WO1998023607A1 - Derives de 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Derives de 1,4-dihydropyridine Download PDF

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WO1998023607A1
WO1998023607A1 PCT/JP1997/004287 JP9704287W WO9823607A1 WO 1998023607 A1 WO1998023607 A1 WO 1998023607A1 JP 9704287 W JP9704287 W JP 9704287W WO 9823607 A1 WO9823607 A1 WO 9823607A1
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pyridyl
methyl
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Shigeyuki Tasaka
Hirokazu Tanabe
Hiromasa Omori
Akira Kiue
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Nikken Chemicals Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,4-dihydroxypyridin derivative having an effect of overcoming an anticancer drug resistance or an effect of enhancing an anticancer agent effect, and a derivative or pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient. And an anticancer drug effect enhancer.
  • 1,4-dihydropyridine derivatives are already known. Most of these known 1,4-dihydropyridine derivatives have pharmacological activity on the circulatory system, and other pharmacological activities have anti-inflammatory effects, hepatoprotective effects and the like. Only a few have been reported.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Hei 4 — 038383, Hei 2 — 24081, Japanese Patent Publication No. 6-92391, and Japanese Patent Publication No. 6-92441 compounds in such publications 1, 4-dihydrazide Jiokise down ring is are in the 4-position of the mud pyridinium emissions is that Ji Cheng rings are bonded, JP-5 1 1 7 2 3 5 Publication And Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-1382822, etc., disclose a compound in which an aromatic ring such as a phenyl group is bonded to the 4-position of 1,4-dihydroxypyridin, W ⁇ 96 / 04226. No. 8 describes that a compound in which an alkyl group or the like is bonded to the 4-position of 1,4-dihydropyridine has an effect of overcoming anticancer drug resistance.
  • an object of the present invention is to overcome the problems of the above-mentioned conventional anticancer drug resistance overcoming agents or anticancer drug effect enhancers and to develop 1,4-dihydropyridine derivatives suitable for such uses.
  • formula (I) is to overcome the problems of the above-mentioned conventional anticancer drug resistance overcoming agents or anticancer drug effect enhancers and to develop 1,4-dihydropyridine derivatives suitable for such uses.
  • R represents a phenyl group or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 2 represents a lower alkyl group of C i to C "
  • R 3 represents a substituent.
  • R 4 represents one A—R 5
  • a represents an alkylene group or a C 2 to C B alkenylene group which may have a substituent
  • R 5 represents a pyridyl group, a pyridylcarbonyl group or a piperazinyl which may have a substituent.
  • the present inventors have synthesized 1,4-dihydroxypyridine derivatives having various substituents, and have screened these compounds extensively to determine whether or not these compounds have a combined effect with an anticancer agent.
  • the novel compound, 1,4-dihydropyridinine derivative represented by the above formula (I) markedly affected the sensitivity of cancer cells to anticancer drugs, particularly the sensitivity of cancer cells that had acquired resistance to anticancer drugs. It was found to have an effect of increasing (anticancer drug resistance overcoming effect).
  • these compounds can be used in combination with anticancer drugs.
  • the present inventors obtained an effect of extending the survival time of a tumor-bearing animal, and found that it had almost no calcium pathway-blocking effect and low toxicity, thereby completing the present invention.
  • R may be a phenyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 may be C, to (: a lower alkyl group of 5 , preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • R 3 is preferably a C 2 to C 8 alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may have a substituent, or a cycloalkyl group which may have a substituent.
  • R 4 represents one A—R 5
  • A represents a C 2- (: 8 alkylene group or a C 2 -C 8 alkenylene group which may have a substituent
  • 5 represents a good pyridyl group or Pipera Jiniru group which may have a substituent.
  • a is a heterocyclic group, typically a straight alkylene les emission group or Chi Eniru group C 3 ⁇ C 6
  • R 5 represents a 3-pyridyl group, a 3-pyridylcarbonyl group, a phenyl group, a benzyl group, a benzhydryl group or an optionally substituted C 3 -C 6 alkenylene group
  • 1 — Phenyl1 represents a piperazinyl group substituted by a pyridylmethyl group, etc.
  • A is a trimethylene group, a pentamethylene group, a p-benzylene group, a phenyl group represents Pro base two LES emissions group heterocyclic group is substituted, such as group, R 5 is 3 - pyridyl group, Nikochino I le radical 4 one base Nzuhi Dorirubipera gin one 1 - can be given I le group.
  • the 1,4-dihydropyridin derivative represented by the formula (I) according to the present invention can be produced by any of the well-known methods conventionally used for producing 1,4-dihydropyridin derivatives. Can be.
  • the compound represented by the formula (I) comprises an aldehyde represented by the formula (II), an acetate acetate represented by the formula (III), and a compound represented by the formula (IV). It can be produced by reacting 3-amino crotonate in the presence or absence of an organic solvent.
  • the reaction used in these production methods is a known method conventionally used in the production of 1,4-dihydropyridine derivatives (for example, Japanese Patent Publication No. 46-40625, The method is basically the same as the method described in JP-A-56-37225, JP-A-60-214876. Therefore, the 1,4-dihydropyridinine derivative of the present invention can be produced by appropriately applying another reaction described in the above-mentioned known literature, in addition to the above method.
  • the starting compounds used in these production methods are all known compounds, and can be easily obtained or produced by those skilled in the art as needed.
  • acetate acetate can be produced by reacting diketene with alcohols.
  • 3-aminobutanoic acid ester can be produced by reacting the above-mentioned acetate acetate with ammonia gas.
  • Aldehydes can be easily prepared by reduction of esters or oxidation of alcohols, which are well known methods widely used in their synthesis.o
  • the compound of formula (I) obtained by this method can be isolated and purified by a known treatment means (eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the 1,4-dihydroxypyridine derivative represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom and thus has optical isomers.
  • any of the optical isomers and a mixture of the isomers is included. It is.
  • the compound having an alkenyl group may further include a geometric isomer in addition to the optical isomer, and the present invention includes any isomer and a mixture of isomers.
  • the isomer mixture can be separated into the respective isomers by a fractional crystallization method or chromatography if necessary.
  • the compound according to the present invention exhibits an effect of enhancing the effect of an anticancer agent, further exhibits an effect of overcoming an anticancer agent resistance against adriamicin-resistant cancer and pinklistin-resistant cancer, and shows the survival time of a cancer-bearing animal in combination with an anticancer agent. It is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer because it prolongs the anticancer drug resistance.
  • Oral dosage forms include, for example, tablets, granules, capsules, pills, powders, and liquids.
  • Parenteral dosage forms include, for example, injections, suppositories, and the like.
  • Can be These preparations can be prepared by a conventional method using the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a usual preparation carrier.
  • excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose
  • disintegrants such as carboxymethyl cellulose calcium and hydroxypropyl cellulose; calcium stearate
  • Lubricants such as magnesium phosphate, tanolek, polyethylene glycol, hydrogenated oil, etc., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, aratine Binder such as via rubber, glycerin
  • a desired dosage form can be prepared using a wetting agent such as ethylene glycol, ethylene glycol, and the like, and, if necessary, a surfactant and a flavoring agent.
  • diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, and tragarant gum as needed.
  • Solubilizing agents, buffers, preservatives, flavors, coloring agents, and the like can be used.
  • the dosage unit of the compound of the present invention is one adult per adult, and oral administration is 5 to 10 per day. 0 O mg, preferably 5 to 20 O mg, for parenteral administration, 1 to 50 O mg / day, preferably 1 to 20 O mg / day, each 1
  • the desired therapeutic effect can be expected by up to three divided doses.
  • the compounds of the examples are listed together with the raw materials used and the NMR analysis values.
  • the purification of the compound is carried out by recrystallizing the obtained crude substance with an appropriate solvent or, if necessary, by subjecting it to silica gel chromatography chromatography.
  • Marauder R 0.88 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.30 to 1.62 (8H, m), 2.05 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.78 (2H , T), 4.02 (2H, m), 4.14 (1H, t), 4.20 (2H, m), 7.10 (lH, d), 7.23 (lH, m), 7.41 (2H, d), 7.54 (1H, m), 7.57 (2H, d), 8.36 (lH, d), 8.46 (lH, m), 8.48 (lH, m), 9.06 (1H, s)
  • Marauder R 0.97 (6H, d), 1.00 (2H, d), 1.07 (3H, t), 1.33 (lH, m), 1.65 (lH, m), 2.06 (2H, m), 2.40 (3H, s ), 2.59 (3H, s), 2.79 (2H, t), 4.03 (2H, m), 4, 16 (lH, t), 4.20 (2H, m), 7.11 (lH, d), 7.24 (lH, m), 7.41 (2H, d), 7.54 (lH, m), 7.58 (2H, d), 8.37 (lH, d), 8.46 (lH, m), 8.47 (1H, s), 9.07 (1H, s) )
  • Marauder R l, 05 (3H, t), 1.70 (3H, s), 1.88 (lH, s), 2.04 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s) ⁇ 2.76 (2H) , T), 4.02 (2H, q), 4.21 (2H, m), 4.80 (lH, d), 5.16 (lH, d), 7.09 (lH, d), 7.24 (lH, m), 7.39 (2H, d), 7.53 (lH, d), 7.59 (2H, d), 8.34 (lH, d), 8.46 (lH, d), 8.47 (lH, s), 9.05 (1H, s)
  • Marauder R 1.04 (3H, t) ⁇ 2.03 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.75 (2H, t), 4.03 (2H, q), 4.16 (2H, m ), 4.26 (lH, m), 4.84 (1H, d), 6.36 (lH, d), 6.45 (lH, d), 7.07 (lH, d), 7.13 to 7.45 (8H, m), 7.38 (2H, d), 7.60 (2H, d), 8.28 (lH, d), 8.42 (1H, s), 9.04 (1H, s)
  • Example 3 7 (Compound 37) 2- [3- (1-Imidazolyl) phenyl] -6-methyl-4-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3-ethylethyl stenoate Synthesis of 5- ")-3- (3-pyridi ⁇ _- 2-propidinyl] ester
  • Marauder R 1.06 to 1.72 (11H, m), 2.44 (3H, s), 3.54 (3H, s), 409 (1 d, d), 4.87 (2H, m), 6.45 (1H, dt), 6.70 (1H, d), 7.20 (lH, s), 7.28 (1H, q), 7.30 (lH, s), 7.41 (2H, m), 7.44 (2H, d), 7.69 (lH, s), 7.73 (1H, d), 8.49 (1H, dd), 8.62 (1H, d)
  • Example 3 9 (Compound 39) 2- [4- (1-Imidazolyl) phenyl] -6-methyl-1,4-dihydropyridine-[(E) -2-phenylene-2] -3 Of 3-, 5-dicarboxylic acid 3-methyl ester—, 5-[(E) -3- (3-pyridyl) 2-propenyl] ester
  • Marauder R 2.48 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.85 (lH, d), 4.89 (lH, m), 6.40 (1H, dt), 6.42 (lH, d ), 6.66 (lH, d), 7.08 (lH, d), 7.21 (2H, m), 7.28 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.60 ( 3H, d), 8.27 (lH, d), 8.46 (lH, d), 8.53 (lH, m), 9.03 (1H, s)
  • Image R 0.84 to 1.65 (11H, m), 1.03 (3H, t), 2.20 (2H, m) 2.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.16 (2H, t), 4.01 (2H, t) m), 4.10 (1H, t), 4.30 (2H, n, 7.10 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.56 (2H, d), 8.27 (1H, m ), 8.34 (lH, d), 8.79 (1H, dd), 9.05 (lH, s), 9.20 (1H, d)
  • Tables 1 to 7 show the structures of the respective substituents of the compounds (Compounds 1 to 48) obtained in the above Examples.
  • nasopharyngeal carcinoma-derived KB cells (sensitive cells) and their multidrug-resistant clone VJ-300 cells (resistant cells) were used as test cells.
  • the culture solution was Eagle's MEM medium containing 10% fetal calf serum (Flow Laboratories) and 0.292 mg / ml L-glutamine (Flow Laboratories). (Manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the following tests were conducted to determine whether or not doxorubicin (Adriamicin, ADM), which is an anticancer drug, was used in combination with a test compound to overcome the anticancer drug resistance or enhance the anticancer drug effect.
  • ADM doxorubicin
  • each test cell Suspend each test cell in the culture medium and adjust the cell density to about 200 cells / ml.
  • the cell suspension was dispensed into Petri dishes by 2 m 1 min, 2 in 3 7 ° C in a carbon dioxide gas Lee Nkyubeta one (5% C 0 2 9 5 % air) Incubate for 4 hours. Thereafter, add a predetermined concentration of an ADM aqueous solution and a predetermined concentration of the test compound in a DMS0 solution, respectively, and continue the culture for an additional 7 days. After completion of the culture, the cells were fixed with methanol, stained with Giemsa, the number of colonies in each of the dishes was counted, and a volume response curve was prepared.
  • ADM concentration (LD 5 ) of the 50% cell viability was calculated, and the anticancer drug resistance overcoming effect and the anticancer drug effect enhancing effect were determined.
  • LD 5 of A DM results in KB cells at ADM alone group.
  • the concentration is shown as a degree of tolerance of 1, and each of the LDs is hereinafter referred to as 5 .
  • Tables 8 to 10 show the degree of resistance calculated using the concentration as a relative ratio.
  • ADM alone (control) represents the ADM alone group
  • ADM + Compound 1 represents the combination of ADM and Compound 1 (1 / g / ml)
  • ADM + Compound 48 represents M and Compound 48 (1 g / ml) represents the combination group.
  • ADM + compound 1 0.7 2.4
  • ADM + compound 8 0.4 1.3
  • ADM + compound 13 1.0 2.6 ⁇
  • ADM + compound 19 0.7 1.2
  • ADM compound 21 1.1 1 1
  • ADM + compound 32 1.0 1.4
  • VCR vincristine
  • a volume response curve was prepared, and the degree of resistance was calculated.
  • the results are shown in Table 11.
  • VCR alone (control) refers to the VCR alone group
  • VDM + Compound 2 refers to the VCR + Compound 2 (1 g / ml) combination group
  • VCR + Compound 15 refers to the VCR + Compound 15 (1 g / ml) represents the combination group.
  • VCR and verapamil are VCR and Verano. Represents the combination group of mil (1 U g / ml).
  • VCR vincristine
  • VCR-resistant mouse leukemia (P388 / VCR) cells were transplanted intraperitoneally into 6 male CDFs and 6 male mice, and the compound of the present invention (100 mg / kg :) and VCR (100 // g / kg) was intraperitoneally administered for 5 days, the number of days of survival was determined, and the survival rate (T / C) relative to the control was determined.
  • the anticancer drug resistance overcoming effect ( ⁇ ) was determined by the following equation. The results are shown in Tables 12 to 14.
  • the control was the non-administration group
  • the VCR alone was the VCR (100 / g / kg) administration group
  • the VCR + compound 1 was the VCR (100 ⁇ g / kg) and the compound 1 (100 mg / kg) combination group
  • VCR + compound 43 represents a combination group of VCR (100 ug / kg) and compound 43 (100 mg / kg).
  • mice Animals used: d d Y male mice (Japan SLC, Inc.) 4-5 weeks old, 3-5 mice per group.
  • Test method The compound of the present invention was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC—Na) containing 0.1% Tween 80, and 100 mg / kg Mice were intraperitoneally administered to 50 mg / kg until no deaths occurred in 3 to 5 animals per group. The survival of the animals was observed up to 7 days after administration.
  • CMC—Na carboxymethylcellulose sodium
  • the 1,4-dihydroxypyridine derivative according to the present invention enhances its action when used in combination with an anticancer agent.
  • the effect is particularly significant for clones that have acquired resistance to anticancer drugs.
  • VJ-300 cells which are multidrug-resistant clones of KB cells derived from human nasopharyngeal carcinoma, are compared with cells that have not acquired resistance.
  • the same effect (50% cell viability) cannot be obtained unless an anticancer agent at a concentration of 483-952 times is used, whereas the compound 2 of the present invention (compound 1 / g / ml)
  • the same effect can be obtained with 9.6 times the concentration of Can be
  • the compound of the present invention has low toxicity and is effective in both in vitro (in vitro) and in vivo (in vivo) tests. Therefore, it is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer. It is.

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Description

明 細 書
1， 4 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン誘導体 技術分野
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新 規な 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体及び該誘導体又はその薬理学 上許容しう る塩も しく は水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤 又は抗癌剤効果増強剤に関する。 背景技術
1 ， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体については既に多く の化合物が 知られている。 これらの公知 1 ， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体は、 大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有する ものであり、 そ の他の薬理活性については抗炎症作用、 肝保護作用等を有する もの が少数報告されているにすぎない。
一方、 現在、 癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がな く なる "獲得耐性" が問題となっており、 多種の抗癌剤に耐性を示 す多剤耐性が重要な問題となっている。 この多剤耐性を克服する方 法と して、 抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤 （二カルジピン等の 1 ， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン化合物など） の併用投与が有効であること が文献に報告されている。 〔Cancer Res.， 41， 1967- 1972(1981)、 癌 と化学療法 11巻 750-759(1984) 〕
更に、 特開平 2 — 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 — 2 4 0 0 8 1 号 公報、 特公平 6 — 9 2 3 9 1 号公報、 及び特公平 6 — 9 2 4 0 1 号 公報などには 1 , 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジ ンの 4位にジォキセ ン環ある いはジチェン環が結合した化合物が、 特開平 5 1 1 7 2 3 5 公報 及び特開平 2 — 1 3 8 2 2 1 公報などには 1 , 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジ ンの 4位にフ ニル基等の芳香環が結合した化合物が、 W〇 9 6 / 0 4 2 6 8 には 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジンの 4位にアルキル基等が 結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有するこ とが記載されてい る。
しかしながら、 上記文献 〔Cancer Res.， 41， 1967- 1972(1981)、 癌 と化学療法 11巻 750-759(1984) 〕 に記載されている方法は、 力 ルシゥム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤と して用い る ものであり、 副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点があ る。 即ち、 カルシウム経路遮断剤はもと もと作用が強力で、 ごく少 量でも心臓 · 血管等に対して作用を現す薬物である こ とから、 その ような薬物を多量に使用すると心臓 · 血管系に対して不都合な作用 を及ぼすおそれがあるという欠点がある。
また、 前述の公報に記載の 1， 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジンの中には、 特開平 2 - 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 — 2 4 0 0 8 1 号公報、 W 0 9 6 / 0 4 2 6 8 などに記載のよう に、 抗癌剤効果増強作用又は 抗癌剤耐性克服作用を有し、 しかもカルシゥム経路遮断作用を殆ど 有しないため、 好ま しい化合物もある。 しかし、 これらの公報に記 載の 1 ， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン化合物は、 いずれも本発明とは明ら かに異なった構造を有する ものであり、 4位にアルキル基等が置換 し、 2位にピリ ジル基等の複素環基が置換した化合物については全 く記載がない。 発明の開示
従って、 本発明は前記した従来の抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効 果増強剤の問題点を克服し、 かかる用途に好適な 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体を開発するこ とを目的とする。 本発明に従えば、 式（ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R , は置換基を有してもよいフ エニル基又は複素環基を 表し、 R 2 は C i 〜 C「， の低級アルキル基を表し、 R 3 は置換基を 有してもよい C 2 〜 C » のアルキル基、 アルケニル基も し く はアル キニル基又は置換基を有してもよいシク ロアルキル基を表し、 R 4 は一 A— R 5 を表し、 Aは 〜 C a のアルキレン基又は置換基を 有してもよい C 2 〜 C B のァルケ二レ ン基を表し、 R 5 は置換基を 有してもよいピ リ ジル基、 ピリ ジルカルボニル基又はピペラ ジニル 基を表す） で表される、 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体及び該誘 導体又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物を有効成分とす る医薬、 特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤が提供される
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 種々の置換基を有する 1 ， 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジン 誘導体を合成し、 これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無 等について広範にスク リ ーニングを行った。 その結果、 新規化合物 である前記式（ I ) で表される 1 ， 4 — ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体が 抗癌剤に対する癌細胞の感受性、 特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細 胞の感受性を著し く 増大させる作用 （抗癌剤耐性克服作用） を有す るこ とを見出 した。 更に、 これらの化合物は、 抗癌剤と併用するこ とによ り担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、 しかもカルシ ゥム経路遮断作用が殆どな く 、 かつ毒性が低いとの知見を得、 本発 明を完成するに至った。
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
式（ I ) で表される 1 ， 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体において、 R , と しては、 置換基を有してもよいフ ニル基又は複素環基を挙 げる こ とができる。 好ま し く は、 フエニル基、 ピリ ジル基、 又はィ ミ ダゾピリ ジン、 ピぺラ ジン、 イ ミ ダゾール、 モルホ リ ン、 イ ン ド —ル、 ベンズイ ミ ダゾ一ル及び 1 H —ベンゾ ト リ ァゾ一ルから選ば れた 1 つの複素環基が置換したフ ヱニル基、 具体的には、 フエニル 基、 3 — ピリ ジル基、 4 一（ 2 —メ チルイ ミ ダゾ [ 4， 5 — b ] ピ リ ジン一 1 —ィル） フ エ二ル基、 4 一（ 2 —メ チルイ ミ ダゾ [ 4， 5 - c ] ピリ ジン一 1 一ィル） フ エ二ル基、 4 — ( 4 ーメ チルピぺ ラ ジン一 1 —ィル） フ ヱニル基、 4 ーメ チルチオフ エニル基、 4 一 ( 1 H —べンゾ ト リ ァゾ一ルー 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 一 （ベン ズイ ミ ダゾール— 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 一 （ 1 一イ ミ ダゾリル ) フ ヱニル基、 3 _ ( 1 —イ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル基、 4 —モルホ リ ノ フ ヱニル基、 4 一 （ 1 一イ ン ド リ ル） フ ヱニル基等を挙げるこ とができる。
式 I において、 R 2 と しては、 C , 〜（： 5 の低級アルキル基、 好 ま し く はメ チル基、 ェチル基又はプロ ピル基を挙げるこ とができる o
式 I において、 R 3 と しては、 置換基を有してもよい C 2 〜 C 8 のアルキル基、 アルケニル基も しく はアルキニル基又は置換基を有 していてもよいシク ロアルキル基、 好ま し く は、 C 3 〜 C 6 のアル キル基又はアルケニル基 ； フエニル基、 チェニル基、 フ リ ル基、 シ ク 口へキシル基又はシク ロへキシ リ デン基等が置換した C i 〜（： 3 低級アルキル基、 C 2 〜 C 3 低級アルケニル基又は C 2 〜 c 3 低級 アルキニル基 ； 又はシ ク ロ アルキル基を挙げるこ とができる。 具体 的にはイ ソプロ ピル基、 n—ペンチル基、 n—ブチル基、 2， 2 — ジメ チルプロ ピル基、 2 —メ チルプロ ピル基、 2 —メ チルー 1 —プ 口ぺニル基、 ベンジル基、 フ ヱネチル基、 3 —フ ヱニノレプロ ピル基 、 2 —フ ヱニルェテニル基、 2 —フ ヱニルェチニル基、 2 —チェ二 ルェテニル基、 2 —フ リ ルェテニル基、 2 — シク ロへキシルェテニ ル基、 シク ロへキシル基等を挙げるこ とができる。
式 I において、 R 4 は一 A— R 5 を表し、 Aは C 2 〜（： 8 のアル キレン基又は置換基を有してもよい C 2 〜 C 8 のァルケ二レン基を 表し、 R 5 は置換基を有してもよいピリ ジル基又はピペラ ジニル基 を表す。 好ま し く は、 Aは C 3 〜 C 6 の直鎖状アルキ レ ン基又はチ ェニル基等の複素環基が置換されていてもよい C 3 〜 C 6 のァルケ 二レン基を表し、 R 5 は 3 — ピリ ジル基、 3 — ピリ ジルカルボニル 基、 又はフ ヱニル基、 ベンジル基、 ベンズヒ ドリル基も し く は 1 — フ エ二ルー 1 一 ピリ ジルメ チル基等が置換したピペラ ジニル基を表 す。 特に好ま し く は、 Aは ト リ メ チレン基、 ペンタメ チレン基、 プ 口べ二 レ ン基、 チェニル基等の複素環基が置換したプロべ二 レ ン基 等を表し、 R 5 は 3 — ピリ ジル基、 ニコチノ ィル基、 4 一べンズヒ ドリルビペラ ジン一 1 —ィル基等を挙げることができる。
本発明では、 好ま しい化合物の具体例と して実施例に示したすベ ての化合物を挙げるこ とができる。
本発明に係る式（ I ) で示される 1 ， 4 ージヒ ドロ ピリ ジ ン誘導 体は、 いずれも従来から 1 , 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体の製造に 利用されている周知の方法に従って製造するこ とができる。
即ち、 式（ I ) で表される化合物は、 式（II)で示されるアルデヒ ド類と式（III) で示されるァセ ト酢酸エステルおよび式（IV)で示さ れる 3 —ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存 在下に反応させるこ とにより製造するこ とができる。
RsCHO +
01)
Figure imgf000008_0001
(D
( 式中、 、 R 2 、 R：, 、 R , 等は式（ I ) のそれと同一意味 を表す。 ）
これらの製造方法に用いられる反応は、 従来から 1 , 4 — ジヒ ド 口 ピ リ ジ ン誘導体の製造に使用されている公知の方法（ 例えば特公 昭 4 6 — 4 0 6 2 5号公報、 同 5 6 — 3 7 2 2 5号公報、 特開昭 6 0 - 2 1 4 7 8 6号公報等に記載されている方法） と基本的に同一 である。 従って本発明の 1 ， 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体は上記の 方法以外に、 前記公知文献に記載された別の反応を適宜応用するこ とによっても製造するこ とが可能である。
これら製造方法に用いられる原料化合物は、 いずれも公知の化合 物であり、 当業者が必要に応じて容易に入手も し く は製造する事の 出来る ものである。 例えば、 ァセ ト酢酸エステルはジケテンとアル コール類を反応させる こ とによって製造する こ とが出来る。 また、 3 ーァ ミ ノ ク 口 ト ン酸エステルは上記ァセ ト酢酸エステルにア ンモ ニァガスを作用させる こ とによって製造する こ とが出来る。 アルデ ヒ ド類はそれらの合成に広く 使用されている公知の方法であるエス テル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造でき o
本方法で得られた式（ I ) の化合物は公知の処理手段（ 例えば、 抽出、 ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 再結晶など） によ って単離、 精製する こ とができる。 式（ I ) で表される 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体は、 不斉炭 素原子を有するため光学異性体が存在するが、 本発明ではいずれの 光学異性体も、 また異性体混合物も含まれる。 また、 アルケニル基 を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場 合があるが、 本発明ではいずれの異性体も、 また異性体混合物も含 まれる。 また、 異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はク ロマ トグラフ ィ 一等によって、 それぞれの異性体に分離するこ とができ る。
本発明に係る化合物は、 抗癌剤の効果を増強する作用を示し、 更 にァ ドリ アマイ シン耐性癌、 ピンク リ スチン耐性癌に対する抗癌剤 耐性克服作用を示し、 抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を 延長させるこ とから、 抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と し て有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して使用する場合には、 経口又は非経口などの適当な投与方法によ り投与するこ とができる。 経口投与の形態と しては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 散剤、 液剤などが、 また、 非経口投与 の形態と しては、 例えば、 注射剤、 座剤、 などが挙げられる。 これ らの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しう る塩と通常の 製剤担体を用い常法に従い調製するこ とができる。
例えば、 経口剤の場合には乳糖、 ブ ドウ糖、 コー ンスターチ、 シ ョ糖などの賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウ ム、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースなどの崩壊剤、 ステア リ ン酸カルシウム 、 ステア リ ン酸マグネ シウム、 タノレク、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ポ リ ビ ニルアルコール、 ゼラチ ン、 アラ ビアゴムなどの結合剤、 グリ セリ ン、 エチレングリ コールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界面活 性剤、 矯味剤などを使用 して所望の投与剤型に調製するこ とができ る。
また、 非経口剤の場合には、 水、 エタノ ール、 グリ セ リ ン、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレングリ コール、 寒天、 トラガラ ン ト ガム、 などの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤、 香料、 着色剤などを使用するこ とができる。
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して 処方する場合、 その投与単位は本発明化合物と して、 成人 1 人当た り、 経口投与の場合、 1 日 5〜 1 0 0 O m g、 好ま し く は 5〜 2 0 O m g、 非経口投与の場合、 1 日 1〜 5 0 O m g、 好ま し く は 1〜 2 0 O m gの範囲で投与され、 それぞれ 1 日 1〜 3 回の分割投与に より所望の治療効果が期待できる。 実施例
本発明に係る化合物の合成例、 製剤例、 試験例を実施例と して以 下に示すが、 本発明の範囲をこれらに限定する ものでないこ とはい うまでもない。
合成例
以下に合成例を示す。 NMR のデータは、 CDC13 溶媒で測定した 1 H - NMRのシグナルを示す。
実施例 1
4-ィ ソプ口 ピル- 6 - メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-b] ピ リ ジン- 1 - ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン _3， 5_ ジカルボ ン酸 3-ェチルエステル、 5-「3- (3- ピリ ジル） プロ ピル， エステル ( 化合物 1 ) の合成
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- b] ピリ ジン- 1_ ィル） ベン ゾィ ルアセテー ト 1.5gと 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プ 口 ピルエステル 1. lg、 イ ソブチルアルデヒ ド 0.4 をィ ソプ口ノ、。ノ —ル 20ml中で 6 時間加熱還流する。 反応終了後、 反応液を減圧下で 濃縮乾固し、 酢酸ェチルで抽出を行う。 抽出した溶液は水洗後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧乾固する。 オイル状物質をシ リ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製し、 目的化合物 0.67g(23%)を 得た。
匪 : 0.92(6H，m)、 1.03(3H， t)、 1.80(lH，m)、 2.05(2H，m)、 2.38 (3H， s)、 2.63(3H， s)、 2.78(2H， t)、 4.01(2H，m)、 4.12(lH， d)、 4.20 (2H，m)、 7.25(2H，m)、 7.49(2H，m)、 7.56(3H，m)、 8.03(lH，m)、 8.31 (1H， m)、 8.46(1H, m), 8.50(1H, d)
実施例 2
4 -ィ ソプロ ピル - 6- メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ 、 [4, 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エニル Ί-1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン： 3.— 5- ジ力ルボ ン酸 — 3-ェチルエステル、 5- [3- (3 - ピ リ ジル） プロ ピル] エステル ( 化合物 2 ) の合成
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） ベン ゾィルアセテー ト 1.0gと 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プ 口 ピルエステル 0.7g、 イ ソブチルアルデヒ ド 0.3 g をエタ ノ ール 20 ml中で 5 時間加熱還流する。 その後室温に戻し、 塩化アンモニゥム 1. lg、 続いて水酸化カ リ ウム 0.4gを加えさ らに 2 時間加熱還流した 。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 オイル状物質をシリ 力ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フィ 一で精製し、 目的化合物 1. lg(62¾) を得た。
匪 R : 0.93(6H， d)、 1.05(3H， t)、 1.81(lH，m)、 2.05(2H，m)、 2.42 (3H， s)、 2.59(3H， s)、 2.79(2H, t)N 4.02(2H, m) 4.13(lH， d)、 4.21 (2H，m)、 7. ll(lH， d)、 7.24(lH,m)、 7.42(2H， d)、 7.55(lH， d)、 7.59 (2H， d)、 8.37(lH， d)、 8.47(lH，m)、 8.50(lH，m)、 9.06(1H， s) 以下に、 実施例 1又は実施例 2 に準じて合成した各実施例の化合 物を使用原料、 及び NMRの分析値とと もに掲げる。 尚、 化合物の 精製は、 得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、 又は必要に 応 じてシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付すこ とによ り行つ フ
実施例 3
( 化合物 3 ) 6-メ チル -2-[4-(2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-b] ピ リ ジ ン -】- ィ ル） フ エ二ル]- 4-ペンチル- 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3-(3- ピ リ ジル） プ口 ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- b] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル 力プロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.87(3H, t)、 1.03(3H， t)、 1.30(6H, m) 1.51(2H, m). 2.05 (2H，m)、 2.36(3H， s)、 2.62(3H， s)、 2.78(2H, t)、 4.01(2H，m)、 4.13 (1H， t)、 4.20(2H，m)、 7.23(2H,m)、 7.49(2H， d)、 7.56(3H，m)、 8.03 (lH，m)、 8.3K1H,
Figure imgf000012_0001
8.46(lH，m)、 8.49(1H, d)
実施例 4
( 化合物 4 ) 6 -メ チル- 2-[4_(2- メ チルイ ミ ダゾ「4， 5-b] ピ リ ^ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4-ぺンチル - 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニ ル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ「4, 5- b] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィ ルァセテ一 ト
3-ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） - 2 -プロぺニルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.81(3H, t)、 1.17(3H， t)、 1.33(8H，m)、 2.51(3H， s)、 2.61 (3H， s)、 3.50(lH， t)、 4.10(lH， t)、 4.15(2H, m). 4.91(2H,m)、 6.44 (lH，m)、 6.71(lH， d)、 7.27(2H，m)、 7.56(2H， d)、 7.74(lH,m)、 8.03 (lH，m)、 8.21(2H， d)、 8.33(lH，m)、 8.51(lH，m)、 8.64(1H, d)
実施例 5
( 化合 5 ) 6 メ チル -2-「4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - b] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） フ エニル卜 4-ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3， 5 - ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (4- ベンズヒ ド リ ルピペラ ジ ン二 ^ ィ ル） プ口 ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-b] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイ ノレアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（4- ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1- ィノレ ) プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
匪 R : 0.87(3H， t)、 1.26(3H， t)、 1.32(8H，m)、 1.47(2H，m)、 1.88 (2H，m)、 2.32(3H， s)、 2.46(8H，m)、 2.62(3H， s)、 4.00(2H,m)、 4.07 (1H， t)、 4.19(2H，m)、 4.22(1H， s)、 7.17(2H， m)、 7.26(2H，m)、 7.42 (4H，m)、 7.48(2H， 、 7.54(2H， d)、 8.03(lH，m)、 8.31(1H, m)
実施例 6
(化合物 6 ) 4 -ブチル -6 - メ チル- 2- [4 -（2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c ] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エニル] -1, 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジ Λ ルボン酸 3-ェチルエステル、 5-「3-(3- ピ リ ジル） プロ ピル] エス テルの合成 原料
ェチル 4' -(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイ ノレアセテ一 ト
3_ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ノ 'レルアルデヒ ド
NMR : 0.91(3H， t)、 1.04(3H， t)、 1.30〜 1.67 (8H， m)、 2.05(2H, m) 、 2.40(3H，s)、 2.58(3H，s)、 2.78(2H, t). 4.02(2H，m)、 4.13(1H, t) 、 4.21(2H，m)、 7.09(lH，d)、 7.23(lH，m)、 7.40(2H，d)、 7.54(lH，m) 、 7.57(2H, d), 8.34(lH，d)、 8.46(lH，m)、 8.48(lH，m)、 9.05(1H， s) 実施例 7
(化合物 7 ) 6_メ チル -2_[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5_c] ピ リ ジ ン _1 - ィ ル） フ エ二ル]- 4-ぺンチル - 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジ カルボン酸 _ 3-ェチルエステル、- 5- [3-(3-ピ リ ジル） プロ ピル] ェ ステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン-卜 ィル） ベン ゾイ ノレアセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル カプロ ンアルデヒ ド
匪 R : 0.88(3H， t)、 1.05(3H， t)、 1.30〜 1.62(8H， m)、 2.05(2H, m) 、 2.39(3H, s), 2.59(3H，s)、 2.78(2H， t)、 4.02(2H，m)、 4.14(1H, t) 、 4.20(2H,m)、 7.10(lH，d)、 7.23(lH，m)、 7.41(2H，d)、 7.54(1H, m) 、 7.57(2H，d)、 8.36(lH，d)、 8.46(lH，m)、 8.48(lH，m)、 9.06(1H, s) 実施例 8
(化合物 8 ) 4-(2, 2- ジメ チルプロ ピル） -6-メ チル -2- [4- (2- メ チ ルイ ミ ダゾ [4， 5-cl ピ リ ジ ン- 1- ィル)— フ ェニル] -1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3，5_ ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5_ [3- (3- ピ リ ジル ) プロピル 1 エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル
3， 3-ジメ チルブチルアルデヒ ド
隱 : 0.88(3H， t)、 1.02(9H， s)、 1.07(3H， t)ヽ 1.33(lH，m)、 1.49 (lH，m)、 2.06(2H，m)、 2.44(3H， s)、 2.58(3H， s)、 2.81(2H， t)、 4.03 (2H，m)、 4.22(2H，m)、 4.33(1H， t)、 7.09(lH， d)、 7.24(lH，m)、 7.39 (2H， d)、 7.55(lH，m)、 7.59(2H， d)、 8.31(lH, d)、 8.46(lH， d)、 8.50 (1H, s)、 9.04(1H， s)
実施例 9
(化合物 9 ) 4-シク ロへキシル _6- メ チル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダ ゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エニル] -1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3 L5-— ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-[3-(3- ピ リ ジル） プロ ピ ル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル シク 口へキサナール
NMR : 1.04(3H， t)、 1.06〜2.02(11H， m) 、 2.05(2H，m)、 2.44(3H, s)、 2.57(3H， s)、 2.80(2H， t)、 4.01(2H，m)、 4.13(1H， 、 4.21(2H, n 、 7.06(lH， d)、 7.24(lH，m)、 7.37(2H, d). 7.55(lH，m)、 7.59(2H, d)、 8.25(lH，m)、 8.45(1H， d)、 8.50(lH， s)、 9.02(1H, s)
実施例 1 0
(化合物 1 0 ) 6 -メ チル- 2-[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン _ 1 _ ィル） フ エ二ノレ ] -4-C2- メ チルプ口 ピル）- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (3- ピ リ ジル） _ プロ ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン -1- ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_ (3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル ィ ソバレルアルデヒ ド
匪 R : 0.97(6H， d)、 1.00(2H， d)、 1.07(3H, t)、 1.33(lH，m)、 1.65 (lH，m)、 2.06(2H，m)、 2.40(3H， s)、 2.59(3H， s)、 2.79(2H， t)、 4.03 (2H，m)、 4, 16(lH， t)、 4.20(2H，m)、 7.11(lH， d)、 7.24(lH，m)、 7.41 (2H， d)、 7.54(lH，m)、 7.58(2H， d)、 8.37(lH， d)、 8.46(lH,m)、 8.47 (1H, s)、 9.07(1H， s)
実施例 1 1
(化合物 1 1 ) 6-メ チル -2- [4_(2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル]- 4-(2- メ チル- 1- プロぺニル） - 1， 4 -ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (3- ピ リ ジル） プロ ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3 -ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3 - ピ リ ジル） プロ ピルエステル
3-メ チル- 2- ブテナール
匪 R : l, 05(3H， t)、 1.70(3H， s)、 1.88(lH， s)、 2.04(2H，m)、 2.39 (3H， s)、 2.58(3H， s)ヽ 2.76(2H， t)、 4.02(2H， q)、 4.21(2H，m)、 4.80 (lH， d)、 5.16(lH， d)、 7.09(lH， d)、 7.24(lH，m)、 7.39(2H， d)、 7.53 (lH， d)、 7.59(2H， d)、 8.34(lH， d)、 8.46(lH， d)、 8.47(lH， s)、 9.05 (1H， s)
実施例 1 2
(化合物 1 2 ) 4-ベンジル -6- メ チル- 2- [4 -（2 - メ チルイ ミ ダゾ [4 ， 5-cl ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル] -1, 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3, 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-[3-(3- リ ジル） プ口 ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' _ (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1 ィ ル） ベン ゾィ ルァセテ一 ト
3-ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3 - ピ リ ジル） プロ ピルエステル フ エ二ルァセ トアルデヒ ド
NMR : 1.02(3H， s)ヽ 2.03(2H, m) 2.30(3H， s)ヽ 2.55(3H， s)、 2.77 (2H，m)、 2.83(2H，m)、 3.95(2H，m)、 4.14(2H，m)、 4.44(lH， t)、 7.02 (lH， d)、 7.16〜7.30(7H， m)、 7.31(2H， d)、 7.42(2H， d)、 7.56(1H, d) 、 8.22(lH， d)、 8.45(lH， d)、 8.49(lH， s)、 8.98(1H， s)
実施例 1 3
(化合物 1 3 ) 6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エニル Ί- 4- (2- フ エニルェチル） -1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-[3-(3- ピ リ ジル） プロ ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4 （2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1 ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル
3 -フ エニルプロ ピオ ンアルデヒ ド
NMR : 1.04(3H， s)、 1.90(2H，m)、 2.04(2H，m)、 2.42(3H， s)ヽ 2.59 (3H， s)、 2.76(2H, m). 4.03(2H， q)、 4.21(2H，m)、 4.27(lH， t)、 7.09 (lH， d)、 7.17〜7· 27(7H， m)、 7.40(2H， d)、 7.51(lH，m)、 7.55(2H, d) 、 8.34(lH， d)、 8.45(1H, m). 8.47(lH， s)、 9.05(1H, s)
実施例 1 4
(化合物 1 4 ) 6 メ チル 2- [4- (2_ メ チルイ ミ ダゾ [4， 5_c] ピ リ ジ ン - 1_ ィル） フ エニル卜 4-[(E)- 2 フ ヱニルェテ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (3- ピ リ ジル） プロ ピル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィ ルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル シ ンナムアルデヒ ド
匪 R : 1.04(3H， t)ヽ 2.03(2H，m)、 2.47(3H， s)、 2.58(3H， s)、 2.75 (2H， t)、 4.03(2H， q)、 4.16(2H，m)、 4.26(lH，m)、 4.84(1H， d)、 6.36 (lH， d)、 6.45(lH， d)、 7.07(lH， d)、 7.13〜7.45(8H， m)、 7.38(2H, d) 、 7.60(2H， d)、 8.28(lH， d)、 8.42(1H, s)、 9.04(1H, s)
実施例 1 5
(化合物 1 5 ) 6-メ チル - 4_ ペンチル -2- フ エニル _1， 4_ ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン _3， 5-—ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-「3- (3- ピ リ ジ ル） プロ ピル Ί エステルの合成
原料
ェチノレ ベンゾィノレアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸
3-(3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.86(3H ）、 0.91(3H， t)、 1.28〜 1.49 (8H， m)、 2.02(2H, m) 、 2.33(3H， s)、 2.76(2H， t)、 3.92(2H，m)、 4.08(lH， t)ヽ 4.17(2H, m) 、 7.22(lH，m)、 7.30(2H，m)、 7.40(3H，m)、 7.52(1H， d)、 8.44(1H, d) 、 8.47(1H, s)
実施例 1 6
( 化合物 1 6 )6 - メ チル -4- ぺンチル -2- (3-ピリ ジル） - 1， 4-ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-[3- (3- ピ リ ジル） プロ ピル， エステルの合成
原料
ェチル ニコチノ ィ ルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 （3- ピ リ ジル） プロ ピルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.85(3H, t)、 0.96(3H， t)、 1.24〜 1.50(8H， m)、 2.30(2H, m) 、 2.35(3H, s), 2.76(2H， t)、 3.94(2H，m)、 4.11(1H, t)、 4.19(2H, m) 、 7.23(lH，m)、 7.33(lH，m)、 7.53(1H, m), 7.64(lH，m)、 8.43〜8.47 (2H， m)、 8.53(1H， s)ヽ 8.61(1H, m)
実施例 1 7
( 化合物 1 7 )6 - メ チル- 2 - [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4 -ぺンチル - 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [5- (3- ピ リ ジル） ペンチル] エステルの合成
原料
ェチル 4' _(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィ ルァセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 5- (3- ピ リ ジル） ペンチルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.89(3H， t)、 1.04(3H, t), 1.30〜 1.51 (8H， m)、 1.73(4H, m) 、 2.38(3H， s)、 2.57(3H， s)、 2.65(2H， t)、 4.01(2H，m)、 4.10(1H, t) 、 4.17(2H,m)、 7.07(lH， d)、 7.22(lH，m)、 7.37(2H, d)、 7.50(1H, d) l 7 、 7.56(2H， d)、 8.29(lH，m)、 8.44(1H， d)、 8.45(1H， s)、 9.03(1H, s) 実施例 1 8
( 化合物 1 8 )6- メ チル -2 - [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニノ—レ Ί- 4- (2- フ エニルェチル） - 1， 4 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン _3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5-[5- (3- ピ リ ジル） ペンチル， エステルの合成
原料
ェチル 4' -（2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1_ ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 5- (3- ピ リ ジル） ペンチルエステル
3-フ ヱニルプロ ピオ ンアルデヒ ド
NMR : 1.03(3H， t)、 1.48(2H, m) 1.73(4H, m) 1.86(2H，m)、 2.40 (3H， s)、 2.58(3H， s)、 2.62(2H， t)、 2.72(2H，m)、 4.02(2H， q)、 4.21 (2H，m)、 4.23(lH， t)、 7.08(1H， d)、 7.17〜7.50(7H， m)、 7.20(2H, d) 、 7.54(2H， d)、 8.30(1H, m) 8.42(1H， 、 8.43(1H， s)ヽ 9.04(1H, s) 実施例 1 9
( 化合物 1 9 )6- メ チル -2-[4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） フ ヱ二ル，- 4-ぺンチル - 1， 4 - ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3， 5 - ジカルボン酸 3-ェチルェステル、5 - [(Z)- 3- (3- ピ リ ジル） -3- (2- チェ二ル）- 2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 [(Z)- 3- (3-ピ リ ジル） -3- (2- チェニル）- 2_ プロぺニル] エステル
力プロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.87(3H， t)、 1.05(3H， t)ヽ 1.30〜 1.53(8H， m)、 2.38(3H, s) 、 2.58(3H， s)、 4.02(2H， q)、 4.11(lH， t)、 4.64(2H，m)、 6.43(lH， t) 、 6.68(lH， d)、 6.95(lH， t)ヽ 7.09(lH， d)、 7.25(lH, s)、 7.37(1H, m) 、 7.41(2H， d)、 7.56(2H， d)、 7.69(lH，m)、 8.34(lH， d)、 8.59(1H， s) 、 8.65(1H, d)、 9.06(1H, s)
実施例 2 0
( 化合物 2 0 ) 6 -メ チル -2 - [4_(2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン-卜 ィル） フ ヱニル] -4- (2- フ エニルェチル） - 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジ力ルボン酸 3 -ェチルエステル、 5- [(Z)- 3- (3- ピ リ ジル） -3-(2- チェニル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 [(Z) - 3- (3-ピ リ ジル） - 3-(2- チェニル） - 2 - プロぺニル] エステル
3 -フ ヱニルプロ ピオ ンアルデヒ ド
NMR : 1.04(3H， t)、 1.89(2H，m)、 2.40(3H， s)、 2.58(3H， s)、 2.73 (2H，m)、 4.03(2H， q)、 4· 24(1H， t)、 4.64(2H，m)、 6.41(lH， t)、 6.67 (lH， d)、 6.95(lH， t)ヽ 7.09(1H， d)、 7.15〜 7.26 (5H， m)、 7.35(1H, m) 、 7.39(2H， d)、 7.54(2H， d)、 7.67(lH，m)、 8.33(1H，め、 8.59(1H, s) 、 8.64(1H, d)、 9.05(1H， s)
実施例 2 1
( 化合物 2 1 ) 6-メ チル -2_ [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4- [(E)- 2- フ エ二ルェテ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5_ ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5_[5-(3- ピ リ ジル） ペンチル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン - 1_ ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 5- (3- ピ リ ジル） ペンチルエステル シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 1.03(3H， t)、 1.45(2H，m)、 1.63(2H，m)、 1.73(2H，m)、 2.42 (3H，s)、 2.53(2H, t) 2.59(3H，s)、 4.02(2H，m)、 4.13(lH，m)、 4.23 (1H， t)、 4.80C1H， 、 6.30(1H, dd) 、 6.41(lH，d)、 7.10(1H， d)、 7. 17〜7.50(7H， m)、 7.29(2H， t)、 7.41(2H，d)、 7, 60(2H，d)、 8.30(1H, m)、 8.42(lH，d)、 8.43(1H， s)、 9.04(1H, s)
実施例 2 2
( 化合物 2 2 ) 4 - [(E) - 2 -（2-ク ロ ロ フ ヱニル） ェテニル] - 6-メ チ ル- 2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-b] ピ リ ジ ン- 1 - ィ ル） フ エニル ]-1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5 - [(E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニル Ί— エステルの合成
原料
ェチル 4' _ (2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-b] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)-3-(3- ピ リ ジル） - 2-プロぺニルエステ ル
2' - ク ロ 口 シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 1.03(3H， t)、 2.42(3H，s)、 2.63(3H，s)、 4.02(2H, q), 4.88 (2H，m)、 6.30(lH，d)、 6.34(1H， d)、 6.46(1H, dt) 、 6.67(lH，d)、 6. 86(lH, d)、 7.13〜7.32(5H， m)、 7.51(2H，d)、 7.55(1H， d)、 7.62(2H, d)、 7.67(lH，d)、 8.03(lH，d)、 8.31(lH，d)、 8.47(1H, dd) 、 8.56(1 H， d)
実施例 2 3
( 化合物 2 3 _ 6 -メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4-ぺンチル _1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5 - ジカルボン酸 3 -ェチルエステル、 5-「（E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2-プ ロぺニル， エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3-(3- ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
力プロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.86(3H， t)、 1.03(3H， t)ヽ 1.28〜 1.55(8H， m)、 2.42(3H, s) 、 2.58(3H， s)、 4.01(2H, m) 4.16(lH， t)、 4.87(2H，m)、 6.45(1H, dt ) 、 6.70(lH， d)、 7.08(lH， d)、 7.28(lH，m)、 7.38(2H，d)、 7.56(2H, d)、 7.74(lH，m)、 8.31(lH， d)、 8.50(1H, dd) 、 8.63(lH， d)、 9.04(1 H， s)
実施例 2 4
( 化合物 2 4 ) 6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4- (2- フ エニル） ェチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3，5_ ジカルボン酸 3 -ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3- ピ リ ジル）-2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイ ノレアセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E) - 3 -（3- ピ リ ジル）-2-プロぺニルエステ ル
3 -フ ヱニルプロ ピオ ンアルデヒ ド
NMR : 1.03(3H，s)、 1.91(2H，m)、 2.44(3H， s)、 2.54(3H， s)、 2.74 (2H，m)、 4.02(2H，q)、 4.29(1H， 、 4.88(2H， d)、 6.43(1H, dt) 、 6. 69(lH，d)、 7.08(lH，m)、 7.16〜7.28(4H， m)、 7.24(2H， d)、 7.40(2H, π 、 7.54(2H，d)、 7.72(lH，m)、 8.32(lH，m)、 8.49(1H, dd) 、 8.62(1 H， d)、 9.04(1H, s)
実施例 2 5
( 化 物 2 5 ) 6-メ チル- 2 -「4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4- [(E)-2- フ ェ二ルェテ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3 - ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン -1- ィル） ベン ゾィルァセテ一ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2 -プロぺニルエステ ル
シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 1.03(3H， t)、 2.50(3H, s)、 2.56(3H，s)、 4.02(2H，m)、 4.16 (2H，m)、 4.85(1H, dd) 、 4.87(lH，d)、 4.96(1H, dd) 、 6.35(1H， dd) 、 6.4K1H, dd) 、 6.48(lH，d)、 6.65(lH，d)、 7.02(1H， d)、 7.20(2H, m)、 7.28(2H， t)、 7.37(2H，d)、 7.58(3H，d)、 8.17(lH，d)、 8.45(1H, q)、 8.51(1H， d)、 8.99(1H， s)
実施例 2 6
( 化合物 2 6 ) 6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン - 1- ィル） フ ヱニル]- 4-[2 -（3-チェニル） 三チル） -1，4-ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3 - ピ リ ジル） -2-プロぺモ二ル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)-3-(3- ピ リ ジル） -2 -プロぺニルエステ ル
3-チォフ ェ ンプロ ピオ ンアルデヒ ド
N R : 1.03(3H，s)、 1.92(2H，m)、 2.44(3H， s)、 2.58(3H， s)、 2.76 (2H，m)、 4.02(2H，m)、 4.29(lH， t)、 4.86(2H，d)、 6.43(1H, dt) 、 6. 68(lH，d)、 6.95(lH，d)、 6.98(lH，m)、 7.07(lH, d)、 7.23(lH，m)、 7. 27(lH， t)、 7.39(2H， 、 7.54(2H, d)、 7.72(lH，m)、 8.31(lH，m)、 8. 49(1H, dd) 、 8.62(lH，d)、 9.04(1H, s)
実施例 2 7
( 化合物 2 7 ) 4- [(E)- 2- (3 -フ リ ル） ェテニル] -6-メ チル- 2 - [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル]- 1, 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3，5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)-3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' _(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2 -プロぺニルエステ ノレ
(E)-3-(3- フ リ ル） プロペナ一ル
NMR ： 1.03(3H， t)、 2.46(3H，s)、 2.58(3H， s)、 4.02(2H，m)、 4.83 (lH，d)、 4.86(2H，m)、 6.19(1H， d)、 6.28(lH，d)、 6.42(1H, dt) 、 6. 66(lH，d)、 7.08(lH，d)、 7.22〜 7.26 (3H， m)、 7.33(lH，s)、 7.40(2H, d)、 7.59(2H，d)、 7.65(lH，m)、 8.32(lH，d)、 8.48(1H, dd) 、 8.54(1 H, d)、 9.05(1H, s)
実施例 2 8
( 化合物 2 8 ) 4-(2- シク ロへキシルェチル）- 6-メ チル - 2-[4-(2 - メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル] -1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン _3，5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3 ピリ ジル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E) - 3- (3- ピリ ジル） 2 -プロぺニルエステ ル
3 - シク ロへキシルプロノ、0ナ一ル
N R ： 0.85〜 1.65(11H， m) 、 1.03(3H， t)、 2.41(3H, s), 2.59(3H, s)、 4.01(2H，m)、 4.15(lH，m)、 4.87(2H，m)、 6.46(1H, dt) 、 6.70(1 H， d)、 7.10(1H, d) 7.26(lH，m)、 7.40(2H， 、 7.56(2H，め、 7.74(1 H，m)、 8.35(lH， d)、 8.50(1H, dd) 、 8.63(lH， d)、 9.06(1H, s)
実施例 2 9
( ィヒ合物 2 9 ) 4-シク ロへキシ デンメ チル- 6- メ チル- 2- [4- (2 - メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-cl ピリ ジ—ン-ヒ イ ^) フ ェ二ル]- 1， 4-ジヒ ド Ψヒ^ジ:ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)- 3 -（3 - ピリ ジル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン - 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ル
シク ロへキシリ デンァセ トアルデヒ ド
画 ： 1.05(3H， t)、 1.52(4H，m)、 2.04(2H，m)、 2.40(2H，m)、 2.45 (3H， s)、 2.55(3H， s)、 4.00(2H, m). 4.85(1H, m). 4.89(lH， d)、 5.13 (lH， d)、 6.44(1H, dt) 、 6.66(1H， d)、 7.01(lH， d)、 7.28(lH，m)、 7. 32(2H， d)、 7.58C2H, d), 7.73(1H， d)、 8.15(1H， d)、 8.48(lH， q)、 8. 6K1H, d)、 8.97(1H， s) 実施例 3 0
( 化合物 3 0 ) 6-メ チル -2-[4- (4- メ チルビペラ ジ ン- 1_ ィル） フ エ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 4- [(E)- 2-フ ェニルェテニル] -3, 5 -ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)-3-(3 - ピ リ ジル） -2-プ ロぺニル， エステルの合成
原料
ェチル 4' -(4-メ チルビペラ ジ ン- 1 ィル） ベンゾィルァセテ一 卜
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E) - 3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 0.99(3H， t)、 2.36(3H， s)、 2.40(3H， s)、 2.57(4H，m)、 3.26 (4H，m)、 3.98(2H， q)、 4.77(lH， d)、 4.78(1H, dd) 、 4.94(1H, dd) 、 6.3K1H, dd) 、 6.38(1H, dd) 、 6.40(1H， d)、 6.63(lH， d)、 6.91(2H, d)、 7.19(2H，m)、 7.24(2H，m)、 7.25(4H, m), 7.34(2H， 、 7.58(1H, d)、 8.45(1H， q)、 8.51(1H, d)
実施例 3 1
( 化合物 3 1 ) 6-メ チル -2 -（4-メ チルチオフ エニル） -1， 4-ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン -4- [(E)- 2-フ ヱ二ルェテニル] -3， 5-ジカルボン酸 3-ェ チルエステル、 5- [(E) -3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステルの 合成
原料
ェチル 4' - メ チルチオベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 0.98(3H， t)、 2.40(3H, s)、 2.50(3H， s)、 3.97(2H， q)、 4.79 (lH， d)、 4.80(1H, dd) 、 4.93(1H, dd) 、 6.31(1H, dd) 、 6.38(1H, dd ) 、 6.40(lH， d)、 6.63(lH， d)、 6.91(2H， d)、 7.19(2H， d)、 7.23(2H， m)、 7.26(4H，m)、 7.34(2H， d)、 7.59(lH， d)、 8.45(lH， q)ヽ 8.51(1H, d)
実施例 3 2
( ィヒ合物 3 2 ) 2 - [4- (1H - ベンゾ ト リ ァゾ一ル- 1 - ィル） フ ェ 二ル]- 6-メ チル- 4_ [(E) - 2-フ ェニルェテニル卜1， 4-ジヒ ド口 ピリ_^ ン- 3， 5_ ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5_[(E)- 3- (3- ピリ ジル )-2-プロぺニル] エステルの合成
原料
ェチル 4' - (1H- ベンゾ ト リ ァゾール- 1 - ィル） ベンゾィルァ セテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ル
シンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.00(3H， t)、 2.47(3H， s)、 4.00(2H，m)、 4.79(1H, dd) 、 4. 85(lH， d)、 4.95(lH， dd) 、 6.35(1H, dd) 、 6.41(1H, dd) 、 6.45(1H， d)、 6.64(lH， d)、 7.20(2H, m) 、 7.28(2H，m)、 7.38(2H， d)、 7.46(1 H， q)、 7.56(2H，m)、 7.59(2H， d)、 7.77(lH， d)、 7.85(2H， d)、 8.16(1 H， d)、 8.45(1H， q)、 8.51(1H, d)
実施例 3 3
( 化合物 3 3 ) 2-[4- (1-ィ ミ ダゾリル） フ ヱニル] - 6-メ チル- 4- [ (E)- 2-フ ェ二ルェテニル] -1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボ 酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)-3-(3- ピリ ジル） -2-プロぺニル] ェ ステルの合成
原料
ェチル 4' - ( 1 -ィ ミ ダリル） ベンゾィルァセテ一ト 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3-(3- ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステ ル
シ ンナムアルデヒ ド
薩 R ： 1.02(3H， t)、 2.48(3H，s)、 3.99(2H，m)、 4.79(1H, dd) 、 4. 82(lH，d)、 4.94(lH，dd) 、 6.33(1H, dd) 、 6.39(1H, dt) 、 6.42(1H, d)、 6.64(lH，d)、 7.04(1H， s)、 7.17(lH，s)、 7.20(2H， d)、 7.27(4H, m)、 7.34(2H，d)、 7.37(lH，s)、 7.42(2H，d)、 7.57(lH，d)、 8.45(1H, q)、 8.51(1H， d)
実施例 3 4
( 化合物 3 4 ) 6-メ チル- 2 -（4-モルホ リ ノ フ 二ル）- 4-[(E)-2 - フ ェニルェテニル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン ^ _ 3^ ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステル の合成
原料
ェチル 4' - モルホ リ ノ ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピ リ ジル） -2 -プロぺニルエステ ル
シ ンナムアルデヒ ド
NMR : 1.00(3H， t)、 2.40(3H，s)、 3.20(4H，m)、 3.86(4H，m)、 3.98 (2H，m)、 4.77(1H, dd) 、 4.78(lH，d)、 4.93(1H, dd) 、 6.32(1H, dd) 、 6.36(lH，d)、 6.39(lH，m)、 6.63(1H， d)、 6.89(2H，d)、 7.18(2H，m) 、 7.26(3H，m)、 7.35(2H，d)、 7.36(lH，m)、 7.58(1H, d)、 8.45(1H, q) 、 8.50(1H, d)
実施例 3 5
( 化合物 3 5 ) 2- [4- (1-イ ン ド リ ル） フ ユニル] -6-メ チル -4- [(E )-2-フ ヱ二ルェテ二ル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジ力ルポン酸 3 -ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3 - ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エス テルの合成
原料
ェチル 4' - ( 1 -イ ン ドリ ル） ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)-3-(3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
シンナムアルデヒ ド
瞧 ： 1.00(3H， t)、 2.44(3H， s)、 4.00(2H,m)、 4.79(1H， dd) 、 4. 84(lH， d)、 4.94(1H, dd) 、 6.35(1H, dd) 、 6.40(1H, dd) 、 6.44(1H, d)、 6.64(lH， d)、 6.71(lH， d)、 7.20(4H，m)、 7.27(3H，m)、 7.37(3H, m)、 7.50(2H， d)、 7.56(2H， d)、 7.59(2H，m)、 7.70(lH， d)、 8.44(1H, q)、 8.51(1H, d)
実施例 3 6
( 化合物 3 6 ) 2-[3_ (卜イ ミ ダゾリル） フ 二ル]- 6-メ チル - 4-[ (E)- 2-フ ェニルェテニルつ- 1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン 酸 3-ェチルエステル、 5- [(E)- 3- (3- ピリ ジル）-2-プロぺニル] ェ ステルの合成
原料
ェチル 3' - ( 1 -イ ミ ダゾリル） ベンゾィルアセテー ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
シンナムアルデヒ ド
N R : 0.96(3H， t)、 2.45(3H， s)、 3.96(2H，m)、 4.81(1H, dd) 、 4. 83(lH， d)、 4.93(lH， dd) 、 6.35(1H, dd) 、 6.37(1H, dt) 、 6.42(1H, d)、 6.62(lH， d)、 7.14(1H， s)、 7.19(1H， s)、 7.20(2H， d)、 7.27(4H, m)、 7.34(2H， d)、 7.37(1H， s)、 7.42(2H， d)、 7.68(1H, s)、 8.44(1H, q)、 8.48(lH， d)
実施例 3 7 ( 化合物 3 7 ) 2- [3- (1 -イ ミ ダゾリル） フ ヱニル]- 6-メ チル- 4 - ペンチル- 1， 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボ 酸 3-ェチルェ ステノヒ丄5-「 ）- 3- (3- ピリ ジ^ _-2-プロぺニル] エステルの合成 原料
ェチル 3' - ( 1 -ィ ミ ダゾリ ル） ベンゾィルァセテ一 ト
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3- (3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.84(3H， t)、 0.95(3H， t)、 1.24〜 1.50(8H， m)、 2.39(3H， s) 、 3.94(2H，m)、 4.11(lH， t)、 4.84(2H，m)、 6.42(1H, dt) 、 6.66(1H, d)、 7.11(1H，S)、 7.22(lH，s)、 7.26(3H，m)、 7.32(2H，m)、 7.49(1H, t)、 7.63(lH, s)、 7.72(lH，d)、 8.45(1H, dd) 、 8.57(1H， d)
実施例 3 8
( 化合物 3 8 ) 4-シク ロへキシル _2- [4- (1_ イ ミ ダゾリ ル） フ X 二ル]- 6-メ チル -1， 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 上- チルエステル、 5- [(E)_3-(3_ ピリ ジル） -2-プロぺニル] エステルの 合成
原料
メ チル 4' - (1 -イ ミ ダゾリル） ベンゾィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)-3-(3- ピリ ジル） -2 -プロぺニルエステ ル
シク ロへキシルアルデヒ ド
匪 R ： 1.06〜1.72(11H， m) 、 2.44(3H，s)、 3.54(3H，s)、 4· 09(1Η, d)、 4.87(2H,m)、 6.45(1H, dt) 、 6.70(1H， d)、 7.20(lH，s)、 7.28(1 H，q)、 7.30(lH，s)、 7.41(2H，m)、 7.44(2H，d)、 7.69(lH，s)、 7.73(1 H， d)、 8.49(1H, dd) 、 8.62(1H, d)
実施例 3 9 ( 化合物 3 9 ) 2-[4 -（1-イ ミ ダゾリル） フ ヱニル]- 6-メ チル -1， 4 - ジヒ ドロ ピリ ジン- [ (E) - 2-フエ二ルェテ二ル]- 3， 5-ジカルボン 酸 3-メ チルエステル—、 5- [(E)- 3- (3- ピリ ジル） 2-プロぺニル] ェ ステルの合成
原料
メ チル 4' -(1-イ ミ ダゾリル） ベンゾィルアセテー ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)-3_(3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
シンナムアルデヒ ド
画 R : 2.48(3H， s)、 3.56(3H， s)、 4.80(1H, dd) 、 4.81(lH， d)、 4. 96(lH， dd) 、 6.35(1H, dd) 、 6.41(lH， d)、 6.43(lH，m)、 6.63(1H, d) 、 6.97(lH， s)、 7.17(lH， s)ヽ 7.20(2H，m)、 7.28(2H, m), 7.35(2H, d) 、 7.36(2H，m)、 7.43(2H， d)、 7.46(1H, s), 7.59(lH， d)、 8.46(1H, q) 、 8.52(1H， d)
実施例 4 0
( 化合物 4 0 ) 2-[4-(l -ィ ミ ダゾリル） フ ニル] -6-メ チル -4 - フ エ二ルェチニル- 1， 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3 - メ チルエステル、 5- [(E)- 3- (3- ピリ ジル）- 2-プロぺニル] エステル の合成
原料
メ チル 4' - ( 1 -ィ ミ ダゾリル） ベンゾィルァセテ一ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3-(3- ピリ ジル） -2 -プロぺニルエステ ル
フ ヱニルプロパギルアルデヒ ド
瞧 : 2.49(3H, s)、 3.62(3H, s), 4.84(1H, dd) 、 4.87(lH， d)、 5. 03(1H, dd) 、 5.19(lH， s)、 6.45(1H, dt) 、 6.74(lH， d)、 7.17(1H， s) 、 7.21(2H，m)、 7.24(lH， s)、 7.37(lH， s)、 7.38(2H， d)、 7.39(2H, m) 、 7.40(2H，d)、 7.45(2H，d)、 7.62(1H， d)、 8.46(1H， t)、 8.55(1H, d) 実施例 4 1
( 化合物 4 1 ) 6-メ チル -2 - [4 -（2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） フ ェニル Ί- 4- [(E)- 2- (3-チェニル） ェテニル- 1,4 - ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3-メ チルエステル、5- [(E)- 3-(3- ピリ ジル） -2-プロぺニル， エステルの合成
原料
メ チル 4' _(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピリ ジン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E) - 3 -（3- ピリ ジル） -2-プロぺニルエステ ノレ
(E)-3-(3- チェニル） プロペナール
NMR : 2.50(3H，s)、 2.57(3H, s) 3.58(3H， s)、 4.80(1H, dd) 、 4. 82(lH，d)、 4.8(lH，dd)、 6.21(1H, dd) 、 6.42(1H, dt) 、 6.45(1H, d) 、 6.65(lH, d)、 7.05(lH，d)、 7.10(lH，m)、 7.21〜 7.26(3H， m)、 7.35 (2H，d)、 7.58(2H，d)、 7.62(lH，m)、 8.20(1H， 、 8.46(1H, dd) 、 8. 5K1H, d)、 9.00(1H, s)
実施例 4 2
( 化合物 4 2 ) 6-メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） フ エ二ル]- 4- [(E)- 2- フ エ二ルェテニル] -1， 4-ジヒ ドロ ピリ ジン- 3, 5- ジカルボン寧 3-メ チルエステル、5_「（E)-3 -（3 - ピリ ジル） -2-プロぺニル] エステルの合成
原料
メ チル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピリ ジン- 1- ィル） ベン ゾィルァセテ一ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 （E)- 3-(3- ピリ ジル） - 2-プロぺニルエステ ノレ シンナムアルデヒ ド
匪 R : 2.48(3H，s)、 2.58(3H，s)、 3.59(3H，s)、 4.85(lH，d)、 4.89 (lH，m)、 6.40(1H, dt) 、 6.42(lH, d)、 6.66(lH，d)、 7.08(lH，d)、 7. 21(2H，m)、 7.28(2H， t)、 7.36(2H， d)、 7.38(2H，d)、 7· 60(3H， d)、 8. 27(lH，d)、 8.46(lH，d)、 8.53(lH，m)、 9.03(1H, s)
実施例 4 3
( 化合物 4 3 ) 2- [4- (1-イ ミ ダゾリル） フ ヱニル]- 6-メ チル -4_[ (E) -2-フ ヱニルェテニル] -1， 4 -ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジ力ルポン 酸 3-ェチルエステル、 5- [3- (3- ピリ ジル） プロ ピル] エステルの 合成
原料
ェチル 4' - ( 1 -ィ ミ ダゾリル） ベンゾィルァセテ一ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3- ピリ ジル） プロ ピルエステル シンナムアルデヒ ド
隱 : 1.03(3H， t)、 2.02(2H, m). 2.46(3H，s)、 2.74(2H， t)、 4.00 (2H，m)、 4.16(lH，m)、 4.24(lH，m)、 4.80(lH，d)、 6.32(1H， dd) 、 6. 41(lH，d)、 7.15(1H, dd) 、 7.19(1H， s)、 7.22(lH，d)、 7.28(5H，m)、 7.36(2H，d)、 7.37(lH， s)、 7.40(2H，d)、 7.50(lH，s)、 8.41(lH，d)、 8.42(1H, d)
実施例 4 4
( 化合物 4 4 ) 2-「4 -（1 -イ ミ ダゾリル） フ ェ二ル]- 6-メ チル- 4- ペンチル- 1， 4- ジヒ ドロ ピリ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルェ ステル、 5- [3- (3- ピリ ジル） プロ ピル Ί エステルの合成
原料
ェチル 4， -(1-イ ミ ダゾリル） ベンゾィルアセテー ト
3_ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（3- ピリ ジル） プロ ピルエステル カプロ ンアルデヒ ド 匪 R : 0.88(3H， t)、 1.03(3H, t)、 1.22〜 1.53(8H， m)、 2.04(2H, m) 、 2.41(3H，s)、 2.78(2H， t)、 3.99(2H，m)、 4.11(lH， t)、 4.20(2H, m) 、 7.18(lH，s)、 7.22(1H, m). 7.28(lH，s)、 7.36(2H，d)、 7.41(2H, d) 、 7.51(lH，s)、 7.53(lH，m)、 8.46(lH，q)、 8.49(1H, d)
実施例 4 5
( 化合物 4 5 ) 4- (3- シク ロへキシルプロ ピル）- 6 -メ チル -2- [4- (2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5-c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3，5- ジカルボン酸 3 -ェチルエステル、 5- (3-ニコ チノ ィルプロ ピル） エステルの合
原料
ェチル 4' -(2 -メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） ベン ゾイノレアセテー ト
3_ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3_( ニコチノ ィル） プロ ピルエステル 4 -シク 口へキシルブチルアルデヒ ド
画 R ： 0.84〜1.65(11H， m) 、 1.03(3H， t)、 2.20(2H, m) 2.38(3H， s), 2.59(3H，s)、 3.16(2H， t)、 4.01(2H，m)、 4.10(lH， t)、 4.30(2H, n 、 7.10(lH，d)、 7.40(2H，d)、 7.44(1H, dd) 、 7.56(2H，d)、 8.27(1 H，m)、 8.34(lH，d)、 8.79(1H, dd) 、 9.05(lH，s)、 9.20(1H, d)
実施例 4 6
( 化合物 4 6 ) 4 -シク 口へキシ リ デンメ チル -6- メ チル - 2_[4-(2 - メ チルイ ミ グゾ [4, 5-c] ピ リ ジ ン-ト ィル） フ ヱニル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、— 5- (3-ニコ f ノ ィルプロ ピル） エステルの合成
原料
ェチル 4' -（2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5 - c] ピ リ ジ ン- 1_ ィル） ベン ゾイノレアセテ一 ト
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- ( ニコチノ ィル） プロ ピルエステル シク ロへキシ リ デンァセ ト アルデヒ ド
NMR : 1.04(3H， t)、 1.51(4H, m), 2.01(2H, m), 2.19(2H，m)、 2.39 (2H，m)、 2.37(3H，s)、 2.58(3H，s)、 3.14(2H，m)、 3.99(2H，m)、 4.26 (lH，m)、 4.32(lH，ni)、 4.83(1H， 、 5.08(lH，d)、 7.09(lH，d)、 7.39 (2H，d)、 7.44(1H, dd) 、 7.59(2H，d)、 8.27(lH，m)、 8.32(lH，d)、 8. 79(1H, dd) 、 9.04(1H, s)、 9.19(1H, d)
実施例 4 7
( 化合物 4 7 ) 6_メ チル -2-[4-(2- メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィル） フ ヱニル] -4- [(E)- 2- フ エ二ルェテニル] - 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン _3， 5- ジカルボン酸 3-ェチルエステル、 5- (3-ニコチ ノ ィノレプロ ピル） エステルの合成
原料
ェチル 4' -(2-メ チルイ ミ ダゾ [4， 5- c] ピ リ ジ ン- 1- ィ ル） ベン ゾイ ノレアセテ一 ト
3-ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3-( ニコチノ ィル） プロ ピルエステル シ ンナムアルデヒ ド
NMR ： 1.00(3H, t), 2.18(2H，m)、 2.50(3H， s)、 2.53(3H， s)、 3.09 (2H， t)、 4.00(2H，m)、 4.24(1H, m). 4.37(lH，m)、 4.81(lH，d)、 6.33 (lH，dd) 、 6.42(lH，d)、 6, 97(1H， d)、 7.15(1H， 0、 7.23(2H， t)、 7. 29(2H，m)、 7.34(2H，d)、 7.51(1H， s)、 7.57(2H，d)、 8.04(lH, d)、 8. 06(lH，m)、 8.71(1H, dd) 、 8.94(lH，s)、 9.07(1H, d)
実施例 4 8
( 化合物 4 8 )4- シク ロへキシ リ デンメ チル -6- メ チル -2- [4- (1 - ベンズイ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル]- 1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3， 5- ジ力 ルボン酸 3-ェチルエステル、 5-(3-ニコチノ ィルプロ ピル） エステ ルの合成
原料 ェチル 4' - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1 - ィノレ） ベンゾイ ノレアセテ一 卜
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- ( ニコチノ ィル） プロ ピルエステル シク ロへキシ リ デンァセ ト アルデヒ ド
NMR ： 1.03(3H, t). 1· 51(4Η，πι)、 2.02(2H, m), 2.19(2H，m)、 2.39 (2H，m)、 2.44(3H，s)、 3.14(2H, m) 3.98(2H，m)、 4.26(lH，m)、 4.32 (lH，m)、 4.82(lH，d)、 5.10(lH，d)、 7.35(2H，m)、 7.43(lH，m)、 7.48 (2H，d)、 7.52(lH，m)、 7.53(2H， d)、 7.73(lH，s)、 7.86(lH，m)、 8.26 (1H, m)、 8.79(1H， dd) 、 9.19(1H, d)
上記の実施例で得られた化合物 （化合物 1 〜化合物 4 8 ) の各置換 基の構造を表 1 〜表 7 に示す。
表 1
Figure imgf000038_0001
表 2
Figure imgf000039_0001
表 3
Figure imgf000040_0001
表 4
Figure imgf000041_0001
表 5
Figure imgf000042_0001
表 6
Figure imgf000043_0001
表 7 化合物 R3 R2 R4
化合物 43 CN Ν
化合物 44 CH3、 CH2 )4― CH2CH3
Ν 化合物 45 CH2CH3 Ν 化合物 46 CH2CH3 X
Ν
Ν 化合物 47 — CHク CH3
Ν Ν Ν
化合物 48 CH CH2CH3
Ν
製剤例
実施例 4 9 ( 錠剤の調製）
本発明化合物（ 化合物 1 ) 2 5 g
乳糖 6 2 g
コーンスターチ 4 0 g
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 2 g
ステア リ ン酸マグネシウム 1 g
上記の本発明化合物 （化合物 1 ) 乳糖及びコーンスターチを均 一になるまで混合した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 5 W / V %ェタノ 一ル溶液を加えて練合、 顆粒化する。 1 6 メ ッ シュの篩 に通し整粒した後、 常法により打錠し、 1 錠当たりの重量 1 3 0 mg 、 直径 7 mm、 主薬含量 2 5 mgの錠剤と した。
試験例
試験例 1
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外 (in vi tro)試験
ヒ ト上咽頭癌由来の K B細胞 （感受性細胞） とその多剤耐性ク ロ —ンである V J — 3 0 0細胞 （耐性細胞） を供試細胞と して用いた 。 培養液は 1 0 %牛胎児血清 （フロー · ラボラ ト リ ーズ社製） 、 0 . 2 9 2 mg/ml L - グルタ ミ ン （フロー · ラボラ ト リ ーズ社製） を含むイーグル M E M培地 （日水製薬社製） を用いた。 抗癌剤であ る ドキソルビシン （ア ドリ アマイ シン、 A D M ) と被験化合物との 併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次 のよう に行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、 細胞密度を約 2 0 0個/ ml に調 整する。 この細胞浮遊液を 2 m 1 ずつシャーレに分注し、 炭酸ガス イ ンキュベータ一 （ 5 % C 02 9 5 %空気） 中で 3 7 °Cにおいて 2 4時間培養する。 その後所定濃度の A DM水溶液と所定濃度の被験 化合物の D M S 0溶液をそれぞれ 5 1 ずつ加え、 更に 7 日間培養 を継続する。 培養終了後にメ タ ノ ールで固定し、 ギムザ染色をおこ ない、 各シ ャ ー レのコロニー数を計測し、 容量反応曲線を作成した 。 これより 5 0 %細胞生存率の A DM濃度 （ L D 5。） を算出し、 抗 癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。 結果は K B 細胞で A D M単独群での A DMの L D 5。濃度を耐性度 1 と して示し 、 以下各 L D 5。濃度を相対的比率と した耐性度を算出し表 8〜表 1 0 に示した。 表中、 A D M単独 （対照） は A D M単独群を、 A D M +化合物 1 は A DMと化合物 1 ( 1 / g/ml) 併用群を、 以下同様に A DM +化合物 4 8 はMと化合物 4 8 ( 1 g/ml) 併用群を表す。
表 8
ADMでの耐性度
KB
ADM単独（対照） 1.0 26〜 51
ADM +化合物 1 0.7 2.4
ADM +化合物 2 0.8 2.7
ADM +化合物 3 0.5 1.2
ADM +化合物 4 0.8 1.2
ADM +化合物 5 0.9 4.6
ADM +化合物 6 1.0 2.8
ADM +化合物 Ί 1.0 2.8
ADM +化合物 8 0.4 1.3
ADM +化合物 9 0.3 2.9
AD +化合物 10 0.5 1.4
ADM +化合物 11 0.9
ADM +化合物 12 6.5
O C
ADM +化合物 13 1.0 2.6 ο
ADM +化合物 14 0.6 1.3
ADM +化合物 15 0.8 3.2
ADM +化合物 16 0.9 3.0
ADM +化合物 17 0.6 1.6
ADM +化合物 18 0.5 1.4
ADM +化合物 19 0.7 1.2
ADM +化合物 20 0.8 1.6
表 9
ADMでの耐性度
KB
AD 単独（対照） 1 n 26 51
ADM 化合物 21 1.1 1 1
ADM +化合物 22 0 6 1 7 j
ADM +化合物 23 1 o 1 2
ADM +化合物 24 1.1 1 1
ADM +化合物 25 0 7 1 1
ADM +化合物 26 1 o
AD +化合物 27 u. o 8 7
ADM +化合物 28 1 1 1 7
AD +化合物 29 1 1
ADM +化合物 30 1.0 1.0
ADM +化合物 31 1.0 2.6
ADM +化合物 32 1.0 1.4
ADM +化合物 33 0.8 1.4
ADM 化合物 34 1.2 3.0
AD +化合物 35 1.1 3.0
AD 化合物 36 0.8 1.0
AD +化合物 37 1.1 2.5
AD +化合物 38 1.1 2.4
AD +化合物 39 1.0 1.2
ADM +化合物 40 1.0 2.5
表 10
Figure imgf000049_0001
試験例 2
ピンク リ スチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外 い n V i t r 0 )試験
試験例 1 と同様の方法で抗癌剤にビンク リ スチ ン （ V C R ) を用 いて試験を行い、 容量反応曲線を作成し、 耐性度を算出 し、 その結 果を表 1 1 に示した。 表 1 1 中 V C R単独 （対照） は V C R単独群 を、 V D M +化合物 2 は V C Rと化合物 2 ( 1 g/ml) 併用群を、 以下同様に V C R +化合物 1 5 は V C Rと化合物 1 5 ( 1 g/ml) 併用群を表す。 また、 V C R +ベラパミ ルは V C Rとベラノ、。 ミ ル （ 1 U g/ml) 併用群を表す。
4 7 表 11
Figure imgf000050_0001
試験例 3
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内（in vivo) 試験
ビンク リ スチ ン （ V C R ) 耐性マウス白血病細胞担癌マウ スにお ける抗癌剤耐性克服効果
一群 6匹の C D F , 雄性マウスに 1 0 6 個の V C R耐性マウス白 血病 （ P 3 8 8 / V C R) 細胞を腹腔内に移植し、 本発明化合物 （ 1 0 0 mg/kg ：) と V C R ( 1 0 0 // g/kg) を 5 日間腹腔内に投与観 察し、 それぞれの生存日数を求め、 対照に対する延命率 （T/ C ) を求めた。 抗癌剤耐性克服効果 （τζν) は下式によって求めた。 その結果を表 1 2〜表 1 4 に示す。 表中、 対照は無投与群を、 V C R単独は V C R ( 1 0 0 / g/kg) 投与群を、 V C R +化合物 1 は V C R ( 1 0 0 〃 g/kg) と化合物 1 ( 1 0 0 mg/kg) 併用群を、 以下 同様に V C R +化合物 4 3 は V C R ( 1 0 0 u g/kg) と化合物 4 3 ( 1 0 0 mg/kg) 併用群を表す。 抗癌剤耐性克服効果（ T / V ) %
VCRと本発明化合物を使用した
場合の延命率（T/C)
X 100
VCR単独の場合の延命率（ T / C ) 表 12
Figure imgf000051_0001
表 13
Figure imgf000051_0002
表 14 平均生存日数 延命率 耐性克服効果 (day) T/C (%) T/V (%) 対照 11.3 100
VCR単独 12.3 109 100
VCR +化合物 15 15.7 139 128 試験例 4
ラ ッ ト大動脈における K C 1 収縮に対する弛緩作用
ラ ッ 卜の胸部大動脈から長さ約 2 画の リ ング標本を作成し、 3 7 °C、 9 5 % 0 2 - 5 % C 0 2 を通気したク レプス液を満た したマグヌ ス管中に懸垂した。 標本を約 6 0分間安定させた後、 マヌ グス管に 最終濃度が 5 0 m Mとなるよう塩化カ リ ウム溶液を注入し、 その時 に生じる収縮反応が平衡に達したと ころで陽性対照化合物又は本発 明化合物を 1 X 1 0 1 Mより 1 X 1 0 5 Mまで累積的に注入した 。 収縮力は F D ピッ クア ップ （日本光電社製） 、 ポ リ グラフ （曰 本光電社製） を介して記録した。 結果は陽性対照化合物二カルジピ ンと共に表 1 5 に高カ リ ウム収縮の 5 0 %阻害濃度 （ I C「，。値） で 示した。 表 15 陽性対照化合物及び本発明化合物 IC 50値 ( X 10 "6 M )
二カルジ.ピン 0.26 ベラパミル 1.43 化合物 2 > 30.0 化合物 3 > 30.0 化合物 4 17.4
化合物 10 17.1 化合物 11 〉30.0 化合物 14 27.1 化合物 15 > 30.0 試験例 5
急性毒性試験
使用動物 ： d d Y系雄性マウス （日本エスエルシー株式会社） 4 〜 5週齢、 各群 3〜 5 匹を用いた。
試験方法 ： 本発明化合物を 0 . 1 %ツイ 一ン 8 0 を含む 0 . 5 % カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ウム （ C M C — N a ) に懸濁し 、 1 0 0 0 mg/kg カヽら 2 5 0 mg/kg まで 1 群 3〜 5 匹で死亡例がみ られな く なるまでマウスの腹腔内に投与した。 動物の生死は投与後 7 日まで観察を行った。
試験結果を以下に示す
L D 5 0値
化合物 1 > 1 0 0 0 mg/kg
化合物 2 > 1 0 0 0 mg/kg
化合物 1 6 > 1 0 0 0 mg/kg
化合物 2 3 > 1 0 0 0 mg/kg
化合物 2 4 〉 1 0 0 0 mg/kg
化合物 3 3 > 1 0 0 0 mg/kg 産業上の利用可能性
本発明に係る 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導体は抗癌剤と併用す るこ とによりその作用を増強する。 その効果は、 抗癌剤に対して耐 性を獲得したク ローンに対して特に著しい。 例えば、 前記表 1 1 か ら明らかなように、 ヒ ト上咽頭癌由来の K B細胞の多剤耐性ク ロ一 ンである V J — 3 0 0細胞は、 耐性を獲得していない細胞に比べる と、 4 8 3〜 9 5 2倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果 （ 5 0 %細胞生存率） が得られないのに対し、 本発明の化合物 2 (化合 物 1 / g/ml ) を併用 したものでは 9 . 6倍の濃度で同一の効果が得 られる。
また、 本発明化合物の毒性は低く、 生体外 （in vitro) 及び生体 内 （in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、 抗癌 剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式（ I )
Figure imgf000055_0001
(式中、 は置換基を有してもよいフ ニル基又は複素環基を 表し、 R 2 はじ ， 〜 C s の低級アルキル基を表し、 R 3 は置換基を 有してもよい C 2 〜 C のアルキル基、 アルケニル基も し く はアル キニル基又は置換基を有してもよいシク ロアルキル基を表し、 R < は— A — R 5 を表し、 Aは C 2 〜 C 8 のアルキレン基又は置換基を 有してもよい C 2 ~ C B のァルケ二レ ン基を表し、 R 5 は置換基を 有してもよいピリ ジル基、 ピリ ジルカルボニル基又はピペラ ジニル 基を表す） で表される、 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体。
2 . R , が置換基を有してもよいフ ヱニル基又はピリ ジル基であ る請求項 1 に記載の 1 , 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体。
3 . R , がイ ミ ダゾピリ ジン、 ピぺラ ジン、 イ ミ ダゾ一ル、 モル ホ リ ン、 イ ン ドール、 ベンズイ ミ ダゾ一ル及び 1 H —ベンゾ ト リ ア ゾ一ルからなる群から選ばれた 1 つの複素環基が置換したフ ヱニル 基である請求項 1 に記載の 1 , 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体。
4 . R , がフ エニル基、 3 — ピ リ ジル基、 4 一（ 2 — メ チルイ ミ ダゾ [ 4， 5 — b ] ピリ ジン一 1 —ィル） フ ヱニル基、 4 — ( 2 — メ チルイ ミ ダゾ [ 4 , 5 - c ] ピリ ジン一 1 一ィル） フ エニル基、
4 一 （ 4 — メ チルビペラ ジ ン一 1 一ィ ル） フ ヱニル基、 4 一 メ チル チオフ ヱニル基、 4 一 （ 1 H —べンゾ ト リ ァゾ一ルー 1 一ィル） フ ェニル基、 4 一 （ベンズイ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） フ ヱニル基、 4 一 （ 1 —イ ミ ダゾリ ル） フ ヱニル基、 3 — （ 1 一イ ミ ダゾリノレ） フ ェニル基、 4 —モルホ リ ノ フ ヱニル基又は 4 一 （ 1 —イ ン ド リ ル） フ ヱニル基である請求項 1 に記載の 1 ， 4 ージヒ ドロ ピリ ジン誘導 体。
5 . R がメ チル基、 ェチル基又はプロ ピル基である請求項 1 〜 3 のいずれか 1 項に記載の 1 ， 4 — ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体。
6 . R 3 力く C 3 〜（： 6 のァルキル基又はァルケニル基 ； フエニル 基、 チェニル基、 フ リ ル基、 シク ロへキシル基又はシク ロへキシ リ デン基が置換した 〜 C 3 低級アルキル基、 C 2 〜 C 3 低級アル ケニル基又は C 2 〜 C 3 低級アルキニル基 ； 又はシク ロアルキル基 である請求項 1 〜 4のいずれか 1 項に記載の 1 ， 4 ー ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体。
7 . R がー A— R 5 を表し、 Aが ト リ メ チレン基、 プロぺニレ ン基又はペンタメ チレン基であり、 R 5 が 3 — ピリ ジル基 3 — ピリ ジルカルボニル基又は 4 一べンズヒ ドリ ルピぺラ ジン一 1 一ィル基 である請求項 1 〜 6 のいずれか 1 項に記載の 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体。
8 . 請求項 1 〜 7 のいずれか 1 項に記載の 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩も し く は水和物と担体と を含んでなる医薬組成物。
9 . 請求項 1 〜 7 のいずれか 1 項に記載の 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジ ン誘導体又はその薬理学上許容しう る塩も しく は水和物を有効成 分とする抗癌剤耐性克服剤。
10. 請求項 1〜 7 のいずれか 1 項に記載の 1， 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も しく は水和物を有効成 分とする抗癌剤効果増強剤。
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