JP5014342B2 - 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、同一または異なって、互いに独立して(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
R3は、(C3−C7)−シクロアルキルであるか、(C3−C7)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4は、(C3−C7)−シクロアルキルであるか、または(C3−C7)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、そして
R6は、水素またはフッ素である]
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本明細書では、それぞれ1〜6個および1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、イソ−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられ得る。
R1およびR2が、同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C5−C7)−シクロアルキルであるか、(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、またはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4が、(C3−C5)−シクロアルキルであるか、または(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
R5が、水素、フッ素、塩素、ニトロまたはメチルであり、そして
R6が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2が、メチルであり、
R3が、メチル、トリフルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルであるか、またはパラ位がフッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4が、メチル、エチル、2,2,2−トリフロオロエチル、n−プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
R5が、水素、フッ素または塩素であり、そして
R6が、水素である、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
で示される化合物を、
[A]式(III)
で示される化合物、および式(IV)
で示される化合物と、1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]式(V)
で示される化合物、および式(VI)
で示される化合物と1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[C]2段階工程で、まず、式(III)で示される化合物により式(VII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(IV)で示される化合物と第2工程で反応させるか、または
[D]2段階工程で、まず式(VI)で示される化合物により式(VIII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(V)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法に関するものであり、生成した式(I)の化合物を、適切な場合には当業者に周知の方法によりそれらの鏡像体および/またはジアステレオマーに分離し、式(I)の化合物を、適切な場合には適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸によりその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する。
で示される化合物のオゾン分解により、
または式(X)
で示される化合物のモノ−またはジブロモ化によって、式(XI)または(XII)
の化合物を得、それに続いてN−メチルモルホリン・N−オキシドと反応させることにより製造され得る。式(IX)および(X)で示される出発化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる[例えば、(IX)および反応(IX)→(II)については、a)S.G.Jagadeesh et al., Synth. Commun.31(10), 1547-1557(2001);b)ドイツ国特許第3311005−A1号およびそこに引用されている文献;(X)および反応(X)→(XI)/(XII)→(II)についてはa)P.Babin et al., Tetrahedron 37、1131-1139(1981);b)H.J.Bestmann, G.Schade, Chem.Lett., 997-998(1983);c)J.I.Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690(1994);d)R.J.Chambers et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 8, 3577-3582(1998)参照;スキーム1および3も参照]。
スキーム1
方法1(LC−MS)
MS器具タイプ:Micromass ZQ;HPLC器具タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS器具タイプ:Micromass ZQ;HPLC器具タイプ:HP1100 Series;UVDAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
器具:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250mm×20mm;溶離液:イソヘキサン/2−プロパノール75:25+2.5%ジエチルアミン;温度:35℃;流速:15ml/分;UV検出:220nm。
カラム:KBD840、250mm×46mm、キラルセレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン1−メンチルアミド)に基づく:溶離液:イソヘキサン/2−プロパノール1:9;温度:24℃;流速:1ml/分;UV検出:280nm。
器具:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS、30m×250μm×0.25μm;ヘリウムによる一定流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;引入れ口:250℃;勾配:60℃(0.30分間維持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間維持)。
構造上可能な場合、そして特に断らなければ、出発材料または中間体として使用されるアルケンは、E/Z混合物形態である。
1−[2−(アリルオキシ)フェニル]エタノン
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
1−(3−アリル−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H)。
1−{2−ヒドロキシ−3−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}エタノン
LC−MS (方法 1): Rt = 2.36 分; [M+H]+ = 177
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H)。
2−メチル−8−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 3): Rt = 2.07 分; [M+H]+ = 201
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。
2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS (方法 1): Rt = 1.31 分; [M+H]+ = 189
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法1): Rt = 1.71 分; [M+H]+ = 382
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H)。
鏡像体1:Rt=5.043分;
鏡像体2:Rt=5.433分。
単晶X線構造解析は、鏡像体2について(4R)立体配置を示した。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロペンチル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.02 分; [M+H]+ = 422
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS (方法1): Rt = 1.84 分; [M+H]+ = 396
1H−NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法1): Rt = 1.59 分; [M+H]+ = 368
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸tert-ブチル
LC−MS (方法1): Rt = 1.97 分; [M+H]+ = 410
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H)
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.92 分; [M+H]+ = 408
1H−NMR(300MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H)。
鏡像体1:Rt=5.627分;
鏡像体2:Rt=7.264分。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.22 分; [M+H]+ = 422
1H−NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.96 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.49 分; [M+H]+ = 450
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 9.89 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.56 分; [M+H]+ = 462
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.90 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.38 分; [M+H]+ = 436
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H)。
5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS (方法3): Rt = 1.47 分; [M+H]+ = 207
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.57 (s, 1H)。
3−[(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ペンタン−2,4−ジオン
LC−MS(方法3):Rt=1.72分;[M+H]+=289。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 3): Rt = 1.82 分; [M+H]+ = 400
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.49 (m, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS (方法 3): Rt = 1.97 分; [M+H]+ = 426
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.91 (quin, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H)。
5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS (方法 1): Rt = 1.42 分; [M+H]+ = 225
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H)。
3−[(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ペンタン−2,4−ジオン
LC−MS (方法 1): Rt = 1.65 分; [M+H]+ = 307
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H)。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.24 分; [M+H]+ = 444
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.96 (quin, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H)。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−1−フェニルブタン−1,3−ジオン
LC−MS (方法 3): Rt = 2.06 分; [M+H]+ = 333。
5−ベンゾイル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.16 分; [M+H]+ = 444
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.53 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, 1H)。
5−ベンゾイル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.39 分; [M+H]+ = 470
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31-1.58 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.53 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.94 (s, 1H)。
5−ベンゾイル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.35 分; [M+H]+ = 458
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, 1H)。
5−ベンゾイル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 430
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.51 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.97 (s, 1H)。
4,4,4−トリフルオロ−2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−1−フェニルブタン−1,3−ジオン
LC−MS (方法 1): Rt = 2.12 分;
MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H2O]+
5−ベンゾイル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.37 分
MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.0 (d, 1H), 7.58 (d, 4H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.96 (t, 3H)。
5−アセチル−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.1 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。
(4R)−5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(3S)−1−ベンジル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.89 分; [M+H]+ = 541
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 4.52 (q, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.14 (s, 1H)。
(4R)−5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
LC−MS(方法1):Rt=1.17分;[M+H]+=354。
8−[(4R)−3−アセチル−5−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−4−イル]−2−メチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 1): Rt = 1.23 分; [M+H]+ = 403。
(4R)−5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.79 分; [M+H]+ = 396
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H)。
1−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−(トリフェニルホスホラニリデン)エタノン
LC−MS (方法 2): Rt = 2.12 分; [M+H]+ = 411。
2,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 3): Rt = 1.99 分; [M+H]+ = 175
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H)。
2,8−ジメチル−5−ニトロ−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 2): Rt = 1.74 分; [M+H]+ = 220
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
5−アミノ−2,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 1): Rt = 1.74 分; [M+H]+ = 190
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H)。
5−クロロ−2,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 3): Rt = 2.02 分; [M+H]+ = 209
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 1H)。
5−クロロ−8−(ジブロモメチル)−2−メチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS (方法 1): Rt = 2.25 分; [M+H]+ = 365。
5−クロロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS (方法 3): Rt = 1.71 分; [M+H]+ = 223
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.53 (s, 1H)。
5−アセチル−4−(5−クロロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.71 分; [M+H]+ = 430
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)。
鏡像体1:Rt=3.16分
鏡像体2:Rt=3.84分。
1−(4−メトキシフェニル)−2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ブタン−1,3−ジオン
LC−MS (方法 2): Rt = 2.12 分; [M+H]+ = 363。
5−(4−メトキシベンゾイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.99 分; [M+H]+ = 474
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H)。
5−(4−メトキシベンゾイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.11 分; [M+H]+ = 488
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H)。
1−(3−メトキシフェニル)−2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ブタン−1,3−ジオン
LC−MS (方法 2): Rt = 2.18 分; [M+H]+ = 363。
5−(3−メトキシベンゾイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.18 分; [M+H]+ = 474
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H)。
5−(3−メトキシベンゾイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.30 分; [M+H]+ = 488
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H)。
1−(2−メトキシフェニル)−2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]ブタン−1,3−ジオン
LC−MS (方法 2): Rt = 2.08 分; [M+H]+ = 363。
5−(2−メトキシベンゾイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸n−プロピル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.21 分; [M+H]+ = 488
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H)。
3−オキソブタン酸シクロブチルメチル
1H−NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H)。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソブタン酸シクロブチルメチル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.12 および 2.29 分; [M+H]+ = 341。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチルメチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.26 分; [M+H]+ = 422
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.51 (m, 2H), 1.62-1.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.00 (s, 1H)。
(4R)−5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1S)−1−メチルプロピル
収率: 56mg (理論値の73%)
LC−MS (方法 1): Rt = 1.85 分; [M+H]+ = 410
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.80 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H)。
(4R)−5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1R)−1−メチルプロピル
収率: 36mg (理論値の47%)
LC−MS (方法 1): Rt = 1.81 分; [M+H]+ = 410
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.30 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H)。
3−オキソブタン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル
3−アミノブタ−2−エン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル
GC-MS (方法 6): Rt = 4.13 分; [M+H]+ = 198。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.01 分; [M+H]+ = 450
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
LC−MS (方法 1): Rt = 2.05 分; [M+H]+ = 450
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H)。
3−オキソブタン酸シクロプロピルメチル
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.26 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (d, 2H)。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソブタン酸シクロプロピルメチル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.91 および 2.07 分; [M+H]+ = 327。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロプロピルメチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.17 分; [M+H]+ = 408
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.03 (m, 1H), 0.11 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.98 (s, 1H)。
2−アミノ−7−メチルオクタ−2−エン−4−オン
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
GC-MS (方法 6): Rt = 6.21 分; MS (CIpos): m/z = 156 [M+H]+
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソブタン酸メチル
LC−MS (方法 3): Rt = 1.77 および 1.85 分; [M+H]+ = 287
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.33 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 3.67 (m, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 6.32 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 7.47 (t, 0.5H), 7.52 (t, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.07 (dd, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.09 (dd, 0.5H)。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(4−メチルペンタノイル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.46 分; [M+H]+ = 424
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.70 (d, 3H), 0.73 (d, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (m+s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H)。
5−アミノ−1−シクロブチルヘキサ−4−エン−3−オン
GC-MS (方法 6): Rt = 7.82 分; MS (CIpos): m/z = 168 [M+H]+
5−(3−シクロブチルプロパノイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.53 分; [M+H]+ = 436
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.33-1.58 (m, 4H), 1.63-1.87 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.95 (s, 1H)。
4−アミノ−1−シクロブチルペンタ−3−エン−2−オン
GC-MS (方法 6): Rt = 7.03 分; MS (CIpos): m/z = 154 [M+H]+
5−(シクロブチルアセチル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.38 分; [M+H]+ = 422
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.38 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.57-1.79 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (m+s, 4H), 2.41 (m+s, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H)。
2−アミノ−6−メチルヘプタ−2−エン−4−オン
収率: 4.02 g (理論値の88%)
GC−MS (方法 6): Rt = 5.30 分; MS (CIpos): m/z = 142 [M+H]+
2,6−ジメチル−5−(3−メチルブタノイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 1): Rt = 1.97 分; [M+H]+ = 410
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.65 (d, 3H), 0.78 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (m+s, 4H), 2.27 (m+s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H)。
4−アミノ−1−シクロペンチルペンタ−3−エン−2−オン
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H)。
5−(シクロペンチルアセチル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.34 分; [M+H]+ = 436
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.81 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.32-1.71 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 3.48 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H)。
3−メチル−5−(4−メチルフェニル)イソオキサゾール
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.71 (d, 2H)。
3−アミノ−1−(4−メチルフェニル)ブタ−2−エン−1−オン
LC−MS(方法1):Rt=1.61分;[M+H]+=176。
2,6−ジメチル−5−(4−メチルベンゾイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.17 分; [M+H]+ = 444
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H)。
2,6−ジメチル−5−(4−メチルベンゾイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.12 分; [M+H]+ = 458
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−5−(4−メチルベンゾイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.41 分; [M+H]+ = 472
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H)。
3−メチル−5−(4−フルオロフェニル)イソオキサゾール
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.28 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.89 (dd, 2H)。
3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)ブタ−2−エン−1−オン
LC−MS(方法3):Rt=1.63分;[M+H]+=180。
2,6−ジメチル−5−(4−フルオロベンゾイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.30 分; [M+H]+ = 462
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−5−(4−フルオロベンゾイル)−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.42 分; [M+H]+ = 476
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H)。
3−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.31 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.05 (d, 2H)。
3−アミノ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−2−エン−1−オン
LC−MS(方法1):Rt=2.69分;[M+H]+=230。
2,6−ジメチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法 3): Rt = 2.47 分; [M+H]+ = 512
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.79 (m, 3H), 9.12 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS (方法 1): Rt = 2.41 分; [M+H]+ = 526
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.14 (s, 1H)。
3−メチル−5−[4−(tert-ブチル)フェニル]イソオキサゾール
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.30 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。
3−アミノ−1−[4−(tert-ブチル)フェニル]ブタ−2−エン−1−オン
LC−MS(方法3):Rt=2.76分;[M+H]+=218。
2,6−ジメチル−5−[4−(tert-ブチル)ベンゾイル]−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS (方法3): Rt = 2.65 分; [M+H]+ = 500
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H)。
2,6−ジメチル−5−[4−(tert-ブチル)ベンゾイル]−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS (方法 2): Rt = 2.83 分; [M+H]+ = 514
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.57 (t, 3H), 1.27 (m+s, 11H), 1.75 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.76 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H)。
3−アミノブタ−2−エン酸2,2,2−トリフルオロエチル
GC−MS (方法 6): Rt = 3.98 分; [M+H]+ = 183。
5−アセチル−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.22 (s, 1H)。
略語:
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DNA デオキシリボ核酸
FCS 胎児ウシ血清
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
トリス トリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン
1.他のステロイドホルモン受容体と比べた阻害性MR活性およびMR選択性を測定するための細胞インビトロ検定法
ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)のアンタゴニストを同定し、組換えセルラインを採用して本明細書記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞(チャイニーズハムスター卵巣、CHO K1、ATCC:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア20108、米国)に由来する。
GAL4−ステロイドホルモン受容体キメラを生成するため、ベクターpFC2−dbd(Stratageneから)からのGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1〜147)を、鉱質コルチコイド受容体(MR、アミノ酸734〜985)、グルココルチコイド受容体(GR、アミノ酸443〜777)、プロゲステロン受容体(PR、アミノ酸680〜933)およびアンドロゲン受容体(AR、アミノ酸667〜919)のPCR増幅リガンド結合ドメインと共にベクターpIRES2(Clontechから)へクローン化する。チミジンキナーゼプロモーターのGAL4結合部位上流の5コピーを含むリポーター構築物は、それぞれの特異的アゴニスト、アルドステロン(MR)、デキサメタゾン(GR)、プロゲステロン(PR)およびジヒドロテストステロン(AR)によるGAL4−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合後に蛍ルシフェラーゼ(フォチナス・ピラリス、Photinus pyralis)の発現を誘導する。
MR、GR、PRおよびAR細胞を、検定前日に96−(または384−または1536−)ウェルのマイクロタイタープレートにおける培地(Optimem、2.5%FCS、2mMグルタミン、10mMのHEPES)で培養し、細胞インキュベーター(96%湿度、5%v/vCO2、37℃)中で維持する。検定当日、試験すべき物質を上記培地中に取り、細胞に加える。試験物質添加の約10〜30分後、ステロイドホルモン受容体のそれぞれの特異的アゴニストを加える。5〜6時間のさらなるインキュベーション期間後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定された相対光単位は、S字状刺激曲線を形成する。GraphPad PRISMコンピュータープログラム(バージョン3.02)を利用してIC50値を計算する。
ウィスターラットの大脳皮質の膜調製物は、標準検定法として文献[Ehlert,F.J., Roeske,W.R., Itoga E., Yamamura,H.I., Life Sci.30, 2191-2202(1982);Gould,R.J., Murphy,K.M.M., Snyder,S.H., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 79、3656-3660]で詳述されている放射性結合検定法用の出発物質としての機能を果たすため、民間のサービス提供者(例、MDS Pharma Services)との契約による研究で使用される。この結合検定法では、DMSO中の試験化合物の系列希釈液を、25℃で典型的には90分間、50mMのトリスHCl緩衝液、pH7.7中において膜調製物およびトリチウム標識リガンドニトレンジピン(0.1nM)とインキュベーションし、試験化合物の特異的結合を、特異的に置換された、放射性標識リガンドを定量することにより測定する。非線型回帰分析により、IC50値を測定する。
雄のニュージーランド白ウサギの新たに分離した胸大動脈を取り出し、周囲組織を取り除く。次いで、長さ2mmの大動脈輪を、37℃に加熱したクレブス−ヘンゼライト溶液と共に10mlの臓器部分中4gの初期緊張下におく。45分間隔で4回40mMのKCl(最大レベル下の収縮)および15mMのKCl(最小収縮)により収縮を誘導することにより、血管を徐々に伸ばし、安定した静止張力を生じさせる。各収縮の後、一連の11洗浄サイクルを行い、再び先の緊張を加えながら30分の静止期間をおく。4回のプレ-ラン後、それ以上緊張を加えずに、試験物質を、静止期間開始時にそれぞれの場合における臓器浴に加える。試験物質の濃度を、4回の後続収縮の各々について10倍の率で高める。効果を計算するため、ベースライン張力および4回目のプレ-ラン収縮に関する値間の差異を100%に設定し、後続の収縮ピークとこの値との相関関係を明らかにする。この実験手順により、試験物質のカルシウム−アゴニスト的効果(最大レベル下の収縮で微増、最小収縮で大きな増加)およびカルシウム−アンタゴニスト的効果(最大レベル下の収縮で低下、最小収縮で大きな低下)を識別することが可能となる。
ウィスターラット(体重250〜350g)を、飼料(Altromin)および飲用水へ自由に接近できる状態で保つ。試験開始の約72時間前から、通常の飼料ではなく塩化ナトリウム含有率が0.02%の減塩飼料(ssniff R/M-H、0.02%Na含有10mm、S0602−E081、ssniff Spezialdiaten GmbH、D−59494 ゾースト)のみを動物に与える。試験中、動物をこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH、D−82383 ホーヘンペイシェンベルグ)に、約24時間、減塩飼料および飲用水には自由に近づける状態で単独収容する。試験開始時、試験すべき物質を、体重に基づき0.5ml/kgの容量の適切な溶媒で胃管栄養法により腹部に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照および物質試験を同日に平行して実施する。対照群および物質投与群は、各々3〜6動物により構成される。試験中、動物が排泄した尿を、ケージの基部に設けた受け容器に連続的に集める。単位時間当たりの尿量を、各動物について別々に測定し、尿中に排泄されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的炎光光度計測定法により測定する。ナトリウム/カリウム比を、物質の効果の尺度として測定結果から算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後8時間以下の期間(昼間)および試験開始後8〜24時間の期間(夜間)である。改変した試験デザインでは、尿を集め、日中2時間間隔で測定する。この目的にとって十分な量の尿を入手するため、試験開始時、次いで2時間間隔で動物には規定量の水を胃管栄養法により与える。
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る:
錠剤:
組成:
100mgの本発明化合物、50mgの乳糖(一水和物)、50mgのコーンスターチ(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASFから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中PVPの5%強度の溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的打錠機で打錠する(錠剤の形については上記参照)。打錠についてのガイドラインの打錠力は15kNである。
組成:
1000mgの本発明化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMCからキサンタンガム、ペンシルベニア、米国)および99gの水。
10mlの経口懸濁液は、本発明化合物100mgの単用量に相当する。
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
組成:
500mgの本発明化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、本発明化合物100mgの単用量に相当する。
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌工程を続行する。
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒(例、等張性塩溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
Claims (6)
- 式(I)
R1およびR2は、同一または異なって、互いに独立して(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
R3は、(C3−C7)−シクロアルキルであるか、(C3−C7)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4は、(C3−C7)−シクロアルキルであるか、または(C3−C7)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、そして
R6は、水素またはフッ素である]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - R1およびR2が、同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3が、(C5−C7)−シクロアルキルであるか、(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであるか、またはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4が、(C3−C5)−シクロアルキルであるか、または(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
R5が、水素、フッ素、塩素、ニトロまたはメチルであり、そして
R6が、水素またはフッ素である、
請求項1記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - R1が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2が、メチルであり、
R3が、メチル、トリフルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、2−(シクロペンチル)エチルであるか、またはパラ位がフッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4が、メチル、エチル、2,2,2−トリフロオロエチル、n−プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
R5が、水素、フッ素または塩素であり、そして
R6が、水素である、
請求項1または2記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II)
で示される化合物を、
[A]式(III)
で示される化合物、および式(IV)
で示される化合物と、1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]2段階工程で、まず、式(III)で示される化合物により式(VII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(IV)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II)
で示される化合物を、
[A]式(V)
で示される化合物、および式(VI)
で示される化合物と1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]2段階工程で、まず式(VI)で示される化合物により式(VIII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(V)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)で示される化合物を含む医薬組成物。
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