezu, které je možno mísit se zvoleným nosičem tak, aby vznikla léková forma, ·
* 0 vhodná pro jednotlivé podání se bude měnit v závislosti na léčeném nemocném a také v závislosti na zvoleném způsobu podání účinné látky.
Je však zřejmé, že specifickou dávku účinné látky podle vynálezu u určitého nemocného £ude nutno volit v závislosti na celé řade faktorů, například v závislosti na věku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, stavu výživy a způsobu stravování, na době a způsobu podání účinné látky, na rychlosti jeho vylučování a také v závislosti na použité kombinaci účinných látek a na závažnosti léčeného onemocnění.
* Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, v nichž bude uvedena příprava některých typických sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však nemají v žádném;případě sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
l·' .«· ···· 44
- 46 • · 4 • 44 '4 · 99 • 4444 4
9 9
9·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
OH
2-{3,5-dimetýÍfenylH3-[2-[-4-(4-hydroxyfenyl)butyl-amino] etyl] -lH-indol-5-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Část 1A: 2-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)etyl]isoindůl-Ί,3-dion
Do míchané, suspenze 1,0 g 5-benzyloxytryptaminu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,50 ml triétylaminu, a následně 750 mg N-karbetoxyftalimidu. Reakční · směs se v olejové lázni zahřívá k teplotě refluxu, a po 48 hodinách se zchladí.na teplotu místností, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Vytvořená pevná látka se uvede do suspenze v 50 ml směsi hexanu a metylenchloridu v poměru 2,5:1. Po filtraci vznikne 1,3 g výsledné sloučeniny.
• 4 · 4 *
Část 1B:
4 4 4 4
4444 44 44 4
- 47 2- [2-(5-benzyloxy-2-brom-lH-indol-3-yl)etyl]-isoindol-l,3-dion
Do roztoku 800 mg 2-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)etyl]isoindol-l,3-dionu ve směsi 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 25 ml bezvodého chloroformu se při teplotě 09C přidá 666 mg pyridiniumhydrobromidperbromidu a směs se 23 minut míchá při teplotě 0’C. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát 0,3M roztokem hydrogensíranu sodného a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se po absorbci na silikagel nejprve čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 7:2, a následně rychlou
I chromatografií. při eluci metylenchloridem za vzniku 632. mg výsledné sloučeniny.
Část 1C: 2-[2-[5-benzyloxy-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-isoindol-l,3-dion
Do roztoku 500 mg 2-[2-(5-benzyloxy-2-brom-lH-indol-3-yl)etyl]-isoindol-l, 3-dionu ve směsi 6 ml etanolu a 16 ml toluenu se přidá 205 mg kyseliny 3,5-dimetylfenylborité kyseliny, a následně 2,7 ml 1M roztoku uhličitanu sodného. Do tohoto roztoku se za stálého míchání přidá 156 mg chloridu lithného, a pak 78 mg tetrakís(trifenylfosfin)paladia a reakční směs se 2 hodiny zahřívá v olejové lázni k, teplotě refluxu. Po zchlazení na teplotu místnosti se zahustí ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu, • « « v »· v > · » »
9 9 · 9 « 9 ·· • «99*9 9 9 » 99>9 9 « · · · » · · 9 ««·« β9 99 φ *9 9«
metylenchloridu a etylacetátu v poměru 15:8:1, a následně 12:8:1, za vzniku 479 mg výsledné sloučeniny.
5 Část ID: 2-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-hydroxy- -lH-indol-3-yl]etyl]isoindol-1,3-dion
1 Do míchaného roztoku 510 mg 2-[2-[5-benzyloxy-2-(3,5- dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-isoindol-1,3-dionu ve
i- ► · 20 ml hezvodého etylacetátu se přidá 197 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Reakční
10 nádoba, ve které je instalovaná baňka naplněná vodíkem,
se. vyprázdní a znovu se naplní vodíkem. Tento postup se , I opakuje třikrát, a. pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Po 37 hodinách se směs propláchne· —dusíkem; filtruje*se přeš infusiorovou hlinku a'zahustí
' 15 se ve vakuu za vzniku 418 mg výsledné sloučeniny. Část IE: 3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)- -lH-indol-5-ol
20. Do roztoku 418 mg 2-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5- -hydroxy-lH-indol-3-yl]etyl]isoindól-1,3-dionu ve směsi 7 ml etanolu a 7 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,5 ml 95% vodného roztoku hydrazinu a reakční směs se 12 .
4 25 Ί hodin míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se vytvořený zbytek,po absorbci na silikagel . čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru
* 89:11:1 za vzniku'228 mg výsledné sloučeniny.
30 Část 1F: 4-(4-benzyloxyfenyl)-N-{2-[2-(3, 5-dimetyl- fenyl )-5-hydroxy-lH-indol-3-yl]etyl}- butyramid
- 49 4 · * · ·· • · · · · · · * ♦ 4 · · · »· * 44 ··
Do míchaného roztoku 159 mg kyseliny 4-benzyloxyfenylmáselné ve směsi 2 ml metylenchloridu a 0,5 ml N,N-dimetylformamidu se přidá 110 mg 1-hydroxybenztriazolu a 113 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl5 karboimidhydrochloridu a reakční činidla se míchají 30 minut. Přidá se roztok 144 mg 3-(2-aminoetyl)-2-(3,5dimetylfenyl)-lH-indol-5-olu ve 4 ml N,N-dimetylformamidu a reakční směs se 6 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se vytvořený zbytek po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 4:5 za vzniku 241 mg výsledné sloučeniny.
_Část 1G: 3-[2-[4-(4-benzyloxyfenyl)butylamino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-ol
Do míchaného· roztoku 241 mg 4-(4-benzyloxyfenyl)-N-{2-[2-(3,5-dímetylfenyl)-5-hydroxy-lH-indol-3-yljetylJbutyramidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidají 4 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu'a reakční směs se v olejové lázni pomalu zahřívá k teplotě refluxu. Po 2 hodinách se směs zchladí na teplotu místnosti a přebytek boranu se odstraní přidáním metanolu. Reakční směs se zahustí na poloviční objem, přidá se 1,4 ml N,N-dimetyletanolaminu a v olejové lázni se směs zahřívá k teplotě refluxu. Po 3 hodinách se směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 92:8 za- vzniku 234 mg výsledné sloučeniny.
- 50’ 10 .Část 1H: benzylester [4-(4-benzyloxyfenyl)butyl]-[2-[2-(3, 5-dimetylfenyl)-5-hydroxy-lH-indol-3-yl]etyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 234 g 3-[2-(4-(4-benzyloxyfenyl)butylamino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-olu v 5 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě -78°C přidá 0,082 ml benzylchloroformátu a 0,104 ml díisopropyletylaminu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 1 hodinu a reakce se následně ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci etylacetátem se organický podíl promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:1, a pak 2:1 za vzniku 155 mg výsledné sloučeniny.
Část II: 3-(2-[benzyloxykarbonyl-[4-{4-benzyloxy>1 fenyljbutyl]-amino]etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl) -lH-indol-5-ylester morfolin-4-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 20 mg benzylesteru kyseliny [4 - (4-benzyloxyfenyl) butyl] - .(2-(2-(3, 5-dimetylfenyl) -5-hydroxy-lH-indol-3-yl]etyl]karbamové ve 2 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě 0’C přidá 4,8 mg trifosgenu a 0,040 ml 10% roztoku pyridinu v metylenchloridu a reakční činidla se 20 minut míchají. Reakční. směs se kanylou přidá do roztoku 0,10 ml morfolinu v 1 ml bezvodého metylenchloridu při teplotě 0eC. Po zahřátí na teplotu místnosti na 45 minut se reakce ukončí přidáním 0,3M roztoku hydrogensíranu
- 51 sodného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se promyje třikrát 0,3M roztokem hýdrogensíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem horečnatým a zahuštění ve vakuu vznikne zbytek, který se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 20 mg výsledné sloučeniny.
Část 1J: 2-(3,5-dimetylfenyl)-3-[2-[4-(4-hydroxyfenyl)butylamino]etyl]-lH-indol-5 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Do míchaného roztoku 20 mg 3-(2-[benzyloxykarbonyl][4-(4-benzyloxyfenyl)butyl·]amino]etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-ylesteru kyseliny morfolin-4-karboxylové ve směsi 2 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml metanolu se přidá 16,8 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí, a následně. 0,010 ml 30% roztoku kyseliny Octové ve vodě. Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs propláchne dusíkem, filtruje se přes infusiorovou hlinku a zahustí se ve .vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a hydroxidu amonného v poměru 90:7:1 za vzniku 12 mg výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: m/e = 542 (M+H).
• * ·· • »· »»« · · * φ · ·· «·
Příprava syntetických, meziproduktů kyselina 4- (4-benzyloxyfenyl)máselná
Část A: benzylester kyseliny 4-(4-benzyloxyfenyl)máselné
Do míchaného roztoku 810 mg 4-hydroxyfenylmáselné kyseliny v 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se při teplotě 0°C přidá 290 mg 80¾ disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 20 minutách se přidá 1,2 ml benzylbromidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 13 hodinách se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se čtyřikrát promyje vodou, suší se- nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chr.omatografíí při,eluci .směsí hexanu a etylacetátu v poměru 13:1 za vzniku 1,45 g výsledné sloučeniny.
Část B: kyselina 4-(4-benzyloxyfenyl)máselná
Do míchaného roztoku 277 mg benzylesteru kyseliny
4-(4-benzyloxyfenyl)máselné ve směsi 3 ml metanolu a 1 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 1,5 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se směs okyselí na pH 2 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodný podíl se extrahuje pětkrát etylacetátem. Organický podíl se zahustí ve vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 94:6,a pak směsi metylenchloridu a metanolu v poměru
96:4 obsahující 0,25% roztok kyseliny trifluoroctové. Vznikne 196 mg výsledné sloučeniny.
3,5-dimetylfenylboritá kyselina
Do roztoku'1,5 g 5-brom-m-xylenu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pří teplotě -78°C přidá 6,4 ml l,4M roztoku butyllithia v hexanu a reakční směs se 20 minut míchá. Přidá se 2,8 ml triisopropylboritanu a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.’ Po 1,5 hodině se směs zahustí na jednu třetinu objemu, zchladí se na 0°C a na směs se působí 9 ml 2N roztoku kyseliny chlo- , rovodíkové s následným zahřátím..na ., teplotu místnosti..
Po 4 hodinách se .směs přivede na bazické pH přidáním · 2,5M roztoku hydroxidu sodného a směs se rozdělí do 75 ml etyleteru a 1,25M roztoku hydroxidu sodného. Organický podíl se, dvakrát extrahuje 1,25 M roztokem . hydroxidu sodného. Vodný podíl se. zchladí,'na' teplotu 0°C a okyselí se přidáváním po kapkách,koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 3; Vytvoří se bílá suspenze, která se rozpustí v meťylenchloridu. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. ve vakuu zá vzniku 960'mg výsledné sloučeniny.
Podle shora uvedeného postupu syntézy se připraví následující sloučeniny obecného vz.orce:
H
N,
Me _···· ··* *
.^.Ečíklád Rf X-Ř8....... m/e
ΙΑ Ph-4-0H O-CO-l-Piperazine 541 (M + H)
1B Ph-4-QH O-CO-Piperazine-CO-Me 583 (M + H)
-- 1C Ph-4-0H 0-C0-NH-4-Pyridine 549 (Μ+Ή)
ID Ph-4-GH O-CO-l-Piperidine 540 (M + H)
1E Ph-4-OH O-CQ-NH-3-Pyridine 549 (M + H)
1F Ph-4-0H 0-C0-Piperazme-S02-Me 619 (M + H)
1G Ph-4-OH O-CO-Piperazine-Me 555 (Μ + H)
1H Ph-4-0H 0-C0-Piperazine-CH2-C0- NHp 598 (Μ + H)
11 Ph-4-0H O-CO-NH-2-PyridÍne 549 (Μ + H)
1J Ph-4-0H O-CQ-Piperazine-CO-Et 597 (Μ + H)
ΊΚ ; -Ph-4-OH 1 O-CO-Piperazme-CO-O-Et 613 (M + H)
1L PM-QH 0-C0-Píperazine-S02-Et 633 (M + H)
1M Ph-4-0H 0-C0-Piperazine-S02^CH- (CH3)2. 647 (Μ + H)
IN- Ph-4-0H 0-C0-Píperazine-S02-Ph 681 (Μ + H)
10 Ph-4-0H O-CO-Piperazine-CO-Pr 611 (M + H)
IP Ph-4-0H O-CO-Piperazine-CO-CH- (CH3)2 611 (M + H)
. J Q. . PM-OH O-CO-Piperazine-Ph 617 (M + H)
IR Ph-4-0H 0-C0-Piperazine’S02-Pr 647 (Μ + H)
1S Ph-4-OH 0-C0~Piperazine-CH2-C0- OMe 613 (M + H)
1T Ph-4-OH 0-C0-Piperazine-CH2- COOH 599 (Μ + H)
1U Ph-4-N- (Et)- SO2CH3 0-C0-Piperazme-S02-Et 738 (M + H)
.......' iv J: Ph-4-OH O-CO-Pipefazine-CO-NH-Me '598 (Μ + H)
1W Ph-4-OH 0-C O-Piperazine- CO-NH-Et 612 (M + H)
IX Ph-4-NHEt 0-C0-Piperazine-SG2-Et 660 (Μ + H)
1Ύ - ' Ph-4-NH2 0-C0-Piperazine-S02-Et - -632 (M+H)
· ; ’ i2 Ph-4-NH- SO2CH3 0-C0-Piperazine-S02-Et 710 (Μ + H)
• « · * * • ·*· · · · · • · · · • ••a ·· · · ·
1AA Ph4-0H EtO2S, H Ony°- . 0 647 (Μ + Η)
1BB Ph-4-OH EtCOCx o o=< o / 612 (Μ + Η)
ICC Ph-4-OH HOOCk Ύ Ύ 0 584 (Μ + Η)
1DD. Ph-4-OH O-CO-Piperazine-SOý-NHMe 634 (Μ + Η)
<-nEE-*· Ph-4-OH Ί Νγ°·χ 0 558 (Μ + Η)
1FF PM-OH f 721 (Μ + Η)
c N-' 1 MeO2S ΥΛ 0.
1GG Ph-4- N(Et)$O2- NHMe O-CO-Piperazine-SO2’Et
• * · · • · ·· >·« · · * · *
4· ··
Příklad 2.1
(2-(3,5-dimetylfenyl)-3-(2-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butylamino]etyl}-lH-indol-5-yl)amid kyseliny pyrolidin-l-karboxylové
Část 2.1A: N-benzyl-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-N-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]-2-oxoacetamid
Do roztoku 253 mg 2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-±H-indolu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,125 ml oxalyl chloridu a reakční směs se 14 hodin • '4 • ·· 4
4 4 · »
4 4 44 · * 44 4 4 ·
4 · 4 · • 4 · 44 *· zahřívá v olejové lázni při teplotě 56°C. Reakčnbí směs se zchladí, zahustí ve vakuu a vytvořený zbytek se odstraní azeotropickou destilací s benzenem. Surový produkt se znovu rozpustí při teplotě 0°C v tetrahydro5 furanu a na roztok se působí roztokem 347 mg N— [4—(4 — -benzylaminobutyl)fenyl]metansulfonamidu v 5 ml tetrahydrofuranu a dále 0,22 ml trietylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs rozdělí do etylacetátu a nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, a zahustí sě. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru. 4:5, a pak 2:3 za vzniku 391 mg výsledné sloučeniny.
Část 2.1B: N-[4-[4-benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl] etyljamino) butyl]fenyl[metansulfonámid po roztoku 391 mg N-benzyl-2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]-N-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]-2-oxoacetamidu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 5,5 ml 1M roztoku'boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se pomalu zahřeje v olejové lázni na teplotu refluxu. Po 2 hodinách se reakční směs zchladí, a přebytek boranu se odstraní opatrným přidáním metanolu. Směs se zahustí na poloviční objem, přidá se 1,8 ml N,N-dimetyletanolaminu a zahřívá se v olejové lázni k teplotě refluxu. Po 3 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po -absorbci na silikagel čistí rychlou
- 58 ·» ·»·· ·· chromatografíí při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 317 mg výsledné sloučeniny.
Část 2.1C: N-{4-[4-({2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl)benzylamino)butyl]5 fenylJmetansulfonamid
Do míchaného roztoku 491 mg N-(4-[4-(benzyl-{2-[2- (3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]etyljamino)-butyl]fenyl}metansulfonamidu ve 30 ml absolutního
1θ etanolu se přidá přibližně 30 mg Raney® niklu. Reakční nádoba ve které je instalovaná baňka naplněná vodíkem, se vyprázdní a znovu naplní vodíkem.. Tento postup se opakuje třikrát, a pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Po 2,5 hodině se reakční směs promyje dusíkem, filtruje se přes infusiorovou hlinku a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:3, a pak 1:3 za vzniku 344 mg výsledné sloučeniny.
Část 2.ID: [3-(2-{benzyl-[4-(4-metansulfonaminofenyl)butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indo1-5-yl]amid kyseliny pyrolidin-1karboxylové
Do míchaného roztoku 15 mg N-{4-[4-({2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etylJbenzylamino)butyl]fenyl}metansulfonamidu v 1,5 ml bezvodého metylenchlorídu se přidá 0,01 ml pyrolidinkarbamylchloridu a
0,013 ml diisopropyletylaminu. Reakční směs se 24 hodin TO , mícha pri teplotě místnosti, následně se přidá 0,02 ml pyrolidinkarbamylchloridu a 0,26 ml diísopropyletyl-
|»·> · » • · · · · ί» ♦ ··’ « ··· · · · · · ··· · * a · · · · · · · - 59 - ···· ·· ·· · ·· *· aminu. Po 6 dnech se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 16 mg výsledné
5 sloučeniny. Část '2.1E: (2-(3,5-dimetylfenyl)-3-{2-[4-(4-metan- . sulfonylaminofenyl)butylaminoJetyl}-1H-
indol-5-yl)amid kyseliny pyrolidin-1-
10 karboxylové Do míchaného roztoku 16 mg [3-(2-{běnzyl-[47(4-metán-' sulfohaminofenyl)butyl] amino}etyl}2-(3,5-dimetylfenyi) - 1 -lH-indoÍ-5-yl]amid kyseliny pyrolidin-l-karboxylové v
4-.., ί~.....· · ·* 1 ml tetrahydrofuranu a 3 ml metanolu se přidá 15 mg
’ : 15 10% roztoku hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, a následně 0,015 ml 30% roztoku kyseliny octové ve vodě. Reakční. nádoba, ve; které je instalovaná baňka naplněná vodíkem, se. vyprázdní a znovu se naplní vodíkem. Tento postup se opakuje třikrát, a pak se reakční směs míchá
20 . při teplotě místnosti. Po 25 minutách se reakční· směs přomyje dusíkem, filtruje se přes infusiorovou hlinku a 1 zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí métylen- chloridu, metanolu a hydroxidu amonného v.poměru 90:8:1
25 za vzniku 14 mg výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: m/e = 602 (M+H).
444 fl »·
V
4*4 « 4 4
4 4 4
4 4
4
4 44
444 4 · • 4 » ··
Příklad 2.2
H
N z Me
N— [4 — (4 — (2— [2— (3,5-dimetylfenyl)-5- (3-etyl-'2-oxoimidazolidin-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylaminojbutyl)fenyljmetansulfonamid
- Část 2.2A; 2-(3,5-dimetylfenyl)-5-amino-lH-indol
Do míchaného roztoku 2 g 2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-ΙΗ-indolu v 55 ml tetrahydrofuranu a 20 ml metanolu se přidá 347 mg 10% roztoku hydroxidu paladnatéhó na aktivním uhlí, a následně 1 ml 30% roztoku kyseliny octové ve vodě. Reakční nádoba, ve které je instalovaná baňka naplněná vodíkem, se vyprázdní, a znovu se naplní vodíkem.'Tento postup se opakuje třikrát, a pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Po 25 hodinách se nádoba naplní dalšími 320 mg katalyzátoru a ml 30% roztoku kyseliny octové ve vodě a znovu se 25 přivádí vodík. Reakce trvá celkem tři dny, pak se směs nechá probublávat dusíkem, filtruje se přes infusiorovóu hlinku a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čisti rychlou chromatografií při elucí směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 1,16 g výsledné sloučeniny.
- 61• ··· • *
0000 90
Část 2.2Β: benzylester [2-(3,5-dimetylfenyl)-ΙΗ-indol5-yl]karbamové kyseliny
Do roztoku 1,16 g 2-(3,5-dimetylfenyl)-5-ammo-lH-indolu v 60 ml bezvodého metylenchlořidu se při teplotě -60°C přidá 0,86 ml benzylchlormravenčan, a následně 1 ml diisopropyletylaminu. Reakce se pomalu nechá ohřát na teplotu 0°C. Po 45 minutách se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje metylenchloridem.
Organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou _chromatografií při eluci směsí hexanu, metylenchlořidu a etylacetátu v poměru 8:8:1, a pak 7:7:1 za vzniku 1.68 g výsledné sloučeniny.
Část 2.2C; benzylester [3-(benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]aminooxalyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-IH-indol-S-yl]karbamové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části A příkladu 2.1 za použití 1,13 g benzylesteru [2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny a benzyl·-[4-(4-nitrofenyl)butyl]25 aminu jako výchozích látek. Vznikne 1,81 g produktu.
Část 2.2D: benzylester [3-(2-(benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino)etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části B příkladu 2.1 za použití 1,81 g benzylesteru [3-(benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]- 62 φφφ • · • I Φ • * · · φ φφ φ φφ φ· » φ ♦· φφ· · · φ φ <
φφ ·♦ aminooxalyl}-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny za vzniku 1,38 g produktu.
Část 2.2E: 3-(2-(benzyl-[4-(4-nítrofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-ylamin
Do roztoku 500 mg benzylesteru (3-(2-(benzyl-(4(4-nitrofenyl)butyl]aminojetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny ve 25 ml bezvodého metylenchloridu se přidá 0,50 ml anisolu, a následně 0,035 ml benzylalkoholu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, a pak se po kapkách přidá 2.,94 ml 1M roztoku chloridu amonného v nitrobenzenu. Po 11,5 hodinách se reakční. směs zchladí na teplotu 0’C, reakce·, ukončí se přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogen— uhličitanu sodného a reakční směs se rozdělí do etylacetátu a vodného roztoku vinanu sodnodráselného.., Organický podíl se promyje dalším množství vinanu sodnodráselného a suší se nad síranem sodným1. Zbytek se. po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií. při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 97:3 za vzniku 354 mg výsledné sloučeniny.
Část 2.2F: N-([3-(2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1Hindol-5-ylkarbamoyl]metyl}acetamid
Do roztoku 32,2 mg kyseliny acetylamínooctové v 6 ml bezvodého metylenchloridu se přidá 48 mg 1-hydroxybenztriazolu, a následně 50 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a reakční směs se 50 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se
V V v w · • 4 · · · · • ··» * · 4 · « 4 4 4«
4 4 4 »4 44. 4 ’♦·’ 4 · 4 4 ♦
4 4
4· »A 'roztok 120 mg 3-(-2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl] amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl-aminu ve 2 ml metylenchloridu a v míchání se pokračuje. Po 4 hodinách (celkem) se směs zahustí ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií pří eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 131 mg výsledné sloučeniny.
' Část 2.2G: N-[3-(2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3, 5-dimetylfenyl)-1Hindol-5-yl] -N'-etyletan-1, 2-diamin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části B příkladu 2.1 za použití 131 mg N-{[3-(2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino}etyl)5 2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-ylkarbamoyl]metyl}acetamidu jako výchozí látky za vzniku .80 mg produktu.
Část 2.2H:. 1-[3-(2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl] -amino f etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-3-etylimidazolin-2-on
Do roztoku 20 mg N-[3-(2-{benzyl-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]' -N'-etyletan-1,2-diaminu ve 3 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 9,6 mg N,N'-disukcin5 imidyluhličitanu, a následně 0,110.ml 10% roztoku trietylaminu v metylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při nízké teplotě a reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl- se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se
- 64 i * ·· ··· · · • · · ·· *· nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku 21 mg surové výsledné sloučeniny.
Část 2.21: 1-[3-(2-([4-(4-aminofenyl)butyl]benzyl, amino}etyl)-2-(3, 5-dimetylfenyl)-1H-indol-5-yl]-3-etylimidazolin-2-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části C příkladu 2.1 za použití 85 mg 1-[3-(2-{benzyi-[4-(4-nitrofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-3-etylimidazolin-2-onu jako výchozí sloučeniny a vzniku-47,'5 mg výsledného produktu.
Část-2.2J: N-{4-[4-(benzyi-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5- (3-etyl-2-oxoimidazol.idin-l-yl) -lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenylJmetansulfonamid
Do míchaného roztoku 47,5 mg 1-[3-(2-{[4-(4-aminofenyl) butyl] benzylamino} etyl) -2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-3-etylimídazolin-2-onu v 1,5 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 0,066 ml 10% roztoku metansulfonylchloridu v metylenchloridu, a následně 0,125 ml 10% roztoku trietylaminu v metylenchloridu. Reakční směs se míchá při nízké teplotě.
Během 2 hodin se přidá další množství metansulfonylchloridu a trietylaminu a reakce se ukončí po třech hodinách přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se rozdělí do etylacetátu a vody a organický podíl se postupně promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatogra30 ·«« ·· 9 ···*-.
• 999 9 9 9 9 9 9*9 « · • 9999 99*
9999 9« 9· 9 9« *· fií při eluci směsí metylenchloridu,· metanolu a hydroxidu amonného v poměru 95:5:1 za vzniku 50 mg výsledného produktu.
Část 2.2K: N-[4-(4-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(3-etyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl)-lH-indol-3-yl.]etylamino]butyl) fenyl]metansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě částí E příkladu 2.1 za použití 50 mg
N-{4-[4-(benzyl-(2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(3-etyl-2.....oxoimidazolidin-1-yl·) -1H-indol-3—yl··] etyl) amino) butyl] - fenylJmetansulfonamídu za vzniku 40 mg výsledné sloučeniny.
* wr - ρ*·* ' ***.*- —«·;. -r l - 4- - f· **
Hmotové spektrum: m/e = 602 (M+H).
Podle shora uvedeného postupu se' připraví následující sloučeniny obecného..vzorce:
• «
Príkl. 1 X-R7,R8 m/e
2A EtO2S. i 1 H k/N Ϊ 0 709 (MťH)
2B n VNyN^ 0 616 (M + H)
2C Me Μβ^Ν^Ν ¥ 0 616 (M + H)
2D O’?' 0 650 (M + H)
2E ' . \r\N- 0 614 (M + H)
2H A Μβ^ΝγΝ^ 0 616 (M + H)
· · · ·
2G Me 0 Ó32 (M -r H)
2H P h 0 618 (MťH)
• 21 NH-CO-Piperazine-CONHMe 674 (M + H)
2J Η H N N N íYys 0 626 (M ť H)
.... .....Η H <' Ϊ 631 (M 4- H)
Příklad 3.1
N- (2-(3,5-dimetylfenyl)-3-(2-[4-(4-metansulfonylaminofe nyl)butylamino]etyl}-lH-indol-5-yi}nikotinamid
..Část 3.1A: ,·.Ν-[3-(2-{benzyl-[4-(4-metansulfonylaminofenyDbutyl] amino) etyl) -2- (3,5-dimetylfenyl) -lH-indol-5-yl]nikotinamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části F příkladu 2.2 za použití 15 mg
9 9 9 » w » » » »
4 4 » · · « <
« *·4 4 · * 4 4 4444 • 4 4 4 « *
444444 44 4 4«
N—{4—[4—({2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-IH-indol-3-yl]etyl}benzylamino)butyl]fenyl}metansulfonamidu (část C příkladu 2.1) za vzniku 17 mg výsledného 5 produktu.
Část 3.1B: N-(2-(3,5-dimetylfenyl)-3~(2-[4-(4-metanosulfonylaminofenyl) butylamino]etvl}-lH-indol-5-yl)nikotinamíd 10
Výsledná sloučenina se připraví, podle postupu uvedeného v přípravě části E příkladu 2.1 za použití''17 mg ''
N-[3-(2-{benzyl-[4-(4-metansulfonylaminoíenyl)butylj -amino}etyl)-2-(3,5-dímetylfenvl)-lH-índol-5-vl]' -· * -»* nikotinamidu za vzniku-10 ma výsledné sloučeniny.
' ’ . ' ’ ‘
Hmotové spektrum: m/e = 610 (M+H).
Příklad 3.2
N-[4-(4-benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-fenyloxazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl] etylamino)butyl)fenyl]metansulfonamid
- 69 φφφφ φφ • · ♦ · φφφφ · φ · φ φ φ φ*
Část 3.2Α: terč. butylester kyseliny {2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-{4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 800 mg N-[4-(4-benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl) -5-nitro-lH-indol-3-yl]etylamino}butyl)fenyl] metansulfonamidu (část 2..1B) v 15 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se při teplotě 0’C přidá roztok 580 mg di-terč.butylhydrogenuhličitanu, a následně 317 mg uhličitanu draselného. Vytvořená suspenze se při teplotě 0°C' energicky'míchá. Po '25 minutách se reakce' ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného v přebytku a směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci -směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 990 mg výsledné sloučeniny.
Část 3.2B: terč. butylester kyseliny (2-[2-(3,5-dimetylfenyl) -5-nitro-lH-indol-3-yl]etyl}- [4- (4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové
Do roztoku 300 mg terč. butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové v 7 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá 0,135 ml trietylaminu a 0,066 ml metansulfonylchloridu a reakční směs se míchá při nízké teplotě. Po 30 minutách se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí se do' vody a * · · · · 4 ···· • « · · · · · · · · · · • « · · · ·
·»*·»« ·· · ·· »* - 70 -
5 etylacetátu. Organický podíl se postupně promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nasyceným roztokem' chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu 2a vzniku 330 mg surového produktu.
Ίι Část 3.2C: terč. butylester kyseliny {2-[5-amino-2- -(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl}-
10 - [4 - (4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)- butyl]karbamové kyseliny
15 Výsledná . sloučenina .se . připraví-podle postupu-uvedeného v přípravě části E příkladu 2.1 za použití 330 mg terč. butylesteru {2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH^indoi- 3-yl]etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl] - karbamové kyseliny a 10% roztoku paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za vzniku 286 mg výsledné sloučeniny.·
20 Část 3.2D: terč. butylester kyseliny (2-[2-(3,5dimetylfenyl)-5-isokyanáto-lH-indol-3- —ylJetyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)- fenyl)butyl]karbamové
25 á Do roztoku 120 mg terč., butylesteru kyseliny {2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl}- -[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové v 8 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě 0eC přidá 0,040 ml pyridinu, a následně 18,2 mg trifosgenu. Reakční směs se 20 minut míchá při nízké teplotě, přidá
30 se 0,025 ml trietylaminu a po dalších 10 minutách se směs se po absorbci na sloupec silikagelu čistí rychlou
• · · • · · · « · ♦ ·· · «·
- 71 chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:3 za vzniku 106 mg výsledného produktu.
Část 3.2E: terč. butylester kyseliny (2-[2-(3,5dimetylfenyl)-5-(5-fenyloxazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 30 mg terč. butylesteru kyseliny (2-[2-(3,5 dimetylfenyl)-5-isokyanáto-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové v 0,50 ml bezvodého- metylenchlor-idu se-přidé -9 mg 2-ažido-l-fenyletanonu, a následně 14 mg trífenylfosfinu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se po absorbci na sloupec .silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 3:2, následně 1:1, 2:3, a nakonec 1:3). Vznikne 13.mg výsledného produktu.
Část 3.2F: terč. butylester kyseliny (2-[2-(3,5dimetylfenyi) -5- (5-fenyloxazol-2-ylamino )-lH^indol-3-yl]etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 13 mg terč. butylesteru kyseliny (2-[2-(3,5dimetylfenyl)-5-(5-fenyloxazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové v 0,50 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,125 ml 1,25N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Po rozdělení do etylacetátu a vody se organický podíl postupně promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí • a
- .72 •rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 96:4 za vzniku 10 mg produktu.
Část 3.2G: N-[4-(4-{2-[2~(3,5-dimetyifenyl·)-5-(5-fenyloxazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl] etylamino}butyl)fenyl]metansulfonamid
Do roztoku 10 mg terč. butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5dimetylfenyl) -5- (5-fenylcxazoi-2-ylammo) -IH-indol-3-yl]etyl} - [4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové v 0,80 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá_,0, .Q.50^ ml., ani sólu,.. a-, nás ledně. se přidá- 0-,-20 ml - · kyseliny trifluorocťové. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C. Po 3 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu” a’kyselina se odstraní ažeotropickou destilací s toluenem. Zbytek, se po absorbci na siiikagel. čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a :hydroxidu amonného v poměru '90:7:1' za vzniku 8 mg· výsledné' sloučeniny.
Hmotové spektrum: m/e = 643 . (M+ří) . '·
Podle výše uvedeného postupu se připraví sloučeniny obecného vzorce:
o y
N' Me H • 4
4,4 4. 4 4 4 4 • ···*, · · 4 44 4 4 • « 4 4 4 4 4(««· 44 44 4 44 44
- 73 - .-
Příklad X-R7R8 ra/e
3A. <z T 1 H • H li 0 649 (M + H)
3B Oyí 0 6G3(M-rH)
3C „ F'3. H . · Vy-V 0., 599 (M-H)
3D ΗΉ H \zy'x 0 616 (MťH)
3E · N*^ ΟγΚ .' 0 610 (M + H)
3F 0 h 0 610 (M + H)
.- 74
Příklad 4
H
Me
N-[4-[4 —[2— [2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(morfolin-4karbonyí)-lH-indoÍ-3-ylj etylamino]butyl]fenyljmetansulfonamid !«*. > -i .H Část 4A: etylester 3-(2-aminoet.yl)-2-(3,5-dimetyi15 fenyl).-lH-indol-5-karboxvlové kyseliny'
Pod. dusíkem,..se míchá, směs 7,60 g (50 mmol) kyseliny 4-hydrazinbenzoové'kyseliny, 10,55 g (50 mmol) 3-chlorpropyl-3,5-dimetylfenylketonu a- 200 ml absolutního etanolu a zahřívá se pod refluxem. Po 12 hodinách se směs ;zchladí a filtruje. Oddělená pevná látka se promyje dalším malým objemem etanolu. Na filtrát se působí 4 ml koncentrované kyseliny sírové a dny se míchá pod dusíkem k teplotě refluxu. Do zchlazené směsi umístěné v ledové lázni se stálého 25 mícháni pod dusíkem po kapkách přidává 21% (objemovýc.n roztok etoxídu sodného v etanolu k dosažení basického pH, které se měří pH papírkem. Reakční směs se filtruj a zahustí, ve vakuu při teplotě 30°C.'-Zbytek se'· rozdělí do dietyleteru a vody s přidáváním'nasyceného vodného 30 roztoku chloridu sodného k dosažení rozdělení podílů. Vodný podíl, se promyje dalšími 100 ml eteru a sloučené • * · · 9! 9 9· · 9 0909 * • 9 00 9, 0 ·
0*0*00 0 0 9' «0 ··
- 75 organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku pryže, jako' zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchlořidu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 97:3:0,3, a pak 95:5:0,5. Zahuštěním podílů obsahujících produkt vznikne 4,03 g tuhé pěny čistého produktu (podle TLC při eluci směsí metylenchlořidu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 95:5:0,5 jde téměř homogenní produkt).
...... Zahuštěním spojených -podílů vznikne- dalších- -07 93 *g' zbytku, který se znovu čistí chromatografií za vzniku dalších 0,77 g čistého materiálu. Celkový výtěžek syntézy je 4,80 g (29%).
400 MHz ΤΗ NMR. (CDC13) odpovídá stanovené struktuře.
Hmotové spektrum: (PB-NH3/CI) : m/e = 337 (M+H) .
Část 4B:· . etylester; 2-(3,5-dimetylfenyl)-3-(2-[4-(4-metansulfonylaminofehyi)butylamino]' etyl}-lH-indol-5-karboxylové kyseliny
Do vysušené nádoby zbavené vody a vybavené magnetickým míchadlem se přidá 672 mg (2,0 mmol) etylesteru 3-(2-aminoetyl)- -2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5karboxylové kyseliny, 530 mg (2,2 mmol) 4-[4-(metan25 sulfonamido)fenyl]butyraldehydu a 1,20 g (10 mmol) sulfátu hořečnatého. Nádoba se probublává dusíkem, v lázni ledu a metanolu se zchladí na teplotu -10’C až -5°C a za stálého míchání se postupně kanylou přidá 4 ml bezvodého CDC13. Reakční směs se 15 minut míchá pod 30 dusíkem. Přepážka se pak oddělí a rychle se přidá 100 mg (2,6 mmol) borhydridu sodného. Přepážka se ihned 7 T 'Mi « · fr 9 1 1 9 9 99 • ··« · · · ♦ * ···· * « * » · ♦ · 1 · *»· «β ·· · 91 ΐ· vrátí na své místo a systém se znovu· probublává dusíkem. Reakční směs se při teplotě přibližně -5°C míchá pod dusíkem a kanylou se postupně přidá 4 ml bezvodého metanolu. Po 20 minutách při této teplotě se reakce ukončí postupným přidáváním 1 ml acetonu k odstranění borhydridu sodného. Po několika dalších minutách se směs odstraní z chladící lázně a rozdělí se do 25 ml etylacetátu a 25 ml vody. Organický podíl se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu ' sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a
.. ... .....zahus.tí.. ve vakuu—Zbytek.se po absorbci na silikagel· čistí rychlou chromatografíí při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 97:3, a pak 95:5. Zahuštěním spojených podílů produktu ve vakuu vznikne.·
663 mg (59%) pěny výsledného produktu. Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 92,5:7,5 jde. o- homogenní produkt.
00 MHz ČH NMR (CDCI3 + malé množství DMSO-d6) odpovídá stanovené struktuře. Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 562 (M+H).
Část 4C: etylester 3-(2-(benzyloxykarbonyl-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dímetylfenyl)-lH-indol-525 -karboxylové kyseliny
Roztok 646 mg (1,15 mmol) etylesteru 2-(3,5-dimetylfenyl) -3-(2-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butylamino]etyl}-lH-indol-5-karboxylové kyseliny v 5 ml bezvodého metylenchloridu a 5 ml. bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem míchá a chladí na teplotu -78°C v lázni suchého ledu a acetonu; Přidá se 200 ml N,N-diisopro- 77 10 • * φφ* · · * *· φφφφ 1 seti ♦ · pyletylaminu, a následně se postupně kanylou přidá 173 ml (207 mg; 1,15 mmol) benzylchlormravenčanu (95% čistoty). Po 30 minutách se roztok odstraní z chladící lázně a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozdělí do 25 ml etylacetátu a 25 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného. Organický podíl se promyje dalšími 25 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného, a pak 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se po absorbci na. silikagel- čistí-rychlou-chromatografií· při ' eluci' směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 98:2 za vzniku 611 mg pěny výsledného produktu s výtěžkem 76%. Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 jde o homogenní produkt.
500 MHz LH NMR: Je složitá vzhledem k výskytu rotamerů, ale je v souladu s.předpokládanou strukturou.
Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 696 (M+H).
Část 4D; 3-(2-(benzyloxykarbonyl-[4-(4-metansulfonylamínofenyl)butyl]amino}etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl) -lH-indol-5-karboxylová kyselina
Roztok 600 mg (0,862 mmol) etylesteru 3-(2-{benzyloxykarbonyl-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyi]amínojetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny v 18 ml (9 mmol) 0,50N roztoku hydroxidu draselného v metanolu se míchá při teplotě přibližně 60°c. Postupně se přidávají 2,0 ml vody. „Reakcní směs se 10 hodin míchá pod dusíkem při teplotě,, 60-65’C. Zchlazená směs, která obsahuje bílou sraženinu se zahustí ve vakuu na malý objem. Vytvořená suspenze
- 78 10 « · · • ♦ • · *»·· *· ♦ ·· • - « ·♦ « · · · * • · · «· • · ··· * « · · · « «» *· se rozdělí do 25 ml etylacetátu a 25 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný podíl se oddělí a sraženina v etylacetátovém podílu se rozpustí zředěním 25 ml tetrahydrofuranu. Vodný podíl se extrahuje 10 ml etylacetátu a 10 ml tetrahydrofuranu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozetře s dietyleterem, oddělí se filtrací a promyje se eterem. Po sušení vznikne 573 mg produktu jako prášku s výtěžkem 100% o teplotě tání 211,5 - 213°C.
“Podle TLC'při eluci'směsí metylenchloridu--a-metanolu v poměru 92,5:7,5 jde o téměř homogenní produkt.
500 MHz ΧΗ NMR (DMSOdJ odpovídá stanovené struktuře. Hmotové spektrum:(ESI) : m/e = 668 (M+H).
Část 4E:. benzylester [2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(morfolin-4-karbonyl)-1H-indol-3-yl]etyl]-[4-[4-(metansulfonylamino)fenyl]butyljkarbamové kyseliny
V zátkou uzavřené nádobě se pod dusíkem míchá směs 33,4 mg (0, 050 mmol) [3-[2-(benzyloxykarbonyl-[4-[4-metansulfonylamino)fenyl]butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, 26,0 mg (0,050 mmol) PyBOP činidla, 0,010 ml (7,3 mg, 0,072 mmol) trietylaminu, 0,0065 ml (6,5 mg, 0,075 mol) morfolinu a 0,0400 ml bezvodého metylenchloridu při teplotě místnosti. Po 5,5 hodinách se roztok rozdělí do etylacetátu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ye vakuu za vzniku surového produktu, který se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, resp. na 2 deskách GF silikagelu s průměrem částic 1000 mikrometrů (eluční
- 79 φ · · · φ φ φ • φφφ φ φ φφφφ ·Φ φφφ .'•ΐί · · * φ* φ φφ φφφφ * • φ · «φ φφ činidlo: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 93:7) za vzniku kvantitativního výtěžku produktu, jako amorfní bílé pevné látky.
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 jde o homogenní produkt.
500 MHz *H NMR (CDC13) : je složitá vzhledem k přítomnosti rotamerů, ale je v souladu s předpokládanou strukturou.
Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 732,2 (M+H).
10
Část 4F: N-[4-[4-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-morfolin-4-karbonyl)-lH-indol-3-yl]etyíamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
V tlakové nádobě se při tlaku vodíku přibližně 0,315.
MPa několik hodin protřepává směs 38 mg (0,05mmol) benzylesteru [2- [2-1· (3, 5-dimetylfenyl) -5- (morfolin-4karbonyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-[4-[4-(metansulfonylamino)fenylJbutyl]karbamové kyseliny, 10 mg 20% roztoku hydroxidu paladia na aktivním uhlí a 10 ml 2-metoxyeta20 nolu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí prepara-, tivní chromatografií na tenké vrstvě na dvou deskách silikagelu GF s průměrem částic 1000 mikrometrů při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 93:7.
Vznikne 17 mg pevné látky s výtěžkem 56% o teplotě tání vyšší než 1384C (za rozkladu, předběžné měknutí).
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 90:10 jde o homogenní produkt.
500 MHz *H NMR (CDC13) odpovídá stanovené struktuře.
Hmotové' spektrum: (ESI) : m/e- = 603,3 (M+H) .
Příprava syntetických meziproduktů • ··
9,9 9 · • 9 ·9
99 9 9 ·
- 80 Část A: 4-chlor-N-metoxy-N-metylbutyramid
Do roztoku 10,0 g 4-chlorbutyrylchloridu ve 200 ml bezvodého metylenchloridu se přidá 10,4 g N, 0-dimetylhydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se v ledové lázni pod dusíkem míchá při teplotě nižší, než 25eC a po kapkách se přidává během 20 minut 29,1 ml trietylaminu. Vytvoří se sraženina, která se po 1,5 hodině při teplo-tě místnosti zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozdělí do 100 ml dietyleteru a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje dalšími 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodný podíl se zpětně extrahuje-eterem. Sloučené organické podíly se- suší radšíranem sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 10,5 g oleje s výtěžkem 90%.
Podle λΗ NMR (CDC13) jde o látku s dostatečnou čistotou. Hmotové spektrum.'/PB-NHj/CI m/e = 166 (M+H) .
Část B: 3-chlorpropyl 3,5-dímetylfenylketon
Do roztoku 10,2 ml (13,9 g, 72 mmol) 5-brom-m-xylenu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který se míchá pod dusíkem při teplotě -78°C, se po kapkách přidá 35,8 ml (84 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě -78°C se po kapkách během 25-30 minut přidá 10,0 g (60 mmol) 4-chlor-Nmetoxy-N-metylbutyramidu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok se udržuje na teplotě -78°C po dobu 45 minut, a pak se rychle ohřeje na teplotu místností. Reakce se ukončí přidáním 40 ml 2N roztoku
Μ· ' ·
4444 44 kyseliny chlorovodíkové a rozdělí se do etylacetátu a vody. Organický podíl se promyje nasyceným vodnými roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se 'a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií. Vznikne 8,91 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 70%.
Podle NMR (CDC13) jde o dostatečně čistý materiál.· 10
Část AA: N-metoxy-N-metylamid 4-(4-nitrofenyl)máselné kyseliny
Na míchaný roztok 6,29 g (30 mmol) kyseliny 4-(4Τ’“#··* ·- - ΛΓ-*1Α Ά-Μ · S nitrofenyl)máselné v 90 ml bezvodého metylenchloridu, chlazeného ve vodní lázni,pod dusíkem, působí 4,17 ml (3,03 g, 30 mmol) trietylaminu, a následně 13,26 g (30 mmol) BOP-činidla. Po několika minutách se přidá3,22 g (33 mmol) N,O-dimetylhydroxylamlhydrochloridu, a následně dalších 4,59 ml (3,33 g, 33'mmol) triétvlaminu. Po 2,25 hodinách se roztok zředí.200 ml dietvleteru a dostatečně se promyje třikrát 100 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, jedenkrát 100 ml a dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 50 ml nasyceného vodného rozzoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1, a pak 3:2. Vznikne 6,27 g krystalů výsledné sloučeniny b teplotě tání 39,5-41,5*0 s výtěžkem 83%. Podle TLC (eluce směsí hexanu a etylacetátu v pc-měru t ft* I · 9 «« « 4 4 4 4 44· ««44* · · · Γ 44 4 4 φ 4*44 i 4 4
W44 44 444 44 »1
1:1) jde o homogenní látku.
500 MHz XH NMR (CDC13) odpovídá uvedené strukturně. Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 253 (M+H) .
Část BB: N-metoxy-N-metylamid 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny
Směs 6,05 g (24 mmol) N-metoxy-N-metylamidu
4-(4-nitrofenyl)máselné kyseliny, 50 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a 200 ml etanolu se 1,5 hodiny protřepává s vodíkem (počáteční tlak vodíku je 0,371 MPa.) . Zpracovávání- -vodíku -bylo-po -této-době- ukončeno a-·· podle TLC došlo k ukončení reakce. Směs se pod dusíkem· filtruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 5,29 g oleje.
Podle TLC (při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5) jde o homogenní látku.
00 MHz 1HMNR (CDClj.) odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum-(PB-NHj/CI)’: m/e = 223 (M+H).
Část CC: N-metoxy-N-metylamid 4-[4-(metansulfonamido)fenyl]máselné kyseliny
Do míchaného roztoku 5,33 g (24 mmol) N-metoxy-N-metylamidu 4-(4-aminofenyl)máselné kyseliny ve 48 ml bezvodého pyridinu, který se míchá pod dusíkem v ledové lázni, se během 15 minut po kapkách přidá 1,86 ml (2,75 g, 24 mmol) metansulfonylchloridu. Po ukončení adice se reakční směs nechá na 1,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu při teplotě, místnosti. Zbytek se zředí 10. ml metylenchloridu a rozdělí se do směsi 100 ml etylacetátu a 100 ml tetrahydrofuranu a do 100 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický
- 83 9 · *
9 9 • 999 9 • ·
9999 99 • · '· 9 • · 99 • ·τ. 9 9 ·
9 9 *» • 9 -.999 9 · • '; 9 9 ·
99 99 podíl se promyje čtyřikrát 100 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného, a nakonec 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se zředí tetrahydrofuranem, suší se nad síranem hořečnatým. Na zbytek se působí'aktivním uhlím a směs se filtruje přes celit. Filtrační koláč se promyje dalším množstvím tetrahydrofuranu. Po zahuštění filtrátu ve vakuu vznikne 4,39 g krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 115-117°C s výtěžkem 61%.
Podle -TLO (při- eluci směsí metylenchloridu··a metanolu v poměru 95:5) jde o homogenní látku.
400 MHz XHMNR (DMSO-d6) odpovídá uvedené struktuře. Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 301 (M+H) , ·
Část DD: 4-(4^(metansulfonamido)fenyl]butyraldehyd
Reakční směs 4,20 g (14 mmol) N-metoxy-N-metylamidu 4-[4-(metansulfonamido)fenyljmáselné kyseliny a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem míchá v ledo20 νθ lázni a postupně se kanylou přidává 17,5 ml (17,5 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se opatrně přidá kanylou 70 ml 5% vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Reakční směs se odstraní z ledové lázně, zředí se 150 ml vody a protřepává se se 150 ml etylacetátu. Mléčně zkalená vodná fáze se extrahuje 50 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí postupně dvakrát 100 ml IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, pak jedenkrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného, 30 a nakonec jedenkrát 50 mi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsi hexanu a etylacetátu v poměru 3:2 za vzniku 2,47 g oleje výsledné sloučeniny o teplotě tání 41-44°C s výtěžkem 73%. Při uskladnění v mrazničce došilo k tuhnutí materiálu.·
Podle TLC {při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1) jde o homogenní látku.
400MHz h-í MNR (CDC1J odpovídá uvedené struktuře. Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 259 (M+H) .
^0 Podle výše uvedeného postupu se připraví sloučeniny obecného vzorce:
Sn' Mekl • · V · * * · * * · «< · · · ·· • *··«« 4 « · * · · · · • *·· · · · · ···«·· ·ft « ·· ··
Příklad X-R8 m/e
4A 0 A^NA Ή 646 (M + H)
4B βΛ 587 (Μ + H)
4C Me 0 ......ČA ·.. .. . Me 615 (M + H)
4D ' HQ- 0 ČA 617 (M + H)
4E H0-. o A 617 (M + H)
4F MeC o A 631 (M + H)
4G 0 ΑρΛ v-j Me 631 (M + H)
4H 613 (M + H)
• ·· ·*
41 o=^ o 601 (MťH)
4J Q o ΛΧ (Y 701 (M + H)
Příklad 5 —f 1^*· v · - >«1— w ·»ίΙ^ ÉÍnjll
(2-(3,5-dimetylfenyl)-3-(2-[4-(4-hydroxyfenyl)butylamino] etyl}-lH-indol-5-yl)morfolin-4-yimetanon
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě'příkladu 4.
Hmotové spektrum: m/e· = 526 (M+H).
• 4
N- [4- [4- [2-[5-(1, l-dimetyl-2-oxo-2-pyrolídin-l-yletýl) -2-(3, S-dimetylfeňýD-lH-indol-B-yl] étýl- ”.....
amino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Část 6.1 etylester kyseliny 2-[3-(2-aminó'etylj-215 -(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-2metylpropionové
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části A příkladu 4. Reakcí etvl-2-(4-hvdrazinofenyl)-2-metylpropionátu s 3-chlororopyl-3,520'
-drmetylfenylketůnu vznikne tuhá pěna výsledné sloučeniny s výtěžkem 16¾.
Podle TLC (při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95:5:0,5) jde o téměř homogenní látku.
25
500 MHz HMNR (CDC1,) odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (PS-NH3/CI) : m/e = 379 (M+H) + .
Část 6.1B: etylester 2-(2-(3,5-dimetylfenyl)-3-(2-[4(4-metansulfonylaminofenyl)butylamino]etyl}-lH-indol-5-yl)-2-metylpropinové kyseliny * ·*' • · » · * · ···« * · · · * · < · · · · · « • · · * · · · _ 88 - ......... ··’ ··
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části B příkladu 4 reakcí etylesteru kyseliny 2-[3-(2-aminoetyl)-2-(3, 5-dimetylfenyl)-1Hindol-5-yl]-2-metylpropionové a 4-[4-(metansulfon5 amido)fenyl]butyraldehydu. Vznikne tuhá pěna výsledné sloučeniny s výtěžkem 43%.
Bodle TLC (při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 92,5:7,5) jde o téměř homogenní látku.
500 MHz 1HMNR (CDC13) odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 604 (M+H) .
Část 6.1C: etylester 2-[3-{2-(benzyloxykarbonyl[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]amino}— - - - ----------etyl)-2-(3, 5-dimetylfenyl)-lH-indbl-5-yl]-2-metylpropinové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části C příkladu 4 za použití 2-(2-(3,5dimetylfenyl )-3-(2-(4- (4-metansulfonylamino'fenyl) butylamino]etyl}-lH-indol-5-yl)-2-metylpropinové kyseliny s benzylchlormravenčanem. Vznikne tuhá pěna výsledné sloučeniny s výtěžkem 72%.
Podle TLC (při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5) jde o homogenní látku.
500 MHz 1HMNR (CDC13) je složitá, vzhledem k přítomnosti 25 rotamerů, ale odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (ESI): m/e = 738 (M+H) .
Část 6.ID: 2-[3-(2-(benzyloxykarbonyl-[4-(4metansulfonylaminofenyl)butyl]amino}30 etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-2-metylpropinová kyselina
Saponifikací etylesteru 2-[3-(2-(benzyloxykarbonyl[4-(4-metansulfonylaminofenyl·)butyl]amino}etyl)-2• 0 · I »· · 0 « · • 0 *·
- 89 10
-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-2-metvlpropinové kyseliny podle postupu části D příkladu 4 vznikne po zvýšení reakční doby na 30 hodin dojde k vytvoření prášku výsledné sloučeniny s kvantitativním výtěžkem. Teplota tání (postupně za částečného rozkladu) je vyšší než 102eC.
Podle TLC (při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 92,5:7,5) jde o homogenní látku.
500 MHz 1HMNR (DMSO -d6) je složitá, vzhledem k přítomnosti rotamerů. Odpovídá uvedené struktuře.
„„Hmotové ..spektrum'.(.ESI).:...mře. =.710 ,(M+H). . .. - .
Část 6.1E: etylester [2-[5-(1,l-dimetyl-2-oxo-2-pyro.~-----— . lidin-l-yl-etyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-1H- indol-3-yl]etyl]-[4-(4-metansulfonylamino^ ' fenyl)butyl]karbamové kyseliny
Směs 60,4 mg (0,085 mmol) [3-[2-[benzyloxykarbonyl- [4 - [4-(metansulfonylamino)fenyl]butyl]amino]etyl]-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-2-metylpropinové kyseliny, 46,8 mg (0,09 mmol) PyBOP činidla, 0,042 ml (36,3 mg , 0,51 mmol) pyrolidinu a 0,400 ml bezvodého metylen- chloridu se míchá pod dusíkem v zazátkované nádobě při teplotě místnosti. Po 21 hodinách se roztok rozdělí do etylacetátu a 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vznikne surový produkt, který se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, res.p. na čtyřech deskách silikagelu GF s průměrem částic 1000 mikrometrů (eluční činidlo: směs metylenchloridu a metanolu v poměru 92,5:7,5, pás produktu se extrahuje stejným systémem rozpouštědel) za vzniku 55,0 mg téměř bezbarvé • ·4' · • · τ · • ·£ • ·» Μ» I φ tuhé pěny až sklovité látky výtěžkem 85%.
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 jde o produkt s dostatečnou čistotou.
500 MHz τΗ NMR (CDC13) je složitá, vzhledem k přítomnosti rotamerů. Odpovídá stanovené struktuře. Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 736,7 (M+H}+.
Část 6.1F: N-[4-[4-[2-[5-(1,l-dimetyl-ž-oxo-ž-pyrolidin-l-yl-etyl) -2- (3, 5-dimetylfenyl) -1Hindol-3-yl]étylamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Při tlaku vodíku 315' kPa se v tlakové nádobě 1,8 hodiny protřepává směs 52,6 mg (0,069 mmol) benzylesteru [2-[5-(1,l-dimetyl-2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-2-(3,515 dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl]-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny (část 1), 25 mg
20% roztoku hydroxidu paladia na aktivním uhlí, 2,5 ml 1 etanolu, 2,5 ml etylacetátu a 0,010 ml ledové kyseliny octové. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě na čtyřech zkosených deskách silikagelu GF s průměrem částic 1000 mikrometrů (Analtech) při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a koncetrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 92,5:7,5:0,75. Pás produktu se extrahuje stejným systémem rozpouštědel za vzniku 38,4 mg smetanově bílé tuhé pěny s výtěžkem '88%. Podle TLC (eluce směsí metylenchloridu, metanolu a 'koncetrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru .
92,5:7,5:0,75) jde o homogenní sloučeninu.
··· ·
4
44*4 ·· «4 4
4 44 *4 4 » »
4 ·
500 MHz ΧΗ NMR (CDC13) odpovídá stanovené struktuře. Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 629,6 (M+H)+.
Příprava syntetických meziproduktů
Část A: hydrochlorid etyl-2-(4-hydrazinfenyl)acetátu a hydrochlorid kyseliny 2-{4-hydrazinfenyl)kyseliny octové
Diazotací a redukcí chloridem cínatým diazoniové soli 'podle pó's'tupu EUrstreetá a' spól.' v JlMédJChem. 3'6/......
1529 (1993) se za použití 13,4 g (75 mmol) etyl-2-(4-aminofenyl)acetátu připraví sloučenina jako směs •'>1*·*- - -'τγ - <etylesteru a kyseliny karboxylové. Materiál se získá ve dvou podílech. Prvním podílem'je 6,40 g prášku o teplotě tání vyšší než 200°C.
Podle 400 MHz ‘H NMR (DMSO-de) jde o materál obsahující směs kyseliny karboxylové a etylesteru v molárnim poměru přibližně 4:3.
Hmotové spektrum (PB-NH3/C1) : 195 (arylhydrazoniový kation pro etylester).
Druhý podíl obsahuje 4,60 g pevné látky jako prášku o teplotě tání vyšší než 180’C.
Podle 4 00 MHz NMR (DMSO-ds) jde o materiál obsahující směs kyseliny karboxylové a etylesteru v mólárním poměru přibližně 7:1.
Celkový výtěžek je 69%. Díky esterifikaci jakékoliv karboxylové kyseliny v dalším postupu, dojde v reakci s esterem a kyselinou k vytvoření stejného produktu.
- 92 ♦ ·· · ·« · * · ·· ··· » i • « « • · · ·
Část AA: etyl (+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionát
Do roztoku 9,76 g (50 mmol) {+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny ve 150 ml absolutního etanolu se přidá 3,0 ml koncentrovaného roztoku kyselinysírové. Vytvořený roztok se pod refluxem 6 hodin míchá v atmosféře dusíku, následně se zchladí a energicky se 'míchá spolu s postupným přidáváním 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, při kterém dochází k pěnění. Směs se rozdělí do 750 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organický podíl se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a pak 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický, podíl...se suší -nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu za vzniku 10,86 g oleje s výtěžkem 97%.
Podle TLC jde o homogenní sloučeninu (eluce směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1).
400MHz XH NMR (CDC13J odpovídá uvedené sloučenině.
Část BB: etyl-2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionát
V ledové lázni se pod dusíkem míchá 60% disperze 924 (23 mmol) hydridu sodného v oleji a během 10 minut se postupně přidá roztok 4,68 g (21 mmol) etyl-(+/-)-2(4-nitrofenyl)propionátu ve 20,5 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu. Během adice se vytvoří jasně fialové zbarvení směsi. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 1 hodině se směs znovu zchladí v ledové lázni. 'Postupně se-přidává kanylou během 10 minut 1,44 ml (3,28 g, 23 mmol) jodmetanu v 5 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu tak, aby se vnitřní teplota směsi pohybovala v rozmezí od 10 do 15eC. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, čímž směs zhnědne. Po ·
9 9 9 9 9 · 9 « ··· 99 ·· · *99 9 9 • 9 9 9 '· 9 · · ·
9999 99 99 « 99 99 hodině se přidá dalších 187 ml (426 mg, 3 mmol) jodmetanu. Následující den je reakční směs suspenzí šedé pevné látky ve zlatožluté kapalině. Reakční směs se energicky míchá, a následně se reakce ukončí postupným přidáváním 10 ml 5% vodného roztoku.
' hydrogensíranu draselného. Reakční směs se rozdělí do
400 ml dietyleteru a 400 ml vody. Organický podíl se třikrát promyje 400 ml vody, a pak jedenkrát 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje· se a .... - zahustí- ve .vakuu.... Vytvořený, zbytek..se, .po .absorbci na.
silikagel či-stí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 19:1 za vzniku 4,31 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 87%.
Podle TLC jde o homogenní sloučeninu (eluce směsí hexanu a etylacetátu v poměru 9:1).
400MHz LH NMR (CDC1J odpovídá uvedené sloučenině.
Část CC: etyl-2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionát
Reakční směs 4,27 g (18 mmol) etyl-2-metyl-2-{4-nitrofenyl)propionátu, 200 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a 120 ml absolutního etanolu se v tlakové nádobě 2 hodiny protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 329 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit v atmosféře dusíku a filtrační koláč se promyje etanolem. Filtrát se zahustí ve vakuu při teplotě vyšší než 50°C za vzniku 3,74 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.
.'Podle TLC jde o homogenní sloučeninu (eluce směsí' hexanu a etylacetátu v poměru 4:1).
400MHz 1H NMR (CDCIJ odpovídá uvedené sloučenině. Hmotové spektrum (ESI): m/e = 208 (M+H)/
4
- 94 • 4 4 4
4 4 4 4.
4*4 4 4 * \
4 4 4
444* 44 »4 • 4
Část DD: etyl-2-(4-hydrazinofenyl)-2-metylpropionát
V lázni ledu a acetonu se při teplotě -10 až -5°C míchá roztoku 3,725 g (18 mmol) etyl-2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionátu v 18 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stálého míchání se do roztoku po kapkách během 15 minut přidá 1,29 g (18,7 mmol) dusitanu sodného v 7,5 ml vody. V míchání se při stejné teplotě pokračuje dalších 30 minut. Malé J ' množství nerozpustné pevné látky se' oddělí filtrací do studené sběrné nádoby. Filtrát se v po kapkách během 10-15 minut přidá pod dusíkem do roztoku 20,3 g (90 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 14,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové umístěného v ledové lázni. Přidávání filtrátu probíhá tak, aby se vnitřní teplota pohybovala okolo -5°C. Během adice se oddělí pryžovitá látka. Po ukončeni adice se 1 hodinu směs míchá při teplotě -10 až -5°C. Vodný podíl se .dekantuje a vytvořená pryžovitá látka se rozpustí ve
250 ml etylacetátu. Na etylacetátový roztok se opatrně působí 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitánu sodného a protřepává se v oddělené nádobě. Etylacetátový podíl se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se filtruje a etylacetátový podíl se suší na síranem horečnatým. Po filtraci a zahuštění ve vakuu při teplotě místnosti vznikne 2,59 g oleje výsledné sloučeniny s výtěžkem 65%.
Podle 500 MHz LH NMR (CDC13) jde o sloučeninu s uvedenou struktuře, který obsahuje menší množství nečistot.· • 4
; 7 j: N— [4 — [4,- [2— [2- {3,5-dimetylfenyl) -5- (l-etyl-3-metyl-2-oxopyrolidin-3-yl)^lH-indol-l-yl]etylamino]butyl]5 fenyl]metansulfonamid
Část 6.2A: (+/-)-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-(4-nitrofenyl ) propionamid
V lázni ledu a vody se pod dusíkem míchá roztok 1,95 cr 0 (10 mmol) (+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny a
5,46 g (10,5 mmol) PyBOP činidla ve 40 ml bezvodého metylenchloridu. Do tohoto roztoku se přidá 4,87 ml (4,46 g , 50 mmol) 2-(etylamino)etanolu. Po 10 minutách se chladící lázeň odstraní a roztok se nechá ohřát na 5 teplotu místnosti. Po 4 dnech se roztok rozdělí do dietyleteru a 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po/· absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu'v poměru 99:1, a pak 98:2. Vznikne 1,87 g světle žlutého viskózního·
- 96 9 9 9 · 9 · • 999 9 « 9 9 • 9*9» »·*· 99 99 9 « 99
99«9 «
9 9 »9 t 9 oleje s výtěžkem 70%.
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a kyseliny octové jde o látku s dostatečnou čistotou. 500MHz NMR (CDCIJ je složitá, vzhledem k přítomnosti rotamerů. Odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (PB-NH3/Ci) : m/e = 267,2 (M+H).
Část 6.2B: (+/-)-l-etyl-3-metyl-3-(4-nitrofenyl)10 pyrolidin-2-on
Pod dusíkem se za stálého míchání chladí v ledové lázní
1,73 g (6,5 mmol) (+/-)-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-(4-nitrofenýl)propionamidu v 17 ml bezvodého ,r tetrahydrofuranu. Přidá se 1,36 ml (985 mg, 9,75 mmol) 15 trietylaminu, a následně se po kapkách přidá 0,554 ml (819 mg, 7,15 mmol) metansulfonylchloridu. Po ukončení adice se směs vyjme z ledové lázně a v zátkou uzavřené nádobě se míchá při teplotě místnosti. Po 44 hodinách se směs zředí 125 ml dietyleteru a několik minut se protřepává. Reakční směs se filtruje pod dusíkem a promyje se dalším množstvím dietyleteru. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 1,85 g surového metansulfonátu jako nacervenalého oleje. Ve vysušené nádobě se pod dusíkem míchá 312 mg (7,8 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a kanylou se přidá 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Do vytvořené suspenze, která se v ledové lázni míchá pod dusíkem, se po kapkách.během 45 minut přidá, roztok surového metansul-. fonátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách se reakce tmavě hnědé směsí ukončí přidáním po kapkách malého množství ledové kyseliny octové,,přičemž se barva směsi změní na světle oranžovou. Po několika • •ΦΦ Φφ t φ Φ Φ · φ·φ ΦΦ φ φ · · Φ φ φφφφ* « · φ φφφφ · φ φ· *« φφφ
ΦΦΦΦΦ· <,· « φφ φ* minutách se směs zředí přibližně 50 ml'eteru a dále se míchá. Nerozpustné soli se odstraní filtrací (filtrační koláč se promyje dalším množstvím eteru) a filtrát se zahustí ve vakuu. Vytvořený olej se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:1, a pak 1:1 za vzniku 786 mg oranžově zlatého oleje s výtěžkem 49%.
Podle TLC při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 jde o látku s dostatečnou čistotou.
500MHz NMR (CDC13) odpovídá uvedené struktuře.
.....Hmotové' spektrum (PB-NH3/C1) :' m/e' = 24'9,1 ’(M+H)+........
^ast 6.2C: (+/-)-3-(4-aminofenyl)-l-etyl-3-metylpyrolidin-2-on' ‘
Reakční směs 770 mg (3,1 mmol) (+/-)-l-etyl-3-metyl-3-(4-nitrofenyl)pyrolidin-2-onu, 50 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a 50.ml absolutního etanolu se v tlakové nádobě 2,5 hodiny protřepává pří počátečním, tlaku vodíku 322 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit v atmosféře dusíku a filtrační koláč se promyje etanolem. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 684 mg narůžovělého oleje výsledné sloučeniny s kvantitativním výtěžkem.
Podle TLC jde o homogenní sloučeninu (eluce směsí hexanu a etylacetátu v poměru 1:1).
500MHz TH NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině. Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 219,1 (M+H).
Část. 6.2D: (+/-)-l-etyl-3-(4-hydrazinofenyl)-3-metyl-.
pyrolidin-2-on
Při teplotě přibližně -5°C- se v lázni ledu a acetonu míchá roztok 676 mg (3,1 mmol) (+/-)-3-(4-aminofenyl)- -l-etyl-3-metyl-pyrolidin-2-onu v 3,1 ml koncentrované • · ♦ «V* V V -« ··· · ♦ · · · ··*« * • · · · · · · · »···*· · · ·' · * · · kyseliny chlorovodíkové. Během 15 minut se do tohoto roztoku po kapkách přidá roztok 222 mg (3,2 mmol) dusitanu sodného v 1,25 ml vody. Reakční směs se 45 5 minut míchá při teplotě od -10 do -5°C. Chladná směs se postupně při teplotě nižší než 0°C přidá pod dusíkem do roztoku 3,50 g (15,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ΐ v 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové umístěného v lázni ledu a acetonu. Po ukončení adice se , 10 reakční směs míchá v chladící lázni okolo 30 minut, a pak se směs rozdělí do 25 ml etylacetátu a 4 ml vody. '' Vodný podíl se promyje 10 ml etylacetátu. Na sloučené
- —- - etylacetátové podíly se-opatrně působí 25 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného za vzniku husté 15 sraženiny a vývoje plynu.· Po zředění dalším množstvím etylacetátu a vody se směs filtruje a filtrát se přemístí' do oddělené nálevky. Etylacetátový podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
2Q Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu při teplotě místností za vzniku 396 mg viskózního žlutého oleje s výtěžkem 55%. Podle TLC (eluce směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5) vytváří produkt jedinou skvrnu.
500MHz NMR (CDC1J odpovídá uvedené sloučenině.
Část 6.2E: (+/-)-3-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl) -lH-indol-5-yl]-l-etyl-3-metylpyrolidin-2-on
50 Roztok 395 mg (1,7 mmol) (+/-}-l-etyl-3-(4-hydrazinofenyl)-3-metylpyrolidin-2-onu a 359 mg (1,7 mmol) 3-chloropropyl-3,5-dimetylfenylketonu (příklad 4) v 7 ml absolutního etanolu se 60 hodin míchá a zahřívá pod
9*4« 94 « «99* · · «· 9 «999 • ····· « · * «· · · ♦ · · · · · · »*·«»« 9« · 9 « ·* refluxem v atmosféře dusíku. Roztok se zchladí a zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5, a následně směsí metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 95:5:0,5. Vznikne 71,4 mg produktu s nedostatečnou čistotou, který se dále čistí preparativní TLC na 4 zkosených deskách silikagelu GF (Analtech) při eluci směsí metylenchloridu,. metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu . amonného. Pás produktu se extrahuje stejným rozpoušťědleSTza“vzniku'38, 4 mg'bledě oranžové tuhé pryže výsledné sloučeniny s výtěžkem 5,8%.
TLC při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 90:10.:0,1 .prokáže homogenní látku.
Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e - 390,1 (M+H).
Část 6.2F: N-[4-[4-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(1-etyl-3-metyl-2-oxopyrolídin-3-yl)-lH-indol-3-yl]etylamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Směs 37,0 mg (0,095 mmol) (+/-)-3-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-5-yl]-l-etyl-3-metylpyrolidin-2-onu (část 5), 25,3 mg (0,105 mmol) 4-[4(metansulfonamido)fenyl]butyraldehydu (příklad 4) a 57.0 mg (0,475 mmol) bezvodého síranu horečnatého se probublává dusíkem, v lázni ledu a metanolu se chladí při teplotě -10°C až -5°C. Za stálého míchání se postupně kanylou přidá 0,300 ml bezvodého CDC13. Reakční směs se 15 až 20 minut míchá pod dusíkem při
44·· · 4 4 W » ’ • 4 4 4 4,. « 4 4 4 »4444 4 4 i * 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 4 4 44····4 44 «' 40 44
- 100 stejné teplotě. Přepážka se pak oddělí, rychle se přidá 4,5mg (0,12 mmol) borhydridu sodného a systém se znovu probublává dusíkem. Reakční směs se při teplotě přibližně -5°C až -10°C míchá a postupně se přidá 0,200 ml bezvodého metanolu. Po 25 minutách při této teplotě se reakční směs rozdělí do 5 ml etylacetátu a 5 ml .vody. Etylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní TLC' na 4 zkosených deskách silikagelu GF (Analtech) při
- “eluci· -směsí metylenchioridu,'-* metanolu- a--koneent-ro-vaného'roztoku hydroxidu amonného' v poměru 92,5’: 7,5:0) 75f,Pás ' .produktu.se extrahuje stejným rozpouštědlem za vzniku
32,3 mg bledě žluté, tuhé pěny výsledné sloučeniny s výtěžkem 55%. ,
TLC při eluci směsí metylenchloridu, metanolu, a. koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 92,5:7,5:0,75 prokáže homogenní látku.
500MHz ΧΗ NMR (CDC1J odpovídá uvedené .struktuře.
Hmotové spektrum (ESI): m/e = 615,4 (M+H).·
Příklad 6.3
NS'Me·
H • ·
- 101 • 4 4 · * 4 4
4 · 4
44·· 44 44 ·· · 4 · • · · ··
N- [4- [ 4- [2 - [2 - (3,5-dimetylfenyl) -5- (l-etyl-4,4-dimetyl·-5-OXO-4,5-dihydro-lH-pyra2ol-3-yl)-lH-indol-3-yl]etylamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Část 6.3A: . 2-etyl-4, 4-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)5
-2,4-dihydropyrazol-3-on
Za stálého mícháni se při mírném refluxu 24 hodin míchá směs 1,00 g (4 mmol) metylesteru 2,2-dimetyl-3-(4-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (C.Y.Yang, G.E.'
Wneck, Polymer, 1992, 33, 4191 - 4196), 3,00 g (20 - --mmol ) etyl-hydraz-inox-alátUr-8-ml· 2-metoxyetanolu ~a·. 4. ml.
ledové kyseliny octové. ’ Zchlazený roztok se zahustí ve· vakuu. Vytvořený zbytek se rozdělí do etylacetátu a vody. Etylacetátový podíl se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se' suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahusti ve vakuu za vzniku 703 mg světle žlutých krystalů o teplotě tání 121-122°C s výtěžkem. 67%.
500MHz M NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině.
Hmotové spektrum (PB-NH3/CI) : m/e = 265, 1 (M+H).
Část 6.3B: 5-(4-aminofenyl)-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-on
Hydrogenací 2-etýl-4,4-dimetyl-5-(4-nitrofenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-onu podle uvedeného postupu části C příkladu 6.2 vznikne kvantitativní výtěžek světle žlutohnědé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 118-120,5°C.
Podle TLC při eluci směsí .hexanu a etylacetátu v poměru 30 1:1 a metylenchlorídu a metanolu v poměru 98:2 jde o homogenní produkt·.
- 102 « · φ · · · ♦ »*« «φφφ φ ···· »
ΦΦΦΦ
500ΜΗζ ΧΗ NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině. Hmotové spektrum (ESI): m/e = 232,1 (M+H).
Část 6.3C: 2-etyl-5·(4-hydrazinofenyl)-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-on 5
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu části D příkladu 6.2 Za použití 5-(4-aminofenyl)-2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-onu. Reakční směs se po redukci chloridem cínatým míchá v ledové lázni a opatrně se na ní působí přebytkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného' ža vzniku sraženiny. Tento materiáise přenese do oddělené nádoby a protřepává' se se směsí .etylacetátu a metylenchloridu v poměru 2:1. Před oddělením podílů se směs filtruje. Vodný podíl sé extrahuje dalším množstvím etylacetátu. Sloučené organické podíly se zahustí ve vakuu za vzniku amorfní světle žlutooranžové pevné látky o teplotě tání 131,5-135°C (za rozkladu).
TLC (eluce směsí metylenchloridu a metanolu v poměru
95:5).
500MHz NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině.
Část 6.3D: 5- [3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl) -lH-indol-5-yl]-2-etyl-4,4-dimetyl2^ -2,4-dihydropyrazol-3-on
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části E příkladu 6.2 za použití 2-etyl-5-(4-hydrazínofenyl)-4,4-dimetyl-2,4-díhydropyrazol-3-onu a 3-chlorpropyl-3,5-.dimetýlfenylketonu (příklad 4). V 30 tomto případě však reakční doba je 15 hodin. Surový produkt se po absorbci na silikagel čistí rychlou • 4 • 4 4 4 *4 4 4 4 · 4 * · * * 4-444 444
4*4444 44 4 44 4*
- -103 chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi metylenchloridu a metanolu 97:3 a 95:5, a následně gradientem poměrů siitěsi metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného 95:5:0,5 a
92,5:7,5:0,75. Vznikne světle žlutohnědá tuhá pěna s' výtěžkem 27%.
TLC (směs metylenchloridu,'metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného 92,5:7,5:0,75) prokáže homogenní látku.' *
500MHz NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině.
Hmotové -spektrum (PB-NH3/CI-) : m/e. = 403,-2. (MrbH)..+ . ....
Část 6.3E: N-[4-[4-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(1-etyl- - *-4,4-dimet'yl-5-oxo-4', 5-dihydro-lH-pvrazol’ —3—yl)-lH-indol-3-ylJetylamino]butyl] fenvl]15 metansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví reduktivní aminací 4-[4-(metansulfonamido)fényl]butyraldehydu (příklad 4) s 5-[3-(2-aminoetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol20 -5-yl] -2-etyl-4,4-dimetyl-2,4-dihydropyrazol-3-onem podle postupu uvedeného v přípravě části F příkladu . 6.2. V tomto případě se při preparativni TLC na deskách použije pro eluci směs metylenchloridu a metanolu v poměru 90:10. K extrakci produktu se použije směs metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného v poměru 90:10:1. Vznikne světle zlatožlutá sklovitá látka výsledné sloučeniny s výtěžkem 55%.
500MHz lH NMR (CDC13) odpovídá uvedené sloučenině.
Hmotové spektrum (ESI): m/e = 628,5 (M+H)+.
104 Následující sloučeniny uvedeného, vzorce se připraví podle postupu příkladu 6.1:
Příklad X-R8. m/e
6A Me /Ύμθ. Me Me o 657 (M + H)
6B Me TV Me “ 629 (M ř H)
ÓC Me Me 0 645' (M ž H)
105 « · · · » 9 I · · * * »'
·. · · • 9 9 9 99 99.
Příklad 7.1
N-[4-[4-[2- [5-(l-butyl-lH-imídazol-2-ylmetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etylamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Část 7.1A: l-butyl-2-(4-nitrobenzyl)-lH-imidazol 15
Roztok 6,13, g (25 mmol) etyl-4-nitrofenylacetimidathydrochloridu (R.Forsyth a F.L. Pyman, J.Chem. Soc.,
1930, 397) a 8,05'g (50. mmol) 2-(butylamino)acetaldehvddimetylacetalu (R.G.Jones a spol., J.Am.Chem
Soc., 1949, 71, 4000; I.A.Kaye a I.Minsky, J.Am.Chem.· 20 .
Soc., 1949, 71, 2272) v 50 ml etanolu se pod refluxem hodin míchá v atmosféře dusíku. Roztok se zchladí a zahustí ve vakuu. Na zbytek se působí 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, několik minut se míchá, a pak se extrahuje směsí 50 ml dietyleteru a 10 ml tetra25 hydrofuranu. Filtrovaný vodný podíl se 4 hodiny mícha pod dusíkem při teplotě 60°C a zchlazený roztok se zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se za silného pěnění rozdělí do 100 ml eteru a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Před rozdělením do podílů 30 se reakční směs filtruje. Organický podíl se zahustí a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chrcmatografií na sloupci při eluci gradientem koncentrací roztoku metanolu v metylenchlořidu od 0,5 do 2% za v ·· * v
- 106 vzniku 1,62 g' tmavě červeného oleje s výtěžkem 25%. Podle TLC (metylenchlorid a metanol 95:5) jde o látku s dostatečnou čistotou.
300MHz *H NMR (CDC13) odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (FAB): m/e = 260 (M+H).
Část 7.1B: 4-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenylaminV ledové lázni se míchá roztok 259 mg (1 mmol) 1-butyl-2-(4-nitrobenzyl)-ΙΗ-imidazolu ve 3 ml tetrahydrofu0 ránu a během 3-4 minut se po kapkách přidá roztok 1,36 ......g (6'mólj dihydrátu chloridu cínatého v 1,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Ledová lázeň se odstraní a směs se pod dusíkem míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Následně se přidá do směsi 9 ml 50% 5 roztoku hydroxidu sodného a přibližně 35 g ledu. Po 2-3 minutách míchání.., se produkt extrahuje 50 ml dietyleteru. Organický podíl se suší .nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Rozetřením zbytku s malým množstvím eteru vznikne krystalická pevná látka, která se sebere filtrací a promyje se petroleterem za vzniku 156 mg světle žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 107-108eC s výtěžkem 68%.
Podle TLC (metylenchlorid a metanol 90:10).jde o látku s dostatečnou Čistotou.
300MHz :H NMR (CDC13) odpovídá uvedené struktuře.
Hmotové spektrum (FAB): m/e = 230 (M+H)+.
VYpočteno pro C14H19N3: C 73,32; H 8,35; N 18,32. Nalezeno: C 73,11; H 8,30; N 18,10.
D
Stejný produkt se získá i hydrogenací nitrosloučeniny v etanolu za přítomnosti 10% roztoku paladia na aktivním uhlí.
1’
107 »« * · · · · • 4 L · » ·« · · · ·
Část 7.1C: [4-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenyl]hydrazin
Při teplotě okolo -10eC se míchá roztok 383 mg (1,67 mmol) 4-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenylaminu v 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po kapkách se přidává 115 mg (1,67 mmol) dusičnanu sodného v 0,7 ml vody. V míchání se pokračuje 30 minut při teplotě v rozmezí od -10 do 0°C. Studená reakční směs se přidá za stálého míchání pod dusíkem postupně do roztoku 1,32 g (5,85 mmol) dihydrátu chloridu tínatého v 1,2 ml koncentro- váného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení adice se reakční směs míchá 5 minut v chladící lázni, a pak se-riechá*ohřát na teplotu· míštňóšti. ' '
Reakční směs se znovu zchladí, a přidáním 50% roztoku 15 · hydroxidu sodného se přivede na bazické pH a filtruje se. Filtrát, se· zředí 5N roztokem hydroxidu sodného a opakovaně se extrahuje tetrahydrofuranem. Sloučené tetrahydrofuranové extrakty se se suší nad síranem θ--- . sodným, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku 350 mg hnědé kapaliny s výtěžkem 86%. Sloučenina se bez dalšího čištění použije v následujícím postupu syntézy.
Část 7.ID: 2-[5-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etylamin
Pod dusíkem se 3 hodiny míchá při teplotě refluxu směs 350 mg (1,43 mmol) [4-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenyl]hydrazinu a 362 mg (1,72 mmol) 3-chlorpropyl-3,5-dimetylferiylketonu (příklad-4) ve.3 ml'2-metoxyetanolu. Reakční roztok se zchladí a zahustí ve vakuu.
. e
4*e a « · », * « « · » · * * φ « « ·· «·»»*]* · «. *·« · • · ' fr' «' · *
- 108 Vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí·metylenchloridu a metanolu v poměru 95;5,, a následně metylenchloridu, metanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného
5.. za vzniku 50 mg produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím postupu syntézy.
Část 7.1E: N-[4-[4-[2-[5-(l-butyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-ylJetylamino]butyl]fenyl]metansulfonamid
Směs''SO^mčfhO, 125 mmol) /2-(5-{i-butyl-lH-imidazoi-2-ylmětyl) -2- (3, 5-dimetylfenyl )'-lH-indol-3-yl] . etylaminu, . 33„mg. (0,105 mmol) 4-[-4t (metansulfon- amido)'fenylJbutyraldehydu (příklad 4), 75 mg (0,625 mmol) bezvodého síranu hořečnatého a 0,800 ml bezvodého CDClj se pod dusíkem za stálého míchání 30 minut chladí na teplotu -10eC. Přepážka se pak oddělí a rychle se přidá 6,1 mg (0,1.63 mmol) borhydridu sodného. Reakční směs se při teplotě přibližně -5°C až -10eC míchá a postupně še přidá 0,200 ml bezvodého metanolu. Po 30 minutách při teplotě -5°C se reakční směs rozdělí do 5 ml etylacetátu a 5 ml vody (pH 10). Etylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem koncentrací 5-10% roztoku metanolu v metylenchloridu. Dalším čištěním preparativní TLC na 4 zkosených deskách silikagelu GF (Analtech) pří eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 90:10 vznikne 1,4 mg bílé pevné látky o teplotě tání 90-92°C.
• ·»« · 4 4 · • 4 4 , · ·
4··.· 44 · ··
- 109 TLC při eluci.směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 90:10 prokáže homogenní látku.
500 MHz NMR (CDC13) odpovídá uvedené struktuře. Hmotové spektrum (ESI): m/e = 626,5 (M+H).
Příklad 7.2
— [4- [2— [2- (-3,5-dimetylfenyl) -5-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl]etylamino]butyl]fenol .
Část 7.2A: (4-thiazol-2-y.Ífenyl) hydrazin
20'
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části C příkladu 7.1 diazotací a redukcí 4-thiazol-2-ylfenylaminu chloridem cínatým. [Tuto výchozí sloučeninu lze například připravit podle postupu uvedeného v části B příkladu 7.1 redukcí 2-(4-nitrofenylthiazolu (L.I.Belen'kii a spol., Chem. Ser. 1985, 25, 295-299)].
V.tomto případě však se sraženina vytvořená po přidání . 50% roztoku hydroxidu-sodného-:k bazickému--pH oddělí filtrací a extrahuje se teplým metylenchloridem. Po filtraci metylenchloridového roztoku se filtrát zahustí ve vakuu za vzniku produktu s-výtěžkem 44%, který se v « v «« φφφ « φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φφφφ φφ φφ φ «φφφ φ φφφφ φ · φφφφ · φ φφφ φ φφ ·Φ
110 bez dalšího čištění použije v následujícím postupu, syntézy.
Část 7.2B: 2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl]etylamin
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části D příkladu 7.1 za použití (4-thíazol-2-ylfenyl)hydrazinu a 3-chlorpropyl-3,5-dimetylfenylketonu (příklad 4). Vznikne žlutá tuhá pěna o teplotě tání 98,5-100,5°C s výtěžkem 14%.
Podle TLC'při' eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 jde o homogenní produkt.
500 MHz XH NMR (CDC13) : sloučenina odpovídájící„uvedené struktuře.
Hmotové spektrum: (PB-NHj/Cl) : m/e = 348,2 (M+H).
Část 7.2C: N-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl]etyl]-4-(4-hydroxyfenyl)butyramid
Do suspenze 100 mg (0,288 mmol) 2-[2-(3,5-dimetylfenyl) -5-thiazol-2-yl-lH-indoi-3-yl]etylaminu v 1,4 ml bezvodého metylenchloridu se přidá 69,0 mg (0,360 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidazolu (EDC) a 52,8 mg (0,391 mmol) 1-hydroxybenztriazolu (HOBT). Reakční roztok se 20 minut míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Přidá se roztok 64,8 mg (0,360 mmol) kyseliny 4-(4-hydroxyfenyl)máselné v 0, 6 ml N,N-dimetylformamidu za postupného vytvoření se homogenního roztoku. Po 3 hodinách se roztok zahustí've vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci gradientem koncentrací roztoku metanolu v metylenchloridu od 1 do 3%. Vznikne 125 mg žluté pevné látky o teplotě tání 108-109,5eC s w · V » v« V 0 0 0 0 • 00 « 0 0 0 10· • 000 0000 0 0V0 0
0000 000 • 000*0 00 0. ·0 00
- 111 výtěžkem 85%.
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 jde o homogenní produkt.
500 MHz /H NMR (CDC13) : sloučenina odpovídající uvedené 5 struktuře.
Hmotové spektrum:(ESI): m/e = 510,1 (M+H).
Část 7.2D: 4-[4-[2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-thiazol-2-yl-lH-mdol-3-yl] etylamino]butyl] fenol
Do roztoku 120 mg (0,235 mmol) N-[2-[2-(3,5-dimetyl.....fenyl)'-5-thÍ'ažol-2-yl-lH-indol-3-yl] etyl] -4- (4-hyďroxyfenyl)butyramidu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá.....2,12 jnl_J2,12 mmoll^lM/roztoku komplexu boranu-atetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Vytvořený roztok5 se 2,5 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě refluxu. Roztok se zchladí na. teplotu místnosti a reakce se ukončí .po,stupným přidáním přebytku metanolu. Roztok se zahustí ve vakuu za vzniku zbytku, na který se působí 628 mg (7,05 mmol·) N,N-dimetyletanolaminu a dalších 2,5 0 hodiny se zahřívá na teplotu 100°C v atmosféře dusíku. Roztok se zahustí ve,vakuu a vytvořený zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií pří eluci gradientem koncetradí roztoku metanolu v metylenchloridu od 2 do 6%. Vznikne 91 mg bílé pevné látky o teplotě tání 121-123°C s výtěžkem 78%.
Podle TLC při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 90:10 jde o homogenní produkt.
500. MHz XH NMR (CDC13 + malé množství CD3ODj : sloučenina odpovídající uvedené struktuře.
3 Hmotové spektrum: (PB-NH3/Cl) : m/e = 496,2 (M+H).
- 112 *999 99
9*9 99 • 9 9 9
9
9 9 9 9
I
Podle shora uvedeného postupu a podle postupů uvedených v příkladech 2 a 4 se připraví následující sloučeniny:
Příklad X-R7R8 Rí m/e
......—i. ' ' · _r.
7A Ph-4- NHSO2Me 581 (M + H)
7B a Ph-4- NHSOgMe 567 (M + H)
7C Me N , \^J Ph-4- NHSOoMe 584 (M + H)
7D ay Ph-4-OH 530 (Μ + H)
7E Me^sf O H Χ-ΝγΝ·χ ,0 Ph-4- NHC(O)Me 673 (M + H)
7F Me 9 Me Ph-4- SO2N(Me)2 629 (M + H)
- 113 • ·· • ’ · ·· • · ·· ··* · · • · · «· *
N-[4-(4-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metylthiazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]etylamino}butyl)fenyl]metánsulfonamid
Část 8.1A: terč. butylester kyseliny (2-[5-amino-2-{3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl)-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části C příkladu 2.1 za použití 300 mg terč. butylesteru (2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol3-yl]etyl]-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]» 4
- 114- • · * ·)' · ♦ • ··♦♦·.·#
4444 44 · . 4 ·· 4
4 4 4
4 44
4 · 4
4 4
4« ·· karbanové kyseliny (příklad 3.2A) za vzniku 217 mg výsledné sloučeniny.
Část 8.1B: terč. butylester kyseliny {2-[2-(3,5dimetylfenyl)-5-thioureido-lH-índol-3-yl]etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové
Do roztoku 157 mg terč. butylesteru kyseliny {2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl)-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny v. 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě. 0°C přidá 57 mg 1,1'-thikarbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá a nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se směs zchladí na 0°C a kanylou se přidají 4 ml metylenchloridu nasyceného amoniakem. Reakční směs se znovu zahřeje na teplotu místnosti a po 19 hodinách se reakce ukončí, přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se postupně promyje nasyceným roztokem chloridu'amonného a -nasyceným roztokem chloridu' sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrát se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 161 mg výsledné sloučeniny.
Část 8.1C: terč. butylester kyseliny {2-(2-(3,5dimetylfenyl)-5-(4-metylthiazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 15 mg terč. butylesteru kyseliny '{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-thioureido-lH-indol-3-yl]- 115 *
• ΦΦ * φφφ φ e φ
e • φφφ· φ φ φ ·φ φ φ «φ» * φ Φ · ·, · ·· «,Φ etyl}-[4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové v 0,80 ml etanolu se přidá 0,010 ml chloracetonu a vytvořená suspenze se v olejové lázni zahřívá k refluxu. Po 5 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 96:4 za vzniku 15 mg výsledné sloučeniny.
Část 8.ID: N-[4-(4-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metylthiazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]...... . ·. .. etylamino} butyl-}· fenyl]metansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného .v„přípravě části G příkladu'^3.2 za použití 15'mg'terd. butylesteru kyseliny {2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metylthiazol-2-ylamino)-lH-indol-3-yl]etyl} - [4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové. Vznikne 13 mg výsledné·, sloučeniny.
Hmotové spektrum: m/e = 602 (M+H).
Příklad 8.2
0+ s
N 'Me H .- 116 * · · * • · • · · • · « * * * • « • · · ft * · · • » ·· ·♦ · » ·
Φ · ·« »·
N- [4-(4-( 2- [2- {3, 5-dimetylfenyl)-5-(5-metyltetrazol-1-yl)-lH-indol-3-yl]etylamino}butyl)fenyl·]metansulfonamid
Část 8.2A: terč. butylester kyseliny {2-[5-acetylamino-2-(3,5-dimetylfenyl)-IH-indol-3-yl]etyl}-(4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 60 mg terč-, butylesteru kyseliny {2-[5-amino-2-(3,5-dimetylfenyl}-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-{4-amino (dimetansulfonyl). fenyl) butyl] karbamové. kyše- liny..{příklad 3..2C) ve, 3 ml bezvodého metylenchloridu se při teplotě 0’C přidá 0,025 ml pyridinu, a následně 07020λ ml~anhydridu kyseliny octové. Reakční'směs se míchá při nízké teplotě a po 15. minutách se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného:. .Po extrakci etylacetátem se organickýpodíl postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 2) a nasyceným roztokem chloridu' sodného, suší se nad- síranem sodným a zahustíse ve vakuu za vzniku 65 mg výsledné sloučeniny.
Část 8.2B: terč. butylester kyseliny {2-[2-{3,5-dimetylfenyl )-5-(5-metyltetrazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové kyseliny
Do roztoku 30 mg terč. butylesteru kyseliny (2-[5-acetylamino-2- (3,5-dimetylfenyl) -lří-indol-3-yl] etyl}-[4-(4-amino(dimetansulfonyl)fenyl)butyl]karbamové v 1,5 ml bezvodého metylenchloridu se postupně přidá 22,8 mg trifenylfosfinu, 6,3 mg imidazolu, 20,7 mg komplexu azidu zinku a pyridinu a 0,014 ml dietylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a
117 ♦ · * · · · · 9 ·· • ··· * · · · 4 4«4 · 4 • * · · · «φ* “ ···· ·» ·· 4 49 9· po 4 hodinách se přidá 11,3 mg trifenylfosfinu, 3,5 mg imidazolu, 11 mg azidu zinku a pyridinu (zinkazid · 2 pyridin) a 0,007 ml azodikarboxylátu. Reakční směs 3 hodiny se v olejové lázni zahřívá k teplotě refluxu.
Nádoba s reakční směsí se zchladí na teplotu místnosti a reakční směs se po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:3 za vzniku 26 mg výsledné sloučeniny.
10
Část 8.2C: terč. butylester kyseliny {2-[2-(3,5-dime tylfenyl)-5-C5-metyltetrazol-l-yl)-IH-indol-3-yl] etyl}- [4-(4-metansulfonyl) fenyl) - butyl]karbamové kyseliny i5 Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části F příkladu 3.2 za použití 26 mg terč. butylesteru. kyseliny.(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-, metyitetrazol-l-yl)-lH-indol+3-yl] etyl} - [4- (4-metan- . sulfonylamínofenyl)butyl]karbamové za vzniku 23 mg
20. . -výsledné sloučeniny. ·· Část 8.2D·: N- [4-(4-{2-[2- (3,5-dimetylfenyl)-5-(5-metyltetrazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamino}butyl)fenyl]metansulfonamid
A
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného . v přípravě části G příkladu 3.2 za použití 23 mg terč.
butylesteru kyseliny (2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5,:metyltetrazol-l-yl) -lH-indol-3-yl] etyl}- [4-(4-metansulfonylaminofenyl)butyl]karbamové. Vznikne 18 mg výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: m/e = 572 (M+H).
4
118 ·44 · 4 4 · · 4 4 4 • 44 · 4 * • · 4 · 4 ·
Příklad 8.3 »ι
N'S'Me
H
N-[4-(4 — {2—[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metyl-5-oxo- -4,5-dihydrotetrazol-l-yl·)-lH-indol-3-yl]etylamino}- butyl)fenyl]metansulfonamid — Část 8; 3A: N,N-[ 4-[4-(benzyl-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl-——— 15 -5-nitro-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenyl]dimetansulfonamid
Výsledná, sloučenina -se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části B příkladu 3.2 za použití 300 mg N-{4-[4-benzyl-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH20 -indol-3-yl]etyl)amino)butyl]fenyl]metansulfonamidu (příklad 2.1B). Vznikne 338 mg výsledného produktu.
Část 8.3B: N,N-{4-[4-(benzyl-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-amino-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]25 fenylJdimetansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části C příkladu 2.1. za použití 338 mg N,N-{4-[4- (benzyl-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-nitro-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenyl}dímetansulfonamidu. Vytvoří se 254 mg výsledného produktu.
• · • 9
9-9 * 9 9
- 119
Část 8.3'C: N,N-{4-[4-(benzyl-{2-[2-[3,5-dimetylfenyl)-5-isokyanáto-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenyl]dimetansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části D příkladu 3.2 za použití 120 mg N,N-{4-[4-(benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-amino-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenyl[dimetansulfonamidu. Vznikne 38 mg výsledného produktu.
Část 8.3D: N,N-{4-[4-(benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(5-oxó-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)-1H- '
-indol-3-yl]etyl]amino)butyl]fenyl}dimetansulfonamid
Do čerstvě připraveného roztoku 0,24 mmol azidu hliníku v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 88 mg N, N-{4-[4-(benzyl-{2- [-2-(3, 5-dimetylfenyl) -5-isokyanáto-lH-indol-3-yl].etyl}amino) butyl] fenyl}dimetansulfonamidu a směs se zahřívá pod refluxem v olejové lázni·1?1-Po 23 hodinách'se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije se do směsiΊΜ roztoku vinanu sodnodraseiného a ledu. Reakční směs se 20 minut energicky míchá, a pak se rozdělí do etylacetátu a vody. Organický podíl se postupně promyje 1M roztokem vinanu sodnodraseiného, nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po zahuštění se zbytek po absorbci na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 91:9 za vzniku 17 mg výsledné sloučeniny.
Část 8.3E: N,N-{4-[4-(benzyl·-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol9 9
- 120 10
20.
-1-yl)-lH-indol-3-yl]etyl)amino)butyl]fenyl}dimetansulfonamid
Do roztoku 35 mg N,N-{4-[4-(benzyl-{2-[2-(3,5-dímetylfenyl)-5-(5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)-lH-indol-3-yl] etyl)amino)butyl] fenylIdimetansulfonamidu ve 2 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu se přidá 70 mg uhličitanu draselného, a následně 0,015 ml jodmetanu. Reakční směs se 50 minut míchá při teplotě místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve*vakuu.' Zbytek se po absorbcí na silikagel čistí rychlou chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 2:3 za vzniku 26 mg výsledného produktu.
Část 8.3F: N-{4-[4-(benzyl-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl), -lH-indol-3-yl]etyllamino)butyl]fenyl}metansulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části F' příkladu 3.2 za použití 26 mg N,N-{4-[4-(benzyl-(2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-metyle -S-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenyl}dimetansulfonamidu. Vytvoří se 23 mg výsledného produktu.
Část 8.3G: N-[4-(4-{2-[2-(3,5-dimetylfenyl)-5-(4-.
-metyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)-1H- 121
-indol-3-yl]etylamino}butyl)fenyl]metan- sulfonamid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě části E příkladu 2.1 za použití 23. mg N-{4-[4-(benzyl-{2-(2-(3,5-dímetylfenyl)-5-(4-metyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etyl}amino)butyl]fenylJmetansulfonamidu. Vznikne 16 mg výsledného produktu.
Hmotové spektrum: m/e = 588 (M).
Podle, ..shora .uvedeného·-postupu· se připravvnásledující’ sloučeniny:·
Příklad X-R7R8 R2 m/e
8A 1 Me 5 -H 630 (Μ + H)
8B Me Μθ Μβ^ΎΝΛ -H 644 (M + H)
8C N*N 1 N— N^/ -H 558 (M + H)
8D Ν-Λ 1 N— NV Me -H - 614 (M + H)
* ·
9 00
- 122 -
8E 1 N— HNY 0 -H 574 (Μ + H)
8F . N_ Mez 0 -Me 602 (Μ + H)
8G n»n. 1 N— 0 -H 630 (Μ + H)
Zastupuje: '----JUDr. ZDEŇk/k0REJZ0VA ADVOKÁTKA
- 123 » · · * • · · • ··· • ·
I · · · · ·
A »·« · • · · « · 1

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin, obecného vzorce I '10a (i) kde
    A znamená; alkyl οΊ až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkinyl o 3 až 6 atomech' uhlíku, popřípadě substituovaný, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl-S(0) -alkyl, alkyl-O-alkyl, alkyl-NR^g-alkyl, kde alkylové skupiny obsahují vždy 0 až l18 ,MCH2)p·
    5 atomů uhlíku a R,„ a alkyl mohou společně tvořit kruh,
    Rl6 nebo jednoduchou chemickou vazbu, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, v němž substituenty budou dále definovány, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, kde substituenty jsou stejné jako v případě R^, R^ a R^,
    4 ··
    4 ·
    - 124 4 4 4 *
    skupin znamená některou ze kde
    Y znamená 3, C nebo chemickou vazbu,
    B znamená 0, S(0) . C(0), NR. Q nebo CCR^R..) , n io li íd p
    C znamená 3(CH2)
    J
    R^ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě „substituovaný., - aralkyl, ' popřípadě substituovaný, aryl-y·' popřípadě substituovaný, alkyl-OR.^, (NR^R^) °*
    6 atomech uhlíku, (CQNR, o 1 áž 6 atomech uhlíku nebo C(NR11R1 )NH,
    Rj a A společně tvoři kruh o 5 až 7 atomech,
    Rg, R4 a R_ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až'5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 2 az 6\ ...
    atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, kyanoskupínu, nitroskupinu, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, R^O(CH?)0~, R11C(O)O(CH2)p-, R110C(0)(CH2)p-, -(CH2) S(0)n?.’ -(CH2)dC(0)NR11R^2 nebo atom halogenu, kde znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, periluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl nebo substituovaný aryl. nebo
    R^ a R4 společně tvoří uhlíkový kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo heterocyklický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra,
    Rg znamená vodík, alkyl o 1 až ž atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, CN, NOg, atom halogenu, R^OCCHj) -, NRaC(Q)R20, NŘ21C(0)NR-,-R21 nebo SOnH20,
    - 125 ··«* • · · · • · · a * • * « • a «· to
    R7 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, avšak v případě, že X znamená atom vodíku nebo halogenu, R? chybí,
    Ra znamená C(0)0R2O, C(0)NR2QR21, NR20R21, C(O)R2O, nr21c(o)r2O, nr21c(o)nr2Or21, nr2Os(o)2r21, nr21s(o)2nr2Qr21, oc(o)r2q, oce o)nr2Qr2L, or2Q,
    SOnR2O, S(0)nNR20R21, heterocyklický kruh nebo bícyklický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný substituentem ve významu Rg, R4 a R^, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkyl o , . . . I - - - S- · · · · - $ - ' · ·’ ...
    1 až 6 atomech uhlíku nebo
    R-, a Rg společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující alespoň jeden'hěteroatóm ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný Rg, R4 a Rg, a Rg^ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný v případě, ze m má odlišný význam od nuly, nebo
    Rg a Rga Společně tvoří uhlíkový.,kruh o. 3. až 7 atomech nebo 0 v případě, že m má odlišný význam'od nuly,
    II
    Ra a A mohou společně tvořit heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom v případě, že m má odlišný význam od nuly nebo R10 a RlOa nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl nebo .substituovaný aralkyl, nebo R10 a R10a společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo skupinu 0 , nebo n
    Rg'· a společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlí- . ku nebo heterocyklický kruh, obsahující nejméně jeden heteroatom v případě, že m má odlišný význam od nuly, nebo
    9999
    9 ··· · 9 9 9 9 • · 9 9 · · * · ·· 9 9 * • · · · «99 φ« 9« 9 9· 99
    - 126 Rg a R^ společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom v případě, že m má odlišný význam od nuly, nebo ^10 a ^2 spo^e^n® tvorí heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom, nebo
    R^q' a A- společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom nebo an a h12 nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný nebo uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku,. popřípadě sub-.., stituovaný nebo ^11 a R12 tvoří kruh o 3 až 7 atomech, popřípadě $
    ........ 'substituovaný, ' ’ '* R^g znamená vodík, OH, NRgRg, NRpSQ^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, NR^ 1SO2-substituovaný alkyl o 1 až·. 6 atomech uhlíku, NRggSOg-arvl, NRggSOg-substituovaný aryl, NR^^SOg-perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    SOgNR^-aikyl o 1 až 6 atomech uhlíku, SO^NR^^- substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, SO^NR'^-aryl, SOgNR^-substituovaný aryl, SOJ-IR^-perf Luoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, SOgNR^ÍCÍOj-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), SOgNR^^fCtO)-substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku), SOgiNR^CíOaryl), S02NŘ11(C(0)-substituovaný aryl), S(0) -alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, S(0) -substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(0)n-aryl, S(0) -substituovaný aryl, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlí- ·.
    .·. . ku, popřípadě substituovanou, COOH, atom halogenu, . .
    NOg nebo CN,
    R^4 a Rgg nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkenyl o 2 áž 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, CN, nitroskupinu, perfluoralkyl nebo perfluoralkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, «94
    444«
    - 127 4 9«
    4 * 4 4
    4 4 4 4
    94 ·4 · τ- r r * • 4 ··
    4 ·♦· 9 ·
    9 4 4
    44 44 aralkyl, popřípadě substituovaný, R^^OCCH^) R11C(O)O(CH2)p-í RnOC(O)(CH2) -(CH^SCO)^, -(CH2)pC(0)NR^^R^2 nebo atom halogenu, kde znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, aryl nebo substituovaný aryl,
    R^g znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo NtRxiRi2^’
    R-j.θ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, CÍOjOR^, C(0)NR^^R^2, C(0)R·^ nebo S(0’nall^R2Q„á.,R2i nezávišle-znamenají vodík, alkyl o 1'až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, heterocyklický kruh nebo bicyklický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S a popřípadě substituovaný RgR4 a Rg , alkyl o 1
    - - , až 6 atomech uhlíku,· substituovaný heterocyklickým kruhem nebo bicyklick.ým heterocyklickým kruhem o 1 až 4 heteroatomech ze skupiny N, 0 nebo S, popřípadě substituovaným Rg, R4 a Rg, nebo
    Η2θ a R^ mohou společně tvořit kruh o 3 až 7 atomech, popřípadě substituovaný,
    X znamená N, 0, S(0)n> S(0), (CR^R^g) , jednoduchou vaz~ bu s Rg, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, alkínyl o 2 až 6 atomech uhlíku, poprí. . pádě substituovaný a v případě, že X znamená.0, S(0) , C(0) nebo m znamená 0 n znamená 0
    CR11R12’ muze existovat pouze R až 3, ·♦·· ·
    00 0 0 0 0
    0 0
    128 p znamená O až 4 a substituenty na alkylových, cykloalkylových, alkenylových a alkinylových skupinách se volí ze skupiny alkyl o 1- až S atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, aryl, popřípadě substituovaný, aralkyl, popřípadě substituovaný, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom fluoru, C(O)OR^, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovaná a substituenty na arylových. skupinách se volí ze skupiny a/nebo hydráty a popřípadě geometrické nebo optické isomery nebo jejich racemické směsi.
  2. 2. Nepeptidové. deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
    Ra-x.
    Me kde R^ a X-Rg mají význam, uvedený v následující tabulce:
    ί · ·· • · · · 4
CZ981831A 1995-12-14 1996-12-10 Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek CZ183198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US863195P 1995-12-14 1995-12-14
GBGB9603344.4A GB9603344D0 (en) 1996-02-16 1996-02-16 Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ183198A3 true CZ183198A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=26308739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981831A CZ183198A3 (cs) 1995-12-14 1996-12-10 Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6197975B1 (cs)
EP (1) EP0882040A4 (cs)
JP (2) JP3092946B2 (cs)
KR (1) KR19990072123A (cs)
CN (1) CN1209129A (cs)
AU (1) AU707277B2 (cs)
CA (1) CA2240111A1 (cs)
CZ (1) CZ183198A3 (cs)
EA (1) EA000828B1 (cs)
EE (1) EE9800180A (cs)
IL (1) IL124554A0 (cs)
NO (1) NO982730L (cs)
NZ (1) NZ325060A (cs)
PL (1) PL327397A1 (cs)
SK (1) SK77498A3 (cs)
WO (1) WO1997021707A1 (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3092947B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US6156772A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) * 1997-06-05 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU728988B2 (en) * 1997-06-05 2001-01-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6004984A (en) * 1997-06-05 1999-12-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) * 1997-06-05 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU739295B2 (en) * 1997-08-06 2001-10-11 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation
US6211224B1 (en) 1997-10-28 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6159975A (en) * 1998-02-11 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985892A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Merck & Co., Ltd. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5998432A (en) * 1998-04-02 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6228867B1 (en) 1998-04-02 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6025366A (en) * 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6110931A (en) * 1998-04-02 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6077847A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
BR9913374A (pt) * 1998-08-20 2001-05-15 Agouron Pharmaceticals Inc Compostos de gnrh não peptìdicos, composição farmacêutica e métodos para regular a secreção de gonadotropinas em mamìferos
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP2003526618A (ja) 1999-03-10 2003-09-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬としての６−アザインドール化合物
CA2366615A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO2000053180A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1171135A4 (en) 1999-03-10 2002-05-15 Merck & Co Inc 6-AZAINDOLE COMPOUNDS FOR USE AS GONADOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS
SI1165516T1 (en) * 1999-03-12 2005-02-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
ATE548357T1 (de) 2000-01-25 2012-03-15 Neurocrine Biosciences Inc Gonadotropin freisetzende hormon rezeptor antagonisten und ihre verwandten verfahren
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
GB0022670D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Astrazeneca Ab Molecules
US6583153B2 (en) 2000-12-12 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
SE0100566D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101692D0 (sv) 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1412363A1 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1414808A1 (en) 2001-08-02 2004-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
US6750350B2 (en) 2001-08-02 2004-06-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6939883B2 (en) 2001-08-02 2005-09-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
DE10203086A1 (de) * 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-Ring Heterozyklen
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
US7008958B2 (en) 2002-05-21 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
WO2003106446A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Pfizer Inc. Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
ES2286493T3 (es) 2002-08-21 2007-12-01 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol como inhibidores de gnrh.
AU2003267551A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Astrazeneca Ab Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
GB0219472D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004032882A2 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2005007633A1 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
NZ544747A (en) 2003-07-07 2009-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CA2531507C (en) 2003-07-07 2013-10-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US20070142437A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-21 Brown Matthew L Chemical compounds
WO2009038021A1 (ja) * 2007-09-21 2009-03-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ４－スルホニルピペリジン誘導体
RU2010137114A (ru) 2008-02-07 2012-03-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Амидные производные как позитивные аллостерические модуляторы и способы их применения
JP5468289B2 (ja) * 2008-04-18 2014-04-09 石原産業株式会社 ピリミジン系化合物の製造方法
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN113527254B (zh) * 2021-07-07 2022-05-03 北京华氏信华科生物科技有限公司 7-甲氧基-1h-吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用
CN113387867B (zh) * 2021-07-15 2023-03-14 南华大学 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2181559A1 (en) * 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
FR2354766A1 (fr) 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
US4544663A (en) 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH04501722A (ja) 1988-11-14 1992-03-26 ジ・アップジョン・カンパニー 抗―糖尿病、抗―肥満症および抗―アテローム性動脈硬化症薬として有用なα―アミノ―インドール―３―酢酸
US5030640A (en) 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
ATE224377T1 (de) 1994-04-29 2002-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterocyclische verbindung, deren herstellung und verwendung als gnrh antagonisten
JP3092947B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US5780437A (en) 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
AU1287697A (en) 1997-07-03
NO982730L (no) 1998-08-13
JPH11502538A (ja) 1999-03-02
PL327397A1 (en) 1998-12-07
JP3092946B2 (ja) 2000-09-25
AU707277B2 (en) 1999-07-08
SK77498A3 (en) 1999-01-11
KR19990072123A (ko) 1999-09-27
CA2240111A1 (en) 1997-06-19
NZ325060A (en) 2000-02-28
NO982730D0 (no) 1998-06-12
EA199800559A1 (ru) 1998-12-24
EE9800180A (et) 1998-12-15
CN1209129A (zh) 1999-02-24
US6197975B1 (en) 2001-03-06
EP0882040A4 (en) 1999-02-10
EP0882040A1 (en) 1998-12-09
EA000828B1 (ru) 2000-04-24
JP2000212161A (ja) 2000-08-02
WO1997021707A1 (en) 1997-06-19
MX9804819A (es) 1998-10-31
IL124554A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ183198A3 (cs) Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek
EP0873336B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU704937B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR19990072124A (ko) 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제
EP1095038B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001520996A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
US6159989A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU2597899A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6159975A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic