DE102004012365A1 - Substituierte Dihydropyridine - Google Patents

Substituierte Dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
DE102004012365A1
DE102004012365A1 DE102004012365A DE102004012365A DE102004012365A1 DE 102004012365 A1 DE102004012365 A1 DE 102004012365A1 DE 102004012365 A DE102004012365 A DE 102004012365A DE 102004012365 A DE102004012365 A DE 102004012365A DE 102004012365 A1 DE102004012365 A1 DE 102004012365A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
alkylamino
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102004012365A
Other languages
English (en)
Inventor
Jens Dr. Ergüden
Peter Dr. Kolkhof
Peter Dr. Sandner
Alexander Dr. Kuhl
Johannes-Peter Dr. Stasch
Elisabeth Dr. Pook
Karl-Heinz Dr. Schlemmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE102004012365A priority Critical patent/DE102004012365A1/de
Priority to PCT/EP2005/002129 priority patent/WO2005087740A1/de
Publication of DE102004012365A1 publication Critical patent/DE102004012365A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit zwei Carbonsäureester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161–170 und A. Rampa et al., Arzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284–1286 als Calcium-Antagonisten beschrieben.
  • Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit einem Carbonsäureester- und einem Phosphonsäureester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Arzneim. Forsch. 1996, 46(4), 374–377 beschrieben.
  • Die Enantiomerentrennung von Fluorenon-Dihydropyridinen mit zwei Carbonsäureester-Substituenten wird in S. Caccamese et al., Chirality 1996, 8(3), 281–290 beschrieben.
  • Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion steuert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen aber noch nicht erschöpfend geklärt sind (R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 2002, 26(1), 8–20).
  • Aldosteronantagonisten werden aufgrund der renalen Wirkung als kaliumsparende Diuretika und beim erblichen Hyperaldosteronismus vom Typ I eingesetzt. Darüber hinaus sind Aldosteronantagonisten auch bei herzinsuffizienten Patienten angewendet worden, wo es zur deutlichen Reduktion der Gesamtmortalität kommt (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. Invest. Drugs 2001, 10(5), 943-954).
  • Begrenzt wird die Anwendbarkeit durch die Wechselwirkung dieser Antagonisten mit anderen Steroidhormonrezeptoren, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen und zum Abbrechen der Therapie führen (M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 2002, 1, 621-636).
    •
  • Durch Anwendung nichtsteroidaler und für den Mineralocorticoidrezeptor selektiver Antagonisten ist man in der Lage, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    bedeutet,
    worin
    R6 für Wasserstoff oder Halogen steht
    und
    # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
    R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen; Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NR8R9 steht,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht
    und
    R9 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei
    Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    wobei
    Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2-# oder C1-C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,
    worin
    # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring
    R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2-# oder C1-C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,
    worin
    # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
    R5 C1-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    wobei
    Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    oder -OR10 bedeutet
    worin
    R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei
    Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    wobei
    Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiele) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeu tische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkyl amino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Arylamino steht für einen über eine Aminogruppe gebundenen Arylsubstituenten, wobei an die Aminogruppe gegebenenfalls ein weiterer Substituenten, wie z.B. Aryl oder Alkyl, gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylamino, Naphthylamin, Phenylmethylamino oder Diphenylamino.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Aryl 11 steht für einen mono- bis ticyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    bedeutet,
    worin
    R6 für Wasserstoff oder Halogen steht
    und
    # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
    R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
    R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
    R5 C1-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl seierseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    oder -OR10 bedeutet
    worin
    R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei
    Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    wobei
    Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),
    worin
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    bedeutet,
    worin
    R6 für Wasserstoff steht
    und
    # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,
    R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet,
    wobei
    Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino,
    und
    R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht,
    wobei
    Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino,
    R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
    R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,
    R5 C1-C6-Alkyl oder -OR10 bedeutet,
    worin
    R10 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
    wobei
    Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl,
    wobei
    Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Cyano steht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Trifluormethyl oder Methyl steht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Methyl steht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 für verzweigtes C1-C6-Alkyl steht.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 für -OR10 und R10 für verzweigtes C1-C6-Alkyl steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
    • [A] Verbindungen der Formel (II)
      Figure 00120001
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in einem einstufigen Verfahren (Eintopfverfahren) zunächst mit Verbindungen der Formel (III)
      Figure 00130001
      worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und dann mit Verbindungen der Formel (IV)
      Figure 00130002
      worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden oder
    • [B] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden, die Zwischenstufen isoliert werden und dann in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden oder
    • [C] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der Formel (V)
      Figure 00130003
      worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI)
      Figure 00140001
      worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    umgesetzt werden.
  • In diesen Verfahren können gegebenenfalls für die Reste R2 und R5 leicht spaltbare Carbonsäureester eingesetzt werden, die nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten und anschließend mit Alkoholen oder Aminen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A], der zweiten Stufe des Verfahrens [B] und der zweiten Stufe des Verfahrens [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Eisessig, bevorzugt ist iso-Propanol.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe des Verfahrens [B] und der ersten Stufe des Verfahrens [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Piperidin und/oder einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Säuren sind beispielsweise Eisessig, Schwefelsäure, Ameisensäure, Camphersulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Eisessig.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel, wie Acetonitril, Pyridin, Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder Hexan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
  • Die Umsetzung kann auch mit Piperidiniumacetat in Methylenchlorid durchgeführt werden.
  • Die Synthese von Fluorenon-Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in A. Rampa et al., Arzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284-1286. Die Synthese von Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in D. M. Stout, A. I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 und H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. durch Umsetzung von substituierten Methoxycarbonyl-Phenyl-Boronsäuren und Phenyl-Bromiden in einer Suzuki Reaktion mit einer angeschlossenen Friedel-Crafts-Acylierung analog Dewar und Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. analog C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52(6), 1735-1737; EP 716081 und A. W. Lutz, S. H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.
  • Die Verbindungen der Formeln (IV) sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von β-Ketoestern aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden:
  • Syntheseschemata:
  • Verfahren [A]:
    Figure 00160001
  • Verfahren [B]:
    Figure 00160002
  • Verfahren [C]:
    Figure 00160003
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralcorticoidrezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen. Beispielsweise seien genannt: atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzerkrankung, periphere und kardiale Gefässerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA) und transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Koronarspasmen, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Bypass-Operationen, Herztransplantationen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonares Ödem, renales Ödem oder herzinsuffiziensbedingtes Ödem oder Schock.
  • Weiter eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von akutem Nierenversagen, entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, Chronic Obstructive Airways Disease (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktive Blase, Niereninsuffizienz, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Diarrhoe, Hyperaldosteronismus, Anti-Akne-Behandlung, Menstruationsstörungen, Kontrazeption, Krebs oder Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.
  • Weiterhin eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE Inhibitoren, Angiotensin II Rezeptor Inhibitoren, Beta-Blocker, Aspirin, Schleifendiuretika, Kalium-Supplements, Calcium-Antagonisten, Statine und/oder Digitalis Derivate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.1 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0.1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      BSA
      Basalmedium
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DME
      1,2-Dimethoxyethan
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EDCI
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Fp.
      Schmelzpunkt
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentiert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min
      Minute(n)
      MOPS
      3-Morpholino-propansulfonsäure
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie
      MS
      Massenspektroskopie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      Pd/C
      Palladium/Kohle
      PyBOP
      Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat
      quant.
      quantitativ
      RED-AL®
      Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP
      Reverse Phase
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      Tris
      Tris(hydroxymethyl)methylamin
      Tris-HCl
      Tris(hydroxymethyl)methylamin-hydrochlorid
  • HPLC und LC-MS Methoden:
    • Methode 1 (HPLC, Diastereomerentrennung): Säule 250 × 20 mm, Füllmaterial Reprosil C 18, 5 μm; Fluß: 25 ml/min; UV-Detektion: 240 nm; Temperatur: 24 °C; Probenaufgabe in Acetonitril; Eluens: Acetonitril-Wasser-Gemisch 1:1
    • Methode 2 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 × 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiralpack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 225 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/Ethanol-Gemisch 3:2; Eluens: iso-Hexan/Ethanol-Gemisch 85:15
    • Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 × 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiralpack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 2:1; Eluens: iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 85:15
    • Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 208-400 nm.
    • Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
    • Methode 8 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Falls nicht anders angegeben liegen die Alkene, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, als E/Z-Gemische vor.
    •
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel A1
  • Natrium 1-cyanoprop-1-en-2-olat
    Figure 00230001
  • Natrium (7.69 g, 335 mmol) wird portionsweise in 350 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 25°C wird 5-Methylisoxazol (27.8 g, 335 mmol) langsam portionsweise zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion beobachtet wird. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz für 4 h bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 32.0 g (91% d. Th.) an Produkt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H); 1.51 (s, 3H).
  • Beispiel A2
  • 9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehyd
    Figure 00230002
  • Unter Argon wird 9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonsäuremethylester (9.85 g, 41.3 mmol) in 180 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei RT werden innerhalb 90 min RED-AL® (38 ml, 136 mmol) [Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, 70%ige Lsg. in Toluol] zugetropft und das Reaktionsgemisch für 1 h nachgerührt. Der Ansatz wird durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser hydrolisiert. Anschließend gibt man 60 ml 6N Salzsäure zu und extrahiert mit Essigsäureethylester (viermal 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (zweimal 100 ml), über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 12.1 g Rohprodukt. Von diesem werden 8.77 g (41.3 mmol) in 200 ml Dioxan gelöst und aktiviertes Mangandioxid (25.1 g, 289 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei RT und 30 min bei 50°C gerührt. Man saugt vom Oxidationsmittel ab, wäscht den Filterrückstand mit Dioxan (dreimal 50 ml) und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Das erhaltene Rohmaterial wird an Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 6.50 g (76% d. Th.) eines Feststoffs.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+
  • Beispiel A3
  • 3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butannitril
    Figure 00240001
  • Die Verbindung aus Beispiel A2 (5.21 g, 25.0 mmol) wird in 180 ml Dichlormethan vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel A1 (2.89 g, 27.5 mmol), Essigsäure (1.72 ml, 30.0 mmol) und Piperidin (0.25 ml, 2.50 mmol) werden zugegeben. Der Ansatz wird 4 h am Wasserabscheider in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser (zweimal 50 ml) gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel-60 mit Dichlormethan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösemittels 5.40 g (79% d. Th.) eines Feststoffs (E/Z-Isomerengemisch).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 2.64 (s, 3H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
  • Beispiel A4
  • 2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on
    Figure 00250001
  • 3-Methyl-5-(3-methylbutyl)isoxazol (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthese analog C. Kashima et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313] wird in 80 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (390 mg, 1.72 mmol) zugegeben, und der Ansatz unter Wasserstoff-Normaldruck für 2 h hydriert (leicht exotherme Reaktion). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 40M (Laufmittel: Iso-Hexan-Essigsäureethylester-Gemisch 75:25) chromatographisch gereinigt. Die Produkt-Fraktionen werden eingeengt. Man erhält als Rückstand ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man trocknet im Ölpumpenvakuum und erhält 3.41 g (86% d. Th.) Feststoff.
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 6.21 min; MS (CIpos): m/z = 156 [M+H]+
  • Beispiel A5
  • 2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on
    Figure 00250002
  • Die Synthese erfolgt analog Beispiel A4 aus 5-Isobutyl-3-methylisoxazol (4.50 g, 32.3 mml) [C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313]. Ausbeute: 4.02 g (88% d. Th.) Feststoff.
    GC-MS (Methode 7): Rt = 5.30 min; MS (CIpos): m/z = 142 [M+H]+
  • Beispiel A6
  • 1-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)propan-2-ol
    Figure 00250003
  • 1-Aminopropan-2-ol (3.00 g, 40.0 mmol) und 2,5-Hexandion (3.81 g, 33.3 mmol) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, die Lösung mit 0.5 ml Eisessig versetzt und der Ansatz 4 h in der Siedehitze am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 100 ml 1N Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 4.50 g (88% d. Th.) Produkt als Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.79 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.23 ( s, 6H), 1.72 (br. d, 1H), 1.24 (d, 3H).
    GC-MS (Methode 7): Rt = 5.53 min; MS (EIpos): m/z = 153 [M]+
  • Beispiel A7
  • 2-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-1-methylethyl 3-oxobutanoat
    Figure 00260001
  • Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A6 (766 mg, 5.00 mmol) und Triethylamin (0.07 ml, 0.5 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei RT wird eine Lösung von Diketen (504 mg, 6.00 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF zugetropft. Der Ansatz wird 4 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält nach dem Einengen der Produktfraktionen 1.13 g (88% d. Th.) eines Öls.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.59 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.87 ( m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).
    MS (CIpos): m/z = 238 [M+H]+
  • Beispiel A8
  • (3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00270001
  • Die Verbindung aus Beispiel A3 (5.35 g, 19.6 mmol) und (3S)-1-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-3-aminobut-2-enoat (5.64 g, 19.6 mmol) [Synthese beschrieben in EP 716081 ] werden in 100 ml iso-Propanol unter Argon 10 h in der Siedehitze gerührt. Man läßt abkühlen, engt ein und reinigt den Rückstand über 200 g Kieselgel-60 (Laufmittel: Dichlormethan; Dichlormethan-Essigsäureethylester 10:1). Die vereinigten Produktfraktionen werden nach DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäureethylester 10:1) eingeengt und der Rückstand (Öl) mit 50 ml Diethylether überschichtet. Das Produkt kristallisiert nach einiger Zeit aus. Man saugt ab, wäscht mit 20 ml Diethylether nach und trocknet bei 30°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 10.3 g (96% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.48 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ und Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+
  • Beispiel A9
  • (3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00270002
  • Die Verbindung wird als Fraktion 1 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 3.50 g (39% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.45 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+
  • Beispiel A10
  • (3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopynolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00280001
  • Die Verbindung wird als Fraktion 2 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 4.00 g (44% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+
  • Beispiel A11
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00280002
  • Die Verbindung aus Beispiel A8 (1.00 g, 1.84 mmol) wird in 150 ml Essigsäureethylester vorlegt, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml 1N Salzsäure versetzt und 5 min bei RT gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird bis auf ca. 5 ml Volumen eingeengt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 50°C im Vakuumtrockenschrank erhält man 459 mg (70% d. Th.) eines Feststoffs.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
  • Beispiel A12
  • (-)-S-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00290001
  • Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A11 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A9 (3.30 g, 6.07 mmol). Man erhält 2.02 g (93% d. Th.) Produkt.
    Spez. Drehwert: [α] = –388° (Methanol, T = 20.0 °C)
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
  • Beispiel A13
  • (+)-S-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00290002
  • Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A11 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A10 (3.80 g, 6.99 mmol). Man erhält 2.25 g (90% d. Th.) Produkt.
    Spez. Drehwert: [α] = +405° (Methanol, T = 19.9°C)
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.96 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+
  • Beispiel A14
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00300001
  • Unter Argon wird die Verbindung aus Beispiel A11 (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml wasserfreiem THF vorgelegt (Suspension), N,N'-Carbonyldiimidazol (228 mg, 1.40 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt (klare Lösung). Man engt ein und trocknet den Rückstand im Ölpumpenvakuum (Schaum). Eine Teilmenge des Produktes wird mit Diethylether zur Kristallisation gebracht (über Nacht im Kühlschrank), abgesaugt und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 185 mg (41% d. Th.) eines kristallinen Feststoffs.
    LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
  • Beispiel A15
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00300002
  • Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A14 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A12 (1.90 g, 5.33 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether- Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethylether (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 1.78 g (82 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
  • Beispiel A16
  • 5-(1H-Imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00310001
  • Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A14 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A13 (2.10 g, 5.89 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether-Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethylether (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 2.12 g (89 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+
  • Beispiel A17
  • 3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butansäureisopropylester
    Figure 00310002
  • Die Verbindung aus Beispiel A2 (1.25 g, 6.00 mmol) und Acetessigsäureisopropylester (865 mg, 6.00 mmol) werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von Eisessig (0.09 ml, 1.50 mmol) und Piperidin (0.15 ml, 1.50 mmol) 18 h am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel entfernt: Man erhält 1:80 g (89 % d. Th.) Produkt (E/Z-Isomerengemisch).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.70 min, MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+ und Rt = 2.86 min; MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+
  • Beispiel A18
  • 2-Cyanoethyl-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
    Figure 00320001
  • Die Verbindung aus Beispiel A17 (660 mg, 1.97 mmol) und 2-Cyanoethyl-3-aminobut-2-enoat (304 mg, 1.97 mmol) werden in 10 ml iso-Propanol gelöst und das Reaktionsgemisch wird unter Argon 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 630 mg (68 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m/z = 471 [M+H]+
  • Beispiel A19
  • 5-(Isopropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00330001
  • Natriumhydroxid (61.2 mg, 1.53 mmol) wird in einem 6 ml Wasser-DME-Gemisch (2:1) vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel A18 (600 mg, 1.28 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird für 3 Tage bei RT gerührt. Man säuert mit 1N Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Dichlormethan (dreimal 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 420 mg (79 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; MS (ESpos): m/z = 418 [M+H]+
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisobutylester
    Figure 00340001
  • Unter Argon wird eine Lösung von der Verbindung aus Beispiel A2 (156 mg, 0.75 mmol), 3-Aminobut-2-ennitril (61.5 mg, 0.75 mmol) und 3-Oxobutansäureisobutylester (119 mg, 0.75 mmol) in 5 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:3) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden durch präparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril-Wasser 10:90 → 95:5) feingereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 64 mg (21 % d. Th.) eines Feststoffs.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 0.49 (d, 3H), 0.42 (d, 3H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.62 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
  • Beispiel 2
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
    Figure 00350001
  • Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 115 mg (38 % d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.64 (septett, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.46 (d, 3H).
    HPLC (Methode 8): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+
  • Beispiel 3
  • (-)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isopropylester
    Figure 00350002
  • Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 3) von 60 mg der Verbindung aus Beispiel 2 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 20 mg Produkt.
    Spez. Drehwert: [α] = –309° (Ethanol, 19.9°C); ee > 99.0 %
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.61 min; MS (ESpos): m/z = 399 [M+H]+
  • Beispiel 4
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00360001
  • Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen (Lösemittel Ethanol). Man erhält 857 mg (48 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.16 min; MS (ESpos): m/z = 371 [M+H]+
  • Beispiel 5
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00360002
  • Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 19 mg (6.1 % d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).
    HPLC (Methode 8): Rt = 4.93 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+
  • Beispiel 6
  • 5-Cyano-6-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-2-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isopropylester
    Figure 00370001
  • Die Verbindung aus Beispiel A2 (312 mg, 1.50 mmol), 3-Aminobut-2-ennitril (123 mg 1.50 mmol) und Trifluoracetessigsäureisopropylester (297 mg, 1.50 mmol) werden unter Argon in 15 ml iso-Propanol gelöst, und der Ansatz wird 18 h in der Siedehitze gerührt. Die Hälfte der Reaktionslösung wird eingeengt, in 10 ml Eisessig aufgenommen und der Ansatz für weitere 18 h in der Siedehitze gerührt. Man lässt abkühlen und engt den Ansatz im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (zweimal 20 ml). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 1.5:1) chromatographisch gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösemittel werden 70 mg (10 % d. Th.) eines Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.56 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.64 (septett, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
    MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
  • Beispiel
  • 2-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-1-methylethyl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00370002
  • Die Darstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Ansatzgröße: 1.00 mmol. Man erhält 247 mg (50 % d. Th.) Produkt (Diastereomeren-gemisch).
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.74 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+ und Rt = 2.77 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+
  • Beispiel 8
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(1-ethyl-propyl)ester
    Figure 00380001
  • Die Verbindung aus Beispiel A14 (100 mg, 0.25 mmol) und DMAP (3 mg, 0.03 mmol) werden in 2 ml Pentan-3-ol 16 h bei 100 °C gerührt. Man lässt abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-SilTM Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäureethylester 20:1) chromatographisch gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, mit Diethylether/n-Pentan zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit 2 ml Diethylether/n-Pentan nachgewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 18 mg (17 % d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.69 min; MS (EIpos): m/z = 427 [M+H]+
  • Beispiel 9
  • 5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(1-methyl-propyl)ester
    Figure 00390001
  • Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 70 mg (23% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.16-0.87 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.62 (t, 3H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (t, 3H).
    LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
  • Beispiel 10
  • (1R)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(1-methylpropyl)ester
    Figure 00390002
  • Die Verbindung aus Beispiel A15 (100 mg, 0.25 mmol) wird in 2 ml (R)-(-)-2-Butanol vorgelegt, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) wird bei RT zugeben und der Ansatz 2 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-SilTM Kieselgel, Laufmittel: Isohexan-Essigsäureethylester 60:40) gereinigt und die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 3 ml Diethylether versetzt, das kristallisierte Produkt abgesaugt, mit 2 ml Diethylether nachgewaschen und getrocknet (50°C, Vakuumtrockenschrank). Man erhält 63 mg (62 % d. Th.) Produkt.
    Fp.: 209°C
    Spez. Drehwert: [α] = –368° (Methanol, T = 20.0°C)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 0.53 (d, 3H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Beispiel 10 hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Beispiel 14
  • 2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00410002
  • Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A3 (547 mg, 2.00 mmol) und die Verbindung aus Beispiel A4 (311 mg, 2.00 mmol) in 15 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether digeriert, der Feststoff abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 175 mg (57 % d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55-7.37 (m, 4H), 5.64 (s; 1H), 2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.33-0.94 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.49 min; MS (ESpos): m/z = 411 [M+H]+
  • Beispiel 15
  • (-)-2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00420001
  • Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 2) von 50 mg der Verbindung aus Beispiel 14 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 23 mg Produkt.
    Spez. Drehwert: [α] = –443 ° (Ethanol, 20.0°C); ee > 99.0 %
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.25-0.92 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
    HPLC (Methode 8): Rt = 4.94 min
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Beispiel 14 hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00430001
  • Beispiel 20
  • 5-Cyano-2-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
    Figure 00440001
  • Die Verbindung aus Beispiel A17 (100 mg, 0.30 mmol) und 3-Amino-4,4,4-trifluorbut-2-ennitril (41 mg, 0.30 mmol) [Synthese analog K. Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42-45] werden in 20 ml iso-Propanol gelöst und mit Kalium-tert.-butylat (4 mg, 0.04 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 35 mg (26 % d. Th.) Produkt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.60 (d, 3H), 2.47 (d, 3H), 4.83 (sep, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (tr, 1H) 7.62 (d, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
    HPLC (Methode 8): Rt = 4.97 min
    MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+
  • Beispiel 21
  • 2,6-Dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-5-[(2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
    Figure 00450001
  • Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A19 (83.5 mg, 0.20 mmol), 1,3-Thiazolidin-2-thion (23.8 mg, 0.20 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (45.4 mg, 0.22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (4.9 mg, 0.04 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und der Ansatz 16 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein und nimmt in 30 ml Essigsäureethylester auf. Man wäscht mit 10 ml Wasser, 10 ml 1 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäure-ethylester-Gemisch 1:2) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden über präparative HPLC (GROM-SIL 120-ODS-4HE, 10μm; Gradient: Acetonitril-Wasser-Gemisch + 0.2% Trifluoressigsäure 10:90 → 95:5) feingereinigt. Man erhält 10.9 mg (11% d Th.) Produkt.
    Fp. = 24 °C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (m, 2H); 7.53 (d, 1H), 7.48-7.26 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.76 (septett, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), ca. 3.32 (m, 1H, überdeckt), 3.07 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.55 (d, 3H).
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; MS (ESpos): m/z = 519 [M+H]+
  • Beispiel 22
  • 2,6-Dimethyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
    Figure 00460001
  • 1-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aceton (33.6 mg, 0.24 mmol) [T. M. Böhme et. al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3094-3102], die Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Aminocrotonsäureisopropylester (34.4 mg, 0.24 mmol) werden unter Argon in 3 ml iso-Propanol gelöst und der Ansatz für 72 h bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan → Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand mit wenig Diethylether digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 23 mg (21% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 2.53 min; MS (ESpos): m/z = 456 [M+H]+
  • Beispiel 23
  • 5-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
    Figure 00460002
  • Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 aus 1-(2-Benzothiazolyl)-2-propanon (46.0 mg, 0.24 mmol), der Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Aminocrotonsäure-isopropylester (34.4 mg, 0.24 mmol). Man erhält 40 mg (33% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 5): Rt = 3.02 min; MS (ESpos): m/z = 507 [M+H]+
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Abkürzungen:
    • DMEM
      Dulbecco's Modified Eagle Medium
      DNA
      Desoxy Nucleic Acid
      FCS
      Fetal Calf Serum
      HEPES
      4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
      PCR
      Polymerase Chain Reaction
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR-Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon Rezeptoren
  • Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralkortikoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA) ab.
  • In dieser CHO K1 Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden-Bindungsdomänen humaner Steroidhormon Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormon-rezeptor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
  • Klonierungen:
  • Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Firma Stratagene) mit den PCR-amplifizierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralkortikoid Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-985), des Glucokorticoid Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Firma Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
  • Testablauf: Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormonrezeptoren hinzu gegeben. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
  • Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50-Werten.
  • Tabelle A
    Figure 00480001
  • In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diureseuntersuchungen an beidseitig adrenalektomierten, narkotisierten Ratten (ADX-Ratten)
  • Bei Wistar Ratten (300 bis 350 g) mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Wasser wird 48 Stunden vor dem Diureseversuch unter Isofluraninhalationsnarkose (Gemisch aus 1.5% Isofluran (Firma Baxter), 33% Sauerstoff und 67% Stickoxydul) beidseitig die Nebenniere entnommen. Dazu wird ein bi-lateraler Schnitt durch Haut und Gewebe auf Höhe der Nieren geführt, die Nebennieren dargestellt und entfernt. Die Wunde wird verschlossen und den Ratten zur postoperativen Schmerznachsorge 2 mg/Tier Rimadyl-Injektionslösung® (Firma Pfitzer) intramuskulär, inji ziert. Die Ratten werden nach dem Aufwachen unter Standardbedingungen wie oben, allerdings mit einem Zusatz von 1 % Natriumchlorid im Trinkwasser gehalten.
  • Beim Diuresexperiment werden den Tieren, auf einer temperierbaren Oberfläche, unter oben beschriebener Isoflurannarkose, folgende Zugänge mit Polyethylenschläuchen (PE-50; Intramedic®) als Kathetermaterial gelegt: Ein Venenkatheter in die Jugularvene, ein zusätzlicher Venenkatheter in die Femoralvene und ein Blasenkatheter, der nach Öffnung des Bauchraumes und Darstellung der Blase über eine kleine Inzision, in diese direkt eingebunden wird. Nach diesen Eingriffen werden alle Öffnungen wieder geschlossen, über die Jugularvene eine Bolusgabe (1.5 ml) von isotoner Natriumchloridlösung (Firma Fresenius) verabreicht und anschließend eine Dauerinfusion von isotoner Natriumchloridlösung (4 ml/h) gestartet. Nach einer Erholungszeit von einer Stunde wird eine Stunde lang der Urin gesammelt und als Ausgangswert verwendet. Dann wird über die Femoralvene eine Dauerinfusion von Aldosteron (1 μg/h; Firma SIGMA) und als intraperitoneale Bolusgabe die Testsubstanz (Behandlungsgruppe) bzw. das Lösungsvehikel ohne Testsubstanz (Kontrollgruppe) verabreicht und sowohl bei der Behandlungsgruppe, als auch bei der Kontrollgruppe der Stundenurin über einen Zeitraum von fünf Stunden gesammelt. Bei allen Stundenurinproben wird das Volumen, sowie die Konzentration von Natrium (Na+) und Kalium (K+) nach flammenphotometrischen Standardverfahren bestimmt und daraus der Na+/K+-Quotient berechnet. Zusätzlich werden nach dem Experiment die Ratten mit Kehlschnitt abgetötet. Nach Öffnung des Bauchraumes wird auf die vollständige Entfernung beider Nebennieren kontrolliert, die Nieren entnommen und auf die Expression der durch Aldosteron induzierbaren Gene, Serum-Glucocorticoidkinase (sgk-1) und epithelialer Natriumkanal (αEnaC), mit semiquantitativer TaqMan PCR, untersucht. Die Experimente an Kontroll- und Behandlungsgruppe werden jeweils zeitgleich, an einem Tag, durchgeführt.
  • Die Applikation von Aldosteron führt zu einer signifikanten Verringerung des Na+/K+-Quotienten im Stundenurin der Kontrollgruppe, wobei die Applikation der angeführten Beispiele in der Substanzgruppe zu einer signifikanten Erhöhung des Na+/K+-Quotienten führt. Gleichzeitig wird die durch Aldosteron induzierte Erhöhung der ENaC und sgk-1 Genexpression in den Tieren, durch die Applikation der angeführten Beispiele, signifikant reduziert.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00520001
    worin R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00520002
    bedeutet, worin R6 für Wasserstoff oder Halogen steht und # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht, R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NR8R9 steht, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, und R9 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2-# oder C1-C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet, worin # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht, R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2-# oder C1-C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet, worin # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht, R5 C1-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, oder -OR10 bedeutet worin R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR10 bedeutet, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00560001
    bedeutet, worin R6 für Wasserstoff oder Halogen steht und # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht, R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet, R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet, R5 C1-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, oder -OR10 bedeutet, worin R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, wobei Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00580001
    bedeutet, worin R6 für Wasserstoff steht und # für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht, R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet, wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino, und R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino, R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet, R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet, R5 C1-C6-Alkyl oder -OR10 bedeutet, worin R10 für C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkylamino.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 00590001
    worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in einem einstufigen Verfahren mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00600001
    worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00600002
    worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird oder [B] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (IV) und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird oder [C] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00600003
    worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00610001
    worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach einem der Ansprüche 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
DE102004012365A 2004-03-13 2004-03-13 Substituierte Dihydropyridine Withdrawn DE102004012365A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012365A DE102004012365A1 (de) 2004-03-13 2004-03-13 Substituierte Dihydropyridine
PCT/EP2005/002129 WO2005087740A1 (de) 2004-03-13 2005-03-01 Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012365A DE102004012365A1 (de) 2004-03-13 2004-03-13 Substituierte Dihydropyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102004012365A1 true DE102004012365A1 (de) 2005-09-29

Family

ID=34895343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102004012365A Withdrawn DE102004012365A1 (de) 2004-03-13 2004-03-13 Substituierte Dihydropyridine

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004012365A1 (de)
WO (1) WO2005087740A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008105481A (ru) * 2005-07-18 2009-08-27 Байер ХельсКер АГ (DE) Новое применение активаторов и стимуляторов растворимой гуанилатциклазыдля профилактики или лечения почечных расстройств
DE102006026583A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) * 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
WO2009078934A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Merck & Co., Inc. Mineralocorticoid receptor modulators
CN109721596B (zh) * 2017-10-27 2020-12-18 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢吡啶类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005087740A1 (de) 2005-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1368319B1 (de) Substituierte 2-thio-3, 5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosinrezeptor-selektive liganden
DE60021282T2 (de) Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
EP1368320B1 (de) Substituierte 2-oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung
EP1812430B1 (de) Substituierte phenylaminothiazole und ihre verwendung
DE60305484T2 (de) Verbindungen und deren verwendung als 5-ht inhibitoren
EP1853582B1 (de) Heterocyclylamid-substituierte imidazole
DE10300099A1 (de) Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
DE10134721A1 (de) Tetrahydrochinoxaline
WO2005087740A1 (de) Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate
DE10312969A1 (de) Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate
DE10343098A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung
EP1926727B1 (de) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre verwendung
EP1910329A1 (de) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung
DE3711991A1 (de) Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE10147672A1 (de) Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
EP1994020B1 (de) Substituierte Chinolone III
EP1732901B1 (de) 4-aminocarbonylamino-substitutierte imidazolverbindungen mit antiviraler wirkung
DE10251914A1 (de) Substituierte Chinazoline
EP1476164B1 (de) Chinoxalinone und ihre verwendung insbesondere in der behandlung von cardiovaskularen erkraunkungen
DE102005033103A1 (de) Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
DE102005034265A1 (de) 4-Pyrroloisoindolon-substituierte 1,4-Dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102005034263A1 (de) 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridindiester und ihre Verwendung
DE102005034266A1 (de) 3,5-Diacyl-4-chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal