CN1209129A - 促性腺激素释放激素的拮抗药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)的化合物和它的可药用盐,该药用盐可用作GnRH的拮抗物,该拮抗物可用于治疗男性和女性中各种与性激素有关的和其它的病症。

Description

促性腺激素释放激素的拮抗药
发明背景
促性腺激素释放激素(GnRH)也称作促黄体生成素释放激素(LHRH)，是在人类繁殖中起重要作用的十肽。该激素从下丘脑释放且作用于垂体腺以刺激促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的生物合成和分泌。从垂体腺释放的LH主要负责调节两性的生殖腺类固醇的产生，而FSH调节男性精子的产生及女性卵泡的发育。GnRH激动剂和拮抗药已经证明能有效治疗某些需要抑制LH/FSH释放的病症。具体地说，基于GnRH的疗法已经证明能有效治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、青春期早熟和取决于生殖腺类固醇的几种瘤的生成，最显著的是前列腺癌、乳房癌和卵巢癌。GnRH激动剂和拮抗药已经被用在各种促进受精技术中，并且已经研究将其作为男性和女性均可用的避孕药。也表明它们可用在治疗脑下垂体促性腺细胞腺瘤、睡眠障碍如睡眠呼吸暂停、肠过敏综合症、经前期综合症、良性前列腺增生、多毛症，作为添加剂用于对生长激素不足的儿童和患有狼疮的鼠标本进行生长激素的治疗。本发明化合物也可以与二膦酸酯(二膦酸)和其它药物组合使用，例如生长激素促分泌素，即MK-0677，用于治疗和预防钙、磷酸酯和骨新陈代谢的失调，具体地说，用于预防用GnRH拮抗药治疗时的骨损失，以及与雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕酮和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗药治疗期间的骨损失或性腺机能减退综合症例如潮热。
另外，本发明化合物可以与下列药物一起施药：5α-还原酶2抑制剂例如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂，例如4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷，和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(4-苯氧基)-5α-雄甾烷，公开在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-还原酶1和5α-还原酶2的双抑制剂，公开在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德(casodex)和环丙氯地孕酮，以及α-1阻断剂例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他苏陆嗪(tamsulosin)和阿夫唑嗪。
另外，本发明化合物可以与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌素组合使用，以延缓生长激素不足的儿童的青春期，这样会使他们在青春期的骺融合和生长停止之前增加高度。
目前，GnRH拮抗药是类似GnRH的十肽，该药由于可忽略的口服活性因此通常可经静脉内或皮下施药。这些药通常在1、2、3、6和10位具有氨基酸取代基。
非肽的GnRH拮抗药可提供口服施药的优点。非肽的GnRH拮抗药描述在欧洲申请0219292和De、B等人的J.Med.Chem.,32,2036-2038(1989)中，也描述在WO95/28405、WO95/29900和EP0679642中，所有这些均属Takeda化学工业公司。
在本领域中公知的取代吲哚包括描述在下列专利和专利申请中的那些。美国专利No.5,030,640公开了α-杂环乙醇氨基烷基吲哚，它们是有效的β-激动剂。美国专利No.4,544,663公开了吲哚胺衍生物，它们据说可用作男性抗生育力药。WO90/05721公开了α-氨基-吲哚-3-乙酸，可用作抗糖尿病、抗肥胖症和抗动脉粥样硬化药。法国专利2,181,559公开了具有镇静、neuroleptic、镇痛、高血压、抗血清素和抗肾上腺素活性的吲哚衍生物。比利时专利879381公开了3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羧基酰胺衍生物作为心血管药用于治疗高血压、Raynaud疾病和偏头痛。
发明概述
本发明涉及非肽GnRH拮抗药化合物，该类化合物可用于治疗男性和女性中各种与性激素有关的病症，涉及该类化合物的制备方法、以及含所述化合物的用于哺乳动物的药物组合物。
由于它们作为GnRH激素拮抗药的活性，本发明化合物可用于治疗男性和女性中的各种与性激素有关的病症。这些病症包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、多毛症、青春期早熟、取决于生殖腺类固醇的瘤的形成例如，前列腺癌、乳房癌和卵巢癌，脑下垂体促性腺细胞腺瘤、睡眠障碍、肠过敏综合症、经前期综合症和良性前列腺增生。它们也可作为添加剂用于治疗生长激素不足和短小身材以及用于治疗全身性红斑狼疮。另外，本发明化合物也可用于体外受精技术以及用作避孕药。该类化合物也可以与雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕酮组合，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和用于避孕。它们也可与睾酮或其它雄激素或抗孕酮组合作为男性避孕药。该类化合物也可以与例如Enalapril或Captopril的血管紧张素转化酶抑制剂、例如Losartan的Ⅱ型血管紧张素受体拮抗药或腺素抑制剂组合用于治疗子宫肌瘤。另外，本发明化合物也可以与二膦酸酯(二膦酸)和其它药物组合用于治疗和预防钙、磷酸酯和骨新陈代谢的失调，具体地说，用于预防用GnRH拮抗药治疗时的骨损失，以及与雌激素、孕酮和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗药治疗期间的骨损失或性腺机能减退综合症例如潮热。
另外，本发明化合物可以与下列药物一起施药：5α-还原酶2抑制剂例如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂，例如4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷，公开在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-还原酶1和5α-还原酶2的双抑制剂，公开在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德和环丙氯地孕酮，以及α-1阻断剂例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他苏陆嗪和阿夫唑嗪。
另外，本发明化合物可以与生长激素、释放生长激素激素或生长激素促分泌素组合使用，以延缓生长激素不足的儿童的青春期，这样会使他们在青春期的骺融合和生长停止之前增加高度。发明的详细说明
本发明涉及下列通式的化合物或它们的可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：式中，
A是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，取代的C3-C7环烷基，C3-C6链烯基，取代的C3-C6链烯基，C3-C6链炔基，取代的C3-C6链炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基能连接成环、
Figure A9619992300232
或是单键。
R0是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基定义如下；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中取代基定义同R3、R4和R5。
R1是
Figure A9619992300241
式中，
Y是B、C或键；
B是O,S(O)n,C(O),NR18或C(R11R12)p；
C是B(CH2)p-；
R2是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；
R2和A一起形成5-7元环；
R3、R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17是氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；
R3和R4一起形成3-7个碳原子的碳环或含1-3个选自N、O和S杂原子的杂环；
R6是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟代烷基，CN,NO2，卤素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；
R7是氢，C1-C6烷基，或取代C1-C6烷基，当X是氢或卤素时，R7不存在；
R8是C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR21R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21,1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环，该环可任选被R3、R4和R5取代，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或
R7和R8一起形成含1或多个选自N、O或S杂原子的杂环，该杂环可任选被R3、R4和R5取代；
R9和R9a独立地为氢，C1-C6烷基，取代C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，这时m≠0；或
R9和R9a一起形成3-7元碳环或
Figure A9619992300251
，这时m≠0；
R9和A一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R10和R10a独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或
R10和R10a一起形成3-7元碳环或
Figure A9619992300252
R9和R10一起形成3-7个碳原子的碳环或含1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R9和R2一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R10和R2一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环；
R10和A一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环；或
R11和R12独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳环或取代的3-7元碳环；
R11和R12一起能形成任选取代的3-7元环；
R13是氢，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，卤素，NO2或CN；
R14和R15独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17是氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；
R16是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；
R18是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；
R20和R21独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳环，取代的3-7元碳环，含1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环，该环任选被R3、R4和R5取代，被含1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环取代的C1-C6烷基，其中的杂环或双环杂环任选被R3、R4和R5取代；
R20和R21一起能形成任选取代的3-7元环；
X是N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，与R8连接的单键，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，或取代的C2-C6链炔基；当X是O,S(O)n,C(O)，或CR11R12时，只有R8存在。
m为0-3；
n为0-2；
p为0-4；和
烷基，环烷基，链烯基和链烯基取代基选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷氧基，氟代，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，以及芳基取代基定义同R3、R4和R5。
除非特别说明或指出，否则下述限定用于本说明书和权利要求书。
当在任何组分或式Ⅰ中出现不止一次的任何可变基(例如芳基，杂环，R1等)时，它每一次出现的限定独立于其它每次出现的限定。而且，只有当取代基和/或可变基的组成可导致稳定的化合物时，这种组成才允许。
术语“烷基”包括特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基和它们的异构体例如异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu)，叔丁基(t-Bu)，异戊基，异己基等。
术语“芳基”包括苯基和萘基，优选苯基。
术语“卤素”或“卤”包括氟，氯，溴和碘。
术语“杂环”或“杂元环”限定于所有的非芳香3-7杂元环其中含1-3个选自N、O和S的杂原子，例如环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，四氢吡咯，哌啶，四氢吡啶，四氢嘧啶，四氢噻吩，四氢噻喃，吗啉，海因，戊内酰胺，吡咯烷酮等等。
本文所用的术语“组合物”含包括特定量的特定成分的产物以及由特定量的特定成分组合而直接或间接产生的任何产物。
此外，本领域的技术人员公知许多前述的杂环基团能以多于一种的互变异构的形式存在。所有这样的互变异构体都应包括在本发明范围内。
对映体混合物的光学异构体形式例如外消旋体或非对映异构体以及本发明化合物单独的对映体或非对映异构体也包括在本发明范围内。这些单独的对映体通常根据它们的旋光性用符号(+)和(-)，(L)和(D),(l)和(d)或它们的组合表示。这些异构体也可以根据它们的绝对空间构型用分别代表左向和右向的(S)和(R)表示。
单独的光学异构体可以用常规拆分方法制备，例如用合适的光学活性酸处理，分离非对映异构体然后回收所需的异构体。此外，单独的光学异构体可以用非对称合成制备。
另外，所给的化学式或名称包括它们的可药用盐和溶剂化物，例如水合物。
本发明化合物本身有效的同时，为达到稳定、方便结晶、增加溶解度和其它所需性能的目的，还可以它们的可药用加成盐的形式配成制剂或给药。
本发明化合物可以可药用盐的形式施药。术语“可药用盐”应理解为包括所有的可接受的盐。酸盐的实例是氯化氢、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等，可用作剂量形式用于改善溶解性或水解特性或能用在持续释放或药物前体的制剂中。根据本发明化合物的特殊功能，本发明化合物的可药用盐包括从阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌生成的盐和从碱例如氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-二苄基乙二胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵生成的盐。这些盐可以用标准方法制备，例如，使游离酸与合适的有机或无机碱反应或另一方面是游离碱与合适的有机或无机酸反应。
另外，在酸(-COOH)或醇基团存在的条件下，能使用可药用酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、乙酸酯、马来酸酯、新戊酰氧基甲酯等，以及在本领域公知的为改善溶解度或水解特性用作持续释放或药物前体制剂的那些酯。
本发明化合物可以有手性中心而没有式Ⅰ中描述的立体化学中心，因此可以是外消旋体、外消旋混合物和单独的对映体或非对映异构体的形式，所有这些异构体形式连同它们的混合物都包括在本发明化合物中。此外，本发明化合物的一些晶体形式可以与水或普通有机溶剂生成溶剂化物。这样的溶剂化物包括在本发明范围内。
本发明化合物根据下列反应流程制备。除非特别说明，否则所有取代基定义同上。
                              流程A
Figure A9619992300301
                      反应流程A
如反应流程A所示，用N-羧基邻苯二甲酰亚胺在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中温度20-65℃，优选65℃下处理色胺(1)12-48小时得到相应的N-苯二甲酰亚氨基色胺衍生物(2)。N-苯二甲酰亚氨基色胺(2)能用溴化剂例如氢溴化吡啶鎓全溴化物、吡咯烷酮氢三溴化物等在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或它们的混合物中温度0-25℃下处理30分钟-4小时，得到2-溴色胺(3)。溴化物(3)可以与芳基硼酸(基本根据Gronowitz,S.；Hornfeldt,A.B.；Yang,Y.-H.Chem.Scr.1986,26,311-314中描述的方法制备)在钯(O)、弱碱例如含水碳酸钠等和氯化物源例如氯化锂催化下在惰性溶剂例如甲苯、苯、乙醇、丙醇或它们的混合物中温度25-100℃，优选80℃下反应1-6小时，得到2-芳基色胺衍生物(4)。最后，苯邻二甲酰亚氨基可以用含水肼在惰性溶剂例如甲醇或乙醇在温度0-25℃下将(4)处理4-24小时除去，得到色胺(5)。
                           流程B
Figure A9619992300311
                           反应流程B
如反应流程B所示，2-芳基色胺可以用含或不含1-羟基苯并三唑(HOBt)和叔胺碱例如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等的偶合剂氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或它们的混合物中温度接近室温下与(6)类型的羧酸缩合3-24小时，得到相应的酰胺衍生物(7)。另一种可选择的方式，2-芳基色胺(5)能用(8)类型的活性酯或酰氯化物在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二乙醚等和叔胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中温度0-25℃下处理30分钟至4小时得到(7)。
                              流程C
Figure A9619992300321
                         反应流程C
如反应流程C所示，酰胺(7)的羰基能用甲硼烷、氢化铝锂或等当量的氢化物源在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二乙醚、1,4-二恶烷等中温度25-100℃，优选65℃下处理1-8小时还原得到相应的胺化合物(9)。
                              流程D
                            反应流程D
如反应流程D所示，2-芳基色胺(5)能用(10)类型的醛或酮在含或不含如3分子筛或硫酸镁的干燥剂和氢化物源如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的弱酸例如三氟乙酸(TFA)、乙酸等的存在下在惰性有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或它们的混合物中温度0-25℃下处理1-12小时，得到相应的仲或叔胺衍生物(11)。
                           流程E
                         反应流程E
如反应流程E所示，用(13)类型的芳基环丙基酮在极性有机溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，优选正丁醇中温度70-120℃下将芳肼或氢氯化芳肼(12)处理8-24小时，得到2-芳基色胺(5)。另一种可选择的方式，当芳肼或氢氯化芳肼(12)用(14)类型的在4-位含离去基团(氯、溴、碘、O-甲磺酸、O-三氟代甲磺酸等)的芳基丁基酮在极性溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或它们的混合物中室温下处理30分钟至2小时然后加热4-24小时至65-100℃，制得2-芳基色胺(5)。
                             流程F
Figure A9619992300351
                           反应流程F
如反应流程F所示，(15)类型的碘代苯胺可以与芳基乙炔、适合的钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯、卤化铜(Ⅰ)如溴化亚铜在惰性有机溶剂如三乙胺中温度50-88℃下反应30分钟-5小时，制得二芳基乙炔(16)。乙炔(16)可以用钯(Ⅱ)催化剂如氯化钯(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)在惰性有机溶剂如乙腈中温度50-82℃下处理30分钟-6小时从而进一步得到2-芳基吲哚(17)。
                             流程G
Figure A9619992300361
                           反应流程G
如反应流程G所示，用纯的或在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃等中的草酰氯，在温度25-65℃下处理2-芳基吲哚(17)3-24小时得到酰氯加成物(18)。粗产物(18)可以与(19)类型的胺在惰性有机溶剂例如二乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等和胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中温度0-25℃下反应30分钟-4小时，得到酰胺衍生物(20)。酰胺(20)可以通过用还原剂如硼烷或氢化铝锂在惰性有机溶剂如四氢呋喃中高温，优选回流下处理1-5小时，从而进一步得到化合物(21)。
                              流程H
Figure A9619992300371
                          反应流程H
如反应流程H所示，(22a)类型的N-苄基衍生物或(22b)类型的N-苄基氧基羰基衍生物可以通过用氢气(latm)和合适的催化剂如钯/碳、氢氧化钯/碳等在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或它们的混合物中其中已经加入弱酸如30％含水乙酸处理10分钟-3小时或直至芳基被去除，从而被还原得到(7)的仲胺类似物。
                           流程I
Figure A9619992300381
                         反应流程I
如反应流程I所示，用氢气(latm)和适合的催化剂如Raney镍在惰性有机溶剂如乙醇、甲醇等中室温下将(24)类型的硝基吲哚处理2-12小时，得到相应的氨基吲哚衍生物(25)。
                            流程J
Figure A9619992300391
                          反应流程J
如反应流程J所示，氨基或羟基吲哚(25)可以在不同条件下酰化。例如，用酰氯化物、酸酐或活性酯和胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或它们的混合物中0℃-室温下将(25)处理1-12小时，得到相应的酰胺或酯衍生物(26)。另一种可选择的方式，(25)可以与羧酸通过许多通常使用的脱水剂偶合。例如，用合适的羧酸和含或不含1-羟基苯并三唑(HOBt)和叔胺碱如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC),1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或它们的混合物中在室温或者接近室温下将氨基吲哚(25)处理3-24小时，得到相应的酰胺或酯衍生物(26)。
                          流程K
Figure A9619992300401
                         反应流程K
如反应流程K所示，(25)的脲或氨基甲酸酯衍生物能通过用(27a)类型的氨基甲酰氯或另一种可选择的方式用(27b)类型的异氰酸酯试剂和胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的混合物中温度0-65℃下处理1-72小时制备，从而制得(28)。化合物(25)也能通过用含或不含胺碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉的双亲电试剂如光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-碳酸二琥珀酰亚胺酯等在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿等中温度-20℃-0℃处理20分钟-2小时而改变。然后，将反应混合物用合适的单-或二取代的胺在-20℃-25℃下处理1-5小时得到(28)的脲或氨基甲酸酯类似物。
                           流程L
                         反应流程L
如反应流程L所示，胺(25)能通过用含胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉的(29)类型的合适的磺酰氯或(30)类型的胺磺酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中温度-20-25℃下处理20分钟-2小时分别得到相应的N-磺酰胺(31)或N-胺磺酰胺(32)衍生物。
                          流程M
Figure A9619992300421
                           反应流程M
如反应流程M所示，2-芳基色胺(33)能通过用环氧化物如(34)在惰性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或它们的混合物中温度65-110℃下处理8-20小时得到相应的氨基醇衍生物(35)。
                            流程N
                        反应流程N
如反应流程N所示，含羧酸酰胺衍生物的吲哚衍生物如(36)能通过用合适的胺(R12R11NH)和合适的偶合剂如含或不含1-羟基苯并三唑(HOBt)和叔胺碱如N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺等的苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟代磷酸鏻(PyBOP)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟代磷酸鏻(BOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或它们的混合物中在室温或者接近室温下处理3-24小时得到相应的酰胺衍生物(37)。
本发明化合物可用于治疗男、女各种与性激素有关的病症。该用途表现为本发明化合物用作神经肽激素GnRH拮抗物的能力，且通过在下列活体外测试中的活性显示出来。鼠垂体GnRH受体的结合鉴定法
从鼠垂体组织制备的粗血浆膜在含牛血清清蛋白(0.1％)、[Ⅰ-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙酰胺-GnRH和所需浓度的测试化合物的Tris.HCl缓冲液(50mM,pH.7.5)中孵化。测试的混合物在4℃下孵化90-120分钟然后通过玻璃纤维滤器迅速过滤并重复洗涤。膜结合放射性配体的放射性活度用γ计数计测定。从该数据可估计在测试化合物存在下结合到GnRH受体上的放射性配体的IC50。LH释放的抑制作用测试
从GnRH受体结合鉴定法得到的活性化合物进一步用活体外LH释放测试估计以确定拮抗物的活性(GnRH诱导LH释放的阻断)。
1．样品制备
要测试的化合物在DMSO中溶解并稀释。在孵化介质中的DMSO最终浓度为0.5％。
2．测试
Wilstar雄性鼠(150-200g)从Charles River实验室(Wilmington,MA)获得。将鼠养在12小时有光，12小时黑暗循环和恒温(25℃)条件下。鼠可随意吃食物及饮水。用断头术杀死动物并将脑下垂体无菌取出且放在装有Hank平衡盐溶液(HBSS)的50ml聚丙烯离心试管中。收集试管在250xg下离心5分钟，HBSS通过吸出法去除。将脑下垂体转移到一次性使用的培养皿中并用解剖刀切碎。然后将组织糜通过使组织碎片悬浮在三个连续的含0.2％胶原酶和0.2％透明质酸酶的10ml HBSS等分试样中转移到50ml一次性使用的离心试管中。细胞悬浮液在37℃水浴中温和搅拌30分钟。在孵化最后，细胞用吸管吸出20-30次，未消化的垂体碎片沉降3-5分钟。悬浮的细胞经吸出法去除然后在1200xg下离心5分钟。然后使细胞在培养基中再次悬浮。未消化的垂体碎片用30ml消化酶的等分试样处理，该等分试样为上述含胶原酶/透明质酸酶混合物的3个等分试样的总和。将得到的细胞悬浮液合并、计数并稀释至浓度为3×105细胞/ml，并将1.0ml该悬浮液放在有24个加样孔的盘(Costar,Cambridge,MA)的每一个孔中。细胞在5％CO2 95％空气的湿润大气和温度37℃下保存3-4天。培养基包括含0.37％NaHCO3、10％马血浆、2.5％牛胎儿血浆、1％非必需氨基酸、1％葡糖胺和0.1％庆大霉素的DMEM。在实验的当天，事先将细胞洗涤3次，每次1.5小时且再多洗两次然后立即用于DMEM实验，所用的DMEM含0.37％NaHCO3、10％马血清、2.5％牛胎儿血清、1％非必需氨基酸(100X)、1％葡糖胺(100X)、1％青霉素/链霉素(每ml 10,000单位的青霉素和10,000微克链霉素)和25mM的HEPES,pH为7.4。LH的释放以两份通过在2nM的GnRH存在下加入1ml含测试化合物的新鲜介质来引发。孵化在37℃下经3小时完成。孵化后，去除介质并在2,000xg下离心15分钟以去除任何细胞材料。去除上清液体并根据双抗体RIA方法用从A.F.Parlow(Harbor-UCLA药物中心生产，Torrance,CA)获得的材料测试LH含量。
式Ⅰ的化合物可用于许多受GnRH影响的场合。它们可用于与性激素有关的病症、取决于性激素的癌症、良性前列腺增生或子宫肌瘤。可从用本发明化合物施药中获益的取决于性激素的癌症包括前列腺癌、子宫癌、乳癌和垂体促性腺激素细胞腺瘤。其它可从用本发明化合物施药中获益的取决于性激素的癌症包括子宫内膜异位症、多囊卵巢疾病、子宫肌瘤和青春期早熟。本发明化合物也可以与例如Enalapril或Captopril的血管紧张素转化酶抑制剂、例如Losartan的Ⅱ型血管紧张素受体拮抗药或腺素抑制剂组合用于治疗子宫肌瘤。
本发明化合物也可用作男性和女性都可用的避孕药来控制受孕，用于体外受精技术用来治疗经前期综合症，治疗红斑狼疮，治疗肠过敏综合症和治疗睡眠障碍如睡眠呼吸暂停。
本发明化合物的进一步用途是作为添加剂用于对生长激素不足的儿童进行生长激素的治疗。本发明化合物可以与生长激素或增加体内生长激素的产生或释放的化合物一起施药。一些化合物已经被开发成能刺激体内生长激素释放。公知的刺激体内生长激素释放的肽包括生长激素释放激素、生长激素释放肽GHRP-6和GHRP-1(描述在美国专利No.4,411,890、PCT专利No.WO89/07110和PCT专利No.WO89/07111中)和GHRP-2(描述在PCT专利No.WO93/04081中)，也包括hexarelin(J.Endocrinol Invest.,15(Suppl 4),45(1992))。刺激体内生长激素释放的其它化合物公开在例如下列文献中：US No.3,239,345；US No.4,036,979；US No.4,411,890；US No.5,206,235；US No.5,283,241；US No.5,284,841；US No.5,310,737；US No.5,317,017；US No.5,374,721；US No.5,430,144；USNo.5,434,261；US No.5,438,136；EPO No.0,144,230；EPO No.0,513,974；PCT No.WO94/07486；PCT No.Wo94/08583；PCT No.WO94/11012；PCT No.WO94/13696；PCT No.Wo94/19367；PCT No.WO95/03289；PCT No.WO95/03290；PCT No.WO95/09633；PCT No.WO95/11029；PCT No.WO95/12598；PCT No.WO95/13069；PCT No.WO95/14666；PCT No.WO95/16675；PCT No.WO95/16692；PCT No.WO95/17422；PCT No.WO95/17423；Science,260,1640-1643(1993年6月1日)；Ann.Rep.Med.Chem.,28,177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,4(22),2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,7001-7005(1995年7月)。
用在本发明组合物中的代表性的优选生长激素促泌素包括下列物质及其可药用盐：
1)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(1H-吲哚3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲羰基螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
3)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-苯磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
4)N-[1(R)-[(3,4-二氢-1-螺[2H-1-苯并吡喃-2,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
5)N-[1(R)-[(2乙酰基-1,2,3,4-四氢螺[异喹啉-4,4’-哌
  啶]-1’-基)羰基]-2-(吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰
  胺；
6)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
7)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲
  磺酸酯；
8)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
  基)羰基]-2-(2’,6’-二氟代苯甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲
  基丙酰胺；
9)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰基-5-氟代螺[3H-吲哚-
  3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-
  2-甲基丙酰胺；
10)N-[1(S)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
   基)羰基]-2-(苯基甲基硫代)乙基]2-氨基-2-甲基丙酰胺；
11)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
   基)羰基]-3-苯基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
12)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
   基)羰基]-3-环己基丙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
13)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
   基)羰基]-4-苯基丁基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
14)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-
   基)羰基]-2-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨基-2-甲基
   丙酰胺；
15)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1-甲磺酰基-5-氟代螺[3H-吲哚-
   3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)乙基]-
   2-氨基-2-甲基丙酰胺；
16)N-[1(R)-[(1,2-二氢-(2-乙氧基羰基)甲基磺酰基螺[3H-吲
   哚-3,4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氨
   基-2-甲基丙酰胺；
17)N-[1(R)-[(1,2-二氢-1,1-二氧代螺[3H-苯并噻吩-3,4’-哌
   啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲基氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基
   丙酰胺。
本发明化合物也可以与二膦酸酯(二膦酸)和其它药物如生长激素促泌素例如MK-0677组合用于治疗和预防钙、磷酸酯和骨新陈代谢的失调，具体地说，用于预防用GnRH拮抗药治疗时的骨损失，以及与雌激素、孕酮和/或雄激素组合用于预防或治疗在用GnRH拮抗药治疗期间的骨损失或性腺机能减退综合症例如潮热。
二膦酸酯(二膦酸)公知用于抑制骨吸收且可药用治疗骨结石病，公开在Rosini等人的美国专利No.4,621,077中。
文献公开了可用于治疗和预防包括骨吸收的各种二膦酸，可用于治疗和预防包括骨吸收的各种疾病。代表性实例可以在下列文献中找到：U.S.No.3,251,907；U.S.No.3,422,137；U.S.No.3,584,125；U.S.No.3,940,436；U.S.No.3,944,599；U.S.No.3,962,432；U.S.No.4,054,598；U.S.No.4,267,108；U.S.No.4,327,039；U.S.No.4,407,761；U.S.No.4,578,376；U.S.No.4,621,077；U.S.No.4,624,947；U.S.No.4,746,654；U.S.No.4,761,406；U.S.No.4,922,007；U.S.No.4,942,157；U.S.No.5,227,506；U.S.No.5,270,365；EPO No.0,252,504；和J.Org.Chem.,36,3843(1971)。
二膦酸和卤代二膦酸的制备在本领域是公知的。代表性实例可以在上述文献中找到，这些文献公开了可用于治疗钙或磷酸酯新陈代谢的失调，具体地说，用作骨吸收抑制剂。
优选的二膦酸选自下列化合物：阿来屈酸(alendronic acid)、羟乙磷酸(etidrononic acid)、氯屈膦酸(clodronic acid)、帕米屈酸(pamidronic acid)、肽鲁屈酸(tiludronic acid)、瑞思屈酸(risedronic acid)、6-氨基-1-羟基亚己基二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)亚丙基二膦酸；或它们的任何可药用盐。特别优选的二膦酸是阿来屈酸(阿来屈酯)或其可药用盐。尤其优选的二膦酸是阿来屈钠，包括阿来屈钠三水合物。阿来屈钠已经以FOSAMAX的商标名进入美国市场。
此外，本发明化合物可以与下列物质一起施药：5α-还原酶2抑制剂例如finasteride或epristeride；5α-还原酶1抑制剂，例如4,7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(4-氯代苯氧基)-5α-雄甾烷，和3-氧代-4-氮杂-4,7β-二甲基-16β-(4-苯氧基)-5α-雄甾烷，公开在WO93/23420和WO95/11254中；例如3-氧代-4-氮杂-17β-(2,5-三氟代甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷的5α-还原酶1和5α-还原酶2的双抑制剂，公开在WO95/07927中；抗雄激素例如氟他胺、卡色德和环丙氯地孕酮，以及α-1阻断剂例如，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、他苏陆嗪和阿夫唑嗪。
另外，本发明化合物可以与生长激素、生长激素释放激素或生长激素促分泌素组合使用，以延缓生长激素不足的儿童的青春期，这样会使他们在青春期的骺融合和生长停止之前增加高度。
对于用多种活性药物的结合治疗，其中的活性药物是分离剂量的制剂，该活性药物可以分别或一起施药。此外，一种成分的施药可以优先于其它药物的施药，或者与之同时或者在其后。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、分散粉末或颗粒、乳液、硬或软的胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据制备药物组合物领域公知的任何方法来制备且为了提供精美的且适口的制剂，这样的组合物可以包含一种或多种选自下列物质的药物：增甜剂、增香剂、着色剂和防腐剂。片剂含有与非毒性的适用于制造片剂的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸盐、碳酸钠、乳酸盐、磷酸钙或磷酸钠；颗粒或分解剂如玉米淀粉或藻酸；结合剂如淀粉、明胶或合金欢胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不必涂上外层或可以通过公知的技术涂上外层以延缓在胃肠道内的分解和吸收，由此提供更长期的持久作用。例如，可以使用时间延缓材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以根据美国专利4,256,108、1,166,452和4,265,874中描述的技术涂上外层从而形成可控制释放的渗透治疗片剂。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油媒介如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液含有与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合。这样的赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和合金欢胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂族醇的缩合产物如十七亚乙基-氧基鲸蜡醇，或烯化氧与从脂肪酸和己糖醇衍生来的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油脂，或烯化氧与从脂肪酸和己糖醇酐衍生来的偏酯的缩合产物如聚乙烯缩水山梨醇单油脂。含水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂如对羟基-苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂和一种或多种增甜剂如蔗糖、糖精(saccharin)或天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)。
油悬浮液可通过使活性成分悬浮在植物油中，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油中，如液体石蜡。油悬浮液可以包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入上述增甜剂和增香剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂混合一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上述提到的那些物质进行例证。也可以存在附加的赋形剂如增甜剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油的乳液。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或者是矿物油如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和从脂肪酸和己糖醇酐衍生来的偏酯如缩水山梨醇单油脂，和所述的偏酯与烯化氧的缩合产物如聚氧乙烯缩水山梨醇单油脂。该乳液也可以含有增甜剂和增香剂。
糖浆和酏剂可以用增甜剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。这样的制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和增香剂和着色剂。
该药物组合物可以是无菌的可注射的含水或含油悬浮液。该悬浮液可以根据本领域公知的技术用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射的制剂也可以是非毒性的胃肠外可用的稀释剂或溶剂的无菌可注射的乳液或悬浮液，如1,3-丁二醇溶液。可用的载体和溶剂是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮媒介。为此目的，任何刺激性小的固定油可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射药物的制备。
式Ⅰ化合物也可以适用于直肠施药的栓剂形式施药。这些组合物可以通过将药物与合适的常温下为固体但在直肠温度下为液体的非刺激性赋形剂混合来制备，由此该组合物在直肠里可溶解以释放药物。这样的材料是可可酯和聚乙二醇。
为了局部使用，可使用含式Ⅰ混合物的乳脂剂、软膏、胶状物、溶液或悬浮液等。(为了这种目的，局部使用应包括口清洗剂和嗽口剂。)
本发明化合物可以用本领域技术人员公知的适于鼻内局部使用的载体经鼻内或用适于皮肤贴的形式经皮肤来施药。为了用皮肤输送系统的形式施药，剂量施药当然应连续地而不是间歇的经剂量方法施药。本发明化合物也可以栓剂的形式输送，其中栓剂使用了基质如可可酯、含甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
利用本发明化合物的剂量方法根据各种因素来选择，包括类型、种类、年龄、体重、性别和病人的医学病症；要治疗的病症的严重性；施药路线；病人的肾功能和肝功能；和被使用的特殊化合物。普通技术人员中的医生或兽医能很容易确定和开出所需药物有效量的药方，以预防、抵抗、抑制或逆转病症的发展。获得在有效量范围内但不产生毒性的最佳准确度的药物浓度需要一种以药物可行性的动力学为基础的方法，以击中部位。这就包括考虑药物的分配、平衡和消除。优选的，可用于本发明方法的式Ⅰ结构的化合物剂量的范围为每个成人每天0.01-1000mg，最优选0.1-500mg/天。对口服施药，该组合物优选提供片剂形式，对于要进行治疗的病人所用的症状调节剂量，该片剂含0.01-1000mg，特别是0.01,0.05,0.1,0.5,1.0,2.5,5.0,10.0,15.0,25.0,50.0,100和500mg的活性成分。通常提供的药物有效量水平为每天约0.0002mg/kg体重-约50mg/kg体重，更特另为每天约0.001mg/kg体重-约1mg/kg体重。
本发明活性药物可用日剂量的单剂量形式施药，或者总的日剂量可以分两次、三次或四次在一天内施药。
可以与载体材料结合以制备单剂量形式的活性成分会根据治疗的宿主和施药的特殊模式而改变。
但是应该理解，对于任何特定病人的特定剂量将取决于各种因素，包括年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食、施药时间、施药路线、排泄速度、药物组合和治疗下特殊疾病的严重性。
下列实施例说明本发明一些化合物的制备，但并不是将本发明限制于本文公开的内容。
                         实施例1
Figure A9619992300531
吗啉-4-甲酸2-(3,5-二甲基苯基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)丁基氨基]乙基]-1H-吲哚-5酯步骤1A 2-[2-(5-苄基氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基色胺氢氯化物悬浮液(1.0g于10ml干燥四氢呋喃中)中加入三乙胺(0.50ml)然后加入N-乙酯基苯邻二甲酰亚胺(750mg)并将该混合物在油浴中加热至回流。48小时后将反应冷却至室温，过滤并在真空下浓缩滤液。得到的固体悬浮在己烷/二氯甲烷的混合物(2.5∶1,50ml)中并过滤，得到标题化合物(1.3g)。步骤1B 2-[2-(5苄基氧基-2-溴-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
在0℃下向2-[2-(5-苄基氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮溶液(800mg于25ml干燥四氢呋喃和25ml干燥氯仿的混合物中)中加入吡啶鎓氢溴酸盐过溴化物(666mg)并将该混合物在0℃下搅拌。23分钟后将反应通过加入饱和碳酸氢钠骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(3x)和0.3M的硫酸氢钠(3x)洗涤并用硫酸镁干燥。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，7∶2)浓缩纯化然后经硅胶快速色谱法(二氯甲烷)再一次纯化，得到标题化合物(632mg)。步骤1C 2-[2-[5-苄基氧基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
向2-[2-(5-苄基氧基-2溴-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮溶液(500mg于6ml乙醇和16ml甲苯中)中加入3,5-二甲基苯基硼酸(205mg)然后加入2.7ml 1M的碳酸钠。向搅拌着的的溶液中加入氯化锂(156mg)然后加入四(三苯基膦)钯(78mg)并将该混合物在油浴中加热至回流。2小时后将将该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，15∶8∶1然后12∶8∶1)纯化得到标题化合物(479mg)。步骤1D 2-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮
向搅拌着的2-[2-(5-苄基氧基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙基]异吲哚-1,3-二酮溶液(510mg于20ml干燥乙酸乙酯中)中加入197mg 10％的钯/碳催化剂。将反应烧瓶连接上氢气瓶，抽真空且重复通入氢气(3次)且在室温下搅拌。37小时后，将反应用氮气冲洗，经硅藻土过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物(418mg)。步骤1E 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇
向2-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基]异吲哚-1,3-二酮溶液(418mg于7ml乙醇和7ml四氢呋喃中)中加入2.5ml 95％的含水肼并将反应在室温下搅拌。12小时后将该混合物在真空下浓缩并经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，89∶11∶1)纯化得到标题化合物(228mg)。步骤1F 4-(4-苄基氧基苯基)-N-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基}丁酰胺
向搅拌着的4-苄基氧基苯基丁酸溶液(159mg于2ml二氯甲烷和0.5ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中)中加入1-羟基苯并三唑(110mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(113mg)并将这些反应物混合30分钟。这时加入3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇的溶液(144mg于4ml N,N-二甲基甲酰胺中)并在室温下搅拌该反应。6小时后，将该混合物在真空下浓缩并经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶5)纯化得到标题化合物(241mg)。步骤1G 3-[2-[4-(4-苄基氧基苯基)丁基氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇
向搅拌着的4-(4-苄基氧基苯基)-N-{2[2-(3,5-二甲基苯基)5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基}丁酰胺溶液(241mg于10ml干燥的四氢呋喃中)中加入4ml 1M的甲硼烷在四氢呋喃中的溶液并将该混合物在油浴中缓慢加热至回流。2小时后，将该混合物冷却至室温并通过小心地加入甲醇使过量的甲硼烷骤冷。将该混合物在半真空下浓缩并用N,N-二甲基乙醇胺(1.4ml)处理且在油浴中加热至回流。3小时后，将该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)纯化得到标题化合物(234mg)。步骤1H [4-(4-苄基氧基苯基)丁基]-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基]氨基甲酸苄酯
在-78℃下向3-[2[4-(4-苄基氧基苯基)丁基氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-醇的溶液(234mg于5ml干燥二氯甲烷中)中加入氯代甲酸苄酯(0.082ml)和二异丙基乙胺(0.104ml)并将该混合物在室温下搅拌。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠使该反应骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1然后2∶1)纯化得到标题化合物(155mg)。步骤1I 吗啉-4-甲酸3-(2-[苄基氧基羰基-[4-(4-苄基氧基苯基)丁基]氨基]乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-酯
在0℃下向搅拌着的2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-N-(4-苄基氧基苯基丁基)-N-(苄基氧基羰基)色胺[4-(4-苄基氧基苯基)丁基]-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3基]乙基]氨基甲酸苄酯的溶液(20mg于2ml干燥二氯甲烷中)中加入三光气(4.8mg)和吡啶(0.040ml 10％的二氯甲烷溶液)并将这些反应物混合20分钟。然后在0℃下将该混合物通过套管加入到吗啉溶液(0.1ml吗啉于1ml干燥二氯甲烷中)中，然后将该混合物温热至室温。45分钟后，通过加入0.3M硫酸氢钠使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用0.3M的硫酸氢钠洗涤(3x)再用盐水洗，然后用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化得到标题化合物(20mg)。步骤1J 吗啉-4-甲酸2-(3,5-二甲基苯基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)丁基氨基]乙基]-1H-吲哚-5-酯
向搅拌着的吗啉-4-甲酸3-(2-[苄基氧基羰基-[4-(4-苄基氧基苯基)丁基]氨基]乙基)-2(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-酯(20mg于2ml四氢呋喃和0.5ml甲醇中)中加入16.8mg 10％的钯/碳催化剂然后加入乙酸(0.010ml 30％的乙酸水溶液)。将该反应烧瓶连接上氢气瓶，抽真空并重复通氢气(3次)且在室温下搅拌。1.5小时后，将该反应用氮气冲洗，用硅藻土过滤并真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，90∶7∶1)纯化得到标题化合物(12mg)。m/e=542(M+H)。
                  合成中间体的制备
                 4-(4-苄基氧基苯基)丁酸步骤A：4-(4-苄基氧基苯基)丁酸苄酯
在0℃下向搅拌着的4-羟基苯基丁酸溶液(810mg于8ml N,N-二甲基甲酰胺中)中加入氢化钠(290mg 80％于矿物油中的分散液)并将该混合物温热至室温。20分钟后加入溴化苄(1.2ml)并在室温下搅拌该混合物。13小时后通过加入饱和氯化铵使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用水(4x)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，13∶1)纯化得到标题化合物(1.45g)。步骤B：4-(4-苄基氧基苯基)丁酸
在0℃下向搅拌着的4-(4-苄基氧基苯基)丁酸苄酯溶液(277mg于3ml甲醇和1ml二氯甲烷混合物中)中加入1.5ml 5M的氢氧化钠并将该混合物温热至室温。2小时后通过加入含水盐酸使该混合物酸化至pH为2，水相部分用乙酸乙酯(5x)萃取并将得到有机相在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，94∶6随后96∶4+0.25％TFA)纯化得到标题化合物(196mg)。
                   3,5-二甲基苯基硼酸
在-78℃下向5-溴-间二甲苯溶液(1.5g于15ml干燥的四氢呋喃中)中加入6.4ml 1.4M的丁基锂在己烷中的溶液并将该混合物搅拌20分钟。这时加入硼酸三异丙酯(2.8ml)并将该混合物温热至室温。1.5小时后，将该反应在真空下浓缩至1/3体积然后冷却至0℃并用2N盐酸(9ml)处理，然后温热至室温。4小时后，通过加入2.5M的氢氧化钠使该混合物成碱性并在乙醚(75ml)和1.25M的氢氧化钠间分配。有机相用1.25M的氢氧化钠(2x)萃取，然后将水相部分冷却至0℃并通过滴加浓盐酸使之酸化至pH为3。将白色浆液溶解在二氯甲烷中，有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩至得到标题化合物(960mg)。
用与上述类似的方法制备下列化合物：
Figure A9619992300591
 实施例     R1     X-R8     m/e
    1A  Ph-4-OH     O-CO-1-哌嗪 541(M+H)
    1B  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Me 583(M+H)
    1C  Ph-4-OH     O-CO-NH-4-哌嗪 549(M+H)
    1D  Ph-4-OH     O-CO-1-哌嗪 540(M+H)
    1E  Ph-4-OH     O-CO-NH-3-哌嗪 549(M+H)
    1F  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Me 619(M+H)
    1G  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-Me 555(M+H)
    1H  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-CO-NH2 598(M+H)
    1I  Ph-4-OH     O-CO-NH-2-哌嗪 549(M+H)
    1J  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Et 597(M+H)
    1K  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-O-Et 613(M+H)
    1L  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Et 633(M+H)
    1M  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-CH-(CH3)2 647(M+H)
    1N  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Ph 681(M+H)
    1O  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Pr 611(M+H)
    1P  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-CH-(CH3)2 611(M+H)
    1Q  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-Ph 617(M+H)
    1R  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Pr 647(M+H)
    1S  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-CO-OMe 613(M+H)
    1T  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-COOH 599(M+H)
    1U  Ph-4-N-(Et)-SO2CH3     O-CO-哌嗪-SO2-Et 738(M+H)
    1V  Ph-4-OH  O-CO-哌嗪-CO-NH-Me  598(M+H)
    1W  Ph-4-OH  O-CO-哌嗪-CO-NH-Et  612(M+H)
    1X  Ph-4-NHEt  O-CO-哌嗪-SO2-Et  660(M+H)
    1Y  Ph-4-NH2  O-CO-哌嗪-SO2-Et  632(M+H)
    1Z  Ph-4-NH-SO2CH3  O-CO-哌嗪-SO2-Et  710(M+H)
                     实施例2.1
Figure A9619992300611
四氢吡咯-1-甲酸(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺
酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)酰胺步骤2.1A N-苄基-2-[2-(3,5二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-N-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]-2-氧代-乙酰胺
向2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚溶液(253mg于15ml干燥四氢呋喃中)中加入0.125ml草酰氯并将该混合物在油浴中加热至56℃。14小时后，冷却该混合物并在真空下浓缩并通过与苯共沸去除残余的草酰氯。将粗原料在0℃下重新溶解在四氢呋喃中并用N-[4-(4-苄基氨基丁基)苯基]甲磺酰胺溶液(347mg于5ml四氢呋喃中)和0.22ml三乙胺处理然后温热至室温。1小时后，将该混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵中分配并萃取。有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥并经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶5；随后2∶3)浓缩纯化，得到标题化合物(391mg)。步骤2.1B N-{4[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺
向N-苄基-2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-N-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]-2-氧代-乙酰胺溶液(391mg于20ml干燥四氢呋喃中)中加入5.5ml 1M甲硼烷在四氢呋喃中的溶液并将该混合物在油浴中缓慢加热至回流。2小时后，将该混合物冷却至室温过量的甲硼烷通过小心加入甲醇使之骤冷。将该混合物浓缩至一半体积并用N,N-二甲基乙醇胺(1.8ml)处理并在油浴中加热至回流。3小时后将该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化，得到标题化合物(317mg)。步骤2.1C N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺
向搅拌着的N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺溶液(491mg于30ml无水乙醇中)中加入ca.30mg Raney镍。将反应烧瓶连接上氢气瓶，抽真空并重复通氢气(3次)且在室温下搅拌。2.5小时后，将该反应用氮气冲洗，经硅藻土过滤并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3；随后1∶3)纯化，得到标题化合物(344mg)。步骤2.1D 四氢吡咯-1-甲酸[3-(2-{苄基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)酰胺
向搅拌着的N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺溶液(15mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)中加入0.01ml四氢吡咯氨基甲酰氯和0.013ml二异丙基乙胺并将该混合物在室温下搅拌。24小时后，加入附加的0.02ml四氢吡咯氨基甲酰氯和0.26ml二异丙基乙胺。6天(总共)后将该反应在真空下浓缩并用硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)纯化，得到标题化合物(16mg)。步骤2.1E 四氢吡咯-1-甲酸(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)酰胺
向搅拌着的四氢吡咯-1-甲酸[3-(2-{苄基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)酰胺溶液(16mg于1ml四氢呋喃和3ml甲醇中)中加入15mg 10％氢氧化钯/碳催化剂然后加入乙酸(0.015ml 30％在水中的溶液)。将反应烧瓶连接上氢气瓶，抽真空并重复通氢气(3次)且在室温下搅拌。25分钟后，将该反应用氮气冲洗，经硅藻土过滤并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，90∶8∶1)纯化，得到标题化合物(14mg)。m/e=602(M+H)。
                     实施例2.2N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步骤2.2A 2-(3,5-二甲基苯基)5-氨基-1H-吲哚
向搅拌着的2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚(2g于55ml四氢呋喃和20ml甲醇的混合物中)中加入347mg 10％的氢氧化钯/碳催化剂然后加入乙酸(1ml 30％在水中的溶液)。将反应烧瓶连接上氢气瓶，抽真空并重复通氢气(3次)且在室温下搅拌。25小时后，向该烧瓶内加入附加的320mg催化剂和1ml 30％的乙酸并再用氢气处理。经总反应时间3天后，将该混合物用氮气冲洗，经硅藻土过滤并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题化合物(1.16g)。步骤2.2B [2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯
在-60℃下向2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚溶液(1.16g于60ml干燥二氯甲烷中)中加入0.86ml氯代甲酸苄酯然后加入1ml二异丙基乙胺并将该混合物缓慢温热至0℃。45分钟后，通过加入饱和的含水氯化铵使反应骤冷并用二氯甲烷萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。经快速色谱法(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，8∶8∶1；随后7∶7∶1)纯化，得到标题化合物(1.68g)。步骤2.2C [3-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基草酰基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯
从[2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯(1.13g)和[4-(4-硝基苯基)丁基]苯甲胺为起始原料基本上按实施例2.1步骤A中描述的方法制备，得到标题化合物(1.81g)。步骤2.2D [3-(2-{苄基-[4-(4硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯
从[3-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基草酰基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯(1.81g)为起始原料基本上按实施例2.1步骤B中描述的方法制备，得到标题化合物(1.38g)。步骤2.2E 3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基胺
向[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸苄酯(500mg于25ml干燥二氯甲烷中)中加入0.50ml苯甲醚然后加入0.035ml苯甲醇并将该混合物在室温下搅拌。然后逐滴加入2.94ml 1M氯化铝在硝基苯中的溶液。11.5小时后，使反应冷却至0℃并通过加入饱和含水碳酸氢钠使反应骤冷并在乙酸乙酯和含水酒石酸钠钾中分配。有机相用附加的酒石酸盐溶液洗涤并用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)浓缩纯化，得到标题化合物(354mg)。步骤2.2F N-{[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基]甲基}乙酰胺
向乙酰氨基乙酸溶液(32.2mg于6ml干燥二氯甲烷中)中加入48mg 1-羟基苯并三唑然后加入50mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物并将该混合物在室温下搅拌。50分钟后，加入3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基胺溶液(120mg于2ml二氯甲烷中)并持续搅拌。4小时(总时间)后，将该混合物在真空下浓缩并经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)纯化，得到标题化合物(131mg)。步骤2.2G N-[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-N’-乙基-1,2-乙二胺
从N-{[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基]甲基}乙酰胺(131mg)为起始原料基本上按实施例2.1步骤B中描述的方法制备，得到标题化合物(80mg)。步骤2.2H 1-[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮
在0℃下向N-[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-N’-乙基-1,2-乙二胺的溶液(20mg于3ml干燥二氯甲烷中)中加入9.6mg N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯然后加入三乙胺(0.110ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)并将该混合物在低温下搅拌。30分钟后，通过加入饱和的含水氯化铵使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下干燥，得到粗标题化合物(21mg)。步骤2.2I 1-[3-(2-{[4-(4-氨基苯基)丁基]苄基氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮
从1-[3-(2-{苄基-[4-(4-硝基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮(85mg)为起始原料基本上按实施例2.1步骤C中描述的方法制备，得到标题化合物(47.5mg)。步骤2.2J N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氢基)丁基]苯基}甲磺酰胺
在0℃下向1-[3-(2-{[4-(4-氨基苯基)丁基]苄基氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-3-乙基咪唑啉-2-酮溶液(47.5mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)中加入甲磺酰氯(0.066ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)然后加入三乙胺(0.125ml 10％的于二氯甲烷中的溶液)并将该混合物在低温下搅拌。在2小时期间，加入附加的甲磺酰氯和三乙胺，3小时后，通过加入饱和的碳酸氢钠使反应骤冷。使该混合物在乙酸乙酯和水中分配，有机相连续地用饱和氯化铵和饱和碳酸氢钠洗涤然后用硫酸钠干燥。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，95∶5∶1)浓缩纯化，得到标题化合物(50mg)。步骤2.2K N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
从N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(50mg)为起始原料基本上按实施例2.1步骤E中描述的方法制备，得到标题化合物(40mg)。m/e=602(M+H)。
用与上述类似的方法制备下列化合物：
Figure A9619992300671
Figure A9619992300672
Figure A9619992300681
                     实施例3.1N-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)烟酰胺步骤3.1A N-[3-(2-{苄基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
从N-{4-[4-({2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苄基氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(实施例2.1步骤C,15mg)为起始原料基本上按实施例2.2步骤F中描述的方法制备，得到标题化合物(17mg)。步骤3.1B N-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)烟酰胺
从N-[3-(2-{苄基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)烟酰胺(17mg)为起始原料基本上按实施例2.1E中描述的方法制备，得到标题化合物(10mg)。M/E=610(M+H)。
                     实施例3.2N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步骤3.2A {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺溶液(基本上如实施例2.1步骤B描述的方法制备，800mg于15ml四氢呋喃和4ml水中)中加入580mg碳酸氢二-叔丁酯的溶液然后加入317mg碳酸钾并将得到的悬浮液在0℃下剧烈搅拌。25分钟后，通过加入过量的饱和氯化铵水溶液使反应骤冷且用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到标题化合物(990mg)。步骤3.2B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯溶液(300mg于7ml二氯甲烷中)中加入0.135ml三乙胺和0.066ml甲磺酰氯并将该混合物在低温下搅拌。30分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠使反应骤冷并在水和乙酸乙酯中分配。有机相用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠和盐水连续地洗涤然后用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗标题化合物(330mg)。步骤3.2C {2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物基本上如实施例2.1步骤E描述的方法制备，以{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(330mg)为起始原料并用10％钯/碳为催化剂，制得标题化合物(286mg)。步骤3.2D {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(120mg于8ml干燥二氯甲烷中)中加入0.040ml吡啶然后加入18.2mg三光气并将该混合物在低温下搅拌。20分钟后，加入0.025ml三乙胺，再过10分钟后将该混合物经硅胶柱用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)纯化，得到标题化合物(106mg)。步骤3.2E {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(30mg于0.50ml干燥二氯甲烷中)中加入9mg 2-叠氮基-1-苯基乙酮然后加入14mg三苯膦并将该混合物在室温下搅拌。4小时后，将该混合物经硅胶柱用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2；随后1∶1；随后2∶3，随后1∶3)纯化，得到标题化合物(13mg)。步骤3.2F {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(13mg于0.50ml四氢呋喃中)中加入0.125ml 1.25N氢氧化钠溶液并将该混合物在室温下搅拌。30分钟后，将该混合物在乙酸乙酯和水中分配，有机相用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠和盐水连续地洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，将残余物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)纯化，得到标题化合物(10mg)。步骤3.2G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
在0℃下向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-苯基恶唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(10mg于0.80ml二氯甲烷中)中加入0.050ml苯甲醚然后加入0.20ml三氟乙酸并将该混合物在0℃下搅拌。3小时后，将该混合物在真空下浓缩并用甲苯形成共沸去除残余的酸。经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，90∶7∶1)纯化，得到标题化合物(8mg)。m/e 648(M+H)。
用与上述类似的方法制备下列化合物：
Figure A9619992300732
                     实施例4
Figure A9619992300741
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步骤4A 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
将7.60g(50mmol)的4-联氨苯甲酸、10.55g(50mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮和200ml无水乙醇的混合物在氮气气氛下搅拌并加热至回流。12小时后，经该混合物冷却并过滤。滤器上的固体用附加的少量乙醇洗涤。滤液用4ml浓硫酸处理并在氮气气氛下回流搅拌4天。冷却的混合物在冰浴中搅拌同时在氮气气氛下逐滴加入乙醇钠溶液(21％w/w于乙醇中)直至该混合物用pH试纸检验呈碱性。将该混合物过滤并在30℃真空下浓缩。残余物在乙醚和水中分配，加入饱和含水氯化钠有助于相的分层。水相用附加的100ml乙醚洗涤。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余的胶状物经硅胶快速色谱法(用97∶3∶0.3然后95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH淋洗)。产物部分浓缩得到4.03g的纯产物，为稠厚的泡沫体(经95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示实际上为一个斑点)。混合的部分浓缩得到附加的0.93g产物，经再一次色谱纯化得到附加的0.77g纯产物，因而总产率为4.80g(29％)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)与该物质结构相吻合。质谱(PB- NH3/CI):m/e=337(M+H)。步骤4B 2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
向一干燥烧瓶中加入672mg(2.0mmol)的3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯、530mg(2.2mmol)的4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁醛和1.20g(10mmol)的硫酸镁并放入磁力搅拌棒。经烧瓶用氮气清洗并在冰-甲醇浴中冷却至-10℃至-5℃，搅拌的同时经注射器逐渐加入4ml干燥的CDCl3。将该混合物在氮气气氛下搅拌15分钟。然后取出搅拌棒并迅速加入100mg(2.6mmol)的氢硼化钠。立即替换搅拌棒，再一次用氮气清洗该系统。将该混合物在约-5℃氮气气氛下搅拌同时经注射器逐渐加入4ml干燥的甲醇。此温度下20分钟后，通过经注射逐渐加入1ml的丙酮使反应骤冷以破坏过量的氢硼化钠。再经几分钟后，将该混合物从冷却浴中取出并在25ml乙酸乙酯和25ml水中分配。有机相用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用97∶3然后95∶5的CH2Cl2-MeOH淋洗)。合并的产物部分在真空下浓缩得到663mg(59％)的泡沫体；经92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。400MHz 1HNMR(CDCl3+少量DMSO-d6)与该物质结构相吻合。质谱(ESI):m/e=562(M+H)。步骤4C 3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
在氮气气氛下搅拌646mg(1.15mmol)2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-甲酸乙酯于5ml干燥二氯甲烷和5ml无水四氢呋喃中的溶液并在冰-丙酮浴中冷却至-78℃，同时加入200ml N,N-二并丙基乙胺然后经注射器逐渐加入173ml氯代甲酸苄酯(207mg；1.15mmol,95％纯度)。30分钟后，将该混合物从冷却浴中取出并温热至室温。然后在25ml乙酸乙酯和25ml 5％的硫酸氢钾水溶液中分配。有机相用附加的25ml 5％的硫酸氢钾洗涤，然后用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用98∶2的CH2Cl2-MeOH淋洗)后得到611mg(76％)的泡沫体；经95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC后为一个斑点。500MHz 1H NMR由于有旋转异构体的存在谱图很复杂，但是与该物质结构相吻合。质谱(ESI):m/e=696(M+H)。步骤4D 3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸
在约60℃下搅拌600mg(0.862mmol)的3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯于18ml(9mmol)的0.50N的氢氧化钾甲醇溶液同时逐渐加入2.0ml的水。在60-65℃氮气气氛下持续搅拌10小时。将含白色沉淀的该冷却的混合物在真空下浓缩至很小的体积。残余的悬浮液在25ml乙酸乙酯和25ml 0.5N的盐酸之间分配。水相分开后，沉淀在乙酸乙酯相中开始产生。用25ml的四氢呋喃稀释使沉淀再溶解。水相用10ml乙酸乙酯+10ml四氢呋喃反萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余固体用乙醚研制，用滤器收集并用一些附加的乙醚洗涤，得到(干燥后)573mg(100％)的粉末，mp 211.5-213℃；经TLC(92.5∶7.5,CH2Cl2-MeOH)显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(DMSO-d6)与该物质结构相吻合。质谱(ESI):m/e=668(M+H)。步骤4E [2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基甲酸苄酯
在室温及氮气气氛下于带塞的烧瓶中搅拌33.4mg(0.050mmol)的[3-[2-[苄基氧基羰基-[4-[4-甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-甲酸、26.0mg(0.050mmol)的PyBOP试剂、0.010ml(7.3mg,0.072mmol)的三乙胺、0.0065ml(6.5mg,0.075mmol)的吗啉和0.0400ml的干燥二氯甲烷的混合物。5.5小时后，该溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物经21000微米硅胶GF板的制备性薄层色谱(用93∶7的CH2Cl2展开)纯化，得到定量产率的无定形白色固体；经95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)谱图由于旋转异构体的存在很复杂，但是与该物质结构相吻合。质谱(ESI):m/e=737.2(M+H)。步骤4F N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺
将38mg(0.05mmol)的[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基甲酸苄酯、10mg 20％氢氧化钯/碳和10ml的2-甲氧基乙醇的混合物与氢气一起在压力容器中振摇几个小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，滤液在真空下浓缩。残余物经21000微米硅胶GF板的制备性薄层色谱(用93∶7的CH2Cl2展开)纯化，得到17mg(56％)的固体，mp＞138℃分解(初始软化)；经90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)谱图与该物质结构相吻合。质谱(ESI):m/e=603.3(M+H)。
                   合成中间体的制备步骤A 4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
向4-氯代丁酰氯的溶液(10.0g于200ml干燥二氯甲烷中)中加入10.4g N,O-二甲基羟基胺氢氯化物。将该混合物在氮气气氛下搅拌并在冰浴中保持温度低于25℃同时逐滴加入三乙胺(29.1ml)，约20分钟加完，产生沉淀。1.5小时后，在室温下将该混合物在真空下浓缩。残余物在100ml乙醚和100ml饱和碳酸氢钠水溶液中分配。有机相用附加的100ml饱和碳酸氢钠洗涤，水相用乙醚反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩得到10.5g(90％)的油状物，经1H NMR(CDCl3)检测达到令人满意的纯度。质谱(PB-NH3/CI):m/e=166(M+H)。步骤B 3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮
在-78℃氮气气氛下搅拌10.2ml(13.9g；72mmol)的5-溴-间二甲苯于200ml无水四氢呋喃中的溶液，同时逐滴加入35.8ml(84mmol)的2.5M的正丁基锂四氢呋喃溶液。15分钟后，在-78℃下加入10.0g(60mmol)的4-氯代-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺于30ml无水四氢呋喃中的溶液，25-30分钟加完。得到的溶液在-78℃保持45分钟然后很快温热至室温。反应通过加入40ml 2N的盐酸骤冷然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经快速色谱法纯化残余物得到8.91g(70％)的油状物，经1H NMR(CDCl3)检测纯度令人满意。步骤AA 4-(4-硝基苯基)丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺
用4.17ml(3.03g；30mmol)的三乙胺然后用13.26g(30mmol)的BOP试剂处理6.29g(30mmol)的4-(4-硝基苯基)丁酸于90ml干燥二氯甲烷中的搅拌着的溶液(保持在氮气气氛下且在水浴中保持冷却)。几分钟后，加入3.22g(33mmol)的N,O-二甲基羟基胺氢氯化物，然后加入附加的4.59ml(3.33g,33mmol)的三乙胺。2.25小时后，用200ml的乙醚将该溶液稀释并连续地用3×100ml、2N的盐酸、1×100ml和2×50ml饱和碳酸氢钠水溶液和1×50ml饱和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(用2∶1然后3∶2的己烷-EtOAc淋洗)纯化残余物得到6.27g(83％)的晶体，mp 39.5-41.5℃；经1∶1己烷-EtOAc的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=253(M+H)。步骤BB 4-(4-氨基苯基)丁酸N-甲氢基-N-甲基酰胺
将6.05g(24mmol)的4-(4-硝基苯基)丁酸，N-甲氧基-N-甲基酰胺、50mg 10％的钯/碳和200ml乙醇的混合物与氢气(初始压力53psig)一起振摇1.5小时，直至氢气的吸收停止且TLC显示反应已完全。将该混合物在氮气气氛下通过硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩，得到5.29g的油状物；经95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。400MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=223(M+H)。步骤CC 4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺
在氮气气氛冰浴冷却下搅拌5.33g(24mmol)的4-(4-氨基苯基)丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺于48ml干燥吡啶中的溶液同时逐滴加入1.86ml(2.75g；24mmol)的甲磺酰氯，约15分钟加完。滴加完成后，将该溶液温热至室温。1.5小时后，将该溶液在室温真空下浓缩。残余物用10ml二氯甲烷稀释并分配在100ml乙酸乙酯+100ml四氢呋喃和100ml 2N的盐酸中。有机相用附加的4×100ml的2N盐酸洗涤然后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液和最后用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用一些四氢呋喃稀释，用硫酸镁干燥并用活性炭处理。该混合物通过硅藻土过滤，滤饼用附加的THF洗涤。在真空下浓缩得到4.39g(61％)的晶体，mp 115-117℃；经95∶5CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=301(M+H)。步骤DD 4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁醛
在氮气气氛及冰浴冷却下搅拌4.20g(14mmol)的4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁酸N-甲氧基-N-甲基酰胺和100ml无水四氢呋喃的混合物同时经注射器逐渐加入于四氢呋喃中的17.5ml(17.5mmol)1M的氢化铝锂。0.75小时后，经注射器小心地加入70ml 5％的硫酸氢钾水溶液。然后将该混合物从冰浴中取出，用150ml水稀释并与150ml乙酸乙酯一起振摇。奶状的水相用附加的50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相连续地用2×100ml 1N的盐酸洗涤然后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶快速色谱法(用3∶2的己烷-EtOAc淋洗)纯化残余物得到2.47g(73％)的油状物；经1∶1己烷-EtOAc的TLC显示为一个斑点。在冷藏箱中贮存后，出现固化(mp 41-44℃)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=259(M+NH4)。
用与上述类似的方法制备下列化合物：
Figure A9619992300801
Figure A9619992300811
                   实施例5
Figure A9619992300822
(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-羟基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)吗啉-4-基-甲酮主要用实施例4描述的方法来制备。m/e=526(M+H)。
                   实施例6.1
Figure A9619992300823
N-[4-[4-[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氢吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步骤6.1A 2-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯
按实施例4步骤A的方法，使2-(4-联氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与3-氯代丙基-3,5-二甲基苯基酮反应，得到产率16％的标题化合物，为硬泡沫体；经95∶5∶0.5 CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示为一个斑点。500 MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=379(M+H)+。步骤6.1B 2-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
根据实施例4步骤B的方法进行2-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯和4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁醛的还原胺化作用，得到产率43％的标题化合物，为硬泡沫体；经92.5∶7.5 CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=604(M+H)。步骤6.1C 2-[3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯
根据实施例4步骤C的方法进行2-(2-(3,5-二甲基苯基)-3-{2-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙酸乙酯和氯甲酸苄酯的反应，得到产率72％的标题化合物，为硬泡沫体；经95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500 MHz 1H NMR谱图由于有旋转异构体的存在很复杂，但是与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=738(M+H)。步骤6.1D 2-[3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基氨基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸
根据实施例4步骤D的方法除了反应时间增加到30小时，进行2-[3-(2-{苄基氧基羰基-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基}乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸乙酯的皂化，得到定量的标题化合物，为粉末，mp＞102℃(逐渐、部分分解)；经92.5∶7.5 CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1HNMR(DMSO-d6)谱图由于有旋转异构体的存在很复杂，但是与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=710(M+H)。步骤6.1E [2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氢吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸苄酯
在氮气气氛且室温下于带塞的烧瓶中搅拌60.4mg(0.085mmol)的[3-[2-[苄基氧基羰基-[4-[4-(甲磺酰基氨基)苯基]丁基]氨基]乙基]-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-甲基丙酸、46.8mg(0.09mmol)的PyBOP试剂、0.042ml(36.3mg,0.51mmol)的四氢吡咯和0.400ml干燥二氯甲烷的混合物。21小时后，将该溶液在乙酸乙酯和0.5N盐酸中分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物经41000-微米硅胶GF板的制备性薄层色谱(在92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH展开；产物的谱带用相同的溶剂萃取)纯化得到55.0mg(85％)的近乎无色的硬泡沫体或玻璃状物；经95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC显示纯度令人满意。500MHz 1H NMR(CDCl3)谱图由于有旋转异构体的存在很复杂，但是与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=763.7(M+H)+。步骤6.1F N-[4-[4-[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氢吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺
在压力容器中将52.6mg(0.069mmol)的[2-[5-(1,1-二甲基-2-氧代-2-四氢吡咯-1-基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸苄酯(从步骤1制得)、25mg 20％的氢氧化钯/碳、2.5ml的乙醇、2.5ml的乙酸乙酯和0.010ml冰乙酸的混合物与氢气(约45psig)一起振摇1.8小时。经硅藻土过滤去除催化剂，滤液在真空下浓缩。残余物用4 Analtech制备的TLC楔形硅胶GF板(用92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH展开；产物谱带用相同溶剂萃取)纯化得到38.4mg(88％)的奶油色硬泡沫体；经92.5∶7.5∶0.75 CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=629.6(M+H)+。
                   合成中间体的制备步骤A 2-(4-联氨基苯基)乙酸乙酯氢氯化物和2-(4-联氨基苯基)乙酸氢氯化物
根据L.J.Street,et al.,J.Med.Chem.,36,1529(1993)中的方法，通过重氮盐的重氮化和氯化亚锡还原作用从13.4g(75mmol)的2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯制备该化合物(乙酯和羧酸的混合物)。该材料分两批获得。第1批包括6.40g的粉末，mp＞200℃。经400MHz 1H NMR(DMSO-d6)显示，该材料包括羧酸和乙酯的混合物，羧酸对乙酯的摩尔比约为4∶3。质谱(PB-NH3/CI):195(对于乙酯的芳基钟阳离子)。第2批包括4.60g粉末，mp＞180℃。经400MHz 1H NMR(DMSO-d6)显示，该材料包括羧酸和乙酯的混合物，其中羧酸对乙酯的摩尔比约为7∶1。调节两批产物的混合物组成，估计产率为69％。因为任何羧酸的酯化发生在下一步骤，所以酯和酸反应都得到相同的产物。步骤AA  (+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
向9.76g(50mmol)的(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸于150ml的无水乙醇溶液中加入3.0ml的浓硫酸。得到的溶液在氮气气氛下回流搅拌。6小时后，将该溶液冷却并剧烈搅拌同时逐渐加入250ml饱和的碳酸氢钠水溶液(注意：起泡)。将该混合物在750ml乙酸乙酯和500ml水中分配。有机相用100ml饱和碳酸氢钠水溶液然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到10.86g(97％)的油状物，经9∶1的己烷-乙酸乙酯的TLC显示为一个斑点。400MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。步骤BB 2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯
在氮气气氛下于冰浴中搅拌924(23mmol)的氢化钠(60％于油中)于21ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液同时逐渐加入4.68g(21mmol)的(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯于20.5ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，约10分钟加完。加入过程中反应液逐渐变为深紫色。然后将该混合物温热至室温。约1小时后，再将该混合物放入冰浴中冷却同时经注射器逐滴加入1.44ml(3.28∶23mmol)的碘代甲烷于5ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，约10分钟加完，同时保持内部温度为10-15℃。将该混合物温热至室温，反应液颜色变为褐色。1小时后，加入附加的187ml(426mg,3mmol)的碘代甲烷。第二天，该混合物含在金黄色液体中有一些灰色固体的悬浮液。剧烈搅拌并通过加入10ml 5％的硫酸氢钾水溶液使反应骤冷。将该混合物在400ml乙醚和400ml水中分配。有机相用附加的3×400ml的水然后用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用19∶1己烷-乙酸乙酯淋洗)纯化得到4.31g(87％)的油状物；经9∶1的己烷-乙酸乙酯的TLC显示为一个斑点。400MHz1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。步骤CC 2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在压力容器中氢气(初始氢气压力47psig)存在下振摇4.27g(18mmol)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯、200mg 10％的钯/碳和120ml无水乙醇的混合物2小时。在氮气气氛下经硅藻土过滤去除催化剂，滤饼用附加的乙醇洗涤。在温度最高达50℃下将滤液在真空下浓缩，得到3.74g(100％)的油状物；经4∶1的己烷-EtOAc的TLC显示为一个斑点。400MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=208(M+H)。步骤DD 2-(4-联氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在-10℃至-5℃下于冰-丙酮浴中搅拌3.725g(18mmol)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯于18ml浓盐酸中的溶液同时逐滴加入1.29g(18.7mmol)的亚硝酸钠与7.5ml水中的溶液，约15分钟加完。在该温度下再继续搅拌30分钟。然后经过滤到冷的接受瓶中去除少量不溶的固体。然后将该滤液逐滴加入到在氮气气氛下于冰-丙酮浴中搅拌着的20.3g(90mmol)的氯化亚锡二水合物于14.5ml浓盐酸中的溶液中。添加在这样的速率下完成：使内部温度保持在约-5℃。在添加过程中粘合的材料被分开。添加完成后，继续在-10℃至-5℃下搅拌1小时。滗析水相，残余的胶状物溶解在250ml乙酸乙酯中。小心地用250ml饱和的碳酸氢钠水溶液处理该乙酸乙酯溶液并将该溶液在分液漏斗中振摇。乙酸乙酯相用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。全部混合物在相分离前过滤。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并在室温真空下浓缩，得到2.59g(65％)的油状物。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致并显示出仅有少量的杂质。
                   实施例6.2
Figure A9619992300881
N-[4-[4-[2-2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-3-甲基-2-氧代四氢吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]-甲磺酰胺步骤6.2A (±)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-(4-硝基苯基)-丙酰胺
在氮气气氛下于冰水浴中冷却的同时搅拌1.95g(10mmol)的(±)-2-(4-硝基苯基)丙酸和5.46g(10.5mmol)的PyBOP试剂于40ml干燥二氯甲烷中的溶液。向该溶液中加入4.87ml(4.46g,50mmol)的2-(乙基氨基)乙醇。10分钟后，去除冷却浴，将该溶液温热至室温。4天后，将该溶液在乙醚和0.5N的盐酸中分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用99∶1然后98∶2的CH2Cl2-MeOH淋洗)纯化得到1.87g(70％)的淡黄色粘性油状物，以95∶5∶0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH薄层层析得到满意的纯度。500MHz 1H NMR(CDCl3)的谱图由于旋转异构体的存在很复杂，但与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=267.2(M+H)。步骤6.2B (±)-1-乙基-3-甲基-3-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气气氛下于冰浴中冷却的同时搅拌1.73g(6.5mmol)的(±)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺于17ml无水四氢呋喃中的溶液，同时加入1.36ml(985mg,9.25mmol)的三乙胺，然后逐滴加入0.554ml(819mg,7.15mmol)的甲磺酰氯。添加完成后，去除冷却浴并在带塞的烧瓶中室温下搅拌该混合物。44小时后，用125ml乙醚稀释该混合物并振摇几分钟。将该溶液在氮气气氛下过滤并用附加的乙醚洗涤。滤液在真空下浓缩得到1.85g粗甲磺酸酯，为红色油状物。在一干燥烧瓶中于氮气气氛下搅拌312mg(7.8mmol)的氢化钠(60％于油中)，同时经注射器加入10ml无水四氢呋喃。在冰浴中于氮气气氛下搅拌得到的悬浮液同时逐滴加入粗甲磺酸酯于10ml无水四氢呋喃中的溶液，约45分钟加完。20小时后，通过逐滴加入少量冰乙酸使暗褐色的混合物骤冷，直至颜色变为淡桔黄色。几分钟后，将该混合物用约50ml乙醚稀释并再多搅拌一会儿。不溶盐经过滤去除(滤饼用一些附加的乙醚洗涤)，滤液在真空下浓缩。残余油状物经硅胶快速色谱法(用2∶1然后1∶1的己烷-EtOAc淋洗)纯化得到786mg(49％)的金黄色油状物；经1∶1的己烷-EtOAc纯化后纯度令人满意。500 MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=249.1(M+H)+。步骤6.2C (±)-3-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮
在压力容器中氢气(初始氢气压力46psig)存在下振摇770mg(3.1mmol)的(±)-1-乙基-3-甲基-3-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮、50mg 10％的钯/碳和50ml无水乙醇的混合物2.5小时。在氮气气氛下经硅藻土过滤去除催化剂，滤饼用附加的乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到684mg(定量)的非常淡的粉色油状物；经1∶1的己烷-EtOAc的TLC显示基本为一个斑点。500MHz 1HNMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=219.1(M+H)。步骤6.2D (±)-1-乙基-3-(4-联氨基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
在冰-丙酮浴中约-5℃下搅拌676mg(3.1mmol)的(±)-3-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮(由步骤3制得)于3.1ml浓盐酸中的溶液同时逐滴加入222mg(3.2mmol)的亚硝酸钠于1.25ml水中的溶液，约15分钟加完。继续在-10℃至-5℃搅拌45分钟。保持混合物冷却并将其逐渐加入到在氮气气氛＜0℃下于冰-丙酮浴中搅拌着的3.50g(15.5mmol)的氯化亚锡二水合物于2.5ml的浓盐酸中。添加完成后，继续在冷却浴中搅拌约30分钟，然后将该混合物在25ml乙酸乙酯和4ml水中分配。水相用附加的10ml乙酸乙酯洗涤。合并的乙酸乙酯小心地用25ml饱和碳酸钠水溶液处理，得到重沉淀并放出气体。用附加的乙酸乙酯和水稀释后，经该混合物过滤。将滤液转移到分液漏斗中，乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空室温下浓缩，得到396mg(55％)的粘性黄色油状物；经95∶5的CH2Cl2的TLC显示基本为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。步骤6.2E (±)-3-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮
在氮气气氛下回流搅拌395mg(1.7mmol)的(±)-1-乙基-3-(4-联氨基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和359mg(1.7mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(实施例4)于7ml无水乙醇中的溶液60小时。然后将该溶液冷却并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用95∶5的CH2Cl2-MeOH然后用95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH淋洗)，得到71.4mg不纯的产物，该产物进一步在4 Analtech制备的TLC楔形硅胶GF板(用95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH展开；产物谱带用相同溶剂萃取)纯化得到38.4mg(5.8％)淡桔黄色硬胶状物；经90∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示实际为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=390.1(M+H)。步骤6.2F N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-3-甲基-2-氧代四氢吡咯-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]-甲磺酰胺
将37.0mg(0.095mmol)的(±)-3-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-1-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮(由步骤5制得)、25.3mg(0.105mmol)的4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁醛(实施例4)和57.0mg(0.475mmol)的无水硫酸镁的混合物用氮气冲洗并在约-10℃至-5℃的冰-甲醇浴中冷却同时经注射器逐渐加入0.300ml干燥的CDCl3。在该温度氮气气氛下搅拌该混合物15-20分钟。去除隔板的时间正好足以使4.5mg(0.12mmol)的氢硼化钠加入然后该溶液再用氮气冲洗。在-10℃至-5℃下搅拌该混合物同时逐渐加入0.200ml干燥的甲醇，并在该温度下继续搅拌。25分钟后，将该混合物在5ml乙酸乙酯和5ml水中分配。乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物用Analtech楔形硅胶GF板(用92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH展开)制备性TLC纯化。产物谱带分离后(用相同的溶剂萃取)得到32.3mg(55％)淡黄色硬泡沫体；经92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=615.4(M+H)。
                   实施例6.3
Figure A9619992300921
N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步骤6.3A 2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氢-吡唑-3-酮
在氮气气氛温和回流下将1.00g(4mmol)的2,2-二甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(Yang,C.-Y.；Wnek,G.E.,Polymer,1992,33,4191-4196)、3.00g(20mmol)的乙基肼草酸盐、8ml的2-甲氧基乙醇和4ml的冰乙酸搅拌24小时。将冷却的溶液在真空下浓缩。残余物在乙酸乙酯和水中分配。乙酸乙酯相用附加的水然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到703mg(67％)的淡黄色晶体，mp 121-122℃；经2∶1的己烷-EtOAc的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=265.1(M+H)。步骤6.3B 5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮
根据实施例6.2步骤C的方法对2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氢比唑-3-酮进行氢化，得到定量产率的淡黄褐色的固体，mp 118-120.5℃；经1∶1的己烷-EtOAc和98∶2的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=232.1(M+H)。步骤6.3C 2-乙基-5-(4-联氨基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮
该物质按照实施例6.2步骤D的方法从5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮制备，不同的是将从氯化亚锡还原得到的全部反应混合物在冰浴中搅拌并小心地用过量饱和的碳酸钠溶液处理，得到沉淀。将该物质转移到分液漏斗中并与2∶1的乙酸乙酯-二氯甲烷一起振摇。将该混合物在分相前过滤。水相进一步用几部分的乙酸乙酯萃取。合并的有机相部分在真空下浓缩得到产率为80％的无定形淡黄-桔黄色的固体，mp 131.5-135℃；在95∶5 CH2Cl2-MeOH的TLC上未显示出来。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。步骤6.3D 5-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮
该化合物根据实施例6.2步骤E的方法从2-乙基-5-(4-联氨基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮和3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(实施例4)制备，不同的是反应时间为15小时。粗产物经硅胶快速色谱法(用97∶3然后95∶5的CH2Cl2-MeOH、然后用95∶5∶0.5和92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH梯度淋洗)得到产率为27％的淡褐色的硬泡沫；经92.5∶7.5∶0.75的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=403.2(M+H)+。步骤6.3E N-[4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(1-乙基-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺
根据实施例6.2步骤F的方法实施4-[4-(甲磺酰氨基)苯基]丁醛(实施例4)与5-[3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基]-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氢吡唑-3-酮的附页，不同的是用90∶10的CH2Cl2-MeOH展开制备的TLC薄板，用90∶10∶1的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH萃取产物。得到产率为55％的很淡的金黄色玻璃状物；经92.5∶7.5的CH2Cl2-MeOH TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=628.5(M+H)+。
用类似于实施例6.1描述的方法制备下列化合物：
Figure A9619992300941
Figure A9619992300942
                   实施例7.1
Figure A9619992300951
N-[4-[4-[2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺步骤7.1A 1-丁基-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑
在回流下将6.13g(25mmol)的4-硝基苯基亚氨酸乙酯氢氯化物(Forsyth,R.和Pyman,F.L.,J.Chem.Soc.,1930,397)和8.05g(50mmol)的2-(丁基氨基)乙醛缩二甲醇(Jones,R.G..et al.,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,4000；Kaye,I.A.和Minsky,I.,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,2272)于50ml乙醇中的溶液搅拌20小时。然后将该溶液冷却并在真空下浓缩。残余物用50ml 2N的盐酸处理，搅动几分钟，然后用50ml乙醚和10ml四氢呋喃的混合物萃取，滤出的水相在60℃氮气气氛下搅拌4小时。冷却的溶液在真空下浓缩，残余物在100ml乙醚和50ml饱和碳酸氢钠溶液中分配(注意：起泡)。将该混合物在分相前过滤。有机相浓缩并经硅胶柱色谱(用0.5-2％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)纯化，得到1.62g(25％)的暗红色油状物；纯度经95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC显示令人满意。300MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(FAB):m/e=260(M+H)。步骤7.1B 4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺
在冰浴中搅拌259mg(1mmol)的1-丁基-2-(4-硝基苄基)-1H-咪唑于3ml四氢呋喃中的溶液同时逐滴加入1.36g(6mmol)的氯化亚锡二水合物于1.8ml浓盐酸中的溶液，3-4分钟加完。去除冰浴，将该混合物在氮气气氛室温下搅拌3.5小时。然后将其加入9ml 50％的氢氧化钠和约35g的冰的混合物中。搅动2-3分钟后，产物用50ml的乙醚萃取。有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在真空下浓缩。残余物用少量乙醚研制得到晶状固体，用滤器收集该固体并用石油醚洗涤，得到156mg(68％)的淡黄褐色晶体，mp 107-108℃；经90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。300MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(FAB):m/e 230(M+H)+。元素分析(C14H19N3)计算值：C,73.32；H,8.35；N,18.32。实测值：C,73.11；H,8.30；N.18.10。在10％钯/碳催化剂的存在下，通过在EtOH中的硝基化合物的氢化也可得到相同的产物。步骤7.1C [4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]联氨
在约-10℃下搅拌383mg(1.67mmol)的4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯胺于1ml浓盐酸中的溶液同时逐滴加入115mg(1.67mmol)的亚硝酸钠于0.7ml水中的溶液。在-10℃-0℃继续搅拌30分钟。保持该混合物冷却并将其逐渐加入到在氮气气氛-10℃下搅拌着的1.32g(5.85mmol)的氯化亚锡二水合物于1.2ml浓盐酸中的溶液中。添加完成后，继续在冷却浴中搅拌约5分钟，然后将该混合物温热至室温。再将混合物冷却，用50％的氢氧化钠碱化，过滤。滤液用一些5N的氢氧化钠稀释并反复地用四氢呋喃萃取。合并的四氢呋喃萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到350mg(86％)的褐色液体，该液体可令人满意地用于下一步骤中。步骤7.1D 2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
在氮气气氛回流下将350mg(1.43mmol)的[4-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]联氨和362mg(1.72mmol)的3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(实施例4)于3ml 2-甲氧基乙醇中的溶液搅拌3小时。然后将该溶液冷却并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用95∶5的CH2Cl2-MeOH然后95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-浓NH4OH淋洗)纯化，得到50mg(9％)的该物质，可令人满意地用于下一步骤中。步骤7.1E N-[4-[4-[2-[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯基]甲磺酰胺
在-10℃氮气气氛下将50mg(0.125mmol)的2[5-(1-丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙胺、33mg(0.105mmol)的4-[4-(甲亚磺酰氨基)苯基]丁醛(实施例4)、75mg(0.625mmol)的无水硫酸镁和0.800ml干燥CDCl3的混合物搅拌30分钟。去除隔板的时间正好足以使6.1mg(0.163mmol)的氢硼化钠加入。将该溶液在-10℃至-5℃下搅拌同时逐渐加入0.200ml干燥甲醇，并在约-5℃下继续搅拌。30分钟后，将该混合物在5ml乙酸乙酯和5ml水(碱化至pH为10)中分配。乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(用5-10％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)纯化。在1000-微米硅胶GF制备的TLC板上进一步纯化(用90∶10的CH2Cl2-MeOH展开)得到1.4mg(1.8％)的白色固体，mp 90-92℃；经90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=626.5(M+H)。
                   实施例7.2
4-[4-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3
             -基]乙基氨基]丁基]苯酚步骤7.2A (4-噻唑-2-基苯基)联氨
根据实施例7.1步骤C的方法，将4-噻唑-2-基苯胺[可以根据实施例7.1步骤B的方法通过使2-(4-硝基苯基)噻唑(Belen’kii,L.I.,et al.,Chem.Scr.,1985,25,295-299)还原来制备]重氮化并用氯化亚锡还原。在这种情况下，用50％氢氧化钠碱化后得到的沉淀经过滤分离并用温热的二氯甲烷沥滤。滤出的二氯甲烷溶液在真空下浓缩得到产率为44％的物质，该物质令人满意地用于下一步骤。步骤7.2B 2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙胺
根据实施例7.1步骤D的方法，完成(4-噻唑-2-基苯基)联氨与3-氯代丙基3,5-二甲基苯基酮(实施例4)的反应，得到产率为14％的标题化合物，为黄色硬泡沫，mp 98.5-100.5℃；经95∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=348.2(M+H)。步骤7.2C N-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基]-4-(4-羟基苯基)丁酰胺
向100mg(0.288mmol)的2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙胺于1.4ml干燥的二氯甲烷悬浮液中加入69.0mg(0.360mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)和52.8mg(0.391mmol)的1-羟基苯并三唑(HOBT)。在氮气气氛室温下将该溶液搅拌20分钟。然后加入64.8mg(0.360mmol)的4-(4-羟基苯基)丁酸于0.6ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐得到均相的溶液。约3小时后，经该溶液在真空下浓缩，残余物经硅胶快速色谱法(用1-3％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)纯化得到125mg(85％)的黄色固体，mp 108-109.5℃；经5∶5的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500 MHz 1H NMR(CDCl3)与产物结构一致。质谱(ESI):m/e=510.1(M+H)。步骤7.2D 4-[4-[2-[2-(3.5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基氨基]丁基]苯酚
向120mg(0.235mmol)的N-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基]乙基]-4-(4-羟基苯基)丁酰胺于4ml干燥四氢呋喃溶液中加入2.12ml(2.12mmol)的1M的在四氢呋喃中的甲硼烷-四氢呋喃配合物。将得到的溶液在氮气气氛回流下将搅拌约2.5小时。然后冷却至室温并通过逐渐加入过量甲醇使反应骤冷。然后将该溶液在真空下浓缩。残余物用628mg(7.05mmol)的N,N’-二甲基乙醇胺处理并在氮气气氛100℃下再加热2.5小时。将该溶液在真空下浓缩，且残余物经硅胶快速色谱法(用2-6％的MeOH的CH2Cl2溶液梯度淋洗)纯化得到91mg(78％)的白色固体，mp 121-123℃；经90∶10的CH2Cl2-MeOH的TLC显示为一个斑点。500MHz 1HNMR(CDCl3+少量CD3OD)与产物结构一致。质谱(PB-NH3/CI):m/e=496.2(M+H)。
用类似于实施例2和4描述的上述方法制备下列化合物：
Figure A9619992301001
Figure A9619992301002
                   实施例8.1
Figure A9619992301011
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步骤8.1A {2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
基本按实施例2.1C描述的方法从{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(由实施例3.2A制得，300mg)制得标题化合物(217mg)。步骤8.1B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硫脲基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(157mg于7ml干燥四氢呋喃中)的溶液中加入57mg 1,1-硫羰基二咪唑并将搅拌着的混合物温热至室温。30分钟后，将该混合物冷却至0℃并经注射器加入4ml氨饱和的二氯甲烷并将混合物再温热至室温。19小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用饱和的氯化铵和盐水连续地洗涤然后用硫酸钠干燥。浓缩物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)纯化得到标题化合物(161mg)。步骤8.1C {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
向{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硫脲基-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(15mg于0.80ml乙醇中)的溶液中加入0.010ml氯代丙酮并将得到的悬浮液在油浴中加热至回流。5小时后，将该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)纯化得到标题化合物(15mg)。步骤8.1D N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
基本上用实施例3.2G描述的方法从{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(15mg)制得标题化合物(13mg)。m/e=602(M+H)。
                   实施例8.2N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步骤8.2A {2-[5-乙酰基氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向{2-[5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(由实施例3.2步骤C制得，60mg于3ml干燥二氯甲烷中)的溶液中加入0.025ml吡啶然后加入0.020ml乙酸酐并在低温下搅拌该混合物。15分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用pH为2的溶液、饱和的碳酸氢钠和盐水连续地洗涤然后用硫酸钠干燥。在真空下浓缩后得到粗标题化合物(65mg)。步骤8.2B {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
向{2-[5-乙酰基氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(30mg于1.5ml干燥二氯甲烷中)的溶液中按顺序加入22.8mg三苯膦、6.3mg咪唑、20.7mg叠氮化锌(吡啶配合物)和0.014ml偶氮羧酸二乙酯并在室温下搅拌该混合物。4小时后，加入附加的三苯膦(11.3mg)、咪唑(3.5mg)、叠氮化锌·2吡啶(11mg)和偶氮羧酸二乙酯(0.007ml)将该混合物在油浴中加热至回流。再经3小时的反应时间后，将反应罐冷却至室温并将反应混合物直接加入硅胶柱中经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)纯化，得到标题化合物(26mg)。步骤8.2C {2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
基本上按实施例3.2F描述的方法从{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-氨基(二甲磺酰基)苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(26mg)制得标题化合物(23mg)。步骤8.2D N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
基本上按实施例3.2G描述的方法从{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(23mg)制得标题化合物(18mg)。m/e=572(M+H)。
                   实施例8.3
Figure A9619992301041
N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺步骤8.3A N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺
基本上按实施例3.2B描述的方法从N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(实施例2.1步骤B,300mg)制得标题化合物(338mg)。步骤8.3B N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺
基本上按实施例2.1步骤C描述的方法从N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(338mg)制得标题化合物(254mg)。步骤8.3C N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺
基本上按实施例3.2步骤D描述的方法从N,N-{4-[4-(苄基基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-氨基-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(120mg)制得标题化合物(88mg)。步骤8.3D N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-氧代-4,5-二氢四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺
向新制备的叠氮铝的溶液(0.24mmol于5ml干燥四氢呋喃中)加入88mg N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-异氰酸根合-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺并将该混合物在油浴中加热至回流。23小时后，将该混合物冷却至室温并倒入1M的酒石酸钠钾与冰的混合物中，剧烈搅拌20分钟然后在乙酸乙酯和水中分配。有机相用1M酒石酸钠钾、饱和氯化铵和盐水连续地洗涤然后用硫酸钠干燥。浓缩物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇，91∶9)纯化得到标题化合物(17mg)。步骤8.3E N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺
向N,N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-氧代-4,5-二氢-四唑-1基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺的溶液(35mg于2ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中)加入70mg碳酸钾然后加入0.015ml碘代甲烷并将该混合物在室温下搅拌。50分钟后，通过加入饱和氯化铵水溶液使反应骤冷并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用水和盐水连续地洗涤然后用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。浓缩物经硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，2∶3)纯化得到标题化合物(26mg)。步骤8.3F N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲亚磺酰胺
基本上按实施例3.2F描述的方法从N,N-{4-[4(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}二甲磺酰胺(26mg)制得标题化合物(23mg)。步骤8.3G N-[4-(4-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
基本上按实施例2.1步骤E描述的方法从N-{4-[4-(苄基-{2-[2-(3,5-二甲基苯基)-5-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢四唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)丁基]苯基}甲磺酰胺(23mg)制得标题化合物(16mg)。m/e=588(M)。
用类似于上述描述的方法制备下列化合物：
Figure A9619992301071

Claims (25)

1．下式的化合物或它们的可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：式中，
A是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7环烷基，取代的C3-C7环烷基，C3-C6链烯基，取代的C3-C6链烯基，C3-C6链炔基，取代的C3-C6链炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0- C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基其中R18和C0-C5烷基能连接成环、
Figure A9619992300022
或是单键。
R0是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基定义如下；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中取代基定义同R3、R4和R5。
R1是
Figure A9619992300023
式中，
Y是B、C或键；
B是O,S(O)n,C(O),NR18或C(R11R12)p；
C是B(CH2)p-；
R2是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；
R2和A一起形成5-7元环；
R3、R4和R5独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17是氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；
R3和R4一起形成3-7个碳原子的碳环或含1-3个选自N、O和S杂原子的杂环；
R6是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟代烷基，CN,NO2，卤素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；
R7是氢，C1-C6烷基，或取代C1-C6烷基，当X是氢或卤素时，R7不存在；
R8是C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR21R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21,1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环，该环可任选被R3、R4和R5取代，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或
R7和R8一起形成含1或多个选自N、O或S杂原子的杂环，该杂环可任选被R3、R4和R5取代；
R9和R9a独立地为氢，C1-C6烷基，取代C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，这时m≠0；或
R9和R9a一起形成3-7元碳环或
Figure A9619992300041
，这时m≠0；
R9和A一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R10和R10a独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或
R10和R10a一起形成3-7元碳环或
Figure A9619992300042
R9和R10一起形成3-7个碳原子的碳环或含1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R9和R2一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环，这时m≠0；或
R10和R2一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环；
R10和A一起形成含3-7个碳原子和1或多个杂原子的杂环；或
R11和R12独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳环或取代的3-7元碳环；
R11和R12一起能形成任选取代的3-7元环；
R13是氢，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟代烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，卤素，NO2或CN；
R14和R15独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，CN，硝基，C1-C3全氟代烷基，C1-C3全氟代烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或卤素；其中R17是氢，C1-C6烷基，C1-C3全氟代烷基，芳基或取代的芳基；
R16是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；
R18是氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；
R20和R21独立地为氢，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7元碳环，取代的3-7元碳环，含1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环，该环任选被R3、R4和R5取代，被含1-4个选自N、O或S杂原子的杂环或双环杂环取代的C1-C6烷基，其中的杂环或双环杂环任选被R3、R4和R5取代；
R20和R21一起能形成任选取代的3-7元环；
X是N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，与R8连接的单键，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，或取代的C2-C6链炔基；当X是O,S(O)n,C(O)，或CR11R12时，只有R8存在。
m为0-3；
n为0-2；
p为0-4；和
烷基，环烷基，链烯基和链炔基取代基选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羟基，氧代，氰基，C1-C6烷氧基，氟代，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，和芳基取代基定义同R3、R4和R5。
2．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：
Figure A9619992300061
式中，R1和X-R8如下表所示：     R1     X-R8  Ph-4-OH     O-CO-1-哌嗪  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Me  Ph-4-OH     O-CO-NH-4-哌嗪  Ph-4-OH     O-CO-1-哌嗪  Ph-4-OH     O-CO-NH-3-哌嗪  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Me  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-Me  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-CO-NH2  Ph-4-OH     O-CO-NH-2-哌嗪  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Et  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-O-Et  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Et  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-CH-(CH3)2  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Ph  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-Pr  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-CH-(CH3)2  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-Ph  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-SO2-Pr  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-CO-OMe  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CH2-COOH  Ph-4-N-(Et)-SO2CH3     O-CO-哌嗪-SO2-Et  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-NH-Me  Ph-4-OH     O-CO-哌嗪-CO-NH-Et
Figure A9619992300081
3．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：
Figure A9619992300091
式中X-R7R8如下表所示：
Figure A9619992300092
Figure A9619992300101
4．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：式中X-R7R8如下表所示：
Figure A9619992300112
Figure A9619992300121
5．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：式中X-R8如下表所示：
Figure A9619992300131
Figure A9619992300141
6．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：
7．根据权利要求1的下式化合物：
Figure A9619992300143
式中X-R8如下表所示：
Figure A9619992300151
8．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：
Figure A9619992300152
式中R1和X-R7R8如下表所示：
9．根据权利要求1的下式化合物或其可药用加成盐和/或水合物，或它们的可应用的几何或光学异构体或外消旋混合物：
Figure A9619992300171
式中X-R7R8和R2如下表所示：
Figure A9619992300172
Figure A9619992300181
10．药物组合物，该组合物包括有效量的如权利要求1限定的化合物和其可药用载体。
11．在需要的病体上抗促性腺激素释放激素的方法，该方法包括向所述病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物，其中该病体正患有由促性腺激素释放激素导致的病症。
12．根据权利要求11的方法，其中促性腺激素释放激素导致的病症是与性激素有关的病症。
13．根据权利要求11的方法，其中促性腺激素释放激素导致的病症是取决于性激素的癌症、良性前列腺肥大或子宫肌瘤。
14．根据权利要求13的方法，其中取决于性激素的癌症选自前列腺癌、子宫癌、乳癌和脑下垂体促性腺细胞腺瘤。
15．根据权利要求12的方法，其中与性激素有关的病症选自子宫内膜异位症、多囊卵巢疾病、子宫肌瘤和青春期早熟。
16．在需要的病体上预防怀孕的方法，该方法包括施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
17．在需要的病体上治疗红斑狼疮的方法，该方法包括向所述的病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
18．在需要的病体上治疗肠过敏综合症的方法，该方法包括向所述的病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
19．在需要的病体上治疗经前期综合症的方法，该方法包括向所述病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
20．在需要的病体上治疗多毛症的方法，该方法包括向所述的病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
21．在需要的病体上治疗短小身材或生长激素不足的方法，该方法包括向所述的病体施以有效量的能刺激体内产生或释放生长激素的化合物以及有效量的权利要求1所限定的化合物。
22．在需要的病体上治疗睡眠障碍如睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括向所述的病体施以有效量的权利要求1所限定的化合物。
23．药物组合物，该组合物包括惰性载体和与权利要求1所限定的化合物结合的有效量的刺激体内产生或释放生长激素的化合物。
24．药物组合物，该组合物通过使权利要求1的化合物和其可药用载体结合来制备。
25．制备药物组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物和可药用载体结合。
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