JP3897371B2 - 抗癌剤耐性克服剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
本発明者らは、種々の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００５】
【化２】
【０００６】
(式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間にピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基又は−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。)で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００７】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の好ましい化合物を、式(Ｉ)の各置換基毎に示す。
Ｒ1としては、Ａがトリメチレン基、テトラメチレン基、中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げることができる。
Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基を挙げることができる。また、Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、２−シアノエチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジルメチル基、２−（３−インドリル）エチル基、２−（１−アジリジニル）エチル基、３−（４−メチルピペラジニル）プロピル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−フルフリルメチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル基等を挙げることができる。好ましくは、４−ピリジルメチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等を挙げることができる。
【０００８】
Ｒ2としては、Ｃ2〜Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特に、Ｃ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、ベンジル基、１−フェニルベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−フリルエテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基、又はシクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好ましくは、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。
【０００９】
以下に、好ましい化合物の具体例を示す。
(化合物１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１０】
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１１】
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３３） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３４） 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３５） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３６） 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３７） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１２】
(化合物３８） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４０） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４１） 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４２） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４４） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
(化合物４５） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４６） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４８) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４９) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１３】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示される１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来から１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステル（アミノクロトン酸エステル）を有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等により製造することができる。
【００１４】
【化３】
【００１５】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、２ーアミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１６】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１７】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１８】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００２０】
実施例１
2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物１)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とアミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物3.0 g(63.0%)を得た。
NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００２１】
実施例２
2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物２)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。
NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２２】
以下に、実施例１又は実施例２に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
実施例３
(化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
NMR：0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２３】
実施例４
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
NMR：0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２４】
実施例５
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
フェニルアセトアルデヒド
NMR：1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２５】
実施例６
(化合物６) 2,6-ジメチル-4-ベンズヒドリル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ジフェニルアセトアルデヒド
NMR：1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００２６】
実施例７
(化合物７) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２７】
実施例８
(化合物８) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シクロヘキシルアルデヒド
NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２８】
実施例９
(化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルシクロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル
NMR：0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,m)
【００２９】
実施例１０
(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-[2-(2-フリル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
2-フランアクロレイン
NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
【００３０】
実施例１１
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シトロネール
NMR：0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００３１】
実施例１２
(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ハイドロシンナムアルデヒド
NMR：1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００３２】
実施例１３
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46(2H,m)
【００３３】
実施例１４
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル原料
アセト酢酸 2-シアノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR：0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
【００３４】
実施例１５
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
【００３５】
実施例１６
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３６】
実施例１７
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3-メチル-2-ブテナール
アンモニア水
NMR：1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３７】
実施例１８
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３８】
実施例１９
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーメチルブチルアルデヒド
NMR：0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００３９】
実施例２０
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチル-n-ブチルアルデヒド
収率：41.7%
NMR：0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００４０】
実施例２１
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチルヘキシルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００４１】
実施例２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,5,5-トリメチルヘキサナール
NMR：0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4H,m)
【００４２】
実施例２３
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチルエステル
ノニルアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.48-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
【００４３】
実施例２４
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1ーヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得た。
NMR：0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、
7.51(2H,m)、8.43-8.47(4H,m)
【００４４】
実施例２５
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
（3,3ージメチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
NMR：0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００４５】
実施例２６
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44-8.45(2H,m)
【００４６】
実施例２７
(化合物２７) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
【００４７】
実施例２８
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
【００４８】
実施例２９
(化合物２９) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.02(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
【００４９】
実施例３０
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【００５０】
実施例３１
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54(1H,s)
【００５１】
実施例３２
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,m)、8.47(1H,d)
【００５２】
実施例３３
(化合物３３) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,d)
【００５３】
実施例３４
(化合物３４) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,d)、8.45(2H,s)
【００５４】
実施例３５
(化合物３５) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43-8.46(2H,m)
【００５５】
実施例３６
(化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソバレルアルデヒド
NMR：0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００５６】
実施例３７
(化合物３７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,br)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,d)、8.45(1H,s)
【００５７】
実施例３８
(化合物３８) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,m)、8.65(1H,d)
【００５８】
実施例３９
(化合物３９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,m)
【００５９】
実施例４０
(化合物４０) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,br)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,d)、8.55(2H,m)
【００６０】
実施例４１
(化合物４１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６１】
実施例４２
(化合物４２) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６２】
実施例４３
(化合物４３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
【００６３】
実施例４４
(化合物４４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,m)、8.57(1H,d)
【００６４】
実施例４５
(化合物４５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,br)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【００６５】
実施例４６
(化合物４６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【００６６】
実施例４７
(化合物４７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【００６７】
(製剤例)
実施例４８(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００６８】
(試験例)
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表１及び表２に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４６はＡＤＭと化合物４６（１μg/ml）併用群を表す。また、対照化合物として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表１に示した。表１中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋ニカルジピンはＡＤＭとニカルジピン（３μM）併用群を表す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表３及び表４に示した。表中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物３７はＶＣＲと化合物３７（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）又は対照化合物であるベラパミル（６０mg/kg）又はニカルジピン（７５mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物及び対照化合物は０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表５から表９に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物３（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物４５はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物４５（１００mg／kg）併用群を表す。
尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物３７＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物３７（１０mg／kg）併用群を表す。
【００７５】
【数１】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表１０から表１２に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００８２】
【表１０】
【００８３】
【表１１】
【００８４】
【表１２】
【００８５】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールスリバー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、２０００mg/kgから公比１／２で１２５mg/kgまで、１２５mg/kgからは公比１／ルート２で、３１.３mg/kgまで１群３匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【００８６】
試験例６
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）あるいは、１０％エタノールを含む０.１％ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【００８７】
【発明の効果】
本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表４から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、７０９.１倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物３７（化合物１μg/ml）を併用したものでは２.０倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
本発明者らは、種々の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００５】
【化２】
(式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間にピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基又は−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。)で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００７】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の好ましい化合物を、式(Ｉ)の各置換基毎に示す。
Ｒ1としては、Ａがトリメチレン基、テトラメチレン基、中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げることができる。
Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基を挙げることができる。また、Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル基、２−シアノエチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジルメチル基、２−（３−インドリル）エチル基、２−（１−アジリジニル）エチル基、３−（４−メチルピペラジニル）プロピル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−フルフリルメチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル基等を挙げることができる。好ましくは、４−ピリジルメチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等を挙げることができる。
【０００８】
Ｒ2としては、Ｃ2〜Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特に、Ｃ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、ベンジル基、１−フェニルベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−フリルエテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基、又はシクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好ましくは、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙げることができる。
【０００９】
以下に、好ましい化合物の具体例を示す。
(化合物１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１０】
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１１】
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３３） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３４） 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３５） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３６） 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物３７） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１２】
(化合物３８） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４０） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４１） 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４２） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４４） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
(化合物４５） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４６） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４８) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物４９) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
【００１３】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示される１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来から１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステル（アミノクロトン酸エステル）を有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等により製造することができる。
【００１４】
【化３】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、２ーアミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１６】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１７】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１８】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００２０】
実施例１
2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物１)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とアミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物3.0 g(63.0%)を得た。
NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００２１】
実施例２
2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物２)の合成
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。
NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２２】
以下に、実施例１又は実施例２に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
実施例３
(化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
NMR：0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２３】
実施例４
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
NMR：0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２４】
実施例５
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
フェニルアセトアルデヒド
NMR：1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２５】
実施例６
(化合物６) 2,6-ジメチル-4-ベンズヒドリル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ジフェニルアセトアルデヒド
NMR：1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００２６】
実施例７
(化合物７) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２７】
実施例８
(化合物８) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シクロヘキシルアルデヒド
NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２８】
実施例９
(化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルシクロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル
NMR：0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,m)
【００２９】
実施例１０
(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-[2-(2-フリル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
2-フランアクロレイン
NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
【００３０】
実施例１１
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプテニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シトロネール
NMR：0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００３１】
実施例１２
(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ハイドロシンナムアルデヒド
NMR：1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００３２】
実施例１３
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46(2H,m)
【００３３】
実施例１４
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル原料
アセト酢酸 2-シアノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR：0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
【００３４】
実施例１５
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
【００３５】
実施例１６
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル
ノニルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３６】
実施例１７
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3-メチル-2-ブテナール
アンモニア水
NMR：1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３７】
実施例１８
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３８】
実施例１９
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーメチルブチルアルデヒド
NMR：0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００３９】
実施例２０
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチル-n-ブチルアルデヒド
収率：41.7%
NMR：0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００４０】
実施例２１
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
2ーエチルヘキシルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００４１】
実施例２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
3,5,5-トリメチルヘキサナール
NMR：0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4H,m)
【００４２】
実施例２３
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチルエステル
ノニルアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.48-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
【００４３】
実施例２４
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1ーヘプチニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得た。
NMR：0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、
7.51(2H,m)、8.43-8.47(4H,m)
【００４４】
実施例２５
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
（3,3ージメチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
NMR：0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００４５】
実施例２６
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44-8.45(2H,m)
【００４６】
実施例２７
(化合物２７) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
【００４７】
実施例２８
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
【００４８】
実施例２９
(化合物２９) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.02(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
【００４９】
実施例３０
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【００５０】
実施例３１
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54(1H,s)
【００５１】
実施例３２
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,m)、8.47(1H,d)
【００５２】
実施例３３
(化合物３３) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,d)
【００５３】
実施例３４
(化合物３４) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,d)、8.45(2H,s)
【００５４】
実施例３５
(化合物３５) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43-8.46(2H,m)
【００５５】
実施例３６
(化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソバレルアルデヒド
NMR：0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００５６】
実施例３７
(化合物３７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,br)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,d)、8.45(1H,s)
【００５７】
実施例３８
(化合物３８) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,m)、8.65(1H,d)
【００５８】
実施例３９
(化合物３９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,m)
【００５９】
実施例４０
(化合物４０) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,br)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,d)、8.55(2H,m)
【００６０】
実施例４１
(化合物４１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
イソブチルアルデヒド
NMR：0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６１】
実施例４２
(化合物４２) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６２】
実施例４３
(化合物４３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
【００６３】
実施例４４
(化合物４４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,m)、8.57(1H,d)
【００６４】
実施例４５
(化合物４５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,br)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【００６５】
実施例４６
(化合物４６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【００６６】
実施例４７
(化合物４７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【００６７】
(製剤例)
実施例４８(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００６８】
(試験例)
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表１及び表２に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４６はＡＤＭと化合物４６（１μg/ml）併用群を表す。また、対照化合物として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表１に示した。表１中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋ニカルジピンはＡＤＭとニカルジピン（３μM）併用群を表す。
【００６９】
【表１】
【表２】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表３及び表４に示した。表中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物３７はＶＣＲと化合物３７（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００７２】
【表３】
【表４】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）又は対照化合物であるベラパミル（６０mg/kg）又はニカルジピン（７５mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物及び対照化合物は０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表５から表９に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物３（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物４５はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物４５（１００mg／kg）併用群を表す。
尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物３７＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物３７（１０mg／kg）併用群を表す。
【００７５】
【数１】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表１０から表１２に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００８２】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールスリバー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、２０００mg/kgから公比１／２で１２５mg/kgまで、１２５mg/kgからは公比１／ルート２で、３１.３mg/kgまで１群３匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
試験例６
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）あるいは、１０％エタノールを含む０.１％ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【発明の効果】
本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表４から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、７０９.１倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物３７（化合物１μg/ml）を併用したものでは２.０倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
Claims (11)
- 式(Ｉ)
- Ｒ1のＡがトリメチレン基、テトラメチレン基又は中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ1のＡがトリメチレン基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ3がＲ1と同一範囲の基である請求項１ないし請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジニル基が置換していてもよいＣ 1 〜Ｃ 3 の低級アルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4が二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基が置換していてもよいＣ 1 〜Ｃ 3 の低級アルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、４−ピリジル基、４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−イル基又は４−メチル−５−チアゾリル基が置換していてもよいＣ 1 〜Ｃ 3 の低級アルキル基である請求項６記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ2がＣ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はフェニル基、フリル基若しくはジメチルシクロアルキル基を有するＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基又はエテニル基、又は前述の置換基若しくはエトキシカルボニル基を有していてもよいシクロアルキル基である請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- Ｒ2がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基である請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項１ないし請求項９記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物の薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項１ないし請求項９記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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1996
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