JPH08310950A - 抗癌剤耐性克服剤 - Google Patents
抗癌剤耐性克服剤Info
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- JPH08310950A JPH08310950A JP8033087A JP3308796A JPH08310950A JP H08310950 A JPH08310950 A JP H08310950A JP 8033087 A JP8033087 A JP 8033087A JP 3308796 A JP3308796 A JP 3308796A JP H08310950 A JPH08310950 A JP H08310950A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強
剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 (式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａ
は中間にピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6
の直鎖状アルキレン基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する
低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同
一範囲の基又は−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有
していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤。
剤を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 (式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａ
は中間にピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6
の直鎖状アルキレン基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する
低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同
一範囲の基又は−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有
していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗癌剤耐性克服作用又は
抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピ
リジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる
塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増
強剤に関する。
抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピ
リジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる
塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増
強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体につい
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているに過ぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合
物など）の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
11巻 750-759(1984)〕 更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４０
０８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公
平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジン
の４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化
合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１
３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位に
フェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克
服作用を有することが記載されている。
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているに過ぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合
物など）の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
11巻 750-759(1984)〕 更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４０
０８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公
平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジン
の４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化
合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１
３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位に
フェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克
服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11
巻750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウ
ム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として
用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でない
という欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもと
もと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して
作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量
に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼ
すことが避けられないという欠点がある。また、前述の
公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開
平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公
報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性
克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど
有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、こ
れらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満
足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置
換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基
やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アル
キル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する
化合物については全く記載がない。本発明者らは、種々
の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物を合
成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無
等について広範にスクリーニングを行った。その結果、
新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピ
リジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗
癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させ
る作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出し
た。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することに
より担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかも
カルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いと
の知見を得、本発明を完成するに至った。
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11
巻750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウ
ム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として
用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でない
という欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもと
もと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して
作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量
に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼ
すことが避けられないという欠点がある。また、前述の
公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開
平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公
報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性
克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど
有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、こ
れらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満
足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置
換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基
やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アル
キル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する
化合物については全く記載がない。本発明者らは、種々
の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物を合
成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無
等について広範にスクリーニングを行った。その結果、
新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピ
リジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗
癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させ
る作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出し
た。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することに
より担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかも
カルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いと
の知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００５】
【化２】
【０００６】(式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジ
ル)を表し、Ａは中間にピペラジンが１個介在していて
もよいＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン
基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は
低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基又は−Ｃ
ＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有していてもよいアル
キル基を表す。)で表される１，４−ジヒドロピリジン
化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
ル)を表し、Ａは中間にピペラジンが１個介在していて
もよいＣ3−Ｃ6の直鎖状アルキレン基又はアルケニレン
基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は
低級アルケニル基、又は置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基又は−Ｃ
ＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有していてもよいアル
キル基を表す。)で表される１，４−ジヒドロピリジン
化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする
抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００７】以下、本発明を更に詳細に説明する。本発
明の好ましい化合物を、式(Ｉ)の各置換基毎に示す。Ｒ
1としては、Ａがトリメチレン基、テトラメチレン基、
中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状
アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げるこ
とができる。Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基を挙げる
ことができる。また、Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4
がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ
基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テト
ラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又
はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル
基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基
又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基
を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル
基、２−シアノエチル基、４−ピリジルメチル基、３−
ピリジルメチル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペ
ニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−
（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジ
ルメチル基、２−（３−インドリル）エチル基、２−
（１−アジリジニル）エチル基、３−（４−メチルピペ
ラジニル）プロピル基、３−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリル
ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェ
ニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−
（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−フルフ
リルメチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリ
ジニル）プロピル基等を挙げることができる。好ましく
は、４−ピリジルメチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチ
ル−５−チアゾリル）エチル基等を挙げることができ
る。
明の好ましい化合物を、式(Ｉ)の各置換基毎に示す。Ｒ
1としては、Ａがトリメチレン基、テトラメチレン基、
中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6の直鎖状
アルキレン基、特にトリメチレン基である基を挙げるこ
とができる。Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基を挙げる
ことができる。また、Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4
がシアノ基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ
基、ピペラジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テト
ラヒドロピリジル基、インドリル基、ピペリジニル基又
はアジリジニル基が置換していてもよい低級アルキル
基、特に二置換アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基
又はチアゾリル基が置換していてもよい低級アルキル基
を挙げることができる。具体的には、メチル基、エチル
基、２−シアノエチル基、４−ピリジルメチル基、３−
ピリジルメチル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペ
ニル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−
（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジ
ルメチル基、２−（３−インドリル）エチル基、２−
（１−アジリジニル）エチル基、３−（４−メチルピペ
ラジニル）プロピル基、３−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリル
ピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェ
ニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−
（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−フルフ
リルメチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリ
ジニル）プロピル基等を挙げることができる。好ましく
は、４−ピリジルメチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）プロピル基、３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチ
ル−５−チアゾリル）エチル基等を挙げることができ
る。
【０００８】Ｒ2としては、Ｃ2〜Ｃ10のアルキル基、ア
ルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル
基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換
基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は
前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特
に、Ｃ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル
基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メ
チルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブ
チル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル
基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメ
チルペンチル基、ベンジル基、１−フェニルベンジル
基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、
３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル
−１−プロペニル基、２−フリルエテニル基、２，６−
ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基、又は
シクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボ
ニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好まし
くは、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピ
ル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピ
ル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３−ジ
メチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロ
ペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙
げることができる。
ルケニル基又はアルキニル基、又はフェニル基、フリル
基、エトキシカルボニル基、シクロアルキル基等の置換
基を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は
前述の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、特
に、Ｃ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、置換基を有する低級アルキル基又はシクロアルキル
基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メ
チルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブ
チル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル
基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメ
チルペンチル基、ベンジル基、１−フェニルベンジル
基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、
３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル
−１−プロペニル基、２−フリルエテニル基、２，６−
ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基、又は
シクロヘキシル基、シクロペンチル基、エトキシカルボ
ニルシクロプロピル基等を挙げることができる。好まし
くは、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピ
ル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピ
ル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３−ジ
メチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル−１−プロ
ペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキシル基を挙
げることができる。
【０００９】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。 (化合物１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物２) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプ
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物２) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプ
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
【００１０】(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチル
ー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペン
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘ
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル
ー1ープロペニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペン
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘ
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル
【００１１】(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチ
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-
インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル (化合物３３） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物３４） 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物３５） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物３６） 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物３７） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-
インドリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル (化合物３３） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物３４） 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物３５） 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物３６） 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル (化合物３７） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル
【００１２】(化合物３８） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジ
ルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物４０） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物４１） 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物４２） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物４４） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル (化合物４５） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物４６） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物４９) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジ
ルメチル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物４０） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物４１） 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物４２） 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物４４） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル (化合物４５） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物４６） 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物４９) 2,6-ジメチル-4-n-ヘキシル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル
【００１３】本発明によって提供される式(Ｉ)で示され
る１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来か
ら１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式
(IV)で示される２−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)また
は式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステ
ルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方
法Ｂ)等により製造することができる。
る１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来か
ら１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式
(IV)で示される２−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)また
は式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステ
ルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方
法Ｂ)等により製造することができる。
【００１４】
【化３】
【００１５】(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと
同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。
これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公
知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト
酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させるこ
とによって製造することが出来る。また、２ーアミノク
ロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニ
アガスを作用させることによって製造することが出来
る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている
公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール
類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得られた
式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製する
ことができる。
同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の１，４−ジヒドロピリジン化合物は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。
これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公
知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手も
しくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト
酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させるこ
とによって製造することが出来る。また、２ーアミノク
ロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニ
アガスを作用させることによって製造することが出来
る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている
公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール
類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得られた
式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製する
ことができる。
【００１６】本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、
抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させる
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤
又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又
は非経口などの適当な投与方法により投与することがで
きる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投
与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げ
られる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学
上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製
することができる。
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、
抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させる
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤
又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又
は非経口などの適当な投与方法により投与することがで
きる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投
与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げ
られる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学
上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製
することができる。
【００１７】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。
【００１８】本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、
１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非
経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜
２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、
１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非
経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜
２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3
溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3
溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００２０】実施例１ 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2
g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10
ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧
下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチル
で洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化
合物3.0 g(63.0%)を得た。 NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,
s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,b
r)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2g とア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2
g、イソブチルアルデヒド0.9 g をイソプロパノール10
ml中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧
下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, 酢酸エチル
で洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化
合物3.0 g(63.0%)を得た。 NMR 0.78(6H,d)、1.62(1H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,
s)、2.72(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、6.00(1H,b
r)、7.17(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００２１】実施例２ 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-
ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イ
ソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶か
し, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オ
イル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。 NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,
m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,
m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44
(4H,m)
-ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-
ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1 ml存在下イ
ソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶か
し, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オ
イル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的化合物1.24 g(51.9%)を得た。 NMR 0.86(3H,t)、1.33(2H,m)、1.34(2H,m)、1.99(4H,
m)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,t)、4.15(4H,
m)、5.88(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44
(4H,m)
【００２２】以下に、実施例１又は実施例２に準じて合
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより
行った。 実施例３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メチル-n-バレルアルデヒド NMR：0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1
H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2
H,m)、8.43-8.44(4H,m)
成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの
分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた
粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより
行った。 実施例３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メチル-n-バレルアルデヒド NMR：0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、0.98-1.46(5H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.07(1
H,d)、4.15(4H,m)、5.65(1H,br)、7.18(2H,m)、7.47(2
H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２３】実施例４ (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,3-ジメチルブチルアルデヒド NMR：0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,
s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,3-ジメチルブチルアルデヒド NMR：0.91(9H,s)、1.22(2H,d)、2.01(4H,m)、2.33(6H,
s)、2.73(4H,t)、4.12-4.20(5H,m)、5.95(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００２４】実施例５ (化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル フェニルアセトアルデヒド NMR：1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,
t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03
-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル フェニルアセトアルデヒド NMR：1.91(4H,m)、2.22(6H,s)、2.62(2H,d)、2.69(4H,
t)、3.96-4.09(4H,m)、4.26(1H,t)、5.92(1H,br)、7.03
-7.21(7H,m)、7.48(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２５】実施例６ (化合物６) 2,6-ジメチル-4-ベンズヒドリル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ジフェニルアセトアルデヒド NMR：1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,
m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32
(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ジフェニルアセトアルデヒド NMR：1.84(4H,m)、2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、3.71(4H,
m)、3.94(1H,m)、4.94(1H,d)、6.00(1H,br)、7.09-7.32
(12H,m)、7.45(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００２６】実施例７ (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルエチル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68
(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10
(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フェニルプロピオンアルデヒド NMR：1.19(3H,d)、1.82-1.96(5H,m)、2.22(6H,d)、2.68
(4H,m)、4.02(4H,m)、4.33(1H,d)、5.63(1H,br)、7.10
(2H,m)、7.15-7.26(5H,m)、7,46(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
【００２７】実施例８ (化合物８) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シクロヘキシルアルデヒド NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73
(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シクロヘキシルアルデヒド NMR:0.91-1.7(11H,m)、1.99(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73
(4H,t)、3.99(1H,d)、4.14(4H,m)、5.84(1H,br)、7.18
(2H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００２８】実施例９ (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルシ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル NMR：0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33
(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、
6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,
m)
クロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル NMR：0.88-1.64(9H,m)、2.03(4H,m)、2.32(3H,s)、2.33
(3H,s)、2.71(4H,m)、3.82(1H,d)、4.00-4.21(4H,m)、
6.04(1H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.46(4H,
m)
【００２９】実施例１０ (化合物１０) 2,6-ジメチル-4-[2-(2-フリル)エテニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 2-フランアクロレイン NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24
(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、
7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 2-フランアクロレイン NMR:1.99(4H,m)、2.34(6H,s)、2.71(4H,t)、4.10-4.24
(4H,m)、4.65(1H,d)、5.95(1H,br)、6.11-6.31(5H,m)、
7.14(2H,m)、7.42(2H,m)、8.41-8.43(4H,m)
【００３０】実施例１１ (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプ
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シトロネール NMR：0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62
(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1
H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2
H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シトロネール NMR：0.93(3H,d)、1.12-1.36(7H,m)、1.55(3H,s)、1.62
(3H,s)、1.99(4H,m)、2.31(6H,s)、2.72(4H,m)、4.05(1
H,m)、4.15(4H,t)、5.02(1H,m)、5.94(1H,br)、7.17(2
H,m)、7.47(2H,m)、8.42-8.44(4H,m)
【００３１】実施例１２ (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ハイドロシンナムアルデヒド NMR：1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,
m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11
-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ハイドロシンナムアルデヒド NMR：1.71(2H,m)、1.98(4H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,
m)、2.71(4H,t)、4.13-4.18(5H,m)、6.06(1H,br)、7.11
-7.20(7H,m)、7.45(2H,m)、8.42-8.43(4H,m)
【００３２】実施例１３ (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,
d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,
m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46
(2H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.74(6H,m)、1.58(1H,m)、1.99(2H,m)、2.30(6H,
d)、2.73(2H,t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、4.13(2H,
m)、6.08(1H,br)、7.21(1H,m)、7.51(1H,m)、8.42-8.46
(2H,m)
【００３３】実施例１４ (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR：0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.3
1(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、
4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、
7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR：0.85(3H,m)、1.21-1.34(14H,m)、2.02(2H,m)、2.3
1(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69-2.77(4H,m)、3.96(1H,t)、
4.14(2H,m)、4.35(2H,m)、5.80(1H,br)、7.22(1H,m)、
7.53(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)
【００３４】実施例１５ (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,
d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,
m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,
m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.77(6H,m)、1.64(1H,m)、2.01(2H,m)、2.33(6H,
d)、2.73(2H,m)、4.04(1H,d)、4.17(2H,m)、5.19(2H,
m)、6.39(1H,br)、7.20(1H,m)、7.28(2H,m)、7.48(1H,
m)、8.43-8.45(2H,m)、8.55(2H,m)
【００３５】実施例１６ (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.3
1(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77
(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.20-1.35(14H,m)、2.00(4H,m)、2.3
1(6H,s)、2.73(4H,t)、4.00(1H,t)、4.16(4H,m)、5.77
(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３６】実施例１７ (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-(2ーメチルー1ープロペニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ブテナール アンモニア水 NMR：1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,
s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,
d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45
(4H,m)
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ブテナール アンモニア水 NMR：1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,
s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,
d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45
(4H,m)
【００３７】実施例１８ (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR：0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1
H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR：0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1
H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００３８】実施例１９ (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-(1ーメチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーメチルブチルアルデヒド NMR：0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,
d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーメチルブチルアルデヒド NMR：0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,
d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
【００３９】実施例２０ (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチル-n-ブチルアルデヒド 収率：41.7% NMR：0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、
7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチル-n-ブチルアルデヒド 収率：41.7% NMR：0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、
7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)
【００４０】実施例２１ (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-(1ーエチルペンチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチルヘキシルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、
5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2ーエチルヘキシルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、
5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m)
【００４１】実施例２２ (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4ートリメチルペン
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,5,5-トリメチルヘキサナール NMR：0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31
(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4
H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4
H,m)
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,5,5-トリメチルヘキサナール NMR：0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31
(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4
H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4
H,m)
【００４２】実施例２３ (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチ
ルエステル ノニルアルデヒド アンモニア水 NMR：0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.4
8-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,
t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66
(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジノ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-[4-(3-ピリジルメチル)ピペラジノ]エチ
ルエステル ノニルアルデヒド アンモニア水 NMR：0.86(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、2.28(6H,s)、2.4
8-2.57(16H,m)、2.67(4H,t)、3.51(4H,s)、3.89(1H,
t)、4.16-4.31(4H,m)、5.89(1H,br)、7.25(2H,m)、7.66
(2H,m)、8.49-8.53(4H,m)
【００４３】実施例２４ (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-(1ーヘプチニル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2
gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪
拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残
さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸
化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行
う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得
た。 NMR：0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,
m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,
m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、7.51(2H,
m)、8.43-8.47(4H,m)
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル1.2
gと2-オクチナール0.3gを酢酸5.0ml中で18時間、室温攪
拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残
さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸
化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行
う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的化合物0.29g(23%)を得
た。 NMR：0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,
m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,
m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、7.51(2H,
m)、8.43-8.47(4H,m)
【００４４】実施例２５ (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘ
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル （3,3ージメチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド NMR：0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83
(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4
H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2
H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル （3,3ージメチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド NMR：0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83
(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4
H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2
H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)
【００４５】実施例２６ (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、
3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,
m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44
-8.45(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、
3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,
m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44
-8.45(2H,m)
【００４６】実施例２７ (化合物２７) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6
-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジ
ルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18
(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2
H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2
H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52
(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6
-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジ
ルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18
(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2
H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2
H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52
(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)
【００４７】実施例２８ (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エ
チル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1
H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,
br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61
(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エ
チル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1
H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,
br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61
(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m)
【００４８】実施例２９ (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)
エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.0
2(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74
(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1
H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)
エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.0
2(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74
(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1
H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)
【００４９】実施例３０ (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97
-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1
H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジニル)プロピルエステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97
-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1
H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m)
【００５０】実施例３１ (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエ
ステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2
H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,
br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54
(1H,s)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエ
ステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2
H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,
br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54
(1H,s)
【００５１】実施例３２ (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル 原料 アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1
H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2
H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,
m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[4-(ジメチルアミノ)
フェネチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エ
ステル 原料 アセト酢酸 4-(ジメチルアミノ)フェネチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.18-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.74(2H,t)、2.89(8H,m)、3.98(1
H,t)、4.15(2H,m)、4.31(2H,m)、5.76(1H,br)、6.67(2
H,d)、7.11(2H,d)、7.21(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44(1H,
m)、8.47(1H,d)
【００５２】実施例３３ (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29
(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2
H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1
H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,
d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フルフリルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-フルフリルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.16-1.30(8H,m)、1.98(2H,m)、2.29
(6H,s)、2.72(2H,t)、3.96(1H,t)、4.12(2H,m)、5.12(2
H,m)、5.97(1H,br)、6.29(1H,m)、6.37(1H,d)、7.22(1
H,m)、7.33(1H,m)、7.50(1H,m)、8.45(1H,d)、8.46(1H,
d)
【００５３】実施例３４ (化合物３４) 2,6-ジメチル-4-nーブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,
m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,
m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,
d)、8.45(2H,s)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.23(4H,m)、1.37(2H,m)、2.00(4H,
m)、2.31(6H,s)、2.73(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,
m)、5.58(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,d)、8.43(2H,
d)、8.45(2H,s)
【００５４】実施例３５ (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-nーペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00
(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、
2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,
m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43
-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.00
(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.42-2.46(10H,m)、
2.73(2H,t)、3.49(2H,s)、3.94(1H,t)、4.10-4.20(4H,
m)、5.68(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.51(1H,m)、8.43
-8.46(2H,m)
【００５５】実施例３６ (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-(2-メチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソバレルアルデヒド NMR：0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,
t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソバレルアルデヒド NMR：0.90(3H,s)、0.92(3H,s)、1.17(2H,t)、1.52(1H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、4.03(1H,
t)、4.16(4H,m)、6.05(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m)
【００５６】実施例３７ (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,
t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,b
r)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42
(1H,d)、8.45(1H,s)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリル
ピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.25(8H,m)、1.84(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(10H,m)、2.72(2H,
t)、3.94(1H,t)、4.13(4H,m)、4.20(1H,s)、5.71(1H,b
r)、7.15-7.27(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49(1H,d)、8.42
(1H,d)、8.45(1H,s)
【００５７】実施例３８ (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,
t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,
m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,
m)、8.65(1H,d)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(3-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.80(3H,t)、1.18(4H,m)、1.33(2H,m)、1.99(2H,
m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.70(2H,t)、3.99(1H,
t)、4.14(2H,m)、5.20(2H,m)、5.88(1H,br)、7.22(2H,
m)、7.48(1H,d)、7.71(1H,d)、8.45(2H,m)、8.52(1H,
m)、8.65(1H,d)
【００５８】実施例３９ (化合物３９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチ
ルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,
m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,
m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,
t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,
m)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチ
ルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.23(4H,m)、1.35(2H,m)、1.97(2H,
m)、2.26(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.71(4H,
m)、3.55(2H,s)、3.99(1H,t)、4.13(2H,m)、4.28(2H,
t)、5.69(1H,br)、7.24(6H,m)、7.49(1H,d)、8.45(2H,
m)
【００５９】実施例４０ (化合物４０) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,
m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,
t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,b
r)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,
d)、8.55(2H,m)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)エス
テル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.22(4H,m)、1.38(2H,m)、2.01(2H,
m)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.05(1H,
t)、4.16(2H,m)、5.18(1H,d)、5.22(1H,d)、6.03(1H,b
r)、7.21(1H,m)、7.28(2H,d)、7.48(1H,d)、8.44(2H,
d)、8.55(2H,m)
【００６０】実施例４１ (化合物４１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,
s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリ
ルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド NMR：0.74(3H,d)、0.76(3H,d)、1.60(1H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.73(2H,t)、3.93(1H,d)、4.13(4H,m)、4.19(1H,
s)、5.60(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６１】実施例４２ (化合物４２) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,
s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピ
ペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プ
ロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル n-バレルアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20(4H,m)、1.33(2H,m)、1.84(2H,
m)、1.99(2H,m)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.39(10H,
m)、2.72(2H,t)、3.94(1H,t)、4.15(4H,m)、4.20(1H,
s)、5.67(1H,br)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,d)、7.49
(1H,d)、8.42(1H,m)、8.46(1H,d)
【００６２】実施例４３ (化合物４３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセ
チルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イ
ル)プロピル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19
(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4
H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,
t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32
(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ジフェニルアセ
チルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イ
ル)プロピル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.29(8H,m)、1.80(2H,m)、1.19
(2H,m)、2.13(2H,m)、2.24(3H,s)、2.25(3H,s)、2.37(4
H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.67(2H,m)、3.93(1H,
t)、4.14(4H,m)、5.20(1H,s)、6.26(1H,br)、7.20-7.32
(11H,m)、7.51(1H,d)、8.45(2H,m)
【００６３】実施例４４ (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,
s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,
m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,
d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,
m)、8.57(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステ
ル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.28(8H,m)、2.00(2H,m)、2.31(3H,
s)、2.33(3H,s)、2.72(2H,t)、4.02(1H,t)、4.16(2H,
m)、4.83(2H,m)、5.81(1H,br)、6.41(1H,m)、6.65(1H,
d)、7.20(2H,m)、7.48(1H,d)、7.66(1H,d)、8.45(3H,
m)、8.57(1H,d)
【００６４】実施例４５ (化合物４５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,
m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,
t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,b
r)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,
m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル
エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、1.27(8H,m)、1.94(2H,m)、2.03(2H,
m)、2.30(6H,s)、2.50(2H,t)、2.58(4H,m)、2.74(2H,
t)、3.17(4H,m)、3.97(1H,t)、4.18(4H,m)、5.60(1H,b
r)、6.88(3H,m)、7.24(3H,m)、7.52(1H,d)、8.45(1H,
m)、8.47(1H,d)
【００６５】実施例４６ (化合物４６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,
s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,
m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,
m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル 原料 アセト酢酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステ
ル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.25(8H,m)、2.01(2H,m)、2.29(12H,
s)、2.62(2H,t)、2.74(2H,t)、3.96(1H,t)、4.14(2H,
m)、4.24(2H,t)、5.65(1H,br)、7.22(1H,m)、7.50(1H,
m)、8.45(1H,m)、8.47(1H,d)
【００６６】実施例４７ (化合物４７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1
-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピ
ルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98
(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-
2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,
m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44
-8.46(2H,m)
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1
-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピ
ルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.32(8H,m)、1.85(2H,m)、1.98
(2H,m)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.36(2H,t)、2.45-
2.47(8H,m)、2.71(2H,t)、3.94(1H,t)、4.09-4.18(4H,
m)、5.72(1H,s)、7.11-7.28(11H,m)、7.50(1H,m)、8.44
-8.46(2H,m)
【００６７】(製剤例) 実施例４８(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物１) ２５ｇ 乳糖 ６２ｇ コーンスターチ ４０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１
６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mg
の錠剤とした。
【００６８】(試験例) 試験例１ ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験 ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤
耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供
試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロ
ー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタ
ミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭ
ＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキ
ソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物
との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強
作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に
浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この
細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスイ
ンキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃に
おいて２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶
液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５
〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養
終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、
各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成
した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（Ｌ
Ｄ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増
強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群での
ＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ
50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表１及び表２
に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群
を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）
併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４６はＡＤＭと化
合物４６（１μg/ml）併用群を表す。また、対照化合物
として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表１
に示した。表１中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパ
ミル（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋ニカル
ジピンはＡＤＭとニカルジピン（３μM）併用群を表
す。
生体外(in vitro)試験 ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤
耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供
試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロ
ー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタ
ミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭ
ＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキ
ソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物
との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強
作用の試験は次のように行った。各供試細胞を培養液に
浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この
細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスイ
ンキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃に
おいて２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶
液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５
〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養
終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、
各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成
した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（Ｌ
Ｄ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増
強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群での
ＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ
50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表１及び表２
に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群
を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）
併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物４６はＡＤＭと化
合物４６（１μg/ml）併用群を表す。また、対照化合物
として、ベラパミルとニカルジピンを用いた結果を表１
に示した。表１中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパ
ミル（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋ニカル
ジピンはＡＤＭとニカルジピン（３μM）併用群を表
す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】試験例２ ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣ
Ｒ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出し、その結果を表３及び表４に示した。表中Ｖ
ＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物３
はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）併用群を、以下同様に
ＶＣＲ＋化合物３７はＶＣＲと化合物３７（１μg/ml）
併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベ
ラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
生体外(in vitro)試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣ
Ｒ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出し、その結果を表３及び表４に示した。表中Ｖ
ＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物３
はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）併用群を、以下同様に
ＶＣＲ＋化合物３７はＶＣＲと化合物３７（１μg/ml）
併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベ
ラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】試験例３ 抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(i
n vivo)試験 ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マ
ウスにおける抗癌剤耐性克服効果 一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マ
ウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植
し、本発明化合物（１００mg/kg）又は対照化合物であ
るベラパミル（６０mg/kg）又はニカルジピン（７５mg/
kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観
察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は
下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶
解し、本発明化合物及び対照化合物は０.１％ツィーン
８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム液に懸濁して用いた。その結果を表５から表９に示
す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１
００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲ（１
００μg/kg）と化合物３（１００mg／kg）併用群を、以
下同様にＶＣＲ＋化合物４５はＶＣＲ（１００μg/kg）
と化合物４５（１００mg／kg）併用群を表す。尚、＊印
を付したＶＣＲ＋化合物３７＊は、ＶＣＲ（１００μg/
kg）と化合物３７（１０mg／kg）併用群を表す。
n vivo)試験 ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マ
ウスにおける抗癌剤耐性克服効果 一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マ
ウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植
し、本発明化合物（１００mg/kg）又は対照化合物であ
るベラパミル（６０mg/kg）又はニカルジピン（７５mg/
kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観
察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率
（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は
下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶
解し、本発明化合物及び対照化合物は０.１％ツィーン
８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム液に懸濁して用いた。その結果を表５から表９に示
す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１
００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲ（１
００μg/kg）と化合物３（１００mg／kg）併用群を、以
下同様にＶＣＲ＋化合物４５はＶＣＲ（１００μg/kg）
と化合物４５（１００mg／kg）併用群を表す。尚、＊印
を付したＶＣＲ＋化合物３７＊は、ＶＣＲ（１００μg/
kg）と化合物３７（１０mg／kg）併用群を表す。
【００７５】
【数１】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】試験例４ ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用 ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成
し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10
Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦ
Ｄ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本
光電社製）を介して記録した。結果は表１０から表１２
に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示し
た。
し、３７℃、９５％Ｏ2-５％ＣＯ2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10
Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦ
Ｄ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本
光電社製）を介して記録した。結果は表１０から表１２
に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示し
た。
【００８２】
【表１０】
【００８３】
【表１１】
【００８４】
【表１２】
【００８５】試験例５ 急性毒性試験 使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールスリバ
ー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）に懸濁し、２０００mg/kgから公比１／２で
１２５mg/kgまで、１２５mg/kgからは公比１／ルート２
で、３１.３mg/kgまで１群３匹で死亡例がみられなくな
るまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後
７日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にて
ＬＤ50値を算出した。試験結果を以下に示す。
ー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）に懸濁し、２０００mg/kgから公比１／２で
１２５mg/kgまで、１２５mg/kgからは公比１／ルート２
で、３１.３mg/kgまで１群３匹で死亡例がみられなくな
るまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後
７日まで観察を行ない、Van Der Wearderの面積法にて
ＬＤ50値を算出した。試験結果を以下に示す。
【００８６】試験例６ 急性毒性試験 使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式
会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）あるいは、１０％エタノールを含む０.１％
ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１００
０mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡
例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動
物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にて
ＬＤ50値を算出した。試験結果を以下に示す。
会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む
０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）あるいは、１０％エタノールを含む０.１％
ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１００
０mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡
例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動
物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にて
ＬＤ50値を算出した。試験結果を以下に示す。
【００８７】
【発明の効果】本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン
化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表４から明らかな
ように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クロー
ンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細
胞に比べると、７０９.１倍の濃度の抗癌剤を用いない
と同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対
し、本発明の化合物３７（化合物１μg/ml）を併用した
ものでは２.０倍の濃度で同一の効果が得られる。ま
た、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び
生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示す
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。
化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表４から明らかな
ように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クロー
ンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細
胞に比べると、７０９.１倍の濃度の抗癌剤を用いない
と同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対
し、本発明の化合物３７（化合物１μg/ml）を併用した
ものでは２.０倍の濃度で同一の効果が得られる。ま
た、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び
生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示す
ことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤とし
て有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 213:30） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:90 213:30） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:12 211:90 213:30） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:30 307:42） (Ｃ０７Ｄ 417/14 211:90 213:30 277:24）
Claims (11)
- 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ1は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａ
は中間にピペラジンが１個介在していてもよいＣ3−Ｃ6
の直鎖状アルキレン基を表し、Ｒ2はＣ2−Ｃ10のアルキ
ル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有する
低級アルキル基又は低級アルケニル基、又は置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ3はＲ1と同
一範囲の基又は−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4は置換基を有
していてもよい低級アルキル基を表す。)で表される
１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤。 - 【請求項２】Ｒ1のＡがトリメチレン基、テトラメチレ
ン基又は中間にピペラジンが１個介在しているＣ3−Ｃ6
の直鎖状アルキレン基である請求項１記載の１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服
剤。 - 【請求項３】Ｒ1のＡがトリメチレン基である請求項１
記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とす
る抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項４】Ｒ3がＲ1と同一範囲の基である請求項１な
いし請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を
有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項５】Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がシアノ
基、ピリジル基、フェニル基、二置換アミノ基、ピペラ
ジニル基、フラニル基、チアゾリル基、テトラヒドロピ
リジル基、インドリル基、ピペリジニル基又はアジリジ
ニル基が置換していてもよい低級アルキル基である請求
項１記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分
とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項６】Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4が二置換
アミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基又はチアゾリル
基が置換していてもよい低級アルキル基である請求項１
記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とす
る抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項７】Ｒ3が−ＣＯＯ−Ｒ4を表し、Ｒ4がＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ基、４−ピリジル基、４−ベ
ンズヒドリルピペラジン−１−イル基、４−フェニルピ
ペラジン−１−イル基、４−ベンジルピペラジン−１−
イル基又は４−メチル−５−チアゾリル基が置換してい
てもよい低級アルキル基である請求項６記載の１，４−
ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克
服剤。 - 【請求項８】Ｒ2がＣ3−Ｃ9のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、置換基を有する低級アルキル基又は
シクロアルキル基である請求項１ないし請求項７記載の
１，４−ジヒドロピリジン化合物を有効成分とする抗癌
剤耐性克服剤。 - 【請求項９】Ｒ2がｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、
２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチ
ルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチ
ルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、
３，３−ジメチルシクロヘキシルメチル基、２−メチル
−１−プロペニル基、１−ヘプチニル基又はシクロヘキ
シル基である請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン
化合物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項１０】請求項１ないし請求項９記載の１，４−
ジヒドロピリジン化合物の薬理学上許容しうる塩を有効
成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項１１】請求項１ないし請求項９記載の１，４−
ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩
を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03308796A JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
| PCT/JP1996/002590 WO1997028152A1 (fr) | 1996-01-29 | 1996-09-11 | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7933195 | 1995-03-13 | ||
| JP95/01507 | 1995-03-13 | ||
| JP7-79331 | 1995-03-13 | ||
| PCT/JP1995/001507 WO1996004268A1 (fr) | 1994-07-29 | 1995-07-28 | Compose de 1,4-dihydropyridine et composition medicinale contenant ledit compose |
| JP03308796A JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08310950A true JPH08310950A (ja) | 1996-11-26 |
| JP3897371B2 JP3897371B2 (ja) | 2007-03-22 |
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ID=27287964
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03308796A Expired - Fee Related JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3897371B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023607A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de 1,4-dihydropyridine |
-
1996
- 1996-01-29 JP JP03308796A patent/JP3897371B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023607A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de 1,4-dihydropyridine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3897371B2 (ja) | 2007-03-22 |
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