JP3897425B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3897425B2 JP3897425B2 JP32397297A JP32397297A JP3897425B2 JP 3897425 B2 JP3897425 B2 JP 3897425B2 JP 32397297 A JP32397297 A JP 32397297A JP 32397297 A JP32397297 A JP 32397297A JP 3897425 B2 JP3897425 B2 JP 3897425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- phenyl
- ester
- dihydropyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているにすぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が、ＷＯ９６／０４２６８には１，４−ジヒドロピリジンの４位にアルキル基等が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、ＷＯ９６／０４２６８に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。しかし、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を有するものであり、４位にアルキル基等が置換し、２位にピリジル基等の複素環基が置換した化合物については全く記載がない。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基、ピリジルカルボニル基又はピペラジニル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体において、Ｒ1としては、置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を挙げることができる。好ましくは、フエニル基、ピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環が置換したフェニル基、具体的には、フエニル基、３−ピリジル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（ベンズイミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−（１−イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、４−（１−インドリル）フェニル基等を挙げることができる。
Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はプロピル基を挙げることができる。
Ｒ3としては、置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；フエニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基又はシクロヘキシリデン基等が置換したＣ1〜Ｃ3低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ3低級アルケニル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルキニル基；又はシクロアルキル基を挙げることができる。具体的にはイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−メチルプロピル基、２−メチル−１−プロペニル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルエテニル基、２−フェニルエチニル基、２−チエニルエテニル基、２−フリルエテニル基、２−シクロヘキシルエテニル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基又はピペラジニル基を表す。好ましくは、ＡはＣ3〜Ｃ6の直鎖状アルキレン基又は置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ6のアルケニレン基を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、３−ピリジルカルボニル基、又はフェニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基又は１−フェニル−１−ピリジルメチル基等が置換したピペラジニル基を表す。特に、Ａはトリメチレン基、ペンタメチレン基、プロペニレン基、チエニル基等の複素環基が置換したプロペニレン基等を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、ニコチノイル基、４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル基等を挙げることができる。
本発明では、好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての化合物を挙げることができる。
【００１０】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１３】
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【００１４】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
【００１５】
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１６】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１７】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１８】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００１９】
実施例１
4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物１)の合成
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート1.5g と3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.1g、イソブチルアルデヒド0.4 g をイソプロパノール20 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.67g(23%)を得た。
NMR：0.92(6H,m)、1.03(3H,t)、1.80(1H,m)、2.05(2H,m)、2.38(3H,s)、2.63(3H,s)、2.78(2H,t)、4.01(2H,m)、4.12(1H,d)、4.20(2H,m)、7.25(2H,m)、7.49(2H,m)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)、8.46(1H,m)、8.50(1H,d)
【００２０】
実施例２
4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物２)の合成
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート1.0gと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル0.7g、イソブチルアルデヒド0.3 g をエタノール20 ml中で5時間加熱還流する。その後室温に戻し、塩化アンモニウム1.1g、続いて水酸化カリウム0.4gを加えさらに2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.1g(62%)を得た。
NMR：0.93(6H,d)、1.05(3H,t)、1.81(1H,m)、2.05(2H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、2.79(2H,t)、4.02(2H,m)、4.13(1H,d)、4.21(2H,m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,m)、7.42(2H,d)、7.55(1H,d)、7.59(2H,d)、8.37(1H,d)、8.47(1H,m)、8.50(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２１】
以下に、実施例１又は実施例２に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２２】
実施例３
(化合物３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.03(3H,t)、1.30(6H,m)、1.51(2H,m)、2.05(2H,m)、2.36(3H,s)、2.62(3H,s)、2.78(2H,t)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、4.20(2H,m)、7.23(2H,m)、7.49(2H,d)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)、8.46(1H,m)、8.49(1H,d)
【００２３】
実施例４
(化合物４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル )-2- プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17(3H,t)、1.33(8H,m)、2.51(3H,s)、2.61(3H,s)、3.50(1H,t)、4.10(1H,t)、4.15(2H,m)、4.91(2H,m)、6.44(1H,m)、6.71(1H,d)、7.27(2H,m)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.03(1H,m)、8.21(2H,d)、8.33(1H,m)、8.51(1H,m)、8.64(1H,d)
【００２４】
実施例５
(化合物５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(4- ベンズヒドリルピペラジン -1- イル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.26(3H,t)、1.32(8H,m)、1.47(2H,m)、1.88(2H,m)、2.32(3H,s)、2.46(8H,m)、2.62(3H,s)、4.00(2H,m)、4.07(1H,t)、4.19(2H,m)、4.22(1H,s)、7.17(2H,m)、7.26(2H,m)、7.42(4H,m)、7.48(2H,d)、7.54(2H,d)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)
【００２５】
実施例６
（化合物６）4-ブチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
バレルアルデヒド
NMR：0.91(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.67(8H,m)、2.05(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02(2H,m)、4.13(1H,t)、4.21(2H,m)、7.09(1H,d)、7.23(1H,m)、7.40(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.34(1H,d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.05(1H,s)
【００２６】
実施例７
（化合物７）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、-5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.62(8H,m)、2.05(2H,m)、2.39(3H,s)、2.59(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02(2H,m)、4.14(1H,t)、4.20(2H,m)、7.10(1H,d)、7.23(1H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.36(1H,d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２７】
実施例８
（化合物８）4-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、1.33(1H,m)、1.49(1H,m)、2.06(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.81(2H,t)、4.03(2H,m)、4.22(2H,m)、4.33(1H,t)、7.09(1H,d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.55(1H,m)、7.59(2H,d)、8.31(1H,d)、8.46(1H,d)、8.50(1H,s)、9.04(1H,s)
【００２８】
実施例９
（化合物９）4-シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
シクロヘキサナール
NMR：1.04(3H,t)、1.06〜2.02(11H,m)、2.05(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(3H,s)、2.80(2H,t)、4.01(2H,m)、4.13(1H,d)、4.21(2H,m)、7.06(1H,d)、7.24(1H,m)、7.37(2H,d)、7.55(1H,m)、7.59(2H,d)、8.25(1H,m)、8.45(1H,d)、8.50(1H,s)、9.02(1H,s)
【００２９】
実施例１０
（化合物１０）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
イソバレルアルデヒド
NMR：0.97(6H,d)、1.00(2H,d)、1.07(3H,t)、1.33(1H,m)、1.65(1H,m)、2.06(2H,m)、2.40(3H,s)、2.59(3H,s)、2.79(2H,t)、4.03(2H,m)、4.16(1H,t)、4.20(2H,m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,m)、7.58(2H,d)、8.37(1H,d)、8.46(1H,m)、8.47(1H,s)、9.07(1H,s)
【００３０】
実施例１１
（化合物１１）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチル-1-プロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3-メチル-2-ブテナール
NMR：1.05(3H,t)、1.70(3H,s)、1.88(1H,s)、2.04(2H,m)、2.39(3H,s)、2.58(3H,s)、2.76(2H,t)、4.02(2H,q)、4.21(2H,m)、4.80(1H,d)、5.16(1H,d)、7.09(1H,d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.53(1H,d)、7.59(2H,d)、8.34(1H,d)、8.46(1H,d)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３１】
実施例１２
（化合物１２）4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
フェニルアセトアルデヒド
NMR：1.02(3H,s)、2.03(2H,m)、2.30(3H,s)、2.55(3H,s)、2.77(2H,m)、2.83(2H,m)、3.95(2H,m)、4.14(2H,m)、4.44(1H,t)、7.02(1H,d)、7.16〜7.30(7H,m)、7.31(2H,d)、7.42(2H,d)、7.56(1H,d)、8.22(1H,d)、8.45(1H,d)、8.49(1H,s)、8.98(1H,s)
【００３２】
実施例１３
（化合物１３）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.04(3H,s)、1.90(2H,m)、2.04(2H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、2.76(2H,m)、4.03(2H,q)、4.21(2H,m)、4.27(1H,t)、7.09(1H,d)、7.17〜7.27(7H,m)、7.40(2H,d)、7.51(1H,m)、7.55(2H,d)、8.34(1H,d)、8.45(1H,m)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３３】
実施例１４
（化合物１４）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、2.03(2H,m)、2.47(3H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,t)、4.03(2H,q)、4.16(2H,m)、4.26(1H,m)、4.84(1H,d)、6.36(1H,d)、6.45(1H,d)、7.07(1H,d)、7.13〜7.45(8H,m)、7.38(2H,d)、7.60(2H,d)、8.28(1H,d)、8.42(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３４】
実施例１５
（化合物１５）6-メチル-4-ペンチル-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.86(3H,t)、0.91(3H,t)、1.28〜1.49(8H,m)、2.02(2H,m)、2.33(3H,s)、2.76(2H,t)、3.92(2H,m)、4.08(1H,t)、4.17(2H,m)、7.22(1H,m)、7.30(2H,m)、7.40(3H,m)、7.52(1H,d)、8.44(1H,d)、8.47(1H,s)
【００３５】
実施例１６
(化合物１６)6-メチル-4-ペンチル-2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル ニコチノイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.85(3H,t)、0.96(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.30(2H,m)、2.35(3H,s)、2.76(2H,t)、3.94(2H,m)、4.11(1H,t)、4.19(2H,m)、7.23(1H,m)、7.33(1H,m)、7.53(1H,m)、7.64(1H,m)、8.43〜8.47(2H,m)、8.53(1H,s)、8.61(1H,m)
【００３６】
実施例１７
(化合物１７)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 5-(3- ピリジル ) ペンチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.89(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.51(8H,m)、1.73(4H,m)、2.38(3H,s)、2.57(3H,s)、2.65(2H,t)、4.01(2H,m)、4.10(1H,t)、4.17(2H,m)、7.07(1H,d)、7.22(1H,m)、7.37(2H,d)、7.50(1H,d)、7.56(2H,d)、8.29(1H,m)、8.44(1H,d)、8.45(1H,s)、9.03(1H,s)
【００３７】
実施例１８
(化合物１８)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 5-(3- ピリジル ) ペンチルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.48(2H,m)、1.73(4H,m)、1.86(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.62(2H,t)、2.72(2H,m)、4.02(2H,q)、4.21(2H,m)、4.23(1H,t)、7.08(1H,d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.20(2H,d)、7.54(2H,d)、8.30(1H,m)、8.42(1H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３８】
実施例１９
(化合物１９)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 [(Z)-3-(3- ピリジル )-3-(2- チエニル )-2- プロペニル ] エステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.53(8H,m)、2.38(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,q)、4.11(1H,t)、4.64(2H,m)、6.43(1H,t)、6.68(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25(1H,s)、7.37(1H,m)、7.41(2H,d)、7.56(2H,d)、7.69(1H,m)、8.34(1H,d)、8.59(1H,s)、8.65(1H,d)、9.06(1H,s)
【００３９】
実施例２０
(化合物２０) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 [(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、1.89(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、4.03(2H,q)、4.24(1H,t)、4.64(2H,m)、6.41(1H,t)、6.67(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1H,d)、7.15〜7.26(5H,m)、7.35(1H,m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.67(1H,m)、8.33(1H,d)、8.59(1H,s)、8.64(1H,d)、9.05(1H,s)
【００４０】
実施例２１
(化合物２１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 5-(3-ピリジル)ペンチルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.45(2H,m)、1.63(2H,m)、1.73(2H,m)、2.42(3H,s)、2.53(2H,t)、2.59(3H,s)、4.02(2H,m)、4.13(1H,m)、4.23(1H,t)、4.80(1H,d)、6.30(1H,dd)、6.41(1H,d)、7.10(1H,d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.29(2H,t)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、8.30(1H,m)、8.42(1H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００４１】
実施例２２
(化合物２２) 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
2'-クロロシンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.42(3H,s)、2.63(3H,s)、4.02(2H,q)、4.88(2H,m)、6.30(1H,d)、6.34(1H,d)、6.46(1H,dt)、6.67(1H,d)、6.86(1H,d)、7.13〜7.32(5H,m)、7.51(2H,d)、7.55(1H,d)、7.62(2H,d)、7.67(1H,d)、8.03(1H,d)、8.31(1H,d)、8.47(1H,dd)、8.56(1H,d)
【００４２】
実施例２３
(化合物２３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.86(3H,t)、1.03(3H,t)、1.28〜1.55(8H,m)、2.42(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.16(1H,t)、4.87(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.08(1H,d)、7.28(1H,m)、7.38(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.31(1H,d)、8.50(1H,dd)、8.63(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４３】
実施例２４
(化合物２４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニル)エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,s)、1.91(2H,m)、2.44(3H,s)、2.54(3H,s)、2.74(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、4.88(2H,d)、6.43(1H,dt)、6.69(1H,d)、7.08(1H,m)、7.16〜7.28(4H,m)、7.24(2H,d)、7.40(2H,m)、7.54(2H,d)、7.72(1H,m)、8.32(1H,m)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４４】
実施例２５
(化合物２５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.50(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,m)、4.16(2H,m)、4.85(1H,dd)、4.87(1H,d)、4.96(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,dd)、6.48(1H,d)、6.65(1H,d)、7.02(1H,d)、7.20(2H,m)、7.28(2H,t)、7.37(2H,d)、7.58(3H,d)、8.17(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)、8.99(1H,s)
【００４５】
実施例２６
(化合物２６) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-チエニル)エチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
3-チオフェンプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,s)、1.92(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.76(2H,m)、4.02(2H,m)、4.29(1H,t)、4.86(2H,d)、6.43(1H,dt)、6.68(1H,d)、6.95(1H,d)、6.98(1H,m)、7.07(1H,d)、7.23(1H,m)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.72(1H,m)、8.31(1H,m)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４６】
実施例２７
(化合物２７) 4-[(E)-2-(3-フリル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
(E)-3-(3-フリル)プロペナール
NMR：1.03(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.83(1H,d)、4.86(2H,m)、6.19(1H,d)、6.28(1H,d)、6.42(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.08(1H,d)、7.22〜7.26(3H,m)、7.33(1H,s)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,m)、8.32(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.54(1H,d)、9.05(1H,s)
【００４７】
実施例２８
(化合物２８) 4-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
３-シクロヘキシルプロパナール
NMR：0.85〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、4.01(2H,m)、4.15(1H,m)、4.87(2H,m)、6.46(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.10(1H,d)、7.26(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.35(1H,d)、8.50(1H,dd)、8.63(1H,d)、9.06(1H,s)
【００４８】
実施例２９
(化合物２９) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.05(3H,t)、1.52(4H,m)、2.04(2H,m)、2.40(2H,m)、2.45(3H,s)、2.55(3H,s)、4.00(2H,m)、4.85(1H,m)、4.89(1H,d)、5.13(1H,d)、6.44(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.01(1H,d)、7.28(1H,m)、7.32(2H,d)、7.58(2H,d)、7.73(1H,d)、8.15(1H,d)、8.48(1H,q)、8.61(1H,d)、8.97(1H,s)
【００４９】
実施例３０
(化合物３０) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.99(3H,t)、2.36(3H,s)、2.40(3H,s)、2.57(4H,m)、3.26(4H,m)、3.98(2H,q)、4.77(1H,d)、4.78(1H,dd)、4.94(1H,dd)、6.31(1H,dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,d)、7.19(2H,m)、7.24(2H,m)、7.25(4H,m)、7.34(2H,d)、7.58(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５０】
実施例３１
(化合物３１) 6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-メチルチオベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.98(3H,t)、2.40(3H,s)、2.50(3H,s)、3.97(2H,q)、4.79(1H,d)、4.80(1H,dd)、4.93(1H,dd)、6.31(1H,dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,d)、7.19(2H,d)、7.23(2H,m)、7.26(4H,m)、7.34(2H,d)、7.59(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５１】
実施例３２
(化合物３２) 2-[4-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.47(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.85(1H,d)、4.95(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,dd)、6.45(1H,d)、6.64(1H,d)、7.20(2H,m) 、7.28(2H,m)、7.38(2H,d)、7.46(1H,q)、7.56(2H,m)、7.59(2H,d)、7.77(1H,d)、7.85(2H,d)、8.16(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５２】
実施例３３
(化合物３３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.02(3H,t)、2.48(3H,s)、3.99(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.82(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.33(1H,dd)、6.39(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.64(1H,d)、7.04(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,s)、7.42(2H,d)、7.57(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５３】
実施例３４
(化合物３４) 6-メチル-2-(4-モルホリノフェニル)-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-モルホリノベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.40(3H,s)、3.20(4H,m)、3.86(4H,m)、3.98(2H,m)、4.77(1H,dd)、4.78(1H,d)、4.93(1H,dd)、6.32(1H,dd)、6.36(1H,d)、6.39(1H,m)、6.63(1H,d)、6.89(2H,d)、7.18(2H,m)、7.26(3H,m)、7.35(2H,d)、7.36(1H,m)、7.58(1H,d)、8.45(1H,q)、8.50(1H,d)
【００５４】
実施例３５
(化合物３５) 2-[4-(1-インドリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.44(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.84(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.40(1H,dd)、6.44(1H,d)、6.64(1H,d)、6.71(1H,d)、7.20(4H,m)、7.27(3H,m)、7.37(3H,m)、7.50(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(2H,m)、7.70(1H,d)、8.44(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５５】
実施例３６
(化合物３６) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 3'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.96(3H,t)、2.45(3H,s)、3.96(2H,m)、4.81(1H,dd)、4.83(1H,d)、4.93(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.37(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.62(1H,d)、7.14(1H,s)、7.19(1H,s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,s)、7.42(2H,d)、7.68(1H,s)、8.44(1H,q)、8.48(1H,d)
【００５６】
実施例３７
(化合物３７) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 3'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、0.95(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.39(3H,s)、、3.94(2H,m)、4.11(1H,t)、4.84(2H,m)、6.42(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.11(1H,S)、7.22(1H,s)、7.26(3H,m)、7.32(2H,m)、7.49(1H,t)、7.63(1H,s)、7.72(1H,d)、8.45(1H,dd)、8.57(1H,d)
【００５７】
実施例３８
(化合物３８) 4-シクロヘキシル-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シクロヘキシルアルデヒド
NMR：1.06〜1.72(11H,m)、2.44(3H,s)、3.54(3H,s)、4.09(1H,d)、4.87(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.20(1H,s)、7.28(1H,q)、7.30(1H,s)、7.41(2H,m)、7.44(2H,d)、7.69(1H,s)、7.73(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)
【００５８】
実施例３９
(化合物３９) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：2.48(3H,s)、3.56(3H,s)、4.80(1H,dd)、4.81(1H,d)、4.96(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,d)、6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、6.97(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20(2H,m)、7.28(2H,m)、7.35(2H,d)、7.36(2H,m)、7.43(2H,d)、7.46(1H,s)、7.59(1H,d)、8.46(1H,q)、8.52(1H,d)
【００５９】
実施例４０
(化合物４０) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-フェニルエチニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
フェニルプロパギルアルデヒド
NMR：2.49(3H,s)、3.62(3H,s)、4.84(1H,dd)、4.87(1H,d)、5.03(1H,dd)、5.19(1H,s)、6.45(1H,dt)、6.74(1H,d)、7.17(1H,s)、7.21(2H,m)、7.24(1H,s)、7.37(1H,s)、7.38(2H,d)、7.39(2H,m)、7.40(2H,d)、7.45(2H,d)、7.62(1H,d)、8.46(1H,t)、8.55(1H,d)
【００６０】
実施例４１
(化合物４１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(3-チエニル)エテニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
(E)-3-(3-チエニル)プロペナール
NMR：2.50(3H,s)、2.57(3H,s)、3.58(3H,s)、4.80(1H,dd)、4.82(1H,d)、4.8(1H,dd)、6.21(1H,dd)、6.42(1H,dt)、6.45(1H,d)、6.65(1H,d)、7.05(1H,d)、7.10(1H,m)、7.21〜7.26(3H,m)、7.35(2H,d)、7.58(2H,d)、7.62(1H,m)、8.20(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.51(1H,d)、9.00(1H,s)
【００６１】
実施例４２
(化合物４２) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、3.59(3H,s)、4.85(1H,d)、4.89(1H,m)、6.40(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.66(1H,d)、7.08(1H,d)、7.21(2H,m)、7.28(2H,t)、7.36(2H,d)、7.38(2H,d)、7.60(3H,d)、8.27(1H,d)、8.46(1H,d)、8.53(1H,m)、9.03(1H,s)
【００６２】
実施例４３
(化合物４３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.02(2H,m)、2.46(3H,s)、2.74(2H,t)、4.00(2H,m)、4.16(1H,m)、4.24(1H,m)、4.80(1H,d)、6.32(1H,dd)、6.41(1H,d)、7.15(1H,dd)、7.19(1H,s)、7.22(1H,d)、7.28(5H,m)、7.36(2H,d)、7.37(1H,s)、7.40(2H,d)、7.50(1H,s)、8.41(1H,d)、8.42(1H,d)
【００６３】
実施例４４
(化合物４４) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.03(3H,t)、1.22〜1.53(8H,m)、2.04(2H,m)、2.41(3H,s)、2.78(2H,t)、3.99(2H,m)、4.11(1H,t)、4.20(2H,m)、7.18(1H,s)、7.22(1H,m)、7.28(1H,s)、7.36(2H,d)、7.41(2H,d)、7.51(1H,s)、7.53(1H,m)、8.46(1H,q)、8.49(1H,d)
【００６４】
実施例４５
(化合物４５) 4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
4-シクロヘキシルブチルアルデヒド
NMR：0.84〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.20(2H,m)、2.38(3H,s)、2.59(3H,s)、3.16(2H,t)、4.01(2H,m)、4.10(1H,t)、4.30(2H,m)、7.10(1H,d)、7.40(2H,d)、7.44(1H,dd)、7.56(2H,d)、8.27(1H,m)、8.34(1H,d)、8.79(1H,dd)、9.05(1H,s)、9.20(1H,d)
【００６５】
実施例４６
(化合物４６) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、1.51(4H,m)、2.01(2H,m)、2.19(2H,m)、2.39(2H,m)、2.37(3H,s)、2.58(3H,s)、3.14(2H,m)、3.99(2H,m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.83(1H,d)、5.08(1H,d)、7.09(1H,d)、7.39(2H,d)、7.44(1H,dd)、7.59(2H,d)、8.27(1H,m)、8.32(1H,d)、8.79(1H,dd)、9.04(1H,s)、9.19(1H,d)
【００６６】
実施例４７
(化合物４７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.18(2H,m)、2.50(3H,s)、2.53(3H,s)、3.09(2H,t)、4.00(2H,m)、4.24(1H,m)、4.37(1H,m)、4.81(1H,d)、6.33(1H,dd)、6.42(1H,d)、6.97(1H,d)、7.15(1H,t)、7.23(2H,t)、7.29(2H,m)、7.34(2H,d)、7.51(1H,s)、7.57(2H,d)、8.04(1H,d)、8.06(1H,m)、8.71(1H,dd)、8.94(1H,s)、9.07(1H,d)
【００６７】
実施例４８
(化合物４８)4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(ベンズイミダゾール-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.51(4H,m)、2.02(2H,m)、2.19(2H,m)、2.39(2H,m)、2.44(3H,s)、3.14(2H,m)、3.98(2H,m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.82(1H,d)、5.10(1H,d)、7.35(2H,m)、7.43(1H,m)、7.48(2H,d)、7.52(1H,m)、7.53(2H,d)、7.73(1H,s)、7.86(1H,m)、8.26(1H,m)、8.79(1H,dd)、9.19(1H,d)
【００６８】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物４８）の各置換基の構造を表１〜表７に示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
（製剤例)
実施例４９(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物（化合物１）、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００７７】
(試験例)
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験
ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表８〜表１０に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４８はＡＤＭと化合物４８（１μg/ml）併用群を表す。
【００７８】
【表８】
【００７９】
【表９】
【００８０】
【表１０】
【００８１】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験
試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表１１に示した。表１１中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＤＭ＋化合物２はＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物１５はＶＣＲと化合物１５（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００８２】
【表１１】
【００８３】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８ ８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。その結果を表１２〜表１４に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物１はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物４３はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物４３（１００mg／kg）併用群を表す。
【００８４】
【数１】
【００８５】
【表１２】
【００８６】
【表１３】
【００８７】
【表１４】
【００８８】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣl収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０ｍＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物を１×１０-10Ｍより１×１０-5Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は陽性対照化合物ニカルジピンと共に表１５に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００８９】
【表１５】
【００９０】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、１０００mg/kgから２５０mg/kgまで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行った。
試験結果を以下に示す。
【００９１】
【発明の効果】
本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表１１から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、４８３〜９５２倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物２（化合物１μg/ml）を併用したものでは９.６倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているにすぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が、ＷＯ９６／０４２６８には１，４−ジヒドロピリジンの４位にアルキル基等が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、ＷＯ９６／０４２６８に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。しかし、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を有するものであり、４位にアルキル基等が置換し、２位にピリジル基等の複素環基が置換した化合物については全く記載がない。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基、ピリジルカルボニル基又はピペラジニル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体において、Ｒ1としては、置換基を有してもよいフェニル基又は複素環基を挙げることができる。好ましくは、フエニル基、ピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環が置換したフェニル基、具体的には、フエニル基、３−ピリジル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（ベンズイミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−（１−イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、４−（１−インドリル）フェニル基等を挙げることができる。
Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基又はプロピル基を挙げることができる。
Ｒ3としては、置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；フエニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基又はシクロヘキシリデン基等が置換したＣ1〜Ｃ3低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ3低級アルケニル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルキニル基；又はシクロアルキル基を挙げることができる。具体的にはイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−メチルプロピル基、２−メチル−１−プロペニル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルエテニル基、２−フェニルエチニル基、２−チエニルエテニル基、２−フリルエテニル基、２−シクロヘキシルエテニル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基又はピペラジニル基を表す。好ましくは、ＡはＣ3〜Ｃ6の直鎖状アルキレン基又は置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ6のアルケニレン基を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、３−ピリジルカルボニル基、又はフェニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基又は１−フェニル−１−ピリジルメチル基等が置換したピペラジニル基を表す。特に、Ａはトリメチレン基、ペンタメチレン基、プロペニレン基、チエニル基等の複素環基が置換したプロペニレン基等を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、ニコチノイル基、４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル基等を挙げることができる。
本発明では、好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての化合物を挙げることができる。
【００１０】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
【００１１】
【化３】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１３】
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【００１４】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
【００１５】
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１６】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１７】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１８】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００１９】
実施例１
4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物１)の合成
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート1.5g と3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.1g、イソブチルアルデヒド0.4 g をイソプロパノール20 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.67g(23%)を得た。
NMR：0.92(6H,m)、1.03(3H,t)、1.80(1H,m)、2.05(2H,m)、2.38(3H,s)、2.63(3H,s)、2.78(2H,t)、4.01(2H,m)、4.12(1H,d)、4.20(2H,m)、7.25(2H,m)、7.49(2H,m)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)、8.46(1H,m)、8.50(1H,d)
【００２０】
実施例２
4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル(化合物２)の合成
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート1.0gと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル0.7g、イソブチルアルデヒド0.3 g をエタノール20 ml中で5時間加熱還流する。その後室温に戻し、塩化アンモニウム1.1g、続いて水酸化カリウム0.4gを加えさらに2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.1g(62%)を得た。
NMR：0.93(6H,d)、1.05(3H,t)、1.81(1H,m)、2.05(2H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、2.79(2H,t)、4.02(2H,m)、4.13(1H,d)、4.21(2H,m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,m)、7.42(2H,d)、7.55(1H,d)、7.59(2H,d)、8.37(1H,d)、8.47(1H,m)、8.50(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２１】
以下に、実施例１又は実施例２に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２２】
実施例３
(化合物３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.03(3H,t)、1.30(6H,m)、1.51(2H,m)、2.05(2H,m)、2.36(3H,s)、2.62(3H,s)、2.78(2H,t)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、4.20(2H,m)、7.23(2H,m)、7.49(2H,d)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)、8.46(1H,m)、8.49(1H,d)
【００２３】
実施例４
(化合物４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル )-2- プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17(3H,t)、1.33(8H,m)、2.51(3H,s)、2.61(3H,s)、3.50(1H,t)、4.10(1H,t)、4.15(2H,m)、4.91(2H,m)、6.44(1H,m)、6.71(1H,d)、7.27(2H,m)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.03(1H,m)、8.21(2H,d)、8.33(1H,m)、8.51(1H,m)、8.64(1H,d)
【００２４】
実施例５
(化合物５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(4- ベンズヒドリルピペラジン -1- イル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.26(3H,t)、1.32(8H,m)、1.47(2H,m)、1.88(2H,m)、2.32(3H,s)、2.46(8H,m)、2.62(3H,s)、4.00(2H,m)、4.07(1H,t)、4.19(2H,m)、4.22(1H,s)、7.17(2H,m)、7.26(2H,m)、7.42(4H,m)、7.48(2H,d)、7.54(2H,d)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)
【００２５】
実施例６
（化合物６）4-ブチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
バレルアルデヒド
NMR：0.91(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.67(8H,m)、2.05(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02(2H,m)、4.13(1H,t)、4.21(2H,m)、7.09(1H,d)、7.23(1H,m)、7.40(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.34(1H,d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.05(1H,s)
【００２６】
実施例７
（化合物７）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、-5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.62(8H,m)、2.05(2H,m)、2.39(3H,s)、2.59(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02(2H,m)、4.14(1H,t)、4.20(2H,m)、7.10(1H,d)、7.23(1H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.36(1H,d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２７】
実施例８
（化合物８）4-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3,3-ジメチルブチルアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、1.33(1H,m)、1.49(1H,m)、2.06(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.81(2H,t)、4.03(2H,m)、4.22(2H,m)、4.33(1H,t)、7.09(1H,d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.55(1H,m)、7.59(2H,d)、8.31(1H,d)、8.46(1H,d)、8.50(1H,s)、9.04(1H,s)
【００２８】
実施例９
（化合物９）4-シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
シクロヘキサナール
NMR：1.04(3H,t)、1.06〜2.02(11H,m)、2.05(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(3H,s)、2.80(2H,t)、4.01(2H,m)、4.13(1H,d)、4.21(2H,m)、7.06(1H,d)、7.24(1H,m)、7.37(2H,d)、7.55(1H,m)、7.59(2H,d)、8.25(1H,m)、8.45(1H,d)、8.50(1H,s)、9.02(1H,s)
【００２９】
実施例１０
（化合物１０）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
イソバレルアルデヒド
NMR：0.97(6H,d)、1.00(2H,d)、1.07(3H,t)、1.33(1H,m)、1.65(1H,m)、2.06(2H,m)、2.40(3H,s)、2.59(3H,s)、2.79(2H,t)、4.03(2H,m)、4.16(1H,t)、4.20(2H,m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,m)、7.58(2H,d)、8.37(1H,d)、8.46(1H,m)、8.47(1H,s)、9.07(1H,s)
【００３０】
実施例１１
（化合物１１）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチル-1-プロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3-メチル-2-ブテナール
NMR：1.05(3H,t)、1.70(3H,s)、1.88(1H,s)、2.04(2H,m)、2.39(3H,s)、2.58(3H,s)、2.76(2H,t)、4.02(2H,q)、4.21(2H,m)、4.80(1H,d)、5.16(1H,d)、7.09(1H,d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.53(1H,d)、7.59(2H,d)、8.34(1H,d)、8.46(1H,d)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３１】
実施例１２
（化合物１２）4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
フェニルアセトアルデヒド
NMR：1.02(3H,s)、2.03(2H,m)、2.30(3H,s)、2.55(3H,s)、2.77(2H,m)、2.83(2H,m)、3.95(2H,m)、4.14(2H,m)、4.44(1H,t)、7.02(1H,d)、7.16〜7.30(7H,m)、7.31(2H,d)、7.42(2H,d)、7.56(1H,d)、8.22(1H,d)、8.45(1H,d)、8.49(1H,s)、8.98(1H,s)
【００３２】
実施例１３
（化合物１３）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.04(3H,s)、1.90(2H,m)、2.04(2H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、2.76(2H,m)、4.03(2H,q)、4.21(2H,m)、4.27(1H,t)、7.09(1H,d)、7.17〜7.27(7H,m)、7.40(2H,d)、7.51(1H,m)、7.55(2H,d)、8.34(1H,d)、8.45(1H,m)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３３】
実施例１４
（化合物１４）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 3-(3- ピリジル ) プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、2.03(2H,m)、2.47(3H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,t)、4.03(2H,q)、4.16(2H,m)、4.26(1H,m)、4.84(1H,d)、6.36(1H,d)、6.45(1H,d)、7.07(1H,d)、7.13〜7.45(8H,m)、7.38(2H,d)、7.60(2H,d)、8.28(1H,d)、8.42(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３４】
実施例１５
（化合物１５）6-メチル-4-ペンチル-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.86(3H,t)、0.91(3H,t)、1.28〜1.49(8H,m)、2.02(2H,m)、2.33(3H,s)、2.76(2H,t)、3.92(2H,m)、4.08(1H,t)、4.17(2H,m)、7.22(1H,m)、7.30(2H,m)、7.40(3H,m)、7.52(1H,d)、8.44(1H,d)、8.47(1H,s)
【００３５】
実施例１６
(化合物１６)6-メチル-4-ペンチル-2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル ニコチノイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.85(3H,t)、0.96(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.30(2H,m)、2.35(3H,s)、2.76(2H,t)、3.94(2H,m)、4.11(1H,t)、4.19(2H,m)、7.23(1H,m)、7.33(1H,m)、7.53(1H,m)、7.64(1H,m)、8.43〜8.47(2H,m)、8.53(1H,s)、8.61(1H,m)
【００３６】
実施例１７
(化合物１７)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 5-(3- ピリジル ) ペンチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.89(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.51(8H,m)、1.73(4H,m)、2.38(3H,s)、2.57(3H,s)、2.65(2H,t)、4.01(2H,m)、4.10(1H,t)、4.17(2H,m)、7.07(1H,d)、7.22(1H,m)、7.37(2H,d)、7.50(1H,d)、7.56(2H,d)、8.29(1H,m)、8.44(1H,d)、8.45(1H,s)、9.03(1H,s)
【００３７】
実施例１８
(化合物１８)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 5-(3- ピリジル ) ペンチルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.48(2H,m)、1.73(4H,m)、1.86(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.62(2H,t)、2.72(2H,m)、4.02(2H,q)、4.21(2H,m)、4.23(1H,t)、7.08(1H,d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.20(2H,d)、7.54(2H,d)、8.30(1H,m)、8.42(1H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３８】
実施例１９
(化合物１９)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3- アミノクロトン酸 [(Z)-3-(3- ピリジル )-3-(2- チエニル )-2- プロペニル ] エステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.53(8H,m)、2.38(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,q)、4.11(1H,t)、4.64(2H,m)、6.43(1H,t)、6.68(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25(1H,s)、7.37(1H,m)、7.41(2H,d)、7.56(2H,d)、7.69(1H,m)、8.34(1H,d)、8.59(1H,s)、8.65(1H,d)、9.06(1H,s)
【００３９】
実施例２０
(化合物２０) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 [(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、1.89(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、4.03(2H,q)、4.24(1H,t)、4.64(2H,m)、6.41(1H,t)、6.67(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1H,d)、7.15〜7.26(5H,m)、7.35(1H,m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.67(1H,m)、8.33(1H,d)、8.59(1H,s)、8.64(1H,d)、9.05(1H,s)
【００４０】
実施例２１
(化合物２１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 5-(3-ピリジル)ペンチルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.45(2H,m)、1.63(2H,m)、1.73(2H,m)、2.42(3H,s)、2.53(2H,t)、2.59(3H,s)、4.02(2H,m)、4.13(1H,m)、4.23(1H,t)、4.80(1H,d)、6.30(1H,dd)、6.41(1H,d)、7.10(1H,d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.29(2H,t)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、8.30(1H,m)、8.42(1H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００４１】
実施例２２
(化合物２２) 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
2'-クロロシンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.42(3H,s)、2.63(3H,s)、4.02(2H,q)、4.88(2H,m)、6.30(1H,d)、6.34(1H,d)、6.46(1H,dt)、6.67(1H,d)、6.86(1H,d)、7.13〜7.32(5H,m)、7.51(2H,d)、7.55(1H,d)、7.62(2H,d)、7.67(1H,d)、8.03(1H,d)、8.31(1H,d)、8.47(1H,dd)、8.56(1H,d)
【００４２】
実施例２３
(化合物２３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.86(3H,t)、1.03(3H,t)、1.28〜1.55(8H,m)、2.42(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.16(1H,t)、4.87(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.08(1H,d)、7.28(1H,m)、7.38(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.31(1H,d)、8.50(1H,dd)、8.63(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４３】
実施例２４
(化合物２４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニル)エチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
3-フェニルプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,s)、1.91(2H,m)、2.44(3H,s)、2.54(3H,s)、2.74(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、4.88(2H,d)、6.43(1H,dt)、6.69(1H,d)、7.08(1H,m)、7.16〜7.28(4H,m)、7.24(2H,d)、7.40(2H,m)、7.54(2H,d)、7.72(1H,m)、8.32(1H,m)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４４】
実施例２５
(化合物２５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.50(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,m)、4.16(2H,m)、4.85(1H,dd)、4.87(1H,d)、4.96(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,dd)、6.48(1H,d)、6.65(1H,d)、7.02(1H,d)、7.20(2H,m)、7.28(2H,t)、7.37(2H,d)、7.58(3H,d)、8.17(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)、8.99(1H,s)
【００４５】
実施例２６
(化合物２６) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-チエニル)エチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
3-チオフェンプロピオンアルデヒド
NMR：1.03(3H,s)、1.92(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.76(2H,m)、4.02(2H,m)、4.29(1H,t)、4.86(2H,d)、6.43(1H,dt)、6.68(1H,d)、6.95(1H,d)、6.98(1H,m)、7.07(1H,d)、7.23(1H,m)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.72(1H,m)、8.31(1H,m)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４６】
実施例２７
(化合物２７) 4-[(E)-2-(3-フリル)エテニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
(E)-3-(3-フリル)プロペナール
NMR：1.03(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.83(1H,d)、4.86(2H,m)、6.19(1H,d)、6.28(1H,d)、6.42(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.08(1H,d)、7.22〜7.26(3H,m)、7.33(1H,s)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,m)、8.32(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.54(1H,d)、9.05(1H,s)
【００４７】
実施例２８
(化合物２８) 4-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
３-シクロヘキシルプロパナール
NMR：0.85〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、4.01(2H,m)、4.15(1H,m)、4.87(2H,m)、6.46(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.10(1H,d)、7.26(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.35(1H,d)、8.50(1H,dd)、8.63(1H,d)、9.06(1H,s)
【００４８】
実施例２９
(化合物２９) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.05(3H,t)、1.52(4H,m)、2.04(2H,m)、2.40(2H,m)、2.45(3H,s)、2.55(3H,s)、4.00(2H,m)、4.85(1H,m)、4.89(1H,d)、5.13(1H,d)、6.44(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.01(1H,d)、7.28(1H,m)、7.32(2H,d)、7.58(2H,d)、7.73(1H,d)、8.15(1H,d)、8.48(1H,q)、8.61(1H,d)、8.97(1H,s)
【００４９】
実施例３０
(化合物３０) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.99(3H,t)、2.36(3H,s)、2.40(3H,s)、2.57(4H,m)、3.26(4H,m)、3.98(2H,q)、4.77(1H,d)、4.78(1H,dd)、4.94(1H,dd)、6.31(1H,dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,d)、7.19(2H,m)、7.24(2H,m)、7.25(4H,m)、7.34(2H,d)、7.58(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５０】
実施例３１
(化合物３１) 6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-メチルチオベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.98(3H,t)、2.40(3H,s)、2.50(3H,s)、3.97(2H,q)、4.79(1H,d)、4.80(1H,dd)、4.93(1H,dd)、6.31(1H,dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,d)、7.19(2H,d)、7.23(2H,m)、7.26(4H,m)、7.34(2H,d)、7.59(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５１】
実施例３２
(化合物３２) 2-[4-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.47(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.85(1H,d)、4.95(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,dd)、6.45(1H,d)、6.64(1H,d)、7.20(2H,m) 、7.28(2H,m)、7.38(2H,d)、7.46(1H,q)、7.56(2H,m)、7.59(2H,d)、7.77(1H,d)、7.85(2H,d)、8.16(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５２】
実施例３３
(化合物３３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.02(3H,t)、2.48(3H,s)、3.99(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.82(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.33(1H,dd)、6.39(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.64(1H,d)、7.04(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,s)、7.42(2H,d)、7.57(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５３】
実施例３４
(化合物３４) 6-メチル-2-(4-モルホリノフェニル)-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-モルホリノベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.40(3H,s)、3.20(4H,m)、3.86(4H,m)、3.98(2H,m)、4.77(1H,dd)、4.78(1H,d)、4.93(1H,dd)、6.32(1H,dd)、6.36(1H,d)、6.39(1H,m)、6.63(1H,d)、6.89(2H,d)、7.18(2H,m)、7.26(3H,m)、7.35(2H,d)、7.36(1H,m)、7.58(1H,d)、8.45(1H,q)、8.50(1H,d)
【００５４】
実施例３５
(化合物３５) 2-[4-(1-インドリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 4'-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.44(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,dd)、4.84(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.40(1H,dd)、6.44(1H,d)、6.64(1H,d)、6.71(1H,d)、7.20(4H,m)、7.27(3H,m)、7.37(3H,m)、7.50(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(2H,m)、7.70(1H,d)、8.44(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５５】
実施例３６
(化合物３６) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 3'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.96(3H,t)、2.45(3H,s)、3.96(2H,m)、4.81(1H,dd)、4.83(1H,d)、4.93(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.37(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.62(1H,d)、7.14(1H,s)、7.19(1H,s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,s)、7.42(2H,d)、7.68(1H,s)、8.44(1H,q)、8.48(1H,d)
【００５６】
実施例３７
(化合物３７) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
エチル 3'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.84(3H,t)、0.95(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.39(3H,s)、、3.94(2H,m)、4.11(1H,t)、4.84(2H,m)、6.42(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.11(1H,S)、7.22(1H,s)、7.26(3H,m)、7.32(2H,m)、7.49(1H,t)、7.63(1H,s)、7.72(1H,d)、8.45(1H,dd)、8.57(1H,d)
【００５７】
実施例３８
(化合物３８) 4-シクロヘキシル-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シクロヘキシルアルデヒド
NMR：1.06〜1.72(11H,m)、2.44(3H,s)、3.54(3H,s)、4.09(1H,d)、4.87(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.20(1H,s)、7.28(1H,q)、7.30(1H,s)、7.41(2H,m)、7.44(2H,d)、7.69(1H,s)、7.73(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)
【００５８】
実施例３９
(化合物３９) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：2.48(3H,s)、3.56(3H,s)、4.80(1H,dd)、4.81(1H,d)、4.96(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,d)、6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、6.97(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20(2H,m)、7.28(2H,m)、7.35(2H,d)、7.36(2H,m)、7.43(2H,d)、7.46(1H,s)、7.59(1H,d)、8.46(1H,q)、8.52(1H,d)
【００５９】
実施例４０
(化合物４０) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-フェニルエチニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
フェニルプロパギルアルデヒド
NMR：2.49(3H,s)、3.62(3H,s)、4.84(1H,dd)、4.87(1H,d)、5.03(1H,dd)、5.19(1H,s)、6.45(1H,dt)、6.74(1H,d)、7.17(1H,s)、7.21(2H,m)、7.24(1H,s)、7.37(1H,s)、7.38(2H,d)、7.39(2H,m)、7.40(2H,d)、7.45(2H,d)、7.62(1H,d)、8.46(1H,t)、8.55(1H,d)
【００６０】
実施例４１
(化合物４１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(3-チエニル)エテニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
(E)-3-(3-チエニル)プロペナール
NMR：2.50(3H,s)、2.57(3H,s)、3.58(3H,s)、4.80(1H,dd)、4.82(1H,d)、4.8(1H,dd)、6.21(1H,dd)、6.42(1H,dt)、6.45(1H,d)、6.65(1H,d)、7.05(1H,d)、7.10(1H,m)、7.21〜7.26(3H,m)、7.35(2H,d)、7.58(2H,d)、7.62(1H,m)、8.20(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.51(1H,d)、9.00(1H,s)
【００６１】
実施例４２
(化合物４２) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、3.59(3H,s)、4.85(1H,d)、4.89(1H,m)、6.40(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.66(1H,d)、7.08(1H,d)、7.21(2H,m)、7.28(2H,t)、7.36(2H,d)、7.38(2H,d)、7.60(3H,d)、8.27(1H,d)、8.46(1H,d)、8.53(1H,m)、9.03(1H,s)
【００６２】
実施例４３
(化合物４３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.02(2H,m)、2.46(3H,s)、2.74(2H,t)、4.00(2H,m)、4.16(1H,m)、4.24(1H,m)、4.80(1H,d)、6.32(1H,dd)、6.41(1H,d)、7.15(1H,dd)、7.19(1H,s)、7.22(1H,d)、7.28(5H,m)、7.36(2H,d)、7.37(1H,s)、7.40(2H,d)、7.50(1H,s)、8.41(1H,d)、8.42(1H,d)
【００６３】
実施例４４
(化合物４４) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
原料
エチル 4'-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.88(3H,t)、1.03(3H,t)、1.22〜1.53(8H,m)、2.04(2H,m)、2.41(3H,s)、2.78(2H,t)、3.99(2H,m)、4.11(1H,t)、4.20(2H,m)、7.18(1H,s)、7.22(1H,m)、7.28(1H,s)、7.36(2H,d)、7.41(2H,d)、7.51(1H,s)、7.53(1H,m)、8.46(1H,q)、8.49(1H,d)
【００６４】
実施例４５
(化合物４５) 4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
4-シクロヘキシルブチルアルデヒド
NMR：0.84〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.20(2H,m)、2.38(3H,s)、2.59(3H,s)、3.16(2H,t)、4.01(2H,m)、4.10(1H,t)、4.30(2H,m)、7.10(1H,d)、7.40(2H,d)、7.44(1H,dd)、7.56(2H,d)、8.27(1H,m)、8.34(1H,d)、8.79(1H,dd)、9.05(1H,s)、9.20(1H,d)
【００６５】
実施例４６
(化合物４６) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、1.51(4H,m)、2.01(2H,m)、2.19(2H,m)、2.39(2H,m)、2.37(3H,s)、2.58(3H,s)、3.14(2H,m)、3.99(2H,m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.83(1H,d)、5.08(1H,d)、7.09(1H,d)、7.39(2H,d)、7.44(1H,dd)、7.59(2H,d)、8.27(1H,m)、8.32(1H,d)、8.79(1H,dd)、9.04(1H,s)、9.19(1H,d)
【００６６】
実施例４７
(化合物４７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.00(3H,t)、2.18(2H,m)、2.50(3H,s)、2.53(3H,s)、3.09(2H,t)、4.00(2H,m)、4.24(1H,m)、4.37(1H,m)、4.81(1H,d)、6.33(1H,dd)、6.42(1H,d)、6.97(1H,d)、7.15(1H,t)、7.23(2H,t)、7.29(2H,m)、7.34(2H,d)、7.51(1H,s)、7.57(2H,d)、8.04(1H,d)、8.06(1H,m)、8.71(1H,dd)、8.94(1H,s)、9.07(1H,d)
【００６７】
実施例４８
(化合物４８)4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル
原料
エチル 4'-(ベンズイミダゾール-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステル
シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、1.51(4H,m)、2.02(2H,m)、2.19(2H,m)、2.39(2H,m)、2.44(3H,s)、3.14(2H,m)、3.98(2H,m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.82(1H,d)、5.10(1H,d)、7.35(2H,m)、7.43(1H,m)、7.48(2H,d)、7.52(1H,m)、7.53(2H,d)、7.73(1H,s)、7.86(1H,m)、8.26(1H,m)、8.79(1H,dd)、9.19(1H,d)
【００６８】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物４８）の各置換基の構造を表１〜表７に示す。
【００６９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
（製剤例)
実施例４９(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１) ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物（化合物１）、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００７７】
(試験例)
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験
ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表８〜表１０に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４８はＡＤＭと化合物４８（１μg/ml）併用群を表す。
【００７８】
【表８】
【表９】
【表１０】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験
試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表１１に示した。表１１中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＤＭ＋化合物２はＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物１５はＶＣＲと化合物１５（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００８２】
【表１１】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８ ８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。その結果を表１２〜表１４に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物１はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物４３はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物４３（１００mg／kg）併用群を表す。
【００８４】
【数１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣl収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０ｍＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物を１×１０-10Ｍより１×１０-5Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は陽性対照化合物ニカルジピンと共に表１５に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００８９】
【表１５】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、１０００mg/kgから２５０mg/kgまで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行った。
試験結果を以下に示す。
【発明の効果】
本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表１１から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、４８３〜９５２倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物２（化合物１μg/ml）を併用したものでは９.６倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
Claims (10)
- 式(Ｉ)
- Ｒ1がイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環を置換基として有してもよいフェニル基又はピリジル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- Ｒ1がイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環が置換したフェニル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- Ｒ1がフェニル基、３−ピリジル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（ベンズイミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−（１−イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基又は４−（１−インドリル）フェニル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- Ｒ2がメチル基、エチル基又はプロピル基である請求項１ないし請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- Ｒ3がＣ3〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；フエニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基又はシクロヘキシリデン基が置換したＣ1〜Ｃ3低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ3低級アルケニル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルキニル基；又はシクロアルキル基である請求項１ないし請求項４記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- Ｒ4が−Ａ−Ｒ5を表し、Ａがトリメチレン基、プロペニレン基又はペンタメチレン基であり、Ｒ5が３−ピリジル基３−ピリジルカルボニル基又は４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル基である請求項１ないし請求項６記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
- 請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩もしくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32397297A JP3897425B2 (ja) | 1996-11-25 | 1997-11-11 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| CA002272945A CA2272945A1 (en) | 1996-11-25 | 1997-11-25 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| PCT/JP1997/004287 WO1998023607A1 (fr) | 1996-11-25 | 1997-11-25 | Derives de 1,4-dihydropyridine |
| EP97913436A EP0943615A1 (en) | 1996-11-25 | 1997-11-25 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32801096 | 1996-11-25 | ||
| JP8-328010 | 1996-11-25 | ||
| JP32397297A JP3897425B2 (ja) | 1996-11-25 | 1997-11-11 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10204061A JPH10204061A (ja) | 1998-08-04 |
| JP3897425B2 true JP3897425B2 (ja) | 2007-03-22 |
Family
ID=26571355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32397297A Expired - Fee Related JP3897425B2 (ja) | 1996-11-25 | 1997-11-11 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0943615A1 (ja) |
| JP (1) | JP3897425B2 (ja) |
| CA (1) | CA2272945A1 (ja) |
| WO (1) | WO1998023607A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6306853B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-10-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58152816A (ja) * | 1982-03-08 | 1983-09-10 | Japan Found Cancer | 制癌剤効果増強剤及び制癌作用増強方法 |
| JPH01156959A (ja) * | 1987-09-05 | 1989-06-20 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍効果増強剤 |
| JPH01316357A (ja) * | 1988-02-24 | 1989-12-21 | Ajinomoto Co Inc | 癌耐性克服剤及び新規１，４‐ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP3897371B2 (ja) * | 1995-03-13 | 2007-03-22 | 興和創薬株式会社 | 抗癌剤耐性克服剤 |
-
1997
- 1997-11-11 JP JP32397297A patent/JP3897425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-25 EP EP97913436A patent/EP0943615A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-25 WO PCT/JP1997/004287 patent/WO1998023607A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-11-25 CA CA002272945A patent/CA2272945A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998023607A1 (fr) | 1998-06-04 |
| CA2272945A1 (en) | 1998-06-04 |
| JPH10204061A (ja) | 1998-08-04 |
| EP0943615A1 (en) | 1999-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003503386A (ja) | １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用 | |
| JPH0542431B2 (ja) | ||
| EP0097821B1 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0258033A2 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| US5843950A (en) | 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU221811B1 (hu) | N-acilezett-piperidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4450165A (en) | Dihydropyridine compounds | |
| JP2007509074A (ja) | 化合物、組成物、および方法 | |
| JPS61257983A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| US4753936A (en) | Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
| JPH0641464B2 (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| JP3897425B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4921866A (en) | 1,3-dioxanes | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| KR880000131B1 (ko) | 디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| JP3897473B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| WO1998058930A1 (fr) | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant | |
| JP3897371B2 (ja) | 抗癌剤耐性克服剤 | |
| EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4847273A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP4046379B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH05117235A (ja) | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060609 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060922 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061120 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061215 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061219 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110105 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |