JPH08310950A - 抗癌剤耐性克服剤 - Google Patents
抗癌剤耐性克服剤Info
- Publication number
- JPH08310950A JPH08310950A JP8033087A JP3308796A JPH08310950A JP H08310950 A JPH08310950 A JP H08310950A JP 8033087 A JP8033087 A JP 8033087A JP 3308796 A JP3308796 A JP 3308796A JP H08310950 A JPH08310950 A JP H08310950A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ester
- pyridyl
- propyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
剤を提供する。 【構成】 式(I) 【化1】 (式中、R1は−COO−A−(3−ピリジル)を表し、A
は中間にピペラジンが1個介在していてもよいC3−C6
の直鎖状アルキレン基を表し、R2はC2−C10のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する
低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を表し、R3はR1と同
一範囲の基又は−COO−R4を表し、R4は置換基を有
していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤。
Description
抗癌剤効果増強作用を有する新規な1,4−ジヒドロピ
リジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる
塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増
強剤に関する。
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているに過ぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤(ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン化合
物など)の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
11巻 750-759(1984)〕 更に、特開平2−40383号公報、特開平2−240
081号公報、特公平6−92391号公報、及び特公
平6−92401号公報には1,4−ジヒドロピリジン
の4位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化
合物が、特開平5−117235公報及び特開平2−1
38221公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位に
フェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克
服作用を有することが記載されている。
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11
巻750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウ
ム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として
用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でない
という欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもと
もと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して
作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量
に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼ
すことが避けられないという欠点がある。また、前述の
公報に記載の1,4−ジヒドロピリジンの中には、特開
平2−40383号公報、特開平2−240081号公
報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性
克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど
有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、こ
れらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満
足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の
1,4−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも4位の置
換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基
やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アル
キル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する
化合物については全く記載がない。本発明者らは、種々
の置換基を有する1,4−ジヒドロピリジン化合物を合
成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無
等について広範にスクリーニングを行った。その結果、
新規化合物である式(I)で表される1,4−ジヒドロピ
リジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗
癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させ
る作用(抗癌剤耐性克服作用)を有することを見出し
た。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することに
より担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかも
カルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いと
の知見を得、本発明を完成するに至った。
ル)を表し、Aは中間にピペラジンが1個介在していて
もよいC3−C6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン
基を表し、R2はC2−C10のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は
低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を表し、R3はR1と同一範囲の基又は−C
OO−R4を表し、R4は置換基を有していてもよいアル
キル基を表す。)で表される1,4−ジヒドロピリジン
化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
明の好ましい化合物を、式(I)の各置換基毎に示す。R
1としては、Aがトリメチレン基、テトラメチレン基、
中間にピペラジンが1個介在しているC3−C6の直鎖状
アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げるこ
とができる。R3としては、R1と同一範囲の基を挙げる
ことができる。また、R3が−COO−R4を表し、R4
がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ
基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テト
ラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又
はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル
基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基
又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基
を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル
基、2−シアノエチル基、4−ピリジルメチル基、3−
ピリジルメチル基、3−(3−ピリジル)−2−プロペ
ニル基、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル基、2
−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル基、3−
(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ)ピリジ
ルメチル基、2−(3−インドリル)エチル基、2−
(1−アジリジニル)エチル基、3−(4−メチルピペ
ラジニル)プロピル基、3−(4−ベンジルピペラジン
−1−イル)プロピル基、3−(4−フェニルピペラジ
ン−1−イル)プロピル基、3−(4−ベンズヒドリル
ピペラジン−1−イル)プロピル基、3−(4−ジフェ
ニルアセチルピペラジン−1−イル)プロピル基、2−
(4−メチル−5−チアゾリル)エチル基、2−フルフ
リルメチル基、3−(4,4−ジフェニル−1−ピペリ
ジニル)プロピル基等を挙げることができる。好ましく
は、4−ピリジルメチル基、2−(N−ベンジル−N−
メチルアミノ)エチル基、3−(4−ベンジルピペラジ
ン−1−イル)プロピル基、3−(4−フェニルピペラ
ジン−1−イル)プロピル基、3−(4−ベンズヒドリ
ルピペラジン−1−イル)プロピル基、2−(4−メチ
ル−5−チアゾリル)エチル基等を挙げることができ
る。
ルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル
基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換
基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は
前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特
に、C3−C9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル
基を挙げることができる。具体的にはn−プロピル基、
イソプロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−
ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1−メ
チルプロピル基、2−メチルプロピル基、1−メチルブ
チル基、1−エチルプロピル基、1−エチルペンチル
基、2,2−ジメチルプロピル基、2,4,4−トリメ
チルペンチル基、ベンジル基、1−フェニルベンジル
基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、
3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル
−1−プロペニル基、2−フリルエテニル基、2,6−
ジメチル−5−ヘプテニル基、1−ヘプチニル基、又は
シクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボ
ニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好まし
くは、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基、1−メチルプロピル基、2−メチ
ルプロピル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピ
ル基、1−エチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピ
ル基、2,4,4−トリメチルペンチル基、3,3−ジ
メチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル−1−プロ
ペニル基、1−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙
げることができる。
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物2) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物3) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物4) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物5) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル (化合物11) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプ
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物13) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物14) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物15) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物16) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
ー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物18) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物19) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物20) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物21) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物22) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペン
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物23) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル (化合物24) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル (化合物25) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘ
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物26) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-
インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物30) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物31) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物32) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル (化合物33) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物34) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物35) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物36) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物37) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジ
ルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物40) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物41) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物42) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物44) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル (化合物45) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物46) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物48) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物49) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
る1,4−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来か
ら1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(I)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式
(IV)で示される2−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法A)また
は式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステ
ルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方
法B)等により製造することができる。
同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭46−40625号公報、同56
−37225号公報、特開昭60−214786号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。
これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公
知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト
酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させるこ
とによって製造することが出来る。また、2ーアミノク
ロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニ
アガスを作用させることによって製造することが出来
る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている
公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール
類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得られた
式(I)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製する
ことができる。
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、
抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させる
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤
又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又
は非経口などの適当な投与方法により投与することがで
きる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投
与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げ
られる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学
上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製
することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人1人当たり、経口投与の場合、
1日5〜1000mg、好ましくは5〜200mg、非
経口投与の場合、1日1〜500mg、好ましくは1〜
200mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3
溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル(化合物1)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2
g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10
ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧
下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチル
で洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化
合物3.0 g(63.0%)を得た。 NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,
s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,b
r)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル(化合物2)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-
ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イ
ソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶か
し, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オ
イル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。 NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,
m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,
m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44
(4H,m)
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びNMRの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより
行った。 実施例3 (化合物3) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メチル-n-バレルアルデヒド NMR:0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1
H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2
H,m)、8.43-8.44(4H,m)
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,3-ジメチルブチルアルデヒド NMR:0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,
s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル フェニルアセトアルデヒド NMR:1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,
t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03
-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ジフェニルアセトアルデヒド NMR:1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,
m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32
(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フェニルプロピオンアルデヒド NMR:1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68
(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10
(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シクロヘキシルアルデヒド NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73
(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
クロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル NMR:0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33
(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、
6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,
m)
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 2-フランアクロレイン NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24
(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、
7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シトロネール NMR:0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62
(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1
H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2
H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ハイドロシンナムアルデヒド NMR:1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,
m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11
-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル イソブチルアルデヒド NMR:0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,
d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,
m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46
(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR:0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.3
1(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、
4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、
7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR:0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,
d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,
m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,
m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR:0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.3
1(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77
(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ブテナール アンモニア水 NMR:1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,
s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,
d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45
(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR:0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1
H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーメチルブチルアルデヒド NMR:0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,
d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチル-n-ブチルアルデヒド 収率:41.7% NMR:0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、
7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチルヘキシルアルデヒド NMR:0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、
5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,5,5-トリメチルヘキサナール NMR:0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31
(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4
H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4
H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチ
ルエステル ノニルアルデヒド アンモニア水 NMR:0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.4
8-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,
t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66
(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2
gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪
拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残
さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸
化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行
う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得
た。 NMR:0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,
m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,
m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、7.51(2H,
m)、8.43-8.47(4H,m)
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル (3,3ージメチルシクロヘキシル)アセトアルデヒド NMR:0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83
(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4
H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2
H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、
3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,
m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44
-8.45(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6
-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジ
ルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18
(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2
H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2
H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52
(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エ
チル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1
H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,
br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61
(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)
エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.0
2(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74
(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1
H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97
-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1
H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエ
ステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2
H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,
br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54
(1H,s)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル 原料 アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1
H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2
H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,
m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29
(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2
H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1
H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,
d)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR:0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,
m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,
m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,
d)、8.45(2H,s)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00
(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、
2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,
m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43
-8.46(2H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソバレルアルデヒド NMR:0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,
t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,
t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,b
r)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42
(1H,d)、8.45(1H,s)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR:0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,
t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,
m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,
m)、8.65(1H,d)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチ
ルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル n-バレルアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,
m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,
m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,
t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,
m)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,
m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,
t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,b
r)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,
d)、8.55(2H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR:0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,
s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,
s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセ
チルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イ
ル)プロピル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19
(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4
H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,
t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32
(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR:0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,
s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,
m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,
d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,
m)、8.57(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,
m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,
t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,b
r)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,
m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,
s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,
m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,
m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1
-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピ
ルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98
(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-
2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,
m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44
-8.46(2H,m)
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。1
6メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mg
の錠剤とした。
生体外(in vitro)試験 ヒト上咽頭癌由来のKB細胞(感受性細胞)とその多剤
耐性クローンであるVJ−300細胞(耐性細胞)を供
試細胞として用いた。培養液は10%牛胎児血清(フロ
ー・ラボラトリーズ社製)、0.292mg/ml L-グルタ
ミン(フロー・ラボラトリーズ社製)を含むイーグルM
EM培地(日水製薬社製)を用いた。抗癌剤であるドキ
ソルビシン(アドリアマイシン、ADM)と被験化合物
との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強
作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に
浮遊させ、細胞密度を約200個/mlに調整する。この
細胞浮遊液を2mlずつシャーレに分注し、炭酸ガスイ
ンキュベーター(5%CO2、95%空気)中で37℃に
おいて24時間培養する。その後所定濃度のADM水溶
液と所定濃度の被験化合物のDMSO溶液をそれぞれ5
〜10μlずつ加え、更に7日間培養を継続する。培養
終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、
各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成
した。これより50%細胞生存率のADM濃度(L
D50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増
強効果を判定した。結果はKB細胞でADM単独群での
ADMのLD50濃度を耐性度1として示し、以下各LD
50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表1及び表2
に示した。表中、ADM単独(対照)はADM単独群
を、ADM+化合物1はADMと化合物1(1μg/ml)
併用群を、以下同様にADM+化合物46はADMと化
合物46(1μg/ml)併用群を表す。また、対照化合物
として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表1
に示した。表1中ADM+ベラパミルはADMとベラパ
ミル(1μg/ml)併用群を、以下同様にADM+ニカル
ジピンはADMとニカルジピン(3μM)併用群を表
す。
生体外(in vitro)試験 試験例1と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン(VC
R)を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出し、その結果を表3及び表4に示した。表中V
CR単独(対照)はVCR単独群を、VCR+化合物3
はVCRと化合物3(1μg/ml)併用群を、以下同様に
VCR+化合物37はVCRと化合物37(1μg/ml)
併用群を表す。また、VCR+ベラパミルはVCRとベ
ラパミル(1μg/ml)併用群を表す。
n vivo)試験 ビンクリスチン(VCR)耐性マウス白血病細胞担癌マ
ウスにおける抗癌剤耐性克服効果 一群6匹のCDF1雄性マウスに106個のVCR耐性マ
ウス白血病(P388/VCR)細胞を腹腔内に移植
し、本発明化合物(100mg/kg)又は対照化合物であ
るベラパミル(60mg/kg)又はニカルジピン(75mg/
kg)とVCR(100μg/kg)を5日間腹腔内に投与観
察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
(T/C)を求めた。抗癌剤耐性克服効果(T/V)は
下式[数1]によって求めた。VCRは生理食塩液に溶
解し、本発明化合物及び対照化合物は0.1%ツィーン
80を含む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム液に懸濁して用いた。その結果を表5から表9に示
す。表中、対照は無投与群を、VCR単独はVCR(1
00μg/kg)投与群を、VCR+化合物3はVCR(1
00μg/kg)と化合物3(100mg/kg)併用群を、以
下同様にVCR+化合物45はVCR(100μg/kg)
と化合物45(100mg/kg)併用群を表す。尚、*印
を付したVCR+化合物37*は、VCR(100μg/
kg)と化合物37(10mg/kg)併用群を表す。
し、37℃、95%O2-5%CO2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約60分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が50μMとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、1×10-10
Mより1×10-4Mまで累積的に注入した。収縮力はF
D−ピックアップ(日本光電社製)、ポリグラフ(日本
光電社製)を介して記録した。結果は表10から表12
に高カリウム収縮の50%阻害濃度(IC50値)で示し
た。
ー)7〜8週齢、各群3匹を用いた。 試験方法:本発明化合物を0.1%ツィーン80を含む
0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CM
C−Na)に懸濁し、2000mg/kgから公比1/2で
125mg/kgまで、125mg/kgからは公比1/ルート2
で、31.3mg/kgまで1群3匹で死亡例がみられなくな
るまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後
7日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にて
LD50値を算出した。試験結果を以下に示す。
会社)4〜5週齢、各群3〜5匹を用いた。 試験方法:本発明化合物を0.1%ツィーン80を含む
0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CM
C−Na)あるいは、10%エタノールを含む0.1%
ツィーン80/0.5%CMC−Naに懸濁し、100
0mg/kgから公比1/ルート2まで1群3〜5匹で死亡
例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動
物の生死は投与後7日まで観察を行ない、Probit法にて
LD50値を算出した。試験結果を以下に示す。
化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表4から明らかな
ように、ヒト上咽頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クロー
ンであるVJ−300細胞は、耐性を獲得していない細
胞に比べると、709.1倍の濃度の抗癌剤を用いない
と同一の効果(50%細胞生存率)が得られないのに対
し、本発明の化合物37(化合物1μg/ml)を併用した
ものでは2.0倍の濃度で同一の効果が得られる。ま
た、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び
生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示す
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。
Claims (11)
- 【請求項1】式(I) 【化1】 (式中、R1は−COO−A−(3−ピリジル)を表し、A
は中間にピペラジンが1個介在していてもよいC3−C6
の直鎖状アルキレン基を表し、R2はC2−C10のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する
低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を表し、R3はR1と同
一範囲の基又は−COO−R4を表し、R4は置換基を有
していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤。 - 【請求項2】R1のAがトリメチレン基、テトラメチレ
ン基又は中間にピペラジンが1個介在しているC3−C6
の直鎖状アルキレン基である請求項1記載の1,4−ジ
ヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服
剤。 - 【請求項3】R1のAがトリメチレン基である請求項1
記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とす
る抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項4】R3がR1と同一範囲の基である請求項1な
いし請求項3記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を
有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項5】R3が−COO−R4を表し、R4がシアノ
基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラ
ジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピ
リジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジ
ニル基が置換していてもよい低級アルキル基である請求
項1記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分
とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項6】R3が−COO−R4を表し、R4が二置換
アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル
基が置換していてもよい低級アルキル基である請求項1
記載の1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とす
る抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項7】R3が−COO−R4を表し、R4がN−ベ
ンジル−N−メチルアミノ基、4−ピリジル基、4−ベ
ンズヒドリルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピ
ペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−
イル基又は4−メチル−5−チアゾリル基が置換してい
てもよい低級アルキル基である請求項6記載の1,4−
ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克
服剤。 - 【請求項8】R2がC3−C9のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は
シクロアルキル基である請求項1ないし請求項7記載の
1,4−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤。 - 【請求項9】R2がn−プロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−
ヘプチル基、n−オクチル基、1−メチルプロピル基、
2−メチルプロピル基、1−メチルブチル基、1−エチ
ルプロピル基、1−エチルペンチル基、2,2−ジメチ
ルプロピル基、2,4,4−トリメチルペンチル基、
3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル基、2−メチル
−1−プロペニル基、1−ヘプチニル基又はシクロヘキ
シル基である請求項8記載の1,4−ジヒドロピリジン
化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項10】請求項1ないし請求項9記載の1,4−
ジヒドロピリジン化合物の薬理学上許容しうる塩を有効
成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項11】請求項1ないし請求項9記載の1,4−
ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩
を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03308796A JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
PCT/JP1996/002590 WO1997028152A1 (fr) | 1996-01-29 | 1996-09-11 | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7933195 | 1995-03-13 | ||
JP95/01507 | 1995-03-13 | ||
JP7-79331 | 1995-03-13 | ||
PCT/JP1995/001507 WO1996004268A1 (fr) | 1994-07-29 | 1995-07-28 | Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose |
JP03308796A JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08310950A true JPH08310950A (ja) | 1996-11-26 |
JP3897371B2 JP3897371B2 (ja) | 2007-03-22 |
Family
ID=27287964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03308796A Expired - Fee Related JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3897371B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023607A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de 1,4-dihydropyridine |
-
1996
- 1996-01-29 JP JP03308796A patent/JP3897371B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998023607A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de 1,4-dihydropyridine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3897371B2 (ja) | 2007-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0542431B2 (ja) | ||
CN101679255A (zh) | 用于炎症治疗的哌啶酮类 | |
FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
WO1996004268A1 (fr) | Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose | |
JPS61257983A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
US6610717B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
JP2007509074A (ja) | 化合物、組成物、および方法 | |
JPH0641464B2 (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
JP3178843B2 (ja) | イミダゾチアゾール化合物 | |
US4705786A (en) | Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents | |
JP2007099640A (ja) | 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物 | |
JP3897371B2 (ja) | 抗癌剤耐性克服剤 | |
US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
JPH0314020B2 (ja) | ||
JP2640245B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
US20120028990A1 (en) | 3 aryl or heteroaryl-substituted indole derivative | |
JP4046379B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
JP3897425B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JPH05117235A (ja) | 新規1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 | |
JP3897473B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JP3337829B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン化合物 | |
US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
JP3251434B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
JP3249346B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110105 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |