JPH10204061A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン誘導体

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JPH10204061A
JPH10204061A JP9323972A JP32397297A JPH10204061A JP H10204061 A JPH10204061 A JP H10204061A JP 9323972 A JP9323972 A JP 9323972A JP 32397297 A JP32397297 A JP 32397297A JP H10204061 A JPH10204061 A JP H10204061A
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成之 田坂
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裕正 大森
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用
を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供
する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェニル基又は複
素環基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表
し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
よいシクロアルキル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、
ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよい
Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有し
てもよいピリジル基、ピリジルカルボニル基又はピペラ
ジニル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩も
しくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗癌剤耐性克服作用又は
抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる
塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又
は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体につい
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているにすぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合
物など）の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
11巻 750-759(1984)〕 更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４０
０８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公
平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジン
の４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化
合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１
３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位に
フェニル基等の芳香環が結合した化合物が、ＷＯ９６／
０４２６８には１，４−ジヒドロピリジンの４位にアル
キル基等が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有す
ることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11
巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシ
ウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤とし
て用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でな
いという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はも
ともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対し
て作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多
量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及
ぼすことが避けられないという欠点がある。また、前述
の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特
開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号
公報、ＷＯ９６／０４２６８に記載のように、抗癌剤効
果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカル
シウム経路遮断作用を殆ど有しないため、好ましい化合
物もある。しかし、これらの公報に記載の１，４−ジヒ
ドロピリジン化合物は、いずれも本発明とは明らかに異
なった構造を有するものであり、４位にアルキル基等が
置換し、２位にピリジル基等の複素環基が置換した化合
物については全く記載がない。
【０００４】本発明者らは、種々の置換基を有する１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物
につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスク
リーニングを行った。その結果、新規化合物である式
(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌
剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得し
た癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性
克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化
合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期
間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作
用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を
完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェ
ニル基又は複素環基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アル
キル基を表し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8の
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を
有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5
を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有し
てもよいＣ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換
基を有してもよいピリジル基、ピリジルカルボニル基又
はピペラジニル基を表す）で表される、１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容し
うる塩もしくは水和物を有効成分とする医薬特に抗癌剤
耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体
において、Ｒ1としては、置換基を有してもよいフェニ
ル基又は複素環基を挙げることができる。好ましくは、
フエニル基、ピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペ
ラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベン
ズイミダゾール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ば
れる１つの複素環が置換したフェニル基、具体的には、
フエニル基、３−ピリジル基、４−(２−メチルイミダ
ゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−
(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル)
フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（ベ
ンズイミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１−
イミダゾリル）フェニル基、３−（１−イミダゾリル）
フェニル基、４−モルホリノフェニル基、４−（１−イ
ンドリル）フェニル基等を挙げることができる。Ｒ2と
しては、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルキル基、好ましくはメチル
基、エチル基又はプロピル基を挙げることができる。Ｒ
3としては、置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、又は置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6
のアルキル基又はアルケニル基；フエニル基、チエニル
基、フリル基、シクロへキシル基又はシクロヘキシリデ
ン基等が置換したＣ1〜Ｃ3低級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ3低
級アルケニル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルキニル基；又はシ
クロアルキル基を挙げることができる。具体的にはイソ
プロピル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ブチル基、２，２−
ジメチルプロピル基、２−メチルプロピル基、２−メチ
ル−１−プロペニル基、ベンジル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基、２−フェニルエテニル基、２−
フェニルエチニル基、２−チエニルエテニル基、２−フ
リルエテニル基、２−シクロヘキシルエテニル基、シク
ロヘキシル基等を挙げることができる。
【０００９】Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、ＡはＣ2〜Ｃ8のア
ルキレン基又は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルケ
ニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル
基又はピペラジニル基を表す。好ましくは、ＡはＣ3〜
Ｃ6の直鎖状アルキレン基又は置換基を有してもよいＣ3
〜Ｃ6のアルケニレン基を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、
３−ピリジルカルボニル基、又はフェニル基、ベンジル
基、ベンズヒドリル基又は１−フェニル−１−ピリジル
メチル基等が置換したピペラジニル基を表す。特に、Ａ
はトリメチレン基、ペンタメチレン基、プロペニレン
基、チエニル基等の複素環基が置換したプロペニレン基
等を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、ニコチノイル基、４
−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル基等を挙げるこ
とができる。本発明では、好ましい化合物の具体例とし
て実施例に示したすべての化合物を挙げることができ
る。
【００１０】本発明によって提供される式(Ｉ)で示され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来か
ら１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式
(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造
することができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4等は式(Ｉ)のそ
れと同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。
これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公
知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト
酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させるこ
とによって製造することが出来る。また、３−アミノク
ロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニ
アガスを作用させることによって製造することが出来
る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている
公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール
類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得られた
式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製する
ことができる。
【００１３】式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存
在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性
体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合
物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合
があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混
合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別
結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれ
の異性体に分離することができる。
【００１４】本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、
抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させる
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。
【００１５】本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又
は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は
非経口などの適当な投与方法により投与することができ
る。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与
の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げら
れる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上
許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製す
ることができる。
【００１６】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
【００１７】本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、
１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非
経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜
２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１８】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3
溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００１９】実施例１ 4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5
-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル(化合物１)の合成 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート1.5g と3-アミノクロトン酸
3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.1g、イソブチルア
ルデヒド0.4 g をイソプロパノール20 ml中で6時間
加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固
し、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
目的化合物0.67g(23%)を得た。 NMR：0.92(6H,m)、1.03(3H,t)、1.80(1H,m)、2.05(2H,
m)、2.38(3H,s)、2.63(3H,s)、2.78(2H,t)、4.01(2H,
m)、4.12(1H,d)、4.20(2H,m)、7.25(2H,m)、7.49(2H,
m)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)、8.46(1H,
m)、8.50(1H,d)
【００２０】実施例２ 4-イソプロピル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5
-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル(化合物２)の合成 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート1.0gと3-アミノクロトン酸 3
-(3-ピリジル)プロピルエステル0.7g、イソブチルアル
デヒド0.3 g をエタノール20 ml中で5時間加熱還流
する。その後室温に戻し、塩化アンモニウム1.1g、続い
て水酸化カリウム0.4gを加えさらに2時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物1.1g(62%)を得た。 NMR：0.93(6H,d)、1.05(3H,t)、1.81(1H,m)、2.05(2H,
m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、2.79(2H,t)、4.02(2H,
m)、4.13(1H,d)、4.21(2H,m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,
m)、7.42(2H,d)、7.55(1H,d)、7.59(2H,d)、8.37(1H,
d)、8.47(1H,m)、8.50(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２１】以下に、実施例１又は実施例２に準じて合
成した各実施例の化合物を使用原料、及びＮＭＲの分析
値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物
質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行っ
た。
【００２２】実施例３ (化合物３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.87(3H,t)、1.03(3H,t)、1.30(6H,m)、1.51(2H,
m)、2.05(2H,m)、2.36(3H,s)、2.62(3H,s)、2.78(2H,
t)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、4.20(2H,m)、7.23(2H,
m)、7.49(2H,d)、7.56(3H,m)、8.03(1H,m)、8.31(1H,
m)、8.46(1H,m)、8.49(1H,d)
【００２３】実施例４ (化合物４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-
(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)-2-プロペニルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17(3H,t)、1.33(8H,m)、2.51(3H,
s)、2.61(3H,s)、3.50(1H,t)、4.10(1H,t)、4.15(2H,
m)、4.91(2H,m)、6.44(1H,m)、6.71(1H,d)、7.27(2H,
m)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.03(1H,m)、8.21(2H,
d)、8.33(1H,m)、8.51(1H,m)、8.64(1H,d)
【００２４】実施例５ (化合物５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-
(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステ
ル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(4-
ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステ ル カプロンアルデヒド NMR：0.87(3H,t)、1.26(3H,t)、1.32(8H,m)、1.47(2H,
m)、1.88(2H,m)、2.32(3H,s)、2.46(8H,m)、2.62(3H,
s)、4.00(2H,m)、4.07(1H,t)、4.19(2H,m)、4.22(1H,
s)、7.17(2H,m)、7.26(2H,m)、7.42(4H,m)、7.48(2H,
d)、7.54(2H,d)、8.03(1H,m)、8.31(1H,m)
【００２５】実施例６ （化合物６）4-ブチル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダ
ゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル バレルアルデヒド NMR：0.91(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.67(8H,m)、2.0
5(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02
(2H,m)、4.13(1H,t)、4.21(2H,m)、7.09(1H,d)、7.23(1
H,m)、7.40(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.34(1H,
d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.05(1H,s)
【００２６】実施例７ （化合物７）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、-5-[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.88(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.62(8H,m)、2.0
5(2H,m)、2.39(3H,s)、2.59(3H,s)、2.78(2H,t)、4.02
(2H,m)、4.14(1H,t)、4.20(2H,m)、7.10(1H,d)、7.23(1
H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,m)、7.57(2H,d)、8.36(1H,
d)、8.46(1H,m)、8.48(1H,m)、9.06(1H,s)
【００２７】実施例８ （化合物８）4-(2,2-ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4
-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 3,3-ジメチルブチルアルデヒド NMR：0.88(3H,t)、1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、1.33(1H,
m)、1.49(1H,m)、2.06(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.81(2H,t)、4.03(2H,m)、4.22(2H,m)、4.33(1H,
t)、7.09(1H,d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.55(1H,
m)、7.59(2H,d)、8.31(1H,d)、8.46(1H,d)、8.50(1H,
s)、9.04(1H,s)
【００２８】実施例９ （化合物９）4-シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メチ
ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、
5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル シクロヘキサナール NMR：1.04(3H,t)、1.06〜2.02(11H,m)、2.05(2H,m)、2.
44(3H,s)、2.57(3H,s)、2.80(2H,t)、4.01(2H,m)、4.13
(1H,d)、4.21(2H,m)、7.06(1H,d)、7.24(1H,m)、7.37(2
H,d)、7.55(1H,m)、7.59(2H,d)、8.25(1H,m)、8.45(1H,
d)、8.50(1H,s)、9.02(1H,s)
【００２９】実施例１０ （化合物１０）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル イソバレルアルデヒド NMR：0.97(6H,d)、1.00(2H,d)、1.07(3H,t)、1.33(1H,
m)、1.65(1H,m)、2.06(2H,m)、2.40(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.79(2H,t)、4.03(2H,m)、4.16(1H,t)、4.20(2H,
m)、7.11(1H,d)、7.24(1H,m)、7.41(2H,d)、7.54(1H,
m)、7.58(2H,d)、8.37(1H,d)、8.46(1H,m)、8.47(1H,
s)、9.07(1H,s)
【００３０】実施例１１ （化合物１１）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチル-1-プロペニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ブテナール NMR：1.05(3H,t)、1.70(3H,s)、1.88(1H,s)、2.04(2H,
m)、2.39(3H,s)、2.58(3H,s)、2.76(2H,t)、4.02(2H,
q)、4.21(2H,m)、4.80(1H,d)、5.16(1H,d)、7.09(1H,
d)、7.24(1H,m)、7.39(2H,d)、7.53(1H,d)、7.59(2H,
d)、8.34(1H,d)、8.46(1H,d)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３１】実施例１２ （化合物１２）4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイ
ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル フェニルアセトアルデヒド NMR：1.02(3H,s)、2.03(2H,m)、2.30(3H,s)、2.55(3H,
s)、2.77(2H,m)、2.83(2H,m)、3.95(2H,m)、4.14(2H,
m)、4.44(1H,t)、7.02(1H,d)、7.16〜7.30(7H,m)、7.31
(2H,d)、7.42(2H,d)、7.56(1H,d)、8.22(1H,d)、8.45(1
H,d)、8.49(1H,s)、8.98(1H,s)
【００３２】実施例１３ （化合物１３）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル 3-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.04(3H,s)、1.90(2H,m)、2.04(2H,m)、2.42(3H,
s)、2.59(3H,s)、2.76(2H,m)、4.03(2H,q)、4.21(2H,
m)、4.27(1H,t)、7.09(1H,d)、7.17〜7.27(7H,m)、7.40
(2H,d)、7.51(1H,m)、7.55(2H,d)、8.34(1H,d)、8.45(1
H,m)、8.47(1H,s)、9.05(1H,s)
【００３３】実施例１４ （化合物１４）6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-
ピリジル)プロピルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.04(3H,t)、2.03(2H,m)、2.47(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.75(2H,t)、4.03(2H,q)、4.16(2H,m)、4.26(1H,
m)、4.84(1H,d)、6.36(1H,d)、6.45(1H,d)、7.07(1H,
d)、7.13〜7.45(8H,m)、7.38(2H,d)、7.60(2H,d)、8.28
(1H,d)、8.42(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３４】実施例１５ （化合物１５）6-メチル-4-ペンチル-2-フェニル-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステ
ル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.86(3H,t)、0.91(3H,t)、1.28〜1.49(8H,m)、2.0
2(2H,m)、2.33(3H,s)、2.76(2H,t)、3.92(2H,m)、4.08
(1H,t)、4.17(2H,m)、7.22(1H,m)、7.30(2H,m)、7.40(3
H,m)、7.52(1H,d)、8.44(1H,d)、8.47(1H,s)
【００３５】実施例１６ (化合物１６)6-メチル-4-ペンチル-2-(3-ピリジル)-1,4
-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステ
ル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 エチル ニコチノイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.85(3H,t)、0.96(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.3
0(2H,m)、2.35(3H,s)、2.76(2H,t)、3.94(2H,m)、4.11
(1H,t)、4.19(2H,m)、7.23(1H,m)、7.33(1H,m)、7.53(1
H,m)、7.64(1H,m)、8.43〜8.47(2H,m)、8.53(1H,s)、8.
61(1H,m)
【００３６】実施例１７ (化合物１７)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[5-
(3-ピリジル)ペンチル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 5-(3-
ピリジル)ペンチルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.89(3H,t)、1.04(3H,t)、1.30〜1.51(8H,m)、1.7
3(4H,m)、2.38(3H,s)、2.57(3H,s)、2.65(2H,t)、4.01
(2H,m)、4.10(1H,t)、4.17(2H,m)、7.07(1H,d)、7.22(1
H,m)、7.37(2H,d)、7.50(1H,d)、7.56(2H,d)、8.29(1H,
m)、8.44(1H,d)、8.45(1H,s)、9.03(1H,s)
【００３７】実施例１８ (化合物１８)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4
-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステ
ル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 5-(3-
ピリジル)ペンチルエステル 3-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、1.48(2H,m)、1.73(4H,m)、1.86(2H,
m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.62(2H,t)、2.72(2H,
m)、4.02(2H,q)、4.21(2H,m)、4.23(1H,t)、7.08(1H,
d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.20(2H,d)、7.54(2H,d)、8.30
(1H,m)、8.42(1H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００３８】実施例１９ (化合物１９)6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(Z)
-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステ
ル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 [(Z)-
3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロペニル]エステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.87(3H,t)、1.05(3H,t)、1.30〜1.53(8H,m)、2.3
8(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,q)、4.11(1H,t)、4.64
(2H,m)、6.43(1H,t)、6.68(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1
H,d)、7.25(1H,s)、7.37(1H,m)、7.41(2H,d)、7.56(2H,
d)、7.69(1H,m)、8.34(1H,d)、8.59(1H,s)、8.65(1H,
d)、9.06(1H,s)
【００３９】実施例２０ (化合物２０) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル、5-[(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)-2-プロ
ペニル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 [(Z)-3-(3-ピリジル)-3-(2-チエ
ニル)-2-プロペニル]エステル 3-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.04(3H,t)、1.89(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.73(2H,m)、4.03(2H,q)、4.24(1H,t)、4.64(2H,
m)、6.41(1H,t)、6.67(1H,d)、6.95(1H,t)、7.09(1H,
d)、7.15〜7.26(5H,m)、7.35(1H,m)、7.39(2H,d)、7.54
(2H,d)、7.67(1H,m)、8.33(1H,d)、8.59(1H,s)、8.64(1
H,d)、9.05(1H,s)
【００４０】実施例２１ (化合物２１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-[5-(3-ピリジル)ペンチル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 5-(3-ピリジル)ペンチルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、1.45(2H,m)、1.63(2H,m)、1.73(2H,
m)、2.42(3H,s)、2.53(2H,t)、2.59(3H,s)、4.02(2H,
m)、4.13(1H,m)、4.23(1H,t)、4.80(1H,d)、6.30(1H,d
d)、6.41(1H,d)、7.10(1H,d)、7.17〜7.50(7H,m)、7.29
(2H,t)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、8.30(1H,m)、8.42(1
H,d)、8.43(1H,s)、9.04(1H,s)
【００４１】実施例２２ (化合物２２) 4-[(E)-2-(2-クロロフェニル)エテニル]
-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ペニル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル 2'-クロロシンナムアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、2.42(3H,s)、2.63(3H,s)、4.02(2H,
q)、4.88(2H,m)、6.30(1H,d)、6.34(1H,d)、6.46(1H,d
t)、6.67(1H,d)、6.86(1H,d)、7.13〜7.32(5H,m)、7.51
(2H,d)、7.55(1H,d)、7.62(2H,d)、7.67(1H,d)、8.03(1
H,d)、8.31(1H,d)、8.47(1H,dd)、8.56(1H,d)
【００４２】実施例２３ (化合物２３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-
[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.86(3H,t)、1.03(3H,t)、1.28〜1.55(8H,m)、2.4
2(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.16(1H,t)、4.87
(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.08(1H,d)、7.28
(1H,m)、7.38(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.31(1
H,d)、8.50(1H,dd)、8.63(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４３】実施例２４ (化合物２４) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニル)エチル-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル 3-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.03(3H,s)、1.91(2H,m)、2.44(3H,s)、2.54(3H,
s)、2.74(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、4.88(2H,
d)、6.43(1H,dt)、6.69(1H,d)、7.08(1H,m)、7.16〜7.2
8(4H,m)、7.24(2H,d)、7.40(2H,m)、7.54(2H,d)、7.72
(1H,m)、8.32(1H,m)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.04
(1H,s)
【００４４】実施例２５ (化合物２５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、2.50(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,
m)、4.16(2H,m)、4.85(1H,dd)、4.87(1H,d)、4.96(1H,d
d)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,dd)、6.48(1H,d)、6.65(1H,
d)、7.02(1H,d)、7.20(2H,m)、7.28(2H,t)、7.37(2H,
d)、7.58(3H,d)、8.17(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,
d)、8.99(1H,s)
【００４５】実施例２６ (化合物２６) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-チエニル)エチ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル 3-チオフェンプロピオンアルデヒド NMR：1.03(3H,s)、1.92(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.76(2H,m)、4.02(2H,m)、4.29(1H,t)、4.86(2H,
d)、6.43(1H,dt)、6.68(1H,d)、6.95(1H,d)、6.98(1H,
m)、7.07(1H,d)、7.23(1H,m)、7.27(1H,t)、7.39(2H,
d)、7.54(2H,d)、7.72(1H,m)、8.31(1H,m)、8.49(1H,d
d)、8.62(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４６】実施例２７ (化合物２７) 4-[(E)-2-(3-フリル)エテニル]-6-メチ
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エ
チルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エ
ステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル (E)-3-(3-フリル)プロペナール NMR：1.03(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,
m)、4.83(1H,d)、4.86(2H,m)、6.19(1H,d)、6.28(1H,
d)、6.42(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.08(1H,d)、7.22〜7.2
6(3H,m)、7.33(1H,s)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65
(1H,m)、8.32(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.54(1H,d)、9.05
(1H,s)
【００４７】実施例２８ (化合物２８) 4-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-
2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル ３-シクロヘキシルプロパナール NMR：0.85〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.41(3H,s)、2.
59(3H,s)、4.01(2H,m)、4.15(1H,m)、4.87(2H,m)、6.46
(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.10(1H,d)、7.26(1H,m)、7.40
(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.35(1H,d)、8.50(1
H,dd)、8.63(1H,d)、9.06(1H,s)
【００４８】実施例２９ (化合物２９) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-
2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シクロヘキシリデンアセトアルデヒド NMR：1.05(3H,t)、1.52(4H,m)、2.04(2H,m)、2.40(2H,
m)、2.45(3H,s)、2.55(3H,s)、4.00(2H,m)、4.85(1H,
m)、4.89(1H,d)、5.13(1H,d)、6.44(1H,dt)、6.66(1H,
d)、7.01(1H,d)、7.28(1H,m)、7.32(2H,d)、7.58(2H,
d)、7.73(1H,d)、8.15(1H,d)、8.48(1H,q)、8.61(1H,
d)、8.97(1H,s)
【００４９】実施例３０ (化合物３０) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェ
ニルエテニル]-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5
-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルア
セテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：0.99(3H,t)、2.36(3H,s)、2.40(3H,s)、2.57(4H,
m)、3.26(4H,m)、3.98(2H,q)、4.77(1H,d)、4.78(1H,d
d)、4.94(1H,dd)、6.31(1H,dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1
H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,d)、7.19(2H,m)、7.24(2H,
m)、7.25(4H,m)、7.34(2H,d)、7.58(1H,d)、8.45(1H,
q)、8.51(1H,d)
【００５０】実施例３１ (化合物３１) 6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-1,
4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジ
ル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-メチルチオベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：0.98(3H,t)、2.40(3H,s)、2.50(3H,s)、3.97(2H,
q)、4.79(1H,d)、4.80(1H,dd)、4.93(1H,dd)、6.31(1H,
dd)、6.38(1H,dd)、6.40(1H,d)、6.63(1H,d)、6.91(2H,
d)、7.19(2H,d)、7.23(2H,m)、7.26(4H,m)、7.34(2H,
d)、7.59(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５１】実施例３２ (化合物３２) 2-[4-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)
フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステ
ル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-(1H-ベンゾトリアゾール-１-イル)ベンゾイ
ルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.00(3H,t)、2.47(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,d
d)、4.85(1H,d)、4.95(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,
dd)、6.45(1H,d)、6.64(1H,d)、7.20(2H,m)、7.28(2H,
m)、7.38(2H,d)、7.46(1H,q)、7.56(2H,m)、7.59(2H,
d)、7.77(1H,d)、7.85(2H,d)、8.16(1H,d)、8.45(1H,
q)、8.51(1H,d)
【００５２】実施例３３ (化合物３３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-
ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-(1-イミダリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.02(3H,t)、2.48(3H,s)、3.99(2H,m)、4.79(1H,d
d)、4.82(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.33(1H,dd)、6.39(1H,
dt)、6.42(1H,d)、6.64(1H,d)、7.04(1H,s)、7.17(1H,
s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,
s)、7.42(2H,d)、7.57(1H,d)、8.45(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５３】実施例３４ (化合物３４) 6-メチル-2-(4-モルホリノフェニル)-4-
[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジ
ル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-モルホリノベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.00(3H,t)、2.40(3H,s)、3.20(4H,m)、3.86(4H,
m)、3.98(2H,m)、4.77(1H,dd)、4.78(1H,d)、4.93(1H,d
d)、6.32(1H,dd)、6.36(1H,d)、6.39(1H,m)、6.63(1H,
d)、6.89(2H,d)、7.18(2H,m)、7.26(3H,m)、7.35(2H,
d)、7.36(1H,m)、7.58(1H,d)、8.45(1H,q)、8.50(1H,d)
【００５４】実施例３５ (化合物３５) 2-[4-(1-インドリル)フェニル]-6-メチ
ル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン
-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピ
リジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 4?-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.00(3H,t)、2.44(3H,s)、4.00(2H,m)、4.79(1H,d
d)、4.84(1H,d)、4.94(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.40(1H,
dd)、6.44(1H,d)、6.64(1H,d)、6.71(1H,d)、7.20(4H,
m)、7.27(3H,m)、7.37(3H,m)、7.50(2H,d)、7.56(2H,
d)、7.59(2H,m)、7.70(1H,d)、8.44(1H,q)、8.51(1H,d)
【００５５】実施例３６ (化合物３６) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-
ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 エチル 3?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：0.96(3H,t)、2.45(3H,s)、3.96(2H,m)、4.81(1H,d
d)、4.83(1H,d)、4.93(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.37(1H,
dt)、6.42(1H,d)、6.62(1H,d)、7.14(1H,s)、7.19(1H,
s)、7.20(2H,d)、7.27(4H,m)、7.34(2H,d)、7.37(1H,
s)、7.42(2H,d)、7.68(1H,s)、8.44(1H,q)、8.48(1H,d)
【００５６】実施例３７ (化合物３７) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-エチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プ
ロペニル]エステル 原料 エチル 3?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、0.95(3H,t)、1.24〜1.50(8H,m)、2.3
9(3H,s)、、3.94(2H,m)、4.11(1H,t)、4.84(2H,m)、6.4
2(1H,dt)、6.66(1H,d)、7.11(1H,S)、7.22(1H,s)、7.26
(3H,m)、7.32(2H,m)、7.49(1H,t)、7.63(1H,s)、7.72(1
H,d)、8.45(1H,dd)、8.57(1H,d)
【００５７】実施例３８ (化合物３８) 4-シクロヘキシル-2-[4-(1-イミダゾリ
ル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)
-2-プロペニル]エステル 原料 メチル 4?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シクロヘキシルアルデヒド NMR：1.06〜1.72(11H,m)、2.44(3H,s)、3.54(3H,s)、4.
09(1H,d)、4.87(2H,m)、6.45(1H,dt)、6.70(1H,d)、7.2
0(1H,s)、7.28(1H,q)、7.30(1H,s)、7.41(2H,m)、7.44
(2H,d)、7.69(1H,s)、7.73(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.62
(1H,d)
【００５８】実施例３９ (化合物３９) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-1,4-ジヒドロピリジン-4-[(E)-2-フェニルエテニ
ル]-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3
-ピリジル)-2-プロペニル]エステル 原料 メチル 4?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：2.48(3H,s)、3.56(3H,s)、4.80(1H,dd)、4.81(1H,
d)、4.96(1H,dd)、6.35(1H,dd)、6.41(1H,d)、6.43(1H,
m)、6.63(1H,d)、6.97(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20(2H,
m)、7.28(2H,m)、7.35(2H,d)、7.36(2H,m)、7.43(2H,
d)、7.46(1H,s)、7.59(1H,d)、8.46(1H,q)、8.52(1H,d)
【００５９】実施例４０ (化合物４０) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-フェニルエチニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジ
ル)-2-プロペニル]エステル 原料 メチル 4?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル フェニルプロパギルアルデヒド NMR：2.49(3H,s)、3.62(3H,s)、4.84(1H,dd)、4.87(1H,
d)、5.03(1H,dd)、5.19(1H,s)、6.45(1H,dt)、6.74(1H,
d)、7.17(1H,s)、7.21(2H,m)、7.24(1H,s)、7.37(1H,
s)、7.38(2H,d)、7.39(2H,m)、7.40(2H,d)、7.45(2H,
d)、7.62(1H,d)、8.46(1H,t)、8.55(1H,d)
【００６０】実施例４１ (化合物４１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(3-チエニル)
エテニル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
メチルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]
エステル 原料 メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル (E)-3-(3-チエニル)プロペナール NMR：2.50(3H,s)、2.57(3H,s)、3.58(3H,s)、4.80(1H,d
d)、4.82(1H,d)、4.8(1H,dd)、6.21(1H,dd)、6.42(1H,d
t)、6.45(1H,d)、6.65(1H,d)、7.05(1H,d)、7.10(1H,
m)、7.21〜7.26(3H,m)、7.35(2H,d)、7.58(2H,d)、7.62
(1H,m)、8.20(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.51(1H,d)、9.00
(1H,s)
【００６１】実施例４２ (化合物４２) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチ
ルエステル、5-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 メチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 (E)-3-(3-ピリジル)-2-プロペニ
ルエステル シンナムアルデヒド NMR：2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、3.59(3H,s)、4.85(1H,
d)、4.89(1H,m)、6.40(1H,dt)、6.42(1H,d)、6.66(1H,
d)、7.08(1H,d)、7.21(2H,m)、7.28(2H,t)、7.36(2H,
d)、7.38(2H,d)、7.60(3H,d)、8.27(1H,d)、8.46(1H,
d)、8.53(1H,m)、9.03(1H,s)
【００６２】実施例４３ (化合物４３) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 エチル 4?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シンナムアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、2.02(2H,m)、2.46(3H,s)、2.74(2H,
t)、4.00(2H,m)、4.16(1H,m)、4.24(1H,m)、4.80(1H,
d)、6.32(1H,dd)、6.41(1H,d)、7.15(1H,dd)、7.19(1H,
s)、7.22(1H,d)、7.28(5H,m)、7.36(2H,d)、7.37(1H,
s)、7.40(2H,d)、7.50(1H,s)、8.41(1H,d)、8.42(1H,d)
【００６３】実施例４４ (化合物４４) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-エチルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 エチル 4?-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.88(3H,t)、1.03(3H,t)、1.22〜1.53(8H,m)、2.0
4(2H,m)、2.41(3H,s)、2.78(2H,t)、3.99(2H,m)、4.11
(1H,t)、4.20(2H,m)、7.18(1H,s)、7.22(1H,m)、7.28(1
H,s)、7.36(2H,d)、7.41(2H,d)、7.51(1H,s)、7.53(1H,
m)、8.46(1H,q)、8.49(1H,d)
【００６４】実施例４５ (化合物４５) 4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチ
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エ
チルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステ
ル 4-シクロヘキシルブチルアルデヒド NMR：0.84〜1.65(11H,m)、1.03(3H,t)、2.20(2H,m)、2.
38(3H,s)、2.59(3H,s)、3.16(2H,t)、4.01(2H,m)、4.10
(1H,t)、4.30(2H,m)、7.10(1H,d)、7.40(2H,d)、7.44(1
H,dd)、7.56(2H,d)、8.27(1H,m)、8.34(1H,d)、8.79(1
H,dd)、9.05(1H,s)、9.20(1H,d)
【００６５】実施例４６ (化合物４６) 4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-
2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステ
ル シクロヘキシリデンアセトアルデヒド NMR：1.04(3H,t)、1.51(4H,m)、2.01(2H,m)、2.19(2H,
m)、2.39(2H,m)、2.37(3H,s)、2.58(3H,s)、3.14(2H,
m)、3.99(2H,m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.83(1H,
d)、5.08(1H,d)、7.09(1H,d)、7.39(2H,d)、7.44(1H,d
d)、7.59(2H,d)、8.27(1H,m)、8.32(1H,d)、8.79(1H,d
d)、9.04(1H,s)、9.19(1H,d)
【００６６】実施例４７ (化合物４７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエテ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル、5-(3-ニコチノイルプロピル)エステル 原料 エチル 4'-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステ
ル シンナムアルデヒド NMR：1.00(3H,t)、2.18(2H,m)、2.50(3H,s)、2.53(3H,
s)、3.09(2H,t)、4.00(2H,m)、4.24(1H,m)、4.37(1H,
m)、4.81(1H,d)、6.33(1H,dd)、6.42(1H,d)、6.97(1H,
d)、7.15(1H,t)、7.23(2H,t)、7.29(2H,m)、7.34(2H,
d)、7.51(1H,s)、7.57(2H,d)、8.04(1H,d)、8.06(1H,
m)、8.71(1H,dd)、8.94(1H,s)、9.07(1H,d)
【００６７】実施例４８ (化合物４８)4-シクロヘキシリデンメチル-6-メチル-2-
[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル、5-(3-ニ
コチノイルプロピル)エステル 原料 エチル 4'-(ベンズイミダゾール-1-イル)ベンゾイルア
セテート 3-アミノクロトン酸 3-(ニコチノイル)プロピルエステ
ル シクロヘキシリデンアセトアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、1.51(4H,m)、2.02(2H,m)、2.19(2H,
m)、2.39(2H,m)、2.44(3H,s)、3.14(2H,m)、3.98(2H,
m)、4.26(1H,m)、4.32(1H,m)、4.82(1H,d)、5.10(1H,
d)、7.35(2H,m)、7.43(1H,m)、7.48(2H,d)、7.52(1H,
m)、7.53(2H,d)、7.73(1H,s)、7.86(1H,m)、8.26(1H,
m)、8.79(1H,dd)、9.19(1H,d)
【００６８】上記の実施例で得られた化合物（化合物１
〜化合物４８）の各置換基の構造を表１〜表７に示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】（製剤例) 実施例４９(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物１) ２５ｇ 乳糖 ６２ｇ コーンスターチ ４０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記の本発明化合物（化合物１）、乳糖及びコーンスタ
ーチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆
粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法に
より打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主
薬含量２５mgの錠剤とした。
【００７７】(試験例) 試験例１ ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験 ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤
耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供
試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロ
ー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グル
タミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグル
ＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるド
キソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合
物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増
強作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液
に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。こ
の細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガス
インキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃
において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水
溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ
５μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了
後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シ
ャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成し
た。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)
を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果
を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭ
のＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度
を相対的比率とした耐性度を算出し表８〜表１０に示し
た。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤ
Ｍ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群
を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４８はＡＤＭと化合物４
８（１μg/ml）併用群を表す。
【００７８】
【表８】
【００７９】
【表９】
【００８０】
【表１０】
【００８１】試験例２ ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣ
Ｒ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出し、その結果を表１１に示した。表１１中ＶＣ
Ｒ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＤＭ＋化合物２は
ＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶ
ＣＲ＋化合物１５はＶＣＲと化合物１５（１μg/ml）併
用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラ
パミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００８２】
【表１１】
【００８３】試験例３ 抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(i
n vivo)試験 ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マ
ウスにおける抗癌剤耐性克服効果 一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マ
ウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植
し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg
/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日
数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗
癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求
めた。その結果を表１２〜表１４に示す。表中、対照は
無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与
群を、ＶＣＲ＋化合物１はＶＣＲ（１００μg/kg）と化
合物１（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋
化合物４３はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物４３（１
００mg／kg）併用群を表す。
【００８４】
【数１】
【００８５】
【表１２】
【００８６】
【表１３】
【００８７】
【表１４】
【００８８】試験例４ ラット大動脈におけるＫＣl収縮に対する弛緩作用 ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成
し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０ｍＭとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物を１×１０-10Ｍより１×１０-5Ｍまで累積的に
注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社
製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。
結果は陽性対照化合物ニカルジピンと共に表１５に高カ
リウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００８９】
【表１５】
【００９０】試験例５ 急性毒性試験 使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式
会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）に懸濁し、１０００mg/kgから２５０mg/kgま
で１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの
腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を
行った。試験結果を以下に示す。
【００９１】
【発明の効果】本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン
誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表１１から明らか
なように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クロ
ーンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない
細胞に比べると、４８３〜９５２倍の濃度の抗癌剤を用
いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られない
のに対し、本発明の化合物２（化合物１μg/ml）を併用
したものでは９.６倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)
及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を
示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤
として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木上 昭 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェニル基又は複
    素環基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表
    し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ2〜Ｃ8のアルキル
    基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
    よいシクロアルキル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、
    ＡはＣ2〜Ｃ8のアルキレン基又は置換基を有してもよい
    Ｃ2〜Ｃ8のアルケニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有し
    てもよいピリジル基、ピリジルカルボニル基又はピペラ
    ジニル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジ
    ン誘導体。
  2. 【請求項２】Ｒ1が置換基を有してもよいフェニル基又
    はピリジル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピ
    リジン誘導体。
  3. 【請求項３】Ｒ1がイミダゾピリジン、ピペラジン、イ
    ミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾ
    ール及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの
    複素環が置換したフェニル基である請求項１記載の１，
    ４−ジヒドロピリジン誘導体。
  4. 【請求項４】Ｒ1がフェニル基、３−ピリジル基、４−
    (２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)
    フェニル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピ
    リジン−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペ
    ラジン−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニ
    ル基、４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フ
    ェニル基、４−（ベンズイミダゾール−１−イル）フェ
    ニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−
    （１−イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェ
    ニル基又は４−（１−インドリル）フェニル基である請
    求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
  5. 【請求項５】Ｒ2がメチル基、エチル基又はプロピル基
    である請求項１ないし請求項３記載の１，４−ジヒドロ
    ピリジン誘導体。
  6. 【請求項６】Ｒ3がＣ3〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニ
    ル基；フエニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキ
    シル基又はシクロヘキシリデン基が置換したＣ1〜Ｃ3低
    級アルキル基、Ｃ2〜Ｃ3低級アルケニル基又はＣ2〜Ｃ3
    低級アルキニル基；又はシクロアルキル基である請求項
    １ないし請求項４記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
    体。
  7. 【請求項７】Ｒ4が−Ａ−Ｒ5を表し、Ａがトリメチレン
    基、プロペニレン基又はペンタメチレン基であり、Ｒ5
    が３−ピリジル基３−ピリジルカルボニル基又は４−ベ
    ンズヒドリルピペラジン−１−イル基である請求項１な
    いし請求項６記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
  8. 【請求項８】請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジ
    ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩も
    しくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジ
    ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩も
    しくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
  10. 【請求項１０】請求項１ないし請求項７記載の１，４−
    ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩
    もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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