CN1216531A - 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

在再狭窄、肾衰竭和肺动脉高血压的治疗中有用的式(Ⅰ)化合物,及它们的药学上可接受的衍生物,其中R1和R2是任意的取代基,并独立地代表C1－6烷基，C2－6链烯基[任意被CO2H或CO2(C1－6烷基)取代],C2－6炔基,卤素,C1－3全氟烃基，(CH2)mAr1,(CH2)mHet1，(CH2)mCONR7R8，(CH2)mCO2R8，O(CH2)qCO2R8，(CH2)mCOR8，(CH2)mOR8，O(CH2)pOR8，(CH2)mNR7R8，CO2(CH2)qNR7R8，(CH2)mCN，S(O)nR8，SO2NR7R8，CONH(CH2)mAr1或CONH(CH2)mHet1;R3代表H,C1－6烷基，(CH2)pNR9R10,SO2R10,SO2NR9R10,(CH2)mCOR10,C2－6链烯基，C2－6炔基，(CH2)mCONR9R10，(CH2)mCO2R10，(CH2)pCN,(CH2)pR10或(CH2)pOR10;R4代表H或C1－6烷基;R5代表H或OH;R6代表任意稠合到杂环上的苯基,整个该基团被任意取代;R7－10在说明书中有完全的定义并可独立地代表Ar2或Het2;Z代表CO2H,CONH(四唑－5－基),CONHSO2O(C1－4烷基),CO2Ar3,CO2(C1－6烷基),四唑－5－基，CONHSO2Ar3，CONHSO2(CH2)qAr3或CONHSO2(C1－6烷基)；Ar1－3独立地代表苯基,萘基,或芳族杂环,这些基团是任意稠合和任意取代的;Het1和Het2独立地代表任意取代的非芳族杂环。

Description

用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
本发明涉及在包括再狭窄、肾衰竭和肺动脉高血压的各种疾病的治疗中有用的吲哚衍生物，以及含有这种化合物的药物制剂。
国际专利申请WO 94/14434公开了称为内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物。欧洲专利申请617001公开了也称为内皮缩血管肽受体拮抗剂的大量苯氧基苯乙酸衍生物。
Bergman等人，四面体(Tetrahedron)，第31卷，No.17,1975,2063-2073页，公开了一些吲哚-3-乙酸。Rusinova等人，Khim Geterotsikl Soedin,1974,(2),211-213(也参见：化学文摘，81卷，No.7,1974年8月19日，摘要No.37455a)，和Yarovenko等人，苏联普通化学杂志(英译刊)，39卷，1969,2039页(也参见：Beilstein，登记号431619)中公开了类似化合物。这些化合物未指出用于任何一种疗法，后面的附带条件(ⅰ)与它们有关。
Julian等人，英国化学会志化学通讯(J.Chem.Soc.ChemicalCommunications),No.1,1973，公开了一种作为光化加成反应的副产物的N-对氯苯甲酰吲哚衍生物。该化合物未指出用于任何一种疗法，后面的附带条件(ⅱ)与其有关。
Yamamoto等人，日本专利No.70 041 381(也参见：化学文摘75卷，No.3,1971,摘要No.20189v)，公开了一种N-对氯苯甲酰吲哚衍生物，称其为消炎药，后面的附带条件(ⅲ)与其有关。
本发明提供了式Ⅰ化合物
Figure A9719401600071
其中：
R1和R2是任选性的取代基，并独立地代表C1-6烷基，C2-6链烯基[任选地被CO2H或CO2(C1-6烷基)取代]，C2-6炔基，卤素，C1 -3全氟烷基，(CH2)mAr1,(CH2)mHet1,(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,O(CH2)qCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8,O(CH2)pOR8,(CH2)mNR7R8,CO2(CH2)qNR7R8,(CH2)mCN,S(O)nR8,SO2NR7R8,CONH(CH2)mAr1或CONH(CH2)mHet1；
R3代表H,C1-6烷基，(CH2)pNR9R10,SO2R10,SO2NR9R10,(CH2)mCOR10,C2-6链烯基，C2-6炔基，(CH2)mCONR9R10,(CH2)mCO2R10,(CH2)pCN,(CH2)pR10或(CH2)pOR10；
R4和R9独立地代表H或C1-6烷基；
R7代表H,C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5代表H或OH；
R6代表任选地稠合到含有1或2个选自N、S和O的杂原子的饱和或不饱和5-或6元杂环上的苯基，整个该基团被一个或多个选自C1 -6烷基、C1-6烷氧基和卤素的基团任选地取代，其中任何是S的杂环原子可以被一个或两个氧原子取代；
R8和R10独立地代表H,C1-6烷基，Ar2,Het2或被Ar2或Het2取代的C1-6烷基；
Z代表CO2H,CONH(四唑-5-基),CONHSO2O(C1-4烷基)，CO2Ar3,CO2(C1-6烷基)，四唑-5-基，CONHSO2Ar3,CONHSO2(CH2)qAr3或CONHSO2(C1-6烷基)；
m代表0、1、2或3；
n代表0、1或2；
p代表2、3或4；
q代表1、2或3；
Ar1-3独立地代表苯基，萘基，或具有5或6个环原子的芳族杂环，其中最多四个环原子选自N、S和O，该芳族杂环任选地稠合到苯环上，而苯基任选地稠合到如上定义的芳族杂环上，该基团整个被一个或多个上述R1定义范围内的基团任选地取代；和
Het1和Het2独立地代表具有5或6个环原子的非芳族杂环，其中最多四个环原子选自N、S和O，该基团被一个或多个上述R1定义范围内的基团任选地取代，并进一步被=O或=S任选地取代；
但条件是：
(ⅰ)当R1代表甲氧基或不存在，R2不存在，R3代表H,R4代表H、甲基或乙基，且R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2H或CO2(C1 -6烷基)；
(ⅱ)当R1和R2均不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表H，而R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2(C1-6烷基)；和
(ⅲ)当R1代表甲氧基，R2不存在，R3代表CO(p-ClC6H4),R4代表甲基，而R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2H；
或其药学上可接受的衍生物。
药学上可接受的衍生物包括这样的化合物，其中在上文中明确提到的官能团已被衍生以提供能在体内转化为母体化合物的前药。这样的前药在“今日药物(Drugs of Today)”,19卷，499-538(1983)和药物化学年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry),10卷，Ch31 p306-326中作了讨论。此外，药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐，如任何可存在的酸性基团的碱金属盐(如钠盐)。
“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
R1-4,R6-10和Z代表或包含的烷基可以是直链，支链或环状的。
除了苯基和萘基以外，Ar1-3可以代表或包含的特定基团包括吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，咪唑基，噻唑啉基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡咯基和嘧啶基。
Het1和Het2可以代表或包含的特定基团包括噁唑烷基，三唑硫酮，三唑酮，噁二唑酮，噁二唑硫酮，咪唑烷基，吗啉基，哌啶基和哌嗪基。
可提到的优选的化合物包括那些，其中：
(a)R1代表卤素，(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8或(CH2)mCN。在这些基团中，优选R7和R8代表H或C1 -6烷基。优选m是0或1。因此，可提到的特定基团是CONH2,CO2H,CH2OH,F或CH3CO。R1优选连接在吲哚环的6位上。
(b)R2不存在(即其在吲哚环上的位置为H占据)。
(c)R3代表H,C1-6烷基或(CH2)pOR10。优选R10为C1-6烷基，且p为2。因此，可提到的特定基团是甲基和(CH2)2OCH3。
(d)R4代表H。
(e)R5代表H。
(f)R6代表稠合到饱和5元杂环上的苯基，例如3,4-亚甲二氧基苯基。
(g)Z代表CO2H或CONHSO2Ar3。优选Ar3是被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和被羧基取代的C1-6烷基的基团取代的苯基。因此，可提到的特定基团是：
Figure A9719401600101
还提供了本发明化合物的制备方法，它包括：(a)当R5代表H时，式ⅡA化合物
Figure A9719401600102
其中R1-4如上定义，与式Ⅲ化合物反应，
Figure A9719401600103
其中R6和Z如上定义，该反应在路易斯酸或三氟乙酸，和三(C1-6烷基)甲硅烷的存在下进行；
(b)当R5代表OH时，如上定义的式ⅡA化合物与如上定义的式Ⅲ化合物在路易斯酸存在下进行反应；
(c)当R3代表H,R5代表H时，用格利雅试剂处理式ⅡB化合物，
其中R1、R2和R4如上定义，接着与如上定义的式Ⅲ化合物进行反应，再接着用路易斯酸或三氟乙酸和三(C1-6烷基)甲硅烷进行处理；
(d)当R3代表H,R5代表H时，用格利雅试剂处理如上定义的式ⅡB化合物，接着与式Ⅳ化合物进行反应，
其中R6和Z如上定义，而Hal代表卤素；
(e)当R5代表H时，如上定义的式ⅡA化合物与如上定义的式Ⅳ化合物在位阻非亲核碱的存在下进行反应；
(f)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与CO气体在钯催化剂和还原剂的存在下进行反应，得到相应的其中R1代表CHO的式Ⅰ化合物；
(g)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与CO气体在钯催化剂和C1 -6链烷醇的存在下进行反应，得到相应的其中R1代表CO2(C1-6烷基)的式Ⅰ化合物；
(h)其中Z代表CO2H的式Ⅰ化合物与式Ⅵ化合物偶联，
            H2NSO2Ar3    Ⅵ
其中Ar3定义如上，得到相应的其中Z代表CONHSO2Ar3的式Ⅰ化合物；或者
(ⅰ)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与烷基锂试剂反应并用二甲基甲酰胺或二氧化碳终止反应，得到相应的其中R1分别代表CHO或CO2H的化合物；
当希望或需要时，将所得式Ⅰ化合物转化为其药学上可接受的衍生物，或反之亦然。
在方法(a)中，合适的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如二氯甲烷中，在低于室温的温度下，如-40到-78℃下进行。优选的三(C1-6烷基)甲硅烷是三乙基甲硅烷。从该过程中可分离出其中R5代表OH的中间体化合物。
在方法(b)中，合适的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如二氯甲烷中，在低于室温的温度下，如-40到-78℃下进行。该反应后接着碱处理。
在方法(c)中，合适的格利雅试剂包括甲基碘化镁。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如甲苯中，在低于室温如-70℃下进行。合适的路易斯酸包括二乙基醚合三氟化硼。酸处理可以在不会对该反应起不利作用的溶剂如二氯甲烷中，在0℃到室温的温度下进行。优选的三(C1-6烷基)甲硅烷是三乙基甲硅烷。
在方法(d)中，合适的格利雅试剂包括甲基碘化镁。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如甲苯中，在室温或大约为室温下进行。该反应混合物可以用弱酸如含水氯化铵处理。Hal优选为Br。
在方法(e)中，适当的位阻非亲核碱包括2,6-二甲基吡啶。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在升高的温度如80℃下进行。
在方法(f)中，合适的钯催化剂包括二氯双(三苯膦)钯(Ⅱ)。合适的还原剂包括甲酸钠。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在升高的温度如110℃下进行。
在方法(g)中，合适的钯催化剂包括二氯双(三苯膦)钯(Ⅱ)。该反应优选在不会对该反应起不利作用的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在升高的温度如该反应混合物的回流温度下进行。
在方法(h)中，可以利用常规偶联剂如N,N-羰基二咪唑来促进该反应。当使用该试剂时，酸首先与该试剂反应(例如在二氯甲烷中，在该溶剂的回流温度下)，然后反应产物与胺反应(优选在强位阻胺碱如1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在该溶剂的回流温度下进行)。另一种试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，它在室温下反应。
在方法(ⅰ)中，合适的烷基锂试剂包括正丁基锂。该反应是通过在低于室温的温度下(例如-40--78℃)，向在溶剂如四氢呋喃中的式Ⅰ化合物中加入烷基锂试剂并搅拌约2小时，然后加入二甲基甲酰胺或固体二氧化碳，并让该反应混合物温热至室温而完成的。
式ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ化合物或者是已知的，或者可以用本领域技术人员熟知的常规方法制备。例如，式ⅡA和ⅡB化合物可以用费歇尔合成法，Reissert合成法和马德隆合成法制备。另外，国际专利申请WO 94/14434中公开了许多得到2-羧基吲哚衍生物的方法(参见8页以后)，它们可容易地脱去羧基(利用铜和喹啉)得到其中R4为H的式ⅡA或ⅡB化合物，或者还原得到其中R4为烷基的式ⅡA或ⅡB化合物。Moyer等人，有机化学杂志，1986年，51,5106-5110；Wender等人，四面体，1983,39 No.22,3767-3776；Uhle，美国化学会会志，1949,71,761；Uhle等人，美国化学会会志，1960,82,1200；Nagasaka等人，杂环，1977,8,371；Bowman等人，英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑，1972,1121；Bowman等人，英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑,1972,1926；和Clark等人，杂环，1984,22,195中描述了吲哚的其他制备方法。
其中R6为富电子基团(例如1,3-苯并二氧杂茂)，而Z为CO2CH2CH3的式Ⅲ化合物可以通过式R6H化合物与式ClCOCO2CH2CH3化合物间的弗瑞德-克来福特酰化作用来制备。该反应优选在路易斯酸(例如AlCl3)存在下，在不会对该反应起不利作用的溶剂如二氯甲烷中，在低于室温(例如0℃)下进行。
其中R6不是富电子基团(例如被卤素或OH取代的基团)，而Z为CO2CH3的式Ⅲ化合物可以通过式R6Li化合物与式CH3OCOCO2CH3化合物反应来制备。该反应可以在不会对该反应起不利作用的溶剂如四氢呋喃中，在低于室温下(例如-4O℃到-78℃)进行。
式R6Li化合物可以通过式R6Br化合物与丁基锂反应制得。该反应可以在不会对该反应起不利作用的溶剂如四氢呋喃中，在低于室温(例如-78℃)下进行。
式Ⅳ化合物可以通过用诸如氢溴酸的试剂卤化相应的醇来制备。当Z代表CO2(C1-6烷基)时，式R6CH(OH)Z化合物可以通过式R6CHO的醛与溴仿在碱性条件下反应，并用C1-6链烷醇处理粗羧酸中间产物而制得。
利用已知技术可以将式Ⅰ化合物转化为其他式Ⅰ化合物。上述方法(f)-(i)是特别有意义的转化方法。
用常规方法可以将其中Z代表羧酸酯的式Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ化合物转化为相应的其中Z代表其他基团的化合物。
用常规方法可以将其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物转化为相应的其中R3为除H以外的基团的化合物。一般说来，除H以外的R3基团可以通过在二甲基甲酰胺中，在0℃，先用氢化钠、接着用合适的式R3Br或R3I化合物处理其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物而加入。优选的是，其中R3代表吸电子基团(例如SO2R10，SO2NR9R10,CONR9R10和COR10)的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物是通过其中R3代表H的式Ⅰ、ⅡA或ⅡB化合物与合适的式R3Cl化合物反应制得的。
本发明化合物可以用常规方法分离和纯化。
在本发明化合物的合成过程中，敏感官能团可能需要保护和脱保护，这对本领域技术人员来说将是显而易见的。这可用常规技术实现，例如象在“有机合成中的保护基”T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley和Sons Inc,1991中描述的。例如，可以预期保护式ⅡA化合物的吲哚氮原子，并使用方法(a)，接着脱保护得到其中R3代表H的式Ⅰ化合物。方法(a)-(h)也包括这样的保护和脱保护步骤。
药物化学杂志，1993,36,1090-1099中描述了三唑硫酮，噁二唑酮和噁二唑硫酮的合成。生物有机和药物化学快报，1994,4 No.1,41-44中描述了噁噻二唑的合成。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，并因此存在大量立体异构体。所有立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。外消旋化合物可以利用制备型HPLC和带有手性固定相的柱子进行拆分，也可利用本领域技术人员已知的方法拆解成单个的对映体。另外，可以将手性中间体化合物拆分并用于制备式Ⅰ的手性化合物。
本发明化合物因其对动物包括人具有药理学活性，所以是有用的。更具体地说，它们可用于治疗再狭窄，肾衰竭，肺动脉高血压，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中风，心绞痛，动脉粥样硬化，大脑及心脏缺血和环孢菌素所致的肾毒性。再狭窄，肾衰竭和肺动脉高血压的治疗是特别重要的。本发明化合物可以单独给药或作为联合法疗的一部分给药。
因此，按照本发明的另一方面，它提供了用作药物的如上定义但不加附带条件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供了包含如上定义但不加附带条件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的衍生物，和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
本发明还提供了如上定义但不加附带条件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的衍生物在用于治疗再狭窄，肾衰竭，肺动脉高血压，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中风，心绞痛，动脉粥样硬化，大脑及心脏缺血和环孢菌素所致的肾中毒性的药剂的制备中的用途。本发明还提供了这些疾病的治疗方法，它包含给予需要这种治疗的患者治疗有效量的如上定义但不加附带条件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的衍生物。
不受理论的限制，本发明化合物被认为是内皮缩血管肽受体拮抗剂。内皮缩血管肽(ET)是一种由内皮细胞合成并释放的强有力的血管收缩剂。ET有三种不同的异构形式：ET-1,ET-2和ET-3，均为21-氨基酸肽，在本文中术语“内皮缩血管肽”是指任何一种或所有的异构体。两种受体亚型ETA和ETB已在药理学上定义(参见例如H.Arai等人，自然，348,730,1990),最近已报道了另外的亚型。ETA的刺激促进血管收缩，而ETB受体的刺激或引起血管舒张，或引起血管收缩。
内皮缩血管肽的作用经常是长期的，并且由于内皮缩血管肽广泛分布于哺乳动物组织中，因此已在血管组织和非血管组织中观察到了宽范围的生物反应。在心血管系统中，特别是在冠脉、肾、脑和肠系膜循环中观察到了内皮缩血管肽的主要作用。
在经历了经皮经腔冠状血管成形术(PTAC)的患者中观察到了增加的内皮缩血管肽的循环浓度(A.Tahara等人，Metab.Clin.Exp.40,1235,1991)，并且发现ET-1在气囊血管成形术后的大鼠中诱导了新内膜的形成(S.Douglas等人，心血管药学杂志，22(增刊8),371,1993)。相同的作者还发现，内皮缩血管肽拮抗剂SB-209670使新内膜的形成相对于对照动物来说减少了50％(S.Douglas等人，循环学研究，75,1994)。因此，内皮缩血管肽受体的拮抗剂可以用于预防PTCA后的再狭窄。
内皮缩血管肽-1产生于人前列腺中，在该组织中已发现了内皮缩血管肽受体。由于内皮缩血管肽是一种收缩和增殖剂，因此内皮缩血管肽拮抗剂可用于治疗良性前列腺肥大。
内皮缩血管肽及其受体广泛分布于中枢神经系统和脑血管系统中(R.K.Nikolov等人，今日药物28(5),303,1992),同时ET与大脑血管痉挛，脑梗死和神经元死亡有关。在下列患者中也观察到了升高的内皮缩血管肽浓度：
-慢性肾衰竭(F.Stockenhuber等人，临床科学(伦敦)，82,255,1992)
-缺血性心脏病(M.Yasuda,美国心脏杂志，119,801,1990)
-稳定或不稳定心绞痛(J.T.Stewart,英国心脏杂志，66,7,1991)
-肺动脉高血压(D.J.Stewart等人，内科学年鉴(Ann.InternalMedicine),114,464,1991)
-充血性心力衰竭(R.J.Rodeheffer等人，美国高血压杂志，4,9A,1991)
-子痫前期(B.A.Clark等人，美国妇产科学杂志，166,962,1992)
-糖尿病(A.Collier等人，糖尿病护理，15(8),1038,1992)
-节段性回肠炎(S.H.Murch等人，柳叶刀，339,381,1992)
-动脉粥样硬化(A.Lerman等人，新英格兰医学杂志，325,997,1991)
在所有情况下，与内皮缩血管肽的生理学浓度升高有关的疾病状态都可能能用内皮缩血管肽受体拮抗剂治疗，因此也能用本发明化合物治疗。
选择性地拮抗ETA受体而不拮抗ETB受体的化合物是优选的。
本发明化合物的生物学活性可用下述试验A-C证明：
A．结合测定
如下测定试验化合物和125I-ET-1对人内皮缩血管肽受体的竞争性结合。
对ETA受体的结合
将25μl[125I]Tyr13ET-1的30pM溶液(比活性2200Ci/mM)与25μl试验化合物样品混合(终浓度在0.1nM-50,000nM范围内)。向其中加入200μl含有克隆化人ETA受体(0.75pmol受体蛋白/ml)、50mM Tris、0.5mM CaCl2、0.1％人血清白蛋白、0.1％杆菌肽、0.05％吐温20,pH7.4的溶液。该溶液在37℃下混合2小时。温育后，用Brandel细胞收获器过滤，从而将未结合的配体与受体结合配体分离，接着用缓冲剂洗涤三次。将滤纸用于放射性计数，并测定试验浓度范围的IC50(当有50％放射性标记化合物未结合时试验化合物的浓度)。
对ETB受体的结合
将25μl[125I]Tyr13ET-1的30pM溶液(比活性2200Ci/mM)与25μl试验化合物样品混合(终浓度0.1nM-50,000nM)。向其中加入200μl含有克隆化人ETB受体(0.25pmol受体蛋白/ml)、50mMTris、0.5mM CaCl2、0.1％人血清白蛋白、0.1％杆菌肽、0.05％吐温20,pH7.4的溶液。该溶液在37℃下混合2小时。温育后，用Brandel细胞收获器过滤，从而将未结合的配体与受体结合配体分离，接着用缓冲剂洗涤三次。将滤纸用于放射性计数，并测定试验浓度范围内的IC50(当有50％放射性标记化合物未结合时试验化合物的浓度)。
B．体外血管平滑肌活性
大鼠主动脉
将大鼠主动脉的结缔组织和脂肪清除并将其切成约4mm宽的螺旋形带。滤纸用组成为(mM)NaCl 130,KCl5.6,NaHCO3 25,葡萄糖11.1,NaH2PO4 0.6,CaCl2 2.16,MgCl2 0.5,充有95％ O2/5％CO2气体的Krebs溶液湿润，沿该滤纸轻轻牵拉组织的腔表面，从而除去内皮。将这些主动脉带安装在分离的器官浴中Krebs溶液中，静息张力为1g。将器官浴溶液维持在37℃并持续通入95％O2/5％CO2气体。用Maywood工业等长力传感器测量张力并显示于Gould TA4000记录仪上。在器官浴中平衡1小时后，加入KCl到终浓度为60mM收缩组织，通过替换成Krebs溶液而除去KCl，并再用Krebs溶液洗涤2次。为了测定ETA受体拮抗剂的效价，将两份组织累积给予ET-1(0.1nM-1μM)；其他组织一式两份给予ET-1(0.1nM-1μM)，从在器官浴介质中掺入试验化合物后30分钟开始，用足够的组织进行每个试验以便得到在不存在和存在3种浓度的拮抗剂的条件下对ET-1的剂量-应答曲线。数据表示为均值±s.e.m.。用Arunlakshana和Schild法计算竞争性拮抗剂的离解常数(Kb)。
兔肺动脉
将分离的兔肺动脉的结缔组织和脂肪清除并将其切成约4mm宽的环。通过插入用组成为(mM)NaCl130,KCl5.6,NaHCO3 25,葡萄糖11.1,NaH2PO4 0.6,CaCl2 2.16,MgCl2 0.5,充有95％O2/5％CO2气体的Krebs溶液湿润的纤维性器械而除去内皮。将这些环安装在分离的器官浴中Krebs溶液中，静息张力为1g。将器官浴溶液维持在37℃并持续通入95％O2/5％CO2气体。用Maywood工业等长力传感器测量张力并显示于Gould TA4000记录仪上。在器官浴中平衡1小时后，加入KCl到终浓度为60mM收缩组织，通过替换Krebs溶液而除去KCl，并再用克雷布斯溶液洗涤2次。为了测定ETB受体拮抗剂的效价，将两份组织累积用BQ-3020(0.1nM-1μM)处理；其他组织一式两份用BQ-3020(0.1nM-1μM)处理，从在器官浴介质中掺入试验化合物后30分钟开始，用足够的组织进行每个试验以便得到在不存在和存在3种浓度的拮抗剂的条件下对BQ-3020的剂量-应答曲线。数据表示为均值±s.e.m.。用Arunlakshana和Schild法计算竞争性拮抗剂的离解常数(Kb)。
C．体内内皮缩血管肽所致血压升高的阻断
在麻醉的、阻断神经节和人工呼吸的大鼠左颈总动脉和右颈静脉插管，以分别用于测量动脉血压和化合物给药。大鼠用ETB拮抗剂BQ-788处理(0.25mg/kg，静脉注射)。从给予BQ-788后10分钟开始，测定对ET-1(1μg/kg，静脉注射)的高血压反应。当血压恢复到基线时，给予试验化合物(0.1-20mg/kg，静脉注射)，10分钟后，重复用ET-1激发。给予递增浓度的试验化合物。每次给药后10分钟，再用ET-1激发。在ET-1诱导的对化合物累积给药所产生的增压应答的抑制基础上测定IC50。
测定麻醉的、阻断神经节和人工呼吸的大鼠的阻断持续时间，其中大鼠的左颈总动脉和右颈静脉插管，以分别用于测量动脉血压和化合物给药。大鼠用ETB拮抗剂BQ-788处理(0.25mg/kg，静脉注射)。从给予BQ-788后10分钟开始，测定对ET-1(1μg/kg，静脉注射)的高血压反应。当血压恢复到基线时，给予试验化合物(10mg/kg，静脉注射)。给予试验化合物5、20和60分钟后再次给予ET-1。用不同的动物进行类似的处理，在给予试验化合物后2或4小时再用ET-1激发。在这些动物中，BQ-788在ET-1激发前10分钟给药。对于后面的时间点，大鼠经尾静脉注射或口服给予试验化合物(10mg/kg)，然后将它们麻醉并如上所述进行血压测量的准备。对于这些大鼠，试验化合物给药6或8小时后给予ET-1(1μg/kg，静脉注射)。
用于人时，本发明化合物可单独给药，但一般将与药物载体混合给药，药物载体根据预期的给药途径和标准药物惯例来选择。例如，它们可以含有这样的赋形剂如淀粉或乳糖的片剂的形式口服给药，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或卵形囊剂(ovule)口服给药，或以含有在液体载体如植物油、甘油或水中的化合物或盐及调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬液的形式口服给药。它们可非肠道给药，例如静脉注射，肌内注射或皮下注射。对于非肠道给药来说，它们最好以无菌水溶液使用，其中可含有其他物质，如足够的葡萄糖或盐，以使该溶液与血液等渗。对于非肠道给药，该化合物或盐也可作为在合适的油如聚乙二醇、卵磷脂或芝麻油中的溶液或悬液给药。
本发明化合物还可通过能作为干燥粉末或以气溶胶的形式利用常规推进剂如二氯二氟甲烷给药的溶液、悬液或乳液的吸入给药。
对于人类患者的口服或非肠道给药，本发明化合物的日剂量水平将是0.01-30mg/kg(以单剂或分剂)，优选在0.01-5mg/kg范围内。因此，片剂将含有1mg到0.4g化合物，恰当地以单剂或两剂或多剂给药。当然，上述剂量仅仅是一般情况下的举例，也有需要更高或更低剂量的情况，这些都在本发明范围内。
另外，本发明化合物可以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们也可以洗液、溶液、霜剂、油膏或扑粉的形式或以药制硬膏、贴片或膜剂的形式局部应用。例如，它们可以加入含有聚乙二醇的含水乳液或液体石蜡的霜剂中。该化合物还可鼻内给药。
利用以下实施例来阐述本发明，其中使用下列简写：
APCI常压化学电离
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
Et乙基
h小时
iPr异丙基
LRMS低分辨质谱法
min分钟
Me甲基
NMR核磁共振
TFA三氟乙酸
Tlc薄层层析
实施例1
2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸乙酯(a)6-溴-1-乙基吲哚
Figure A9719401600211
在氮气氛下，在0℃，将氢化钠(480mg，在矿物油中的60％分散体)加入6-溴吲哚(1.8g,9.2mmol)的搅拌的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。1小时后加入溴乙烷(1.1ml,14.7mmol)并将冷却浴移开。12小时后真空除去二甲基甲酰胺。残余物直接用快速柱层析法纯化(利用95％己烷，5％乙酸乙酯作为洗脱液)，得到2.1g小标题化合物，为黄色油。
1HNMR(30MHz.CDCl3):δ=1.45(t,3H),4.10(q,2H),6.45(d,1H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.45(d,1H),7.55(s,1H)
LRMS(热喷雾)：224(MH+)。
(b)6-甲氧羰基-1-乙基吲哚
Figure A9719401600212
在氮气氛下，在-78℃，将仲丁基锂(9.4ml,1.3M环己烷溶液)加入6-溴-1-乙基吲哚〔步骤(a)化合物，2.5g〕的搅拌的乙醚溶液(20ml)中。30分钟后，在氮气氛下，在-78℃，用套管将该溶液转移到氯甲酸甲酯(1.29ml,16.74mmol)的搅拌的乙醚溶液(8ml)中。1小时后移开冷却浴，使该混合物温热至室温。又1小时后，将该混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色油。用快速柱层析法(用90％己烷，10％乙酸乙酯洗脱)得到1.76g小标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.50(t,3H),4.00(s,3H),4.25(q,2H),6.50(d,1H),7.25(d,1H),7.60(d,1H),7.80(d,1H),8.10(s,1H)LRMS(热喷雾)：204.2(MH+)
(c)苯并(1,3)二氧杂茂-5-基-氧代-乙酸乙酯
Figure A9719401600221
在氮气氛下，在0℃，将乙基草酰氯(50ml,0.45mmol)和1,3-苯并二氧杂茂(50g,0.41mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物滴加到三氯化铝(71g,0.53mmol)的搅拌的二氯甲烷浆液(500ml)中。2小时后将该混合物倒入冰水中，有机层用水(3×500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤。将该有机层(用硫酸镁)干燥并浓缩得到橙色油。用快速柱层析法(90％己烷，10％乙酸乙酯)得到30g小标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.40(t,3H),4.40(q,2H),6.10(s,2H),6.85(d,1H),7.50(s,1H),7.60(d,1H)。LRMS(热喷雾)：240(MNH4 +)
(d)2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸乙酯在氮气氛下，在-78℃，将6-甲氧羰基-1-乙基吲哚[步骤(b)化合物，2.1g,10.3mmol〕和苯并(1,3)二氧杂茂-5-基-氧代-乙酸乙酯〔步骤(c)的小标题化合物，2.4g,10.9mmol〕在二氯甲烷(10ml)中的混合物滴加到三乙基甲硅烷(6.4ml,51.5mmol)和二乙基醚合三氟化硼(3.28ml,20.6mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中。1小时后，将该深色混合物温热至-40℃。10小时后，将该混合物温热至室温并倒入氢氧化钠溶液(200ml,1M)中。烧瓶用二氯甲烷(150ml)洗涤，并用力振摇2相。将有机层分离，在干燥(MgSO4)前用盐水洗涤，并真空浓缩。用快速柱层析法(用90％己烷，10％乙酸乙酯洗脱)得到4.2g标题化合物，为澄清油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.45(t,3H),4.00(s,3H),4.25(q,2H),5.15(s,1H),5.90(s,2H),6.70(d,1H),6.80(d,1H),6.85(s,1H),7.30(s,1H),7.40 (d,1H),7.70 (d,1H)。8.10(s,1H)LPMS(热喷雾)：410.2(MH+)
实施例2
2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸
Figure A9719401600231
在室温下，将氢氧化钠溶液(5ml,2M)加入2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸乙酯〔实施例1的标题化合物，3.76g,9.2mmol〕在四氢呋喃和甲醇的2∶1混合物(30ml)中的搅拌的溶液中。该混合物在回流下加热6小时，紧接着进行薄层层析，然后再冷却并真空去除有机溶剂。将残余物倒入氢氧化钠溶液(200ml,0.5M)中并用二氯甲烷萃取以回收任何未反应的起始物。然后用2M盐酸将水层酸化到pH1并用二氯甲烷萃取(2×300ml)。将有机部分合并，干燥并真空浓缩得到粗产物，为油。用快速柱层析法(用94％二氯甲烷，5％甲醇，1％氨洗脱)得到标题化合物，为澄清油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.45(t,3H),3.95(s,3H),4.20(q,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.35(s,1H),7.40(d,1H),7.85 (d,1H),8.10(s,1H)LRMS(热喷雾)：382.6(MH+)
实施例3
N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺
Figure A9719401600241
在氮气氛下，在室温下，将N,N-羰基二咪唑(0.99g,6.14mmol)加入2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸〔实施例2的标题化合物，1.8g,4.7mmol〕的搅拌的二氯甲烷溶液(60ml)中。该溶液在回流下加热12小时。将该混合物冷却并加入1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.92ml,6.14mmol)和4-异丙基苯磺酰胺(1.03g,5.17mmol)。该混合物再回流12小时。将该混合物冷却后倒入氯化铵溶液(200ml)中并用二氯甲烷萃取。将有机部分(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色油。用快速柱层析法，先用二氯甲烷洗脱，然后用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，得到1.95g标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),1.45(t,3H),3.00(m,1H)3.95(s,3H),4.20(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.60(s,1H),6.70(d,2H),7.05(s,1H),7.10(d1H),7.35(d,2H)，7.65(d,1H),7.80(d,2H),8.10(s,1H),8.20(brs,1H)LRMS(热喷雾)：580.4(MNH4 +)
实施例4
N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺
Figure A9719401600251
将含水KOH(14.2ml,1M溶液)加入N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺〔实施例3的标题化合物，2g,3.56mmol〕的搅拌的甲醇溶液(50ml)中，并将该溶液在回流下加热8小时。冷却后真空除去甲醇，所得溶液在1M盐酸(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)间分配。将有机部分(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色固体。用快速柱层析法(利用95％二氯甲烷/5％甲醇作为洗脱液)得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(m,1H),4.15(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6 65(d,2H),6.70(s,1H),7.00(s,1H),7.15(m,1H),7.30(d,2H),7.60(m,1H),7.85(d,2H),8.10(s,1H)LRMS(热喷雾)：566.3(MNH4 +)分析：实测值C,63.29；H,5.21；N,4.95,C29H28N2O7S计算值：C,63.49；H,5.14；N,5.11。
实施例5
N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-甲酰氨基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺
Figure A9719401600252
在氮气氛下,在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(56mg,0.294mmol)加入N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺〔实施例4的标题化合物，124mg,0.23mmol〕、羟基苯并三唑(37mg,0.27mmol)、三乙胺(63μl,0.45mmol)和盐酸甲胺(23mg,0.34mmol)的搅拌的二氯甲烷溶液(7ml)中。12小时后，将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并后的有机部分(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色固体。用快速柱层析法(利用乙酸乙酯作为洗脱液)得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(m,1H),3.05(d,3H),4.05(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.30(d,1H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.90(d,1H),6.95(s,1H),7.10(d,1H),7.25(s,1H),7.30(d,3H),7.85(d,2H),7.90(s,1H),9.40(brs,1H)。LRMS(热喷雾)：562(MH+)。
利用实施例4的产物和合适的取代胺起始物，用实施例5的方法制备实施例6-10。它们的物理数据显示于表1中。表1
Figure A9719401600262
Figure A9719401600271
实施例11
N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-[1-乙基-6-(1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮)]吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺
Figure A9719401600281
在氮气氛下，在室温下，将草酰氯(0.065ml,0.74mmol)加入N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺(实施例4化合物，340mg,0,62mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液(10ml)中。加入二甲基甲酰胺(3滴)并在室温下连续搅拌2小时。真空去除溶剂(与甲苯共沸两次)并将残余物再溶于四氢呋喃(5ml)。在氮气氛下，在室温下，将该溶液加入肼基甲酸叔丁酯(163mg,1.24mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液(5ml)中。18小时后，真空去除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(3ml)。将该溶液通过一个短的二氧化硅塞，同时用20ml二氯甲烷/甲醇的95/5混合物洗涤。再次真空去除溶剂并将残余物溶于四氢呋喃(8ml)。向其中加入浓盐酸(1.9ml)和水(0.6ml)并将该混合物在蒸汽浴上加热1小时。冷却后将该混合物倒入水(100ml)中，将pH调节到pH6，该产物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。将黄色残余物再溶于四氢呋喃(8ml)中并加入N,N-羰基二咪唑基(121mg,0.74mmol)和三乙胺(0.095ml,0.68mmol)。18小时后将该溶液倒入氯化铵水溶液(100ml)中并用二氯甲烷萃取(2×100ml)。有机层(用MgSO4)干燥并真空浓缩得到黄色油。用快速柱层析法(用97％二氯甲烷，3％甲醇洗脱)得到标题化合物，为黄色泡沫。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),1.45(t,3H),3.00(m,1H),4.10(q,2H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.65(s,1H),6.70(d,1H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,1H),7.40(d,2H),7.45(d,1H),7.80(s,1H),7.90(d,2H),8.40(s,1H),8.60(s,1H)
LRMS(热喷雾)：606.4(MNH4 +)
实施例12亚甲二氧基苯基)乙酰胺
Figure A9719401600291
在氮气氛下,将N,N’-羰基二咪唑(98mg,0.60mmol)加入N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-乙基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺(实施例4的标题化合物,300mg,0.55mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液(8ml)中。将该溶液加热至回流12小时，然后冷却至室温。向该溶液中通入氨(气)10分钟，将烧瓶紧密塞住，并再连续搅拌48小时，在此期间有黄色沉淀形成。真空去除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，有机层依次用含水氯化铵和盐水洗涤，之后(用硫酸镁)干燥并真空浓缩。黄色残余物用5％甲醇和95％二氯甲烷研制，得到淡黄色固体产物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.25(d,6H),1.40(t,3H),3.00(sep,1H),4.20(q,2H),5.05(s,1H),5.90(s,1H),6.65(s,1H),6.70(s,2H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,2H),7.45(d,1H),7.80(d,2H),8.00(s,1H).LRMS (热喷雾)：548.0(MH+)
实施例13
N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺(a)6-溴-1-甲基吲哚
在氮气氛下，在0℃，将氢化钠(4.10g,60％在石蜡中的分散体)加入6-溴吲哚(10g,51.3mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液(100ml)中。1小时后加入碘代甲烷(6.38ml,102.6mmol)并撤去冷却浴。12小时后滴加甲醇直至泡腾停止，然后真空去除溶剂。稠密的残余物用二氯甲烷稀释并先用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层(用硫酸镁)干燥并真空浓缩得到深黄色油。用90％己烷/10％乙酸乙酯作为洗脱液通过二氧化硅塞过滤，得到小标题化合物，为淡黄色油(10.5g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(d,3H),6.40(d,1H),7.00(d,1H),7.20(d,1H),7.50(d,1H),7,45(s,1H)。LRMS(热喷雾)：209.7(MH+)
(b)N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺
用实施例1(b)、1(d)、2和3的方法制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-[3-(1-甲基-6-甲氧羰基)吲哚基]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺，只是用步骤(a)的小标题化合物代替6-溴-1-乙基吲哚作为起始物。然后向该产物(2g,3.65mmol)的搅拌的甲醇溶液(50ml)中加入含水KOH(7.3ml,1M溶液)，并将该溶液在回流下加热8小时。冷却后真空去除甲醇，所得溶液在1M盐酸(100ml)和二氯甲烷(3×100ml)间分配。有机部分(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色固体。用快速柱层析法(利用95％二氯甲烷/5％甲醇作为洗脱液)得到标题化合物，为白色固体(1.44g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),3.00(hept,1H),3.80(s,3H),5.05(s,1H),5.95(s,2H),6.65(d,2H),6.70(5,1H),7.00(s,1H),7.20(d,1H),7.40(d,2H),7.65(d,1H),7.90(d,2H),8.05(s,1H)LRMS(热喷雾)：552.7(MNH4 +)
利用合适的芳族磺酰胺代替实施例3方法中的4-异丙基苯磺酰胺，用实施例13(b)的方法制备实施例14-18。
Figure A9719401600311
Figure A9719401600312
Figure A9719401600321
*见制备芳族磺酰胺的制备例11。
用实施例12的方法，分别从实施例14、15、16和20的化合物制备实施例21-24。
Figure A9719401600331
Figure A9719401600332
用实施例5的方法，从实施例17化合物和合适的胺制备实施例2526。
Figure A9719401600341
Figure A9719401600342
实施例27
3-[1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸2-(二甲氨基)乙基酯
Figure A9719401600351
在氮气氛下，在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(128mg,0.67mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸(实施例17产物，300mg,0.56mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(75mg,0.61mmol)和二甲氨基乙醇(0.17ml,1.67mmol)在CH2Cl2(9ml)和DMF(0.5ml)的混合物中的搅拌的溶液中。12小时后形成细白色沉淀。滤出该产物并用冷甲醇洗涤。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,9H),2.70(t,2H),3.60(s,3H),3.75(s,3H),4.30(t,2H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.75(d,1H),6.80(d,1H),6.85(s,1H),7.20(s,1H),7.30(d,1H),7.50(d,1H),7.60(d,1H),8.00(s,1H),LRMS(APCI):608.9(MH+)。
实施例28
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺
(a)3-硝基-4-甲基苯甲酸叔丁酯
在氮气下，在0℃，向3-硝基-4-甲基苯甲酸(17.3g,96mmol)的二氯甲烷(250ml)和叔丁醇(35.8g,470mmol)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(6g,50mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(25.8g,140mmol)，并使该溶液1小时内达到室温，然后搅拌过夜。将该溶液倒入1∶1的乙酸乙酯∶水(各800ml)中，有机层用碳酸氢盐水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后(用MgSO4)干燥并蒸发，得到澄清油产物(22.6g)。1H NMR(300MHz CDCl3):1.60(s,9H),2.65(s,3H),7.40(d,1H)8.10(d,1H),8.55(s,1H)。LRMS(热喷雾)：238.4(MH-)
(b)吲哚6-甲酸叔丁酯
向从步骤(a)得到的酯(23g,97mmol)的二甲基甲酰胺溶液(100ml)中加入二甲基甲酰胺醛缩二甲醇(50ml)和吡咯烷(20滴)。该溶液在氮气下在80℃搅拌过夜，得到深红色溶液，将其蒸发至干得到深红色油，其在储藏中结晶且不必进一步纯化即可使用。
在10％炭载钯(5g)存在下，在345kPa(50psi)的压力下，将粗二甲基烯胺(假定97mmol)溶于甲苯(850ml)并氢化过夜。滤除催化剂并蒸发溶剂。利用二氯甲烷洗脱液将残余物在二氧化硅上进行快速层析分离，得到结晶固体产物(12.62)。1H NMR(400MHz CDCl3):1.65(s,9H),6.60(s,1H),7.40(t,1H),7.65(d,1H),7.80(d,1H),8.15(s,1H),8.50(s,1H)
(c)1-甲基吲哚-6-甲酸叔丁酯
Figure A9719401600362
在氮气下，在0℃，向从步骤(b)得到的吲哚(12.5g,57mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)中加入作为油中60％悬液的氢化钠(2.28g,57mmol)。当泡腾停止时，加入甲基碘(3.6ml,57mmol)并使该溶液达到室温。将该混合物搅拌1小时，倒入乙酸乙酯(500ml)中，并用水和饱和盐水洗涤，然后(用MgSO4)干燥并蒸发得到被氢化物油污染的油，但其纯度足够继续使用(14.1g)。1HNMR(300MHz CDCl3):1.65(s,9H),3.85(s,3H),6.50(d,1H),7.20(s,1H),7.60(d,1H),7.75(d,1H),8.05(s,1H)LRMS(热喷雾)：232.2(MH-)
(d)2-[3-(1-甲基-6-羧基)吲哚]-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酸乙酯
Figure A9719401600371
在氮气下，在-78℃，向二乙基醚合三氟化硼(14ml,132mmol)和三乙基甲硅烷(40ml,240mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中滴加从步骤(c)得到的吲哚(14g,60mmol)和苯并二氧茂烯丙酮酸乙酯(14g,66mmol)的二氯甲烷溶液(80ml)中。将该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用含水盐酸终止反应并分离出有机层，(用MgSO4)干燥并蒸发。利用30％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，用快速层析法分离出羟基中间产物，为米色固体(19.38g)。在0℃，在氮气下，将该中间产物(15g)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙基甲硅烷(15g)，并在10分钟内滴加三氟乙酸(50ml)。1小时后在室温下用水终止该反应，并将有机层分离，(用MgSO4)干燥并蒸发。利用乙酸乙酯洗脱液在二氧化硅上进行快速层析分离得到酸酯，为浅色泡沫(9.53g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H),3.85(s,3H),4.20(m,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.70-8.20(m,7H)
(e)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸乙酯
Figure A9719401600381
向该酸(9.43g,25mmol)的四氢呋喃溶液(125ml)中加入羰基二咪唑(4.0g,25mmol)，并将该溶液回流4小时。将该溶液冷却至0℃并用氨气饱和，然后搅拌过夜。将该反应物真空浓缩并在乙酸乙酯和水间分配。有机层用水和盐水洗涤两次，然后(用MgSO4)干燥并蒸发。利用2％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，用快速层析法分离得到酰胺酯产物，为浅色泡沫(5.6g)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):1.20(t,3H),3.80(s,3H),4.15(q,2H),5.20(s,1H),5.95(d,2H),6.80-8.00(m,9H)。LRMS(热喷雾)：381.1(MH+)
(f)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸
Figure A9719401600382
向从步骤(e)得到的酰胺酯(5.6g,14.7mmol)的四氢呋喃(60ml)和甲醇(30ml)溶液中滴加氢氧化钠水溶液(10ml,5M,50mmol)，并将该混合物在回流下加热9小时。真空除去溶剂，将残余物溶于含水氢氧化钠并用二氯甲烷洗涤。用盐酸将水层酸化并通过过滤分离产物。用乙酸乙酯研制得到白色固体产物(5.1g)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):3.80(s,3H),5.15(s,1H),6.00(d,2H),6.80-8.00(m,9H)。LRMS(热喷雾)：353.5(MH-)
(g)3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺
Figure A9719401600391
在氮气氛下，在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(65mg,0.34mmol)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(来自步骤(f),100mg,0.28mmol)、二甲氨基吡啶(45mg,0.37mmol)和对甲苯磺酰胺(53mg,0.31mmol)的搅拌的二氯甲烷(5ml)和二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。14小时后真空除去溶剂，用乙酸乙酯(2×50ml)将该产物从1N盐酸(50ml)中萃取出来。将有机层干燥并浓缩得到淡黄褐色泡沫。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到白色固体产物(95mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=2.40(s,3H),3.75(s,3H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,3H),6.90(s,1H),7.20(d,1H),7.30(d,2H),7.40(d,1H),7.80(d,2H),7.95(s,1H)。LRMS(APCI):506(MH+)。
实施例28(f)化合物与合适的芳族磺酰胺利用实施例28(g)的方法进行反应制得实施例29-45。
Figure A9719401600401
Figure A9719401600402
Figure A9719401600411
Figure A9719401600421
Figure A9719401600431
+    见制备磺酰胺的制备例8*      见制备磺酰胺的制备例3
  见制备磺酰胺的制备例4。
实施例46
3-(4-[2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酰基]氨磺酰苯基)丙酸乙酯
Figure A9719401600432
将(E)-3-(4-[2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酰基]氨磺酰苯基)-2-丙烯酸乙酯(实施例41化合物，0.24g,0.40mmol)溶于乙醇(5ml)并加入5％炭载钯(24mg)。将该混合物置于高压容器中并保持345kPa(50psi)氢气压48小时。将该反应混合物通过ArbocelTM过滤并真空浓缩。用快速柱层析法(用5％甲醇/90％二氯甲烷洗脱)得到产物(70mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.20(t,2H),2.60(t,2H),3.00(t,2H),3.75(s,3H),4.05(q,2H),5.05(s,1H),5.85(s,2H),6.60(s,1H),6.70(s,2H),6.90(s,1H),7.20(d,1H),7.30(d,2H),7.40(d,1H),7.80(d,2H),7.90(s,1H)LRMS(APCl)；591.9(MH+)。
实施例47
2-(4-[2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰基]氨磺酰苯基)乙酸
Figure A9719401600441
在室温下，将1M氢氧化钠溶液(0.57ml)加入2-(4-[2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰基]氨磺酰苯基)乙酸乙酯(实施例37产物，110mg,0.19mmol)的搅拌的二噁烷水溶液(8ml二噁烷∶2ml水)中。1小时后真空除去溶剂。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并将其倒入0.5M盐酸(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机层(用硫酸镁)干燥并真空浓缩得到黄色泡沫。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到白色固体产物(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.40(s,2H),3.90(s,3H),5.20(s,1H),6.00(s,2H),6.80(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,1H),7.60(d,2H),7.65(s,1H),8.00(s,1H),8.10(d,2H),LRMS(APCI):549.9(MH+)。
利用实施例47的方法，分别从实施例45、43和46化合物开始制备实施例48-50。
Figure A9719401600451
实施例51
3-1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚
(a)6-氧基-1-甲基吲哚
在氮气氛下，将氰化亚铜(12.8g,143mmol)加入6-溴-1-甲基吲哚(10g,47mmol)的搅拌的N-甲基吡咯烷酮溶液(60ml)中。将该反应混合物在150℃下加热48小时。将该反应混合物冷却并使其在乙酸乙酯(200ml)和氨水(200ml,0.88M)间分配。有机层用盐水洗涤(3×200ml)，(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用70％己烷/30％乙酸乙酯洗脱)得到结晶白色固体产物(5.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),6.60(s,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),7.70(d,2H)。LRMS(热喷雾)：174.1(MNH4 +)。
(b)3-[1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600462
利用实施例1(d)的方法制备该标题化合物，只是用步骤(a)化合物代替6-甲氧羰基-1-乙基吲哚作为起始物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.00(s,1H),6.00(s,2H),6.60(s,1H),6.65(d,1H),6.70(d,1H),7.00(s,1H),7.20(s,2H),7.40(d,2H),7.60(s,1H),7.85(d,2H),8.20(s,1H)。LRMS(APCI):516.2(MH+)。
实施例52
3-[1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚
将三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.23ml,1.74mmol)和二丁基氧化锡(52mg,0.2mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(实施倒51产物，300mg,0.58mmol)的甲苯溶液(10ml)中并将该溶液在氮气氛下回流加热14小时。Tlc分析显示未完全反应。再加入等份的三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.23ml,1.74mmol)和二丁基氧化锡(52mg,0.2mmol)并再继续回流加热24小时。冷却并浓缩该反应物。粗产物用快速柱层析法纯化(用95％二氯甲烷/5％甲醇-90％二氯甲烷/10％甲醇进行梯度洗脱)得到淡粉红色固体(100mg)。1H NMR(300MHz d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.10(s,1H),5.95(s,2H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.80(d,1H),7.10(s,1H),7.25(d,1H),7.40(d,2H),7.60(d,1H),7.75(d,2H),8.00(s,1H)。LRMS(APCI):559(MH+)。
实施例53
6-(氨基甲基)-3-1(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600481
在氮气氛下，在室温下，将硼氢化钠(213mg,5.6mmol)缓慢加入剧烈搅拌的3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(实施例51产物，290mg,0.56mmol)和CoCl2.6H2O(200mg,0.84mmol)的甲醇溶液(12ml)中。2小时后反应完全并滴加2N盐酸(4ml)。继续搅拌直到黑色沉淀溶解。真空除去甲醇，用二氯甲烷(50ml)和乙酸乙酯(50ml)从水中萃取该产物。将有机层合并，(用MgSO4)干燥并浓缩。粗产物用快速柱层析法纯化(用90％二氯甲烷/10％甲醇/2％乙酸洗脱)得到棕色胶质。将残余物溶于甲醇(10ml)并与活性炭搅拌30分钟。过滤并浓缩得到黄色油产物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=1.20(d,6H),2.95(m,1H),3.65(s,3H),4.20(s,2H),5.00(s,1H),5.80(d,2H),6.60(d,1H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.80(s,1H),7.00(d,1H),7.25(d,3H),7.40(s,1H),7.80(d,2H)。LRMS(热喷雾)：520.4(MH+)。
实施例54
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(4,5-二氢-1H-2-咪唑基)-1-甲基-1H-吲哚
将二硫代磷酸二乙酯(1.3ml,7.7mmol)加入在乙醇(10ml)和水(5滴)的混合物中的3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(实施例51产物，800mg,1.5mmol)中。该反应边搅拌边回流加热14小时。冷却后真空除去溶剂，残余物用快速柱层析法纯化(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脱)得到棕色油。将该残余物溶于1,2-乙二胺并将该反应混合物回流加热3小时。冷却后真空除去1,2-乙二胺。加入盐酸(10ml)，将所得沉淀过滤并用二氯甲烷和甲醇洗涤。用快速柱层析法(用80％二氯甲烷/20％甲醇/5％NH3洗脱)得到白色固体产物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),2.80(m,1H),3.80(s,3H),3.95(s,4H),4.80(s,1H),5,85(s,2H),6.70(d,1H),6.75(d,1H),6.80(s,1H),7.20(d,2H),7.35(s,1H),7,40(d,1H),7.55(d,1H),7.60(d,2H),8.05(s,1H),LRMS(电喷雾)：559.1(MH+)。
实施例55
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600491
利用实施例1(d)、2和3的方法，并在最后一个步骤中利用4-甲基苯磺酰胺代替4-异丙基苯磺酰胺，从实施例13(a)化合物制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.70(s,3H),4.90(s,1H)5.90(s,2H),6.60(s,1H),6.65(d,1H),6.70(d,1H),6.75(s,1H),6.90(d,1H),7.05(d,1H),7.20(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,2H),8.20(brs,1H)。
实施例56
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚
利用实施例1(d)、2和3的方法，从实施例13(a)化合物制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.20(d,6H),3.00(m,1H),3.60(s,3H),5.00(s,1H),5.90(s,2H),6.70(m,3H),6.85(s,1H),6.95(d,1H),7.00(d,1H),7.40(d,2H),7.60(s,1H),7.75(d,2H)。LRMS(APCI):568.9.571.2(MH+)。
元素分析：实测值C.54.82；H.4.30；N.4.53；C27H25N2O5SBr.H2O
计算值C.55.20；H.4.63；N.4.77。
实施例57
(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸乙酯
在氮气氛下，在室温下，将乙酸钯(9.5mg,0.042mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(实施例56产物，200mg,0.35mmol)、丙烯酸乙酯(0.048ml,0.44mmol)、三乙胺(0.146ml,1mmol)和三邻甲苯基膦(32mg,0.1mmol)的搅拌的乙腈溶液(10ml)中。将该溶液回流加热2小时。冷却后将该混合物倒入盐水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机层用水(50ml)洗涤，(用MgSO4)干燥并浓缩得到灰色泡沫。用快速柱层析法纯化(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到淡黄色泡沫产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),1.35(t,3H),3.00(m,1H),3.75(s,3H),4.30(q,2H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.40(d,1H),6.70(m,3H),6.90(s,1H),7.10(d,1H),7.20(d,1H),7.35(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,1H),7.85(d,2H),8.20(brs,1H)。LRMS(T1热喷雾)：589.5(MH+)。
实施例58
(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸
Figure A9719401600511
将(E)-3-(3-1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基-1-甲基-1H-6-吲哚基)-2-丙烯酸乙酯(实施例57产物，120mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的1∶1混合物(5ml)中。加入氢氧化钠溶液(0.6ml,1N NaOH)，该混合物边搅拌边加热至回流。3小时后真空去除溶剂并用乙酸乙酯(2×50ml)从1N盐酸(50ml)中萃取该产物。将有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法纯化(用100％二氯甲烷-90％二氯甲烷/10％甲醇/1％乙酸进行梯度洗脱)得到淡绿色泡沫产物(90mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.30(d,6H),3.00(m,1H),3.80(s,3H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.40(d,1H),6.65(m,3H),6.90(s,1H),7.20(m,3H),7.35(d,2H),7.40(s,1H),7.80(d,1H),7.90(d,2H)。LRMS(热喷雾)：578.0(MNH4 +).
实施例59
3-[3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]丙酸
将10％炭载钯(10mg)加入(E)-3-[3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚基]-2-丙烯酸(实施例58化合物，80mg,0,14mmol)和甲酸铵(64mg,0.5mmol)在四氢呋喃和乙醇的1∶1混合物中的搅拌的溶液(共10ml)中。将该混合物在回流下搅拌48小时，冷却，通过ArbocelTM过滤并浓缩。该灰色泡沫用快速柱层析法纯化(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脱)得到白色泡沫产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),2.70(t,2H),3.00(m,3H),3.60(s,3H),4.95(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,4H),6.80(d,1H),7.00(d,1H),7.10(s,1H),7.40(d,2H),7.80(d,2H),8.20(brs,1H)。LPMS(热喷雾)：563.6(MH+)。
实施例60
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
Figure A9719401600522
将二甲基甲酰胺醛缩二甲醇(10ml)加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-异丙基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚甲酰胺(实施例28化合物，180mg,0.36mmol)中，并将该浆液回流加热48小时。真空去除溶剂，将残余物溶于冰醋酸(8ml)。加入水合肼(12mg,4.68mmol)并将该溶液回流加热24小时。冷却后用乙酸乙酯(2×50ml)从盐水(50ml)中萃取该粗产物。将有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用96％二氯甲烷/4％甲醇洗脱)得到预期产物，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),2.55(s,3H),5.00(s,1H),5.80(s,2H),5.90(brs,1H),6.60(s,3H),6.80(s,1H),7.00(d,1H),7.20(d,2H),7.45(d,1H),7.80(d,2H),7.90 (s,1H),8.20(s,1H)。LPMS(APCI):530.0(MH-)。
实施例61
2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸
(a)6-羟甲基-1-甲基吲哚
Figure A9719401600531
在氮气氛下，在-70℃，边搅拌边向6-甲氧羰基-1-甲基吲哚(用实施例1(b)的方法制备，只是用6-溴-1-甲基吲哚代替6-溴-1-乙基吲哚，5g)的四氢呋喃溶液(30ml)中滴加二异丁基氢化铝(66ml,1.0M四氢呋喃溶液)。该溶液在-70℃搅拌15分钟，然后温热至室温2小时。该混合物用水(100ml)稀释并使其在乙酸乙酯和含水氢氧化钠间分配。水层再次用乙酸乙酯萃取，将合并后的有机萃取物(用MgSO4)干燥并蒸发得到粗产物，其用快速柱层析法纯化，利用80％乙酸乙酯/20％己烷洗脱液得到小标题化合物，为澄清油，其在储藏时固化(4.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.60(s,1H),3.80(s,3H),4.80(d,2H),6.45(s,1H),7.00(s,1H),7.05(d,1H),7.35(s,1H),7.60(d,1H).LRMS(热喷雾)：162.3(MH+)
(b)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-羟基乙酸甲酯
Figure A9719401600541
将氯化锂(11.8g)、氢氧化钾(31.4g)和溴化四丁铵(4.5g)溶于1,4-二噁烷(120ml)和水(120ml)的混合物中。剧烈搅拌向该冰冷混合物中加入3,4-亚甲二氧基苯甲醛(21g,140mmol)，10分钟后，在约30分钟内向其中滴加溴仿(12.2ml,140mmol)。继续在室温下搅拌20小时。向该混合物中加入水(500ml)并加热以溶解沉淀。用乙醚洗涤后，用浓盐酸酸化该水溶液。用乙醚萃取分离粗羧酸中间产物并真空蒸发。将残余物溶于甲醇(500ml)并用20滴浓硫酸酸化。将该溶液回流加热2小时，然后冷却并真空蒸发。将残余物溶于乙醚并用水洗涤。将有机部分(用硫酸镁)干燥并真空浓缩。用快速层析法分离，利用二氯甲烷作为洗脱液，然后再从二异丙醚中重结晶，得到13.2g小标题化合物。(m.p.93-95℃)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.35(d,1H可交换)3.77(s,3H),5.07(d,1H),5.95(s,2H),6.80(d,1H),6.90(s,1H),6.92(d,1H)。LRMS(热喷雾)：228.5(MNH4 +)
(c)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯
Figure A9719401600542
将氢溴酸(20ml,62％w/v水溶液)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-羟基乙酸甲酯(来自步骤(b),11g,52mmol)的甲苯液(200ml)中。搅拌3小时后将水层除去，并真空蒸发有机层。残余物用快速层析法分离，用二氯甲烷洗脱，然后用二异丙醚和己烷结晶。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.76(s,3H),5.26(s,1H),5.95(s,2H),6.70(d,1H),6.92(d,1H),7.09(s,1H)。m.p.:39-41℃
(d)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[6-(羟甲基)-1-甲基-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯
在氮气氛下，在室温下，将2,6-二甲基吡啶(0.12ml)加八2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯(来自步骤(c),273mg,1mmol)和6-(羟甲基)-1-甲基吲哚(来自步骤(a),161mg,1mmol)的搅拌的无水二甲基甲酰胺溶液(2ml)中。将该溶液加热到80℃3小时。将该反应混合物冷却，并使其在乙醚和水间分配，分离，将有机层(用硫酸镁)干燥并真空蒸发。残余物用快速层析法分离(利用乙醚作为洗脱液)得到小标题化合物，为无色泡沫(273mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.64(t,1H可交换 e),3.72(s,3H),3.76(s,3H),4.79(d,2H),5.16(s,1H),5.90(s,2H),6.73(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.03(d,1H),7.08(s,1H),7.31(s,1H),7.40(d,1H)。LRMS(热喷雾)：353.9(MH+)
(e)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯
Figure A9719401600552
将三异丙基氯甲硅烷(0.19ml,0.88mmol)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[6-(羟甲基)-1-甲基-1H-3-吲哚基]乙酸甲酯(来自步骤(d),260mg,0.74mmol)和咪唑(100mg,1.47mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液(3ml)中。3小时后该混合物在乙醚和水间分配，将有机层分离并用水洗涤。将有机层(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离(利用50％二氯甲烷，50％己烷作为洗脱液)得到小标题化合物，为油(305mg).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.00-1.20(m,21H),3.74(s,3H),3.75(s,3H),4.95(s,2H),5.15(s,1H),5.90(d,2H),6.72(d,1H),6.88(d,1H),6.91(s,1H),7.00(d,1H),7.03(s,1H),7.34(s,1H),7.36(d,1H)。LRMS(热喷雾)：510.4(MH+)。
(f)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸
用实施例2的方法，从步骤(e)化合物制得该小标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.03-1.22(m,21H),3.72(s,3H),4.96(s,2H),5.18(s,1H),5.91(s,2H),6.72(d,1H),6.88(d,1H),6.90(s,1H),7.00(d,1H),7.06(s,1H),7.36(s,1H),7.37(d,1H).LRMS(热喷雾)：497.1(MH+)
(g)3-1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-乙基-4-甲基苯基)磺酰氨基-2-氧代乙基}-6-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮气氛下，在室温下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(113mg,0.59mmol)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[1-甲基-6-(三异丙基甲硅烷氧基甲基)-1H-3-吲哚基]乙酸(来自步骤(f)，250mg,0.49mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(78mg,0.64mmol)和来自制备例1的磺酰胺(107mg,0.54mmol)的搅拌的二氯甲烷溶液(6ml)中。12小时后，将该反应混合物倒入1N盐酸(50ml)中并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。将有机部分(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色泡沫。用快速柱层析法(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脱)得到小标题化合物(95mg)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.00(t,3H),1.10(d,18H),1.15(m,3H),2.35(s,3H),2.50(q,2H),3.60(5,3H),4.90(s,2H),4.95(s,1H),5.80(s,2H),6.65(m,3H),6.70(s,1H),6.90(d,1H),7.05(s,1H),7.10(m,2H),7.35(s,1H),8.00(d,1H)。LRMS(热喷雾)：677.4(MH+).
(h)3-(1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-乙基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600571
在氮气氛下，在室温下，将氟化四乙铵(312mg,2.18mmol)加入步骤(e)化合物(380mg,0.55mmol)的搅拌的乙腈溶液(6ml)中。12小时后将该混合物倒入1M盐酸(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将有机部分合并，(用MgSO4)干燥并真空浓缩得到黄色泡沫。用快速柱层析法(用98％二氯甲烷/2％甲醇洗脱)得到白色固体产物(242mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.15(t,2H),2.30(s,3H),2.60(q,2H),3.60(s,3H),4.75(s,2H),5.25(s,1H),5.80(s,2H),6.60(m,3H),6.80(s,1H),6.95 (d,1H),7.05(s,1H),7.10(d,2H),7.20(s,1H),8.00(d,1H)。LRMS(热喷雾)：538.2(MNH4 +)
用实施例61的方法，只是在倒数第二个步骤中使用合适的磺酰胺制备实施例62-64。
Figure A9719401600581
Figure A9719401600582
Figure A9719401600591
*见制备磺酰胺的制备例2。实施例65
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
(a)3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吲哚
用实施例1(b)、1(d)、2和3的方法，只是用6-溴-1-甲基吲哚代替6-溴-1-乙基吲哚作为起始物，并且用实施例3的方法与制备例11的磺酰胺反应，从而制得该小标题化合物。
(b)3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600601
在氮气氛下，在0℃，将氢化铝锂(15mg,0.2mmol)缓慢加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-6-吲哚羧酸甲酯(来自步骤(a),220mg,0.4mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液中。2小时后再加入1当量(30mg)氢化铝锂并使该混合物达到室温。1小时后小心地加入乙酸乙酯(10ml)，并用乙酸乙酯(2×50ml)从1N盐酸中萃取该产物。将合并后的有机层(用MgSO4)干燥并真空浓缩。用快速柱层析法纯化(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到白色固体产物(130mg)。1H NMR(400MHz CD3OD):δ=2.45(s,3H),3.55(s,3H),3.75(s,3H),4.75(s,2H),5.15(s,1H),5.95(d,2H),6.70(s,1H),6.75(m,3H),6.85(s,1H),6.95(d,1H),7.00(d,1H),7.25(d,1H),7.35(s,1H),7.85(d,1H)。LRMS(热喷雾)：523.7(MH+)。元素分析：              实测值：C,61.00；H,5.12；N,5.19.C27H26N2O7S.0.5H2O；    计算值：C,61.00；H,5.12；N,5.27.m.p.=184-186℃
利用ChiralpakTM AD柱(25×2cm)，以流速10ml/分钟用含0.6％三氟乙酸和0.4％二乙胺的己烷∶异丙醇的70∶30混合物洗脱，将该标题化合物拆分为其单独的对映体。在220nm检测这些产物，它们的保留时间为32分钟和39分钟。
ChiralpakTM AD柱(25×0.46cm)，以流速1ml/分钟用加有0.3％三氟乙酸和0.2％二乙胺的己烷∶异丙醇的70∶30混合物作为洗脱液，对从上述分离中得到的100μl洗脱液层析，检测对映体纯度。在220nm检测这些产物，它们的保留时间为15.5分钟和18分钟。
用实施例65的方法，只是分别用制备例10和9的磺酰胺来制备实施例66和67。
Figure A9719401600611
Figure A9719401600612
实施例682-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(a)5-溴-1-甲基吲哚
在氮气氛下，在室温下，将氢化钠(440mg，在石蜡中的60％分散体)加入5-溴吲哚(1.96g,10mmol)的搅拌的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。30分钟后加入对甲苯磺酸甲酯(2.05g,11mmol)。20小时后该混合物在乙醚和水间分配。将有机层分离并用水洗涤两次。有机层(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速柱层析法纯化(用50％己烷，50％二氯甲烷作为洗脱液)得到2.07g蜡状固体产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(s,3H),6.42(d,1H),7.05(d,1H),7.17(d,1H),7.28(d,1H),7.75(s,1H)。LRMS(热喷雾)：212(MH+)
(b)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸甲酯
在氮气氛下，在室温下，将2,6-二甲基吡啶(0.75ml)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-溴代乙酸甲酯(来自实施例61(c),1.75g,6.43mmol)和5-溴-1-甲基吲哚(来自步骤(a),1.35g)的搅拌的无水二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。将该溶液加热到80℃8小时。将该反应混合物在乙醚和水之间分配，分离，并将有机层(用硫酸镁)干燥并真空蒸发。残余物用快速层析法分离(用50％二氯甲烷和50％己烷作为洗脱液)得到小标题化合物，为无色油(1.98g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.74(s,3H),5.09(s,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H),6.85(d,1H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.55(s,1H)。LRMS(热喷雾)：402.0.404.0(MH-)
(c)2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸
Figure A9719401600631
在室温下，将氢氧化钠水溶液(14.7ml,1M)加入从步骤(b)得到的2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸甲酯(1.97g,4.9mmol)在甲醇和1,4-二噁烷的3∶1混合物中的溶液中。将该混合物回流加热1小时，然后冷却并真空除去有机溶剂。将残余物再次溶于水并用数滴浓盐酸酸化。所得沉淀用乙醚萃取，(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物从二异丙醚中结晶得到小标题化合物(1.59g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.74(s,3H),5.09(s,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H),6.85(d,1H),6.88(s,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.55(s,1H)。LRMS(热喷雾)：388.4,390.4(MH+)元素分析：实测值C,55.61；H,3.66；N,3.51。C18H14BrNO4计算值：C,55.69；H,3.64；N,3.60。m.p.:191-193℃用实施例68的方法，从合适取代的吲哚开始制备实施例69-78。
Figure A9719401600632
实施例     R′=     数据
    69  5-F(C18H14FNO4) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(s,3H),5.10(s,1H),5.92(s,2H),6.74(d,1H),6.83-7.00(m,3H),7.06(d,1H),7.15(s,1H),7.18(m,1H),LRMS(热喷雾)：328.2(MH+)
    70  5-NC(C19H14N2O4) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),5.15(s,1H),5.94(s,2H),6.76(d,1H),6.84(s,1H),6.85(d,1H),7.26(s,1H),7.32(d,1H),7.42(d,1H),7.75(s,1H).LRMS(热喷雾)：352.3(MH+)
    71  5-CH3O(C19H17NO5) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.78(s,3H),5.13(s,1H),5.92(s,2H1,6.77(d,1H),6.86(m,2H),6.92(s,1H),7.06(s,1H),7.16-7.27(m,2H),LRMS(热喷雾)：340.4(MH+)
    72  6-F(C18H14FNO4) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.70(s,3H),5.13(s,1H),5.92(s,2H), 6.70-6.98(m,5H),7.06(s,1H),7.33(m,1H)。LRMS(热喷雾)：327.8(MH+)m.p.:150-152℃
    73  6-Cl(C18H14ClNO4) 1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=3.75(s,3H),5.08(s,1H),5.95(s,2H),6.80-6.90(m,3H),6.97(d,1H),7.27(s,1H),7.40(d,1H),7.50(s,1H),12.50(br,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：343.9(MH+)
    74  6-Br(C13H14BrNO4) 1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=3.71(s,3H),5.03(s,1H),5.90(d,2H),6.75-6.82(m,2H),6.84(s,1H),7.06(d,1H),7.22(s,1H),7 32(d,1H),7.61(s,1H),12.60(br,1H可交换)分析：实测值：C,55.50；H,3.60；N,3.54.C18H14BrNO4计算值：C,55.69；H,3.64；N,3.60.
    75 7-F(C13H14FNO4) 1H NMR(400MH2,CDCl3):δ=3.93(s,3H),5.10(s,1H),5.90(s,2H),6.72(d,1H),6.80-6.93(m,4H),7.02(s,1H),7.11(d,1H)。
LRMS(热喷雾)：328.2(MH-)
    76  7-Cl(C18H14ClNO4) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=4,09(s,3H),5.10(s,1H),5.90(s,2H),6.72(d,1H),6.82(d,1H),6.83(s,1H),6.88(t,1H),7.01(s,1H),7.10(s,1H),7.28(d,1H).LRMS(热喷雾)：344.2(MH+)m.p.:146-147℃
    77  7-Br(C18H14BrNO4) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=4.10(s,3H),5.10(s,1H),5.90(s,2H),6.71(d,1H),6.80-6.86(m,3H),7.03(s,1H),7.29-7.34(m,2H)。LRMS(-热喷雾)：388.1(MH+)m.p.:151℃
    78  6-CN(C19H14N2O4) 1H NMR(400MHz-CDCl3):δ=3.80(s,3H),5.15(s,1H),5.80(s,2H),6.75(d,1H),6.85(m,1H),7.25(m,2H),7.40(d,1H),7.60(s,1H)。LRMS(热喷雾)：(MH+)。
实施例793-{1,3-苯并三氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-溴-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600661
在室温下，将4-二甲氨基吡啶(151mg)加入2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(5-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酸(实施例68产物，480mg,1.24mmol)的无水二氯甲烷溶液(10ml)中。向该溶液中加入2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺(来自制备11,300mg,1.48mmol)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(355mg,1.85mmol)，并继续搅拌20小时。该溶液用2N盐酸洗涤两次，(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用1％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，并从二氯甲烷和乙醚混合物中结晶得到小标题化合物(535mg)。1H NMR(400MHz,d0-DMSO):δ=2.30(s,3H),3.55(s,3H),3.64(s,3H),5.10(s,1H),5.90(d,2H),6.63(d,1H),6.66(s,1H),6.72-7.00(m,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.34(s,1H),7.62(d,1H),11.70(s,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：588.2(MNH4 +)元素分析：实测值            C,53.79；H,4.29；N,4.62.C26H23BrN2O6S；0.5 H2O计算值C,53.80；H,4.17；N,4.83.m.p.:145-150℃.
用实施例79的方法，分别利用实施例69-76和78的羧酸制备实施例80-88。
Figure A9719401600671
实施例     R′=     数据
    80  5-F(C26H23FN2O6S) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.37(s,3H),3.45(s,3H),3.68(s,3H),4.96(s,1H),5.88(s,2H),6.60(s,1H),6.63-6.69(m,3H),6.74-6.96(m,4H),7.15(m,1H),7.89(d,1H),8.50(br,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：511.4(MH+),528.1(MNH4 -)
    81  5-NC 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.42(s,3H),3.63(s,3H),3.75(s,3H),5.03(s,1H),5.94(s,2H),6.68(s,1H),6.70-6.76(m,3H),6.90(d,1H),7.02(s,1H),7.30(d,1H),7.42(d,1H),7.50(s,1H),7.90(d,1H).
8.38(brs,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：535.0(MNH4 +)分析：实测值：C,61.54；H,4.75；N,7.49.C27H23N3O6S；0.5 H2O计算值：C,61.59；H,4.59；N,7.98。
    82  5-CH3O 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.35(s,3H),3.62(s,3H),3.74(s,3H),5.00(s,1H),5.92(s,2H),6.58(m,2H),6.70-6.78(m,3H),6.80(s,1H),6.82-6.90(m,2H),7.20(d,1H),7.92(d,1H),8.40(brs,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：523.0(MH+)
    83  6-F(C26H23FN2O6S) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.37(s,3H),3.41(s,3H),3.60(s,3H),4.96(s,1H),5.88(s,2H),6.55(s,1H),6,62-6.70(m,4H),6.81(s,1H),6.80-6.90(m,2H),7.08(m,1H),7.89(d,1H),8.80(br,1H可交换)。
LRMS(热喷雾)：511.4(MH+)
    84  6-Cl(C26H23CIN2O6S) 1H NMR(300MHz d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.62(s,3H),3.70(s,3H),5.18(s,1H),5.92(s,2H),6.68-6.74(m,2H),6.80(d,1H),6.87(d,1H),6.93-7.00(m,3H),7.20(d,1H),7.50(s,1H),7.67(d,1H),12.25(s,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：526.9(MH+)
    85  6-Br(C26H23BrN2O6S) 1H NMR(400MH z,CDCl3):δ=2.38(s,3H),3.40(s,3H),3.60(s,3H),4.95(s,1H),5.88(s,2H),6.55(s,1H),6.64(m,3H),6.82(m,2H),7.00(m,2H),7.36(s,1H),7.87(d,1H),8.75(br,1H可交换)。LRMS(APCI):571.8(MH+)分析：实测值C,52.20；H,3.91；N,4.62。C26H23BrN2O6S∶0.4CH2Cl2计算值：C,52.38；H,3.96；N,4.63m.p.:145-50℃(dec.)。
    86  7-F(C26H23N2O6S) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.38(5,3H),3.47(s,3H),3.84(s,3H),498(s,1H),5.90(s,2H),6.59(s,1H),6.67(s,3H),6.77(s,1H),6.80-6.96(m,3H),6.93(m,1H),7 88(d,1H),8.50(br,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：511.2(MH+),528.1(MNH4 +).m.p.:123-124℃
    87  7-Cl(C26H23ClN2O6S) 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.38(s,3H),3.47(s,3H),3.89(s,3H),4.98(s,1H),5.90(s,2H),6.59(s,1H),6.66(s,3H),6.75(s,1H),6.80-6.90(m,2H),7.03-7.13(m,2H),7.85(d,1H),8.40(br,1H可交换)。LRMS(APCI):528.7(MH+)m.p.:233-234℃
   88  6-CN(C27H23N3O6S) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.50(s,3H),3.70(s,3H),5.00 (s,1H),5.90(s,2H),6.60(d,1H),6.65(d,1H),6.65(s,1H),6.80(d,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.20(s,1H),7.25(d,1H),7.55(s,1H),7.85(d,1H),8.70(s,1H)。LRMS(APCI):517.8(MH+)。
实施例892-(4-[2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氯-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰]-氨磺酰苯基)乙酸乙酯
Figure A9719401600691
用实施例79的方法，从实施例73化合物和合适的磺酰胺制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.15(t,3H),3.60(s,3H),3.80(s,2H),4.00(q,2H),5.00(s,1H),5.85(s,2H),6.60(m,2H),6,75(d,1H),6.85(s 1H),6.90(d,1H),7.05(d,1H),7,40(d,2H),7.45(s,1H),7.80(d,2H).LRMS(热喷雾):585.9,588.6(MNH4 -).实施例90代乙基]-6-氯-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600692
在氮气氛下，在0℃，将氢化铝锂(6mg,0.16mmol)加入2-(4-[2-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-(6-氯-1-甲基-1H-3-吲哚基)乙酰]-氨磺酰苯基)乙酸乙酯(实施例89产物，80mg,0.14mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液(6ml)中。40分钟后缓慢加入乙酸乙酯(1ml)并将该反应混合物倒入盐酸(50ml)中。该产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，(用MgSO4)干燥并浓缩。重结晶(甲醇/乙醚)得到白色结晶固体产物(50mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.80(t,2H),3.60(t,2H),3.65(s,3H),4.60(brs,1H),5.00(s,1H),5.95(s,2H),6.65(d,1H),6.70(s,1H),6.80(d,1H)6.90(s,1H),6.95(d,1H),7.10(d,1H),7.40(d,2H),7.45(s,1H),7.75(d,2E).LRMS(热喷雾)：544.0,545.7(MNH4 +).
实施例91
3-(1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]磺酰氨基-2-氧代乙基)-6-羟甲基-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600701
用实施例90的方法，从实施例64(b)化合物制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.50(s,3H),3.60(t,1H),3.80(m,2H),3.90(t,1H),3.95(m,2H),4.55(d,2H),4.95(s,1H),5.70(s,2H),6.50(d,1H),5.95(s,1H),6.60(d,1H),6.65(d,1H),6.80(d,3H),6.90(d,1H),7.10(s,1H),7.70(d,2H).LRMS(APCI):540.0(MH+).
实施例92
6-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
(a)2-羟基-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
Figure A9719401600702
利用实施例61(b)的方法，从7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-甲醛(12.6g)制得该小标题化合物，为蜡状固体(4.5g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.40(d,1H可交换),3.76(s,3H),3.90(s,3H),5.06(d,1H),5.97(s,2H),6.59(s,1H),6.61(s,1H).LRMS(热喷雾)：258(MNH4 -)
(b)2-溴-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
用实施例61(c)的方法，从2-羟基-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯(步骤(a)产物，4.45g,19mmol)制备该小标题化合物(制得2.25g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),3.92(s,3H),5.25(s,1H),5.98(s,2H),6.73(s,1H),6.78(s,1H)。
(c)2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
Figure A9719401600712
在氮气氛下，将甲基溴化镁(3.6ml,3M乙醚溶液)滴加到6-溴-吲哚(2.13g,10.9mmol)的搅拌的甲苯溶液(20ml)中。20分钟后，在室温下，用套管在约10分钟内将该反应混合物转移到2-溴-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯(来自步骤(b)，2.2g,7.26mmol)的搅拌的甲苯溶液(20ml)中。再2小时后，将该混合物倒入乙醚和氯化铵水溶液的混合物中。将有机层分离并(用硫酸镁)干燥，并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用二氯甲烷作为洗脱液，得到小标题化合物(2.7g)。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.08(s,1H),5.92(s,2H),6.58(s,2H),7.10-7.30(m,3H),7.50(s,1H),8.1(br,1H)。LPMS(热喷雾)：420.1(MH-)
(d)2-(6-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
在氮气氛下，在0℃，将氢化钠(289mg，在石蜡中的60％分散体)分批加入2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯(来自步骤(c)，2.7g,6.5mmol)的搅拌的无水二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。30分钟后，加入对甲苯磺酸甲酯(1.34g,7.2mmol)。再1小时后将该混合物在乙醚和水之间分配。将有机层分离并用水洗涤两次。有机层(用硫酸镁)干燥并真空除去溶剂。残余物用快速柱层析法纯化(用30％己烷，70％二氯甲烷作为洗脱液)得到1.49g小标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),3.75(s,3H),3.85(s,3H),5.08(s,1H),5.92(s,2H),3.78(s,2H),7.04(s,1H),7.17(d,1H),7.28(s,1H),7.43(s,1H)。LRMS(热喷雾)：432.2(NH-)
(e)6-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600731
用实施例68(c)和79的方法，从步骤(d)产物制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.36(s,3H),3.60(s,3H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),5.12(s,1H),5.95(s,2H),6.39(s,1H),6.45(s,1H),6.88(d,1H),6.95(s,2H),7.07(d,1H),7.17(d,1H),7.62(s,1H)7.64(d,1H),12.20(s,1H可交换)。LRMS(APCI):602.9(MH+)元素分析：实测值C,53.47；H,4.11；N,4.62.C27H25BrN2O7S；计算值：C,53.91；H,4.19；N,4.66.m.p.:235℃(分解)，来自甲醇。
实施例93
6-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吲哚
(a)2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-羟基乙酸甲酯
Figure A9719401600732
用实施例61(b)的方法，从6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-甲醛(12.9g)出发制得该小标题化合物，制得9.4g。m.p.:66-68℃1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.42(d,1H可交换),3.77(s,3H),5.48(d,1H),5.98(s,2H),6.82(s,1H),6.83(s,1H).LRMS(热喷雾)：262(MNH4 +)
(b)2-溴-2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
在室温下，将亚硫酰溴(3.7ml)加入从步骤(a)得到的2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-羟基乙酸甲酯(7.8g,32mmol)的搅拌的甲苯溶液(50ml)中。6小时后，真空蒸发该反应混合物，残余物用快速层析法分离，用二氯甲烷作为洗脱液，接着再从二异丙醚中结晶得到小标题化合物(7.6g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.80(s,3H),5.87(s,1H),6.00(d,2H),6.80(s,1H),7.26(s,1H)。
(c)2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
按照实施例92(c)的方法，利用从步骤(b)得到的2-溴-2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯制备该小标题化合物。m.p.172-174℃，结晶自乙醚和己烷。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.72(s,3H),5.58(s,1H),5.86(d,2H),6.70(s,1H),6.83(s,1H),7.10-7.30(m,3H),7.50(s,1H),8.10(br,1H).LRMS(T热喷雾)：441.2(MH+)
(d)2-(6-溴-1-甲基-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯
按照实施例92(d)的方法，利用从步骤(c)得到的2-(6-溴-1H-3-吲哚基)-2-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)乙酸甲酯制备该小标题化合物。m.p.183-185℃，结晶自异丙醚。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.75(s,3H),3.76(s,3H),5.60(s,1H),5.90(d,2H),6.77(s,1H),6.87(s,1H),7.06(s,1H),7.17(d,1H),7.30(d,1H),7.45(s,1H).LRMS(热喷雾)：437.9(MH+)
(e)6-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
按照实施例68(c)和79的方法，并在最后一个步骤中使用合适的磺酰胺而从步骤(d)化合物制备该小标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.46(s,3H),3,71(s,3H),5.36(s,1H),5.90(s,2H),6.48(s,1H),6.82(s,1H),6.85(s,1H),7.00(d,1H),7.07(d,1H),7.28(d,2H),7.45(s,1H).7.83(d,2H),8.25(s,1H可交换).LRMS(APCI):575.0(MH-)
实施例94
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚
在110℃，将一氧化碳通入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例55,400mg,0.79mmol)、甲酸钠(107mg,1.57mmol)和二氯双(三苯膦)-钯(Ⅱ)(11mg,0.016mmol)的搅拌的二甲基甲酰胺溶液(6ml)中4小时。将该反应混合物冷却并用乙酸乙酯(2×50ml)从1N盐酸中萃取。有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到淡黄褐色固体产物(320mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.80(s,3H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(m,3H),7.05(s,1H),7.2-7.6(m,4H),7.80(m,3H),9.20(brs,1H),10.00(s,1H).LRMS(热喷雾)：491.4(MH+)。
实施例95
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮气氛下，在室温下，将硼氢化钠(51mg,1.33mmol)加入3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例94,305mg,0.66mmol)的搅拌的乙醇溶液(10ml)中。1小时后真空除去乙醇，并用二氯甲烷(2×50ml)从0.5N盐酸(50ml)中萃取该产物。有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到白色泡沫产物(230mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2,35(s,3H),3,60(s,3H),4.50(s,2H),4.95(brs,1H),5.05(s,1H),5.90(s,2H),6.60(s,1H),6,65(d,1H),6.70(d,2H),6.80(d,1H),7.00(d,1H),7.20(s,1H),7.35(d,2H),7.70(d,2H).LRMS(热喷雾)：493.2(MH+)。元素分析：实测值              C,60.40；H,5.29；N,5.79.C26H24BrN2O6S.1.5H2O；计算值：C,60.10；H,5.24；N,5.39.
实施例96
6-甲酰-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基）磺酰氨基}-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600771
在氮气氛下，在-75℃，将正丁基锂(0.8ml,2.5M己烷溶液)加入6-溴-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)-磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例92,400mg,0.67mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液中。30分钟后，向该有机溶液中加入二甲基甲酰胺(0.15ml)，再30分钟后，使该混合物达到0℃，之后用过量1N盐酸终止反应。加入乙酸乙酯，将有机层分离并用水洗涤。有机层(用硫酸镁)洗涤并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用1％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液，该产物从二氯甲烷和乙醚混合物中结晶得到标题化合物(187mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.33(s,3H),3.61(s,3H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),5.20(s,1H),5.94(s,2H),6.42(s,1H),6.50(s,1H),6.87(d,1H),6.95(s,1H),7.28(s,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.66(d,1H),8.02(s,1H),10.00(s,1H),12.28(brs,1H可交换)。LRMS(APCI):550.3(MH+)
元素分析：实测值：C,61.24；H,5.17；N,4.61,C28H26N2O8S； 计算值：C,61.08；H,4.76；N,5.09。m.p.:233℃-(分解)
实施例97
3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚
以与实施例96类似的方式，用6-溴-3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例93)制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.44(s,3H),3.82(s,3H),5.41(s,1H),5.90(d,2H),6.48(s,1H),6.83(s,1H),7.16(s,1H),7.20-7.33(m,3H),7.50(d,1H),7.82(s,1H),7.85(d,2H),8.40(brs,1H可交换1e),10.02(s,1H)。LRMS(APCI):524.9(MH+)
实施例98
6-(羟甲基)-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600781
在室温下，将硼氢化钠(9mg)加入6-甲酰-3-{1-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例96,130mg,0.24mmol)在乙醇(3ml)和1,4-二噁烷(3ml)的混合物中的悬液中。连续搅拌1.5小时，然后滴加水直到成为溶液。小心地用数滴浓盐酸酸化后，真空蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层分离并再次用水洗涤。有机层(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物从甲醇和乙醚的混合物中结晶得到标题化合物(105mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.60(s,3H)3.68(s,3H),3.74(s,3H),4.56(d,2H),5.02(t,1H可交换),5.16(s,1H),5.92(s,2H),6.39(s,1H),6.48(s,1H),6.82-6.98(m,4H),7.16(d,1H),7.30(s,1H),7.66(d,1H),12.20(s,1H可交换)LRMS(热喷雾)：553.6(MH-)
元素分析：实测值：C,60.34；H,5.43；N,4.71.C28H28N2O8S： 计算值：C,60.86；H,5.11；N,5.07.
m.p.:145-147℃
实施例99
3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
利用从实施例97得到的3-{1-(6-氯-1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-甲酰-1-甲基-1H-吲哚，用实施例98的方法制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,3H),3.70(s,3H),4.56(d,2H),5.05(t,1H可交换),5.42(s,1H),5.92(s,1H),5.96(s,1H),6.32(s,1H),6.66(s,1H),6.90(d,1H),7.03(s,1H),7.09(d,1H),7.36(s,1H),7.40(d,2H),7.73(d,2H),12.22(s,1H可交换LRMS(APCI):527.3(MH+)(热喷雾)：544.3(MNH4 +)m.p.:207-209℃
实施例100
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600792
在氮气氛下，向3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-5-溴-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例79,300mg,0.53mmol)的1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中加入羟甲基三丁基锡烷(253mg,0.79mmol)，接着加入四(三苯膦)钯(0)(30mg)。将该混合物加热至回流8小时，然后冷却。向该混合物中加入氢氧化钠溶液(1M)并将其煮沸以溶解该产物。将该溶液倾析除去不溶的焦油残余物，并用乙醚洗涤。用浓盐酸酸化后，该含水混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物(用硫酸镁)干燥并真空蒸发溶剂。残余物用快速层析法分离，利用2％甲醇的二氯甲烷液作为洗脱液，得到标题化合物(35mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.58(s,3H),3.68(s,3H),4.47(d,2H),4.95(t,1H可交换),5.20(s,1H),5.92(d,2H),6.65-7.00(m,6H),7.08(d,1H),7.22(s,1H),7.30(d,1H),7.65(d,1H),12.40(s,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：540.0(MNH4 +)
实施例101
6-乙酰-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
Figure A9719401600801
在氮气氛下，将3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例85,300mg,0.53mmol)、乙基乙烯基醚(0.063ml)、乙酸钯(Ⅱ)(6mg)、三邻甲苯基膦(13mg)和三乙胺(0.1ml)在乙腈(5ml)中的混合物回流加热18小时。冷却后，真空蒸发溶剂，残余物用2N盐酸(约6ml)搅拌45分钟。该混合物用乙酸乙酯萃取两次，然后用水和盐水洗涤。有机层(用硫酸镁)干燥并真空蒸发溶剂。残余物用快速层析法分离，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到40％己烷和60％乙酸乙酯的混合物进行梯度洗脱，得到标题化合物(80mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.38(s,3H),2.60(s,3H),3.42(s,3H),3.70(s,3H),5.00(s,1H),5.89(s,2H),6.55(s,1H),6.60-6.70(m,3H),6.83(d,1H),7.03(s,1H),7.21(d,1H),7.55(d,1H),7.90(m,2H),8.80(s,1H,可交换).LRMS(APCI):534.7(MH-)元素分析：实测值               C,60.20；H,4.84；N,4.83.C28H26N2O7S；0.4 CH2C12计算值：C,60.00；H,4.75；N,4.93.
实施例102
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在氮气氛下，向3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-6-溴-1-甲基-1H-吲哚(来自实施例85,300mg,0.53mmol)的1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中加入甲氧基甲基三丁基锡烷(220mg,0.66mmol)，接着加入四(三苯膦)钯(0)(35mg)。将该混合物加热至回流16小时，然后冷却。加入另一份四(三苯膦)钯(0)(30mg)并继续回流8小时。真空除去溶剂，残余物用快速层析法分离，用1％甲醇和99％二氯甲烷的混合物到5％甲醇和95％二氯甲烷的混合物进行梯度洗脱，得到标题化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.37(s,3H),3.38(s,3H),3.40(s,3H),3.65(s,3H),4.53(s,2H),4.99(s,1H),5.88(s,2H),6.57(s,1H),6.62-6.71(m,3H),6.83(s,1H),6.84(d,1 H),6.92(d,1H),7.15(d,1H),7.25(s,1H),7.90(d,1H),8.77(s,1H。可交换)。LRMS(APCI):536.9(MH)
实施例103
N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺
Figure A9719401600821
按照实施例65(a)的方法处理6-溴-1-甲基吲哚，只是利用(4-甲基苯基)磺酰胺代替制备例11的磺酰胺，从而得到甲基酯，然后其用实施例4的方法进行处理得到相应的酸，再用实施例5的方法，利用(CH3O)CH3NH将其转化为标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.47(s,3H),3.42(s,3H),3.59(s,3H),3.75(s,3H),4.98(s,1H),5.93(s,2H),6.65-6.77(m,3H),6.89(s,1H),7.02(d,1H),7.22-7.34(m,3H),7.72(s,1H),7.82(d,2H),8.55(brs,1H可交换)。元素分析：实测值                C,59.14；H,4.84；N,7,35.C28H27N2O7S；0.6CH2Cl2；计算值：C,59,11；H,4,84；N,7.31.
实施例104
6-乙酰-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-1H-吲哚
在氮气氛下，在-70℃，将甲基溴化镁(0.23ml,3M乙醚溶液)滴加到N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(来自实施例103,174mg,0.32mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。该混合物再在-70℃下搅拌2小时，然后加热至室温。向该混合物中缓慢加入盐酸(5ml,1M溶液)，然后其用乙酸乙酯萃取(100ml)。将有机相分离并用盐水洗涤，(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到标题化合物(18mg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=2.30(s,3H),2.56(s,3H),3.73(s,3H),4.90(s,1H),5.87(d,2H),6.65-6.77(m,3H),7.12(s,1H),7.17-7.23(m,3H),7.44(d,1H),7.60(d,2H),7.97(s,1H),12.40(brs,1H可交换)。LRMS(热喷雾)：506.0(MH-),522.6(MNH4 +)
实施例105
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-(2-吡啶基羰基)-1H-吲哚
Figure A9719401600831
在氮气氛下，在-70℃，将正丁基锂(0.32ml,2.5M己烷溶液)加入2-溴吡啶(0.08ml,0.8mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液(5ml)中。30分钟后，在-70℃，向该混合物中加入N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(实施例103化合物，200mg,0.36mmol)的无水四氢呋喃溶液(2ml)。该混合物在-70℃下再搅拌4小时，之后加热至0℃，然后加入水(5ml)终止反应。该混合物用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。将有机相分离并用盐水洗涤，(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到标题化合物(42mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.42(s,3H),3.73(s,3H),4.98(s,1H),5.91(s,2H),6.60-6.70(m,3H),6.98(s,1H),7.10(d,1H),7.27(d,2H),7.48(dd,1 H),7.62(d,1H),7.81(d,2H),7.90(dd,1H),8.00(d,1H),8.10(s,1H),8.72(d,1H).LRMS(APCI):568.3(MH-)
实施例106
3-{1-(3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-甲基-6-[2-(2-吡啶基)乙酰基]-1H-吲哚
Figure A9719401600841
在氮气氛下，在-70℃，将二异丙基氨基锂单(四氢呋喃)(0.53ml,1.5M环己烷溶液)加入2-甲基吡啶(0.08ml,0.8mmol)的搅拌的无水四氢呋喃溶液(3ml)中。20分钟后，在-70℃，向该混合物中加入N6-甲氧基-N6,1-二甲基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(实施例103化合物，200mg,0.36mmol)的无水四氢呋喃溶液(2ml)。该混合物在-70℃下再搅拌2小时，之后加热至0℃，然后加入水(5ml)终止反应。该混合物用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。将有机相分离并用盐水洗涤，(用硫酸镁)干燥并真空去除溶剂。残余物用快速层析法分离，用90％己烷和10％乙酸乙酯的混合物到100％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到标题化合物(95mg)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：因该化合物的(2-吡啶基)乙酰基团的酮式和烯醇式而变得复杂。1H NMR(300MHz,TFA-d):δ=2.43(s,3H),3.79(s,3H),5.21(s,1H),5.90(s,2H),6.62(s,1H),6.66(d,1H),6.75(d,1H),7.02(s,1H),7.30-7.40(m,3H),7.70(d,1H),7.81(d,2H),7.96-8.08(m,2H),8.13(s,1H),8.59(dd,1H),8.78(d,1H),11.5被交换的NH和(2-吡啶基)乙酰基的CH2)LRMS(APCI):582.7(MH+)
实施例107
1-烯丙基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺
利用实施例1(a)(只是利用烯丙基溴代替乙基溴)、1(b)、1(d)、2、3(只是使用(4-甲基苯基)磺酰胺)、4和12的方法，从6-溴-1-乙基吲哚制备该标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ=2.40(s,3H),4.65(d,2H),4.95(d,1H),5.00(s,1H),5.10(d,1H),5.80(d,2H),5.95(m,1H),6.70(m,3H),6.95(s,1H),7.10(s,1H),7.20(d,2H),7.40(d,1H),7.70(d,2H),7.80(s,1H).LRMS(热喷雾)：549.3(MNH4 -)。
实施例108
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-(2-羟乙基)-1H-6-吲哚甲酰胺
Figure A9719401600861
在室温下，将四氧化饿(239mg,0.94mmol)、吡啶(0.225ml,4.7mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(549mg,2.84mmol)加入1-烯丙基-3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1H-6-吲哚甲酰胺(实施例107化合物)的搅拌的含水四氢呋喃溶液(10ml四氢呋喃：1ml水)中。4小时后加入硫代硫酸钠溶液(10ml)并继续搅拌1小时。通过硅藻土过滤除去黑色沉淀，并真空去除溶剂。将粗二醇再次溶于乙酸乙酯(50ml)并用1M盐酸(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。有机层(用MgSO4)干燥并浓缩得到棕色固体。将溶于水(1ml)中的偏过碘酸钠(1.0g,4.7mmol)加入该棕色固体在乙酸乙酯(10ml)中的搅拌的浆液中。2小时后将该混合物过滤，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。有机层(用硫酸镁)干燥并真空浓缩，在此状态用快速柱层析法进行部分纯化(用90％二氯甲烷/10％甲醇洗脱)得到为淡黄褐色固体的醛中间产物。
该固体不必进一步纯化即在氮气氛下，在室温下将其溶于甲醇(15ml)。在10分钟内分批加入硼氢化钠(36mg)并继续搅拌4小时。真空除去甲醇，残余物再溶于乙酸乙酯(50ml)。该乙酸乙酯溶液用饱和含水NH4Cl(50ml)洗涤，(用MgSO4)干燥并浓缩得到黄色泡沫。用快速柱层析法(用90％二氯甲烷/10％甲醇洗脱)得到淡黄褐色固体产物(126mg)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.40(s,3H),3.60(m,2H),4.10(m,2H),5.10(s,
1H),5.90(s,1H),6.65(s,1H),6.70(d,1H),6.80(d,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.30
(d,2H),7.40(d,1H),7.70(d,2H),8.00(s,1H)。
LRMS(APCI):536.2(MH-)。
实施例109
3-{1-(1,3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-[(4-甲基-2-甲氧基苯基)磺酰氨基]-2-氧代乙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-6-吲哚甲酰胺
Figure A9719401600871
利用实施例28(c)(只是用CH3OCH2CH2Br代替甲基碘)、28(d)、28(e)、28(f)和28(g)(只是用制备例11的磺酰胺代替对甲苯磺酰胺)的方法，从实施例28(b)化合物制备该标题化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ=2.35(s,3H),3.20(s,3H),3.60(m,2H),3.65(s,3H),4.20(m,2H),5.20(s,1H),5.95(s,2H),6.70(s,1H),6.75(d,1H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.20(d,1H),7.45(d,1H),7.60(d,1H),7.80(brs,1H),8.00(s,1H)。LRMS(热喷雾):580.8(MH+)。
实施例110
用上述试验A方法测试实施例17、50、65、83、101和109化合物，发现IC50(ETA)＜500nM，且对ETA受体的选择性比对ETB受体的选择性大100倍。
以下描述了某些芳族磺酰胺的制备。
制备例1
2-乙基-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600872
在氮气氛下，在0℃，将正丁基锂(5.3ml,2.5M己烷溶液)加入N1-(叔丁基)-2-乙基-4-甲基-1-苯磺酰胺(1g,4.45mmol)的搅拌的四氢呋喃溶液(30ml)中。2小时后滴加溴乙烷。4小时后，将该反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取该产物。合并后的有机部分用盐水(100ml)洗涤，(用MgSO4)干燥并真空浓缩。加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(2ml)的混合物，结晶出白色固体(450mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.20(s,9H),1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.40
(s,1H),7.00(d,1H),7.10(s,1H),7.80(d,1H).
LRMS(热喷雾)：256.4(MH+)。
向该白色固体中加入多磷酸(约10ml)并将该浆液在100℃加热30分钟。然后将该黄色溶液小心地倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。有机层(用MgSO4)干燥并浓缩。该产物用快速柱层析法纯化(用二氯甲烷到5％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱)得到预期的磺酰胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.80(brs,2H),
7.05(d,1H),7.20(s,1H),7.80(d,1H)。
LRMS(热喷雾)：216.5(MNH4 +).
制备例2
2-氟-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600881
将2-氟-4-甲基苯胺(3g,24mmol)溶于冰醋酸(45ml)和浓盐酸(15ml)中，悬式搅拌下将该溶液冷却至-10℃。在0.5小时内滴加在水(3ml)中的亚硝酸钠(1.82g,26.4mmol)，同时保持温度低于-5℃。加完后再继续搅拌0.5小时。在0℃，将该混合物分成小份分批加入二氧化硫在乙酸中的搅拌的饱和溶液(30ml)中。加完后将该混合物加热至室温并搅拌1小时，然后倒入冰水中。搅拌0.5小时后将该产物萃取到乙醚中，水层再用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，(用MgSO4)干燥并浓缩(与甲苯共沸以除去任何残留的乙酸)。将1,4-二噁烷(30ml)和氨水(30ml,0.88M)的混合物加入该残余物中并将其搅拌过夜。真空去除1,4-二噁烷，水层用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤，(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用99％二氯甲烷/1％甲醇洗脱)得到淡黄色固体产物(1.62g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30(t,3H),2.40(s,3H),3.00(q,2H),4.80(brs,2H),7.05(d,1H),7.20(s,1H),7.80(d,1H).LRMS(APCI):216.5(MNH4 +)。制备例3(E)-3-(4-氨磺酰苯基)-2-丙烯酸乙酯
Figure A9719401600891
用实施例57的方法，从所示起始物制备该标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=1.40(t,3H),4.25(q,2H),6.60(d,1H),7.70(d,1H),7.75(d,2H),7.90(d,2H).LRMS(热喷雾)：272.9(MNH4 -)。
制备例4
5-甲基-2-吡啶磺酰胺
在氮气氛下，在-78℃，将仲丁基锂(9.8ml,1.3M环己烷液)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(1.8ml,12.2mmol)加入2-溴-5-甲基吡啶(2g,11.6mmol)的搅拌的溶液中。90分钟后，利用指形冷冻器将二氧化硫(约30ml)冷凝到该反应混合物中并在12小时内将该反应混合物缓慢温热至室温。将该反应混合物浓缩至于，将残余物溶于冰水。向其中加入氢氧化钠(1.39g,35mmol)和磺酸羟胺(3.9g,35mmol)在水(20ml)中的混合物。24小时后，该溶液用乙酸乙酯萃取，(用MgSO4)干燥并浓缩。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到澄清油产物(250mg)，其在储藏中结晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),5.20(brs,2H),7.80(d,1H),7.90(d,1H),
8.50(s,1H).
LRMS(热喷雾)：172.8(MH-)。制备例56-(二甲氨基)-3-吡啶磺酰胺
Figure A9719401600901
将氯磺酰胺(500mg)溶于乙醇(5ml)和二甲胺(15ml,2M四氢呋喃溶液)。将该反应混合物封入弹形高压容器中并在100℃加热12小时。将该混合物冷却并真空去除溶剂。用快速柱层析法(用95％二氯甲烷/5％甲醇洗脱)得到淡橙色固体产物(550mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.20(s,6H),4.80(brs,2H),6.50(d,1H),7.80(d,1H),
8.65(s,1H).
LRMS(热喷雾)：202.2(MH-)。
制备例6
5-氯-2-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
(a)1-氯-4-乙氧基-2-甲苯
Figure A9719401600911
在氮气下，向1-氯-4-羟基甲苯(14.2g,0.1mol)的四氢呋喃溶液(250ml)中分批加入作为油中的40％悬液的氢化钠(4g,0.1mol)。当泡腾停止时加入碘代乙烷(15.6g,0.1mol)并将该溶液回流加热8小时。用水终止该反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后(用MgSO4)干燥并蒸发至干。得到小标题化合物，为澄清油(17.3g)。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=1.40(t,3H),2.35(s,3H),4.00(q,2H),6.65(dt,1H),6.75(d,1H),7.20(d,1H).
(b)5-氯-2-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600912
在搅拌和冰冷却条件下向1-氯-4-乙氧基-2-甲苯(来自步骤(a)，17g)中滴加氯磺酸(25ml)。将该溶液搅拌30分钟，然后倒入冰(200ml)中并滤出粗中间产物磺酰氯。将该物质与碳酸铵固体(35g)充分混合并在100℃加热30分钟。将该混合物冷却并倒入冰水中，然后过滤出来并从热乙酸乙酯中结晶(15.2g)。m.p.153-5℃。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.40(t,3H),2.40(s,3H),4.20(q,2H),7.00(s,2H),
7.25(s,1H),7.60(s,1H).
LRMS(热喷雾)：267.5(MNH4 +)。
制备例7
5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺
(a)1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯
Figure A9719401600913
用CH3OCH2CH2Br代替碘乙烷，利用制备例6(a)的方法制得该小标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.35(s,3H),3.45(s,3H),3.75(t,2H),4.05(t,2H),6.70(dd,1H),6.80(d,1H),7.20(d,1H).
(b)5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600921
用制备例6(b)的方法，从步骤(a)产物制得该标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.45(s,3H),3.80(t,2H),4.25(t,2H),5.45(s,2H),6.85(s,1H),7.90(s,1H)。
LRMS(热喷雾):297.1(MNH4 +)。
制备例8
5-氯-2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺用碘代甲烷代替碘乙烷，利用制备例6的方法制得该标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),4.00(s,3H),5.00(s,2H),6.90(s,1H),7.85(s,1H)。LRMS(热喷雾)：252.9(MNH4 +)。制备例92-乙氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600923
向从制备例6得到的氯磺酰胺(5.0g)在乙醇(25ml)和水(25ml)中的溶液中加入阮内镍(4g,在水中的50％悬液)，并将该混合物回流加热24小时。加入热甲醇(100ml)并滤除还原剂。将溶剂蒸发，残余物从热乙醇结晶(2.42g)。m.p.136-7。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=1.40(t,3H),2.35(s,3H),4.20(q,2H),6.75(s,2H),6.80(d,1H),7.00(s,1H),7.60(d,1H)。LRMS(热喷雾)：233.5(MNH4 +)。制备例102-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600931
用制备例9的方法，从制备7产物制备该标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),3.45(s,3H),3.80(t,2H),4.25(t,2H),5.20(s,2H),6.80(s,1H),6.90(d,1H),7.80(d,1H)。LRMS(热喷雾)：246(MH+)。制备例11
2-甲氧基-4-甲基-1-苯磺酰胺
Figure A9719401600932
用制备例9的方法，从制备例8产物制得该标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3):δ=2.40(s,3H),4.00(s,3H),5.00(brs,2H),6.80(m,2H),7.80(d,1H)。LRMS(热喷雾)：219.0(MNH4 +)

Claims (13)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，
Figure A9719401600021
其中：
R1和R2是任选性的取代基，并独立地代表C1-6烷基，C2-6链烯基[任选地被CO2H或CO2(C1-6烷基)取代]，C2-6炔基，卤素，C1 -3全氟烷基，(CH2)mAr1,(CH2)mHet1,(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,O(CH2)qCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8,O(CH2)pOR8,(CH2)mNR7R8,CO2(CH2)qNR7R8,(CH2)mCN,S(O)nR8,SO2NR7R8,CONH(CH2)mAr1或CONH(CH2)mHet1；
R3代表H,C1-6烷基,(CH2)pNR9R10,SO2R10,SO2NR9R10,(CH2)mCOR10,C2-6链烯基,C2-6炔基,(CH2)mCONR9R10,(CH2)mCO2R10,(CH2)pCN,(CH2)pR10或(CH2)pOR10；
R4和R9独立地代表H或C1-6烷基；
R7代表H,C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5代表H或OH；
R6代表任选地稠合到含有1或2个选自N、S和O的杂原子的饱和或不饱和5-或6元杂环上的苯基，整个该基团被一个或多个选自C1 -6烷基、C1-6烷氧基和卤素的基团任选地取代，其中任何是S的杂环原子可以被一个或两个氧原子取代；
R8和R10独立地代表H,C1-6烷基，Ar2,Het2或被Ar2或Het2取代的C1-6烷基；
Z代表CO2H,CONH(四唑-5-基)，CONHSO2O(C1-4烷基)，CO2Ar3，CO2(C1-6烷基)，四唑-5-基，CONHSO2Ar3,CONHSO2(CH2)qAr3或CONHSO2(C1-6烷基)；
m代表0、1、2或3；
n代表0、1或2；
p代表2、3或4；
q代表1、2或3；
Ar1-3独立地代表苯基，萘基，或具有5或6个环原子的芳族杂环，其中最多四个环原子选自N、S和O，该芳族杂环任选地稠合到苯环上，而苯基任选地稠合到如上定义的芳族杂环上，整个该基团被一个或多个上述R1定义范围内的基团任选地取代；和
Het1和Het2独立地代表具有5或6个环原子的非芳族杂环，其中最多四个环原子选自N、S和O，该基团被一个或多个上述R1定义范围内的基团任选地取代，并进一步被=O或=S任选地取代；
但条件是：
(ⅰ)当R1代表甲氧基或不存在，R2不存在，R3代表H，R4代表H、甲基或乙基，且R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2H或CO2(C1 -6烷基)；
(ⅱ)当R1和R2均不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表H,而R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2(C1-6烷基)；和
(ⅲ)当R1代表甲氧基，R2不存在，R3代表CO(p-ClC6H4)，R4代表甲基，而R6代表未取代苯基时，Z不代表CO2H。
2．如权利要求1所述的化合物，其中R1代表卤素，(CH2)mCONR7R8,(CH2)mCO2R8,(CH2)mCOR8,(CH2)mOR8或(CH2)mCN。
3．如权利要求1或2所述的化合物，其中R2不存在。
4．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3代表H,C1 -6烷基或(CH2)pOR10。
5．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4代表H。
6．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5代表H。
7．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6代表稠合到饱和5元杂环上的苯基。
8．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z代表CO2H或CONHSO2Ar3。
9．如权利要求1中所定义，但没有附带条件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，它们用作药物。
10．一种药物制剂，它包含如权利要求1中所定义，但没有附带条件(ⅰ)和(ⅱ)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
11．如权利要求1中所定义，但没有附带条件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物在用于治疗再狭窄，肾衰竭，肺动脉高血压，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中风，心绞痛，动脉粥样硬化，大脑及心脏缺血和环孢菌素所致的肾毒性的药剂的制备中的用途。
12．治疗再狭窄，肾衰竭，肺动脉高血压，良性前列腺肥大，充血性心力衰竭，中风，心绞痛，动脉粥样硬化，大脑及心脏缺血和环孢菌素所致的肾毒性的方法，它包含给予需要这种治疗的患者治疗有效量的如权利要求1中所定义，但没有附带条件(ⅰ)-(ⅲ)的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物。
13．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物的制备方法，它包含：
(a)当R5代表H时，式ⅡA化合物
Figure A9719401600041
其中R1-4如权利要求1中所定义，与式Ⅲ化合物反应，
其中R6和Z如权利要求1中定义，该反应在路易斯酸或三氟乙酸，和三(C1-6烷基)甲硅烷的存在下进行；
(b)当R5代表OH时，如上定义的式ⅡA化合物与如上定义的式Ⅲ化合物在路易斯酸存在下进行反应；
(c)当R3代表H,R5代表H时，用格利雅试剂处理式ⅡB化合物，
其中R1、R2和R4如权利要求1中定义，接着与如上定义的式Ⅲ化合物进行反应，之后用路易斯酸或三氟乙酸和三(C1-6烷基)甲硅烷进行处理；
(d)当R3代表H,R5代表H时，用格利雅试剂处理如上定义的式ⅡB化合物，接着与式Ⅳ化合物进行反应，
Figure A9719401600052
其中R6和Z如权利要求1中定义，而Hal代表卤素；
(e)当R5代表H时，如上定义的式ⅡA化合物与如上定义的式Ⅳ化合物在位阻非亲核碱的存在下进行反应；
(f)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与CO气体在钯催化剂和还原剂的存在下进行反应，得到相应的其中R1代表CHO的式Ⅰ化合物；
(g)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与CO气体在钯催化剂和C1 -6链烷醇的存在下进行反应，得到相应的其中R1代表CO2(C1-6烷基)的式Ⅰ化合物；
(h)其中Z代表CO2H的式Ⅰ化合物与式Ⅵ化合物偶联，
               H2NSO2Ar3    Ⅵ
其中Ar3如权利要求1中定义，得到相应的其中Z代表CONHSO2Ar3的式Ⅰ化合物；或者
(ⅰ)其中R1代表Br的式Ⅰ化合物与烷基锂试剂反应并用二甲基甲酰胺或二氧化碳终止反应，得到相应的其中R1分别代表CHO或CO2H的化合物；
当希望或需要时，将所得式Ⅰ化合物转化为其药学上可接受的衍生物，或反之亦然。
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