DE102005034267A1

DE102005034267A1 - 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE102005034267A1
Application number: DE102005034267A
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr. Kuhl; Peter Dr. Kolkhof; Heike Dr. Heckroth; Karl-Heinz Dr. Schlemmer; Ingo Dr. Flamme; Santiago Dr. Figueroa Perez; Heike Dr. Gielen-Haertwig; Rolf Dr. Grosser; Jens-Kerim Dr. Ergüden; Dieter Dr. Lang
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-07-22
Filing date: 2005-07-22
Publication date: 2007-01-25
Also published as: JP2009502753A; JP5014342B2; CA2615866A1; US7989633B2; WO2007025604A1; EP1910329A1; US20100022484A1; CA2615866C

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8–20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin Π, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin II-Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron-Wirkung).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron-Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohnehin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein.
Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldosteronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709–717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309–1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine unphysiologische Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma [N.M. Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism: Causes and consequences, J. Hypertens. 22 863–869 (2004)]. Worin die Ursache dieses Hyperaldosteronismus liegt und ob die Betroffenen eine spezielle Risikogruppe bezüglich des Versterbens am plötzlichen Herztod oder der Entwicklung einer Herzinsuffizienz darstellen, ist nicht bekannt. Es ist jedoch anzunehmen, dass ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldosteronismus den Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie bietet.
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteronerhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vordergrund [H.A. Kühn, und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroidhormone, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie führen [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1 621–636 (2002)].
Die Anwendung wirkstarker, nicht-steroidaler und für den Mineralokorticoid-Rezeptor selektiver Antagonisten bietet die Möglichkeit, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.

Koronarwirksame 4-Aryl-1,4-dihydropyridin-Derivate sind in DE 2 003 146 offenbart. Chromon- und Thiochromon-substituierte 1,4-Dihydropyridine werden in DE 3 311 003-A1 und DE 3 311 005-A1 als Cardiotonika und Antihypotonika beschrieben. In EP 0 223 744-A2 werden 2-Phenylchromon-substituierte 1,4-Dihydropyridindiester als Calcium-Antagonisten beansprucht. Über 4-Xanthenonyl-1,4-dihydropyridine mit Calcium-antagonistischer Aktivität wird in Arzneim. Forsch. 42 (6), 797–801 (1992) berichtet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen,
R³ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht,
R⁴ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy steht
und
R⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.
(C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₅)-Cycloalkyl und (C₅-C₇)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine gesättigte monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 5 bzw. 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C₁-C₄)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Trifluormethyl stehen,
R³ für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht,
R⁴ für (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder für (C₁-C₄)-Alkyl, das mit (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht,
R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl steht
und
R⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R² für Methyl steht,
R³ für Methyl, Trifluormethyl, Isobutyl, Isopentyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-(Cyclopropyl)-ethyl, 2-(Cyclobutyl)-ethyl, 2-(Cyclopentyl)-ethyl oder für Phenyl, das in para-Position mit Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht,
R⁴ für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht
und
R⁶ für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)

in welcher R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entweder

[A] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R¹ und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R² und R⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[B] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R¹ und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher R² und R⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[C] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (III) in Verbindungen der Formel (VII)
in welcher R¹, R³, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt oder
[D] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (VI) in Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher R², R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt,

die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

In diesen Verfahrensvarianten können gegebenenfalls für die Gruppierung -C(O)-O-R⁴ zunächst auch leicht spaltbare Carbonsäureester eingesetzt werden, die dann nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten und mit den entsprechenden Alkoholen zu den Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.

Die Umsetzungen nach Verfahren [A] und [B] sowie der zweiten Stufe der Verfahren [C] und [D] erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, in einem Temperaturbereich von +20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel hierfür sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol oder Eisessig. Bevorzugt werden die Umsetzungen in Ethanol oder Isopropanol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck durchgeführt.

Die Umsetzungen nach Verfahren [A] und [B] werden bevorzugt in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat durchgeführt; besonders bevorzugt ist der Zusatz von Essigsäure.

Die Umsetzungen gemäß der ersten Stufe der Verfahren [C] und [D] erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder Säure, in einem Temperaturbereich von +20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Hexan. Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen in Dichlormethan oder Toluol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck.

Die Umsetzungen gemäß der ersten Stufe der Verfahren [C] und [D] werden bevorzugt in Gegenwart einer Säure in Kombination mit Piperidin oder Pyridin als Base und/oder einem wasserentziehendem Mittel, wie beispielsweise Molekularsieb, durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionsführung unter Zusatz von Piperidiniumacetat in Verbindung mit Molekularsieb.

Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Ozonolyse von Verbindungen der Formel (IX)

in welcher R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder durch einfache oder doppelte Bromierung von Verbindungen der Formel (X)

in welcher R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (XI) bzw. (XII)

in welchen R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und nachfolgende Umsetzung mit N-Methylmorpholin-N-oxid hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formeln (IX) und (X) sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren erhältlich [vgl. z.B. zu (IX) und der Umsetzung (IX) → (II): a) S.G. Jagadeesh et al., Synth. Commun. 31 (10), 1547–1557 (2001); b) DE 3 311 005-A1 und dort zitierte Literatur; zu (X) und der Umsetzung (X) → (XI)/(XII) → (II): a) P. Babin et al., Tetrahedron 37, 1131–1139 (1981); b) H.J. Bestmann, G. Schade, Chem. Lett., 997–998 (1983); c) J.I. Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677–2690 (1994); d) R.J. Chambers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3577–3582 (1998); siehe auch Schemata 1 und 3].

Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [zur Synthese von 1,4-Dihydropyridinen vgl. auch D. M. Stout, A. I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223–243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 und H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762].

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1

[a): Allylbromid, Kaliumcarbonat, cat. Kaliumiodid, Aceton, Rückfluss; b): 230°C, 4 h; c): Bis-(benzonitril)dichlorpalladium(II), Toluol, 120°C, 16 h; d): Acetylchlorid, Natriumhydrid, THF, 10–25°C, 16 h; e): 1. Ozon, Dichlormethan, –60°C, 30 min; 2. Dimethylsulfid;f): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss, 10 h]. Schema 2

[a): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss; b): Diastereomerentrennung durch Kristallisation; c): DBU, Ethylacetat, RT, 8 h; d): 1,1'-Carbonyldiimidazol, THF, 50°C, 6 h; e): Rückfluss, 3 h]. Schema 3

[a): n-Butyllithium, THF, 60°C, 3 h; b): Essigsäureanhydrid, Pyridin, Rückfluss, 6 h; c): konz. H₂SO₄, HNO₃, 0°C, 1 h; d): Zinn(II)chlorid-Dihydrat, Ethylacetat, 70°C; e): tert.-Butylnitrit, Kupfer(II)chlorid, Acetonitril, 65°C; f): N-Bromsuccinimid, AIBN, Tetrachlorkohlenstoff Rückfluss; g): N-Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss; h): Eisessig, 2-Propanol, Rückfluss].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma gekennzeichnet sind oder mit ihr einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie und/oder Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA) und transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie und Nephropathie, von akutem und chronischem Nierenversagen sowie der chronischen Niereninsuffizienz.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Kalium-Supplements, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium-Sensitizer wie Levosimendan, Nitrate, Antikoagulantien, Antiarrhythmika, Vasodilatatoren sowie Thrombolytika.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:

Ac

Acetyl

AIBN

2,2'-Azobis-2-methylpropannitril

cat.

katalytisch

CI

chemische Ionisation (bei MS)

DBU

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DC

Dünnschichtchromatographie

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

GC-MS

Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz

konzentriert

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

min

Minute(n)

MS

Massenspektroskopie

NMR

Kernresonanzspektroskopie

R_f

Rententionsindex (bei DC)

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

RT

Raumtemperatur

THF

Tetrahydrofuran

LC-MS-, GC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
Methode 4 (HPLC, Enantiomerentrennung):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 75:25 + 2.5% Diethylamin; Temperatur: 35°C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 5 (HPLC, Enantiomerentrennung):
Säule: KBD 840, 250 mm × 46 mm, basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid); Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 1:9; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.
Methode 6 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
Ausführungsbeispiele:
Sofern strukturell möglich und falls nicht anders angegeben, liegen die Alkene, die als Ausgangs- oder Zwischenverbindungen verwendet werden, als E/Z-Gemische vor.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 3-Aminocrotonsäureestern:
Zu einer Lösung des entsprechenden Acetessigsäureesters in Toluol werden 2 Äquivalente Ammoniumacetat und 0.9 Äquivalente Eisessig gegeben und das Gemisch am Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 1
1-[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon Stufe 1a):
542 g (3.9 mol) 2-Hydroxyacetophenon werden mit 592 g (4.9 mol) Allylbromid, 1000 g (7.2 mol) Kaliumcarbonat und 13.2 g (79 mmol) Kaliumiodid in 2.4 Liter Aceton 24 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 10%-iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Einengen werden 689 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H).
1-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon Stufe 1b):
160 g (0.9 mol) 1-[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon werden im Metallbad 4 h lang bei 230–240°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt über einen Dünnschichtverdampfer bei 140°C und 0.4 mbar destilliert. Es werden 155 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.3 8 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).
1-{2-Hydroxy-3-[(1E)-prop-1-en-1-yl]phenyl}ethanon Stufe 1c):
40 g (227 mmol) 1-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon werden in 120 ml Toluol gelöst und mit 2.17 g (5.6 mmol) Bis(benzonitril)dichlorpalladium(II) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 20.9 g (95% d.Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.36 min; M + H]⁺[M + H]⁺ = 177
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
2-Methyl-8-[(1E)-prop-1-en-1-yl]-4H-chromen-4-on Stufe 1d):
12.52 g (313.2 mmol) 60%-iges Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl) werden unter Argon bei 10°C in 300 ml absolutem THF vorgelegt. Zu der Suspension werden 18.4 g (104.4 mmol) 1-{2-Hydroxy-3-[(1E)-prop-1-en-1-yl]phenyl}ethanon langsam zugetropft. Nach 15 min werden 9 g (114.9 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit 300 ml Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml 20%-iger Salzsäure 30 min auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2). Es werden 10.5 g (50.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.07 min; [M + H]⁺ = 201
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd Stufe 1e):
18.5 g (62.8 mmol) 2-Methyl-8-[(1E)-prop-1-en-1-yl]-4H-chromen-4-on werden in 400 ml Dichlormethan gelöst und auf –60°C abgekühlt. In die Reaktionslösung wird 30 min lang Ozon eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Dimethylsulfid versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wenig Methanol aufgeschlämmt. Nach Filtration wird der verbleibende Feststoff aus Diethylether umkristallisiert. Es werden 9.1 g (77.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): δ = 1.31 min; [M + H]⁺ = 189
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H).
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 1f):
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 68.6 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 91 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): δ = 1.71 min; [M + H]⁺ = 382
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.01 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 4) in die Enantiomeren getrennt:
Enantiomer 1: R_t = 5.043 min;
Enantiomer 2: R_t = 5.433 min.
Eine Einkristall-Röntgenstrukturanalyse ergab für Enantiomer 2 eine (4R)-Konfiguration.
Cyclopentyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 2
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 89.9 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclopentylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 84 mg (37.5% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.02 min; [M + H]⁺ = 422
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.19 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.5 8 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H).
Isopropyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carb-oxylat Beispiel 3
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 76.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 62 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.84 min; [M + H]⁺ = 396
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.84 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
Methyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 4
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 61.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 77 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.59 min; [M + H]⁺ = 368
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H).
tert.-Butyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 5
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 83.5 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäure-tert.-butylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 87 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.97 min; [M + H]⁺ = 410
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.25 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H).
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 6
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 82.5 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 82 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.92 min; [M + H]⁺ = 408
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.55 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 5) in die Enantiomeren getrennt:
Enantiomer 1: R_t = 5.627 min;
Enantiomer 2: R_t = 7.264 min.
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 7
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 61.1 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 22 mg (9.8% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.22 min; [M + H]⁺ = 422
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.96 (s, 1H).
Isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 8
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 76.09 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 15 mg (6.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.49 min; [M + H]⁺ = 450
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.00 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 9.89 (s, 1H).
Cyclobutyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 9
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 82.4 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 8 mg (3.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.56 min; [M + H]⁺ = 462
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.55 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.90 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H).
Ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(trifluoracetyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 10
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 143.3 mg (0.93 mmol) 1,1,1-Trifluoracetylaceton, 68.6 mg (0.53 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 31.9 mg (0.53 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 16 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.38 min; [M + H]⁺ = 436
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.09 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.5 8 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H).
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 11
5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd Stufe 11a):
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1, Stufe a–e, ausgehend von 4-Fluor-2-hydroxyacetophenon erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.47 min; [M + H]⁺ = 207
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.57 (s, 1H).
3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion Stufe 11b):
239 mg (1.16 mmol) 5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 0.14 ml (1.28 mmol) 2,4-Pentandion, 0.085 ml (1.45 mmol) Essigsäure und 0.01 ml (0.12 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 80 mg Pyridinium-para-Toluolsulfonat und weiteren 12 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionslösung mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen und eingeengt. Man erhält 308.4 mg (91 % d. Th.) eines roten Öls, das direkt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.72 min; [M + H]⁺ = 289.
Ethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 11c):
150 mg (0.52 mmol) 3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 33.6 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 2:1). Es werden 50.1 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t= 1.82 min; [M + H]⁺ = 400
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.49 (m, 1H).
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5-fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 12
150 mg (0.52 mmol) 3-[(5-Fluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 40.4 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 2:1). Es werden 54.8 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.97 min; [M + H]⁺ = 426
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.18 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.91 (quin, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H).
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5,6-difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 13
5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd Stufe 13a):
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1, Stufe a–e, ausgehend von 4,5-Difluor-2-hydroxyacetophenon erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.42 min; [M + H]⁺ = 225
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H).
3-[(5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion Stufe 13b):
250 mg (1.12 mmol) 5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 0.14 ml (1.34 mmol) 2,4-Pentandion und 212.1 mg (1.12 mmol) para-Toluolsulfonsäure werden 10 h lang in 100 ml Toluol unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser und mit Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen werden 269.7 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.65 min; [M + H]⁺ = 307
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H).
Cyclobutyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(5,6-difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 13c):
80 mg (0.26 mmol) 3-[(5,6-Difluor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 40.4 mg (0.26 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 2 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 12 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Cyclohexan 1:2). Es werden 31.0 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.24 min; [M + H]⁺ = 444
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.21 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.96 (quin, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.3 6 (dd, 1H).
Ethyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 14
2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion Stufe 14a):
227 mg (1.20 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 196 mg (1.20 mmol) 1-Phenylbutan-1,3-dion, 17 μl (0.3 mmol) Essigsäure und 17 μl (0.3 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von Molekularsieb 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 353 mg (88% d. Th.) eines gelben Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.06 min; [M + H]⁺ = 333.
Ethyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 14b):
353 mg (1.06 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion werden mit 137 mg (1.06 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 245 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.16 min; [M + H]⁺ = 444
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38–7.51 (m, 5H), 7.53 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
Cyclobutyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 15
340 mg (1.02 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion werden mit 156 mg (1.8 mmol) 3-Aminocrotonsäurecyclobutylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 206 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.39 min; [M + H]⁺ = 470
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.31–1.58 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.38–7.51 (m, 5H), 7.53 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.94 (s, 1H).
n-Propyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 16
250 mg (0.75 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion werden mit 143 mg (1.0 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC gerei nigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 130 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.35 min; [M + H]⁺ = 458
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38–7.51 (m, 5H), 7.54 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
Methyl 5-benzoyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 17
250 mg (0.75 mmol) 2-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen)-1-phenylbutan-1,3-dion werden mit 116 mg (1.0 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 158 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.05 min; [M + H]⁺ = 430
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.71 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.52 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.51 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.97 (s, 1H).
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 18
4,4,4-Trifluor-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion Stufe 18a):
Eine Lösung von 200 mg (1.06 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd in 20 ml Dichlormethan wird mit 229.73 mg (1.06 mmol) 4,4,4-Trifluor-1-phenyl-1,3-butandion, 0.08 ml (1.33 mmol) Essigsäure und 0.01 ml (0.11 mmol) Piperidin versetzt und über Nacht am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 474 mg (> 100% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelbes Öl erhalten, das roh weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.12 min;
MS (ESIpos): m/z = 404 [M + H₂O]⁺.
Ethyl 5-benzoyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 18b):
Eine Lösung von 410 mg (1.06 mmol) 4,4,4-Trifluor-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-methylen]-1-phenylbutan-1,3-dion in 10 ml 2-Propanol wird mit 137.3 mg (1.06 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester versetzt und 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 5 ml Essigsäure aufgenommen und erneut 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Es werden 160.3 mg (30.3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.37 min
MS (ESIpos): m/z = 498 [M + H]⁺
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 8.0 (d, 1H), 7.58 (d, 4H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32–7.22 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 0.96 (t, 3H).
Ethyl 5-acetyl-2-methyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 19
Eine Lösung von 2.1 g (11.16 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd in 60 ml 2-Propanol wird mit 1.44 g (11.16 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester, 17.2 g (111.6 mmol) 1,1,1-Trifluor-2,4-pentandion und 0.96 ml (16.74 mmol) Essigsäure versetzt und 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 30 ml Essigsäure aufgenommen und erneut 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird der Reaktionsansatz eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und nochmals über eine Analogix-Kartusche gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1). Es werden 0.212 g (4.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.97 min
MS (ESIpos): m/z = 436 [M + H]⁺
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 8.1 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
n-Propyl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 20
(3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 20a):
1 g (5.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd wird in 25 ml 2-Propanol vorgelegt und mit 0.93 g (9.3 mmol) 2,4-Pentandion und 1.53 g (5.32 mmol) (3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (2E)-3-aminobut-2-enoat [Darstellung analog zu D. Alker et al., Eur. J. Med. Chem. 26 (9), 907–913 (1991), ausgehend von (3S)-1-Benzyl-3-hydroxypyrrolidin-2,5-dion] über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 950 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produkts als 4R/4S-Diastereomerengemisch.
Durch fraktionierte Kristallisation aus siedendem Ethanol werden anschließend die Diastereomere getrennt. Auf diese Weise werden 290 mg (10.5% d. Th.) der Titelverbindung als reines 4R-Diastereomer erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.89 min; [M + H]⁺ = 541
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 4.52 (q, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.14 (s, 1H).
(4R)-5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure Stufe 20b):
300 mg (0.555 mmol) (3S)-1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat werden in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 295.7 mg (1.942 mmol) DBU versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf pH 4–5 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.17 min; [M + H]⁺ = 354.
8-[(4R)-3-Acetyl-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chromen-4-on Stufe 20c):
220 mg (0.623 mmol) (4R)-5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure werden in 20 ml THF gelöst. Nach Zugabe von 202 mg (1.245 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wird 6 h lang auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 90 mg (35.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.23 min; [M + H]⁺ = 403.
n-Propyl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 20d):
75 mg (0.186 mmol) 8-[(4R)-3-Acetyl-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chromen-4-on werden unter Argon in 1.5 ml 1-Propanol 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 34 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.79 min; [M + H]⁺ = 396
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.66 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H).
n-Propyl 5-acetyl-4-(5-chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 21
1-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(triphenylphosphoranyliden)-ethanon Stufe 21a):
97.3 g (240.7 mmol) Methyltriphenylphosphoniumiodid werden unter Argon in 800 ml absolutem THF langsam mit 206.8 ml (330.9 mmol) einer 1.6 molaren n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan versetzt. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschließend werden zu der Reaktionsmischung 20.0 g (120.3 mmol) 2-Hydroxy-3-methylbenzoesäuremethylester in 200 ml absolutem THF getropft. Man rührt 3 h bei 60°C nach. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Lithiumiodid abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 27 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.12 min; [M + H]⁺ = 411.
2,8-Dimethyl-4H-chromen-4-on Stufe 21b):
27.5 g (67 mmol) 1-(2-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(triphenylphosphoranyliden)-ethanon werden in 200 ml absolutem Toluol zum Rückfluß erhitzt. Man tropft langsam 13.7 g (134 mmol) Essigsäureanhydrid und 11.1 g (141 mmol) Pyridin zu dieser Lösung. Die Reaktionsmischung wird anschließend 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 → 4:6). Es werden 7.5 g (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.99 min; [M + H]⁺ = 175
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H).
2,8-Dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-on Stufe 21c):
2 g (11.48 mmol) 2,8-Dimethyl-4H-chromen-4-on werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0°C mit 0.7 g (11.48 mmol) rauchender Salpetersäure versetzt, wobei die Temperatur 5°C nicht überschreiten sollte. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen, wobei ein farbloser Feststoff ausfällt. Dieser wird abfiltriert und mehrfach mit Wasser und eiskaltem Methanol gewaschen. Es werden 2.3 g (90.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.74 min; [M + H]⁺ = 220
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
5-Amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on Stufe 21d):
1.78 g (8.12 mmol) 2,8-Dimethyl-5-nitro-4H-chromen-4-on werden mit 9.16 g (40.6 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 70 ml Ethylacetat über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 9–10 gebracht. Nach Filtration über Kieselgur wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 1.5 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.74 min; [M + H]⁺ = 190
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H).
5-Chlor-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on Stufe 21e):
0.42 g (3.9 mmol) Kupfer(II)chlorid und 0.45 g (3.96 mmol) tert.-Butylnitrit werden in 20 ml Acetonitril vorgelegt und auf 65°C erwärmt. Zu dieser Suspension werden langsam 0.5 g (2.63 mmol) 5-Amino-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on in 10 ml Acetonitril zugetropft. Man rührt 10 min bei 65°C, läßt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur abkühlen und setzt anschließend 5 ml konzentrierte Salzsäure zu. Nach Extraktion mit Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das verbleibende Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.27 g (50% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.02 min; [M + H]⁺ = 209
¹H-NMR300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
5-Chlor-8-(dibrommethyl)-2-methyl-4H-chromen-4-on Stufe 21f):
120 mg (0.57 mmol) 5-Chlor-2,8-dimethyl-4H-chromen-4-on werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 225 mg (1.26 mmol) N-Bromsuccinimid und 9.4 mg (0.06 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.25 min; [M + H]⁺ = 365.
5-Chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd Stufe 21g):
210 mg (0.57 mmol) 5-Chlor-8-(dibrommethyl)-2-methyl-4H-chromen-4-on werden mit 147 mg (1.2 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid unter Zusatz von Molekularsieb in 15 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration über Kieselgur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 22 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.71 min; [M + H]⁺ = 223
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.54 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.53 (s, 1H).
n-Propyl 5-acetyl-4-(5-chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 21h):
40 mg (0.18 mmol) 5-Chlor-2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 31 mg (0.18 mmol) 2,4-Pentandion, 25 mg (0.18 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester und 11 mg (0.18 mmol) Essigsäure in 2 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 10 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 33 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.71 min; [M + H]⁺ = 430
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.69 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.3 5 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.98 (s, 1H).
Das so erhaltene Racemat wird durch HPLC an chiraler Phase (Methode 4) in die Enantiomeren getrennt:
Enantiomer 1: R_t = 3.16 min;
Enantiomer 2: R_t = 3.84 min.
Ethyl 5-(4-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 22
1-(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion Stufe 22a):
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 281 mg (1.46 mmol) 1-(4-Methoxyphenyl)butan-1,3-dion, 100 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 480 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.12 min; [M + H]⁺ = 363.
Ethyl 5-(4-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 22b):
230 mg (0.63 mmol) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion werden mit 81.9 mg (0.63 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 50 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.99 min; [M + H]⁺ = 474
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.91 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H).
n-Propyl 5-(4-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 23
230 mg (0.63 mmol) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion werden mit 90 mg (0.63 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 74 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.11 min; [M + H]⁺ = 488
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.56 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H).
Ethyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 24
1-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion Stufe 24a):
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 280.9 mg (1.46 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)butan-1,3-dion, 99.7 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11.3 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 479 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.18 min; [M + H]⁺ = 363.
Ethyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 24b):
245 mg (0.67 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion werden mit 87 mg (0.67 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 102 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.18 min; [M + H]⁺ = 474
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H).
n-Propyl 5-(3-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 25
245 mg (0.67 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion werden mit 96 mg (0.67 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 94 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.30 min; [M + H]⁺ = 488
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.58 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H).
n-Propyl 5-(2-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 26
1-(2-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion Stufe 26a):
250 mg (1.32 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 280.9 mg (1.46 mmol) 1-(2-Methoxyphenyl)butan-1,3-dion, 99.7 mg (1.66 mmol) Essigsäure und 11.3 mg (0.13 mmol) Piperidin in 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon nach Zugabe von Molekularsieb 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Filtration im Vakuum entfernt. Es werden 480 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.08 min; [M + H]⁺ = 363.
n-Propyl 5-(2-methoxybenzoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 26b):
240 mg (0.62 mmol) 1-(2-Methoxyphenyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]butan-1,3-dion werden mit 94 mg (0.62 mmol) 3-Aminocrotonsäure-n-propylester in 5 ml 2-Propanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 108 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.21 min; [M + H]⁺ = 488
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.64 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H).
Cyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 27
Cyclobutylmethyl 3-oxobutanoat Stufe 27a):
4.61 ml (35.17 mmol) 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und 3.32 ml (35.17 mmol) Cyclobutylmethanol werden in 20 ml Toluol unter Argon 4 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum entfernt. Man erhält 7.51 g eines gelbes Öls, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.65–1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H).
Cyclobutylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat Stufe 27b):
700 mg (3.72 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 760 mg (4.46 mmol) Cyclobutylmethyl 3-oxobutanoat, 53 μl (0.93 mmol) Essigsäure und 92 μl (0.93 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von 4Å-Molekularsieb (1.5 g) 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 962 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als E/Z-Gemisch.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.12 und 2.29 min; [M + H]⁺ = 341.
Cyclobutylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 27c):
960 mg (2.82 mmol) Cyclobutylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 279 mg (2.82 mmol) 4-Aminopent-3-en-2-on in 10 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 532 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.26 min; [M + H]⁺ = 422
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.51 (m, 2H), 1.62–1.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.00 (s, 1H).
(1S)-1-Methylpropyl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 28
Analog zu Beispiel 20, Stufe 20d), wird die Titelverbindung aus 75 mg (0.186 mmol) 8-[(4R)-3-Acetyl-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chromen-4-on und 1.5 ml (20 mmol) (S)-(+)-2-Butanol erhalten.
Ausbeute: 56 mg (73% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.85 min; [M + H]⁺ = 410
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.80 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
(1R)-1-Methylpropyl (4R)-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 29
Analog zu Beispiel 20, Stufe 20d), wird die Titelverbindung aus 75 mg (0.186 mmol) 8-[(4R)-3-Acetyl-5-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]-2-methyl-4H-chromen-4-on und 1.5 ml (20 mmol) (R)-(–)-2-Butanol erhalten.
Ausbeute: 36 mg (47% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.81 min; [M + H]⁺ = 410
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.30 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
2,2,2-Trifluor-1-methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 30
2,2,2-Trifluor-1-methylethyl 3-oxobutanoat Stufe 30a):
0.3 g (2.6 mmol) 1,1,1-Trifluorpropan-2-ol werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 26 mg (0.23 mmol) Triethylamin versetzt. Es werden 0.26 g (3.1 mmol) Diketen in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt (0.4 g, 76% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
2,2,2-Trifluor-1-methylethyl-3-aminobut-2-enoat Stufe 30b):
2.4 g (12 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-methylethyl 3-oxobutanoat werden mit 1.8 g (24.6 mmol) Ammoniumacetat und 0.6 g (11 mmol) Essigsäure unter Zusatz von Molekularsieb 5 h lang auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt (1.5 g, 77% Reinheit, 77% d. Th.) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
GC-MS (Methode 6): R_t = 4.13 min; [M + H]⁺ = 198.
2,2,2-Trifluor-1-methylethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 30c):
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 105 mg (0.53 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-methylethyl-3-aminobut-2-enoat und 23 mg (0.37 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 16 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt, wobei die Diastereomeren getrennt werden. Es werden insgesamt 84 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
Diastereomer 1:

LC-MS (Methode 1): R_t = 2.01 min; [M + H]⁺ = 450
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.98 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H).

Diastereomer 2:

LC-MS (Methode 1): R_t = 2.05 min; [M + H]⁺ = 450
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.02 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H).

Cyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 31
Cyclopropylmethyl 3-oxobutanoat Stufe 31a):
1.84 ml (14.06 mmol) 2,2,6-Trimethyl-1,3-dioxin-4-on und 1.11 ml (14.06 mmol) Cyclopropylmethanol werden in 15 ml Toluol unter Argon 4 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird danach im Vakuum entfernt. Man erhält 2.06 g eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.26 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (d, 2H).
Cyclopropylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat Stufe 31b):
500 mg (2.65 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 798 mg (2.65 mmol) Cyclopropylmethyl 3-oxobutanoat, 38 μl (0.66 mmol) Essigsäure und 66 μl (0.66 mmol) Piperidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan werden nach Zugabe von 4Å-Molekularsieb (1.5 g) 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Suspension abgesaugt und das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 650 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als E/Z-Gemisch..
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.91 und 2.07 min; [M + H]⁺ = 327.
Cyclopropylmethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 31c):
648 mg (1.98 mmol) Cyclopropylmethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 196 mg (1.98 mmol) 4-Aminopent-3-en-2-on in 10 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und Kristallisieren aus Ethylacetat werden 327 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.17 min; [M + H]⁺ = 408
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.03 (m, 1H), 0.11 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.73 (d, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.98 (s, 1H).
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(4-methylpentanoyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 32
2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on Stufe 32a):
3-Methyl-5-(3-methylbutyl)isoxazol (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthese analog C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310–313 (1973)] wird in 80 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (390 mg, 1.72 mmol) zugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 2 h hydriert (leicht exotherme Reaktion). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 40M (Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt. Man erhält als Rückstand ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man trocknet im Vakuum und erhält 3.41 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63–1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
GC-MS (Methode 6): R_t = 6.21 min; MS (CIpos): m/z = 156 [M + H]⁺.
Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat Stufe 32b):
1 g (5.31 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 680 mg (5.84 mmol) Methyl 3-oxobutanoat, 456 μl (7.97 mmol) Essigsäure und 105 μl (1.06 mmol) Piperidin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und nacheinander mit ge sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1.43 g (94% d. Th.) der Titelverbindung als E/Z-Gemisch.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.77 und 1.85 min; [M + H]⁺ = 287
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.33 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 3.67 (m, 1.5H), 3.83 (s, 1.5H), 6.32 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 7.47 (t, 0.5H), 7.52 (t, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.07 (dd, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.09 (dd, 0.5H).
Methyl 2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5-(4-methylpentanoyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 32c):
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 35 mg (0.227 mmol) 2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 45.3 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.46 min; [M + H]⁺ = 424
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.70 (d, 3H), 0.73 (d, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.22–1.38 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (m + s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.5 5 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H).
Methyl 5-(3-cyclobutylpropanoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 33
5-Amino-1-cyclobutylhex-4-en-3-on Stufe 33a):
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(2-Cyclobutylethyl)-3-methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310–313 (1973)].
GC-MS (Methode 6): R_t = 7.82 min; MS (CIpos): m/z = 168 [M + H]⁺.
Methyl 5-(3-cyclobutylpropanoyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 33b):
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 38 mg (0.227 mmol) 5-Amino-1-cyclobutylhex-4-en-3-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 43 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.53 min; [M + H]⁺ = 436
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.33–1.58 (m, 4H), 1.63–1.87 (m, 4H), 1.91–2.05 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.95 (s, 1H).
Methyl 5-(cyclobutylacetyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 34
4-Amino-1-cyclobutylpent-3-en-2-on Stufe 34a):
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(Cyclobutylmethyl)-3-methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310–313 (1973)].
GC-MS (Methode 6): R_t = 7.03 min; MS (CIpos): m/z = 154 [M + H]⁺.
Methyl 5-(cyclobutylacetyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 34b):
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 34.7 mg (0.227 mmol) 4-Amino-1-cyclobutylpent-3-en-2-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.38 min; [M + H]⁺ = 422
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.38 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.57–1.79 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (m + s, 4H), 2.41 (m + s, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H).
Methyl 2,6-dimethyl-5-(3-methylbutanoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 35
2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on Stufe 35a):
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 4.50 g (32.3 mmol) 5-Isobutyl-3-methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310–313 (1973)].
Ausbeute: 4.02 g (88% d. Th.)
GC-MS (Methode 6): R_t = 5.30 min; MS (CIpos): m/z = 142 [M + H]⁺.
Methyl 2,6-dimethyl-5-(3-methylbutanoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyri-din-3-carboxylat Stufe 35b):
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 34.7 mg (0.227 mmol) 2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.97 min; [M + H]⁺ = 410
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.65 (d, 3H), 0.78 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (m + s, 4H), 2.27 (m + s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7. 81 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H).
Methyl 5-(cyclopentylacetyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 36
4-Amino-1-cyclopentylpent-3-en-2-on Stufe 36a):
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 32 (Stufe 32a) ausgehend von 5-(Cyclopentylmethyl)-3-methylisoxazol [erhältlich analog zu C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310–313 (1973)].
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H).
Methyl 5-(cyclopentylacetyl)-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 36b):
50 mg (0.175 mmol) Methyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat werden mit 38 mg (0.227 mmol) 4-Amino-1-cyclopentylpent-3-en-2-on in 3 ml Ethanol gelöst und unter Argon 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen werden 43 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.34 min; [M + H]⁺ = 436
¹H-NMR 300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.81 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.32–1.71 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H), 3.48 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H).
Methyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 37
3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol Stufe 37a):
6.23 ml (57.39 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (43.04 mmol) 1-Ethinyl-4-methylbenzol, 1 ml (14.34 mmol) Nitroethan und 0.4 ml (2.87 mmol) Triethylamin in 100 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (50 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 6:1). Es werden 1.13 g (46% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
3-Amino-1-(4-methylphenyl)but-2-en-1-on Stufe 37b):
3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol (1 g, 5.77 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (100 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1.02 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.61 min; [M + H]⁺ = 176.
Methyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 37c):
848 mg (4.50 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 523 mg (4.50 mmol) Methyl 3-oxobutanoat, 790 mg (4.50 mmol) 3-Amino-1-(4-methylphenyl)but-2-en-1-on und 387 μl (6.72 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 961 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.17 min; [M + H]⁺ = 444
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H).
Ethyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 38
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 69 mg (0.53 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 93 mg (0.53 mmol) 3-Amino-1-(4-methylphenyl)but-2-en-1-on und 3 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 180 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.12 min; [M + H]⁺ = 45 8
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.90 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.3 5 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H).
Propyl 2,6-dimethyl-5-(4-methylbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 39
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 76 mg (0.53 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 93 mg (0.24 mmol) 3-Amino-1-(4-methylphenyl)but-2-en-1-on und 3 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 5 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß er hitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 173 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.41 min; [M + H]⁺ = 472
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.57 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H).
Ethyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 40
3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol Stufe 40a):
2.41 ml (22.19 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2 g (16.64 mmol) 1-Ethinyl-4-fluorbenzol, 0.4 ml (5.55 mmol) Nitroethan und 0.15 ml (1.11 mmol) Triethylamin in 40 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (20 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 0.62 g (63% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.28 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.89 (dd, 2H).
3-Amino-1-(4-fluorphenyl)but-2-en-1-on Stufe 40b):
3-Methyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol (620 mg, 3.49 mmol) wird in 16 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (62 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 573 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.63 min; [M + H]⁺ = 180.
Ethyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 40c):
210 mg (1.11 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 145 mg (1.11 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 200 mg (1.11 mmol) 3-Amino-1-(4-fluorphenyl)but-2-en-1-on und 6 μl (0.11 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 172 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.30 min; [M + H]⁺ = 462
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.91 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H).
Propyl 2,6-dimethyl-5-(4-fluorbenzoyl)-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 41
110 mg (0.54 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 78 mg (0.54 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 97 mg (0.54 mmol) 3-Amino-1-(4-fluorphenyl)but-2-en-1-on und 6 μl (0.05 mmol) Essigsäure in 10 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 228 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.42 min; [M + H]⁺ = 476
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H).
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 42
3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]isoxazol Stufe 42a):
4.25 ml (39.18 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (29.38 mmol) 1-Ethinyl-4-(trifluormethyl)benzol, 0.7 ml (9.79 mmol) Nitroethan und 0.27 ml (1.95 mmol) Triethylamin in 40 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (20 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 1.83 g (82% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.31 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
3-Amino-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-1-on Stufe 42b):
3-Methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]isoxazol (1.8 g, 7.92 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (180 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1.72 g (94% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.69 min; [M + H]⁺ = 230.
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 42c):
164 mg (0.87 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 113 mg (0.87 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 200 mg (0.87 mmol) 3-Amino-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-1-on und 5 μl (0.087 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 59 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.47 min; [M + H]⁺ = 512
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.91 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.79 (m, 3H), 9.12 (s, 1H).
Propyl 2,6-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 43
164 mg (0.87 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 125 mg (0.87 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 200 mg (0.87 mmol) 3-Amino-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-en-1-on und 5 μl (0.087 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 60 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R_t = 2.41 min; [M + H]⁺ = 526
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.57 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.14 (s, 1H).
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(tert.-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 44
3-Methyl-5-[4-(tert.-butyl)phenyl]isoxazol Stufe 44a):
4.57 ml (42.12 mmol) Phenylisocyanat werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (31.59 mmol) 1-Ethinyl-4-(tert.-butyl)benzol, 0.75 ml (10.53 mmol) Nitroethan und 0.29 ml (2.10 mmol) Triethylamin in 100 ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird danach 12 h lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension mit Wasser (50 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Benzol (10 ml) gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1). Es werden 989 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.30 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
3-Amino-1-[4-(tert.-butyl)phenyl]but-2-en-1-on Stufe 44b):
3-Methyl-5-[4-(tert.-butyl)phenyl]isoxazol (900 mg, 4.18 mmol) wird in 20 ml Ethanol vorgelegt, Platin(IV)oxid-Katalysator (90 mg) wird hinzugegeben und der Ansatz anschließend unter Wasserstoff-Normaldruck für 12 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 897 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.76 min; [M + H]⁺ = 218.
Ethyl 2,6-dimethyl-5-[4-(tert.-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 44c):
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 69 mg (0.53 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 115 mg (0.53 mmol) 3-Amino-1-[4-(tert.-butyl)phenyl]but-2-en-1-on und 5 μl (0.053 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 169 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 2.65 min; [M + H]⁺ = 500
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.88 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3 H), 3.84 (m, 2H), 5.5 8 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (s, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H).
Propyl 2,6-dimethyl-5-[4-(tert.-butyl)benzoyl]-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 45
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 76 mg (0.53 mmol) n-Propyl 3-oxobutanoat, 115 mg (0.53 mmol) 3-Amino-1-[4-(tert.-butyl)phenyl]but-2-en-1-on und 5 μl (0.053 mmol) Essigsäure in 8 ml 2-Propanol gelöst und unter Argon 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 170 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.83 min; [M + H]⁺ = 514
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.57 (t, 3H), 1.27 (m + s, 11H), 1.75 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.76 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H).
2,2,2-Trifluorethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Beispiel 46
2,2,2-Trifluorethyl 3-aminobut-2-enoat Stufe 46a):
5 g (50 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol werden in 30 ml THF gelöst und mit 505 mg (5 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 5.04 g (60 mmol) Diketen in 10 ml THF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird dann 4 h zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 7.7 g (100 mmol) Ammoniumacetat, 2.8 ml (50 mmol) Essigsäure sowie 10 g 4Å-Molekularsieb hinzugegeben und die Mischung 5 h lang auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Das erhaltene Produkt (8 g, 77% Reinheit, 67% d. Th.) wird ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.
GC-MS (Methode 6): R_t = 3.98 min; [M + H]⁺ = 183.
2,2,2-Trifluorethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat Stufe 46b):
100 mg (0.53 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd werden mit 93.1 mg (0.93 mmol) 2,4-Pentandion, 97 mg (0.53 mmol) 2,2,2-Trifluorethyl 3-aminobut-2-enoat und 32 μl (0.55 mmol) Essigsäure in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 10 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Es werden 28 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.5 5 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 9.22 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:

DMEM

Dulbecco's Modified Eagle Medium

DNA

Desoxyribo Nucleic Acid

FCS

Fetal Calf Serum

HEPES

4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure

PCR

Polymerase Chain Reaction

Tris

Tris-(hydroxymethyl)-methylamin

Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR-Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO K1-Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden-Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1–147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifizierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734–985), des Glucokorticoid-Rezeptors (GR, Aminosäuren 443–777), des Progesteron-Rezeptors (PR, Aminosäuren 680–933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667–919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf:
Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO₂, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC₅₀-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC₅₀-Werte (MR) repräsentativer Beispielverbindungen:
Tabelle A
2. In vitro-Test zur Bestimmung möglicher Bindungsaktivität am L-Typ Calcium-Kanal
Membranpräparationen des zerebralen Cortex von Wistar-Ratten dienen als Ausgangsmaterial für einen radioaktiven Bindungstest, der als Standardassay in der Literatur ausführlich beschrieben ist [Ehlert, F.J., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sci. 30, 2191–2202 (1982); Gould, R.J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79, 3656–3660] und von kommerziellen Anbietern (z.B. Fa. MDS Pharma Services) im Rahmen von Auftragsuntersuchungen verwendet wird. In diesem Bindungsassay werden Verdünnungsreihen der Testverbindungen in DMSO typischerweise für 90 Minuten bei 25°C in einem 50 mM TrisHCl-Puffer, pH 7.7, mit den Membranpräparationen und dem Tritium-markierten Liganden Nitrendipin (0.1 nM) inkubiert und die spezifische Bindung der Testverbindungen über Quantifizierung des spezifisch verdrängten, radioaktiv markierten Liganden bestimmt. IC₅₀-Werte werden über eine nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt.
In diesem L-Typ Calcium-Kanal-Bindungsassay wird für einen klassischen Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nitrendipin, ein IC₅₀-Wert von 0.3 nM bestimmt, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen IC₅₀-Werte in der Grössenordnung von 0.8 bis 5 μM und somit eine mindestens um den Faktor 1000 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solchen geringen Residualbindungsaffinität zum L-Typ Calcium-Kanal zeigen in vivo keine ausgeprägten hämodynamischen Effekte mehr, die über den L-Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.
3. In vitro-Test zur funktionellen Charakterisierung möglicher Calcium-Kanal-agonistischer oder -antagonistischer Wirkungen von Testverbindungen: Kaliumchlorid-induzierte Stimulation der isolierten Kaninchenaorta
Die frisch isolierte Thoraxaorta von männlichen New Zeeland White-Kaninchen wird entfernt und vom umgebenden Gewebe gereinigt. Dann werden Aortenringe von 2 mm Länge unter einer Anfangsspannung von 4 g in 10 ml-Organbäder mit auf 37°C erwärmter Krebs-Henseleit-Lösung gebracht. Kontraktionen von 40 mM KCl (submaximale Kontraktion) und 15 mM KCl (minimale Kontraktion) werden viermal im Abstand von 45 Minuten ausgelöst, um die Gefäße zu trainieren und eine stabile Ruhespannung zu erzeugen. Jeder Kontraktion folgt eine Serie von elf Spülzyklen und eine Ruhezeit von 30 Minuten bei vorheriger Nachspannung. Nach den vier Vorläufen erfolgt ohne weitere Nachspannung jeweils zu Beginn der Ruhephase die Zugabe der Testsubstanzen in die Organbäder. Die Konzentration der Testsubstanzen erhöht sich bei den vier folgenden Kontraktionen jeweils um den Faktor 10. Zur Wirkungsberechnung wird die Differenz zwischen der Basisspannung und dem vierten Vorlauf-Kontraktionswert als 100% gesetzt, die folgenden Kontraktionsspitzen beziehen sich auf diesen Wert. Diese Versuchsdurchführung ermöglicht die Differenzierung von Calcium-agonistischer (leichte Steigerung bei submaximaler Kontraktion, stärkere Steigerung bei minimaler Kontraktion) und Calcium-antagonistischer Substanzwirkung (Senkung bei submaximaler Kontraktion, stärkere Senkung bei minimaler Kontraktion).
In diesem funktionellen Assay am isolierten Organ wird für einen klassischen Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nifedipin, ein IC₅₀-Wert von 0.1 nM bis 0.4 nM gemessen, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen IC₅₀-Werte in der Grössenordnung von 4 bis 25 μM und somit eine mindestens um den Faktor 10000 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solchen geringen Residualbindungsaffinität zum L-Typ Calcium-Kanal zeigen in vivo keine ausgeprägten hämodynamischen Effekte mehr, die über den L-Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.
4. In vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (250–350 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl stehen, R³ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl, für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, steht, R⁴ für (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht, R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy steht und R⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Trifluormethyl stehen, R³ für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, für (C₁-C₆)-Alkyl, das mit (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder für Phenyl, das mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht, R⁴ für (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder für (C₁-C₄)-Alkyl, das mit (C₃-C₅)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, steht, R⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro oder Methyl steht und R⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹ für Methyl oder Trifluormethyl steht, R² für Methyl steht, R³ für Methyl, Trifluormethyl, Isobutyl, Isopentyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-(Cyclopropyl)-ethyl, 2-(Cyclobutyl)-ethyl, 2-(Cyclopentyl)-ethyl oder für Phenyl, das in para-Position mit Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, steht, R⁴ für Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl steht, R⁵ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht und R⁶ für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
in welcher R⁵ und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, entweder [A] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R¹ und R³ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R² und R⁴ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder [B] in einem einstufigen Verfahren (Eintopf-Reaktion) mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher R¹ und R³ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher R² und R⁴ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder [C] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (III) in Verbindungen der Formel (VII)
in welcher R¹, R³, R⁵ und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt oder [D] in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (VI) in Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher R², R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Kalium-Supplements, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium-Sensitizer, Nitrate, Antikoagulantien, Antiarrhythmika, Vasodilatatoren sowie Thrombolytika.
Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.