JP3897473B2 - 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
1,4−ジヒドロピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3897473B2 JP3897473B2 JP02170299A JP2170299A JP3897473B2 JP 3897473 B2 JP3897473 B2 JP 3897473B2 JP 02170299 A JP02170299 A JP 02170299A JP 2170299 A JP2170299 A JP 2170299A JP 3897473 B2 JP3897473 B2 JP 3897473B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- pyridyl
- ester
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
1,4−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているにすぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤(ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン化合物など)の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 15巻 2848(1988)〕
更に、特開平2−40383号公報、特開平2−240081号公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平5−117235公報及び特開平2−138221公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が、WO96/04268、WO97/28125、WO97/28152には1,4−ジヒドロピリジンの4位にアルキル基等が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 15巻 2848(1988)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の1,4−ジヒドロピリジンの中には、特開平2−40383号公報、特開平2−240081号公報、WO96/04268、WO97/28125、WO97/28152に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。しかし、これらの公報に記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を有するものである。
【0004】
本発明者らは、種々の置換基を有する1,4−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用(抗癌剤耐性克服作用)を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【0005】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(I)
【0006】
【化2】
【0007】
(式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基を表し、R2はC1〜C5の低級アルキル基を表し、R3は置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を表し、R4は−A−R5を表し、Aは三重結合を一個有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R5は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル基またはピリミジル基を表す)で表される、1,4−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【0008】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン誘導体において、R1としては、置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基等の複素環基、好ましくは、少なくとも窒素原子又はイオウ原子を1個有する5〜6員環の複素環基(縮合複素環基を含み、環にはC1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置換していてもよい)、C1〜C3の低級アルキルチオ基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、C1〜C3の低級アルキル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基を挙げることができる。更に好ましくは、ピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、チオフェン及び1H−ベンゾトリアゾールから選ばれる1つの複素環(これらの複素環にはC1〜C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換していてもよい)が置換したフェニル基、特に、イミダゾ[4,5−b]ピリジンの2位にC1〜C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換した(2−置換−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基又は(1−イミダゾリル)フェニル基を挙げることができる。
【0009】
具体的には、R1が3−ピリジル基、4−(2−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基、4−(2−イソプロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−イソプロピルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−トリフルオロメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基、4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル基、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル基、4−メチルチオフェニル基、4−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)フェニル基、4−(ベンゾイミダゾール−1−イル)フェニル基、4−(1−イミダゾリル)フェニル基、3−(1−イミダゾリル)フェニル基、4−モルホリノフェニル基、4−(1−インダゾリル)フェニル基、4−(3−チエニル)フェニル基、3−(3−チエニル)フェニル基、4−(1−インドリル)フェニル基等を挙げることができる。
【0010】
R2としては、C1〜C5の低級アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基を挙げることができる。
R3としては、置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を挙げることができる。好ましくは、C1〜C6のアルキル基又はアルケニル基;フェニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、インダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基(これらの基はハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいC1〜C3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アルキル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はC5〜C7シクロアルキル基を挙げることができ、更に好ましくはC1〜C6のアルキル基又はアルケニル基;チエニル基若しくはフェニル基(但し、フェニル基にはハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したC1〜C3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アルキル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【0011】
具体的にはメチル基、n−ペンチル基、n−ブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、オクチル基;2−メチルチオエチル基;ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、2−フェニルエテニル基、2−フェニル−1−プロペニル基、2,2−ジフェニルエテニル基、フェニルエチニル基(これらの基はベンゼン環に塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、2−(4−フルオロフェニル)エチルオキシ基又は2−(5−チアゾリル)エチルオキシ基等の置換基を有してもよい);2−(3−チエニル)エチル基、2−(2−フリル)エチル基、2−(2−フリル)エテニル基、2−シクロヘキシルエテニル基、3−シクロヘキシルプロピル基、2−インダニルメチル基、2−(2−ナフチル)エチル基、1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチル基又は1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメチル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメチル基;シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【0012】
R4は−A−R5を表し、Aは三重結合を一個有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R5は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、又はピリミジル基を表す。好ましくは、R5は3−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基又は5−ピリミジル基(これらの基はメチル基、エチル基、メトキシキ基、ハロゲン原子等の置換基を有してもよい)を表す。特に好ましくは、Aはプロピニレン基、1−メチル−2−プロピニレン基、ブチニレン基等を表し、R5は3−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基、5−ピリミジル基等を表す。
本発明では、好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての化合物を挙げることができる。
【0013】
本発明によって提供される式(I)で示される1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来から1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(I)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアシル酢酸エステルおよび式(IV)で示される3−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
【0014】
【化3】
【0015】
(式中、R1、R2、R3、R4等は式(I)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭46−40625号公報、同56−37225号公報、特開昭60−214786号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アシル酢酸エステルはアセトフェノン類と炭酸エステルより製造することが出来る。また、3−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(I)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
式(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【0016】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌、エトポシド耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【0017】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、などを使用することができる。
【0018】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人1人当たり、経口投与の場合、1日5〜1000mg、好ましくは5〜200mg、非経口投与の場合、1日1〜500mg、好ましくは1〜200mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【0019】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【0020】
参考例1
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルの合成
3-ブロモピリジン25.8g、10%パラジウム−活性炭素(Pd-C)3.47g、トリフェニルホスフィン3.41g、炭酸カリウム56.4g、ヨウ化銅1.24gを50%ジメトキシエタン水溶液250mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。次いで、プロパギルアルコール22.9gを加え、更に80℃で16時間加熱攪拌した。冷却後不溶部を除き、ジメトキシエタンを減圧下に留去した後塩酸を加えて酸性とし、トルエンで洗浄後炭酸カリウムで再びアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6g(90%)を得た。次いで、得られた1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6gと4−ジメチルアミノピリジン72mgをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、0℃でジケテン14.8gを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後酢酸エチルで抽出し、アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルを得た。次いで、この化合物を精製することなくテトラヒドロフラン500mlに溶かし、0℃でアンモニアガスを4時間吹き込んだ。室温で3日間放置した後溶媒を減圧留去し、残渣をフロリジル(フロリジン社製、ケイ酸マグネシウム)で精製し、目的物22.2g(73%)を得た。
NMR:1.93(3H,s)、5.49(1H,s)、4.90(2H,s)、7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,q)、8.67(1H,d)
【0021】
参考例2
参考例1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエステル
NMR:1.95(3H,s)、4.63(1H,s)、4.97(3H,s)、7.57(1H,t)、7.73(1H,t)、7.78(1H,d)、8.08(1H,d)、8.26(1H,d)、8.92(1H,d)
3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニルエステル
NMR:1.95(3H,s)、4.65(1H,s)、5.05(3H,s)、7.65(1H,t)、7.78(1H,t)、7.98(1H,d)、8.25(1H,d)、8.69(1H,s)、9.18(1H,s)
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
NMR:1.95(3H,s)、4.60(1H,s)、4.92(2H,s)、8.78(2H,s)、9.13(1H,s)
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
NMR:1.59(3H,d)1.93(3H,s)、4.58(1H,s)、5.71(1H,q)、7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,d)、8.67(1H,d)
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
NMR:1.92(3H,s)、2.77(2H,t)、4.26(2H,t)、4.57(1H,s)、7.22(1H,dd)、7.68(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.63(1H,d)
【0022】
参考例3
1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチリデン−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテンの合成
トルエン70mlに水素化ナトリウム860mgを加え、0℃でジエチルホスホノ酢酸エチル4.3mlを滴下した。室温で1時間撹拌した後、0℃で1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン5.00gのベンゼン40ml溶液を滴下し、100℃で2時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、この抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、不飽和エステル3.99g(63%)を得た。このエステル3.99gをジクロロメタン70mlに溶解し、−78℃に冷却して水素化ジイソブチルアルミニウム0.95M n-ヘキサン溶液28.2mlを滴下した。混合物を−78℃で2時間、室温で1時間撹拌した後、メタノール、ついで10%水酸化ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し減圧下留去してアリルアルコール体を得た。この化合物を精製することなく、ジクロロメタン150mlに溶解し、二酸化マンガン18gを加え室温で4時間撹拌した。不溶物を除き溶媒を減圧下に留去した後カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物3.06g(89%)を得た。
【0023】
参考例4
1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチル−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテンの合成
6−エトキシカルボニルメチリデン−1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン2.17gをメタノール−ジクロロメタン(1:1)50mlに溶解し、酢酸0.5ml、10%パラジウム−活性炭素(Pd−C)300mgを加え、水素雰囲気下室温で48時間撹拌した。不溶物を除去後、溶媒を減圧下留去し飽和アルコールを得た。
水素化リチウムアルミニウム505mgに0℃でテトラヒドロフラン25mlを加え、続いて0℃で前記の飽和アルコールのテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下し、0℃で15分、室温で2時間撹拌した後、0℃で水0.25ml、10%水酸化ナトリウム溶液0.4ml、水0.8mlを順次加え30分撹拌した。不溶物を除去し、溶媒を減圧下留去しアルコール体を得た。
塩化オキサリル0.8mlをジクロロメタン20mlに溶解し、−78℃でジメチルスルホキシド1.3mlのジクロロメタン5ml溶液を滴下した後2分間撹拌し、続いて前記アルコールのジクロロメタン15ml溶液を−78℃で滴下して15分間撹拌、さらにトリエチルアミン3.7mlを−78℃で滴下して5分間撹拌した後室温に昇温した。この反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製し目的物927mg(74%)を得た。
【0024】
実施例1
4,6-ジメチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物1)の合成
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート611mg と3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル409mg、アセトアルデヒド167mg をエタノール10ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物566mg(55.0%)を得た。
NMR:1.03(3H,t)、1.21(3H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.07(1H,q)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.05(1H,s)
【0025】
実施例2
4-(2,2−ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物2)の合成
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート514mgと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル314mg、3,3-ジメチルブチルアルデヒド319mgをエタノール10ml中で33時間加熱還流する。その後室温に戻し、酢酸アンモニウム735mgを加えさらに9時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル5mlに溶解し不溶部を濾別後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物296mg(30.8%)を得た。
NMR:1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.05(2H,q)、7.09(1H,d)、7.27(1H,t)、7.38(2H,d)、7.58(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【0026】
以下に、実施例1又は実施例2に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、及びNMRの分析値とともに示す。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【0027】
実施例3〜実施例17
実施例3〜実施例17では、原料としてアルデヒド以外はいずれも実施例1と同一原料(エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート及び3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
【0028】
実施例3
(化合物3) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: カプロンアルデヒド
NMR:0.87(3H,t)、1.04(3H,t)、1.20〜1.41(8H,m)、1.53(2H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.15(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【0029】
実施例4
(化合物4) 4−シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
NMR:1.04(3H,t)、1.05〜1.80(11H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.58(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【0030】
実施例5
(化合物5) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルチオエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-メチルチオプロパナール
NMR:1.03(3H,t)、1.88(2H,m)、2.10(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.59(2H,m)、4.02(2H,m)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.57(2H,d)、7.79(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.04(1H,s)
【0031】
実施例6
(化合物6) 4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: フェニルアセトアルデヒド
NMR:1.03(3H,t)、2.29(3H,s)、2.56(3H,s)、2.85(2H,d)、3.96(2H,m)、4.46(1H,t)、4.96(2H,q)、7.06(1H,d)、7.19〜7.28(6H,m)、7.34(2H,d)、7.42(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.02(1H,s)
【0032】
実施例7
(化合物7) 6-メチル-4-(α-メチルベンジル)-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 2-フェニルプロパナール
NMR:0.99(1.5H,t)、1.05(1.5H,t)、1.36(1.5H,d)、1.38(1.5H,d)、2.33(1.5H,s)、2.35(1.5H,s)、2.57(3H,s)、2.99(1H,m)、3.91(2H,m)、4.51(1H,m)、4.83(2H,q)、7.07(0.5H,d)、7.08(0.5H,d)、7.15〜7.30(6H,m)、7.34(1H,d)、7.36(1H,d)、7.46(1H,d)、7.48(1H,d)、7.75(1H,m)、8.30(0.5H,d)、8.32(0.5H,d)、8.55(1H,m)、8.70(0.5H,d)、8.71(0.5H,d)、9.03(1H,s)
【0033】
実施例8
(化合物8) 4-[(E)-2-シクロヘキシルエテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: (E)-3-シクロヘキシルプロペナール
NMR:1.05(3H,t)、1.06〜2.01(11H,m)、2.45(3H,s)、2.56(3H,s)、4.01(2H,m)、4.60(1H,d)、5.01(2H,q)、5.48(2H,m)、7.02(1H,d)、7.25(1H,m)、7.34(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.18(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、8.98(1H,s)
【0034】
実施例9
(化合物9) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-フェニルプロパナール
NMR:1.03(3H,t)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,q)、7.06(1H,d)、7.16(1H,t)、7.21(2H,t)、7.24(2H,d)、7.37(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.27(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)
【0035】
実施例10
(化合物10) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: シンナムアルデヒド
NMR:1.04(3H,t)、2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.03(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.09(1H,d)、7.20〜7.29(4H,m)、7.37(2H,d)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.05(1H,s)
【0036】
実施例11
(化合物11) 4-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-(2-クロロフェニル)プロパナール
NMR:1.04(3H,t)、1.87(2H,m)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、2.86(2H,m)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.04(2H,q)、7.09(1H,d)、7.14(2H,m)、7.24(2H,m)、7.30(1H,d)、7.40(2H,d)、7.60(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.04(1H,s)
【0037】
実施例12
(化合物12) 4-[(E)-2-(2−クロロフェニル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料: 2’−クロロシンナムアルデヒド
NMR:1.05(3H,t)、2.47(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.34(1H,dd)、6.87(1H,d)、7.09(1H,d)、7.15(2H,t)、7.23(1H,dd)、7.31(1H,d)、7.41(2H,d)、7.56(1H,d)、7.64(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【0038】
実施例13
(化合物13) 4-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-(2-メトキシフェニル)プロパナール
NMR:1.05(3H,s)、1.85(2H,m)、2.44(3H,s)、2.59(3H,s)、2.74(2H,m)、3.78(3H,s)、4.03(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.84(2H,m)、7.10(1H,d)、7.15(1H,t)、7.23(2H,m)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【0039】
実施例14
(化合物14) 4-[(E)-2-(2−メトキシフェニル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 2’-メトキシシンナムアルデヒド
NMR:1.07(3H,t)、2.45(3H,s)、2.59(3H,s)、3.79(3H,s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.04(2H,q)、6.32(1H,dd)、6.87(1H,dd)、7.10(1H,d)、7.16〜7.23(4H,m)、7.41(2H,d)、7.47(1H,dd)、7.63(2H,d)、7.67(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,d)、9.06(1H,s)
【0040】
実施例15
(化合物15) 4-[2-(2-フリル)エチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-(2-フリル)プロパナール
NMR:1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.27(2H,m)、7.08(1H,d)、7.24〜7.28(4H,m)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【0041】
実施例16
(化合物16) 4-[(E)-2-(2−フリル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: (E)-3-(2-フリル)プロペナール
NMR:1.04(3H,s)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,m)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.18(1H,d)、6.27(1H,d)、6.29(1H,s)、6.35(1H,dd)、7.09(1H,d)、7.23〜7.27(4H,m)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【0042】
実施例17
(化合物17) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-チエニル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料: 3-(3-チエニル)プロパナール
NMR:1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.95(1H,dd)、6.97(1H,m)、7.07(1H,d)、7.22(2H,dd)、7.23(1H,s)、7.25(1H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.29(1H,m)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)
【0043】
実施例18
(化合物18) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.03(3H,t)、1.94(2H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.03(2H,m)、4.31(1H,t)、5.09(2H,q)、7.08(1H,d)、7.14(1H,m)、7.22(2H,t)、7.24(2H,m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.56(1H,t)、7.72(2H,d)、8.09(1H,d)、8.22(1H,d)、8.31(1H,d)、8.92(1H,d)、9.04(1H,s)
【0044】
実施例19
(化合物19) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(2-フェニル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例18と同じ。
NMR:1.04(3H,t)、2.51(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,m)、4.88(1H,d)、5.09(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.49(1H,d)、7.03(1H,d)、7.16(1H,t)、7.24(2H,t)、7.35(2H,d)、7.37(2H,t)、7.55(1H,t)、7.59(2H,d)、7.73(2H,m)、8.08(1H,d)、8.17(1H,d)、8.23(1H,d)、8.89(1H,d)、9.00(1H,s)
【0045】
実施例20
(化合物20) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(2-フェニル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(3-イソキノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR:1.03(3H,t)、2.53(3H,s)、2.55(3H,s)、4.01(2H,m)、4.90(1H,d)、5.17(2H,q)、6.36(1H,dd)、6.49(1H,d)、6.99(1H,d)、7.10(1H,t)、7.20(2H,t)、7.32(2H,d)、7.34(2H,d)、7.59(2H,d)、7.63(1H,t)、7.71(1H,t)、7.97(1H,d)、8.14(1H,d)、8.23(1H,d)、8.65(1H,s)、8.98(1H,s)、9.17(1H,s)
【0046】
実施例21
(化合物21) 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
2−クロロシンナムアルデヒド
NMR:1.05(3H,t)、2.49(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.87(1H,d)、7.06(1H,d)、7.15(2H,t)、7.30(1H,t)、7.31(1H,d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,dd)、7.62(2H,d)、8.25(1H,d)、8.74(2H,m)、9.03(1H,s)、9.13(1H,s)
【0047】
実施例22
(化合物22) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4−ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR:0.84(1.5H,t)、0.89(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.03(1.5H,t)、1.02〜1.55(8H,m)、1.66(1.5H,d)、1.67(1.5H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(0.5H,t)、4.15(0.5H,t)、5.80(1H,q)、7.09(1H,d)、7.26(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.36(1H,d)、8.54(1H,m)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)
【0048】
実施例23
(化合物23) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとして3-フェニルプロパナールを用いる以外は実施例22と同じ。
NMR:1.01(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.67(3H,d)、1.91(2H,m)、2.43(1.5H,s)、2.44(1.5H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,m)、4.01(2H,m)、4.27(0.5H,t)、4.29(0.5H,t)、5.82(0.5H,q)、5.84(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.29(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.63(0.5H,dt)、7.74(0.5H,dt)、8.32(1H,d)、8.53(1H,m)、8.64(0.5H,m)、8.69(0.5H,m)、9.05(1H,s)
【0049】
実施例24
2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物24)の合成
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート520mgと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル420mg、シンナムアルデヒド300mgを酢酸1mlを含むMeOH20ml 溶液中室温で一週間放置した。酢酸エチルで抽出後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物520mg(48.2%)を得た。
NMR:1.02(3H,s)、2.53(3H,s)、4.81(1H,d)、5.02(2H,q)、6.32(1H,dd)、6.43(1H,d)、7.07(1H,s)、7.12(1H,s)、7.18(1H,t)、7.20(1H,t)、7.24(2H,m)、7.26(2H,d)、7.37(2H,d)、7.38(2H,m)、7.64(1H,dt)、8.02(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
【0050】
実施例25
(化合物25) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.45(3H,s)、2.72(2H,m)、3.99(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18(1H,s)、7.20〜7.28(6H,m)、7.35(2H,d)、7.38(2H,d)、7.50(1H,s)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0051】
実施例26
(化合物26) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR:0.92(3H,s)、2.28(2H,m)、2.34(1H,m)、2.36(3H,s)、3.84(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.26(1H,t)、4.85(2H,q)、7.11(1H,s)、7.14(2H,m)、7.16(1,s)、7.22〜7.27(9H,m)、7.28(2H,d)、7.32(2H,d)、7.40(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【0052】
実施例27
(化合物27) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:0.96(3H,s)、1.88(2H,m)、2.42(3H,s)、2.72(2H,m)、3.96(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,s)、7.19(1H,s)、7.17〜7.25(7H,m)、7.29(1H,d)、7.40(1H,d)、7.51(1H,t)、7.68(1H,s)、7.70(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、
【0053】
実施例28
(化合物28) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実施例27と同じ
NMR:0.85(3H,t)、0.96(3H,s)、1.28(4H,m)、1.35(2H,m)、1.49(2H,m)、2.40(3H,s)、3.95(2H,m)、4.11(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.23〜7.31(3H,m)、7.25(1H,s)、7.42(1H,d)、7.52(1H,t)、7.75(1H,dt)、7.79(1H,s)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
【0054】
実施例29
(化合物29) 4-シクロヘキシル-2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを用いる以外は実施例27と同じ
NMR:0.96(3H,s)、1.12〜1.72(11H,m)、2.42(3H,s)、3.95(2H,m)、4.09(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.24(1H,d)、7.25(1H,s)、7.29(1H,s)、7.32(1H,d)、7.39(1H,d)、7.55(1H,t)、7.69(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【0055】
実施例30
(化合物30) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.87(2H,m)、2.47(3H,s)、2.72(2H,m)、3.55(3H,s)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,s)、7.18〜7.27(7H,m)、7.32(2H,d)、7.33(1H,s),7.37(2H,d)、、7.71(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0056】
実施例31
(化合物31) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.71(2H,m)、3.54(3H,s)、4.24(1H,t)、5.03(2H,q)、7.14(1H,t)、7.16(1H,s)、7.17〜7.27(7H,m)、7.24(1H,s)、7.30(2H,d)、7.41(1H,d)、7.53(1H,t)、7.70(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0057】
実施例32
(化合物32) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
n-ノニルアルデヒド
NMR:0.86(3H,t)、1.28(10H,m)、1.35(2H,m)、1.50(2H,m)、2.42(3H,s)、3.55(3H,s)、4.10(1H,t)、5.02(2H,q)、7.19(1H,s)、7.26(1H,m)、7.29(1H,m)、7.29(1H,s)、7.38(2H,d)、7.41(2H,d)、7.63(1H,s)、7.75(1H,dt)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、
【0058】
実施例33
(化合物33)
4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
2,2-ジフェニルプロパナール
NMR:0.90(3H,s)、2.25(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(1H,m)、2.63(2H,m)、3.84(1H,m)、3.91(1H,m)、4.15(2H,m)、4.26(1H,t)、4.27(1H,m)、7.13〜7.28(13H,m)、7.30(2H,d)、7.34(2H,d)、7.53(1H,s)、7.64(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.61(1H,d)、
【0059】
実施例34
(化合物34) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:0.97(3H,s)、1.82(2H,m)、2.36(6H,s)、2.57(4H,t)、2.68(2H,t)、2.82(2H,t)、3.26(4H,t)、3.97(2H,m)、4.17(2H,m)、4.31(1H,m)、4.39(1H,m)、6.90(2H,d)、7.11〜7.23(6H,m)、7.20(2H,d)、7.61(1H,dt)、8.47(1H,dd)、8.61(1H,d)、
【0060】
実施例35
(化合物35) 4-(2,2-ジフェニルエチル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
2,2-ジフェニルプロパナール
NMR:0.90(3H,s)、2.21(1H,m)、2.25(3H,s)、2.33(1H,m)、2.36(3H,s)、2.57(4H,t)、3.27(4H,t)、3.82(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.19(1H,t)、4.81(2H,q)、6.89(2H,d)、7.12(2H,m)、7.15(2H,d)、7.21〜7.29(9H,m)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【0061】
実施例36
(化合物36) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン(参考例3で合成)
NMR:0.79(3H,s)、2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.55(4H,t)、3.10(1H,t)、3.17(1H,t)、3.25(4H,t)、3.49(1H,m)、3.92(1H,m)、4.92(1H,d)、5.17(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.13(1H,t)、7.16〜7.30(7H,m)、7.18(2H,d)、7.59(1H,dd)、7.69(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0062】
実施例37
(化合物37) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:0.99(3H,s)、1.83(2H,m)、2.36(3H,s)、2.37(3H,s)、2.58(4H,t)、2.71(2H,m)、3.26(4H,t)、3.97(2H,q)、4.18(1H,t)、5.00(2H,q)、6.90(2H,d)、7.13(1H,t)、7.21〜7.24(5H,m)、7.18(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0063】
実施例38〜実施例46
実施例38〜実施例46では、原料としてアシル酢酸エステル以外は実施例37と同一の原料(3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルと3-フェニルプロパナール)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例38
(化合物38) 6-メチル-2-[4-(4-モルホリノ)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-モルホリノ)ベンゾイルアセテート
NMR:1.00(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.71(2H,m)、3.20(4H,t)、3.87(4H,t)、3.98(2H,m)、4.19(1H,t)、5.00(2H,q)、6.89(2H,d)、7.14(1H,t)、7.17〜7.25(5H,m)、7.22(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0064】
実施例39
(化合物39) 2-[4-(1-インドリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート
NMR:1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.41(3H,s)、2.74(2H,m)、4.00(2H,q)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.72(1H,d)、7.15(1H,t)、7.16〜7.26(7H,m)、7.36(1H,d)、7.45(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(1H,d)、7.71(2H,dd)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0065】
実施例40
2-[4-(1-インダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物40)
原料
エチル 4-(1-インダゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR:0.97(3H,s)、1.90(2H,m)、2.42(3H,s)、2.75(2H,m)、3.99(2H,q)、4.25(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.19〜7.28(5H,m)、7.47(2H,d)、7.48(1H,m)、7.69(1H,dt)、7.71(1H,m)、7.80(3H,m)、7.81(2H,d)、8.23(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0066】
実施例41
(化合物41) 2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR:1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.54(3H,s)、2.76(2H,m)、4.00(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.15(1H,t)、7.20〜7.28(5H,m)、7.46(2H,d)、7.52(1H,t)、7.59(1H,s)、7.71(1H,dt)、7.85(1H,t)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0067】
実施例42
(化合物42) 2-[3-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.00(3H,s)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,m)、3.99(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.10(1H,t)、7.16〜7.23(5H,m)、7.34(2H,m)、7.39(1H,d)、7.43(1H,s)、7.53(2H,m)、7.61(1H,t)、7.71(1H,t)、7.85(1H,dt)、7.95(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【0068】
実施例43
(化合物43) 2-[4-(1-ベンゾトリアゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンゾトリアゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR:1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.43(3H,s)、2.74(2H,m)、4.00(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.20〜7.27(5H,m)、7.47(1H,t)、7.54(2H,d)、7.59(1H,t)、7.71(1H,dt)、7.78(1H,d)、7.85(2H,d)、8.17(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【0069】
実施例44
(化合物44) 6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-メチルチオベンゾイルアセテート
NMR:0.96(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.49(3H,s)、2.71(2H,m)、3.95(2H,m)、4.20(1H,t)、5.00(2H,q)、7.13(1H,t)、7.15〜7.25(5H,m)、7.20(2H,d)、7.24(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【0070】
実施例45
(化合物45) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[4-(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート
NMR:0.95(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,m)、3.98(2H,m)、4.23(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.24(5H,m)、7.33(2H,d)、7.41(2H,d)、7.50(1H,t)、7.63(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【0071】
実施例46
(化合物46) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート
NMR:0.88(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,m)、3.92(2H,m)、4.24(1H,t)、4.99(2H,q)、7.14(1H,t)、7.19〜7.47(10H,m)、7.49(1H,s)、7.63(1H,d)、7.68(1H,dt)、8.50(1H,dd)、8.64(1H,d)、
【0072】
実施例47
(化合物47) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-2-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.89(2H,m)、2.43(3H,s)、2.59(3H,s)、2.72(2H,m)、2.85(2H,t)、4.01(2H,m)、4.27(1H,t)、4.33(1H,m)、4.36(1H,m)、7.10(1H,d)、7.15〜7.25(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.64(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.06(1H,s)
【0073】
実施例48
(化合物48) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる以外は実施例47と同じ
NMR:0.93(3H,s)、2.28(1H,m)、2.32(3H,s)、2.38(1H,m)、2.58(3H,s)、2.64(2H,m)、3.88(1H,m)、3.95(1H,m)、4.17(2H,m)、4.27(1H,t)、4.30(1H,t)、7.09(1H,d)、7.15(2H,m)、7.20(1H,dd)、7.25〜7.27(8H,m)、7.37(2H,d)、7.45(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.05(1H,s)
【0074】
実施例49
(化合物49) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.06(3H,s)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.57(3H,s)、2.68(2H,m)、2.83(2H,t)、4.02(2H,m)、4.24(1H,t)、4.37(2H,m)、7.04(1H,t)、7.09〜7.19(6H,m)、7.21(1H,s)、7.41(1H,d)、7.47(1H,d)、7.61(1H,dt)、7.65(1H,t)、8.33(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.59(1H,d)、9.01(1H,s)
【0075】
実施例50
(化合物50) 2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.38(6H,d)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,t)、2.85(2H,t)、3.15(1H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、4.33(1H,m)、4.44(1H,m)、7.02(1H,d)、7.13〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.63(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.10(1H,s)
【0076】
実施例51
(化合物51) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.39(3H,s)、2.62(3H,s)、2.73(2H,m)、4.01(2H,q)、4.28(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.27(6H,m)、7.49(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.03(1H,d)、8.31(1H,dd)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【0077】
実施例52
(化合物52) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実施例51と同じ
NMR:0.87(3H,m)、1.01(3H,s)、1.27(4H,m)、1.36(2H,m)、1.51(2H,m)、2.37(3H,s)、2.61(3H,s)、4.00(2H,m)、4.14(1H,t)、5.01(2H,q)、7.25(2H,m)、7.48(2H,d)、7.54(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.02(1H,d)、8.30(1H,dd)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
【0078】
実施例53
(化合物53) 6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 2-(3-ピリジルカルボニル)アセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR:0.93(3H,m)、2.44(3H,s)、3.94(2H,q)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.30(1H,dd)、6.42(1H,d)、7.19(1H,t)、7.24〜7.36(5H,m)、7.66(1H,dt)、8.55(1H,d)、8.61(1H,dd)、8.69(2H,s)、9.11(1H,s)
【0079】
実施例54
(化合物54) 2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンズイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR:1.01(3H,m)、2.60(3H,s)、4.00(2H,q)、4.85(1H,d)、5.06(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.20(1H,t)、7.25〜7.52(8H,m)、7.49(2H,d)、7.51(2H,d)、7.84(1H,m)、8.70(2H,s)、9.12(1H,s)
【0080】
実施例55
(化合物55) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.00(3H,s)、1.66(3H,d)、1.88(2H,m)、2.42(1.5H,s)、2.43(1.5H,s)、2.74(2H,m)、3.99(2H,q)、4.23(1H,t)、5.81(1H,q)、7.13(1H,t)、7.17〜7.25(7H,m)、7.28(1H,s)、7.39(4H,s)、7.61(1H,s)、8.51(1H,dd)、8.63(1H,d)、
【0081】
実施例56
(化合物56) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.66(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(1.5H,s)、2.41(1.5H,s)、2.72(2H,m)、3.53(3H,s)、4.22(1H,t)、5.82(1H,q)、7.13(1H,t)、7.14〜7.28(4H,m)、7.15(2H,d)、7.18(2H,d)、7.30(1H,d)、7.41(1H,d)、7.52(1H,t)、7.62(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
【0082】
実施例57
(化合物57) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.08(3H,s)、1.65(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.72(2H,m)、4.05(2H,m)、4.24(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、5.80(1H,m)、7.06(1H,t)、7.12〜7.23(5H,m)、7.14(1H,s)、7.42(2H,d)、7.48(1H,d)、7.65(2H,q)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.03(1H,s)
【0083】
実施例58
(化合物58) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR:0.90(3H,s)、1.56(3H,m)、2.31(1.5H,s)、2.33(1.5H,s)、2.35(2H,m)、2.58(3H,s)、3.83(1H,m)、3.97(1H,m)、4.22(1H,m)、4.33(1H,m)、5.68(0.5H,q)、5.76(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.33(11H,m)、7.36(2H,d)、7.44(2H,d)、7.72(1H,m)、8.29(1H,d)、8.53(1H,m)、8.67(0.5H,d)、8.70(0.5H,d)、9.03(1H,s)
【0084】
実施例59
(化合物59) 4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
4-シクロヘキシルブタナール
NMR:0.85(3H,m)、1.04(3H,s)、1.18(6H,m)、1.36(2H,m)、1.49(2H,m)、1.66(5H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(1H,t)、5.03(2H,q)、7.11(1H,d)、7.27(1H,dd)、7.42(2H,d)、7.56(1H,dt)、7.57(2H,d)、8.38(1H,d)、8.55(1H,dd)、9.06(1H,s)
【0085】
実施例60〜実施例69
実施例60〜実施例69では、原料としてアルデヒド以外は実施例59と同一の原料(エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例60
(化合物60) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR:0.95(3H,s)、2.30(1H,m)、2.31(1H,m)、2.34(3H,s)、2.59(3H,s)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,t)、4.30(1H,t)、4.85(2H,q)、7.10(1H,d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.31(9H,m)、7.38(2H,d)、7.44(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)
【0086】
実施例61
(化合物61) 4-(2,2-ジフェニルエテニル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ジフェニル-2-プロペナール
NMR:0.94(3H,s)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、3.84(1H,m)、3.99(1H,m)、4.69(2H,q)、5.01(2H,d)、6.07(1H,d)、7.09(1H,d)、7.22〜7.25(6H,m)、7.32(1H,t)、7.39(2H,d)、7.41(2H,m)、7.48(2H,d)、7.59(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.34(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.06(1H,s)
【0087】
実施例62
(化合物62) 4-[2-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロパナール
NMR:1.03(3H,s)、1.33(2H,m)、1.60(4H,m)、1.84(4H,m)、2.42(1H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.67(2H,m)、3.82(3H,s)、3.84(2H,d)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,q)、6.74(1H,s)、6.75(2H,q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,dd)、7.40(2H,d)、7.55(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【0088】
実施例63
(化合物63) 4-[2-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキシフェニル]エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキシフェニル]プロパナール
NMR:1.00(3H,s)、1.83(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.66(2H,m)、3.10(2H,t)、3.82(3H,s)、4.00(2H,m)、4.15(2H,t)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.70(1H,s)、6.76(2H,q)、6.98(2H,t)、7.07(1H,d)、7.20〜7.25(3H,m)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.04(1H,s)
【0089】
実施例64
(化合物64) 4-[2-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル] -1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]プロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.86(2H,m)、2.44(3H,s)、2.46(3H,s)、2.57(3H,s)、2.67(2H,m)、3.28(2H,t)、3.83(3H,s)、4.00(2H,m)、4.14(2H,t)、4.27(1H,t)、5.03(2H,q)、6.71(1H,s)、6.78(2H,s)、7.05(1H,d)、7.22(1H,dd)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.27(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.03(1H,s)
【0090】
実施例65
(化合物65) 4-(2-インダニルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
2-インダニルアセトアルデヒド
NMR:1.04(3H,s)、1.73(2H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.66(1H,m)、3.20(2H,m)、4.01(2H,m)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.09(4H,m)、7.14(1H,m)、7.19(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.56(1H,m)、7.57(2H,d)、8.31(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.61(1H,d)、9.05(1H,s)
【0091】
実施例66
(化合物66) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチル-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン(参考例4で合成)
NMR:0.94(3H,s)、2.33(3H,s)、2.54(1H,m)、2.57(3H,s)、2.76(1H,m)、3.27(2H,d)、3.99(1H,m)、4.30(1H,t)、4.93(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.32(4H,s)、7.73(1H,dt)、8.25(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.02(1H,s)
【0092】
実施例67
(化合物67) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
NMR:0.83(3H,s)、2.39(3H,s)、2.57(3H,s)、3.14(2H,m)、3.58(1H,m)、3.96(1H,m)、5.01(1H,d)、5.15(2H,q)、5.90(1H,d)、7.07(1H,d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.62(1H,d)、7.71(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.03(1H,s)
【0093】
実施例68
(化合物68) 4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール
NMR:1.00(1.5H,s)、1.04(1.5H,s)、1.32(1.5H,s)、1.35(1.5H,s)、1.71(2H,m)、2.35(1.5H,s)、2.43(1.5H,s)、2.58(1.5H,s)、2.59(1.5H,s)、2.85(1H,m)、3.82(1.5H,s)、3.83(1.5H,s)、3.85(1.5H,s)、3.88(1.5H,s)、4.01(2H,m)、4.23(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、4.96(1H,q)、5.12(1H,q)、6.73(1H,s)、6.77(1H,s)、6.79(1H,s)、7.09(1H,t)、7.25(1H,m)、7.38(1H,d)、7.74(1H,m)、8.36(0.5H,d)、8.37(0.5H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,m)、9.06(1H,s)
【0094】
実施例69
(化合物69) 4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル-1-プロペニル)]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ブテナール
NMR:1.06(3H,s)、2.35(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、3.87(6H,s)、4.01(2H,m)、5.01(2H,q)、5.07(1H,d)、6.79(1H,d)、6.94(1H,d)、6.98(1H,dd)、7.08(1H,d)、7.23(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,m)、9.04(1H,s)
【0095】
実施例70
(化合物70) 2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.03(3H,s)、1.37(3H,d)、1.39(3H,d)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.75(2H,m)、3.16(1H,m)、4.03(2H,m)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.01(1H,d)、7.14〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.26(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.09(1H,s)
【0096】
実施例71
(化合物71) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる以外は実施例70と同じ
NMR:0.95(3H,s)、1.37(3H,d)、1.38(3H,d)、2.30(2H,m)、2.36(3H,s)、3.15(1H,m)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,t)、4.31(1H,t)、4.86(2H,q)、7.00(1H,d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.32(9H,m)、7.34(2H,d)、7.44(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.21(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.08(1H,s)
【0097】
実施例72
(化合物72) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR:1.06(3H,t)、2.32(2H,t)、2.35(3H,s)、2.56(3H,s)、3.98(2H,q)、4.14(1H,t)、4.28(1H,t)、4.86(2H,q)、6.89(1H,s)、6.96(2H,m)、7.10〜7.25(10H,m)、7.39(2H,d)、7.63(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.37(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【0098】
実施例73
(化合物73) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.09(3H,s)、1.89(2H,m)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、2.71(2H,m)、4.02(1H,m)、4.08(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.05(1H,t)、7.13〜7.24(7H,m)、7.42(1H,d)、7.48(1H,d)、7.67(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.38(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【0099】
実施例74
(化合物74) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR:1.10(3H,s)、1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.70(2H,m)、4.03(1H,m)、4.09(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.02(1H,m)、7.14(2H,s)、7.21(1H,s)、7.23(1H,dd)、7.24(3m,d)、7.50(1H,d)、7.54(1H,d)、7.66(1H,t)、7.68(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.56(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.30(1H,s)
【0100】
実施例75
(化合物75) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナール
NMR:1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.81(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,m)、7.35〜7.45(4H,m)、7.41(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【0101】
実施例76〜実施例80
実施例76〜実施例80では、原料としてアルデヒド以外は実施例75と同一の原料(エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例76
(化合物76) 4-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(4-イソプロピルフェニル)プロパナール
NMR:1.03(3H,s)、1.22(6H,d)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、2.86(1H,m)、4.02(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.07(1H,d)、7.11(2H,d)、7.13(2H,d)、7.23(1H,dd)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【0102】
実施例77
(化合物77) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(2-ナフチル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(2-ナフチル)プロパナール
NMR:1.01(3H,s)、2.00(2H,m)、2.47(3H,s)、2.57(3H,s)、2.92(2H,m)、4.02(2H,m)、4.34(1H,t)、5.05(2H,q)、7.05(1H,d)、7.17(1H,dd)、7.33(1H,m)、7.34(2H,d)、7.41(2H,m)、7.49(2H,d)、7.64(1H,s)、7.68(1H,dt)、7.73(2H,d)、7.78(1H,dd)、8.28(1H,d)、8.51(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【0103】
実施例78
(化合物78) 4-[2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパナール
NMR:0.94(3H,s)、2.22(1H,m)、2.30(1H,m)、2.38(3H,s)、2.58(3H,s)、3.90(1H,m)、3.97(1H,m)、4.15(1H,t)、4.24(1H,t)、4.87(2H,q)、6.96(4H,q)、7.08(1H,d)、7.19〜7.29(5H,m)、7.39(2H,d)、7.48(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.05(1H,s)
【0104】
実施例79
(化合物79) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(3-フェニルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
4-フェニルブタナール
NMR:1.01(3H,s)、1.61(2H,m)、1.74(2H,m)、2.42(3H,s)、2.58(3H,s)、2.65(2H,m)、4.01(2H,m)、4.20(1H,t)、5.02(2H,q)、7.08(1H,d)、7.15(1H,t)、、7.18〜7.25(5H,m)、7.39(2H,d)、7.53(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【0105】
実施例80
(化合物80) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フェニルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
6-フェニルヘキサナール
NMR:1.03(3H,s)、1.39(4H,m)、1.53(2H,m)、1.61(2H,m)、2.43(3H,s)、2.57(2H,m)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.15(1H,t)、5.02(2H,q)、7.07(1H,d)、7.14〜7.27(6H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【0106】
上記の実施例で得られた化合物(化合物1〜化合物80)の各置換基の構造を表1〜表11に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
【表2】
【0109】
【表3】
【0110】
【表4】
【0111】
【表5】
【0112】
【表6】
【0113】
【表7】
【0114】
【表8】
【0115】
【表9】
【0116】
【表10】
【0117】
【表11】
【0118】
(製剤例)
実施例81(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物1) 25g
乳糖 62g
コーンスターチ 40g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
ステアリン酸マグネシウム 1g
上記の本発明化合物(化合物1)、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤とした。
【0119】
(試験例)
試験例1
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のKB細胞(感受性細胞)とその多剤耐性クローンであるKB/VJ300細胞(耐性細胞)を供試細胞として用いた。培養液は10%牛胎児血清(フロー・ラボラトリーズ社製)、0.292mg/ml L-グルタミン(フロー・ラボラトリーズ社製)を含むイーグルMEM培地(日水製薬社製)を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン(アドリアマイシン、ADM)と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約200個/mlに調整する。この細胞浮遊液を2mlずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター(5%CO2、95%空気)中で37℃において24時間培養する。その後所定濃度のADM水溶液と所定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ5〜10μlずつ加え、更に6日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、トリパンブルー染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより50%細胞生存率のADM濃度(LD50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はKB細胞を用いた場合のADM単独群でのADMのLD50濃度を耐性度1として示し、以下各LD50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表12〜表14に示した。表中、ADM単独(対照)はADM単独群を、ADM+化合物1はADMと化合物1(1μg/ml)併用群を、以下同様にADM+化合物80はADMと化合物80(1μg/ml)併用群を表す。
【0120】
【表12】
【0121】
【表13】
【0122】
【表14】
【0123】
試験例2
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例1と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン(VCR)を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表15に示した。表15中VCR単独(対照)はVCR単独群を、VCR+化合物3はVCRと化合物3(1μg/ml)併用群を、以下同様にVCR+化合物22はVCRと化合物22(1μg/ml)併用群を表す。
【0124】
【表15】
【0125】
試験例3
抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
VCR耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群5〜6匹のCDF1雌性マウスに1.2×105個のVCR耐性マウス白血病(P388/VCR)細胞を静脈内に移植し、本発明化合物(20mg/kg)とエトポシド(VP−16)(3mg/kg)を少量の塩酸を添加した生理食塩水に溶解した溶液を1日1回5日間静脈内に投与、翌日より観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率(T/C)を求めた。抗癌剤耐性克服効果(T/V)は下式[数1]によって求めた。その結果を表16〜表22に示す。表中、対照は無投与群を、VP−16単独はVP−16(3mg/kg)投与群を、VP−16+化合物1はVP−16(3mg/kg)と化合物1(20mg/kg)併用群を、以下同様にVP−16+化合物番号はVP−16(3mg/kg)と化合物番号(20mg/kg)併用群を表す。
【0126】
【数1】
【0127】
【表16】
【0128】
【表17】
【0129】
【表18】
【0130】
【表19】
【0131】
【表20】
【0132】
【表21】
【0133】
【表22】
【0134】
試験例4
抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
本発明化合物を10mg/kg投与する実験を試験例3と同様に行い、平均生存日数から抗癌剤耐性克服効果等を求めた。その結果を表23に示す。
【0135】
【表23】
【0136】
試験例5
ラット大動脈におけるKCl収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約2mmのリング標本を作成し、37℃、95% O2-5% CO2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約60分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が50mMとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物を1×10-6Mになるように累積的に注入した。収縮力はFD−ピックアップ(日本光電社製)、ポリグラフ(日本光電社製)を介して記録した。結果は陽性対照化合物ニカルジピン及びベラパミルと共に表24に高カリウム収縮の10-6Mでの阻害率(%)で示した。
【0137】
【表24】
【0138】
試験例6
急性毒性試験
使用動物:ddY系雄性マウス(日本エスエルシー株式会社)4〜5週齢、各群3〜5匹を用いた。
試験方法:本発明化合物を、0.1%ツィーン80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)に懸濁し、250、500又は1000mg/kgをそれぞれ1群3〜5匹のマウスの腹腔内に投与した。動物の生死を投与後7日まで観察し、Probit法にてLD50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【0139】
【発明の効果】
本発明に係る1,4−ジヒドロピリジン誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表15から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クローンであるVJ−300細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、903〜970倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果(50%細胞生存率)が得られないのに対し、本発明の化合物3(化合物1μg/ml)を併用したものでは1.74倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
Claims (11)
- 式(I)
- R1が少なくとも窒素原子又はイオウ原子を1個有する5〜6員環の複素環基(縮合複素環基を含み、環にはC1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置換していてもよい)、C1〜C3の低級アルキルチオ基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、C1〜C3の低級アルキル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R1がピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インダゾール、チオフェン及び1H−ベンゾトリアゾールから選ばれる1つの複素環(但し、これらの複素環にはC1〜C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換していてもよい)が置換したフェニル基であり、R3がC1〜C6のアルキル基又はアルケニル基;フェニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、インダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基(これらの基はハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基又はC 1 〜C 3 の低級アルキルオキシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アルキル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はC5〜C7シクロアルキル基である請求項1記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R1がイミダゾ[4,5−b]ピリジンの2位にC1〜C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換した(2−置換−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基又は(1−イミダゾリル)フェニル基である請求項1又は請求項3記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R2がメチル基又はエチル基である請求項1ないし請求項4記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R3がC1〜C6のアルキル基又はアルケニル基;チエニル基若しくはフェニル基(但し、フェニル基にはハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したC1〜C3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アルキル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はシクロヘキシル基である請求項1ないし請求項5記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R4が−A−R5を表し、R5が3−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基又は5−ピリミジル基(但し、これらの基はC1〜C3の低級アルキル基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子が置換してもよい)である請求項1ないし請求項6記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- R4が−A−R5を表し、Aがプロピニレン基又は1−メチル−2−プロピニレン基、2−ブチニレン基であり、R5が3−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基又は5−ピリミジル基である請求項1ないし請求項7記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。
- 請求項1ないし請求項8記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩もしくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1ないし請求項8記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項1ないし請求項8記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP02170299A JP3897473B2 (ja) | 1998-02-10 | 1999-01-29 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4296998 | 1998-02-10 | ||
JP19818498 | 1998-05-25 | ||
JP10-42969 | 1998-05-25 | ||
JP10-198184 | 1998-05-25 | ||
JP02170299A JP3897473B2 (ja) | 1998-02-10 | 1999-01-29 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000044559A JP2000044559A (ja) | 2000-02-15 |
JP3897473B2 true JP3897473B2 (ja) | 2007-03-22 |
Family
ID=27283527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP02170299A Expired - Fee Related JP3897473B2 (ja) | 1998-02-10 | 1999-01-29 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3897473B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2361587C1 (ru) * | 2008-02-14 | 2009-07-20 | Михаил Владимирович Кутушов | Лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний |
-
1999
- 1999-01-29 JP JP02170299A patent/JP3897473B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000044559A (ja) | 2000-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0617364A2 (pt) | compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6 | |
JP5014342B2 (ja) | 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用 | |
JPH0225913B2 (ja) | ||
JP5084726B2 (ja) | 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用 | |
US5843950A (en) | 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same | |
IE61045B1 (en) | 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines | |
JP2860689B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
JPS61257983A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
JPH0641464B2 (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
JP3897473B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
DD281385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von einem 1,3-dioxynalkansaeurederivat | |
EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
WO1998058930A1 (fr) | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant | |
US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
JP3897425B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JP2640245B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JP3897371B2 (ja) | 抗癌剤耐性克服剤 | |
JP4046379B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
JPH11180952A (ja) | 2−オキシインドール誘導体 | |
JP3753541B2 (ja) | トリアゾロ−1,4−ジアゼピン系化合物 | |
FI63022C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat | |
WO1997028152A1 (fr) | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant | |
JPH0674269B2 (ja) | 4−(置換フエニル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060609 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060606 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060922 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110105 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |