JP5337035B2 - ３−シアノ−５−チアザヘテロアリールジヒドロピリジン類および心血管疾患の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

Description

本願は、新規アリール−置換３−シアノ−５−チアゾリル−および３−シアノ−５−チアジアゾリル−１,４−ジヒドロピリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

アルドステロンは、遠位ネフロンの上皮において、ナトリウム貯留およびカリウム排泄を促進することにより、体液および電解質の恒常性維持において鍵となる役割を果たし、かくして細胞外体積を一定に維持することに貢献し、かくして血圧の調節に貢献する。これに加えて、アルドステロンは、心臓および血管系の構造と機能に対する直接的作用を示すが、その根底にあるメカニズムは、未だ完全には説明されていない [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)]。

アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、間接的に、まさに実質的に、腎血流に依存して調節される。腎血流のいかなる減少も、腎臓における酵素レニンの循環血への放出を導く。これは、次いで、アンジオテンシンＩＩの形成を活性化し、それは一方で動脈血管に対する収縮作用を有するが、他方では、副腎皮質におけるアルドステロンの形成も刺激する。かくして、腎臓は、循環血の血圧のセンサーとして、従って間接的な体積センサーとして作用し、そして、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を介して、一方で血圧を高めることにより（アンジオテンシンＩＩ効果）、他方で、腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収の増加によって血管系の充填状態の均衡を再び保つことにより（アルドステロン効果）、決定的な体積の喪失に対抗する。

この制御システムは、様々な方法で病的に損なわれ得る。かくして、腎血流の慢性的低下（例えば、心不全およびそれに起因する静脈系における鬱血の結果として）は、慢性的なアルドステロンの過剰放出を導く。次いで、これに続いて血液量の拡大が起こり、それにより、心臓への過剰量の供給を介して、心臓の弱さを増大させる。息切れを伴う肺における鬱血および四肢における浮腫形成、並びに、腹水および胸水貯留が起こり得て、腎血流はさらに低下する。加えて、過剰なアルドステロン効果は、血液中および細胞外液中のカリウム濃度の低下を導く。以前に別の要因で損傷を受けた心筋において、決定的最低レベルを下回る逸脱があるならば、致死的結果を伴う心不整脈が誘導され得る。これは、心不全患者で頻発する心臓性突然死の主原因の一つと見込まれる。

加えて、アルドステロンはまた、典型的には心不全において観察される数々の心筋再構築過程を担うと考えられる。従って、高アルドステロン症は、例えば心筋梗塞、心筋の炎症または高血圧などの様々なタイプの損傷により元々は誘導され得る心不全の病理および予後において、重大な構成要素である。この仮説は、慢性心不全および急性心筋梗塞後の患者の群に対する広範囲の臨床研究において、アルドステロンアンタゴニストの使用により、全体的な死亡率の顕著な減少があったという事実により支持される［B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]。とりわけ、心臓性突然死の発生率の低下により、これを達成することが可能であった。

最近の研究によると、本態性高血圧症に罹患している少なからぬ数の患者が、原発性高アルドステロン症のいわゆる正常カリウム血性異型を有することも見出されている［全ての高血圧患者の１１％に上る罹患率：L. Seiler and M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundaerer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)］。正常カリウム血性高アルドステロン症の最良の診断方法は、レニン血漿濃度に対するアルドステロンの相対的上昇も診断し最終的に処置できるように、対応する血漿濃度のアルドステロン／レニンの比率である。この理由で、本態性高血圧に関連して診断される高アルドステロン症は、原因的および予防的に有意義な治療のための出発点である。

上記で詳述した高アルドステロン症のタイプよりもかなり一般性が低いのは、欠陥が副腎自体のホルモン産生細胞に見出されるか、または、その数または体積が過形成または増殖により増大している、いずれかの病状である。副腎皮質の腺腫または瀰漫性過形成は、コン症候群と呼ばれる原発性高アルドステロン症の最も一般的な原因であり、その主症状は、高血圧と低カリウム血性アルカローシスである。ここでの優先順位も、罹患組織の外科的除去に加えて、アルドステロンアンタゴニストによる薬物療法である［H.A. Kuehn and J. Schirmeister (Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982]。

典型的に血漿アルドステロン濃度の上昇を伴う他の病状は、進行した肝硬変である。この場合のアルドステロン上昇の原因は、主に、肝機能の欠陥に起因する、限られたアルドステロン分解である。体液量過剰、浮腫および低カリウム血症は、典型的な結果であり、それは、アルドステロンアンタゴニストによる臨床的実施で成功裏に緩和できる。

アルドステロンの作用は、標的細胞の細胞内に局在する鉱質コルチコイド受容体により媒介される。今日までに利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロン自体と同様に、基本的ステロイド構造を有する。そのようなステロイド性アンタゴニストの有用性は、他のステロイドホルモンの受容体とのそれらの相互作用により制限され、それは、女性化乳房および不能などのかなりの副作用および治療の中止を導く場合がある［M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)]。

鉱質コルチコイド受容体に対してより選択的である強力な非ステロイド性アンタゴニストの使用は、この副作用のプロフィールを回避し、かくして顕著な治療的利点を達成する可能性をもたらす。

本発明の目的は、障害、特に心血管障害の処置用の、選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用できる新規化合物を提供することである。

鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとしての４−フルオレノニル−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、ＷＯ２００５／０８７７４０に開示されている。ＷＯ２００５／０９７１１８は、アルドステロン受容体アンタゴニストとして、４−アリール−１,４−ジヒドロピリジンコア構造を有する化合物を特許請求している。４−アリール−３−シアノ−１,４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステルおよび−カルボキサミドは、ＷＯ２００６／０６６０１１に、いくつかの場合ではステロイドホルモン受容体およびＬ型カルシウムチャネルの双方のモジュレーターとして記載されている。ＥＰ０１１６７０８−Ａ１、ＥＰ０１７７９６５−Ａ２、ＥＰ０１８３０９１−Ａ２およびＤＥ３７０９３５２−Ａ１は、とりわけ、チアゾリル−およびチアジアゾリル−置換１,４−ジヒドロピリジン類を、心血管障害の処置用のカルシウムアンタゴニストまたはアゴニストとして特許請求している。様々な５−ヘテロアリール−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステルの構造活性相関は、R. Mannhold et al., Eur. J. Med. Chem. 27, 229-235 (1992) で報告されている。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ａｒは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオからなる群から選択される同一かまたは異なる１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいか（ここで、当該アルキル、アルコキシおよびアルキルチオラジカルは、シアノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
または、
Ａｒは、式

｛式中、
＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
そして、
Ｒ^７は、水素またはフッ素である｝
の基であり、
Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオであり（ここで、当該アルキルおよびアルキルチオラジカルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル｛シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝であるか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^４であり、
そして、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノであるか、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル｛ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝であるか、または、フェニル｛ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝であるか、
または、
Ｒ^３およびＲ^４は、後者が存在するならば、一体となって連結され、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した５員ないし７員のシクロアルキル環｛（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよく、１個の環内ＣＨ_２基は、Ｏ原子により置き換えられていてもよい｝または縮合したフェニルまたはピリジル環｛これらの各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝を形成する］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。

本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。

本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。

加えて、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明の化合物に変換される化合物を包含する。

本発明に関して、置換基は、断りの無い限り、以下の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

（Ｃ _３ −Ｃ _６ ）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。

縮合した５員ないし７員のシクロアルキル環は、本発明に関して、縮合している位置の二重結合以外は飽和であり、５個ないし７個の環内原子を有する炭素環を表す。

（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキルチオおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を各々有する２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。

（Ｃ _６ −Ｃ _１０ ）−アリールは、本発明に関して、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。

５員ないし１０員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個ないし１０個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの同一であるかまたは異なる環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、適当であれば環内窒素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。言及し得る例は、以下のものである：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員ヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルが好ましい。

ハロゲンには、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が好ましい。

本発明の化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

好ましいのは、式中、
Ａｒが、式

｛式中、
＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
Ｄは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^５は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^６は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
Ｒ^７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ^８は、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオであり、これらの各々は、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ^８Ａは、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオであり、これらの各々は、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ^９は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^１０は、水素、シアノ、フッ素、塩素または臭素であり、
そして、
Ｒ^１０Ａは、水素またはシアノである｝
の基であり、
Ｒ^１が、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ^４であり、
そして、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
または、
Ｒ^３およびＲ^４が、後者が存在するならば、一体となって連結され、それらが結合しているチアゾール環と一体となって、式

｛式中、
＃は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
Ｒ^１１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
そして、
Ｒ^１２は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基を形成する、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

特に好ましいのは、式中、
Ａｒが、式

｛式中、
＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
Ｒ^８は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
そして、
Ｒ^１０は、フッ素、塩素またはシアノである｝
の基であり、
Ｒ^１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはメトキシメチルであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ^４であり、
Ｒ^３が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであるか、
または、Ｒ^３およびＲ^４が、一体となって連結され、それらが結合しているチアゾール環と一体となって、式

｛式中、＃は、ジヒドロピリジン環への結合点である｝
の基を形成する、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで特別に示されるラジカルの定義は、それらのラジカルについて示される特定の組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。

本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）

（式中、Ａｒは、上記の意味を有する）
の化合物を、
［Ａ］１工程（ワンポット反応）で、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有し、
そして、
Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋などのアルカリ金属イオンである）
の化合物、および、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、

［Ｂ］１工程（ワンポット反応）で、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）
の化合物、および、式（ＶＩ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、

［Ｃ］２工程で、先ず式（ＶＩ）の化合物を用いて、式（ＶＩＩ）

（式中、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を第２段階で式（Ｖ）の化合物と反応させ、
必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］の反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて酸および／または塩基の存在下、＋２０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で、大気圧下で行う。

方法［Ａ］および［Ｂ］並びに方法［Ｃ］の第２段階のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、トルエンまたは氷酢酸などの他の溶媒である。これらの反応は、好ましくは、エタノールまたはイソプロパノール中、各々の還流温度で、大気圧下で実施する。

方法［Ａ］の反応は、好ましくは、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはテトラブチルアンモニウムビサルフェートなどの存在下で実施する；酢酸の添加が特に好ましい。

方法［Ｂ］および方法［Ｃ］の第２段階の反応は、必要に応じて、塩基を添加して有利に実施できる。この目的に適する例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、または、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコラート類である。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを好ましくは使用する。

方法［Ｃ］の第１段階のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、または、アセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの他の溶媒である。これらの反応は、好ましくは、ジクロロメタンまたはトルエン中、各々の還流温度で、大気圧下で行う。

方法［Ｃ］の第１段階の反応は、好ましくは、塩基としてのピペリジンまたはピリジン、および／または、例えばモレキュラー・シーブなどの脱水剤と組み合わせた、酸の存在下で実施する。適する酸の例は、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。酢酸ピペリジニウムを添加する反応が特に好ましい［下記反応スキーム１１も参照；１,４−ジヒドロピリジン類の合成に関して、一般に、D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al., Angew. Chem. 1981, 93, 755 も参照］。

式（ＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法と同様に製造できる（下記反応スキーム１−７参照）。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法により製造できる［式（ＶＩ）の化合物に関して、下記反応スキーム８−１０も参照］。

本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、ｃａｔ.ヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：塩化アセチル、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０−２５℃、１６時間；ｅ）：１. オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分；２. 硫化ジメチル］。

スキーム２

［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、０℃、１時間；ｄ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｅ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。

スキーム３

［ａ）：塩化スズ（ＩＩ）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｂ）：１. 亜硝酸ナトリウム、硫酸、０℃、１.５時間；２. シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、水／酢酸エチル、０℃、４５分；ｃ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｄ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流］。

スキーム４

［ａ）：トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ピリジン、０℃→ＲＴ、３０分；ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＭＦ、１２０℃、２４時間；ｃ）：ｃａｔ.四酸化オスミウム、ｃａｔ.ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水、２０−２５℃、２時間］。

スキーム５

［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃、次いで、Ｎ−ホルミルモルホリン；ｂ）：シアン化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＤＭＦ、マイクロ波２５０℃／５分］。

スキーム６

［ａ）：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＤＭＦ、１４０−１８０℃；ｂ）：過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＨＦ／水］。

スキーム７

［ａ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｂ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、３Åモレキュラー・シーブ］。

スキーム８

［ａ）：水、硫酸、８０℃；ｂ）：Ｒ^４＝Ｈの化合物には：プロリンアミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ジクロロメタン、室温；N. Halland et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 4790-4791 (2004) 参照]。

スキーム９

［ａ）：ベンゼンまたはエタノール、場合によりトリエチルアミン、還流；ｂ）：１.ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃；２. Ｒ^２−ＣＯ−Ｏアルキル、ＴＨＦ、−７８℃→室温］。

スキーム１０

［ａ）：Ｐ_２Ｓ_５；H. Lund, Acta Chem. Scand. 27, 391-395 (1973) 参照；ｂ）：１.水素化ナトリウム、トルエン、５０℃；２. Ｒ^２−ＣＯ−Ｏアルキル、ＴＨＦ、還流］。

スキーム１１

［ａ）：Ｃａｔ.ピペリジン／酢酸、ジクロロメタン、還流、２４時間；ｂ）：イソプロパノール、場合によりカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、還流、１２時間；ｃ）：イソプロパノール、酢酸、還流、１２時間（Ｍ^＋＝Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋）］。

本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予想し得なかった価値ある範囲の薬理効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。

本発明の化合物は、様々な障害および疾患関連症状、特に、血漿アルドステロン濃度の上昇または血漿レニン濃度に対する血漿アルドステロン濃度の変化を特徴とするか、またはこれらの変化に関連する障害の予防および／または処置に適する。言及し得る例は：特発性原発性高アルドステロン症、副腎の過形成、副腎腺腫および／または副腎癌に関連する高アルドステロン症、肝硬変に関連する高アルドステロン症、心不全に関連する高アルドステロン症、および本態性高血圧に関連する（相対的）高アルドステロン症である。

本発明の化合物は、また、それらの作用メカニズムのために、心臓性突然死による死亡のリスクが高い患者における心臓性突然死の予防にも適する。これらは、特に、例えば以下の障害の１つに罹患している患者である：高血圧、心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流の障害、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害および血管炎。

加えて、本発明の化合物は、浮腫形成、例えば、肺浮腫、腎性浮腫または心不全に関連する浮腫、および、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄の予防および／または処置に使用できる。

本発明の化合物は、さらに、利尿剤としての使用、および、例えば高カルシウム血症などの電解質異常のための使用に適する。

加えて、本発明の化合物は、真性糖尿病、および、例えば神経障害および腎障害などの糖尿病の続発症、急性および慢性腎不全および慢性腎機能不全の予防および／または処置に用いることができる。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する言及し得る有効成分は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬およびＲｈｏキナーゼ阻害剤の群からの、血圧を下げる有効成分；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する活性物質；
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。

血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。

抗血栓作用を有する物質（抗血栓剤）は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（rivaroxaban）（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（apixaban）、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。

一般に、非経腸投与で１日に約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。

下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。

Ａ. 実施例
略号および頭字語：

ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（１２分間保持）。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート

トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４ｍｌ（１４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル２０ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加し、氷浴を利用して反応温度を２５℃より低く維持する。次いで、懸濁液を室温で１時間撹拌する。氷水（４００ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温に達するまでさらに撹拌する。次いで、濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。表題化合物３７.１３ｇ（理論値の９２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.54 分; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H).

実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート

ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート３７.１３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート３５ｍｌ（２４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９０ｍｌ（６４５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に添加する。溶液を保護ガス雰囲気下、１００℃で２４時間撹拌する。次いで、氷水（１０００ｍｌ）を添加し、懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物２４.６ｇ（理論値の７２％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.59 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).

実施例３Ａ
４−ホルミル−３−メトキシベンゾニトリル

メタ過ヨウ素酸ナトリウム７９ｇ（３７０ｍｍｏｌ）を、水／ＴＨＦ（２：１）７５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アクリレート４８ｇ（１８５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム２０７ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１.４ｇ（６.１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、少しずつ添加し、反応温度を３０℃より低く維持する。溶液をさらに室温で１時間撹拌する。水（２０００ｍｌ）を添加し、次いで、混合物を濾過する。残っている固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を石油エーテルと撹拌する。表題化合物２１.１８ｇ（理論値の７１％）を白色固体として得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).

実施例４Ａ
１−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アセトン

２,４−ジメチルチアゾール５.００ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに−７８℃で溶解し、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）１９.４ｍｌ（４８.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル６.６２ｇ（７５.１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物３.２ｇ（理論値の４７％）を得る。
GC-MS (方法 2): R_t = 3.87 分; MS (EIpos): m/z = 155 [M]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H).

実施例５Ａ
１−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）ブタン−２−オン

２,４−ジメチルチアゾール３.００ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）１１.６ｍｌ（２９.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、プロピオン酸エチル４.６０ｇ（４５.１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物３.５ｇ（理論値の３９％）を純度５０％（ＧＣ−ＭＳ）で得、さらに精製せずに用いる。
GC-MS (方法 2): R_t = 4.30 分; MS (EIpos): m/z = 169 [M]⁺.

実施例６Ａ
３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル

実施例３Ａの化合物４００ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物４２４ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ピペリジン０.２４５ｍｌ（２.４８ｍｍｏｌ）および酢酸０.１４２ｍｌ（２.４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、逆水トラップを用いて、還流下で終夜加熱する。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物３９０ｍｇ（理論値の５３％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.13 分 および 3.52 分; MS (EIpos): 各m/z = 299 [M+H]⁺.

実施例７Ａ
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン

２−ヒドロキシアセトフェノン５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）を、アセトン２.４ｌ中の臭化アリル５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）、炭酸カリウム１０００ｇ（７.２ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）と共に、還流下、２４時間加熱する。室温に冷却し、続いて濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をトルエンに溶解し、１０％強度水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮し、表題化合物６８９ｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H).

実施例８Ａ
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン

１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）を、２３０−２４０℃で、金属浴中で４時間撹拌する。室温に冷却後、生成物を薄膜式エバポレーターで、１４０℃および０.４ｍｂａｒで蒸留する。表題化合物１５５ｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).

実施例９Ａ
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン

１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）を、トルエン１２０ｍｌに溶解し、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて珪藻土で濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物２０.９ｇ（理論値の９５％）を得、さらに精製せずに次の段階で反応させる。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.36 分; m/z = 177 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).

実施例１０Ａ
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ３００ｍｌに１０℃で導入する。１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）を懸濁液にゆっくりと滴下して添加する。１５分後、塩化アセチル９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。それを水３００ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。飽和塩化ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール２００ｍｌに取り、２０％塩酸５０ｍｌと、８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を水４００ｍｌと混合する。それをジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製する。表題化合物１０.５ｇ（理論値の５０.２％）を、黄色油状物として得る。
LC-MS (方法 5): R_t = 2.07 分; m/z = 201 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).

実施例１１Ａ
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド

２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液に３０分間通す。次いで、硫化ジメチルを反応混合物に添加する。室温に温めた後、溶媒を真空で除去し、残渣を少量のメタノール中でスラリー化する。濾過後に残っている固体をジエチルエーテルから再結晶する。表題化合物９.１ｇ（理論値の７７.４％）を得る。
LC-MS (方法 5): R_t = 1.47 分; MS (EIpos): m/z = 189 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).

実施例１２Ａ
１−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）ペンタ−２−オン

２,４−ジメチルチアゾール３.００ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解し、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）１１.７ｍｌ（２９.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、酪酸エチル５.２３ｇ（４５.１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。表題化合物３.０ｇ（理論値の６２％）を得る。
GC-MS (方法 6): R_t = 4.63 分; MS (EIpos): m/z = 183 [M]⁺.

実施例１３Ａ
１−メトキシ−３−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アセトン

無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した２,４−ジメチルチアゾール３.００ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）および、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）１１.７ｍｌ（２９.２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、エチルメトキシアセテート５.３２ｇ（４５.１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物４.２ｇ（理論値の６８％）を純度８０％（ＧＣ−ＭＳ）で得、それをさらに精製せずに用いる。
GC-MS (方法 6): R_t = 4.86 分; MS (EIpos): m/z = 185 [M]⁺.

実施例１４Ａ
３−メトキシ−４−［４−メトキシ−２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル

実施例３Ａの化合物５００ｍｇ（３.１０ｍｍｏｌ）および実施例１３Ａの化合物６３２ｍｇ（３.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、ピペリジン０.３０７ｍｌ（３.１０ｍｍｏｌ）および酢酸０.１７８ｍｌ（３.１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、逆水トラップを用いて、還流下で終夜加熱する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２００ｍｇ（理論値の２０％）をＥ／Ｚ異性体の混合物として得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.31 および 2.39 分; MS (EIpos): 各m/z = 329 [M+H]⁺.

実施例１５Ａ
１−クロロブタン−２−オン

メチル２−クロロ−３−オキソペンタノエート４０.０ｇ（２４３ｍｍｏｌ）および濃硫酸６５ｍｌを、水１２０ｍｌに溶解し、８０℃で終夜加熱する。冷却後、水３００ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。次いで、残渣を大気圧下で分留する。１３８−１４０℃の範囲で画分を沸騰させ、表題化合物１０.５ｇ（理論値の４０％）を得る。
GC-MS (方法 2): R_t = 1.53 分; MS (EIpos): m/z = 106 [M]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.96 (t, 3H), 2.48-2.55 (q, 2H), 4.49 (s, 2H).

実施例１６Ａ
４−エチル−２−メチル−１,３−チアゾール

実施例１５Ａの化合物３.００ｇ（２８.２ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド２.１２ｇ（２８.２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン２５ｍｌ中、水トラップを用いて還流下で終夜加熱する。冷却後、トリエチルアミン４.３２ｍｌ（３０.９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０分間撹拌し、沈殿した塩を濾過により取り出す。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物１.７３ｇ（理論値の４８％）を得る。
GC-MS (方法 2): R_t = 2.34 分; MS (EIpos): m/z = 127 [M]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.28 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 6.69 (s, 1H).

実施例１７Ａ
１−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）アセトン

実施例１６Ａの化合物１.７０ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）５.８８ｍｌ（１４.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル２.００ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。それを次いで重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物１.８９ｇ（理論値の８４％）を得る。
GC-MS (方法 2): R_t = 4.20 分; MS (EIpos): m/z = 169 [M]⁺.

実施例１８Ａ
２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール

２−クロロシクロヘキサノン５.００ｇ（３７.７ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド２.８３ｇ（３７.７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌ中、還流温度で終夜加熱する。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残っている残渣を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液に取る。それをジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。表題化合物３.３５ｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 7): R_t = 2.49 分; MS (EIpos): m/z = 154 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.84 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.67-2.77 (4H).

実施例１９Ａ
１−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトン

実施例１８Ａの化合物１.５０ｇ（９.７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）４.３１ｍｌ（１０.７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル１.４６ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物１.６０ｇ（理論値の６７％）を純度８０％（ＬＣ−ＭＳ）で得、さらに精製せずに用いる。
LC-MS (方法 1): R_t = 1.73 分; MS (EIpos): m/z = 196 [M+H]⁺.

実施例２０Ａ
３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−３−オキソペント−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル

実施例３Ａの化合物４００ｍｇ（２.４８ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物９２４ｍｇ（２.７３ｍｍｏｌ、純度５０％）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ピペリジン０.２４５ｍｌ（２.４８ｍｍｏｌ）および酢酸０.１４２ｍｌ（２.４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、逆水トラップを用いて、還流下で終夜加熱する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物６５７ｍｇ（理論値の８３％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.36 および 2.56 分; MS (EIpos): 各 m/z = 313 [M+H]⁺.

実施例２１Ａ
３−メチルキノリン−５−カルボン酸

３−ヒドロキシ−４−ニトロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン［Watanabe et al., Chem. Pharm. Bull. 20, 2123-2126 (1972) 参照］１００.０ｇ（５１２ｍｍｏｌ）を、エタノール４１０ｍｌに溶解し、Parr の装置で、パラジウム／炭（５％）１０.３ｇを用いて、３ｂａｒの水素圧下で水素化する。この非常に発熱する反応に伴い、内部温度を水素供給により制御する；従って、内部温度７５℃に達したら、水素供給を停止する。反応が静まり内部温度が約４０℃に下がった後、３ｂａｒの水素を再度負荷する。さらなる水素の消費が検出不可能になるまで、この操作を繰り返す。反応の全時間は、約３時間である。次いで、触媒を珪藻土で濾過する。かくして得られる対応するアミン［４−アミノ−３−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］の溶液を、プロピオンアルデヒド２９.７ｇ（５１２ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で３日間撹拌する。冷却後、沈殿した固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。終夜乾燥させ、表題化合物２２.５ｇ（理論値の２３％）を得る。
MS (EIpos): m/z = 188 [M+H]⁺.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.53 (s, 3H), 7.76 (dd, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.84 (d, 1H), 9.05 (br. t, 1H), 13.27 (br. s, 1H).

実施例２２Ａ
（３−メチルキノリン−５−イル）メタノール

実施例２１Ａの化合物３５.０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン４４０ｍｌに導入し、トリエチルアミン３２.３ｍｌ（２３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、エチルクロロホルメート２２.３ｍｌ（２３３ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下して添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、１,２−ジメトキシエタンで洗浄する。次いで濾液を濃縮し、残渣をエタノール４４０ｍｌに取る。水素化ホウ素ナトリウム１３.１ｇ（３４５ｍｍｏｌ）を、水２１０ｍｌ中の溶液として、かくして得られる溶液に滴下して添加する。室温で１６時間の反応時間の後、沈殿した固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を水８００ｍｌおよびジクロロメタン／メタノール（８：２）６００ｍｌに取る。水相を再度ジクロロメタン／メタノール（８：２）６００ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。濃縮し、乾燥させ、表題化合物２３.０ｇ（理論値の７１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.48 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.41 (br. s, 1H), 7.56-7.69 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.77 (d, 1H).

実施例２３Ａ
３−メチルキノリン−５−カルボアルデヒド

実施例２２Ａの化合物３０.０ｇ（１７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８５０ｍｌに取り、酸化マンガン（ＩＶ）２４０.０ｇを添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過する。後者をジクロロメタンで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を乾燥させ、表題化合物２３.０ｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.57 (s, 3H), 7.78 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.36 (t, 1H), 10.32 (s, 1H).

実施例２４Ａ
１−（５−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）アセトン

５−エチル−２−メチル−１,３−チアゾール［M. Poite et al., Bull. Chem. Soc. Fr., 2078-2085 (1962)］６００ｍｇ（４.７２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ溶液、ヘキサン中）２.０８ｍｌ（５.１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル７０６ｍｇ（８.０２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の溶液として添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。次いで、それを重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をＭＰＬＣ（Biotage 40M カートリッジ、溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル８０：２０）により精製する。表題化合物５０ｍｇ（理論値の６％）を得る。
GC-MS (方法 2): R_t = 4.42 分; MS (EIpos): m/z = 169 [M]⁺.

実施例２５Ａ
３−メトキシ−４−［２−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル

１−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトン［T. Saito et al., J. Heterocycl. Chem. 20, 73-75 (1983)］１.３４ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）および実施例３Ａの化合物１.３０ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ピペリジン０.１６５ｍｌ（１.６６ｍｍｏｌ）および酢酸０.１００ｍｌ（１.６６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、逆水トラップを用いて、還流下で終夜加熱する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：先ずジクロロメタン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。表題化合物１.１７ｇ（理論値の４７％）をＥ／Ｚ異性体の混合物として得、それを酢酸エチル／ｎ−ペンタンから結晶化できる。表題化合物５３０ｍｇを、かくして結晶性固体として得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 1.97 分; MS (EIpos): m/z = 300 [M+H]⁺.

例示的実施態様：
実施例１
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物８００ｍｇ（４.９６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物７７０ｍｇ（４.９６ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル４０７ｍｇ（４.９６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール１２ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を酢酸エチル２０ｍｌに取る。還流温度で６０分間撹拌した後、得られる固体を熱いまま濾過する。かくして得られる沈殿を、少量のジエチルエーテルで洗浄する。表題化合物７２０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.15 分; (EIpos): m/z = 363 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.99 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).

実施例２
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−エチル−２−メチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物１００ｍｇ（０.６２０ｍｍｏｌ）、実施例５Ａの化合物１００ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ、純度５０％）および３−アミノクロトノニトリル５１ｍｇ（０.６２０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物７８ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.32 分; (EIpos): m/z = 377 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).

実施例３
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例６Ａの化合物１００ｍｇ（０.３３５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブト−２−エンニトリル［米国特許第３,６３５,９７７号および K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969）と同様に製造］４６ｍｇ（０.３３５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５.６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却した後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１１９ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.40 分; (EIpos): m/z = 417 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.90 (s, 1H).

実施例４
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例１１Ａの化合物１８１ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７９ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を酢酸エチル５ｍｌに取り、次いで、沈殿した生成物を濾過する。表題化合物２４０ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.09 分; (EIpos): m/z = 390 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).

実施例５
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−６−プロピル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物１００ｍｇ（０.６２０ｍｍｏｌ）、実施例１２Ａの化合物１１４ｍｇ（０.６２０ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル５１ｍｇ（０.６２０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１３４ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.86 分; (EIpos): m/z = 391 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).

実施例６
４−（２−ブロモフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

２−ブロモベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.８１１ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１２６ｍｇ（０.８１１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル６７ｍｇ（０.８１１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を酢酸エチル５ｍｌに取り、次いで、沈殿した生成物を濾過する。表題化合物１９０ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.44 分; (EIpos): m/z = 386 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).

実施例７
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.９４６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１４７ｍｇ（０.８１１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７８ｍｇ（０.８１１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を酢酸エチル５ｍｌに取り、次いで、沈殿した生成物を濾過する。表題化合物１９９ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.50 分; (EIpos): m/z = 360 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.01 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 9.16 (s, 1H).

実施例８
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−（メトキシメチル）−２−メチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例１４Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル２５ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物５９ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.37 分; (EIpos): m/z = 393 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.59 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).

実施例９
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例１４Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブト−２−エンニトリル［米国特許第３,６３５,９７７号および K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969) と同様に製造］４１ｍｇ（０.３３５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５.１ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１８ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.62 分; (EIpos): m/z = 447 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.29 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.97 (s, 1H).

実施例１０
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−エチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例２０Ａの化合物１５０ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブト−２−エンニトリル［米国特許第３,６３５,９７７号および K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969）と同様に製造］６５ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８.１ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を先ず分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により、次いでＭＰＬＣ（Biotage 12M カートリッジ、溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル８０：２０）により精製する。表題化合物２５ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.68 分; (EIpos): m/z = 431 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.89 (s, 1H).

実施例１１
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物７７０ｍｇ（４.７８ｍｍｏｌ）および実施例１７Ａの化合物８９０ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、ピペリジン０.４７３ｍｌ（４.７８ｍｍｏｌ）および酢酸０.２４７ｍｌ（４.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、逆水トラップを用いて還流下で終夜加熱する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をＭＰＬＣ（Biotage 12M カートリッジ、溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル８０：２０→７０：３０）により精製する。４−［２−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］−３−メトキシベンゾニトリル９２０ｍｇ（理論値の６６％）を、Ｅ／Ｚ異性体の混合物｛ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.３９分；（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋｝として、さらなる後処理をせずに得る。

かくして得られるベンジリデン化合物１５０ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル３９ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２６ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.66 分; (EIpos): m/z = 377 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).

実施例１２
５−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物１５０ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）、１−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトン［Costa et al., J. Heterocycl. Chem. 28, 1541-1544 (1991)］１７８ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７６ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール６ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。かくして得られる粗生成物を、アセトニトリルから再結晶する。表題化合物４０ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.78 分; (EIpos): m/z = 399 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dt, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).

実施例１３
４−（２,４−ジクロロフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

２,４−ジクロロベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１３３ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７０ｍｇ（０.８５７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を酢酸エチル３ｍｌに取る。結晶化する固体を濾過により取り出す。かくして得られる生成物を、少量のジエチルエーテルで洗浄する。表題化合物８５ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LC-MS (方法 8): R_t = 3.74 分; (EIpos): m/z = 376 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.01 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.18 (s, 1H).

実施例１４
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１１５ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル６１ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。溶媒の除去後、生成物をジイソプロピルエーテルからの結晶化により得る。高真空下で乾燥させ、表題化合物９１ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.39 分; (EIpos): m/z = 405 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H).

実施例１５
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物１５０ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）、実施例１９Ａの化合物１８１ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７６ｍｇ（０.９３１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を酢酸エチル３ｍｌに取る。結晶化する固体を濾過により取り出す。かくして得られる沈殿を、熱いアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物１３１ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 2.43 分; (EIpos): m/z = 403 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.71 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).

実施例１６
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド１５０ｍｇ（０.９７３ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１５１ｍｇ（０.９７３ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル８０ｍｇ（０.９７３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。溶媒の除去後、生成物を、ジイソプロピルエーテルからの結晶化により得る。高真空下で乾燥させ、表題化合物１２３ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.43 分; (EIpos): m/z = 356 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.97 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (s, 1H), 6.68 (dt, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H).

実施例１７
２−メトキシ−２',６'−ジメチル−５'−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１',４'−ジヒドロ−３,４'−ビピリジン−３'−カルボニトリル

２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド１５０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１７０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル９０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を酢酸エチル３ｍｌに取る。結晶化する固体を濾過により取り出す。かくして得られる沈殿を少量のジエチルエーテルで洗浄する。表題化合物２１６ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
LC-MS (方法 8): R_t = 2.87 分; (EIpos): m/z = 339 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 9.09 (s, 1H).

実施例１８
２,６−ジメチル−４−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例２３Ａの化合物１５０ｍｇ（０.８７６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１３５ｍｇ（０.８７６ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７１ｍｇ（０.８７６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１４５ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LC-MS (方法 8): R_t = 2.23 分; (EIpos): m/z = 373 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) (1 CH₃ シグナルは、溶媒シグナルにより覆われる).

実施例１９
４−（４−フルオロ−１−ナフチル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

４−フルオロ−１−ナフトアルデヒド１５０ｍｇ（０.８６１ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物１３４ｍｇ（０.８６１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル７０ｍｇ（０.８６１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール４ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物１４ｍｇ（理論値の４％）を得る。
LC-MS (方法 1): R_t = 2.64 分; (EIpos): m/z = 376 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.01 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dt, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).

実施例２０
４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

無水ＤＭＦ０.５ｍｌ中の実施例１４の化合物５０ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛１０.７ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４.７ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）と混合し、単一モードのマイクロ波 (Emrys Optimizer) で、２２０℃で、５分間反応させる。反応が起こった後（ＴＬＣチェック）、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により直接精製する。表題化合物２４ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.47 分; (EIpos): m/z = 351 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H).

実施例２１
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］

実施例１のラセミ体を、キラル相のクロマトグラフィー［カラム：６８０ｍｍｘ４０ｍｍ；セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル５５：４５（ｖ／ｖ）；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］により、その鏡像体に分画する。

エナンチオピュアな化合物の、同じセレクター［カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分］をベースとする比較できる分析用ＨＰＬＣの保持時間および比旋光度は、以下の通りに測定された：
（−）エナンチオマー：
Ｒ_ｔ＝７.０１分；ｅｅ〜９７％
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、２０℃、ｃ＝０.５０５００ｇ／１００ｍｌ）：−５７８.２°
（＋）エナンチオマー：
Ｒ_ｔ＝７.６１分；ｅｅ〜９６％
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、２０℃、ｃ＝０.５００００ｇ／１００ｍｌ）：＋５９０.３°

実施例２２
ｅｎｔ−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル［（−）−エナンチオマーおよび（＋）−エナンチオマー］

実施例９のラセミ体を、キラル相のクロマトグラフィー［カラム：６８０ｍｍｘ４０ｍｍ；セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル９０：１０（ｖ／ｖ）；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］により、その鏡像体に分割する。

エナンチオピュアな化合物の、同じセレクター［カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル１０：１（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分］をベースとする比較できる分析用ＨＰＬＣの保持時間および比旋光度は、以下の通りに測定された：
（−）エナンチオマー：
Ｒ_ｔ＝１０.０７分；ｅｅ＝９８％
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、２０℃、ｃ＝０.４９５００ｇ／１００ｍｌ）：−７５９.１°
（＋）エナンチオマー：
Ｒ_ｔ＝１３.６６分；ｅｅ＝９８.５％
比旋光度（クロロホルム、５８９ｎｍ、２０℃、ｃ＝０.５００００ｇ／１００ｍｌ）：＋７５７.２°

実施例２３
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例３Ａの化合物４７.６ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）、実施例２４Ａの化合物５０ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル２４ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。表題化合物２３ｍｇ（理論値の１９％）を純度９０％（ＬＣ−ＭＳによる）で得、酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製できる。標的化合物３ｍｇ（理論値の３％）を、かくして純粋な形態で単離する。
LC-MS (方法 8): R_t = 3.39 分; (EIpos): m/z = 377 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.15 (t, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).

実施例２４
４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２,６−ジメチル−５−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

実施例２５Ａの化合物１５０ｍｇ（０.５０１ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル４１ｍｇ（０.５０１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール５ｍｌに溶解し、還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、０.１％ギ酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物３０ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
LC-MS (方法 8): R_t = 2.62 分; (EIpos): m/z = 364 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.00 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).

Ｂ. 薬理活性の評価
略号：

本発明の化合物の有利な薬理特性を、以下のアッセイで示すことができる：
１. 他のステロイドホルモン受容体と比較して阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞のインビトロアッセイ
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストは同定されており、組換え細胞株を利用して本明細書に記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスターの卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA)。

ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインが酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合されている、確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１細胞株で使用する。かくして産生されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラは、ＣＨＯ細胞中の受容体コンストラクトと同時形質移入され、安定に発現される。

クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成させるために、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene より）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を、ＰＣＲで増幅された鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４−９８５）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３−７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０−９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７−９１９）のリガンド結合ドメインと共に、ベクターｐＩＲＥＳ２（Clontech より）にクローニングする。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含む受容体コンストラクトは、活性化およびＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの結合の後、各々の特異的アゴニストのアルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）により、ホタル−ルシフェラーゼ（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis））の発現を導く。

アッセイ方法：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、９６（または３８４または１５３６）ウェルマイクロタイタープレート中の培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）に、アッセイ前日に播き、細胞インキュベーター中で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）。アッセイ当日に、被験物質を上述の培地に取り、細胞に添加する。試験物質添加の約１０ないし３０分後、ステロイドホルモン受容体の各々の特異的アゴニストを添加する。さらに５ないし６時間のインキュベーション時間の後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定される相対的光量単位は、Ｓ字型刺激曲線をもたらす。GraphPad PRISM コンピュータープログラム (Version 3.02) を利用してＩＣ_５０値を算出する。

表Ａは、代表的な例示的化合物のＩＣ_５０値（ＭＲ）を示す：
表Ａ

２. 存在し得るＬ型カルシウムチャネルへの結合活性を測定するためのインビトロアッセイ
Wistar ラットの大脳皮質の膜調製物を、標準的アッセイとして文献に詳述されている放射能結合アッセイの出発材料として供し [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656-3660］、商業的なサービス提供業者（例えば、MDS Pharma Services）による受託調査に使用する。この結合アッセイでは、試験化合物のＤＭＳＯ中の連続希釈物を、膜調製物およびトリチウム標識リガンドのニトレンジピン（０.１ｎＭ）と共に、５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中、２５℃で、典型的には９０分間インキュベートし、特異的に置き換えられた放射性標識リガンドを定量することにより、試験化合物の特異的結合を測定する。非線形回帰分析によりＩＣ_５０値を決定する。

このＬ型カルシウムチャネル結合アッセイで、通常のジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンについて測定されるＩＣ_５０値は０.３ｎＭであり、一方、本明細書に記載の本発明の化合物の調査した実施例のＩＣ_５０値は、＞１μＭであり、従って、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和性は、少なくとも３０００倍減少している。Ｌ型カルシウムチャネルに対してそのような低い残留結合親和性を有する化合物は、一般的に、もはやＬ型カルシウムチャネルにより媒介される明白な血行動態的作用をインビボで示さない。

３. 存在し得る試験化合物のカルシウムチャネルアゴニストまたはアンタゴニスト効果の機能的特徴解析のためのインビトロアッセイ：単離されたウサギ大動脈の塩化カリウムに誘導される刺激
新たに単離した雄のニュージーランド白色ウサギの胸部大動脈を取り出し、周囲の組織を除く。次いで、長さ２ｍｍの動脈の輪を、Krebs-Henseleit 溶液を有する１０ｍｌの器官浴中、３７℃で、４ｇの当初張力下に置く。血管を調節し、安定な静止張力を生成させるために、４０ｍＭ ＫＣｌ（準最大の収縮）および１５ｍＭ ＫＣｌ（最小の収縮）により、４回、４５分間隔で収縮を誘導する。各収縮に続き、連続１１回のすすぎサイクルおよび事前のリテンショニング（retensioning）を伴う３０分間の静止期間を置く。４回の予備的実施（pre-run）の後、各場合で静止期間の開始時に、さらなるリテンショニングを行わずに、試験物質を器官浴に添加する。試験物質の濃度は、収縮に続く４回の各々について、１０倍高い。効果を算出するために、ベースラインの張力および４回目の予備的実施の収縮の値との差を１００％と設定し、後続の収縮のピークをこの値と関連付ける。この実験方法は、物質のカルシウムアゴニスト的（準最大収縮のわずかな増大、最小収縮の大幅な増大）およびカルシウムアンタゴニスト的（準最大収縮の減少、最小収縮の大幅な減少）な効果を区別することを可能にする。

この単離された器官に対する機能的アッセイにおいて、例えばニフェジピンなどのジヒドロピリジン型の古典的カルシウムアンタゴニストについて測定されるＩＣ_５０は、０.１ｎＭないし０.４ｎＭであり、一方、本明細書に記載の本発明の化合物の調査した実施例のＩＣ_５０値は、＞１μＭであり、従って、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和性は、少なくとも２５００倍減少している。Ｌ型カルシウムチャネルに対してそのような低い残留結合親和性を有する化合物は、もはや、Ｌ型カルシウムチャネルにより媒介される明白な血行動態的作用をインビボで示さない。

４. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：代謝ケージ中の覚醒ラットに対する利尿調査
Wistar ラット（体重２５０−３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験開始の約７２時間前から、動物は通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含有量０.０２％の低塩の飼料（ssniff R/M-H、10 mm、0.02% Naを含む、S0602-E081、ssniff Spezialdiaeten GmbH, D-59494 Soest）を専ら受容する。試験中、この体重クラスのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbHより, D-82383 Hohenpeissenberg）中で動物を一匹ずつ飼育し、約２４時間にわたり低塩飼料および飲料水に自由に接近させる。試験開始時に、胃管栄養法を利用して、０.５ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、被験物質を動物の胃に投与する。対照動物は、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３匹ないし６匹の動物からなる。試験中に、動物により排出される尿を、ケージの底のレシーバーに継続的に回収する。単位時間当たりの尿量を、各動物につき個別に測定し、尿中の排出されるナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的方法により測定する。これらの測定値から、物質の効果の尺度として、ナトリウム／カリウム比を算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間までの期間（日中の間隔）および試験開始後８ないし２４時間の期間（夜間の間隔）である。改変された試験計画では、日中の間隔の間、２時間の間隔で尿を回収し、測定する。この目的で十分な量の尿を得るために、試験開始時に、次いで２時間の間隔で、動物は所定の量の水を胃管栄養法により受容する。

５. ＤＯＣＡ／塩モデル
ラットでの高塩食餌および一側性腎臓除去の組合せにおける酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）の投与は、比較的低いレニンレベルを特徴とする高血圧を誘導する。この内分泌性高血圧（ＤＯＣＡはアルドステロンの直接の前駆物質である）の結果として、選択されるＤＯＣＡ濃度に応じて、心肥大およびさらなる末端器官の損傷（例えば腎臓の）があり、それは、とりわけ、タンパク尿および糸球体硬化を特徴とする。従って、このラットモデルで、抗肥大的効果および末端器官保護効果の存在について、試験物質を調査することが可能である。

約８週齢（体重２５０ないし３００ｇ）の雄の Sprague-Dawley (SD) ラットが、左の一側性腎摘出を受ける。この目的で、６６％Ｎ_２Ｏおよび３３％Ｏ_２の混合物中の１.５−２％イソフルランでラットを麻酔し、側腹部の切開により腎臓を除去する。腎臓が除去されない、いわゆる偽手術された動物は、後で対照動物として役立つ。

一側性腎摘出されたＳＤラットは、飲用水中の１％塩化ナトリウム、および、肩甲骨間に注射される酢酸デオキシコルチコステロン（ゴマ油に溶解；Sigmaより）の皮下注射を週に１回受容する（高用量：１００ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.；通常用量：３０ｍｇ／ｋｇ／週ｓ.ｃ.）。

インビボでの保護効果について調べようとする物質を、胃管栄養法により、または、飼料（Ssniffより）を介して、投与する。試験開始の前日に、動物をランダム化し、同一の動物数（通常ｎ＝１０）の群に割り当てる。試験を通して、飲用水および飼料は、動物にとって自由に利用可能である。４−８週にわたり、飼料を介して、または、胃管栄養法により１日１回、物質を投与する。プラセボ群として役立つ動物は、同じ方法で処置するが、溶媒のみ、または、試験物質を含まない飼料のいずれかを受容する。

血行動態パラメーター［血圧、心拍数、変力作用（ｄｐ／ｄｔ）、緩和時間（ｔａｕ）、最大左室圧、左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）］を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を決定し、タンパク質排出を測定し、心臓組織からのＲＮＡ単離後に、RT/TaqMan PCR を利用してバイオマーカー（例えば、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド））の遺伝子発現を測定することにより、試験物質の効果を決定する。

統計的分析は、均一性についての分散の事前調査後に、スチューデントのｔ検定を使用して行う。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF Co., Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ａｒは、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオからなる群から選択される同一かまたは異なる１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいか（ここで、当該アルキル、アルコキシおよびアルキルチオラジカルは、シアノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
   または、
   Ａｒは、式
   

   

   ｛式中、
   ＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
   Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
   Ｒ^６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
   そして、
   Ｒ^７は、水素またはフッ素である｝
   の基であり、
   Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオであり（ここで、当該アルキルおよびアルキルチオラジカルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、
   Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル｛シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝であるか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルであり、
   Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^４であり、
   そして、
   Ｒ^３およびＲ^４は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、ハロゲン、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノであるか、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル｛ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい｝であるか、または、フェニル｛ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝であるか、
   または、
   Ｒ^３およびＲ^４は、後者が存在するならば、一体となって連結され、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した５員ないし７員のシクロアルキル環｛（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよく、１個の環内ＣＨ_２基は、Ｏ原子により置き換えられていてもよい｝または縮合したフェニルまたはピリジル環｛これらの各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい｝を形成する］
   の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
2. 式中、
   Ａｒが、式
   

   

   ｛式中、
   ＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
   Ｄは、ＮまたはＣＨであり、
   Ｒ^５は、水素、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^６は、水素、フッ素、塩素またはシアノであり、
   Ｒ^７は、水素またはフッ素であり、
   Ｒ^８は、フッ素、塩素、臭素、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオであり、これらの各々は、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
   Ｒ^８Ａは、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオであり、これらの各々は、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
   Ｒ^９は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
   Ｒ^１０は、水素、シアノ、フッ素、塩素または臭素であり、
   そして、
   Ｒ^１０Ａは、水素またはシアノである｝
   の基であり、
   Ｒ^１が、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
   Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
   Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ^４であり、
   そして、
   Ｒ^３およびＲ^４が、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであるか、
   または、
   Ｒ^３およびＲ^４が、後者が存在するならば、一体となって連結され、それらが結合しているチアゾール環と一体となって、式
   

   

   ｛式中、
   ＃は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
   Ｒ^１１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、
   そして、
   Ｒ^１２は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシである｝
   の基を形成する、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
3. 式中、
   Ａｒが、式
   

   

   ｛式中、
   ＊は、ジヒドロピリジン環への結合点であり、
   Ｒ^８は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
   そして、
   Ｒ^１０は、フッ素、塩素またはシアノである｝
   の基であり、
   Ｒ^１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
   Ｒ^２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはメトキシメチルであり、
   Ｘが、Ｃ−Ｒ^４であり、
   Ｒ^３が、水素、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^４が、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであるか、
   または、Ｒ^３およびＲ^４が、一体となって連結され、それらが結合しているチアゾール環と一体となって、式
   

   

   ｛式中、＃は、ジヒドロピリジン環への結合点である｝
   の基を形成する、
   請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
4. 請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ａｒは、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物を、
   ［Ａ］１工程（ワンポット反応）で、式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^１は、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有し、
   そして、
   Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋またはＫ^＋などのアルカリ金属イオンである）
   の化合物、および、式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、各々請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物と反応させ、
   必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
5. 請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ａｒは、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物を、
   ［Ｂ］１工程（ワンポット反応）で、式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物、および、式（ＶＩ）
   

   

   （式中、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＸは、各々請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物と反応させるか、
   または、
   ［Ｃ］２工程で、先ず式（ＶＩ）の化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
   

   

   （式中、Ａｒ、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ およびＸは、各々請求項１から請求項３いずれか一項に記載の意味を有する）
   の化合物に変換し、次いで、後者を第２段階で式（Ｖ）の化合物と反応させ、
   必要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物を、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
6. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
8. 不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
9. ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム・サプリメント、カルシウム拮抗薬、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１から請求項３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
10. アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全または卒中の処置および／または予防用の、請求項８または請求項９に記載の医薬。