JP5319536B2 - ４−スルホニルピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の４−スルホニルピペリジン誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素（Ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ ｅｌｏｎｇａｓｅ；以下、ＬＣＥと略記する場合がある）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（板垣英二、「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、ｐ．１０５）。過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション、家庭第２版、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、２００３年］。
ＬＣＥは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、炭素鎖が１２以上の脂肪酸の炭素鎖伸張反応を触媒する酵素群において律速縮合段階を触媒する酵素である。哺乳類では、生体内で新規合成される脂肪酸の多くは１６−１８炭素の鎖長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞内に存在する全脂肪酸の９０％を超える。それらは膜の重要構成物であり、動物における最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率が最も高いのは肝臓であり、この合成により体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換される。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアでクエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送される。シトゾルのＡＴＰクエン酸リアーゼは、脂肪酸及びコレステロールの前駆体であるアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によりカルボキシル化され、マロニルＣｏＡを形成する。多機能酵素脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はマロニルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨを使用して脂肪酸を２炭素分、伸長させる。げっ歯類におけるＦＡＳの主要な最終産物は炭素鎖が１６のパルミトイルＣｏＡであり、このパルミトイルＣｏＡはＬＣＥによって炭素鎖が更に２炭素分伸張される［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８−４５３６６，（２００１）］。生体内において過剰な脂肪酸合成の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、ひいては脂肪の蓄積の原因となることが知られている。例えば、ＷＯ２００５／００５６６５号公報（特許文献１）には、ＬＣＥと肥満との直接的な関連性が示されている。また、摂食によりマウスＦＡＣＥ（ＬＣＥ）の発現量が変化する旨の報告もある（Ｍａｔｓｕｚａｋａ Ｔ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３（６）：９１１−９２０（２００２）；非特許文献１）。
ＬＣＥは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、アフリカトリパノソーマ症（俗称：アフリカ睡眠病）の原因であるトリパノソーマ原虫では、ＬＣＥを含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が合成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の阻害がトリパノゾーマ原虫の増殖に影響を及ぼすことが記載されている（Ｌｅｅ Ｓ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９（２００６）；非特許文献２）。
ＬＣＥ阻害作用を有する化合物は、従来全く知られていない。一方、本発明化合物は、ピペリジン（又はピペラジン）の４位にスルホニル基を有するピペリジン誘導体であるが、ピペリジン（又はピペラジン）部分が、ビシクロ環を形成し、更に該ピペリジン（又はピペラジン）の窒素原子にリンカーを介してアリール基等が結合する化合物は、従来知られていない。
国際公開２００５／００５６６５号パンフレット
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３（６），９１１−９２０頁（２００２年）
Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９頁（２００６年）
本発明の目的は、ＬＣＥ阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、ピペリジン（又はピペラジン）骨核の４位にスルホニル基を有する特定のピペリジン（又はピペラジン）誘導体が優れたＬＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
（１） 式（Ｉ）
Ｒ１は、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換基を有していてもよいアリール又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル及び含窒素ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＭ１は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＭ４は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それらのなかで１つの−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するものとする］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
更に本発明は、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤、
（３） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
（４） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、をも提供する。
（２） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤、
（３） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
（４） 式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、をも提供する。
更に、本発明の化合物は、ＬＣＥ阻害作用を有するので、ＬＣＥが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤、治療剤、又は除草剤として有用である。
特に、本発明の化合物は、例えば糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝等の治療剤又は除草剤として有用である。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチル等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素数３ないし８のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシ」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルオキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキルオキシ」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル等が挙げられる。
本発明の化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明は、本発明に係る化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
更に本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
以下、本発明の化合物を具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき具体例を挙げて詳細に説明する。
Ｒ１は、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換基を有していてもよいアリール又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１におけるＣ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等が例示され、Ｃ３−８シクロアルキルとしては、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが例示され、アリールとしては、フェニル、ナフチル等が例示され、ヘテロアリールとしては、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が例示される。
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
かかる置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のＣ１−６アルキルオキシが例示される。
Ｒ１として具体的にはフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１，２，４−トリアゾール−３−イル及びチアゾール−２−イル等が例示され、好ましくはフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルが推奨される。
Ｒ２は、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル及び含窒素ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
ヘテロアリールとして好ましくは、例えば、ピリジル、ピラゾリル、チアジアゾリル等が例示される。
フェニル又はヘテロアリールが置換していてもよい任意の置換基として具体的には、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル等のハロＣ１−６アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のＣ１−６アルキルオキシ；フェニル；ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル等の含窒素ヘテロアリールが例示される。
Ｒ２として具体的には、フェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロピルオキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル、４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−フェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル及び５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル等が例示される。
Ｒ２として好ましくは、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいピリジニルが好ましく、より好ましくは、（４−トリフルオロメチル）フェニル、４−イソプロピルフェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルが推奨される。
Ｑは、Ｎ又はＣＨを表す。
Ｑとして好ましくは、ＣＨである。
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、Ｍ１は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。
Ｍ１及びＭ２として具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル基、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が例示され、更にＭ１とＭ２とが一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成、Ｍ１とＭ３とが一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するものが例示される。
Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、Ｍ４は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。
Ｍ３及びＭ４として具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が例示され、更にＭ４とＭ２とが一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成、Ｍ４とＭ３とが一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するものが例示される。
但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それらのなかで１つの−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するものとする。
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４の具体的な組み合わせとしては、
1) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
2) Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
3) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
4) Ｍ４が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、が例示される。
1) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
2) Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
3) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
4) Ｍ４が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、が例示される。
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４の組み合わせとして好ましくは、
1) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
2) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるものが例示され、特に、
a) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ水素原子であるもの、
b) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ水素原子であるもの、が推奨される。
1) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるもの、
2) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるものが例示され、特に、
a) Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ水素原子であるもの、
b) Ｍ４が、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ水素原子であるもの、が推奨される。
式(Ｉ)で表される化合物として具体的には、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド等が例示され、より好ましくは
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドが推奨される。
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド等が例示され、より好ましくは
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドが推奨される。
式（I）で表される化合物の製造方法
本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではない。
本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造方法１
式（Ｉ−１）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（Ｉ−１）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを有機溶媒中縮合し、式（Ｉ−１）で表される化合物を得る。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物1モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
有機溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示される。
反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは室温〜５０℃が推奨され、通常１０分〜５時間で反応が完結する。
式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、市販されているものを使用することができる。
又、本反応においては、式（ＩＩＩ）で表される化合物の代わりに式（ＩＶ）で表される化合物を塩基触媒の存在下使用してもよい。
式（ＩＶ）で表される化合物を使用する場合の反応条件は、前記に同じである。
塩基触媒としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が例示され、その使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき１．０〜５．０モルが例示される。
製造方法２
式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（Ｖ）で表される化合物を、有機溶媒中、還元剤の存在下で還元を行い、ケトン部分を水酸基とした後、得られた化合物をメシルクロリドを用いて従来公知の方法によりメシル化を行って、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が例示され、好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が推奨される。
還元剤の使用量としては、式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して１〜２０モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
還元反応における有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水等が例示される。
反応温度としては、−７８〜５０℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、１〜５時間で反応が完結する。
ここで、メシル化の代わりに、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いるトシル化、ベンゼンスルホニルクロリドを用いるベンゼンスルホニル化等を行ってもよい。
続いて式（ＶＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、式（ＶＩＩ）で表される化合物と反応を行い、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
式（ＶＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して１〜５モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃が例示され、好ましくは８０〜１２０℃が推奨され、通常、１０分〜１４時間で反応が完結する。
尚、式（ＶＩＩ）で表される化合物としては、例えば、ベンゼンチオール、４−フルオロベンゼンチオール、２−メトキシベンゼンチオール、３−メトキシベンゼンチオール、４−メトキシベンゼンチオール、２−クロロベンゼンチオール、３−クロロベンゼンチオール、４−クロロベンゼンチオール、２−メルカプトピリジン、３−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、２−メルカプトピリミジン、１，２，４−トリアゾール−３−イルベンゼンチオール及びチアゾール−２−イルベンゼンチオール等が例示される。
続いて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、酸化剤により酸化を行い、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ＯＸＯＮＥ（登録商標）等が例示され、好ましくは過マンガン酸カリウムが推奨される。
酸化剤の使用量としては、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して２〜２０モルが例示され、好ましくは２〜５モルが推奨される。
有機溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン等が例示される。
反応温度としては、−７８〜５０℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、１〜１４時間で反応が完結する。
続いて、式（ＩＸ）で表される化合物の保護基Ｐ１を除去することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
保護基の除去は、当該保護基の種類及び目的化合物（ＩＩ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
製造方法３
式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。
式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。
式（Ｘ）で表される化合物とフェニルクロロホルメートとを有機溶媒中、塩基の存在下で縮合を行い、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
フェニルクロロホルメートの使用量としては、式（Ｘ）で表される化合物１モルに対して1モル〜３モル、好ましくは１．２モル〜１．５モルが推奨される。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が例示され、好ましくはピリジンが推奨される。
塩基の使用量としては、式（Ｘ）で表される化合物1モルに対して１〜３モルが例示され、好ましくは１．２〜１．５モルが推奨される。
有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒が例示される。
尚、有機溶媒と塩基とを兼ねる溶媒として過剰量のピリジンを用いてもよい。
式（ＩＶ）で表される化合物は、製造方法１において式（ＩＩＩ）で表される化合物の代わりに使用し、式（Ｉ−１）で表される化合物を調製することができる。
製造方法４
式（Ｉ−２）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（Ｉ−２）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
式（ＸＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物を縮合し、式（ＸＩＩ）で表される化合物を得る。反応方法は、製造方法１に準じて行うことができる。尚、式（ＩＶ）で表される化合物の代わりに式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いてもよい。
式（ＸＩＩ）で表される化合物の保護基を脱保護し、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を得る。脱保護は、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の方法を参照できる。例えば、Ｘが、Ｂｏｃ基（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の場合、式（ＸＩＩ）で表される化合物を室温で１〜５０当量の塩化水素−酢酸エチル溶液と、１〜２４時間反応させることにより脱保護可能である。
続いて、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基存在下で反応を行い、式（Ｉ−２）で表される化合物を得る。
式（ＸＩＶ）で表される化合物の使用量としては、１モルの式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に対して1〜3モルが例示され、好ましくは1〜2モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、１モルの式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
有機溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示される。
反応温度としては、０〜４０℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。
式（ＸＩＶ）で表される化合物としては、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ピリジンスルホニルクロリド等が例示され、市販のものを利用可能である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、カルボキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、カルボキシル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル；例えばベンゾイル；例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル等のアリールアルカノイル；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルキルオキシカルボニル；例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のＣ１−６アルキルシリル等が挙げられ、特にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；例えば２，２，２−トリクロロエチル等のＣ１−６ハロアルキル；例えば２−プロペニル等のＣ１−６アルケニル；例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。
保護基の導入及び除去は、前記文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
かくして得られる式（Ｉ）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
薬理試験例１（ＬＣＥ酵素活性阻害試験）
被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８−４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭ ｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭ パルミトイルＣｏＡ、８０μＭ マロニルＣｏＡ、３．５μＭ［１４Ｃ］−マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬ ヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５Ｎ ＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ マイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ トップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。
被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８−４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭ ｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭ パルミトイルＣｏＡ、８０μＭ マロニルＣｏＡ、３．５μＭ［１４Ｃ］−マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬ ヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５Ｎ ＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ マイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ トップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＬＣＥの変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
本発明のもう１つの側面としては、本発明に係る化合物と、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
本発明の更にもう１つの側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＬＣＥに起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物の有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ（商品名）及びフェンテルミンからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５-ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ-１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
参考例
ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの製造
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの製造
トロピノン（２５．１ｇ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に１−クロロエチル クロロホルメート（２９．４ｍＬ）を加え２時間還流した。溶媒を減圧下留去しメタノール（２００ｍＬ）を加え、１４時間還流した。反応混合物を濃縮し８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン 塩酸塩の粗生成物（２５．０ｇ）を得た。８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン 塩酸塩（８．１ｇ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）にトリエチルアミン（２０．９ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（６１１ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１２．０ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１１．１７ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５８（２Ｈ，ｍ）
（２）３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に０℃で水（１００ｍＬ）及び塩化セリウム６水和物（２２．３５ｇ）を加え１時間撹拌した。同温度でｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１１．１７ｇ）を加え０℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温し１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（８．５８ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０１（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３３（２Ｈ，ｍ）
（３）３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（４５．４ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２０．１７ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜０：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（５９．４４ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ）
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にチオフェノール（１３２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え８０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１８１ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０−４．３４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ）
（５）ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１８１ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に酢酸（２６μＬ）及び過マンガン酸カリウム（１９０ｍｇ）水溶液（１０ｍＬ）を室温で加え１４時間撹拌した。反応溶液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去し、表題化合物の粗生成物を無色固体として得た（１７４ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）
（６）３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１７４ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ−塩化水素メタノール溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生成した固体をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物の粗生成物を無色固体として得た（１４１ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９０−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．９５（５Ｈ，ｍ）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの製造
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートの製造
トロピノン（２５．１ｇ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に１−クロロエチル クロロホルメート（２９．４ｍＬ）を加え２時間還流した。溶媒を減圧下留去しメタノール（２００ｍＬ）を加え、１４時間還流した。反応混合物を濃縮し８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン 塩酸塩の粗生成物（２５．０ｇ）を得た。８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン 塩酸塩（８．１ｇ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）にトリエチルアミン（２０．９ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（６１１ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１２．０ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１１．１７ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５８（２Ｈ，ｍ）
（２）３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に０℃で水（１００ｍＬ）及び塩化セリウム６水和物（２２．３５ｇ）を加え１時間撹拌した。同温度でｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１１．１７ｇ）を加え０℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温し１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（８．５８ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０１（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３３（２Ｈ，ｍ）
（３）３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−エキソ−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（４５．４ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２０．１７ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜０：１）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（５９．４４ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ）
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
３−エキソ−メタンスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシリックアシッド ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にチオフェノール（１３２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え８０℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（１８１ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０−４．３４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ）
（５）ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１８１ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に酢酸（２６μＬ）及び過マンガン酸カリウム（１９０ｍｇ）水溶液（１０ｍＬ）を室温で加え１４時間撹拌した。反応溶液に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去し、表題化合物の粗生成物を無色固体として得た（１７４ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）
（６）３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１７４ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ−塩化水素メタノール溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、生成した固体をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物の粗生成物を無色固体として得た（１４１ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９０−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．９５（５Ｈ，ｍ）
実施例１
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２９ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（２８μＬ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２８ｍｇ）を加え８０℃で１時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２９ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（２８μＬ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２８ｍｇ）を加え８０℃で１時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１で用いた４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート及び３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を、それぞれ所望の化合物に対応する原料であるフェニルイソシアナート及びアミンに替え、他は実施例１と同様にして実施例２〜４０の化合物を得た。
実施例２
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
３−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．００−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．６２（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．００−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．６２（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ）７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ）７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１−８．７５（１Ｈ，ｄ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１−８．７５（１Ｈ，ｄ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
３−（ピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．１１−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８７−８．９５（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．１１−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８７−８．９５（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
３−（ピリジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９７−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．２４（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．２４（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Ｎ−フェニル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−フェニル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
Ｎ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３−７．９２（４Ｈ，ｍ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３−７．９２（４Ｈ，ｍ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１９−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１９−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．８９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．８９−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９６−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｓ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｓ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９２−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９２−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９４（４Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９４（４Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０１−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０１−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９９−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９９−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０７−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０７−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０２−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０２−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０７−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０７−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．９９−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．９９−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０５−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０５−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
（１）３−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（１３３ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ）を加え８０℃で２４時間攪拌した。有機層を蒸留水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（１３０ｍｇ）。
（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
上記（１）で合成した化合物（１３０ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え水素（４気圧）を室温で２４時間添加した。反応液をセライトろ過し、メタノールにて洗浄した。ろ液を濃縮し、目的化合物を得た（１００ｍｇ）。
（３）表題化合物の製造
上記（２）で合成した化合物（２５ｍｇ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）にトリエチルアミン（５８μＬ）とピリジン−２−スルホニルクロリド（１６．３ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を蒸留水にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（２４．７ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．０９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．５６−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８７−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．６３−８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
（１）３−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２塩酸塩（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（１３３ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ）を加え８０℃で２４時間攪拌した。有機層を蒸留水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（１３０ｍｇ）。
（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミドの製造
上記（１）で合成した化合物（１３０ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え水素（４気圧）を室温で２４時間添加した。反応液をセライトろ過し、メタノールにて洗浄した。ろ液を濃縮し、目的化合物を得た（１００ｍｇ）。
（３）表題化合物の製造
上記（２）で合成した化合物（２５ｍｇ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）にトリエチルアミン（５８μＬ）とピリジン−２−スルホニルクロリド（１６．３ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を蒸留水にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（２４．７ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８−２．０９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．５６−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８７−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．６３−８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミドの製造
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートを原料として、実施例４１（１）と同様の方法により目的化合物を得た。
（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート塩酸塩の製造
上記（１）で合成した化合物（１３５ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に４規定塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物を得た（１０７ｍｇ）。
（３）表題化合物の製造
上記（２）で合成した化合物を原料として実施例４１（３）と同様の方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミドの製造
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレートを原料として、実施例４１（１）と同様の方法により目的化合物を得た。
（２）Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート塩酸塩の製造
上記（１）で合成した化合物（１３５ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に４規定塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物を得た（１０７ｍｇ）。
（３）表題化合物の製造
上記（２）で合成した化合物を原料として実施例４１（３）と同様の方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の治療剤、又は除草剤として有用である。
Claims (14)
- 式（Ｉ）
Ｒ１は、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換基を有していてもよいアリール又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びハロＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル及び含窒素ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＭ１は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或いはＭ４は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それらのなかで１つの−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するものとする］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１が、場合により置換基を有していてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ１が、場合により置換基を有していてもよいピリジル、場合により置換基を有していてもよいピリミジニル、場合により置換基を有していてもよいトリアゾリル又は場合により置換基を有していてもよいチアゾリルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、１，２，４−トリアゾール−３−イル及びチアゾール−２−イルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２が、場合により置換基を有していてもよいフェニル又は場合により置換基を有していてもよいピリジニルである、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２が、フェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロピルオキシフェニル、４−ビフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル、４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−フェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル及び５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｍ１は、Ｍ２と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｍ４は、Ｍ３と一緒になって、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、そしてＭ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- ＱがＣＨである、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- ＱがＮである、請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式（Ｉ）で表される化合物が、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−フェニルスルホニル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、及び
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項１〜１１のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
- 請求項１〜１１のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１１のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤。
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