SK150398A3 - Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists - Google Patents

Description

Deriváty indolu užitočné ako antagonisty endotelínových receptorov

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov indolu užitočných pri ošetrovaní rôznych chorôb vrátane restenózy, renálneho zlyhania a pulmonálnej hypertenzie a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také zlúčeniny.

V Doterajší stav techniky

Medzinárodný patentový spis WO 94/14434 opisuje indolové deriváty, ktoré sú označované ako antagonisty endotelínových receptorov. Európsky Patentový spis 617001 opisuje veľký počet derivátov fenoxyfenyloctovej kyseliny, ktoré sú tiež označené ako antagonisty endotelínových receptorov .

Bergman et al. (Tetrahedron. Vol 31., 17, 1975, 2063-2073) zverejnili niekoľko indol-3-octových kyselín. Podobné zlúčeniny boli zverejnené Rusinovom et al. (Khim Geterotsikl Soedin., 1974 (2), 211-213 - pozri tiež Chemical Abstracts, 81, 7, 19. september 1974, abstrakt č. 37455a) a Yarovenkom et al. (J. Gen Chem USSR - preklad do angličtiny 39, 1969, 2039) - pozri tiež Beilstein (Registry Number 431619). Pri týchto zlúčeninách však nie sú indikované akékoľvek terapeutické účinky, a výhrada (i) sa k nim vzťahuje.

§ < Julian et al. (Chem Soc. Chemical Communications,

V 1, 1973) uvádza derivát N-p-chlórbenzoylindolu ako vedľajší produkt pri foto-adičnej reakcii. Pri tejto zlúčenine nie je indikovaný akýkoľvek terapeutický účinok, a výhrada (ii) sa k nej vzťahuje.

Yamamoto et al., japonský patent č. 70 041 381 (pozri tiež Chemical Abstracts, 75, 3, 1971, abstrakt č. 20189v) zverejňuje derivát N-p-chlórbenzoylindolu, ktorý je označený ako látka s protizápalovými účinkami, a výhrada (iii) sa k nej vzťahuje.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

R¹ a R² sú voliteľné substituenty a nezávisle predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka [(volitelne substituovanú CO₂H alebo C0₂(C^.galkyl)], alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogén, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, (CH₂)_mAr¹, (CH2)inHet¹, (CH2)_mCONR⁷R⁸, (CH2 )mC02R⁸, O(CH2)_qCO₂R⁸, (CH2)mCOR⁸, (CH2)_mOR⁸, O(CH2)pOR⁸, (CH2)_mNR⁷R⁸, CO2(CH2)qNR⁷R⁸, (CH2)_mCN, S(O)_nR⁸, SO2NR⁷R⁸, CONH(CH2)_mAr¹ alebo COCNH(CH₂J^Het¹;

R³ predstavuje vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CH₂)_pNR⁹R¹⁰,SO2R¹⁰, SO2NR⁹R¹⁰, (CH₂)_mCOR¹⁰, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (CH₂)_mCONR⁷R⁸, (CH2)mCO2R⁸, (CH2)_pCN, (CH₂)_pR¹⁰ alebo (CH₂)_pOR¹⁰;

R⁴ a R⁹ nezávisle predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁷ predstavuje vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu,

R⁶ predstavuje fenyl voliteľne doplnený do nasýteného alebo nenasýteného päť- alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, síry a kyslíka, skupina ako celok je volitelne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu, a kde ktorékolvek členy heterocyklického kruhu ktoré sú síra, môžu byt substituované jedným alebo dvoma atómami kyslíka;

R⁸ a R¹⁰ nezávisle predstavujú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar², Het² alebo alkylovú 9 9 skupinu nahradenú Ar alebo Het ;

Z predstavuje CO₂H, CONH(tetrazol-5-yl), CONHSO₂O(C₁_₄ alkyl), CO₂Ar³, CO2(C1_6 alkyl), tetrazol-5-yl, CONHSO2Ar³, CONHSO2(CH₂)_gAr³, alebo CONHSO₂(C₁_₆ ’ alkyl);

J m predstavuje 0, 1, 2 alebo 3;

n predstavuje 0, 1 alebo 2;

p predstavuje 2, 3 alebo 4;

q predstavuje 1, 2 alebo 3;

Ar^1-3 nezávisle predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo aromatický heterocyklus s až štyrmi 5- až 6-člennými kruhmi vybranými z N, S a 0, aromatický heterocyklus je voliteľne doplnený do benzénového kruhu a fenylová skupina je voliteľne doplnená do aromatického heterocyklu ako je to uvedené hore, skupina ako celok je voliteľne nahradená jednou alebo viacerými skupinami spadajúcimi do rozsahu definície R¹ uvedenej hore a

Het¹ a Het² nezávisle predstavujú nearomatický heterocyklus s až štyrmi 5- až 6-člennými kruhmi vybranými z N,

S a 0, skupina je voliteľne nahradená jednou alebo viacerými skupinami spadajúcimi do rozsahu definície R¹ uvedenej hore a je dalej voliteľne nahradená =0 alebo =S;

kde (i) ked R¹ predstavuje metoxyskupinu alebo chýba, R² chýba,

R³ predstavuje vodík, R⁴ predstavuje vodík, metylovú alebo etylovú skupinu a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO₂H alebo

CO₂(C₁_₆ alkyl);

(ii) keď R¹ a R² chýbajú, R³ predstavuje CO(p-ClCgH₄), R⁴ predstavuje vodík a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO₂(C₁_₆ alkyl); a (iii) ked R¹ predstavuje metoxyskupinu, R² chýba, R³ predstavuje CO(p-ClC₆H₄), R⁴ predstavuje metylovú skupinu, a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO₂H;

alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých funkčné skupiny, výslovne uvedené hore, boli odvodené na zaistenie proliečiv, ktoré môžu byt premenené na pôvodné zlúčeniny in vivo. Také proliečivá sú uvedené v Drugs of Today, 19, 499-538 (1983) a Annual Reports in Medicinal Chemistry, 10, 306-326. Navyše, farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli, ako sú soli alkalických kovov (napríklad soli sodíka), akýchkoľvek kyslých skupín.

Halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.

Alkylové skupiny, ktoré R^1-4, R^6-10 a Z predstavujú alebo zahŕňajú môžu mat priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec.

Popri fenylovej a naftylovej skupine môže symbol Ar^1-3 predstavovať alebo zahŕňať špecifické skupiny ako je skupina indolylová, pyridinylová, tienylová, oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, imidazolylová, tiazolidinylová, izoxazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, pyrolylová a pyrimidinylová.

* > x „ 1 O

Špecifické skupiny ktoré mozu Het a Het predstavovať zahŕňajú skupinu oxazolidinylovú, triazoletiónovú, triazolónovú, oxadiazolónovú, oxadiazoletiónovú, imidazolidinylovú, morfolinylovú, piperidinylovú a piperazinylovú.

Preferované sú také skupiny, kde:

(a) R¹ predstavuje halogén, (CH₂)_mCONR⁷R⁸, (CH2)mCO2R⁸, (CH2)_mCN. V týchto skupinách prednostne R⁷ á R⁸ predstavuje vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami vodíka, m je prednostne 0 alebo 1. Špecifickými skupinami môže byt CONH₂, CO₂H, CH₂OH, F alebo CH-jCO. R¹ je prednostne pripojený na šiestej polohe indolového kruhu.

(b) R² chýba (tzn. jeho miesto v indolovom kruhu je obsadené vodíkom).

(c) R³ predstavuje vodík, alkylovú skupinu alebo (CH2)pOR³·⁰. Prednostne je R¹⁰ alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a p je 2. Tak špecifickými skupinami, ktoré je možné uviesť sú skupina metylová a (CH)2OCH₃.

(d) R⁴ predstavuje vodík.

(e) r5 predstavuje vodík.

(f) R⁶ predstavuje fenylovú skupinu doplnenú do nasýteného 5-členného heterocyklického kruhu, napríklad

3,4-metyléndioxyfenyl.

(g) Z predstavuje CO₂H alebo CONHSO₂Ar³. Prednostne je fenylová skupina nahradená jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka nahradenej karboxyskupinou.

Špecifickými skupinami, ktoré je možné uviesť sú:

(ť

CH,

COjH

CONHSOj

OCH, a

CONHSOj'

Vynález ďalej zaisťuje prípravu zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých (a) keď R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny podľa vzorca IIA,

IIA v ktorej R^{1 4} sú opísané hore so zlúčeninou vzorca III,

III v ktorej R⁶ a Z sú opísané hore, v prítomnosti Lewisovej kyseliny alebo trifluóroctovej kyseliny a triíC-^galkyl)silánu;

(b) keď R⁵ predstavuje hydroxyskupinu, reakciou zlúčeniny vzorca IIA, ako je to opísané hore, so zlúčeninou vzorca III, opísanou hore, v prítomnosti Lewisovej kyseliny;

(c) keď R³ predstavuje vodík a R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIB

IIB δ

v ktorej R¹, R² a R⁴ sú opísané hore, s Grignardovým činidlom, nasledovanou reakciou so zlúčeninou vzorca III, ktorá je opísaná hore a ošetrením Lewisovou kyselinou alebo trifluóroctovou kyselinou a tri(Ci_₆alkyl)silánom;

(d) ked R³ predstavuje vodík a R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIB, ako je to opísané hore, s Grignardovým činidlom, následovanou reakciou so zlúčeninou vzorca IV

IV

Hal v ktorej R⁶ a Z sú opísané hore a Hal predstavuje halogén;

(e) ked R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIA, ako je to opísané hore, so zlúčeninou vzorca IV, v prítomnosti chránenej nenukleofilnej bázy;

(f) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s plynným oxidom uholnatým v prítomnosti paládiového katalyzátoru a redukčného činidla za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje CHO;

(g) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s plynným oxidom uholnatým v prítomnosti paládiového katalyzátoru a alkanolovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje CO₂(C₁_₆ alkyl);

(h) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z predstavuje CO₂H so zlúčeninou vzorca VI

H₂NSO₂Ar³ VI v ktorom Ar³ je opísaný hore, za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z predstavuje CONHSO₂Ar³; alebo (i) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s alkyllítiovým činidlom a reakciou s dimetylformamidom alebo oxidom uhličitým za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny v ktorej R¹ predstavuje CHO alebo CO₂H;

a kde dôjde k požadovanej alebo nezbytnej premene výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný derivát alebo naopak.

Pri reakcii (a) vhodné Lewisove kyseliny zahŕňajú dietyléterát fluoridu boritého. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v dichlóŕmetáne, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote v rozmedzí od -40 do -78°C. Prednostným tri(C₁_₆ alkyl)silánom je tietylsilán. Z tohto procesu je možné izolovať medziprodukty, pri ktorých R⁵ predstavuje hydroxyskupinu.

Pri reakcii (b) vhodné Lewisove kyseliny zahŕňajú dietyléterát fluoridu boritého. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v dichlóŕmetáne, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote v rozmedzí od -40 do -78°C. Reakcia je nasledovaná základným spracovaním.

Pri reakcii (c) vhodné Grignardovo činidlo zahŕňa metylmagnéziumjodid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, naprí10 klad v toluéne, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote -70“C. Vhodné Lewisove kyseliny zahŕňajú dietyléterát fluoridu boritého. Ošetrenie kyselinou sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v dichlórmetáne, pri teplote od O’C do teploty miestnosti. Prednostným tri(C₁_₆alkyl)silánom je tietylsilán.

Pri reakcii (d) vhodné Grignardovo činidlo zahŕňa metylmagnéziumjodid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v toluéne, pri teplote podobnej teplote miestnosti. Reakčná zmes môže byť spracovaná slabou kyselinou ako je vodný chlorid amónny. Halogénom je prednostne bróm.

Pri reakcii (e) vhodná chránená nenukleofilná báza zahŕňa 2,6-dimetylpyridín. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v dimetylformamide, pri zvýšenej teplote, napríklad pri 80’C.

Pri reakcii (f^/vhodné paládiové katalyzátory zahŕňajú dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré nemá nepriaznivé účinky na reakciu, napríklad v dimetylformamide, pri zvýšenej teplote, napríklad pri spätného toku reakčnej zmesi.

Pri reakcii (h) môže byť reakcia uľahčená použitím bežných činidiel, napríklad Ν,Ν-karbonyldiimidazolom. Keď sa použije toto činidlo, kyselina sa najskôr nechá reagovať s činidlom (napríklad v dichlórmetáne pri teplote spätného toku rozpúšťadla) a potom sa produkt tejto reakcie nechá reagovať s amínom (prednostne v prítomnosti silne chránenej amínovej bázy ako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán pri teplote spätného toku rozpúšťadla). Alternatívnym činidlom je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, ktorý reaguje pri teplote miestnosti.

Pri reakcii (i) alkyllítiové činidlá zahŕňajú nbutyllítium. Reakcia sa uskutočňuje pridaním alkyllítiového činidla do zlúčeniny všeobecného vzorca I v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti (napríklad pri -40 až -78°C) a pri miešaní počas 2 hodín Potom sa do reakčnej zmesi pridá dimetylformamid alebo pevný oxid uhličitý a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti.

Zlúčeniny vzorcov IIA, IIB, III, IV a VI sú buď známe alebo je možné ich pripraviť bežnými metódami dobre známymi odborníkom v odbore. Napríklad zlúčeniny vzorca IIA a IIB je možné pripraviť syntézou podlá Fischera, Reisserta a Madelunga. Navyše v medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/14434 sa uvádza rad spôsobov ako môžu byt 2-karboxyindolové deriváty (pozri str. 8) lahko dekarboxylované (pri použití medi alebo chinolínu) za získania zlúčenín vzorca IIA alebo IIB, v ktorom R⁴ je vodík, alebo redukované za získania zlúčenín vzorca IIA alebo IIB, v ktorom je R⁴ alkylová skupina. Iné metódy prípravy indolov sú opísané v Moyer et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 5106-5110; Wender et al., J. Tetrahedron, 1983, č. 22, 3767-37776; Uhle et al.,

J. Am. Chem. Soc., 1949,71, 761; Uhle et al., J. Am. Chem.

Soc., 1960, 82, 1200; Nagasaka et al., Heterocycles, 1977,

8, 371; Bowman et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972,

1121; Bowman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972,

1926; Clark et al., Heterocycles, 1984, 22, 195.

Zlúčeniny vzorca III, v ktorom je R⁶ skupina bohatá na elektróny (napríklad 1,3-benzodioxol) a Z je CO₂CH₂CH₃ môžu byt pripravené Friedel-Craftsovou acyláciou medzi zlúčeninou vzorca R⁶H a zlúčeninou vzorca ClCOCC^C^CH-j. Re12 akcia prednostne prebieha v prítomnosti Lewisovej kyseliny (napríklad A1C1₃) v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje negatívne reakciu, napríklad v dichlórmetáne, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti (napríklad 0°C).

Zlúčeniny vzorca R⁶Li sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca R⁶Br a butyllítia. Reakcia môže byt uskutočnená v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje negatívne reakciu, napríklad v tetrahydrofuráne, pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti (napríklad -78°C).

Zlúčeniny vzorca IV môžu byť pripravené halogenáciou zodpovedajúceho alkoholu s činidlom ako je kyselina bromovodíková. Keď Z predstavuje CO₂(C₁_₆ alkyl), zlúčeniny vzorca R⁶CH(OH)Z je možné pripraviť reakciou aldehydu vzorca R⁶CHO s bromoformom v zásaditých podmienkach a bezprostredným ošetrením surovej kyseliny karboxylovej alkanolom s 1 až 6 atómami uhlíka.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť premenené na iné zlúčeniny vzorca I pri použití známych techník. Procesy (f) až (i) uvedené hore sú také konverzie osobitného významu.

Zlúčeniny vzorca I, III alebo IV, v ktorých Z predstavuje a karboxylovú esterovú skupinu, môžu byt premenené na zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých Z predstavuje iné skupiny, bežnými metódami.

Zlúčeniny vzorca I, IIA alebo IIB, v ktorom R³ predstavuje vodík, môžu byť premenené na zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých nepredstavuje R³ vodík bežnými metódami.

*5 _x

Všeobecne R skupiny, ktoré su ine ako vodík, mozu pridané ošetrením zlúčeniny vzorca I, IIA alebo IIB, v ktorom R³ predstavuje vodík, hydridom sodným, nasledovaný vhodnou zlúčeninou vzorca R³Br alebo R³I, v dimetylformamide pri 0°C.

Prednostne sa zlúčeniny vzorca I, IIA alebo IIB, v ktorých R³ predstavuje skupiny s odstránenými elektrónmi (ako je SO2R¹⁰, SO2NR⁹R¹⁰, CONR⁹R¹⁰ a COR¹⁰) pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca I, IIA alebo IIB, v ktorých R³ predstavuje o

vodík, s vhodnou zlúčeninou vzorca R Cl.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť separované a čistené bežnými metódami.

Pre odborníkov v odbore je patrné, že citlivé funkčné skupiny je nutné chrániť a prestať chrániť v priebehu syntézy zlúčenín podlá vynálezu. To je možné dosiahnuť bežnými metódami, napríklad opísanými v publikácii Protective Organic Synthesis T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991. Môže byť napríklad žiadúce chrániť dusík v indole pri zlúčenine vzorca IIA a použiť metódu podlá postupu (a) nasledovanou deprotekciou za získania zlúčeniny vzorca I, v ktorom R³ predstavuje vodík. Postupy (A)-(h) zahŕňajú také stupne ochrany a deprotekcie.

Syntéza triazoletiónu, oxadiazolónu a oxadiazoletiónu je opísaná v J. Med. Chem., 1993, 36, 1090-1099. Syntéza oxatiadiazolu je opísaná v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4 N° 1, 41-44.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych center a preto existujú v mnohých stereoizomérnych formách. Všetky stereoizoméry a ich zmesi spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Racemické zlúčeniny môžu byť buď separované pri použití preparatívnej HPLC a stĺpca s chirálnou stacionárnou fázou alebo rozložené za účelom získania individuálnych enantiomérov pri použití metód známych odborníkom v odbore. Navyše chirálne medziprodukty môžu byt rozložené a použité na prípravu chirálnych zlúčenín vzorca I.

Zlúčeniny podía vynálezu sú užitočné, pretože vykazujú farmaceutickú účinnosf u zvierat a človeka. Osobitne sú užitočné pri ošetrovaní restenózy, renálneho zlyhania, plúcnej hypertenzie, benígnej hypertrofie prostaty, kongestívneho zlyhania srdca, mŕtvice, angíny, aterosklerózy, mozgovej a srdcovej ischémie a nefrotoxicity vyvolanej cyklosporínom. Ošetrenie restenózy, renálneho zlyhania a píúcnej hypertenzie má osobitný význam. Zlúčeniny podía vynálezu môžu byt podávané samotné alebo v kombinácii s inými liečivami.

Podía ďalšieho aspektu vynálezu sú zaistené zlúčeniny vzorca I, ktoré sú opísané hore bez výhrady aspektov (i) a (ii), alebo ich farmaceutický prijatelné deriváty na použitie ako liečivá.

Ďalej vynález zaistuje farmaceutické prostriedky zahŕňajúce zlúčeninu vzorca I, ako je opísaná hore, bez výhrady aspektu (i) a (ii) alebo ich farmaceutický prijatelné deriváty a farmaceutický prijatelné adjuvanty, riedidlá a nosiče.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín vzorca I, opísaného hore, bez výhrady aspektov (i) - (iii) alebo ich farmaceutický prijatelných derivátov, na výrobu liečiv na ošetrenie restenózy, renálneho zlyhania, plúcnej hypertenzie, benígnej hypertrofie prostaty, kongestívneho zlyhania srdca, mŕtvice, angíny, aterosklerózy, mozgovej a srdcovej ischémie alebo nefrotoxicity vyvolanej cyklosporínom. Vynález sa ďalej týka liečby takých chorôb, ktorá zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, uvedeného hore, bez výhrady aspektov (i) - (iii), alebo jej farmaceutický prijatelného derivátu pacientom, ktorí takú liečbu potrebujú.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú, bez obmedzenia teóriou, antagonistami endotelínových receptorov. Endotelín (ET) je silný vazokonstriktor syntetizovaný a uvoľňovaný bunkami endotelu. Existujú tri odlišné izoformy ET: ET-1, ET-2 a ET-3, všetky formy majú peptidy s 21 aminokyselinami a termín endotelín zodpovedá akejkoľvek z týchto izoforiem. Farmakologicky boli definované dva subtypy receptoru ET_Ä a ETg (pozri napríklad H. Arai et al., Náture, 348, 730,

1990) a ďalšie subtypy boli opísané nedávno. Stimulácia ET_Ä podporuje vazokonstrikciu a stimulácia ETg receptorov spôsobuje buď vazodilatáciu alebo vazokonstrikciu.

Účinky endotelínu sú často dlhotrvajúce a pretože sú endotelíny široko rozmiestnené v tkanivách cicavcov, bol zaznamenaný veľký rad biologických reakcií vo vaskulárnych i nie-vaskulárnych tkanivách. Hlavné účinky endotelínu sú pozorované vo vaskulárnom systému, osobitne v koronárnom, renálnom, cerebrálnom a mezenterickom obehu.

Zvýšené hladiny cirkulácie endotelínu boli pozorované pri pacientoch, ktorí trpia perkutánnou transluminálnou koronárnou angioplastiou (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp., 40, 1235, 1991) a bolo zistené, že ET-1 indukuje pri potkanoch neointimálnu tvorbu po balónovej angioplastii (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Suppl 8), 371, 1993). Rovnakými pracovníkmi bolo zistené, že endotelínový antagonista, SB-209670, spôsobuje 50% redukciu v neointimálnej tvorbe, v porovnaní s kontrolnými zvieratami (S. Douglas et al., Circ. Res., 75, 1994). Antagonisty endotelínového receptoru môžu byť tak užitočné pri prevencii restenóze po PTCA.

Endotelín-1 je produkovaný v ľudskej prostatovej žľaze a endotelínové receptory boli nájdené v tomto tkanivu. Pretože je endotelín sťahujúce sa a prudko sa množiace či16 nidlo, endotelínové antagonisty môžu byt užitočné pri ošetrení benígnej hypertrofie prostaty.

V centrálnom nervovom systému a cerebrovaskulárnom systému je široké rozmiestnenie endotelínu a jeho receptorov (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992) a s ET je spojovaný mozgový vazospazmus a mozgové infarkty a neuronálna smrť. Zvýšené hladiny endotelínu boli tiež pozorované pri pacientoch trpiacich:

- Chronickým renálnym zlyhaním (F. Stockenhuber et al.,

Clin. Sci. (Lond.), 82, 255, 1992)

- Ischemickou srdcovou chorobou (M. Yasuda, Am. Heart J., 119, 801, 1990)

- Stabilnou alebo nestabilnou angínou (J. T. Stewart, Br. Heart J., 66, 7, 1991)

- Pulmonárnou hypertenziou (D. J. Stewart et al., Ann. Internal Medicíne, 114, 464, 1991)

- Kongestívnym srdcovým zlyhaním (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991)

- Preemklapsiou (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 962, 1992)

- Cukrovkou (A. Collier et al., Diabetes Čare, 15(8), 1038, 1992)

- Crohnovou chorobou (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992)

- Aterosklerózou (A. Lerman et al., New Eng. J. Med., 325, 997, 1991).

Vo vela prípadov sú choroby spojené s fyziologicky zvýšenými hladinami endotelínu potenciálne liečitelné pri použití antagonistov endotelínových receptorov a tiež pomocou zlúčenín podlá vynálezu.

Zlúčeniny, ktoré selektívne antagonizujú skôr ET_Ä receptor ako ΕΤ_β receptor majú prednosť.

Biologická aktivita zlúčenín podlá vynálezu môže byt demonštrovaná pomocou testov A až C, ktoré sú uvedené ďalej.

A. Väzbový test

19c

Kompetícia medzi testovanými zlúčeninami a I-ET-l naviazaného na ludské endotelínové receptory sa určuje ďalej uvedeným spôsobom.

Väzba na ΕΤ_Λ receptory μΐ 30 pM roztoku [¹²⁵]Tyr¹³ ET-1 (špecifická aktivita 2200 Ci/mM) sa zmieša s 25μ1 vzorkami testovanej zlúčeniny (konečné koncentrácie v rozmedzí 0,1 nM až 50000 nM). Pridá sa 200 μΐ roztoku obsahujúceho klonovaný ludský ET_Ä receptor (0,75 pmol receptorového proteínu/ml), 50 mM Tris, 0,5 mM CaCl₂, 0,1% ludský sérový albumín, 0,1% bacitracín, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Roztok sa mieša pri 37°C počas 2 hodín. Po inkubácii sa nenaviazaný ligand separuje od ligandov naviazaných na receptor filtráciou pri použití Brandelovho zberača buniek a nasleduje trojnásobné premytie tlmivým roztokom. Filtračné papiere sa podrobia meraniu rádioaktivity a určí sa IC₅₀ (koncentrácia testovanej zlúčeniny pri ktorej je 50 % rádioaktívne značených zlúčenín nenaviazaných) pre testované koncentračné rozmedzie.

Väzba na ET_B receptory μΐ 30 pM roztoku [¹²⁵]Tyr¹³ ET-1 (špecifická aktivita 2200 Ci/mM) sa zmieša s 25μ1 vzorkami testovanej zlúčeniny (konečné koncentrácie v rozmedzí 0,1 nM až 50000 nM). Pridá sa 200 μΐ roztoku obsahujúceho klonovaný ludský ETg receptor (0,25 pmol receptorového proteínu/ml), 50 mM

Tris, 0,5 mM CaCl₂, 0,1% ľudský sérový albumín, 0,1% bacitracín, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Roztok sa mieša pri 37°C počas 2 hodín. Po inkubácii sa nenaviazaný ligand separuje od ligandov naviazaných na receptor filtráciou pri použití Brandelovho zberača buniek a nasleduje trojnásobné premytie tlmivým roztokom. Filtračné papiere sa podrobia meraniu rádioaktivity a určí sa IC_5Q (koncentrácia testovanej zlúčeniny pri ktorej je 50 % rádioaktívne značených zlúčenín nenaviazaných) pre testované koncentračné rozmedzie.

B. In vitro vaskulárna aktivita hladkého svalu

Aorta potkana

Aorta potkana sa vyčistí od pripojených tkanív a nareže na špirálovité prúžky široké približne 4 mm. Endotélium sa odstráni tým, že sa luminálny povrch tkaniva nechá prejsť jemne cez filtračný papier navlhčený Krebsovým roztokom nasledujúceho zloženia: 130 mM NaCl, 5,6 mM KC1, 25 mM NaHCO₃, 11,1 mM glukózy, 0,6 mM NaH₂PO₄, 2,16 mM CaCl₂, 0,5 mM MgCl₂, v atmosfére plynu 95 % O₂/5 % C0₂. Prúžky sa umiestnia do kúpeľa izolovaných orgánov v Krebsovom roztoku pri zvyšnom napätí 1 g. Roztoky v kúpeli orgánov sa udržujú pri 37°C a priebežne prevzdušňujú 95 % O₂/5 % CO₂. Napätia sa merajú pomocou prevádzača Maywood Industries isometric force transducers a zapisujú na zapisovači Gould TA4000. Po uvedení do rovnováhy v orgánovom kúpeli (1 hodinu), sa tkanivá podrobia kontrakcii pridaním KC1 do konečnej koncentrácie 60 mM. KC1 sa odstráni nahradením Krebsovým roztokom, a nasledujúcim dvojitým premytím Krebsovým roztokom. Na určenie mocnosti antagonistu ET_Ä receptoru sa dve tkanivá kumulatívne dávkujú ET-1 (0,1 nM - 1 μΜ); iné tkanivá sa dávkujú ET-1 (0,1 nM - 1 μΜ) duplikátne, začína sa 30 minút po zavedení testovanej zlúčeniny do média pre orgánový kúpeľ. Na pokus sa používa dos19 tatočné množstvo tkanív, tak aby bolo možné vytvoriť krivky rekcie na dávku ET-1 v neprítomnosti a v prítomnosti aspoň 3 koncentrácií antagonistu. Údaje sa vyjadrujú ako priemer ± smerodajná odchýlka. Disociačné konštanty (¾) kompetitívnych antagonistov sa vyrátajú metódou podlá Arunlakshana a Schilda.

Pľúcna tepna králika

Izolované pľúcne tepny králika sa vyčistia od pripojených tkanív a tuku a narežú na krúžky široké približne 4 mm. Endotélium sa odstráni vložením prístroja na vlákna ovlhčeného Krebsovým roztokom nasledujúceho zloženia:

130 mM NaCl, 5,6 mM KC1, 25 mM NaHC0₃, 11,1 mM glukózy,

0,6 mM NaH₂PO₄, 2,16 mM CaCl₂, 0,5 mM MgCl₂, v atmosfére plynu 95 % O₂/5 % CO₂· Krúžky sa umiestnia do kúpela izolovaných orgánov v Krebsovom roztoku pri zvyšnom napätí 1 g. Roztoky v kúpeli orgánov sa udržujú pri 37°C a priebežne prevzdušňujú 95 % 0₂/5 % C0₂. Napätia sa merajú pomocou prevádzača Maywood Industries isometric force transducers a zapisujú na zapisovači Gould TA4000. Po uvedení do rovnováhy v orgánovom kúpeli (1 hodinu), sa tkanivá podrobia kontrakcii pridaním KC1 do konečnej koncentrácie 60 mM. KC1 sa odstráni nahradením Krebsovým roztokom, a nasledujúcim dvojitým premytím Krebsovým roztokom. Na určenie mocnosti antagonistu ET_B receptoru sa dve tkanivá kumulatívne ošetria BQ-3020 (0,1 nM - 1 μΜ); iné tkanivá sa ošetria BQ-3020 (0, 1 nM - 1 μΜ) duplikátne, začína sa 30 minút po zavedení testovanej zlúčeniny do média pre orgánový kúpeľ. Na pokus sa používa dostatočné množstvo tkanív, tak aby bolo možné vytvoriť krivky rekcie na BQ-3020 v neprítomnosti a v prítomnosti aspoň 3 koncentrácií antagonistu. Údaje sa vyjadrujú ako priemer ± smerodajná odchýlka. Disociačné konštanty (kjj) kompetitívnych antagonistov sa vyrátajú metódou podľa Arunlakshana a Schilda.

C. In vivo blokáda endotelínom vyvolaného zvýšenia tlaku krvi

Anestetizovaným potkanom s blokádou gangliónu so zavedením umelého dýchania sa do ľavej karotidovej artérie a pravej jugulárnej žily umiestni kanyla na meranie tepnového tlaku krvi a na podanie zlúčeniny. Potkania sa ošetria ΕΤβ antagonistom BQ-788 (0,25 mg/kg). Prvých 10 minút po podaní BQ-788 sa zisťuje hypertenzívna odpoveď na ET-1 ^g/kg). Ako náhle sa tlak krvi navráti na základné hodnoty, podá sa testačná zlúčenina (0,1 - 20 mg/kg) a po 10 minútach sa opakuje podanie ET-1. Podávajú sa zvyšujúce sa koncentrácie testačnej zlúčeniny nasledované každých 10 minút ďalším podaním ET-1. Hodnota IC₅₀ sa určuje na základe inhibície ET-1 vyvolanej potlačovacou reakciou spôsobenou kumulatívnym dávkovaním zlúčeniny.

Trvanie blokády sa určuje pri anestetizovaných potkanoch s blokádou gangliónu so zavedením umelého dýchania, ľavá karotidová artéria a pravá jugulárna žila sú opatrené kanylou za účelom merania tepnového tlaku krvi a podania zlúčeniny. Potkania sú ošetrené ETg antagonistom BQ-788 (0,25 mg/kg). Prvých 10 minút po podaní BQ-788 sa zisťuje hypertenzívna odpoveď na ET-1 ^g/kg). Ako náhle sa tlak krvi navráti na základné hodnoty, podá sa testačná zlúčenina (10 mg/kg). Ďalšie podanie ET-1 sa uskutoční 5, 20 a 60 minút po dávkovaní zlúčeniny. Pri oddelených zvieratách, pripravených podobným spôsobom, sa ET-1 podáva 2 alebo 4 hodiny po dávkovaní testačnej zlúčeniny, pri týchto zvieratách sa BQ-788 podáva 10 minút pred podaním ET-1. Neskoršie sa potkanom podá testačná zlúčenina (10 mg/kg) cez chvostovú žilu alebo orálne a potom potkania anestetizovaní a pripravení na meranie tlaku krvi ako je opísané hore. Pri týchto potkanoch sa ET-1 (1 μg/kg) podáva 6 alebo 8 hodín pred testačnou zlúčeninou.

Pri použití v humánnej medicíne môžu byt zlúčeniny podía vynálezu podávané samostatne ale obyčajne môžu byt podané v zmesiach s farmaceutický vhodným nosičom vybraným s ohladom na zamýšlaný spôsob podania a s ohíadom na farmaceutickú prax. Napríklad môžu byt podávané orálne vo forme tabliet obsahujúcich také excipienty, ako je škrob alebo laktóza alebo vo forme kapsúl alebo ovúl bud samotných alebo s excipientmi alebo vo forme elixírov, roztokov, alebo suspenzií obsahujúcich zlúčeninu alebo jej soí v tekutom nosiči, napríklad v rastlinnom oleji, glyceríne alebo vode spolu s príchutou alebo farbiacim činidlom. Môžu byt tiež podané parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podanie sa najlepšie hodia sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovat dalšie látky, napríklad glukózu alebo soli aby bol roztok izotonický s krvou. Za účelom parenterálneho podania môžu byt zlúčenín alebo ich soli podávané vo forme roztoku alebo suspenzie vo vhodnom oleji, napríklad polyetylénglykole, lecitíne alebo sezamovom oleji.

Zlúčeniny podía vynálezu môžu byt tiež podané prostredníctvom inhalácie roztoku, suspenzie alebo emulzie, ktoré môžu byt pripravené vo forme suchého prášku alebo vo forme aerosólu pri použití bežného hnacieho prostriedku ako je dichlórdifluórmetán.

Pri parenterálnom podaní íudom sa denná dávka zlúčenín podía vynálezu pohybuje v rozmedzí od 0,01 do 30 mg/kg (v jednotlivej alebo delenej dávke), prednostne sa použije rozmedzie od 0,01 do 5 mg/kg. Tablety tak obsahujú 1 mg až 0,4 g zlúčeniny na podanie jednotlivo alebo dvakrát alebo viackrát, podía toho, čo je vhodnejšie. Hore uvedené dávkovanie slúži samozrejme iba ako príklad pre priemerný prípad a môžu existovat prípady, kde bude potrebné vyššie alebo nižšie dávkovanie. Všetky také dávkovania spadajú do rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt alternatívne podávané vo forme čapíkov alebo pesarov alebo môžu byt aplikované topicky vo forme vodičiek, roztokov, krémov, mastí alebo práškov alebo vo forme náplastí, pokrývacích prostriedkov alebo membrán. Môžu byt napríklad tiež pridané do krémov obsahujúcich vodnú emulziu, polyetylénglykoly alebo tekutý parafín. Zlúčeniny môžu byt tiež aplikované intranazálne.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi rozpracovania, v ktorých sa používajú tieto skratky:

APCI atmosférická tlaková chemická ionizácia

DMF dimetylformamid

DMSO dimetylsulfoxid

Et etyl h hodina iPr izopropyl

LRMS hmotová spektroskopia low resolution min minúta

Me metyl

NMR nukleárna magnetická rezonancia

TFA kyselina trifluóroctová

Tlc chromatografia na tenkej vrstve

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

Etyl 2- [ 3- (l-etyl-6-metoxykarbonyl) indolyl ] -2- (3,4-metyléndioxyfenyl)acetát

a) 6-bróm-l-etylindol

Hydrid sodný (480 mg 60% disperzie v minerálnom oleji) sa pridá do miešaného roztoku 6-brómindolu (1,8 g,

9,2 mmol) v 20 ml dimetylformamidu pri teplote O’C v dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine sa pridá 1,1 ml brómetánu (14,7 mmol) a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Po 12 hodinách sa dimetylformamid odstráni za vákua. Zvyšok sa čistí priamo rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití 95 % hexánu, % etylacetátu ako elučného činidla). Získa sa 2,1 g titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDC1₃): δ=1,45 (t,3H), 4,10 (q,2H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d,lH), 7,20 (d,lH), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s,lH)

LRMS (Thermospray): 224 (MH⁺)

b) 6-metoxykarbonyl-l-etylindol

Sek.butyllítium (9,4 ml 1,3M roztoku v cyklohexáne) sa pridá do miešaného 2,5g roztoku 6-bróm-l-etylindolu [zlúčenina z odseku a)] v 20 ml dietylétere pri -78°C pod dusíkovou atmosférou. Po 30 minútach sa tento roztok premiestni kanylou do miešaného roztoku metylchloroformátu (1,29 ml, 16,74 mmol) v 8 ml dietyléteru pri teplote -78°C v dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine sa chladiaci kúpel odstráni a zmes sa nechá zohriat na teplotu miestnosti. Po ďalšej jednej hodine sa zmes naleje do roztoku chloridu sodného a extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa vysušia (MgSO^) a skoncentrujú vo vákuu za získania žltého oleja. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: 90 % hexánu, 10 % etylacetátu) sa získa 1,76 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltého oleja.

¹HNMR (300MHZ, CDClg): δ=1,50 (t,3H), 4,00 (s, 3H) , 4,25 (q,2H), 6,50 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,60 (d,lH), 7,80 (d,lH),

8,10 (s,lH)

LRMS (Thermospray): 204,2 (MH⁺)

c) Etylester benzo(1,3)dioxol-5-yl-oxo-octovej kyseliny

Zmes etyloxalylchloridu (50 ml, 0,45 mmol) a 1,3benzodioxolu (50 g, 0,41 mmol) v 40 ml dichlórmetánu po kvapkách pridá do miešanej suspenzie chloridu hlinitého (71 g, 053 mmol) v 500 ml dichlórmetánu pri teplote 0’C v dusíkovej atmosfére. Po dvoch hodinách sa zmes naleje do ladovej vody a organická vrstva sa premyje 3 x 500 ml vody, nasýti 50ml roztokom uhličitanu sodného a 500ml roztokom síranu sodného. Organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a skoncentrujú za získania oranžového oleja. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: 90 % hexánu, 10 % etylacetátu) sa získa 30 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDC1₃): 5=1,40 (t,3H),4,40 (q,2H), 6,10 (s,2H), 6,85 (d,lH), 7,50 (s,lH), 7,60 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 240 (MNH^⁺) dj Etyl 2-[3-(l-etyl-6-metoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4metyléndioxyfenyl)acetát

Zmes 2,1 g 6-metoxycarbonyl-l-etylindolu [zlúčenina z odseku b), 10,3 mmol] a 2,4 g etylester benzo(1,3Jdioxol5-yl-oxo-octovej kyseliny [zlúčenina z odseku c), 10,9 mmol] v 10 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá do roztoku trietylsilánu (6,4 ml, 51,5 mmol) a bórtifluoriddietyléterátu (3,28 ml, 20,6 mmol) v 15 ml dichlórmetánu pri teplote -78°C v atmosfére dusíka. Po jednej hodine sa tmavo zafarbená zmes zohreje na -40’C. Po desiatich hodinách sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a neleje do roztoku hydroxidu sodného (200 ml IM). Nádoba sa premyje 150 ml dichlórmetánu a dve fázy sa silne trepú. Organická fáza sa oddelí a premyje roztokom síranu sodného, suší síranom horečnatým a skoncentruje vo vákuu. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: 90 % hexánu, 10 % etylacetátu) sa získa

4,2 g titulnej zlúčeniny vo forme čistého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 5=1,45 (t,3H), 4,00 (s,3H), 4,25 (q,2H), 5,15 (ε,ΙΗ), 5,90 (s,2H), 6,70 (d,lH), 6,80 (d,lH), 6,85 (s,lH), 7,30 (s,lH), 7,40 (d,lH), 7,70 (d,lH), 8,10 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 410,2 (MH⁺)

Príklad 2

2-[3-(l-etyl-6-metoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)octová kyselina

ml roztoku hydroxidu sodného (2M) sa pridá do miešaného roztoku 3,76 g etyl 2-[3-(l-etyl-6-metoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetátu [titulná zlúčenina z príkladu 1, 9,2 mmol] v 2:1 zmesi tetrahydrofuránu a 30 ml metanolu pri teplote miestnosti. Zmes sa 6 hodín zahrieva na teplotu spätného toku, rýchlo nasleduje tlc a potom ochladenie a odstránenie organických rozpúšťadiel vo vákuu. Zvyšok sa naleje do roztoku hydroxidu sodného (200 ml 0,5M) a extrahuje dichlórmetánom, aby sa získal naspäť nezreagovaný východiskový materiál. Vodná vrstva sa potom okyslí na pH 1 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 2 x 300 ml dichlórmetánu. Organické frakcie sa spoja, sušia a skoncentrujú vo vákuu za získania surového produktu vo forme oleja. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: 94 % dichlórmetánu, 5 % metanolu, 1 % amónia) sa získa titulná zlúčenina vo forme čistého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 5=1,45 (t,3H), 3,95 (s,3H), 4,20 (q,2H), 5,20 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,80 (d,lH), 6,85 (d,lH),

6,90 (s,lH), 7,35 (S,1H), 7,40 (d,lH), 7,85 (d,lH), 8,10 (S,1H)

LRMS (Thermospray): 382,6 (MH⁺)

Príklad 3

N- (4-izopropylbenzénsulf onyl)—2—[3—(l-etyl-6-metoxykarbonyl) indolyl]-2-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)acetamid

CH₃

0,99 g N,N-karbonyldiimadozolu (6,14 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 2-[3-(l-etyl-6-metoxykarbonyl)indolyl]2-(3,4-metyléndioxyfenyl)octovéj kyseliny [titulná zlúčenina z príkladu 2, 1,8 g, 4,7 mmol] v 60 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Roztok sa 12 hodín zahrieva na teplotu spätného toku. Zmes sa ochladí a pridá sa 0,92 ml (6,14 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a 1,03 g (5,17 mmol) 4-izopropylbenzénsulfónamidu. Zmes sa refluxuje ďalších 12 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 200 ml roztoku chloridu amónneho a extrahuje v dichlórmetáne Organické frakcie sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú za získania žltého oleja.Rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri použití najskôr dichlórmetánu a potom 3% metanolu v dichlórmetáne sa získa 1,95 g titulnej zlúčeniny vo forme svetle žltého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDC1₃): 5= 1,30 (d,6H),l,45 (t,3H), 3,00 (m,lH), 3,95 (S,3H), 4,20 (q,2H), 5,00 (S,1H), 5,90 (s,2H),

6,60 (S,1H), 6,70 (d,2H), 7,05 (S,1H), 7,10 (d,lH), 7,35 (d,2H), 7,65 (d,lH), 7,80 (d,2H), 8,10 (s,lH), 8,20 (brs,lH)

LRMS (Thermospray): 580,4 (MNH₄ ⁺)

Príklad 4

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-karboxy)indolyl]

2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

Vodný hydroxid draselný (14,2 ml v IM roztoku) sa pridá do miešaného roztoku 2-[3-(l-etyl-6-metoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu [titulná zlúčenina z príkladu 3, 3,2 g, 3,56 mmol] v 50 ml metanolu a roztok sa 8 hodín zohrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení sa metanol odstráni za vákua a výsledný roztok sa rozdelí medzi IM kyselinu chlorovodíkovú (100 ml) a dichlórmetán (3 x 100 ml). Organické frakcie sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú za získania žltej pevnej látky. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití 95 % dichlórmetánu a 5 % metanolu ako elučného činidla) sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 5=1,25 (d,6H), 1,40 (t,3H), 3,00 (m,lH), 4,15 (q,2H), 5,00 (s,lHj, 5,90 (s,2H), 6,65 (d,2H),

6,70 (S,1H), 7,00 (S,1H), 7,15 (m,lH), 7,30 (d,2H), 7,60 (m,lH), 7,85 (d,2H), 8,10 (s,lH)

LRMS (Thermospray): 566,3 (MNH₄ ⁺)

Analýza pre ^C29^H28^N2°7^S vyrátané: 63,49 C, 5,14 H, 5,11 N nájdené: 63,29 C, 5,21 H, 4,95 N

Príklad 5

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-metylamido)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (54 mg, 0,294 mmol) sa pridá do miešaného roztoku N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu (titulná zlúčenina z príkladu 4, 124 mg, 0,23 mmol) 37 mg (0,27 mmol) hydroxybenzotriazolu 63 μΐ (0,45 mmol) trietylamínu a 23 mg (0,34 mmol) metylamínhydrochloridu v 7 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Po 12 hodinách sa reakčná zmes naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje 3 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické frakcie sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú za získania žltej pevnej látky. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití etylacetátu ako elučného činidla) sa získa titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.

l-HNMR (300MHz, CDCl₃): S=l,25 (d,6H), 1,40 (t,3H), 3,00 (m,lH), 3,05 (d,3H), 4,05 (q,2H), 5,00 (s,lH), 5,90 (s,2H),

6,30 (d,lH), 6,65 (d,lH), 6,70 (s,lH), 6,90 (d,lH), 6,95 (s,lH), 7,10 (d,lH), 7,25 (s,lH), 7,30 (d,2H), 7,85 (d,2H),

7,90 (s,lH), 9,40 (brs, 1H).

LRMS (Thermospray): 562 (MH⁺)

Príklady 6 až 19 boli pripravené spôsobom podlá príkladu 5, pri použití produktu z príkladu 4 a vhodne nahradeného amínového východiskového materiálu. Ich fyzikálne údaje sú uvedené v tabuike 1.

Tabulka 1

Príklad č.	R‘n- Á“	Fyzikálne údaje
6	O.	XH NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.95 (s,
		2H), 6.65 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (d, 2H). LRMS (Thermospray): 631.5 (MH+)
7	O V-,	*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.70 (m, 8H), 4.10 (q, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.85 (brs, 1H) LRMS (Thermospray): 618 (MH+)

8	a. 1 H	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 1.25 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.35 (m, 1H) LRMS (Thermospray): m/z =625.3 (MH+)
9	CH„- 1 ch3	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 1.25 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.80 (d, 2H) LRMS (Thermospray): 576.6 (MH+)
10	1 CHj	'H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.25 (d, 6H), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, 2H) LRMS (Thermospray): 609.5 (MNH4 +)

Príklad 11

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)—2—[3-[l-etyl-6-(1,3,4-oxadiazol-2(3H) -on)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

0,065 ml (0,74 mmol) oxalylchloridu sa pridá do miešaného roztoku N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(letyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu (titulná zlúčenina z príkladu 4, 340 mg, 0,62 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Ďalej sa pridajú tri kvapky dimetylformamidu a v miešaní sa pokračuje pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa za vákua odstráni (azeotropiou dvakrát toluénom) a Zvyšok sa opäť rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa pridá do miešaného roztoku terc.butylkarbazátu (163 mg, 1,24 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo za vákua odstráni a zvyšok sa rozpustí v 3 ml dichlórmetánu. Roztok sa nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu premývaného 20 ml zmesi 95 : 5 dichlórmetán/metanol. Rozpúšťadlo sa opäť za vákua odstráni a zvyšok sa rozpustí v 8 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 1,9 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 0,6 ml vody a zmes sa zahrieva na parnom kúpeli počas 1 hodiny. Po ochladení sa zmes naleje do 100 ml vody, pH sa upraví na hodnotu 6 a potom sa produkt extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú. Žltý zvyšok sa opätovne rozpustí v 8 ml tetrahydrofuránu a 121 mg (0,74 mmol) N,N-karbonyldiimidazolylu a pridá sa 0,095 ml (0,68 mmol) trietylamínu. Po 18 hodinách sa roztok naleje do 100 ml vodného chloridu amónneho a extrahuje 2 x 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú za vákua za získania žltého oleja. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití 97 % dichlórmetánu a 3 % metanolu ako elučného činidla) sa získa titulná zlúčenina vo forme žltej peny.

¹HNMR (300MHz, CDCl-j): 5=1,25 (d,6H), 1,45 (t,3H), 3,00 (m,lH), 4,10 (q,2H), 5,00 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,65 (s,lH),

6,70 (d,lH), 7,00 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,40 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,45 (d,lH), 7,80 (s,lH), 7,90 (d,2H), 8,40 (s,lH),

8,60 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 606,4 (MNH₄ ⁺)

Príklad 12

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-amido)indolyl]2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

mg (0,60 mmol) N,N'-karbonylimidazolu sa pridá do miešaného roztoku N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(letyl-6-karboxy)indolyl]—2— (3,4-metyléndioxyfenyl)acetamidu (titulná zlúčenina z príkladu 4, 300 mg, 0,55 mmol), v 8 ml suchého tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka. Roztok sa zohráva 12 hodín na teplotu spätného toku a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Roztokom sa nechá 10 minút prebublávať čpavok a potom sa banka opatrne zatvorí zátkou a miešanie pokračuje dalších 48 hodín. V priebehu tohto času sa vytvorí žltá zrazenina. Za vákua sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, organická vrstva sa premyje vodných chloridom amónnym, roztokom síranu sodného a potom suší síranom horečnatým a skoncentruje za vákua. Žltý zvyšok sa trituruje 5% metanolom a 95% dichlórmetánom. Získa sa látka vo forme svetlej žltej pevnej látky. ¹HNMR (400MHz, CD₃OD): 6=l,25(d,6H), 1,40 (t,3H), 3,00 (sep,lH), 4,20 (q,2H), 5,05 (s,lH), 5,90 (s,lH), 6,65 (S,1H), 6,70 (s,2H), 7,00 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,45 (d,lH), 7,80 (d,2H), 8,00 (s,lH)

LRMS (Thermospray): 548,0 (MH⁺)

Príklad 13 δ

N- (4-izopropylbenzénsulfonyl) -2- [ 3- (l-metyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

a) 6-bróm-l-metylindol

Hydrid sodný (4,10 g 60% disperzie v parafínovom vosku) sa pridá do miešaného roztoku 6-brómindolu (10 g,

51,3 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0’C v dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine sa pridá 6,38 ml jódmetánu (102,6 mmol) a chladiaci kúpe! sa odstráni. Ďalej sa po 12 hodinách prikvapkáva metanol, kým ustane šumenie a potom sa rozpúšťadlo za vákua odstráni. Silný zvyšok sa zriedi dichlórmetánom a premyje vodou a potom roztokom síranu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje za získania tmavožltého oleja. Filtráciou cez stĺpec silikagélu pri použití 90 % hexánu/10 % etylacetátu ako elučného činidla sa získa 10,5 g titulná zlúčenina vo forme svetlého žltého oleja.

¹HNMR (300MHz, CDCl₃): 5=3,75 (d,3H), 6,40 (d,lH), 7,00 (d,lH), 7,20 (d,lH), 7,50 (d,lH), 7,45 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 209,7 (MH⁺)

b) N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-metyl-6karboxy)indolyl)-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)acetamid

N-(4-izopropylbenzénsulfonyl)-2-[3-(l-metyl-6-metoxykarboxy) indolyl ]-2-(3,4-metyléndioxyf enyl) acetamid sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1 b), 1 d), 2 a 3, s tým rozdielom, že sa 6-bróm-l-etylindol nahradí titulnou zlúčeninou zo stupňa a). Potom sa pridá hydroxid draselný (7,3 ml IM roztok) do miešaného roztoku tejto látky (2 g, 3,65 mmol) v 50 ml metanolu a roztok sa zohrieva 8 hodín na teplotu spätného toku. Po ochladení sa metanol za vákua odstráni a získaný roztok sa rozdelí medzi 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 3 x 100 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú za získania žltej pevnej látky. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití 95 % dichlórmetánu a 5 % metanolu ako elučného činidla) sa získa 1,44 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz, CDCl₃): 5=1,25 (d,6H), 3,00 (hept, 1H), 3,80 (s,3H), 5,05 (S,1H), 5,95 (s,2H), 6,65 (d,2H), 6,70 (s,lH), 7,00 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,65 (d,lH), 7,90 (d,2H), 8,05 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 552,7 (MNH₄ ⁺)

Príklady 14 až 18 boli pripravené spôsobom podía príkladu 13 b), pri použití vhodného aromatického sulfónamidu namiesto 4-izopropylbenzénsulfónamidu z príkladu 3.

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
14	Xj>	‘H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (m 2H), 7.60 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H). LRMS (Thermospray): 493.1 (MH+).
15	XI“	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H). LRMS (APCI): 527.0, 527.8 (MH+).
16	XI'	*H NMR (400MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s,
		1H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 9.00 (s, 1H). LRMS (APCI): 592.9 (MNH4 +).

17*	OMe	,ch3	*H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H). LRMS (APCI): 537.0 (MH+).
18		^CN	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3.75 (s, 3H), 4.95 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.10 (s, 1H). LRMS (APCI): 518.3 (MH+).
19	Xr	,ch3	‘H NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). LRMS (APCI): 507.3 (MH+).
20	i	j	'H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.64 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.80 (d, 1H). LRMS (APCI): 543.8 (MH+) 1.1.: 238-240°Cdec.

* Pozri preparatívny príklad 11 na prípravu aromatického sulfónamidu

Zlúčeniny z príkladov 21 až 24 boli pripravené spôsobom podlá príkladu 12, zo zlúčenín z príkladov 14, 15, 16 a 20.

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
21		*H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.70 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.90 (m, 3H). LRMS (APCI): 492 (MH+).
22	XX'	‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.65 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.80 (d, 2H), 6.85 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.95 (s, 1H). LRMS (APCI): 525.9, 526.7 (MH+).
23	XT	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3.70 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (d, 2H). LRMS (APCI): 560.9 (MH+).
24		‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.64 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.76 (s, 1 H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.90 (d, 1H). Analýza pre C28H22N4°6S'NH3'H2° Požadované: 58,22 C, 4,71 H, 12,12 N Nájdené: 57,98 C, 4,62 H, 11,58 N

- 39 Zlúčeniny z príkladov 25 a 26 boli pripravené spôsobom podlá príkladu 5, zo zlúčeniny z príkladu 17 a vhodného amínu.

Príklad č.	R’-R’N	Fyzikálne údaje
25	H \ ·ί .N——1 Me *	lH NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 2.70 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.3 (brs, 1H). LRMS (APCI): 550.4 (MH+).
26		‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (brs, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). LRMS (APCI): 619.9 (MH+).

Príklad 27

2-(dimetylamino)etyl 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl]-l-metyl-lH-6indolkarboxylát

128 mg (0,67 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid sa pridá do miešaného roztoku 3-{1(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]

2-oxoetyl}-l-metyl-lH-6-indolkarboxylovej kyseliny (produkt z príkladu 17, 300 mg, 0,56 mmol), 75 mg (0,61 mmol) N,N-dimetylaminopyridínu a 0,17 ml (1,67 mmol) dimetylaminoetanolu v zmesi 9 ml CH₂C1₂ a 0,5 ml DMF pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po 12 hodinách sa vytvorí jemne biela zrazenina. Produkt sa odstráni filtráciou a premyje chladným metanolom.

¹HNMR (400MHz,dg-DMSO): δ=2,40 (s,9H), 2,70 (t,2H), 3,60 (s,3H), 3,75 (s,3H), 4,30 (t,2H), 5,05 (s,lH), 5,90 (s,2H),

6,65 (d,lH), 6,70 (s,lH), 6,75 (d,lH), 6,80 (d,lH), 6,85 (s,lH), 7,20 (s,lH), 7,30 (d,lH), 7,50 (d,lH), 7,60 (d,lH), 8,00 (s,lH)

LRMS (APCI): 608,9 (MH⁺)

Príklad 28

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-i-metyl-lH-6-indolkarboxamid

a)

Terc.butylester 3-nitro-4-metylbenzoovej kyseliny ho₂c

CH,

NO, tBuOjC

CH,

NO,

Do roztoku 3-nitro-4-metylbenzoovej kyseliny (17,3 g 96 mmol) v 250 ml dichlórmetánu a 35,8 g (470 mmol) terc.butanolu sa pri 0°c a pod atmosférou dusíka pridá 6 g (50 mmol) dimetylaminopyridínu a 25,8 g (140 mmol)

1- (3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidhydrochloridu a roztok sa nechá počas jednej hodiny ohriať na teplotu miestnosti, potom sa cez noc mieša. Roztok sa naleje do 1:1 zmesi etylacetátu a vody (800 ml od každého) a organická vrstva sa premyje vodným bikarbonátom a nasýti vodným chloridom sodným. Potom sa suší síranom horečnatým za získania

22,6 g produktu vo forme čistého oleja.

³HNMR (300MHZ,CDClg): 1,60 (s,9H), 2,65 (s,3H), 7,40 (d,lH),

8,10 (d,lH), 8,55 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 238,4 (MH⁺)

b) 6-terc.butylester indolu

Do roztoku esteru z odseku a) (23 g 97 mmol) v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 50 ml dimetylformamiddimetylacetalu a 20 kvapiek pyrolidínu. Roztok sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote 80’C. Získa sa tmavočervený roztok, ktorý sa odparí do sucha a získa sa tmavočervený olej, ktorý sa prekryštalizuje a použije bez ďalšieho čistenia.

Surový dimetylenamín (predpoklad 97 mmol) sa rozpustí v 850 ml toluénu a hydrogenuje cez noc za tlaku 345 kPa v prítomnosti 5 g 10% paládia na uhlí. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadla odparia. Zvyšok sa rýchlo chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 12,6 g produktu vo forme kryštalickej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃):1,65 (s,9H), 6,60 (s,lH), 7,40 (t,lH),

7,65 (d,lH), 7,80 (d,lH), 8,15 (s,lH), 8,50 (s,lH)

c) 6-terc.butylester 1-metylindolu

K roztoku indolu z odseku b) (12,5 g 57 mmol) v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0’C v atmosfére dusíka pridá hydrid sodný vo forme 60% suspenzie v oleji (2,28 g 57 mmol). Keď ustane penenie, pridá sa 3,6 ml (57 mmol) metylindolu a roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša jednu hodinu, naleje do 500 ml etylacetátu a premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 14,1 g oleja, ktorý je znečistený hydridovým olejom avšak dostatočne čistý na to, aby sa mohlo pokračovať.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃):1,65 (s,9H), 3,85 (s,3H),6,50 (d,lH),

7,20 (S,1H), 7,60 (d,lH), 7,75 (d,lH), 8,05 (s,lH).

LRMS (Thermospary): 232,2 (MH⁺)

d) Etyl 2-[3-(l-metyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-metylén dioxyfenyl)acetát

K roztoku bórtrifluoriddietyléterátu (14 ml 132 mmol) a 40 ml (240 mmol) trietylsilánu v 60 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78°C v atmosfére dusíka po kvapkách pridá roztok indolu z odseku c) (14 g 60 mmol) a 14 g (66 mmol) benzodioxoletylpyruvátu v 80 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša pri -78°C počas 30 minút, potom sa prudko schladí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vodný medziprodukt sa izoluje rýchlou chromatografiou pri použití 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla vo forme hnedožltej pevnej látky (19,38 g). 15 g tohoto medziproduktu sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a 15 g trietylsilánu pri teplote 0’C v atmosfére dusíka. Po kvapkách sa behom 10 minút pridá 50 ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednej hodine pri izbovej teplote sa reakcia rýchlo ochladí vodou, organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 9,53 g esteru kyseliny vo forme svetlej peny.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃):1,25 (t,3H), 3,85 (s,3H), 4,20 (m,2H),

5,20 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,70-8,20 (m,7H).

e) Etyl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-lmetyl-lH-3-indolyl)acetát

K roztoku kyseliny (9,43 g 25 mmol) v 125 ml tetrahydrofuránu sa pridá 4,0 g (25 mmol) karbonyldiimidazolu a roztok sa počas 4 hodín refluxuje. Roztok sa potom ochladí na 0’C a nasýti plynným čpavkom a čfalej cez noc mieša. Reakčná zmes sa koncentruje za vákua a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa dvakrát premyje vodou a roztokom síranu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Produkt sa izoluje rýchlou chromatografiou pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 5,6 g amidesteru vo forme svetlej peny.

¹HNMR (300MHz, dg-DMSO) : 1,20 (t,3H), 3,80 (s,3H), 4,15 (q,2H), 5,20 (s,lH), 5,95 (d,2H), 6,80-8,00 (m,9H)

LRMS (Thermospray): 381,1 (MH⁺)

f)

2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-metylΙΗ-3-indolyl)octová kyselina

K roztoku 5,6 g (14,7 mirtol) amidesteru z odseku e) v 60 ml tetrahydrofuránu a 30 ml metanolu sa po kvapkách pridá 10 ml (5M, 50 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva 9 hodín nä teplotu spätného toku. Rozpúšťadlá sa odstránia za vákua a zvyšok sa rozpustí vo vodnom hydroxide sodnom a premyje dichlórmetánom. Vodná vrstva sa okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa izoluje filtráciou produkt. Trituráciou etylacetátom sa získa 5,1 g produktu vo forme bielej pevnej látky.

¹HNMR (300MHz, dg-DMSO):3,80 (s,3H), 5,15 (s,lH), 6,00 (d,2H), 6,80-8,00 (m,9H).

LRMS (Thermospray): 353,5 (MH⁺)

g) 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-l-metyl-lH-6-indolkarboxamidu

mg (0,34 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu sa pridá do miešaného roztoku 2(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indolyl) octovej kyseliny (z odseku f), 100 mg, 0,28 mmol) 45 mg (0,37 mmol) dimetylaminopyridínu a 53 mg (0,31 mmol) ptoluénsulfónamidu v 5 ml dichlórmetánu a 1 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka. Po 14 hodinách sa odstráni za vákua rozpúšťadlo a produkt sa extrahuje z IN kyseliny chlorovodíkovej 2 x 50 ml etylace46 tátu. Organické vrstvy sa vysušia a skoncentrujú za získania fawn peny. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: 95 % dichlórmetánu, 5 % metanolu) sa získa 95 mg produktu vo forme bielej pevnej látky.

^XHNMR (300MHz,CD₃OD): 5=2,40 (s,3H), 3,75 (s,3H), 5,05 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,60 (m,3H), 6,90 (s,lH), 7,20 (d,lH),

7,30 (d,2H), 7,40 (d,lH), 7,80 (d,2H), 7,95 (s,lH).

LRMS (APCI) 506 (MH⁺).

Zlúčeniny z príkladov 29 až 45 sa pripravia reakciou zlúčeniny z príkladu 28 f) s vhodným aromatickým sulfónamidom pri použití spôsobu podía príkladu 28 g).

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
29	MeOj^yCH3	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 2.35 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, IH), 5.95 (d, 2H), 6.60 - 8.00 (m, 12H). LRMS (Thermospray) 536.4 (MH+)
30	S^CH3	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, IH), 5.85 (s, 2H), 6.90 (m, 4H), 7.00 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.90 (s, IH). LRMS (APCI): 512.1 (MH+).
31	.N, .NMe, XI	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3.10 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.00 (s, IH), 5.80 (s, 2H), 6.45 (d, IH), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.90 (s, lH),8.50(s, IH). LRMS (APCI): 536.2 (MH+).
32		*H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.70 (s, 3H), 4.80 (s, IH), 5.90 (d, 2H), 6.65 (d, IH), 6.70 (d, IH), 6.80 (s, IH), 7.10- 7.40 (m, 5H), 7.90 (s, IH), 8.00 (d, IH), 8.50 (d, IH), 8.80 (s, IH). LRMS (APCI): 493.8 (MH+).
33	CH, λ u N-	‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s, IH), 5.80 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 4H).

		LRMS (APCI): 498 (MH+).
34	XX	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.75 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.00 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 525.7, 527.3 (MH+).
35		‘H NMR (300MHz, CDC13): 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.80 - 8.00 (m, 14H) 11.95 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 505.4 (MH+)
36	Ä.	‘H NMR (300MHz, d6-DMSO): 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 1H) 5.95 (d, 2H) 6.60 - 8.00 (m, 12H), 12.60 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 555.7 (MH+)
37	ΧΓ“	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.10 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.60 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d,2H). LRMS (APCI): 578.5 (MH+).
38	XX„	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). LRMS (APCI): 508.0 (MH+).
39	•X OMe	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 6.60 - 8.00 (m, 13H), 12.40 (s, 1 H).

40í	4’ OMe	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): 2.40 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 6.60 - 8.00 (m, 11H), 12.50 (s, 1H).
41*	,^\X^/C02Et ΧΪ	‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 2.45 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.80 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.00 (s, 1H).
42|	XT'	*H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). LRMS (APCI): 506.7 (MH+).
43	XJ	*H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 2H). LRMS (Thermospray): 550.0 (MH+).
44	o γ-cH, -x X	‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 2.70 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.00 (d, 2H), 6.80 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). LRMS (APCI): 619.9 (MH+).
45	X CO,Me	*H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.96 (br, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 1 H),7.40-7.60 (m, 4H),

7,80 (brs,lH), 7,90-7,95 (m,2H), 12,50 (brs., 1H výmen.). Analýza pre C27H23N2°8S'0'6CH2C12 Požadované:55,20 C, 4,06 H, 7,00 N Nájdené: 54,90 C, 3,94 H, 6,98 N

+ Pozri preparatívny príklad 8 výroby sulfónamidu + * Pozri preparatívny príklad 3 výroby sulfónamidu >|> Pozri preparatívny príklad 4 výroby sulfónamidu

Príklad 46

Etyl 3- ( 4-[2-(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indolylj-2-(1,3benzodioxol-5-yl) acetyl ] sulf amoylf enyl )propanoát

CO₂Et CO₂Et

Etyl (E)-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indolyl)2- (1,3-benzodioxol-5-yl) acetyl ] sulf amoylf enyl) propanoát (zlúčenina z príkladu 41, 0,24 g, 0,40 mmol) sa rozpustí v 5 ml etanolu a pridá sa 24 mg 5% pládia na uhlíku. Zmes sa umiestni do tlakovej nádoby a tlak vodíka sa udržiava počas 48 hodín na hodnote 345 kPa. Reakčná zmes sa filtruje cez í PKff <*

Arbocel⁴ a skoncentruje za vakua. Rýchlou stĺpcovou chromatograf iou (5 % metanol/90 % dichlórmetán ako elučné činidlo) sa získa 70 mg požadovaného produktu.

¹HNMR (400MHz,CD₃OD): δ=1,20 (t,3H), 2,60 (t,2H), 3,00 (t,2H), 3,75 (s,3H), 4,05 (q,2H), 5,05 (s,lH), 5,85 (s,2H),

- 51 6,60 (s,lH), 6,70 (S,2H), 6,90 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,30 (d,2H), 7,40 (d,lH), 7,80 (d,2H), 7,90 (s,lH).

LRMS (APCI): 591,9 (MH⁺).

Príklad 47

2- (4- [ 2- (1,3-benzodioxol-5-yl )-2-( 6-karbamoyl-l-metyl-lH3- indolyl) acetyl] sulf amoylf enyl) octová kyselina

0,57 ml IM roztoku hydroxidu sodného sa pridá do miešaného roztoku etyl 2-(4-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indolyl) acetyl ] sulf amoylf enyl) acetátu (zlúčenina z príkladu 37, 110 mg, 0,19 mmol) vo vodnom dioxáne (8 ml dioxán : 2 ml H₂O) pri teplote miestnosti. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo za vákua odstráni. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a naleje do 50 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za vákua, získa sa žltá pena. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (5 % metanol/90 % dichlórmetán ako elučné činidlo) sa získa 90 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃) : 5=3,40 (s,2H), 3,90 (s,3H), 5,20 (S,1H), 6,00 (s,2H), 6,80 (m,3H), 7,00 (S,1H), 7,30 (d,lH),

7,60 (d,2H), 7,65 (s,lH), 8,00 (s,lH), 8,10 (d,2H).

LRMS (APCI): 549,9(MH⁺).

- 52 Zlúčeniny z príkladov 48 až 50 sa pripravia spôsobom uvedeným v príklade 47, ako východiskové zlúčeniny sa použijú zlúčeniny z príkladov 45, 43 a 46.

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
48	X) COjH	Ή NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.75 (s, 3H), 5.26 (s, IH), 5.96 (s, 2H), 6.70-6.82 (m, 3H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.27 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.60-7.86 (m, 4H), 7.96 (s, IH), 8.00 (d, IH). LRMS (APCI): 536.1 (MH+)
49	O o	‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, IH), 5.80 (d, 2H), 6.60 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.75 (d, IH), 6.90 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.85 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H). LRMS (APCI): 536.0 (MH+).
50	XT'	‘H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 2.80 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.00 (s, IH), 5.80 (d, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.90 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 7.40 (d, IH), 7.80 (d, 2H), 7.90 (s, IH). LRMS (APCI): 563.8 (MH+).

Príklad 51

3-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl-6-kyano-l-metyl-lH-indol

a) 6-kyano-l-metylindol

12,8 g (143 mmol) kyanidu meďnatého sa pridá do miešaného roztoku 6-bróm-l-metylindolu (10 g, 47 mmol) v 60 ml N-metylpyrolidinónu pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa udržiava 48 hodín na teplote 150’C. Potom sa reakčná zmes ochladí, rozdelí medzi 200 ml etylacetátu a 200 ml (0,88M) vodného čpavku. Organická vrstva sa premyje 3 x 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší (MgSO₄) a skoncentruje. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (70 % hexánu/30 % etylacetátu ako elučné činidlo) sa získa 5,3 g požadovaného produktu vo forme kryštalickej bielej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=3,80 (s,3H), 6,60 (s,lH), 7,25 (d,lH), 7,35 (d,lH), 7,70 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 174,1 (MNH₄ ⁺).

b) 3-[l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-ižopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl]-6-kyano-l-metyl-lH-indol

o

Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom podlá príkladu 1 d), 2 a 3, avšak ako východisková zlúčenina sa použije zlúčenina z odseku a) namiesto 6-metoxykarbonyl-l-etylindolu. ¹HNMR (400MHz,CDC1₃): S=l,30 (d,6H), 3,00 (m,lH), 3,80 (s,3H), 5,00 (s,lH), 6,00 (s,2H), 6,60 (s,lH), 6,65 (d,lH),

6,70 (d,lH), 7,00 (s,lH), 7,20 (s,2H), 7,40 (d,2H), 7,60 (S,1H), 7,85 (d,2H), 8,20 (s,lH).

LRMS (APCI):516,2 (MH⁺)

Príklad 52

3- [ 1- (1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido] 2-oxoetyl ] -l-metyl-6- ( 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -lH-indol

0,23 ml (1,74 mmol) trimetylsilylazidu a 52 mg (0,2 mmol) dibutylcínoxidu sa pridá do roztoku 3-(1-(1,3benzodioxol-5-yl) -2- [ (4-izopropylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl }-6-kyano-l-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 51,

300 mg, 0,58 mmol) v 10 ml toluénu a roztok sa zahrieva 14 hodín na teplotu spätného toku pod atmosférou dusíka. Tlc analýza ukáže nedokončenú reakciu. Pridajú sa preto ďalšie alikvóty trimetylsilylazidu (0,23 ml, 1,74 mmol) a dibutylcínoxidu (52 mg, 0,2 mmol) a zahrievanie na teplotu spätného toku pokračuje ďalších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a skoncentruje. Surový produkt sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (gradient elúcie od 95 % dichlór55 metánu/5 % metanolu do 90 %dichlórmetánu/10 % metanolu). Získa sa svetlá ružová pevná látka vo výťažku 100 mg.

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): δ=1,20 (d,6H), 3,00 (m,lH), 3,80 (s,3H), 5,10 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,70 (d,lH), 6,75 (s,lH),

6,80 (d,lH), 7,10 (S,1H), 7,25 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,60 (d,lH), 7,75 (d,2H), 8,00 (s,lH).

LRMS (APCI): 559 (H⁺)

Príklad 53

6-(aminometyl )-3-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[ (4-izopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl-l-metyl-lH-indol

213 mg (5,6 mmol) bórhydridu sodného sa pomaly pridá do silne miešaného roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxo-etyl}-6-kyano1-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 51, 290 mg, 0,56 mmol) a 200 mg (0,84 mmol) CoC1₂.6H₂0 v 12 ml metanolu pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Po 12 hodinách, keď je reakcia kompletná, sa po kvapkách pridá 4 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. V miešaní sa pokračuje, kým sa čierny precipitát nerozpustí. Metanol sa za vákua odstráni a produkt sa extrahuje z vody 50 ml dichlórmetánu a 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa a skoncentrujú. Surový produkt sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (90 % dichlórmetánu/10 % metanolu/2 % kyseliny octovej ako elučné činidlo) za získania hnedej lepivej látky. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu a 30 minút mieša s dreveným uhlím. Filtráciou a skoncentrovaním sa získa výsledný produkt vo forme žltého oleja.

¹HNMR (300MHz,CD₃OD): δ=1,20 (d,6H), 2,95 (m,lH), 3,65 (S,3H), 4,20 (S,2H), 5,00 (s,lH), 5,80 (d,2H), 6,60 (d,lH),

6,70 (d,lH), 6,75 (s,lH), 6,80 (s,lH), 7,00 (d,lH), 7,25 (d,3H), 7,40 (s,lH), 7,80 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 520,4 (MH⁺).

Príklad 54

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido ]

2-oxoetyl}-6-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-l-metyl-lH-indol

1,3 ml (7,7 mmol) diétylditiofosfátu sa pridá do

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido ]-2-oxo-etyl}-6-kyano-l-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 51, 800 mg, 1,5 mmol) v zmesi 10 ml etanolu a 5 kvapiek vody. Reakčná zmes sa zahrieva 14 hodín na teplotu spätného toku za miešania. Po ochladení sa za vaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšky sa čistia rýchlou stĺpcovou chromatograf iou (98 % dichlórmetán/2 % metanol ako elučné činidlo) za získania hnedého oleja. Tento zvyšok sa rozpustí v etyléndiamíne a reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení sa za vákua etyléndiamín od57 stráni. Pridá sa 10 ml kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zrazenina sa filtruje a premyje dichlórmetánom a metanolom Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (80 % dichlórmetán/20 % metanol/5 % NH₃ ako elučné činidlo) sa získa výsledný produkt vo forme bielej pevnej látky.

^HNMR (300MHz,d₆-DMSO): 5=1,20 (d,6H), 2,80 (m,lH), 3,80 (S,3H), 3,95 (S,4H), 4,80 (s,lH), 5,85 (s,2H), 6,70 í (d,lH), 6,75 (d,lH),6,80 (s,lH), 7,20 (d,2H), 7,35 (s,lH),

7,40 (d,lH), 7,55 (d,lH), 7,60 (d,2H), 8,05 (s,lH).

> LRMS (Electrospray): 559,1 (MH¹)

Príklad 55

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-6-bróm-l-metyl-lH-indol

Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 13 a), pri použití spôsobu podía príkladov 1 d), 2 a 3. V poslednom kroku sa použije 4-metylbenzénsulfónamid namiesto 4-izopropylbenzénsulfónamidu.

¹HNMR (300MHz,CDCl₃): 5=2,40 (s,3H), 3,70 (s,3H), 4,90 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,60 (s,lH), 6,65 (d,lH), 6,70 (d,lH) 6,75 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,40 (s,lH), 7,80 (d,2H), 8,20 (brs,lH).

Príklad 56

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido] 2-oxoetyl}-6-bróm-l-metyl-lH-indol

Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 13 a), pri použití spôsobov podía príkladov 1 d), 2 a 3.

¹HNMR (300MHz,d₆-DMSO): 5=1,20 (d,6H), 3,00 (m,lH), 3,60 (S,3H), 5,00 (S,1H), 5,90 (s,2H), 6,70 (m,3H), 6,85 (s,lH), 6,95 (d,lH), 7,00 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,60 (s,lH), 7,75 (d,2H).

LRMS(APCI): 568,9;571,2 (MH⁺)

Analýza pre ^c27H₂₅N₂0₅SBr.H₂O Požadované: 55,20 C, 4,63 H, 4,77 N Nájdené: 54,82 C, 4,39 H, 4,53 N

Príklad 57

Etyl (E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl) sulfónamido]-2-oxoetyl}-l-metyl-H-6-indolyl]-2-propenoát

9,5 mg (0,042 mmol) octanu paladnatého sa pridá do miešaného roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-bróm-l-metyl-lH-indolu (produkt z príkladu 56, 200 mg, 0,35 mmol) 0,048 ml (0,44 mmol) etylakrylátu, 0,146 ml (1 mmol) trietylamínu a 32 mg (0,1 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 10 ml acetonitrilu pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa 2 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení sa zmes naleje do 50 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa premyjú 50 ml vody, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za získania šedej peny. Čistením rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmetán/5 % metanol ako elučné činidlo) sa získa výsled ný produkt vo forme svetlej žltej peny.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,30 (d,6H), 1,35 (t,3H), 3,00 (m,lH), 3,75 (s,3H), 4,30 (q,2H), 5,00 (s,lH), 5,95 (s,2H),

6,40 (d,1H), 6,70 (m,3H), 6,90 (s,lH), 7,10 (d,lH), 7,20 (d,lH), 7,35 (d,2H), 7,40 (s,lH), 7,80 (d,lH), 7,85 (d,2H),

8,20 (brs,lH).

LRMS (Thermospray): 589,5 (MH⁺).

Príklad 58 (E)— 3 —[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-l-metyl-lH-6-indolyl]-2-propénová kyselina

o o

o

Etyl (E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)-sulfónamido]-2-oxoetyl}-l-metyl-H-6-indolyl] -2propenoát (produkt z príkladu 57, 120 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v 5 ml 1:1 zmesi tetrahydrofuránu a metanolu. Pridá sa roztok hydroxidu sodného (0,6 ml IN NaOH) a zmes sa zohrieva na teplotu spätného toku pri súčasnom miešaní. Po troch hodinách sa rozpúšťadlo za vákua odstráni a produkt sa extrahuje z 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej s 2 x 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Čistením rýchlou stĺpcovou chromatografiou (gradientová elúcia od 100 % dichlórmetánu do 90 % dichlórmetánu/10 % metanolu/ 1 % kyseliny octovej) sa získa 90 mg výsledného produktu vo forme svetlozelenej peny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=1,30 (d,6H), 3,00 (m,lH), 3,80 (s,3H), 5,00 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,40 (d,lH), 6,65 (m,3H),

6,90 (s,lH), 7,20 (m,3H), 7,35 (d,2H), 7,40 (s,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 578,0 (ΜΗΝΗ^⁺).

Príklad 59

3- [3-{1-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl }-l-metyl-lH-6-indolyl]-2-propénová kyselina

CH.

mg 10% paládia na uhlíku sa pridá do miešaného roztoku (E)-3-[3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -l-metyl-lH-6-indolyl ] -2-propénovej kyseliny (zlúčenina z príkladu 58, 80 mg, 0,14 mmol) a 64 mg (0,5 mmol) amóniumformátu v 10 ml (celkovo) 1:1 zmesi tetrahydrofuránu a etanolu. Zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote spätného toku, potom sa ochladí filtruje cez Arbocel™ a skoncentruje. Šedá pena sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (98 % dichlórmetán/2 % metanol ako elučné činidlo) za získania výsledného produktu vo forme bielej peny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): S=l,25 (d,6H), 2,70 (t,2H), 3,00 (m,3H), 3,60 (s,3H), 4,95 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,60 (m,4H),

6,80 (d,lH), 7,00 (d,lH), 7,10 (s,lH), 7,40 (d,2H), 7,80 (d,2H), 8,20 (brs,lH).

LRMS (Thermospray): 563,6 (MH⁺).

Príklad 60

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido ]-2-oxoetyl}-l-metyl-6(4H-1,2,3-triazolyl]-lH-indol

ml dimetylformamiddimetylacetalu sa pridá do 3{1-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-izopropylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-l-metyl-lH-6-indolkarboxamidu (zlúčenina z príkladu 28, 180 mg, 0,36 mmol) a suspenzia sa 48 hodín za62 hrieva na teplotu spätného toku. Rozpúšťadlo sa za vákua odstráni a zvyšok sa rozpustí v 8 ml ladovej kyseline octovej . Potom sa pridá 12 mg (4,68 mmol) hydrazínhydrátu a roztok sa 24 hodín zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení sa surový produkt extrahuje z 50 ml roztoku chloridu sodného 2 x 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄) a skoncentrujú. Rýchlou stĺpcovou chromatograf iou (96 % dichlórmetán/4 % metanol ako elučné činidlo) sa získa požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=2,40 (s,3H), 2,55 (s,3H), 5,00 (S,1H), 5,80 (s,2H), 5,90 (brs.lH), 6,60 (s,3H), 6,80 (s,lH),7,00 (d,lH),7,20 (d,2H), 7,45 (d,lH), 7,80 (d,2H),

7,90 (s,lH), 8,20 (s,lH).

LRMS (APCI: 530,0 (MH⁺).

Príklad 61

2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2- [ 1-metyl-6- (triizopropylsilyloxy metyl)-ΙΗ-3-indolyl]octová kyselina

a) 6-hydroxymetyl-l-metylindol

K roztoku 5 g 6-metoxykarbonyl-l-metylindolu (pripraveného spôsobom podía príkladu 1 b), ale pri použití

6-bróm-1-metylindolu namiesto 6-bróm-l-etylindolu) v 30 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70°C v dusíkovej atmosfére, sa prikvapká diizobutylalumíniumhydrid (66 ml IM roztok v tetrahydrofuráne) pri súčasnom miešaní. Roztok sa pri -70°C mieša počas 15 minút a potom sa ohreje v priebehu 2 hodín

- <53 na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi 100 ml vody a rozdelí medzi etylacetát a vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa opäť extrahuje etylacetátom a zlúčené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Získa sa surový produkt ktorý sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou pri použití 80 % etylacetátu/20 % hexánu ako elučného činidla. Čistenie poskytne 4,1 g titulnej zlúčeniny vo forme číreho oleja, ktorý sa pri ponechaní v pokoji mení na pevnú látku. ¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,60 (s,lH), 3,80 (s,3H), 4,80 (d,2H), 6,45 (S,1H), 7,00 (S,1H), 7,05 (d,lH), 7,35 (s,lH),

7,60 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 162,3 (MH⁺)

b) Metyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát

	0^ Z
	o
	II 0		OH
11,8 g	chloridu lítneho,	31,4	g hydroxidu drasel-

neho a 4,5 g tetrabutylamóniumbromidu sa rozpustí v zmesi 120 ml 1,4-dioxánu a 120 ml vody. Do tejto silne miešanej íadom chladenej zmesi sa pridá 21 g (140 mmol) piperonalu a za 10 minút sa behom 30 minút prikvapkáva 12,2 ml (140 mmol) bromoformu. Miešanie pokračuje ďalších 20 hodín pri teplote okolia. Pridá sa 500 ml vody a zmes sa ohreje, aby sa rozpustila zrazenina. Po premytí dietyléterom sa vodný roztok okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Surový medziprodukt - kyselina karboxylová - sa izoluje extrakciou dietyléterom a za vákua sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml metanolu a okyslí sa 20 kvapkami koncentrované kyseliny sírové. Roztok sa potom zahrieva 2 hodiny na teplotu spätného toku, ochladí sa a za vákua sa odparí. Zvyšok sa ďalej rozpustí v dietylétere a premyje sa vodou. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a za vákua sa skoncentruje. Rýchlou chromatografiou pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla a potom rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 13,2 g titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 93 až 95°C.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,35 (d,1H výmen.), 3,77 (s,3H), 5,07 (d,lH), 5,95 (s,2H), 6,80 (d,lH), 6,90 (s,lH), 6,92 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 228,5 (MNH₄ ⁺)

c)

Metyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-brómacetát

ml kyseliny bromovodíkovej (62% hmotn./obj. roztok vo vode) sa pridá do metyl-2-(1,3-benzodioxol-5yl)-2-hydroxyacetátu (zlúčenina z odseku b), 11 g, 52 mmol) v 200 ml toluénu. Po trojhodinovom miešaní sa vodná vrstva odstráni a organická vrstva sa za vákua odparí. Zvyšok sa chromatografuje rýchlou chromatografiou pri použití dichlór metánu ako elučného činidla a potom sa prekryštalizuje s diizopropyléterom a hexánom.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,76 (s,3H), 5,26 (s,lH), 5,95 (S,2H), 6,70 (d,lH), 6,92 (d,lH), 7,09 (s,lH).

Teplota topenia 39-41°C.

d)

Metyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-hydroxymetyl) l-metyl-lH-3-indolyl]acetát

HO

-CH,

0,12 ml 2,6-dimetylpyridínu sa pridá do miešaného roztoku metyl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-brómacetátu (zlúčenina z odseku c), 273 mg, 1 mmol) a 6-(hydroxymetyl)-lmetylindolu [zlúčenina z odseku a), 161 mg, 1 mmol] v 2 ml bezvodého dimetylformamidu pri teplote okolia a pod atmosférou dusíka. Roztok sa 3 hodiny udržiava na teplote 80°C. Potom sa reakčná zmes ochladí a rozdelí medzi dietyléter a vodu, oddelí a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí za vákua. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatograf ii pri použití dietyléteru ako elučného činidla. Získa sa 273 mg titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbej peny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): δ=1,64 (t,1H výmen.), 3,72 (s,3H),

3,76 (s,3H), 4,79 (d,2H), 5,16 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,73 (d,lH), 6,85 (d,lH), 6,90 (s,lH), 7,03 (d,lH), 7,08 (s,lH),

7,31 (s,lH), 7,40 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 353,9 (MH⁺).

e) Metyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[l-metyl-6-(triizopropylsilyloxymetyl)-ΙΗ-3-indolyl]acetát

0,19 ml (0,88 mmol) chlórtriizopropylsilánu sa pridá do roztoku metyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-hydroxymetyl)-l-metyl-lH-3-indolyl]acetátu (zlúčenina zo stupňa d), 260 mg, 0,74 mmol) a 100 mg (1,47 mmol) imidazolu v 3 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 3 hodinách sa zmes rozdelí medzi dietyléter a vodu, organická vrstva sa oddelí a pre66 myje vodou. Potom sa organická vrstva suší síranom horečnatým a za váku sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití 50 % dichlórmetánu a 50 % hexánu ako elučného činidla. Získa sa 305 mg titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=1,00-1,20 (m,21H), 3,74 (s,3H), 3,75 (s,3H), 4,95 (S,2H), 5,15 (s,lH), 5,90 (d,2H), 6,72 (d,lH), 6,88 (d,lH), 6,91 (s,lH), 7,00 (d,lH), 7,03 (s,lH), 7,34 (s,lH), 7,36 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 510,4 (MH⁺).

f) 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[l-metyl-6-(triizopropylsilyloxymetyl)-lH-3-indolyl]octová kyselina

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podía príkladu 2 zo zlúčeniny z odseku e).

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=1,03-1,22 (m,21H), 3,72 (s,3H), 4,96 (s,2H), 5,18 (s,lH), 5,91 (s,2H), 6,72 (d,lH), 6,88 (d,IH),

6,90 (s,lH), 7,00 (d,lH), 7,06 (s,lH), 7,36 (s,lH), 7,37 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 497,1 (MH⁺)

g) 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-etyl-4-metylfenyl)sulfónamido] - 2-oxoetyl}-6-(triizopropy1silyloxymetyl)-1-metyl-lH-indol

113 mg (0,59 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu sa pridá do miešaného roztoku 2(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(triizopropylsilyloxymetyl)ΙΗ-3-indolyl]octovej kyseliny (zlúčenina z odseku f), 250 g, 0,49 mmol) 78 mg (0,64 mmol) dimetylaminopyridínu a 107 mg (0,54 mmol) sulfónamidu z preparativneho príkladu 1 v 6 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Po 12 hodinách sa reakčná zmes naleje do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa 2 x 50 ml dichlórmetánu. Organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za získania žltej peny. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (98 % dichlórmetán/2 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 95 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,00 (t,3H), 1,10 (d,18H), 1,15 (m,3H), 2,35 (s,3H), 2,50 (q,2H), 3,60 (s,3H), 4,90 (s,2H), 4,95 (s,lH), 5,80 (s,2H), 6,65 (m,3H), 6,70 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,05 (s,lH), 7,10 (m,2H), 7,35 (s,lH), 8,00 (d,lH). LRMS (Thermospray): 677,4 (MH⁺).

h) 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-etyl-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-(hydroxymetyl) -

HO

312 mg (2,18 mmol) fluoridu tetrametylamónneho sa pridá do miešaného roztoku zlúčeniny z odseku g) (380 mg, 0,55 mmol) v 6 ml acetonitrilu pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Po 12 hodinách sa reakčná zmes naleje do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa 2 x 50 ml etylacetátu. Organické frakcie sa spoja, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za vákua za získania žltej peny. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (98 % dichlórmetán/2 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 242 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,15 (t,2H), 2,30 (s,3H), 2,60 (q,2H), 3,60 (s,3H), 4,75 (s,2H), 5,25 (s,lH), 5,80 (s,2H),

6,60 (m,3H), 6,80 (s,lH), 6,95 (d,lH), 7,05 (s,lH), 7,10 (d,2H), 7,20 (s,lH), 8,00 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 538,2 (MNH₄ ⁺)

Zlúčeniny z príkladov 62 až 64 sa pripravia spôsobom podía príkladu 61, avšak pri použití vhodného sulfónamidu v konečnom kroku.

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
62(a)*	χτ F	*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.05 (d, 18H), 1.20 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.95 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS (APCI): 668.0(MH+).
62(b)	tt	'H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 2.30 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.00 (brs, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 12.50 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 511.2(MH+).
63(a)	XX0“·	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.10 (d, 18H), 1.15 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.05 (s, 1H). LRMS (APCI): 681.6 (MH+).
63(b)	u L·-	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.25 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.00 (brs, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.4 (brs, 1H). LRMS (Thermospray): 523.4 (MH+).

64(a)		Ή NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.05 (d, 18H), 1.20 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.90 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.60 (m, 4H), 6.90 (d, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (brs, 1H). LRMS (APCI): 723.0 (MH+).
64(b)	U	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.00 (brs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H). LRMS (APCI): 567 (MH+).

Pozri preparatívny príklad 2 prípravy sulfónamidu

Príklad 65

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-(hydroxymetyl)-1-metyl-lHindol

a) 3-(1-(1,3-benzodioxól-5-yl) — 2—[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-(metoxykarbonyl)1-metyl-lH-indol

Titulná zlúčenina sa pripraví pri použití spôsobu podía príkladov lb), ld), 2a 3, s tým rozdielom, že sa ako východiskový materiál použije 6-bróm-l-metylindol namiesto 6-bróm-l-etylindolu a nechá sa zreagovať so sulfónamidom z preparatívneho príkladu 11 spôsobom podía príkladu

3.

b) 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-(hydroxymetyl)-1metyl-lH-indol

mg (0,2 mmol) lítiumalumíniumhydridu sa pomaly pridá do miešaného roztoku metyl 3-(1-(l,3-benzodioxol-5yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1metyl-lH-6-indolkarboxylátu (zlúčenina z odseku a), 220 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuráne pri teplote 0^eC a v dusíkovej atmosfére. Po dvoch hodinách sa pridá ďalší 1 ekvivalent (30 mg) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Po jednej hodine sa opatrne pridá 10 ml etylacetátu a produkt sa extrahuje z IN kyseliny chlorovodíkovej 2 x 50 ml etylacetátu. Spojejné organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a za vákua skoncentrujú. Čistenie sa vykonáva rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmetán/5 % metanol ako elučné činidlo). Získa sa 130 mg výsledného produktu vo forme pevnej bielej látky.

^HNMR (400MHZ,CD₃OD) : 5=2,45 (s,3H), 3,55 (s,3H), 3,75 (S,3H), 4,75 (S,2H), 5,15 (s,lH), 5,95 (d,2H), 6,70 (s,lH), 6,75 (m,3H), 6,85 (s,lH), 6,95 (d,lH), 7,00 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,35 (s,lH), 7,85 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 523,7 (MH⁺)

- 72 Analýza pre ^C27^H26^N2°7^SBr,H2°

Požadované: 61,00 C, 5,12 H, 5,27 N

Nájdené: 61,00 C, 5,12 H, 5,19 N

Teplota topenia 184-186°C

Titulná zlúčenina separuje na svoje individuálne enantioméry pri použití kolóny Chiralpak™ AD (25 x 2 cm) s rýchlosťou toku 10 ml/min pri použití zmesi 70:30 hexán: izopropylalkohol s pridaním 0,6% kyseliny trifluóroctovej a 0,4% diétylamínu. Produkty sa detektujú pri 220 nm a majú retenčný čas 32 minút a 39 minút.

Čistota enatiomérov sa overí chromatografiou 100 μΐ elučného činidla z hore uvedenej separácie pri použití kolóny Chiralpak™ AD (25 x 0,46 cm) s rýchlosťou toku 1 ml/min pri použití zmesi 70:30 hexán:izopropylalkohol s pridaním 0,3% kyseliny trifluóroctovej a 0,2% dietylamínu ako elučného činidla. Produkty sa detektujú pri 220 nm a majú retenčný čas

15,5 minút a 18 minút.

Zlúčeniny z príkladov 66 a 67 sa pripravia spôsobom podía príkladu 65, avšak pri použití sulfónamidov z preparatívnych príkladov 10 a 9.

Príklad č.	Ar	Fyzikálne údaje
66	J/ OMe	*H NMR (300MHz CDC13): 2.40 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 - 4.00 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.60 - 7.40 (m, 9H), 7.90 (d, 2H), 9.00 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 567.1 (MH+)
67	AyCH’ v OEt	‘H NMR (400MHz d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 2.30 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.70 - 3.90 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.60 - 7.65 (m, 10H), 12.05 (s, 0.5H), 12.30 (s, 0.5H). LRMS (Thermospray): 537.4 (MH+)

Príklad 68

2-(1,3-benzodioxol-5-yl )-2- (5-bróm-l-metyl-lH-3-indolyl) octová kyselina

a) 5-bróm-l-metylindol

Hydrid sodný (440 mg 60% disperzie v parafínovom vosku) sa pridá do miešaného roztoku 1,96 g (10 mmol)

6-brómindolu v 20 ml dimetylformamidu pri teplote okolia v dusíkovej atmosfére. Po 30 minútach sa pridá 2,05 g (11 mmol) metyl p-toluénsulfonátu. Po 20 hodinách sa zmes rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje dvakrát vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa za vákua odstráni. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (pri použití 50 % hexánu, 50 % dichlórmetánu ako elučného činidla). Získa sa 2,07 g produktu vo forme voskovitej pevnej látky.

^HNMR (300MHz, CDC1₃) : 5=3,75 (s,3H), 6,42 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,17 (d,lH), 7,28 (d,lH), 7,75 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 212 (MH⁺)

b) Metyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bróm-l-metylΙΗ-3-indolyl)acetát

0,75 ml 2,6-dimetylpiridínu sa pridá do miešaného roztoku metyl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-brómacetátu (zlúčenina z príkladu 61 c), 1,75 g, 6,43 mmol) a 5-bróm-lmetylindolu (zlúčenina z odseku a), 1,35 g) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu pri teplote okolia pod atmosférou dusíka. Roztok sa udržiava 8 hodín na teplote 80°C. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi dietyléter a vodu, separuje a organická vrstva sa suší síranom horečnatým a za vákua odparí. Zvyšok sa chromatografuje rýchlou chromatografiou (50 % dichlórmetánu a 50 % hexánu ako elučné činidlo). Získa sa 1,98 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,72 (s,3H), 3,74 (s,3H), 5,09 (s,lH), 5,92 (s,2H), 6,75 (d,lH), 6,85 (d,lH), 6,88 (s,lH),

7,10 (S,1H), 7,15 (d,lH), 7,28 (d,lH), 7,55 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 402,0; 404,0 (M+H⁺).

c) 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bróm-l-metyl-lH-3indolyl)octová kyselina

14,7 ml IM vodného hydroxidu sodného sa pridá do miešaného roztoku metyl 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bróml-metyl-lH-3-indolyl)acetátu z odseku b) (1,97 g, 4,9 mmol) v zmesi 3:1 metanolu a 1,4-dioxánu pri teplote miestnosti. Zmes sa ohrieva 1 hodinu na teplotu spätného toku, potom sa ochladí a za vákua sa odstránia organické rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí niekolkými kvapkami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa extrahuje dietyléterom, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 1,59 g titulnej zlúčeniny. ^HNMR (300MHz, CDC1₃) : S=3,74 (s,3H), 5,09 (s,lH), 5,92 (s,2H), 6,75 (d,lH), 6,85 (d,lH), 6,88 (s,lH), 7,10 (s,lH),

7,15 (d,lH),7,28 (d,lH), 7,55 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 388,4; 390,4 (MH⁺)

Analýza pre ^ci8^H14^BrNO4

Požadované: 55,69 C, 3,64 H, 3,60 N

Nájdené: 55,61 C, 3,66 H, 3,51 N

Teplota topenia 191-193°C

Zlúčeniny z príkladov 69 až 78 sa pripravia spôsobom podía príkladu 68, ako východiskový materiál sa použije

Pr. č.

Údaje

69	5-F (C18H14FNO4)	Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.75 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.18 (m, 1H) LRMS (Thermospray): 328.2 (MH+)
70	5-NC (C19H14N2O4)	'H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.75 (s, 1H). LRMS (Thermospray): 352.3 (MH+)
71	5-CH3O (C|9H,7NO5)	*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H). LRMS (Thermospray): 340.4 (MH+)
72	6-F (C18H14FNO4)	‘H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.70 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.70-6.98 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.33 (m, 1H). LRMS (Thermospray): 327.8 (MH+) t.t.: 150-152°C
73	6-C1 (C18H14C1NO4)	ÄH NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 12.50 (br, 1H výmen.) LRMS (Thermospray): 343.9 (MH+)
74	6-Br (C18H14BrNO4)	‘H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.71 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.60 (br, 1H výmen.) , Analýza pre C·, oHi 4BrNO4 Požadované: 55,6y C, 3,64 H, 3,60 N Nájdené: 55,50 C, 3,60 H, 3,54 N
75	7-F (C18H14FNO4)	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 3.93 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.02 (s,lH), 7.11 (d, IM).

LRMS (Thermospray): 328.2 (MHj
76	7-C1 (C18H14C1NO4)	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 4.09 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.82 (d,lH), 6.83 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (d, 1H). LRMS (Thermospray): 344.2 (MH+) t.t.: 146-147°C
77	7-Br (C18H14BrNO4)	‘H NMR (300MHz, CDC13): δ = 4.10 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H). LRMS (Thermospray): 388.1 (MH+) t.t.:151°C
78	6-CN (C19H14N2O4)	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (s, 1H). LRMS (Thermospray): (MH+).

Príklad 79

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido] -2-oxoetyl }-5-bróm-l-metyl-lH-indol

151 mg 4-dimetylaminopyridínu sa pridá do roztoku

2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bróm-l-metyl-lH-3-indolyl)octovej kyseliny (zlúčenina z príkladu 68, 480 mg, 1,24 mmol) v 10 ml bezvodého dichlórmetánu pri teplote okolia.

Do roztoku sa pridá 2-metoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid (z preparatívneho príkladu 11, 300 mg, 1,48 mmol) a potom

1- (3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidhydrochlorid (355 mg, 1,85 mmol) a miešanie pokračuje ďalších 20 hodín. Roztok sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, potom sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa za vákua odstránia. Zvyšok sa chromatografuje rýchlou chromatografiou pri použití 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a dietyletéru. Získa sa 535 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (400MHz,d₆-DMSO): 5= 2,30 (s,3H), 3,55.(s,3H), 3,64 (s,3H), 5,10 (s,lH), 5,90 (d,2H), 6,63 (d,lH), 6,66 (s,lH), 6,72-7,00 (m,4H), 7,19 (d,lH), 7,32 (d,lH), 7,34 (s,lH), 7,62 (d,lH), 11,70 (s, 1H výmen.)

LRMS (Thermospray): 588,2 (MNH₄ ⁺)

Analýza pre ^c26^H23^BrN2°6^S;0'^5H2⁰

Požadované: 53,80 C, 4,17 H, 4,83 N

Nájdené: 53,79 C, 4,29 H, 4,62 N

Teplota topenia 191-193°C

Zlúčeniny z príkladov 80 až 88 sa pripravia spôsobom podía príkladu 79, pri použití karboxylovej kyseliny z príkladov 69 až 76 a 78.

Príklad č.	r‘ =	Fyzikálne údaje
80	5-F (C26H23FN2O6S)	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.37 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.63-6.69 (m, 3H), 6.74-6.96 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.50 (br, 1H výmen.) ' LRMS (Thermospray): 511.4 (MH+), 528.1 (MNH4 +)
81	5-NC	‘H NMR (300MHz, CDC13): Ô = 2.42 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H),
		8.38 (brs, 1H výmen, j LRMS (Thermospray): 535.0 (MNH4 +) Analýza pre C27H33N3O0S; 0,5 H2O Požadované: 61,59 C, 4,59 H, 7,98 N Nájdené: 61,54 C, 4,75 H, 7,49 N
82	5-CH3O	'H NMR (300MHz, CDC13): Ô = 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.40 (brs, 1H výmen.) LRMS (Thermospray): 523.0 (MH+)
83	6-F (C26H23FN2O6S)	Ή NMR (400MHz, CDC13): Ô = 2.37 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.62-6.70 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.80 (br, 1H výmen.) LRMS (Thermospray): 511.4 (MH+)
84	6-C1 (C26H23C1N2O6S)	‘H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 2.35 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.68- 6.74 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 12.25 (s, 1H výmen.) LRMS (Thermospray): 526.9 (MH+)

85	6-Br (C26HaBrN2O6S)	‘H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.95 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.64 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.75 (br, 1H výmen.) LRMS (APCI): 571.8 (MH+) Analýza pre Cngí^BrNnOrS;0,ΊΟΗηΟΙη Požadované: 52,38 C, 3,96 H, 4,b3 N Nájdené: 52,20 C, 3,91 H, 4,62 N T.t. 145-150’C (dec.).
86	7-F (C26H23FN2O6S)	*H NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.38 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.67 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.80-6.96 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.50 (br, 1H výmen.) LRMS (Thermospray): 511.2 (MH+), 528.1 (MNH4 +). t.t.: 123-124°C
87	7-C1 (C26H23C1N2O6S)	‘H NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.38 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.98 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.66 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (br, 1H výmen.) LRMS (APCI): 528.7 (MH+) t.t.: 233-234°C
88	6-CN (C27H23N3O6S)	kH NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.40 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H). LRMS (APCI): 517.8 (MH+).

Príklad 89

Etyl 2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlór-l-metylΙΗ-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podía príkladu 79 zo zlúčeniny z príkladu 73 a vhodného sulfónamidu. ¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,15 (t,3H), 3,60 (s,3H), 3,80 (s,2H), 4,00 (q,2H), 5,00 (s,lH), 5,85 (s,2H), 6,60 (m,2H), 6,75 (d,lH), 6,85 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,45 (S,1H), 7,80 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 585,9; 588,6 (MNH₄ ⁺)

Príklad 90

3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]sulfónamido-2-oxoetyl]-6-chlór-l-metyl-lH-indol

OH mg (0,16 mmol) lítiumalumíniumhydridu sa pridá do miešaného roztoku etyl 2-(4-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6chlór-l-metyl-lH-3-indolyl) acetyl ] sulfamoylfenyl) acetátu (produkt z príkladu 89, 80 mg, 0,14 mmol) v 6 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0°C v dusíkovej atmosfére. Po 40 minútach sa pomaly pridá 1 ml etylacetátu a reakčná zmes sa naleje do 50 ml kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Prekryštalizovaním (metanol/éter) sa získa 50 mg produktu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,d₆-DMSO): 5=2,80 (t,2H), 3,60 (t,2H), 3,65 (S,3H), 4,60 (brs,lH), 5,00 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,65 (d,lH), 6,70 (s,lH), 6,80 (d,lH), 6,90 (s,lH), 6,95 (d,lH),

7,10 (d,lH), 7,40 (d,2H), 7,45 (s,lH), 7,75 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 544,0; 545,7 (MNH₄ ⁺).

Príklad 91

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]sulf ónamido-2-oxoetyl)-6-hydroxymetyl-l-metyl-lH-indol

HO

OH

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá príkladu 90 zo zlúčeniny z príkladu 64 b).

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=3,50 (s,3H), 3,60 (t,lH), 3,80 (m,2H), 3,90 (t,lH), 3,95 (m,2H), 4,55 (d,2H), 4,95 (s,lH),

5,70 (s,2H), 6,50 (d,lH), 5,95 (s,lH), 6,60 (d,lH), 6,65 (d,lH), 6,80 (d,3H), 6,90 (d,lH), 7,10 (s,lH), 7,70 (d,2H). LRMS (APCI): 540,0 (MH⁺).

Príklad 92

6-bróm-3- {1- (7-metoxy-l, 3-benzodioxol-5-yl) -2- [ ( 2-metoxyf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -1-metyl-lH-indol

a) Metyl-2-hydroxy-2-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát

OCHj

Titulná zlúčenina sa pripraví použitím spôsobu podlá príkladu 61 b) z 12,6 g 7-metoxy-l,3-benzodiazol5-karbaldehydu. Získa sa 4,5 g voskovitej pevnej látky. ¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,40 (d,lH výmen.), 3,76 (s,3H),

3,90 (s,3H), 5,06 (d,lH), 5,97 (s,2H), 6,59 (s,lH, 6,61 (S,1H).

LRMS (Thermospray): 258 (MNH₄ ⁺)

b) Metyl-2-bróm-2-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Titulná zlúčenina sa pripraví z metyl-2-hydroxy2-(7-metoxy-l,3—benzodioxol-5~yl)acetátu (produkt z odseku

a), 4,45 g, 19 mmol) pri použití spôsobu z príkladu 61 c). Výťažok je 2,25 g.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,80 (s,3H), 3,92 (s,3H), 5,25 (S,1H), 5,98 (S.2H), 6,73 (s,lH), 6,78 (s,lH).

c) Metyl 2-(6-bróm-lH-3-indolyl)-2-(7-metoxy-l,3benzodioxol-5-yl)acetát

Metylmagnéziumbromid (3,6 ml 3M roztoku v dietylétetere) sa prikvapká k miešanému roztoku 6-bróm-indolu (2,13 g, 10,9 mmol) v 20 ml toluénu pod atmosférou dusíka. Po 20 minútach sa reakčná zmes prevádza prostredníctvom kanyly počas približne 10 minút do miešaného roztoku metyl

2-bróm-2-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu (zlúčenina z odseku b), 2,2 g, 7,26 mmol) v 20 ml toluénu pri teplote okolia. Po ďalších dvoch hodinách sa zmes naleje do zmesi dietyléteru a vodného chloridu amónneho, organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým a rozpúštadlo sa za vákua odstráni. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa

2,7 g titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,72 (s,3H), 3,83 (s,3H), 5,08 (S,1H), 5,92 (s,2H), 6,58 (s,2H), 7,10-7,30 (m,3H), 7,50 (s,lH), 8,1 (br,lH).

LRMS (Thermospray): 420,1 (MH⁺)

d) Metyl-2-(6-bróm-l-metyl-lH-3-indolyl)-2-(7-metoxy

1,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Hydrid sodný (289 mg 60% disperzie v parafínovom vosku) sa pridá po častiach do miešaného roztoku metyl 2(6-bróm-lH-3-indolyl)-2-(7-metoxy-l, 3-benzodioxol-5-yl) acetátu (zlúčenina z odseku c), 2,7 g, 6,5 mmol) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu pri teplote 0°C v dusíkovej atmosfére. Po 30 minútach sa pridá 1,34 (7,2 mmol) metyl p-toluénsulfonátu. Po ďalšej jednej hodine sa zmes rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje dvakrát vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa za vákua odstráni. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatograf iou (pri použití 30 % hexánu, 70 % dichlórmetánu ako elučného činidla), získa sa 1,49 g titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,72 (s,3H), 3,75 (s,3H), 3,85 (s,3H), 5,08 (s,lH), 5,92 (s,2H), 3,78 (s,2H), 7,04 (s,lH), 7,17 (d,lH), 7,28 (s,lH), 7,43 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 4 3 2,2d (MH⁺)

e) 6-bróm-3- {1- (7-metoxy-l, 3-benzodioxol-5-yl) -2[ (2-metoxy-4-metyl f enyl) sulf ónamido]-2-oxoetyl }1-metyl-lH-indol

Titulná zlúčenina sa pripraví z produktu z odseku

d) pri použití spôsobov z príkladov 68 c) a 79.

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): 5=2,36 (s,3H), 3,60 (s,3H), 3,69 (s,3H), 3,72 (s,3H), 5,12 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,39 (s,lH), 6,45 (s,lH), 6,88 (d,lH), 6,95 (s,2H), 7,07 (d,lH), 7,17 (d,lH), 7,62 (s,lH), 7,64 (d,lH), 12,20 (S,1H výmen.)

LRMS (APCI): 602,9 (MH⁺)

Analýza pre ^C27^H25^BrN2°7^S;

Požadované: 53,91 C, 4,19 H, 4,66 N

Nájdené: 53,47 C, 4,11 H, 4,62 N

Teplota topenia 235°C (dec.) z metanolu

Príklad 93

6-bróm-3-{1-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lH-indol

a) Metyl 2-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá príkladu 61 b), ale ako východiskový materiál sa použije

12,9 g 6-chlór-l,3-benzodioxol-5-karbaldehydu. Výťažok je

9,4 g, teplota topenia 66-68’C.

^HNMR ( 300MHz ,CDC1₃ ) : 6=3,42 (d, 1H výmen. ) , 3,77 (s,3H), 5,48 (d,lH), 5,98 (s,2H), 6,82 (s,lH), 6,83 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 262 (MNH₄ ⁺).

b) Metyl 2-bróm-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát

3,7 ml tionylbromidu sa pridá do miešaného roztoku metyl 2-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetátu z odseku a) (7,8 g, 32 mmol) v 50 ml toluénu pri teplote miestnosti . Po 6 hodinách sa reakčná zmes za vákua odparí a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Potom nasleduje kryštalizácia z diizopropyléteru za získania 7,6 g titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,80 (s,3H), 5,87 (s,lH), 6,00 (d,2H), 6,80 (S,1H), 7,26 (s,lH).

c) Metyl 2-(6-bróm-lH-3-indolyl)-2-(6-chlór-l,3benzodioxol-5-yl)acetát

Titulná zlúčenina sa pripraví podía spôsobu uvedenom v príklade 92 c), pri použití metyl 2-bróm-(6-chlór-l,3benzodioxol-5-yl)acetátu z odseku b), z dietyléteru a hexánu. Teplota topenia 172 až 174“C.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=3,72 (s,3H), 5,58 (s,lH), 5,86 (d,2H),

6,70 (S,1H), 6,83 (s,lH), 7,10-7,30 (m,3H), 7,50 (s,lH),

8,10 (br,lH).

LRMS (Thermospray): 441,2 (MH⁺).

d) Metyl 2-(6-bróm-l-metyl-lH-3-indolyl)-2-(6-chlór1,3-benzodioxol-5-yl)acetát

Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu uvedenom v príklade 92 d), pri použití metyl 2-bróm-(6-bróm-lH-3indolyl)-2-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu z odseku c), z diizopropylacetátu. Teplota topenia 183 až 185°C.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): δ=3,75 (s,3H), 3,76 (s,3H), 5,60 (s,lH),

5,90 (d,2H), 6,77 (s,lH), 6,87 (s,lH), 7,06 (s,lH), 7,17 (d,lH), 7,30 (d,lH), 7,45 (S,1H).

LRMS (Thermospray): 437,9 (MH⁺]

e) 6-bróm-3-{l-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lH-indol

Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z odseku

d) podľa spôsobu uvedenom v príklade 68 c) a 79 pri použití vhodného sulfómamidu v poslednom kroku.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): δ=2,46 (s,3H), 3,71 (s,3H), 5,36 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,48 (s,lH), 6,82 (s,lH), 6,85 (s,lH), 7,00 (d,lH), 7,07 (d,lH), 7,28 (d,2H), 7,45 (s,lH), 7,83 (d,2H), 8,25 (s,lH výmen.).

LRMS (APCI): 575,0 (MH⁺)

Príklad 94

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-6-formyl-l-metyl-lH-indol

Miešaným roztokom 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)2-[(4-metylfenyl)sulfón-amido]-2-oxoetyl}-6-bróm-1-metyllH-indolom (zlúčenina z príkladu 55, 400 mg, 0,79 mmol),

107 mg (1,57 mmol) formátu sodného a 11 mg (0,016 mmol) dichlórbis(trifenylfosfin)paládia (II) v 6 ml dimetylformamidu sa pri teplote 110°C počas 4 hodín sa prebubláva oxid uVio]‘nA-tý . Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje 2 x 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej s etylacetátom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmeťán/5 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 320 mg výsledného produktu vo forme pevnej látky so strednou sýtosťou farby.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=2,40 (s,3H), 3,80 (s,3H), 5,05,

5,90 (s,2H), 6,60 (m,3H), 7,05 (s,lH), 7,2-7,6 (m,4H),

7,80 (m,3H), 9,20 (brs,lH), 10,00 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 491,4 (MH⁺)

Príklad 95

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-6-(hydroxymetyl)-1-metyl-lH-indol

mg (1,33 mmol) bórhydridu sodného sa pridá do miešaného roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -6-f ormyl-l-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 94, 305 mg, 0,66 mmol) v 10 ml etanolu pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine sa etanol za vákua odstráni a produkt sa extrahuje z 50 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej s 2 x 50 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa vysušia a skoncentrujú. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmetán/5 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 230 mg výsledného produktu vo forme bielej peny.

¹HNMR (400MHz,d₆-DMSO): 6=2,35 (s,3H), 3,60 (s,3H), 4,50 (s,2H), 4,95 (brs,lH), 5,05 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,60 (S,1H),6,65 (d,lH), 6,70 (d,2H), 6,80 (d,lH), 7,00 (d,lH),

7,20 (s,lH), 7,35 (d,2H), 7,70 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 493,2 (MH⁺)

Analýza pre ^C26^H24^BrN2°6^S’¹ * ^5H2°

Požadované: 60,10 C, 5,24 H, 5,39 N

Nájdené: 60,40 C, 5,29 H, 5,79 N

Príklad 96

6-formyl-3-{1-(7-metoxy-l, 3-benzodioxol-5-yl) — 2 — [ (2-metoxy4-metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -1-metyl-lH-indol

n-Butyllítium (0,8 ml 2,M roztok v hexáne) sa pridá do miešaného roztoku 6-bróm-3-{l-(7-metoxy-l,3-benzodioxol5-yl)—2 —[(2-metoxyfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lHindolu (zlúčenina z príkladu 92, 400 mg, 0,67 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote -75°C pod atmosférou dusíka. Po 30 minútach sa do oranžového roztoku pridá 0,15 ml dimetylformamidu a za ďalších 30 minút sa zmes nechá zohriať na 0°C pred rýchlym ochladením prebytkom IN kyseliny chlorovodíkovej . Pridá sa etylacetát a organická vrstva sa oddelí a premyje vodou. Organická vrstva sa potom vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadla sa za vákua odstránia. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a dietyléteru za získania 187 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): 5=2,33 (s,3H), 3,61 (s,3H), 3,72 (s,3H), 3,80 (s,3H), 5,20 (s,lH), 5,94 (s,2H), 6,42 (s,lH), 6,50 (s,lH), 6,87 (d,lH), 6,95 (s,lH), 7,28 (s,lH), 7,40 (d,lH), 7,50 (d,lH), 7,66 (d,lH), 8,02 (s,lH), 10,00 (s,lH),12,28 (brs,lH), výmen.)

LRMS (APCI):550,3 (MH⁺)

Analýza pre ^C28^H26^N2°8^S

Požadované: 61,08 C, 4,76 H, 5,09 N

Nájdené: 61,24 C, 5,17 H, 4,61 N

Príklad 97

3-{1-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-formyl-l-metyl-lH-indol

Pri použití 6-bróm-3-{l-(6-chlór-l,3-benzodioxol5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lHindolu (zlúčenina z príkladu 93) sa pripraví titulná zlúčenina spôsobom podobným postupu v príklade 96.

¹HNMR (3OOMHZ,CDC1₃) : δ=2,44 (s,3H), 3,82 (s,3H), 5,41 (s,lH), 5,90 (d,2H), 6,48 (s,lH), 6,83 (s,lH), 7,16 (s,lH), 7,20-7,33 (m,3H), 7,50 (d,lH), 7,82 (s,lH), 7,85 (d,2H),8,40 (brs,lH výmen.), 10,02 (s,lH).

LRMS (APCI): 524,9 (MH⁺)

Príklad 98

6- (hydroxymetyl)-3-(1-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2metoxy-4-metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -1-metyl-lH-indol

mg bórhydridu sodného sa pridá do suspenzie 6-formyl-3-{1-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-metoxy4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl)-1-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 96, 130 mg, 0,24 mmol) v zmesi 3 ml etanolu a 3 ml 1,4-dioxánu pri teplote okolia. Miešanie pokračuje 1,5 hodiny a potom sa prikvapkáva voda, kým sa nevytvorí roztok. Potom sa tento roztok opatrne okyslí kvapkami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a rozpúšťadlá sa za vákua odparia. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí a opätovne premyje vodou. Potom sa organická vrstva vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa za vákua odstránia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu a dietyléteru za získania 105 mg titulnej zlúčeniny.

1HNMR (300MHZ,d6-DMSO): 5=2,35 (s,3H), (s,3H), 3,74 (s,3H), 4,56 (d,2H), 5,02 (S,1H), 5,92 (s,2H), 6,39 (s,lH), 6,48 (m,4H), 7,16 (d,lH), 7,30 (s,lH), 7,66 výmen.) LRMS (Thermospray): 553,6 (MH+)	3,60 (s,3H), 3,68 (t,lH výmen.), 5,16 (S,1H), 6,82-6,98 (d,lH), 12,20 (s,lH
Analýza pre C28H28N2O8S Požadované: 60,86 C, 5,11 H, 5,07 N Nájdené: 60,34 C, 5,43 H, 4,71 N Teplota topenia: 145-147°C.

Príklad 99

3-(1-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-(hydroxymetyl)-l-metyl-lH-indol

Pri použití 3-(1-(6-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-formyl-l-metylΙΗ-indol (zlúčenina z príkladu 97) sa spôsobom podlá príkladu 98 vyrobí titulná zlúčenina.

^HNMR (300MHz,d₆-DMSO): 5=2,40 (s,3H), 3,70 (s,3H), 4,56 (d,2H), 5,05 (t,lH) výmen.), 5,42 (s,lH), 5,92 (s,lH), 5,96 (S,1H), 6,32 (S,1H), 6,66 (s,lH), 6,90 (d,lH), 7,03 (ε,ΙΗ), 7,09 (d,lH), 7,36 (s,lH), 7,40 (d,2H), 7,73 (d,2H), 12,22 (s,lH výmen.j

- 94 LRMS (APCI): 527,3 (MH⁺) (Thermospray): 544,3 (MNH₄ ⁺) Teplota topenia 207-209°C.

Príklad 100

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-5-(hydroxymetyl)-1-metyl-lH-indol

K roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-5-bróm-l-metylΙΗ-indolu (zlúčenina z príkladu 79, 300 mg, 0,53 mmol) v

1,5 ml 1,4-dioxánu v dusíkovej atmosfére sa pridá 253 mg (0,79 mmol) hydroxymetyltributylstanánu a 30 mg tetrakis(trifenylfosfínjpaládia (0). Zmes sa ohrieva 8 hodín na teplotu spätného toku a potom sa ochladí. Pridá sa IM roztok hydroxidu sodného a zmes sa varí, aby sa produkt rozpustil. Roztok sa dekantuje, až je bez nerozpustných dechtových zvyškov a potom sa premyje dietyléterom. Po okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou sa vodná zmes extrahuje etylacetátom. Organický sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa za vákua odparia. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 35 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): 5=2,35 (s,3H), 3,58 (s,3H), 3,68 (s,3H), 4,47 (d,2H), 4,95 (t,lH výmen.), 5,20 (s,lH), 5,92 (d,2H), 6,65-7,00 (m,6H), 7,08 (d,lH), 7,22 (s,lH), 7,30 (d,lH), 7,65 (d,lH), 12,40 (s,1H výmen.)

LRMS (Thermospray): 540,0 (MNH₄ ⁺)

Príklad 101

6-acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lH-indol

Zmes 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-bróm-l-metyl-lH-indolu (zlúčenina z príkladu 85, 300 mg, 0,53 mmol), 0,063 ml etylvinyléteru, 6 mg paládium(II)acetátu, 13 mg tri-o-tolylfosfínu a 0,1 ml trietylamínu v 5 ml acetonitrilu sa 18 hodín ohrieva na teplotu spätného toku pod atmosférou dusíka. Po ochladení sa rozpúšťadlo za vákua odparí a zvyšok sa 45 minút mieša s približne 6 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom dva razy extrahuje etylacetátom a potom premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa za vákua odparia. Zvyšok sa chromatografuje rýchlou chromatografiou pri použití gradientovej elúcie zmesou od 90 % hexánu a 10 % etylacetátu do 40 % hexánu a 60 % etylacetátu za získania 80 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (400MHZ,CDC1₃): 5=2,38 (s,3H), 2,60 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,70 (S,3H), 5,00 (s,lH), 5,89 (s,2H), 6,55 (s,lH),

6,60-6,70 (m,3H), 6,83 (d,lH), 7,03 (s,lH), 7,21 (d,lH), 7,55 (d,lH), 7,90 (m,2H), 8,80 (s,IH výmen.)

LRMS (APCI): 534,7 (MH⁺).

Analýza pre ^C28^H26^N2°7^S' ⁰'^{4 Cíi}2^C12

Požadované: 60,00 C, 4,75 H, 4,93 N

Nájdené: 60,20 C, 4,84 H, 4,83 N

Príklad 102

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl)-6-(metoxymetyl}-l-metyl-lH-indol

K roztoku 3-{l-(l,3-beňzodioxol-5-yl)-2-[(2-metoxy-4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-6-bróm-l-metylΙΗ-indolu (zlúčenina z príkladu 85, 300 mg, 0,53 mmol) v

1,5 ml 1,4-dioxánu pod atmosférou sa pridá 220 mg (0,66 mmol) metoxymetyltributylstanánu a 35 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O). Zmes sa ohrieva 16 hodín na teplotu spätného toku a potom sa ochladí. Potom sa pridá ďalšia dávka tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (30 mg) a 8 hodín pokračuje zotrvanie na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa za vákua odparí a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientovej elúcie zmesou od 1 % metanolu a 99 % dichlórmetánu 5 % metanolu a 95 % dichlórmetánu za získania 33 mg titulnej zlúčeniny.

- 97 ¹HNMR (400MHz,CDCl₃): 5=2,37 (s,3H), 3,40 (s,3H), 3,65 (s,3H), 4,53 (s,2H), 4,99 (s,lH), 5,88 (s,2H), 6,57 (s,lH), 6,62-6,71 (m,3H), 6,83 (s,lH), 6,84 (d,lH), 6,92 (d,lH), 7,15 (d,lH), 7,25 (s,lH), 7,90 (d,lH), 8,77 (s,lH, výmen.)

LRMS (APCI): 536,9 (MH⁺).

Príklad 103

N6-metoxy-N6 , l-dimetyl-3-{1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2- [ (4metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -ΙΗ-6-indolkarboxamid

6-bróm-l-metylindol sa ošetrí spôsobom podía príkladu 65 a), ale pri použití (4-metylfenyl)sulfónamidu namiesto sulfónamidu z preparatívneho príkladu 11. Získa sa metylester, ktorý sa nechá reagovať spôsobom podía príkladu

4. Získa sa zodpovedajúca kyselina, ktorá sa potom premení na titulnú zlúčeninu spôsobom podía príkladu 5, pri použití (ch₃o)ch₃nh.

¹HNMR (400MHZ,CDC1₃): 5=2,47 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,59 (s,3H), 3,75 (s,3H), 4,98 (s,lH), 5,93 (s,2H), 6,65-6,77 (m,3H), 6,89 (s,lH), 7,02 (d,lH), 7,22-7,34 (m,3H), 7,72 (s,lH), 7,82 (d,2H), 8,55 (brs,1H výmen.).

Analýza pre ^C28^H27^N2°7^S;0'⁶ CH₂C1₂ Požadované: 59,11 C, 4,84 H, 7,31 N Nájdené: 59,14 C, 4,84 H, 7,35 N

Príklad 104

6-acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-1-metyl-lH-indol

Metylmagnéziumbromid (0,23 ml 3M roztok v dietyléteru) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku N6-metoxyN6,l-dimetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-lH-6-indolkarboxamidu (zlúčenina z príkladu 103, 174 mg, 0,32 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote -70’C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri -70°C ďalšie dve hodiny a potom sa zohreje na teplotu miestnosti. 5 ml IM roztoku vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa pomaly pridá do zmesi a potom sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a potom sa za vákua odstráni rozpúštadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientovej elúcie zmesou od 90 % hexánu a 10 % etylacetátu do 100 % etylacetátu za získania 18 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (400MHz,dg-DMSO): 5=2,30 (s,3H), 2,56 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,90 (s,lH), 5,87 (d,2H), 6,65-6,77 (m,3H), 7,12 (s,lH), 7,17-7,23 (m,3H), 7,44 (d,lH), 7,60 (d,2H), 7,97 (s,lH),12,40 (brs,lH výmen.).

LRMS (Thermospray): 506,0 (mH⁺), 522,6 (MNH₄ ⁺)

Príklad 105

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl) -2- [ (4-metylfenyl) sulf ónamido ] 2-oxoetyl}-l-metyl-6- ( 2-pyridylkarbonyl) -lH-indol

n-Butyllítium (0,32 ml 2,5M roztok v hexáne) sa pridá do miešaného roztoku 2-brómpyridínu (0,08 ml, 0,8 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote -70°C pod atmosférou vodíka. Po 30 minútach sa do roztoku pri -70°C pridá roztok N6-metoxy-N6 , l-dimetyl-3-{l-(l, 3-benzodioxol-5-yl) -2- [ (4-metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} ΙΗ-6-indolkarboxamidu (zlúčenina z príkladu 103, 200 mg,

0,36 mmol) v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri -70°C ďalšie 4 hodiny, potom sa ohreje na 0°C a potom prudko schladí prídavkom 5 ml vody. Zmes sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a potom sa za vákua odstráni rozpúštadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientovej elúcie zmesou od 90 % hexánu a 10 % etylacetátu do 100 % etylacetátu za získania 42 mg titulnej zlúčeniny.

¹HNMR (400MHz,CDClg): S=2,42 (s,3H),3,73 (s,3H), 4,98 (s,lH),

5,91 (s,2H), 6,60-6,70 (m,3H), 6,98 (s,lH), 7,10 (d,lH),

7,27 (d,2H), 7,48 (dd,lH), 7,62 (d,lH), 7,81 (d,2H), 7,90 (dd,lH), 8,00 (d,lH), 8,10 (s,lH), 8,72 (d,lH).

LRMS (APCI): 568,3 (MH⁺).

100

Príklad 106

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-l-metyl-6-[2-(2-pyridyl)acetyl]-lH-indol

Lítiumdiizopropylamid mono(tetrahydrofurán) (0,53 ml 1,5M roztok v cyklohexáne) sa pridá do miešaného roztoku 2-metylpyridínu (0,08 ml, 0,8 mmol) v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote -70’C pod atmosférou vodíka. Po 20 minútach sa do roztoku pri -70°C pridá roztok N6-metoxyN6,l-dimetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-lH-6-indolkarboxamidu (zlúčenina z príkladu 103, 200 mg, 0,36 mmol) v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri -70’C ďalšie 2 hodiny, potom sa ohreje na 0’C a potom prudko schladí prídavkom 5 ml vody. Zmes sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a potom sa za vákua odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii pri použití gradientovej elúcie zmesou od 90 % hexánu a 10 % etylacetátu do 100 % etylacetátu za získania 95 mg titulnej zlúčeniny.

^HNMR (400MHz, Dg-DMSO): Komplex tvorený keto a enol formami (2-pyridyl)acetyl skupiny zlúčeniny.

¹HNMR (300MHz,TFA-d) 6=2,43 (s,3H), 3,79 (s,3H), 5,21 (s,lH), 5,90 (s,2H), 6,62 (s,lH), 6,66 (d,lH), 6,75 (d,lH),

101

7,02 (s,lH), 7,30-7,40 (m,3H), 7,70 (d,lH), 7,81 (d,2H), 7,96-8,08 (m,2H), 8,13 (s,lH), 8,59 (dd,lH), 8,78 (d,lH),

11,5 (výmen. NH a CH₂ (2-pyridyl)acetylskupiny).

LRMS (APCI): 582,7 (MH⁺).

Príklad 107 l-alyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido ]-2-oxoetyl}-ΙΗ-6-indolkarboxamid

Br o

Titulná zlúčenina sa pripraví z 6-bróm-l-etylindolu pri použití spôsobu z príkladu 1 a) (použije sa však alylbromid miesto etylbromidu), 1 b), 1 d), 2, 3 (použije sa však (4-metylfenyl)sulfónamid), 4 a 12.

¹HNMR (300MHZ,CD₃OD) 5=2,40 (s,3H), 4,65 (d,2H), 4,95 (d,lH), 5,00 (S,1H), 5,10 (d,lH), 5,80 (d,2H), 5,95 (m,lH),

6,70 (m,3H), 6,95 (s,lH), 7,10 (s,lH), 7,20 (d,2H), 7,40 (d,lH), 7,70 (d,2H), 7,80 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 549,3 (MNH₄ ⁺)

Príklad 108

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfónamido]2-oxoetyl}-l-(2-hydroxyetyl)-ΙΗ-6-indolkarboxamid

102

239 g oxidu osmičelého (0,94 mmol), 0,225 ml (4,7 mmol) pyridínu a 549 mg (2,84 mmol) N-metylmorfolín N-oxidu sa pridá do miešaného roztoku l-alyl-3-{l-(1,3-benzodioxol5-yl) -2- [ (4-metylf enyl) sulf ónamido ] -2-oxoetyl} -ΙΗ-6-indolkarboxamidu (zlúčenina z príkladu 107) vo vodnom tetrahydrofuráne (10 ml tetrahydrofurán : 1 ml H₂0) pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa pridá roztok 10 ml tiosíranu sodného a miešanie pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Filtráciou cez celit sa odstráni čierna zrazenina a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Surový diol sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a premyje sa 50 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO₄) a skoncentruje za získania hnedej pevnej látky. Potom sa v 1 ml vody rozpustený 1,0 g (4,7 mmol) sódiummetaperiodátu pridá do miešanej suspenzie hnedej pevnej látky v 20 ml etylacetátu. Po 2 hodinách sa zmes filtruje, zriedi 50 ml etylacetátu a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a za vákua skoncentruje. V tejto fáze sa uskutoční čiastočná purifikácia rýchlou stĺpcovou chromatografiou (90 % dichlórmetán/10 % metanol ako elučné činidlo). Získa sa aldehydový medziprodukt vo forme pevnej látky so strednou sýtosťou farby.

Bez ďalšieho čistenia sa táto pevná látka rozpustí v 15 ml metanolu pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Behom desiatich minút sa po častiach pridá sa 36 mg bórhy103 dridu sodného a miešanie pokračuje ďalšie 4 hodiny. Metanol sa za vákua odstráni a zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu. Roztok etylacetátu sa premyje 50 ml nasýteného vodného chloridu amónneho, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za získania žltej peny. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (90 % dichlórmetán/10 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 126 mg výsledného produktu vo forme pevnej látky so strednou sýtosťou farby.

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): 5=2,40 (s,3H), 3,60 (m,2H), 4,10 (m,2H), 5,10 (S,1H), 5,90 (s,lH), 6,65 (s,lH), 6,70 (d,lH),

6,80 (d,lH), 7,10 (s,lH), 7,15 (d,lH), 7,30 (d,2H), 7,40 (d,lH), 7,70 (d,2H), 8,00 (s,lH).

LRMS (APCI): 536,2 (MH⁺).

Príklad 109

3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-metyl-2-metoxyfenyl)sulfónamido]-2-oxoetyl}-l-(2-hydŕoxyetyl)-ΙΗ-6-indolkarboxamid tBuO₂C

ľ

OMe

CH,

Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 28 b), spôsobom podía príkladu 28 c (avšak pri použití CH₃OCH₂CH₂Br namiesto metyljodidu), 28 d), 28 e), 28 f) a 28 g) (ale pri použití sulfónamidu z preparatívneho príkladu 11 namiesto p-toluénsulfónamidu).

¹HNMR (300MHz,dg-DMSO): 5=2,35 (s,3H), 3,20 (s,3H), 3,60 (m,2H), 3,65 (s,3H), 4,20 (m,2H), 5,20 (s,lH), 5,95 (s,2H), 6,70 (S,1H), 6,75 (d,lH), 6,80 (d,lH), 6,85 (d,lH), 6,90

104 (s,lH), 7,15 (s,lH), 7,20 (d,lH), 7,45 (d,lH), 7,60 (d,lH),

7,80 (brs,lH), 8,00 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 580,8 (MH⁺).

Príklad 110

Zlúčeniny z príkladov 17, 50, 65, 83, 101 a 109 sa testovali testom A opísanom hore a bolo zistené že majú IC₅₀(ET_A) < 500 nM a selektivitu pre ET_Ä receptory nad ΕΤ_β receptory vyššiu ako 100.

Príprava niektorých aromatických sulfónamidov je opísaná ďalej.

Preparatívny príklad 1

2-etyl-4-metyl-l-benzénsulfónamid

CH₃

n-Butyllítium (roztok 5,3 ml 2,5M v hexáne) sa pridá do miešaného roztoku Nl-(terc.butyl)-2-etyl-4-metyl-lbenzénsulfónamidu (1 g, 4,45 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0°C v dusíkovej atmosfére. Po dvoch hodinách sa prikvapká brómetán. Po ďalších 4 hodinách sa reakčná zmes naleje do vodného chloridu amónneho a produkt sa extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické frakcie sa premyjú 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za váku skoncentrujú. Pridá sa zmes 8 ml etylacetátu a 2 ml hexánu a po kryštalizácii sa získa 450 mg bielej pevnej látky.

105 ¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,20 (s,9H), 1,30 (t,3H), 2,40 (S,3H), 3,00 (q,2H), 4,40 (s,lH), 7,00 (d,lH), 7,10 (s,lH),

7,80 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 256,4 (MH⁺).

Približne 10 ml kyseliny fosforečnej sa pridá do tejto bielej pevnej látky a suspenzia sa ohrieva počas 30 minút na 100°C. Potom sa žltý roztok opatrne naleje do 100 ml íadovej vody a extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Produkt sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (gradientová elúcia z dichlórmetánu do 5 % metanol/dichlórmetán). Získa sa požadovaný sulfónamid vo forme pevnej bielej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=1,30 (t,3H), 2,40 (s,3H), 3,00 (q,2H), 4,80 (brs,2H),7,05 (d,lH), 7,20 (s,lH), 7,80 (d,lH). LRMS (Thermospray): 216,5 (MNH₄ ⁺).

Preparatívny príklad 2

2-fluór-4-metyl-l-benzénsulfónamid

K₂N

ch,

F h₂n^;

ch₃ g (24 mmol) 2-fluór-4-metylanilínu sa rozpustí v 45 ml íadovej kyseliny octovej a 15 koncentrovanej kyseliny, chlorovodíkovej a roztok sa ochladí na -10°C pri hornom miešaní. Počas 30 minút sa prikvapká 1,82 g (26,4 mmol) dusitanu sodného v 3 ml vody za udržiavania teploty pod -5°C. Miešanie po dokončení prídavku pokračuje ďalších 30 minút. Zmes sa potom po malých častiach pridá do miešaného, nasýteného roztoku oxidu siričitého v 30 ml kyseliny octovej pri

106 teplote O’C. Po pridaní sa zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša 1 hodinu a potom sa naleje do íadovej vody. Po ďalšom miešaní (0,5 hodiny) sa produkt extrahuje v étere a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú (azeotropiou s toluénom aby sa odstránila zvyšná kyselina octová). Zmes 30 ml 1,4-dioxánu a 30 ml 0,88M vodného čpavku sa pridá do zvyšku, ktorý sa mieša cez noc. 1,4-dioxán sa za vákua odstráni a vodná vrstva sa extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu. Potom sa organické vrstvy spoja, premyjú sa 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (99 % dichlórmetán/1% metanol ako elučné činidlo) sa získa 1,62 g produktu ako svetlá žltá pevná látka.

¹HNMR (400MHZ,CDC1₃): 5=1,30 (t,3H), 2,40 (s,3H), 3,00 (q,2H), 4,80 (brs,2H), 7,05 (d,lH), 7,20 (s,lH), 7,80 (d,lH).

ĹRMS(APCI): 216,5 (MNH₄ ⁺),

Preparatívny príklad 3

Etyl(E)-3-(4-sulfamoylfenyl)-2-propenoát

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podía príkladu 57 z uvedeného východiskového materiálu.

¹HNMR (400MHz,CD₃OD₃): 5=1,40 (t,3H), 4,25 (q,2H), 6,60 (d,lH), 7,70 (d,lH), 7,75 (d,2H), 7,90 (d,2H).

LRMS (Thermospray): 272,9 (MNH₄ ⁺).

107

Preparatívny príklad 4

5-metyl-2-pyridínsulfónamid

Sec.butyllítium (9,8 ml 1,3M v cyklohexáne) a 1,8 ml (12,2 mmol) N,N,N',Ν'-tetrametyletyléndiamínu sa pridajú do miešaného roztoku 2 g (11,6 mmol) 2-bróm-5-metylpyridínu pri teplote -78°C pod atmosférou dusíka. Po 90 minútach sa do reakčnej zmesi prikondenzuje približne 30 ml oxidu siričitého pri použití a reakčná zmes sa behom 12 hodín pomaly ohreje na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes skoncentruje do sucha a zvyšok sa rozpustí v íadovej vode. Ďalej sa pridá zmes 1,39 g (35 mmol) hydroxidu sodného a 3,9 (35 mmol) hydroxylamínu kyseliny sírovej v 20 ml vody. Po 24 hodinách sa roztok extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmetán/5 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 250 mg výsledného produktu vo forme číreho oleja, ktorý pri státí vykryštalizuje.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=2,40 (s,3H), 5,20 (brs,2H), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 8,50 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 172,8 (MH⁺).

Preparatívny príklad 5

6-(dimetylamino)-3-pyridínsulfónamid

108

500 mg chlórsulfónamidu sa rozpustí v 5 ml etanolu a dimetylamidu (15 ml 2M roztok v tetrahydrofuráne). Reakčná zmes sa uzatvorí do tlakovej nádoby a 12 hodín ohrieva na 100°C. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa za vákua odstráni. Rýchlou stĺpcovou chromatografiou (95 % dichlórmetán/5 % metanol ako elučné činidlo) sa získa 550 mg výsledného produktu vo forme svetle oranžovej pevnej látky.

¹HNMR (400MHz,CDC1₃): 5=3,20 (s,6H), 4,80 (brs,2H), 6,50 (d,lH), 7,80 (d,lH), 8,65 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 202,2 (MH⁺).

Preparatívny príklad 6

5-(chlór-2-etoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid

a) l-chlór-4-etoxy-2-metylbenzén

CH₃ CH₃

K roztoku l-chlór-4-hydroxymetylbenzénu (14,2 g,

0,1 mol) v 250 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka prikvapká hydrid sodný ako 40% suspenzia v oleji (4 g, 0,1 mol). Keď prestane penenie, pridá sa 15,6 g (0,1 mol) jódmetánu a roztok sa 8 hodín ohrieva na teplotu spätného toku. Reakcia sa prudko ochladí vodou a extrahuje etylacetátom.

109

Organická vrstva sa premyje zriedeným vodným hydroxidom sod ným a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom ho rečnatým a odparí do sucha. Získa sa 17,3 g titulnej zlúčeniny vo forme číreho oleja.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 6=1,40 (t,3H), 2,35 (s,3H), 4,00 (q,2H), 6,65 (dt,lH), 6,75 (d,lH), 7,20 (d,lH).

b) 5-(chlór-2-etoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid

K 17 g l-chlór-4-etoxy-2-metylbenzénu (zlúčenina z odseku a) sa po kvapkách pridá 25 ml kyseliny chlórsírovej za miešania a chladenia íadom. Roztok sa mieša počas 30 minút, potom sa naleje na 200 ml íadu a filtráciou sa získa medziproduktový sulfonylchlorid. Táto zlúčenina sa zmieša dokonale s 35 mg uhličitanu amónneho a 30 minút ohrieva na 100°C. Zmes sa ochladí a naleje do ladovej vody, potom sfil truje a prekryštalizuje z horúceho etylacetátu (15,2 g). Teplota topenia 153 až 155°C.

¹HNMR (300MHz,d₆CDCl₃): 6=1,40 (t,3H), 2,40 (s,3H), 4,20 (q,2H), 7,00 (s,2H), 7,25 (s,lH), 7,60 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 267,5 (MNH₄ ⁺).

Preparatívny príklad 7

5-chlór-2-(2-metoxyetoxy)-4-metyl-l-benzénsulfónamid

a) l-chlór-4-(2-metoxyetoxy)-2-metylbenzén

110

Titulná zlúčenina sa pripraví pri použití spôsobu podlá preparatívneho príkladu 6 a), ale použití CH₃OCH₂CH₂Br namiesto jódetánu.

¹HNMR (300MHZ,CDC1₃): 5=2,35 (s,3H), 3,45 (s,3H),3,75 (t,2H), 4,05 (t,2H), 6,70 (dd,lH), 6,80 (d,lH), 7,20 (d,lH).

b) 5-chlór-2-(2-metoxyetoxy)-4-metyl-l-benzénsulfónamid

Titulná zlúčenina sa pripraví z produktu z odseku a) pri použití spôsobu pódia preparatívneho príkladu 6 b). ¹HNMR (300MHz,CDCl₃) : 5=2,40 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,80 (t,2H), 4,25 (t,2H), 5,45 (s,2H), 6,85 (s,lH), 7,90 (s,lH). LRMS (Thermospray): 297,1 (MNH₄ ⁺).

Preparatívny príklad 8

5-chlór-2-metoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid

Titulná zlúčenina sa pripraví pri použití spôsobu podlá preparatívneho príkladu 6, ale pri použití jódmetánu namiesto jódetánu.

¹HNMR (300MHz,CDCl₃) : 5=2,40 (s,3H), 4,00 (s,3H), 5,00 (S,2H), 6,90 (s,lH), 7,85 (s,lH).

LRMS (Thermospray): 252,9 (MNH₄ ⁺).

111

Preparatívny príklad 9

2-etoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid

SO,NH,

Cl V ch₃ ch₃

o^ch₃

K roztoku chlórsulfónamidu z preparatívneho príkladu 6 (5,0 g) v 25 ml etanolu a 25 ml vody sa pridá Raneynikel (4 g 50% suspenzia vo vode) a zmes sa 24 hodín ohrieva na teplotu spätného toku. Pridá sa 100 ml horúceho metanolu a redukčné činidlo sa filtráciou odstráni. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa kryštalizuje z horúceho etanolu. Získa sa 2,42 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 136 až 137 C ^XHNMR (300MHz,d₆-DMSO): 5=1,40 (t,3H), 2,35 (s,3H), 4,20 (q,2H), 6,75 (s,2H), 6,80 (d,lH), 7,00 (s,lH), 7,60 (d,lH). LRMS (Thermospray): 233,5 (MNH₄ ⁺).

Preparatívny príklad 10

2- ( 2-metoxyetoxy) -4-metyl-l-benzénsulf ónamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa preparatívneho príkladu 9, pri použití produktu z preparatívneho príkladu 7.

112 ¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=2,40 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,80 (t,2H), 4,25 (t,2H), 5,20 (s,2H), 6,80 (s,lH), 6,90 (d,lH),

7,80 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 246 (MH⁺).

Preparatívny príklad 11

2-metoxyetoxy-4-metyl-l-benzénsulfónamid

Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podlá preparatívneho príkladu 9, pri použití produktu z preparatívneho príkladu 8.

¹HNMR (300MHz,CDC1₃): 5=2,40 (s,3H), 4,00 (s,3H), 5,00 (brs,2H), 6,80 (m,2H), 7,80 (d,lH).

LRMS (Thermospray): 219,0 (MNH₄ ⁺).

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde

   R¹ a R² sú volitelné substituenty a nezávisle predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka [(voliteľne substituovanú CO2H alebo CO2(C-L_6alkyl) ], alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogén, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, (CH^Ar¹, (CH^Het¹, (CH2)_mCONR⁷R⁸, (CH2 )mCO2R⁸ , O(CH2)_gCO₂R⁸, (CH2)inCOR⁸, (CH2)_mOR⁸, O(CH2)pOR⁸, (CH2)_mNR⁷R⁸, CO2(CH2)qNR⁷R⁸, (CH2)_mCN, S(O)_nR⁸, SO2NR⁷R⁸, CONH(CH2)_mAr¹ alebo COCNH(CH₂^Het¹;

   R³ predstavuje vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CH₂)_pNR⁹R¹⁰,SO2R¹⁰, SO2NR⁹R¹⁰, (CH2)mCOR¹⁰, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, (CH2)_mCONR⁷R⁸, (CH2)mCO2R⁸, (CH2)_pCN, (CH₂)_pR¹⁰ alebo (CH₂)_pOR^⁸;

   R⁴ a R⁹ nezávisle predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   114

   R⁷ predstavuje vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁵ predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu,

   R⁶ predstavuje fenyl volitelne doplnený do nasýteného alebo nenasýteného päť- alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z dusíka, síry a kyslíka, skupina ako celok je volitelne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénu, a kde ktorékolvek členy heterocyklického kruhu ktoré sú síra, môžu byť substituované jedným alebo dvoma atómami kyslíka;

   R⁸ a R¹⁰ nezávisle predstavujú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar², Het² alebo alkylovú skupinu nahradenú Ar alebo Het⁴⁹;

   Z predstavuje CO₂H, CONH(tetrazol-5-yl), CONHSO₂O(C₁_₄ alkyl), CO₂Ar³, CO2(C1_6 alkyl), tetrazol-5-yl, CONHSO2Ar³, CONHSO2(CH₂)_qAr³, alebo CONHSO₂(C₁_₆ alkyl);

   predstavuje 0, predstavuje 0, predstavuje 2, predstavuje 1,

   1, 2 alebo 3;

   1 alebo 2;

   3 alebo 4;
2. 2 alebo 3;

   Ar

   1-3 nezávisle predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo aromatický heterocyklus s až štyrmi

   115

   5- až 6-člennými kruhmi vybranými z N, S a O, aromatický heterocyklus je voliteíne doplnený do benzénového kruhu a fenylová skupina je voliteíne doplnená do aromatického heterocyklu ako je to uvedené hore, skupina ako celok je voliteíne nahradená jednou alebo viacerými skupinami spadajúcimi do rozsahu definície R¹ uvedenej hore a

   Het¹ a Het² nezávisle predstavujú nearomatický heterocyklus s až štyrmi 5- až 6-člennými kruhmi vybranými z N,

   S a O, skupina je voliteíne nahradená jednou alebo viacerými skupinami spadajúcimi do rozsahu definície R¹ uvedenej hore a je ďalej voliteíne nahradená =0 alebo =S;

   kde (i) keď R¹ predstavuje metoxyskupinu alebo chýba, R² chýba,

   R³ predstavuje vodík, R⁴ predstavuje vodík, metylovú alebo etylovú skupinu a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO₂H alebo

   C0₂(alkyl);

   (ii) keď R¹ a R² chýbajú, R³ predstavuje CO(p-ClC6H4), R⁴ predstavuje vodík a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO2(C₁_₆ alkyl); a (iii) keď R¹ predstavuje metoxyskupinu, R² chýba, R³ predstavuje CO(p-ClCgH₄), R⁴ predstavuje metylovú skupinu, a R⁶ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu, potom Z nepredstavuje CO₂H;

   alebo ich farmaceutický prijateíné deriváty.

   116 η

   2. Zlúčenina pódia nároku 1, v ktorej R·*· predstavuje halogén, (CH₂)_mCONR⁷R⁸, (CH2)mCO2R⁸, (CH2)_mCOR⁸, (CH2)mOR⁸ alebo (CH2)_mCN.
3. 3. Zlúčenina pódia nároku 1 alebo 2, v ktorej R² chýba.
4. 4. Zlúčenina podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R³ predstavuje vodík, alkylovú skupinu s 1 1 Ω až 6 atómami uhlíka alebo (CH₂)pOR .
5. 5. Zlúčenina podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R⁴ predstavuje vodík.
6. 6. Zlúčenina podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R⁵ predstavuje vodík.
7. 7. Zlúčenina podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R⁶ predstavuje fenylovú skupinu doplnenú do nasýteného 5-členného heterocyklického kruhu.
8. 8. Zlúčenina podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej Z predstavuje CO₂H alebo CONHSO₂Ar³.
9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podía nároku 1, bez výhrady aspektov (i) a (ii), alebo jej farmaceutický prijateíné deriváty na použitie ako liečivo.
10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, podía nároku 1, bez výhrady aspektu (i) a (ii) alebo jej farmaceutický prijateíné deriváty a farmaceutický prijateíné adjuvanty, riedidlá a nosiče.

    117
11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía nároku 1 opísaného hore, bez výhrady aspektov (i) - (iii) alebo jej farmaceutický prijateíných derivátov, na výrobu liečiv na ošetrenie restenózy, renálneho zlyhania, píúcnej hypertenzie, benígnej hypertrofie prostaty, kongestívneho zlyhania srdca, mŕtvice, angíny, aterosklerózy, mozgovej a srdcovej ischémie alebo nefrotoxicity vyvolanej cyklosporínom.
12. 12. Podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía nároku 1 opísaného hore bez výhrady aspektov (i) - (iii) alebo jej farmaceutický prijateíných derivátov, pacientom, ktorí trpia restenózou, renálnym zlyhaním, píúcnou hypertenziou, benígnou hypertrofiou prostaty, kongestívnym zlyhaním srdca, mŕtvicou, angínou, aterosklerózou, mozgovou a srdcovou ischémiou alebo nefrotoxicitou vyvolanou cyklosporínom.
13. 13. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateíných derivátov, vyznačujúci sa tým, že (a) keď R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny podía vzorca IIA, v ktorej R^{1 4} sú opísané v nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,

    III

    118 v ktorej R⁶ a Z sú opísané v nároku 1, v prítomnosti Lewisovej kyseliny alebo trifluóroctovej kyseliny a tri(C₁_₆alkyl)silánu;

    (b) keď R⁵ predstavuje hydroxyskupinu, reakciou zlúčeniny vzorca IIA, ako je to opísané hore, so zlúčeninou vzorca III, opísanou hore, v prítomnosti Lewisovej kyseliny;

    (c) keď R³ predstavuje vodík a R⁵ predstavuje •ŕ vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIB t

    R*

    IIB

    R² v ktorej R¹, R² a R⁴ sú opísané v nároku 1, s Grignardovým činidlom, nasledovanou reakciou so zlúčeninou vzorca III, ktorá je opísaná hore a ošetrením Lewisovou kyselinou alebo trifluóroctovou kyselinou a tri(Cj_galkyl)silánom;

    (d) keď R³ predstavuje vodík a R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIB, ako je to opísané hore, s Grignardovým činidlom, nasledované reakciou so zlúčeninou vzorca IV

    IV

    Hal v ktorej R⁶ a Z sú opísané v nároku 1 a Hal predstavuje halogén;

    (e) keď R⁵ predstavuje vodík, reakciou zlúčeniny vzorca IIA, ako je to opísané hore, so zlúčeninou vzorca IV, v prítomnosti chránenej nenukleofilnej bázy;

    119 (f) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s plynným oxidom uholnátým v prítomnosti paládiového katalyzátoru a redukčného činidla za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje CHO;

    (g) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s plynným oxidom uholnatým v prítomnosti palá.¼ diového katalyzátoru a alkanolovej skupiny s 1 až 6 atómami ; uhlíka za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje CO₂(C₁_₆ alkyl);

    (h) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z predstavuje CO₂H so zlúčeninou vzorca VI

    H₂NSO₂Ar³ VI v ktorom Ar³ je opísané v nároku 1, za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z predstavuje CONHSO₂Ar³; alebo (i) reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje bróm, s alkyllítiovým činidlom a reakciou s dimetylformamidom alebo oxidom uhličitým za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny v ktorej R^ predstavuje CHO alebo CO₂H;

    a kde dôjde k požadovanej alebo nezbytnej premene výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický > prijatelný derivát alebo naopak.