JPH01316357A - 癌耐性克服剤及び新規１，４‐ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童栗上ｑ科朋分立 本発明は、癌化学療法の問題となっている多剤耐性株に
おける制癌剤の細胞外への排出を抑制することにより、
多剤耐性を獲得した癌細胞を治療する新規多剤耐性克服
薬及び、多剤耐性克服剤として有用な新規１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体に関する。

ｌ來■技専 現在の癌化学療法においては、治療中に制癌剤が効かな
くなるという「獲得耐性」、中でも一種のみならず、複
数の制癌剤に対しても同時に耐性を示す「多剤耐性」が
大きな問題になっている。

この多剤耐性を獲得した細胞においては、投与した制癌
剤の排出機能が亢進していることが証明されている（鶴
尾　隆、リバーサル　オブ　マルチドラッグ　レジスタ
ンス　バイ　カルシウム　チャンネル　ブロソカーズ　
アンド　アザ−エージェンツ「モレキュラー　アンド　
セルラー　バイオロジー　オブ　マルチドラッグ　レジ
スタンス　イン　チューマー　セルズ」アイ・ビー・ロ
ビンソン！（１９８Ｂ））　８尾　　隆、ファルマシア
レビュー隘２３．　１１５−１２５　（１９８７）参照
）。

ところでこの排出機能先進による癌細胞内の制癌剤量減
少を防ぐために制癌剤を大量投与したのでは、副作用が
大きくなり、有用な治療法とはなり得ない。これを克服
する方法として制癌剤と一部のカルシウム拮抗剤の併用
投与が有用であることが動物実験で確認されている（前
述引用文献参照）。しかしながらこの方法で効力を発現
するカルシウム拮抗剤の用量では、降圧作用も大きく、
毒性が強いという欠点があった。

−Ｈが”パシよ゛と　る看　。

従来のカルシウム拮抗剤を多剤耐性克服剤として用いた
場合は、治療効果に比し、副作用が強いという欠点があ
った。従ってより治療効果が高く、より毒性が低い、多
剤耐性克服剤の開発が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、種々の１．４−ジヒドロピリジン誘導体
を合成し、癌の多剤耐性を克服する化合物を鋭意探索し
た結果、一般式（１）で示される化合物が顕著な癌耐性
克服作用を有することを見出し、この発見に基づき本発
明を完成するに至った。

上記中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数６〜１４
のアリール基を表わす。アリール基としては例えばフェ
ニル基やナフチル基が挙げられる。

Ｒ２及びＲ３は、同一もしくは、異なっていて、それぞ
れアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル
等の炭素数１〜５の低級アルキル基）、アルキル（例え
ば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ　ｔ、ブチ
ル等の炭素数１〜５の低級アルキル基）オキシカルボニ
ル基、アリール（例えば、フェニル、ナフチル等炭素数
６〜１４のアリールジカルボニル基、置換（例えばメチ
ル、ジメチル、ジベンジル等の炭素数３〜１４の有ａ基
）又は無置換のアミノカルボニル基、ヒドロキシカルボ
ニル基、ホルミル基又はシアノ基を表わす。これらは炭
素数１〜５の低級アルキル基、炭素数１〜５の低級アシ
ル基、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等の置換基を有してい
てもよい。

Ｒ４及びＲ５は、同一もしくは、異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、メチル基、エチル基等の炭素数１〜
５の低級アルキル基、ヒドロキシメチル基１．ハロゲン
原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、置換
（例えばメチル、ジメチル、ジベンジル等の炭素数３〜
１４の有機基）又は無置換のアミノ基、ホルミル基を表
わす。

Ｒ６は、アルキル基（例えば炭素数１〜１０のアルキル
基、アラルキル基（例えばアルキル部分の炭素数が１〜
１０のフェニルアルキル基）、アルキル（例えば炭素数
１〜５の低級アルキル基）オキシカルボニル基又はアラ
ルキル（例えばアルキル部分の炭素数が１〜５のフェニ
ルアルキル）オキシカルボニル基を表わす。これらは炭
素数１〜５の低級アルキル基、炭素数１〜５の低級アシ
ル基、ヒドロキシル基、アミノ酸、シアノ基、ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等の置換基を有してい
てもよい。上記有機基のアルキル部分は二重結合、三重
結合、ヘテロ原子（例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原
子）を含んでいてもよい。

Ｒ１を表わすアリール基は、例えばフェニル基、ナフチ
ル基等であるが、置換基を有する場合の置換基は例えば
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルの炭素数１〜５の
低級アルキル基、水酸基、メトキシ、エトキシ等の炭素
数１〜６の低級アルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、
炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ニトロ基、置換
（例えばメチル、ジメチル、ジベンジル等の炭素数１〜
１４の有機基）又は無置換のアミノ基、ニトリル基、ト
リフルオロメチル基よりなる群より選ばれる有機基であ
る。Ｒ２又はＲ３は、メチル基、ヒドロキシメチル基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカル
ボニル基、メトキシエチルオキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ベンジル
アミノカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、ホルミ
ル基又はシアノ基を表わし、Ｒ６がアラルキル基の場合
は、メチレン部分の末端に、置換基を有してもよいフェ
ニル基又はフェノキシ基を有し、さらにメチル、エチル
、イソプロピル等炭素数１〜５の低級アルキル基、ニト
リル基、オキソ基よりなる群より選ばれる置換基を有し
ていてもよい。メチレン部分は、例えば炭素数３〜９の
アルキレンの外、炭素数３〜９のアルケニレン、炭素数
３〜９のアルキニレンを表わしてもよい。そのフェニル
基に置換基を有する場合の置換基は、例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル等炭素数１〜５の低級アルキ
ル基、水酸基、メトキシ、エトキシ等炭素数１〜５の低
級アルキルオキシ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキ
シ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、置換（例えばメチ
ル、エチル等のアルキル基、ベンジル基等の炭素数１〜
１４の有機基）又は無置換のアミノ基、ニトリル基、ト
リフルオロメチル基よりなる群より選ばれる有機基であ
り、あるいはＲｈがメチル、エチル基、エトキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表わす。

尚、前記化合物に関係する先行文献として特開昭６２−
１９２３５９号公報が見出されているが、本件用途を示
唆する記載は何ら見当らない。

又、前記化合物（１）のうち−船式（ＩＩ）で表わされ
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体は新規化合物であり
、高い活性を有し、新しい生理活性も期待される有用な
物質である。

■ （Ｃ１ｈ）、、（ｎ　） Ｉ４ Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲＳは前記と同じ意味を有する。

Ｒ’、Ｒ１１，Ｒ９，Ｒ”及びＲ１は、同一もしくは異
なっていて、それぞれ、水素原子または、例えばフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等炭素数１〜５の低級アル
キル基、水酸基、炭素数１〜７のメトキシ、エトキシの
低級アルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、
置換（例えばメチル、ジメチル、ジベンジル等の炭素数
１〜１４の有機基）又は無置換のアミノ酸、ニトリル基
、トリフルオロメチル基、又は隣接する２つの置換基が
炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基よりなる群より選
ばれる有機基を表わす。

ｎは２〜９の整数を表わす。

Ｘはメチレン、酸素原子、Ｎ　Ｈｌ又は、カルボニルを
表わし、メチレンはメチル、エチル、イソプロピル等炭
素数１〜５の低級アルキル基、ニトリル基およびオキソ
基よりなる群より選ばれる置換基を有してもよい。

Ｒｌｉｔ、　　Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ７％及びＲ１６は、
同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子、または
、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等炭素数１
〜５の低級アルキル基、水酸基、メトキシ、エトキシ等
炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基、炭素数１〜３の
アルキレンジオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、
アミノ基、ニトリル基、トリフルオロメチル基よりなる
群より選ばれる有機基を表わす。

本発明の新規物質は、塩の形態であってもよい。

本発明の化合物は、ハンシュ型の１．４−ジヒドロピリ
ジン環形成反応（Ａ、５ａｕｓｉｎｓ、　Ｇ、Ｄｕｂｕ
ｒｓＨＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ＋　　２ユ、　　２６
９　　（１９８Ｂ）参照）に従って製造することができ
るが、例えば一般式（Ｉｎ）で示される化合物とアセト
酢酸メチル（ＩＶ）をベンゼン、トルエン、メタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドあ
るいはジメチルホルムアシド等の有機溶媒の存在下また
は不存在下に加熱または加熱還流して得られる化合物（
Ｖ）に、次いで３−アミノ−クロトン酸メチルエステル
（Ｖｌ）を同様の条件下に反応させることで１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体〔■〕を製造する。更に化合物〔
■〕をジオキサン、テトラヒドロラン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な有機
溶媒中で、水素化ナトリウムの存在下に一般式〔■〕で
示される化合物と反応させることにより製造することが
できる。

（ＩＩＩ）　　　　　　（ＩＶ） （Ｖ） 〔■〕 また、上記の方法により生成した反応生成物、即ち、一
般式（１）で表わされる化合物は常法の単離精製手段、
例えば溶媒による抽出、クロマトグラフィー、結晶化等
によって反応混合物から容易に分離し、且つ精製するこ
とができる。

本発明において、前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体
を癌耐性克服剤として使用する場合は、制癌剤と同時に
または別々に経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内、坐剤等）により投与される。投与量は、症
状により異なるが、通常成人当り１〜１０００■の用量
範囲で一般に数回に分けて１日当り１〜３０００■であ
る。

組み合わせて用いられる制癌剤としては、例えばビンク
リスチン、ビンブラスチン、ダウノマイシン、アドリア
マイシン、アクチノマイシンＤドアクラジノマイシンＡ
１エトポシド、ブレオマイシン、ペプロマイシン、シス
プラチン、メソトレキセート、５−フルオロウラシル及
びその誘導体等の通常の癌治療に用いられる化学療法剤
を挙げることができる。さらに、本発明の１．４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は耐性出現前においても前記の制癌
剤と組み合わせて同様に用いることにより制（癌耐性克
服剤華独または制癌剤との混合物）に賦形剤、さらに必
要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤
としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビ
アゴム、トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、
ポリビニぞ本発明に使用する上記化合物を製剤化するた
めには１通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、坐剤等の剤型とする。

ルビロリドン等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、
寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加す
ることが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、
ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳、桂皮末
等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
もちろんさしつかえない。

注射剤を調整する場合には、主薬（癌耐性克服剤単独ま
たは制癌剤との混合物）に必要によりｐＨ調整剤、緩衝
剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤とする。

実施例 以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。

実施例１ １．４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル
　−６−シメチルー１−３−フエニルゾ３．４−ジメト
キシベンズアルデヒド５４．８ｇ（０，３３ｍｏ　１　
）と、アセト酢酸メチル３４．８　ｇ　（０，３ｍｏ１
）のベンゼン（２１ｍｌ）？容液にピペリジン１．０２
ｇ　（１２ｍｍｏｌ）　、続いて酢酸３．６６　ｇ　（
６１ｎｕａｏ　＆　）を滴下し、ディーン・シュターフ
の装置を用いて加熱・脱水を水の留出がなくなるまで続
けた。溶媒を留去することにより得た油状物は５日間静
置することにより一部結晶化した。吸引濾過により、２
−（３，４−ジメトキシベンリデン）アセト酢酸メチル
を黄色結晶として得た。収１４１．１ｇ、収率５２％、
融点９３−９５℃ ２−　（３，４−ジメトキシベンジリデン）アセト酢酸
メチル５．０　ｇ　（１８，９ｍｍｏｊりと３−アミノ
クロトン酸メチル２．１８　ｇ　（１８，９ｍｍｏｆ）
のトルエン（１００ｍｊり？容液を、ディーン・シュタ
ーフの装置を用いて加熱・脱水した。溶媒を留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎｇ／　ＣｌＩＣｌ　ｓ
）で分離・精製することにより、表題化合物を黄白色固
体として得た。

収量４．３０ｇ、収率６３％、融点１５３．５−１５５
℃アルゴン雰囲気下で６０％水素下ナトリウム０、２６
　ｇを数１１１７！の乾燥ヘキサンを用いて洗浄後、ジ
メチルホルムアミド１０ｍｊ？を加えた。これに、よく
攪拌しながら、１．４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２，６−シメチルー３，５−ピリジ
ンジカルボン酸３．５−ジメチルエステル２ｇ　（５，
５ｍｓ＋ｏ　ｌ　ｅ）のジメチルホルムアミド溶液２０
＋＋＋βを滴下した。９０℃で１時間加熱後、３−フェ
ニルプロピルブロマイドのジメチルホルムアミド溶液２
０ｍｆｆを滴下し、さらに１時間、９０℃で加熱した。

室温に戻し、２００ｍｊ！のエーテルを加えて水洗後、
溶媒を減圧留去して得た粗精製物をカラムクロマトグラ
フィー（ｓｔｏｔ／　ｎ−１ｌｅｘａｎｅ−＾ｃＯＥｔ
２　：　１　）で精製して、目的物０．８ｇ（収率３０
％）を得た。融点９７〜９８℃実施例２〜４６ 上記実施例１と同様の方法により、下記化合物をそれぞ
れ製造した。

実施例４７ １．４−ジヒドロピリジン−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，６−シメチルー１−（３−フェニルプ
ロピル）−３，５−ピリジンカルボン酸−３，５ジメチ
ルエステル３．３１　ｇ　（６，９ｍｍｏｌをメタノー
ル１５ｍ１に溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水１０ｍ１
を加えた。８０℃で８時間反応させた後、室温に戻し水
を投入した。ＩＮ塩酸水でｐＨをＩに調整し塩化メチレ
ンで抽出した後、カラムクロマトグラフィーで精製し油
状の目的物０．７５ｇ　（２，１ｍｍｏｌ）を得た。収
率３０％実施例４８ チルエステルの合成 実施例４７と同様の方法で油状の目的物を得た。

収率３８％ 実施例４９ １．４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，６−シメチルー１−（３−フェニルプロピル）
−３−シアノ−５−ピリジンカルボン酸５−メチルエス
テル１．４８　ｇ　（３，３２ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン４２ｍ１に溶かし、室温でＩＮ水素化アルミニ
ウムリチウム／ジエチルエーテル溶液１．８　ｍｊ２　
（１，８ｍｍｏ＃）を滴下した。

２０分後、反応液を氷に注ぎ、塩化メチレンを加え不溶
物を決別した。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、油状の目的物１．０８　ｇ（２，５８ｍｍｏＪ）を得
た。収率７８％実施例５０ １．４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル
５ １．４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，６−シメチルー１−（３−フェニルプロピル）
３−シアノ−５−ヒドロキシメチルピリジン１３　ｍｇ
　（０，０２６ｍｍｏ　１　）を塩化メチレン０．４５
ｍｌ１に溶かし、活性二酸化マンガン５■（４０％ｏｆ
ｓｍ）を加え８０℃に加熱した。１時間後、室温に戻し
、濾過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、油状の目的物７、４　ｍｇ　（０，
０１５ｍｍｏ　ｌ　）を得た。収率５８％実施例５１ アセチレンカルボン酸メチルエステル４．３ｇ（５１ｍ
ｍｏＪ）　、ベラトアルデヒド４．２ｇ（２６ｍｍｏ１
）、酢酸４．５ｍｌ、酢酸アンモニウム４．５ｇ　（５
８ｍｍｏ５）を混合し、６０℃で２０分間反応させた。

次いで水中に投入し、生成物を塩化メチレンで抽出後、
乾燥、濃縮し、メタノールより結晶化して目的物２．８
　ｇ　（８，４ｍｍｏｌ）を得た。

このものを実施例１と同様にしてフェニルプロピルブロ
マイドと反応させ、最終生成物２．５ｇ（５，５ｍｍｏ
ｆ）を得た。収率６７％、融点１０７〜１１３℃ 実施例５２〜７９ 下記化合物をそれぞれ製造した。

方　１８０　　　焦面　　　　　　　”１００　Ｘ　１
０　’ｃｅｌｌｓ／　ｍｌ　／ｗｅｌｌの濃度のビンク
リスチン（Ｖ　ＣＲ）耐性癌細胞ＡＤ＋ｏをＩ　ｍｌ／
ｗｅｌｌで細胞播種し、−日培養後、（’Ｈ）ＶＣＲ（
１０Ｘ　１０　’ｄｐｍ／　ａｓｓａｙ）入り、ＲＰＭ
１１６４０−５％ＦＢＳ−ＫＭ　−１０ｍＭ　Ｈｅｐｅ
ｓ８０．５　ｍｌと交換し、薬物をＤＭＳＯに溶かし、
その後ＰＢＳで希釈し、最終濃度が０．１μｇ／ｌｌ１
１及び１μｇ／ｍｌになるように５μｌを培養液に加え
た。

ＣＯ□培養器で２時間培養し、氷冷したＶＣＲ入りＰＢ
３１．５１１１Ｊで５回洗浄し、０．２ＮＮａＯ■０．
５ＩＩ１１を加え、細胞をバイアルに移し、５６℃で３
０〜６０分温浴で細胞を溶解させた。Ａｃ１ｄ−Ａｑｕ
ａｓａｌ　　２４　ｍｌを加え、液体シンチレーション
カウンターで、細胞内に取り込まれていた〔３Ｈ〕■Ｃ
Ｒｔを計測した。薬物を入れない時の細胞内取り込み量
をコントロールとし、そのコントロールに対するＭＨ）
ＶＣＲ取り込み量を％で表示し、癌而性克服作用評価を
した。

結果は次表に示した。

８１Ｅ′リイ　　（降圧作　１・ｆ）パ供試動物として
、充分順化飼育し高血圧が確認されている層性ＳＨＲ（
自然発症高血圧ラット、体重４００〜４４０　ｇ）を６
匹使用した。

試料（１０■／に＋ｒ）の２．５％ニコール、２．５％
エタノールを含む生理食塩水溶液ｌｌ１１１を１回静脈
内投与した。悲観血的血圧測定法にて血圧を測定した。

結果は次表に示した。

以上の結果から、本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘
導体は、癌而性克服作用を有し、かつ、降圧作用を示さ
ないことが示された。故に、副作用の少ない優れた癌耐
性克服剤の提供が期待できる。

従って、本発明は、特に医薬産業上極めて有用である。

手続補正Ｗ口幻 平Ｆ７ＦＣ＋年５月３１８ ２、発明の名称　　　癌耐性克服剤及び新規１．４−ジ
ヒドロピリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との閏；系　　特許出願人

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する
   癌耐性克服剤。 ただし式中、Ｒ＾１は置換基を有してもよいアリール基
   を表わす。 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一もしくは異なっていて、置換
   基を有してもよく、それぞれ、アルキル基、アルキルオ
   キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラ
   ルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒド
   ロキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシメチル基
   、及びシアノ基よりなる群より選ばれる有機基を表わす
   。 Ｒ＾４は、水素原子またはメチル基、エチル基、ヒドロ
   キシメチル基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び
   ホルミル基よりなる群より選ばれる有機基を表わす。 Ｒ＾５は水素原子またはメチル基、エチル基、ヒドロキ
   シメチル基、ハロゲン原子、シアノ基及びホルミル基よ
   りなる群より選ばれる有機基を表わす。 Ｒ＾６は、置換基を有してもよく、アルキル基、アラル
   キル基、アルコキシカルボニル基及びアラルキルオキシ
   カルボニル基よりなる群より選ばれる有機基を表わし、
   各々の有機基のアルキル部分は二重結合、三重結合、ヘ
   テロ原子を含んでいてもよい。
2. （２）ジヒドロピリジン誘導体が医薬的に許容し得る塩
   の形態にある請求項１記載の癌耐性克服剤。
3. （３）Ｒ＾１のアリール基がフェニル基またはナフチル
   基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３において、アルキル基は炭
   素数１〜５の低級アルキル基であり、アルキルオキシカ
   ルボニル基のアルキルが炭素数１〜５の低級アルキルで
   あり、アリールオキシカルボニル基のアリールがフェニ
   ルであり、アラルキルオキシカルボニル基のアラルキル
   がフェニルアルキルであり（そのアルキル部分は炭素数
   １〜５の低級アルキルである。）、Ｒ＾６において、ア
   ルキル基は、炭素数１〜１０のアルキル基であり、アラ
   ルキル基はフェニルアルキル基であり（そのアルキル部
   分の炭素数は１〜１０である。）、アルコキシカルボニ
   ル基のアルキル部分は炭素数１〜５の低級アルキルであ
   り、アラルキルオキシカルボニル基のアラルキルはフェ
   ニルアルキルであり、アルキル部分は炭素数１〜５の低
   級アルキルである請求項１記載の癌耐性克服剤。
4. （４）Ｒ＾２またはＲ＾３が、メチル基、ヒドロキシメ
   チル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
   、イソプロピルオキシカルボニル基、メトキシエチルオ
   キシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジル
   オキシカルボニル基、アミノカルボニル基、メチルアミ
   ノカルボニル基、又は、ベンジルアミノカルボニル基で
   ある請求項１記載の癌耐性克服剤。
5. （５）Ｒ＾６が、アラルキル基でありアルキレン部分の
   末端に、置換基を有してもよいフェニル基又はフェノキ
   シ基を有し、アルキレン部分は炭素数１〜１０の低級ア
   ルキル基であり、ニトリル基及びオキソ基よりなる群よ
   り選ばれる置換基を有していてもよく、又はアルキレン
   部分が炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含んでい
   てもよい請求項１記載の癌耐性克服剤。
6. （６）Ｒ＾１が、置換基を有するアリール基であり、又
   は、Ｒ＾６が、置換基を有するアリール部分を含有する
   とき、該置換基が、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低級
   アルキル基、水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキ
   シ基、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基、ニトロ基
   、アミノ基、ニトリル基、及びトリフルオロメチル基よ
   りなる群より選ばれる有機基である請求項１記載の癌耐
   性克服剤。
7. （７）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は
   、同一もしくは異なっていて、それぞれ、水素原子、ハ
   ロゲン原子、炭素数１〜５の低級アルキル基、水酸基、
   炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基、ベンジルオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、トリフルオロメ
   チル基を表わし、またはベンゼン環上隣接する二つの置
   換基が一緒になって炭素数１〜３のアルキレンジオキシ
   基を表わしてもよい。 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一もしくは、異なっていて、そ
   れぞれ、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシカル
   ボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシ
   カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メト
   キシエチルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル
   基、ベンジルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基
   、メチルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニ
   ル基、ヒドロキシカルボニル基、ホルミル基又はシアノ
   基を表わす。 Ｒ＾４及びＲ＾５は、同一もしくは異なっていて、それ
   ぞれ水素原子、メチル基又はエチル基を表わす。 ｎは２〜９の整数を表わす。 Ｘはメチレン、酸素原子、ＮＨ、又は、カルボニルを表
   わす。メチレンは炭素数１〜５の低級アルキル基、ニト
   リル基を有していてもよく、また−ＮＨは炭素数１〜５
   の低級アルキル基を有していてもよい。 Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５及び
   Ｒ＾１＾６は、同一もしくは異なっていて、それぞれ水
   素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低級アルキル基
   、水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ基、ベン
   ジルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基又はト
   リフルオロメチル基を表わし、またベンゼン環上隣接す
   る二つの置換基が一緒になって炭素数１〜３のアルキレ
   ンジオキシ基を表わしてもよい。