JPS6363661A - ジヒドロピリジン抗アレルギ−および抗炎症剤 - Google Patents

ジヒドロピリジン抗アレルギ−および抗炎症剤

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JPS6363661A
JPS6363661A JP62214129A JP21412987A JPS6363661A JP S6363661 A JPS6363661 A JP S6363661A JP 62214129 A JP62214129 A JP 62214129A JP 21412987 A JP21412987 A JP 21412987A JP S6363661 A JPS6363661 A JP S6363661A
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カルヴィン・クーパー
マイケル・ジョン・パリー
ピーター・エドワード・クロス
ケネス・リチャードソン
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Pfizer Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ジヒドロピリジン類、特にヒトおよび動物の
アレルギーおよび炎症の状態の治療に有用なある攬の４
−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリ
ジン類に関する。
（従来技術） 多くの１，４−ジヒト９０ピリジン類がこれまで抗虚血
剤および抗高血圧剤として記載されてきた。
これらの化合物はカルシウムの細胞内への移行を阻害す
ることが可能でありて、従りて種々の心臓病状態の治療
または防止に、あるいは抗高血圧剤として有効である（
例として欧州特許出願第１００１８９号を参照のこと）
。
しかし本発明の化合物は、血小板活性化因子の有効かつ
選択的な拮抗薬であって、それ自体で全く異なる領域に
おいて、すなわちそれぞれ喘息および関節炎のようなア
レルギーおよび炎症状態の治療において臨床的に有用で
ある。
（発明が解決しようとする問題点） 血小板活性化因子（ＰＡＦ）（１−０−アルキル−２−
７セチルーｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）
は、その構造が１９７９年に初めて解明されたエーテル
リン脂質である。これは、多くの前炎症（ｐｒｏ　−１
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒ７　）細胞、血小板および腎臓か
ら生成・遊離し、かつ相互作用する。ＰＡＦは強い血小
板凝集活性に加えて、直接あるいはトロンボキサンＡ２
やロイコトリエンのような他の強力なメディエータ−類
の遊離を経由して誘発される広範囲の生物学的活性を示
す。試験管内ではＰＡＦは、好中球の移動と凝集および
そこからの組織損傷性酵素類と酸素ラジカルの遊離を促
進する。
これらの活性は、炎症およびアレルギー反応において重
要な役割を果しているＰＡＦの生体内での作用の一因と
なる。従って皮肉のＰＡＦは、アレルゲンにさらされた
後の皮膚のアレルギー反応に匹敵する、痛み、炎症細胞
の集積および血管透過性の増加を伴う炎症反応を誘導す
ることが示された。同様に、喘息におけるアレルゲンに
よ）誘発される急性の気管支狭さくおよび慢性の炎症反
応は、ＰＡＦの気管内投与によって模倣すること力；で
きる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗し、その結果ＰＡＦ
によるメディエータ−の遊離も阻止する薬剤は、喘息、
関節炎、鼻炎、気管支炎およびじん麻疹のような種々の
アレルギー、炎症および分泌過多の状態の治療）ておい
て臨床的に有用であろう。
上記に加えて、ＰＡＦは他の多くの医学的な状態に関係
している。全身性低血圧症、肺高血圧症および肺血管透
過性の増加を特徴とする循環性ショックにおげろ症状は
、ＰＡＦの注入によりて模倣できる。このことは、循環
するＰＡＦ濃度が内毒素の注入により″ＣＰａ加すると
いう証拠と合わせて、ＰＡＦがある稲のシ曹ツクでは第
１のメディエータ−であることを示す。ＰＡＦを２０−
２００　ｐｍｏｌ／Ｋｇ／分の量でラットに静脈内投与
すると、胃粘膜に広範囲にわたる出血性び爛が形成され
る。従ってＰＡＦは、内在性の遊離がある種の潰瘍形成
の基礎となるかまたは一因となる可能性のあるものとし
てこれまでに記載された中で、最も強力な潰瘍誘発因子
である。乾癖は皮膚病変を特徴とする炎症性および増殖
性の疾病である。ＰＡＦは前炎症性であり、転意患者の
病変線屑から単離されたことは、転置という疾病におい
である役割を担っていることを示す。そして最後に、多
くの証拠が心血管系の疾病におけるＰＡＦの有力な病理
生理学的な役割を支持している。アンギナ患者での最近
の研究では、ＰＡＦは心房の歩調間に遊離されることが
示されている。ＰＡＦを式の冠動脈内に注入すると冠動
脈流景の長期減少が誘発され、モルモットの心臓に注入
すると部分的分流および虚血が誘発される。従って本発
明の化合物は、これらの状態のいずれかの治療に有効で
あろう。
（問題点を解決するための手段） 本発明によれば、以下の式； 〔式中、 Ｒはフェニルあるいはニトロ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４アル；キシ、アリール（Ｃ１−０４アル
コキシ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４フルキ
ルスルホニル、ヒビロキシ、トリフルオロメチルおよび
シアンから選択された１つまたはそれ以上の置換基で置
換されたフェニルでるり；Ｒ１ｊ？よびＲ２はおのおの
独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるい
はこれらの２つの基は一緒になってそれらが付いている
窒素原子と共にピロリジニル、ピ堅すジノ、モルフォリ
ノ、ピペラジニルまたはＮ−（置換）ピペラジニル（置
換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルカノイルま
たはピリジルである）基を形成し得；あるいはＲ２は水
素またはＣ１−Ｃ，アルキルであシ、そしてＲ１はＣ３
−Ｃ７シクロアルキル、アリール、インダニルもしくは
ヘテロアリール、または（Ｃ８−Ｃ。
シクロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル、ア
リールおよびヘテロアリールから選択された１つまたは
それ以上の置換基で）置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基
であり； Ｒ３はｃｌ−Ｃ６アルキルであシ； Ｙは、Ｘを酸素原子に連結する鎖内に少なくとも２個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であシうる２〜８個
の炭素原子のアルキレン基であシ；Ｘは１〜〕備のＣ１
−Ｃ４アルキル基またはハロゲン原子で場合によ＃）ｅ
換された１−イミダゾリルであるか或いは４位および５
位が式ニ ー　（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは３ｔたは４である）の
基で連結されていてもよい１−イミダゾリルでおる〕で
表される化合物あるいはその薬学的忙許容される塩が提
供される。
本明細書中での定義では、用語ハロゲンは弗素、塩素、
臭素またはヨウ素全意味する。炭素数３″！！たはそれ
以上のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖
でありうる。
ＲおよびＲ１に関連して使用されるアリールは、フェニ
ルあるいは〔ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−ａ４アルコキシ、　（Ｃ１
−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、スルファモイルおよび
ＯＮから選択される１つまたはそれ以上の置換基で〕置
換されたフェニルを意味する。
Ｒ１に関連して使用されるヘテロアリールは、ヘテロ原
子として１つまたはそれ以上のｏ、ｓ′！たはＮ原子を
含み、場合により（ンゼン環と融合され、そして場合に
よ、６ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよ
びハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の置換基
によって複素環または融合ベンゼン環が置換されうろ５
ｔたは６員の芳香族複素環を意味する。
適当なヘテロアリール基の例には、ピリジル、チェニル
、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、およびオ
キサゾリルが含まれ、何れも場合によジベンゾ融合また
は、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロ
ゲンによって置換されうる。ヘテロアリールとして特に
適当な例には、ピリド−２−イル、４−および６−メチ
ル−ピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、４−お
よび５−メチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−
チアジアゾール−２−イル、５−メチル−オキサジアゾ
ール−３−イル、５−メチルインキサシ−ルー３−イル
、ベンゾチアゾール−２−イル、５−エトキシ−ベンゾ
チアゾール−２−イルおよび３−キノリルが含まれる。
本発明の好ましい観点では、Ｒは２−クロ；フェニル、
Ｙは−（ＣＨ２）２−１およびＲ３はエチルである。Ｘ
は２．４．５−トリメチル−１−イミダゾリルが好まし
い。
Ｒ２は好ましくは水素でら）、Ｒ１はｔ−ブチル、６−
メチル−ピリ）＃−２−イル、ピリド−２−イル、チア
ゾール−２−イルまたはインゾチアゾール＝２−イルで
ある。
特に好適な本発明の個々の化合物には、４−（２−クロ
ロフェニル）−３−エトキシカルボニル−６−メテルー
５−（Ｎ−ｔ−７’チルカルノぐモイル）−２−（２−
（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル）エ
トキシメチル）−１，４−：）ヒドロピリジンおよＵ４
−（２−クロロフェニル）−３−ニドキシカルボニル−
６−メチル−５−（Ｎ−（６−メチル−ピリド−２−イ
ル）カルバモイル）−２−（２−（２，４，５−トリメ
チルイミダゾール−１−イル）エトキシメチル）−１，
４−ジヒドロピリジンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心金含み、
１つまたはそれ以上の組の！！！像異性体として存在す
る。こうした組または個々の異性体は物浬的な手法、例
えば鋭化合物または適当な塩またはその鍔導体の分別結
晶あるいはクロマトグラフィーによって分離しうる。本
発明は分離するしない（・て拘らず、全ての鏡像異性体
全含む。
塩を形成する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸
付加塩は、無毒な酸付加塩を形成する酸から形成される
ものであり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫醒塩、リン酸塩または散性リン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩である。
式ｌの化合物は本発明に従って多くの異なる方法によっ
て得られる： （ａ）１つの方法では化合物は、以下の反応式：（式中
、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｙオ！ＵＸｕ先＋ｃｇ”ａし
た通シである）。
に従ってハンチ合成によって得る。
典型的な方法では、ケトエステル（ＩＩＩ）およびアル
デヒドを適当な有機溶媒、例えばエタノールのようなＣ
ｌ−Ｃ４アルカノール中で還流下約１５分間加熱し、そ
してアミノ−クロトンアミド（ｎ）　を加える。代わシ
に、アミノクロトンアミ）”（ｆｆ）、ケトエステル（
ＩＩＩ）およびアルデヒｙｔ−溶媒中で共に加熱するこ
ともできる。溶液を中和するために好ましくは酢酸のよ
うな低級アルカン酸を添加する。
得られた溶液は、反応が本質的に完了するまで、典型的
には２４時間またはそれ以下の間、６０℃−１３０℃で
好ましくは還流下に加熱しうる。式（１）の生成物はそ
れから常法をでよシ、例、えは分配、再結晶またはクロ
マトグラフィーにより単離および精製しうる。
ケトエステル（ＩＩＩ）は既知化合物であるか、あるい
は本質的にトロストライとケロッグ（Ｔｒｏｏａｔｖｉ
ｊｘａｎｄ　Ｋｅｌｌｏｇｇ）　（Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｈ
ｅｉ、　Ｃｏｍｍ、、　１９７７年９３２頁）の方法で
ある欧州特許第１００１８９号に記載された方法あるい
は本明細書中に後述する調製法に記載された方法のよう
な、先行技術に類似した方法によって調製しうる。同様
にアミノ−クロトンアミド（ＩＩ）は、既知化合物であ
るか、あるいは常法によって、例えばアンモニアと反応
させたケトアミドから調製しうる。アルデヒド°類ＲＣ
ＨＯもまた、既知化合物であるか、あるいは文献上の方
法に従った既知の方法によって調製しうる。
（ｂ）　　代替の方法では、式（ｆ）の化合物（式中、
ＸはＣｌ−０４アルキル基によって置換された１−イミ
ダゾリルである）は下記の式： 応させた後に式：　Ｒ５ＣＨ（ＮＨ２）２のアミナール
（ここでＲ４およびＲ５は各々Ｃ１−Ｃ４アルキルであ
る）ｔ−添加して調製する（実際上、これらのアミナー
ルは三１体として存在する）。
反応は典型的には、メタノールのような有機溶媒中のア
ミンＯＶ）の冷却溶液に過剰量のジオンを添加すること
（（よって実施し、１または２時間後にアセトアルデヒ
ドアンモニア三量体のようなアミナールを添加する。一
般的には反応は数時間以内に完了し、生成物はクロマト
グラフィーのような常法によシ単離かつ精製する。
式■の出発アミンは、（ａ）に記述したハンチ合成のよ
うな慣用法によ）調製するが、Ｘがアジドである式（Ｉ
ｌｌ）の化合物を使用する。生成物をそれから接触水素
添加で還元してアミン（Ｗ’）を得る。
本発明の化合物の活性は、試験管内でのＰＡＦの血小板
凝集活性全阻害する能力によって示される。試験は以下
のように実施する： 血液試料は辷トまたはウサギよシ採取して０．１容量の
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝液４Ｃ加え、
１５分間遠心分離して血小板濃厚血漿（Ｐｌａｔｅｌｅ
ｔ　ｒｉｃｈ　Ｐｌａｓｍａ）を得る。血漿をさらに遠
心分離して血小板沈澱を得、これを緩衝液（４：ＩＭ　
　ＫＨｚＰＯ４，６ｒａＭ　　Ｎａ２ｈｐｏ４．　１０
０　　ｍＭ　　ＮａＣ１゜０．１％グルコースおよび０
．１％牛血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最
終的に２　Ｘ　１０８血小板／ｄの濃度で緩衝液に再懸
濁する。試料（０，５ｙｔｌ　）は、ベヒクル単独また
は試験用の特定の化合物を含むベヒクルと共１ｃ３７℃
のバトン（Ｐｕｔｏｎ）血小板凝集針で２分間攪拌しな
がらプレインキーイードする。ＰＡＦは、試験化合物の
非存在下で最大の凝集反応を起こすのに十分な濃度（１
０＝〜１ｏ−９モル）を加え、血小板凝集は溶液の光透
過率の増加を追うことによって測定する。実験はある濃
度範囲の試験化合物存在下で操り返し、最大値の５０チ
に反応を減少させるのに要する化合物濃度を工Ｃ５゜値
として記録する。
式’Ｉ）の化合物の活性は、ＰＡＦ注大の致死効果から
マウスを防御する能力によって生体内においても示され
る。０．９％（Ｗ／Ｖ）塩化ナトリウム中のＰＡＦ（５
０μｂ４０およびＤＬ−プロプラノロール（５η／に９
）の混合物を尾静脈からマウスに注入する。試験用化合
物はＰＡＦ／プロプラノロール注入の直前に尾静脈へ注
入するか、あるいは２時間前に食物と共に経口投与する
。化合物は５匹のマウスからなる群にいくつかの投与量
で試験して、死亡率を５０％に減少させろ投与量をＰＤ
５゜値として記録する。
化合物は、麻酔したモルモットのＰＡＦ誘発性気管支狭
さくを減少させる能力についても試うする。この試験で
は、気道抵抗および肺の動的コンプライアンスを気流お
よび経胸嘆圧の記録および干満容量（ｔｉｄａｌ　ｖｏ
ｌｕｍｅ　）の計算値から計算する。
ＰＡＦの投与開始１時間後知試験用化合物を投与し、Ｐ
ＡＦ感作金繰り返す。−ＰＡＦの気管支狭さく効果全減
少させる化合物の能力は、割合として計算する。
治療用には式＜１）の化合物は、所望の投与経路および
標準的な薬学上の実際（（関して選択された薬学的な担
体との混合剤の形で一般的に投与されるであろう。例え
ば、スターチや乳糖などの賦形剤を含む錠剤の形で、あ
るいは単独でまたは賦形剤との混合剤でカプセルまたは
小郡剤の形で、あるいは香味剤または着色剤を含むエリ
キシル剤または懸濁剤の形で経口的に投与しうる。非経
口的には、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注入しう
る。非経口投与には、溶液を血液と等張にする他の物質
、例えば十分量の塩またはグルコースを含みうる滅菌水
溶液の形で使用するのが最も良い。
アレルギー性の気管支状態または関節炎の治療または予
防にヒトに投与する場合、化合物の経口投与量は一般的
に平均的な成人患者（７０に９）で毎日２−１０００■
の範囲であろう。従って典型的な成人患者用にば、個々
の錠剤またはカプセルは適当な薬学的に許容される賦形
剤または担体中に１〜５００■の活性化合物を含む。静
脈内投与量は、典型的には必要に応じて１回の投与量た
シ１〜１０■の範囲内であろう。アレルギーおよび気管
支の過敏状態の治療には、噴霧器またはエアゾルによる
吸入が好適な薬剤投与経路であろう。この経路での投与
量は、必要罠応じ１回の投与量た！５０．１〜５０′ｑ
であろう。実際には医師が各患者に最も適するであろう
実際の投与量を決め、その量は特定の患者の年令、体重
および反応性によって異なるであろう。上記の投与量は
平均的な事例の典型であって、勿論よシ高いあるいはよ
シ低い投与範囲が好ましい個々の症例もあシうるが、こ
うした事例も本発明の範囲内である。
こうしてさらなる観点で本発明は、薬学的に許容される
希釈剤または担体と共に、式（１）の化合物、あるいは
その薬学的ピ許容される塩よりなる薬剤組成物を提供す
る。
本発明はまた、医薬品として、特にヒトのアレルギーお
よび炎症状態の治療に使用される、弐Ｈの化合物または
その薬学的に許容される塩を含む。
本発明の化合物の調製を下記の実施例によって更に説明
する。
実施例　１゜ エトキシメチル）−１，４−ジヒト９０２リジンＮ−７
エニルー３−ケトブタンアミド”（０，３５Ｆ。
２．０ミリモル）ヲエタノール性アンモニア（１５Ｍ！
。
０．１０５Ｍ）に溶解させて室温で１晩攪拌した。溶液
を蒸発させて、Ｎ−７エニルー３−アミノクロトンアミ
ドを得、これを直接使用した。粗残渣をエタノール（３
０ｄ）にとシ、２−クロロはンズアルデヒド”（０，２
Ｂ、９．２ミリモル）およびメチル４−〔２−（２，４
，５−トリメチルイミダゾール−１−イル）エトキシシ
ー３−ケトブタノエート（０，５３ｇ、２ミリモル）を
加えた。混合物を還流下８時間加熱した後に冷却し、こ
の溶液を減圧下蒸発乾固した。
残渣は、１０％まで割合を増加させるジエチルアミンを
含む酢酸エチルで溶離させるシリカのクロマトグラフィ
ーを行った。生成物を含む画分を合わせて蒸発させて、
表題の化合物（０，５６１！、　５１％。
融点１３５−１４０℃）を得た。実測値：　Ｃ，６５，
０６；Ｈ，６，１４；Ｎ、　９．８６゜Ｇ３ｏＨ３ｓ　
ＣＩ　Ｎ４０４”　％　Ｈ２０ハＣ，６５，０９；　Ｈ
，６，１０；　Ｎ、　１α１２％を要する。
実施例　２−２７ 出発原料として適当なＮ−９換−３−ケトブタンアミド
０．２−クロロベンズアルデヒドおよびエチル４−（２
−（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル）
エトキシシー３−ケトブタノエート全使用して実施例１
０方法によって以下の化き物を調製した： （１）水和物　（２）半水和物　（３）ハ酢酸エチルと
の溶媒和物実施例　２８゜ Ｎ−（ピリド−２−イル）−３−ケトブタンアミド（０
，１８ｇ）、２−クロロベンズアルデヒド’（０，１５
９）およびイソプロピル４−（２−（２，４，５−トリ
メチルイミダゾール−１−イル）エトキシシー３−ケト
ブタノエート（０，３ＪＩ）を出発原料として使用する
以外は実施例１の方法に従った。シリカのクロマトグラ
フィーによって生成物？白色固体として単離した（０．
１０５ｇ、　１８先融点１８０−１８２℃）。
実測値：　Ｃ，６４，２５；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　
１２．０８゜Ｃ３１Ｈ３６ＣｘＮ５０４は０．６４．４
２　；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　１２．１２％を要する
。
実施例　２９−３２゜ Ｎ−（６−メチルピリド−２−イル）−３−ケトブタン
アミド９．２−クロロベンズアルデヒｒお：び式（Ｉ［
［）の適当なケトエステルを用いて実施例２８の方法に
二って以下の化合物を調製した。
Ｇｉ （１）　　１．５水和物　（２）半水和物実施例　３３
−４０゜ 適当なＮ−置換−３−ケトブタンアミド、エチル４−（
２−（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル
）エトキシシー３−ケトブタノエート）よび適当な置換
ベンズアルデヒド訪導体を出発原料として使用して実施
例１の方法によって以下Ｏ化合Ｉ３物を調製した： 前頁に続く Ｎ−（２−チアゾリル）−３−ケドズタンアミト９２−
クロロはンズアルデヒドおよび式（Ｉ）の適当なケトエ
ステルを出発原料として使用して実施例１の方法によっ
て以下の化合物を７．−Ｉ　Ｆした。
前頁に続く （１）　　水和物　　（２）半水和物 実施例　４７゜ ヒドロピリジン ２．３−ブタンジオン（４２０μｍ、４．８ミリモル）
を窒素下で、メタノール（５ｒｒｌ　）中の２−（２−
アミノエトキシメチル）−４−（２−１０ロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−（１−（４−メチルピ
ペラジニル）−カルボニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（０，５７，Ｐ、　１．２ミリモル）の
−１０℃冷却溶液に加えた。溶液を一５±５℃で１．５
一時間攪拌し、次いでアセトアルデヒドアンモニア三量
体（０，６５、Ｆ、　５．５４ミリモル）を−１０℃で
加えて混合物上４℃で１５時間放置した。さらに溶液に
水酸化アンモニウム（２ｄ、　０．８８）　’ｒ加えて
、次いで酢酸エチル（５０屑ｅ）で希釈し、水（５０１
！１１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。油状残渣は５％ジエチルアミンを含む酢酸
エチルで溶離させるシリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーを行ってガムを得、これをｎ−ペンタンで摩砕して
表題化合物を白色固体（０，２，９，３０チ、融点８０
℃）として得た。実測：　Ｃ，６２，５３；Ｈ，７，１
２；　Ｎ、　１１．９２゜Ｃ３ｏ　Ｈ４０ＣｌＮ５０４
−　ｇ　Ｈ２０はＣ，６２，２２；　）（、？、　１４
　；　Ｎ、　１２．０９チを要する。
実施例　４８−５３゜ 式■の適当なアミンを出発として実施例４７の方法によ
って以下の化合物金調展した。
出発原料の調製 氷で冷却した２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール
（ｏ、ｏｓモル）のトルエン（３０ゴ）溶液に、温度が
２０℃を越えないような速度でジケテン（Ｏ，ＯＳモル
）ｆｔ添加した。添加完了した後に混合物を室温で２時
間攪拌し、蒸発乾固させてＲで（シリカ；ジエチルアミ
ン／酢酸エチル１：１９）０．４７；融点１９１−３℃
のＮ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３
−ケトブタンアミド４．ＩＩ！を得た。同様に： Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−３−ケトブタンアミド、融点１７８−１８０℃
、Ｒｆ（シリカ：ジエチルアミン／酢酸エチル１　：　
１９）０．３５、 Ｎ−（２−−’リジルメチル）−３−ケトブタンアミド
、（油）、ｐ、ｆ（シリカ；ジエチルアミン／酢酸エチ
ル１　：　１９　）　０．３９、 Ｎ−（４−メチルーーラジンー１−イル）−３−ケトブ
タンアミド、（油）、Ｒ？（シリカ；ジエチルアミン／
酢酸エチル１　：　１９）　０．２、ｆ６：調製した。
どの場合にも実施例１に記載したａｂのエタノール性ア
ンモニアによる反応で、式（Ｉ）の化合物を直接調製す
るのに使用する式■のアミノクロトンアミドが得られる
。実施例２〜２７用のＮ−置換−３−ケトーブタンアミ
ド出発原料は適当なアミンから同様に調製した。
水素化ナトリウム（油中の８０％分散液）（７，８，９
）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｏｏｄ）に懸濁した。
２−（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル
）エタノール（２０５’）を加え、懸濁液をガスの発生
が止まるまで甥音波処理した。乾燥テトラヒドロフラン
中のエチ、ル４−クロロアセトアセテート（２１，：ｌ
）’に超音波処理しながら０．７５時間かけて加え、超
音波処理を更に４時間続げた。懸濁液を２Ｎ塩酸（２０
０ａｔ／）に注ぎ入れ、減圧下テトラヒト９０フランを
除去した。水溶液をジクロロメタン（３Ｘ５０ｄ）で洗
浄し、次いで炭酸カリウムで中和した。水相をジクロロ
メタン（５ｘ、１００ゴ）で抽出し、合わせた有機抽出
液ｔａ酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した
。粗生成物はメタノールと酢酸エチル（１：３）の混合
液で溶離させるシリカのクロマトグラフィーを行って、
淡赤色の油状物１３．５９（３７％）を得た。
水素化ナトリウム（油中の８０チ分散り（３，３，９）
をヘキサンで洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン（３Ｃ）
ｔ／）に懸濁し、ガスの発生が°止まるまで２−メチル
イミダゾール（８，２ｇ）と共に超音波処理した。乾燥
テトラヒドロフラン（１０ｘＪ）中のエチル−２−ブロ
モイソブチレート（１９，５１りを加え、懸濁液をさら
に４時間超音波処理した。メタノール（１ｍ／）を滴下
して加え、懸濁液をソルカ・フロック（ｅｏｌｋａ　ｆ
ｌｏｋ　）を通してｆ遇し、溶媒を減圧下除去した。粗
生成物はジクロロメタン（１５０Ｗｔ／）に溶解し、ブ
ライン（５０ｍ／）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下除去して、エチル２−メチル−３−（
２−メチルイミダゾール−１−イル）プロパノエートを
泡状体（８，６ｇ、４４％）として得た。生成物をテト
ラヒドロフラン（４０ｄ）に取り、攪拌しながらテトラ
ヒト９０フラン（１００！！ＬＩり中の水素化リチウム
アルミニウム（１，６９）の懸濁液へと加えた。混合物
を３時間還流して０℃に冷却した。激しく攪拌しながら
水（５ｔｄ）　ｆ滴下して加え、次いで１５％水酸化ナ
トリウム（２１Ｌｔ）および更に水（１０ｍ／）ｉ加え
た。スラリーをソルカ・フロックを通して沢過し、溶媒
を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、
プラインで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧下で除去して２−メチル−３−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）プロノミノールを泡状体（
６，５，９，９７％）として得た。この生成物を上記１
に記載の方法に従ってエチル４−クロロアセトアセテー
ト（６，９ｇ）と反応させて赤色油状物（１，５Ｉ、１
２％）の表題化合物を得た。
ＮＭＲＣＤＣＪ３：δ０．９８　（ｄ、　Ｊ：６Ｈ−３
Ｈ）　；１．３０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３８）；　２．１
８（ｒｎ、ＬＨ）：２．３９（８，３Ｈ）、３．３６（
ｍ、２Ｈ）：　３．５２（ｓ、２Ｈ）：３．７２　（（
ｌ　ｏｆ　ｄ　Ｊ＝６Ｈｚ、　９Ｈｚ、　ＩＨ）　：　
３．９９（ａ　ｏｆｄ　Ｊ＝６Ｈｚ、９Ｈｚ、ＩＨ）：
　４．１４（ｓ、２Ｈ）：　４．２０（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ
、２Ｈ）；　ａｓ２（ｓ、ＩＨ）：　６．９２（８゜Ｉ
Ｈ）。
１００ｄの乾燥アセトニトリル中の２．４．５−トリメ
チルイミダゾール（５，５０Ｆ）、エチル２−プロモプ
ロノノエー）（９，０５！ｉ）および無水炭酸カリウム
（ｓ、ｏｇ）の混合物を攪拌しながら４８時間窒素下で
還流加熱した。混合物はｒ過して、濾過ケークをジクロ
ロメタンで洗浄した。ｆ液を減圧下で濃縮し、残渣を水
２５０ゴに溶解し、ジエチルエーテル（３Ｘ　１５０ｍ
）で抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して褐色油状物（４，０’ｌ、　３８％）の
エチル２−（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１
−イル）プロノセノ二一ト全得た。これをテトラヒト９
０フラン（２０ｄ）にＲ？４し、前述したように水素化
リチウムアルミニウムで還元して淡黄色固体の２−（２
，４，５−）　’Ｊメチルイミダゾールー１−イル）プ
ロパツール（９１，９゜６６１）を得た。上記１に記載
の方法；て従ったエチル４−クロロアセテートとの反応
によって、赤色油状物（１，８２９，５４チ）の表題化
合物を得た。ＮＭＲＣＤＣ／３：　δ１．２８　（ｔ、
　Ｊ　＝　６　Ｈｚ、　　３Ｈ）　：１．４９（ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、　３）　；　ＺＩＯ（ｓ、　３Ｈ）　；　
２−１６　（ｓ、　３Ｈ）　：λ４０（ｓ、　３Ｈ）　
：　３．４０（ｓ、　２Ｈ’）　；　３．７２（：ｎ、
　２Ｈ）　：４．０９（ｓ＋、　２Ｈ）　；　４．１７
（ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　；　４．４０（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
この化合物は、２−メチルイミダゾールおよび２−グロ
モーイソズチレートを用いて上記３の方法：・て従っ″
′Ｃ調裂調製。表題化合物全赤色油状物として得た。
ＮＭＲ，ＧＤＣ４’３：δ１．２８（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ
、　３Ｈ）　；１．６５（ｓ、　６Ｈ）　；　２．５７
（ａ、　３Ｈ）　：　３．４２（ｓ、　２Ｈ）　；３．
６８（ｓ、　２Ｈ）　；　４．０８（ｓ、　２Ｈ）　：
　４．１８（ｑ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、２Ｈ）：　６．８６
（ｓ、ＩＨ）：　７．０２（ｓ、ＩＨ）。
この化合物は、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンズイミダゾールからエチルブロモアセテートと
叉応させて調製し、水素化リチウムアルミニウムで還元
して２−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール−１−イル）エタノールを得た。上
記１の方法に従ってエチル４−クロロアセトアセテート
との反応によって赤色油状物の表題化合物を得た。
ＮＭＲ，ＣＤＣＪ３：δ１．２６　（ｔ、　Ｊ＝６　Ｈ
ｚ、　３Ｈ）　：　１．８０（ｍ、４Ｈ）：　２．４０
（ｓ、３Ｈ）：　２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．５７（：
ｎ、　２Ｈ）　；　３．４４（ｓ、　２Ｈ）　；　＆６
７（ｔ、　Ｊ＝５　Ｒｚ、　２Ｈ）　；　３．９２（ｔ
、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）　：　４．１３（ｓ。
２Ｈ）　：　４．２０　（ｑ、　Ｊ　＝６　Ｈｚ、　２
Ｈ）。
（６コエチルー４−（２−（４，５−ジクロロ−２−メ
チル−イミダゾール−１−イル）エトキシツー３−ケト
グタノ五二上 この化合物は４，５−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ
ールづ）も出発して上記５０方法に従って調製した。生
成物は赤色油状物でちった。
ＮＭＲ，ＣＩ）Ｃ／３：δ１．２３　（’：、、Ｊ　＝
６　ｆｉｚ、　３Ｈ）　：　２．３Ｂ（ａ、　３Ｈ）　
；　３．４０（ｓ、　２Ｈ）　；　３．７１（ｔ、　Ｊ
＝４Ｂｚ。
２Ｈ）；　４．Ｑ７（ｔ、Ｊ＝４１ｚ、２Ｈ）：　４．
１３（ａ、２Ｈ）：４．１５　（ｑ、　Ｊ　＝６　Ｈｚ
、　２Ｈ）。
（ａ）　　Ｎ　−（４−メチルビはラジニル）−アセト
アセトアミド”（１，８−１）およびエタノール性アン
モニア（２０屑／）を窒素下室温で４８時間受拌した。
溶媒を蒸発させて、得られたＮ−（４−メチルビはラジ
ニル）−３−ケトブタ／アミド、２−クロフベンズアル
デヒｌ’（１，４１，９）おこびエチル４−（２−７：
）ビニトキシ）−３−クトブタノニート（２，１５７）
？エタノール中で還流下８時間加熱した。溶液を冷却し
、溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル、メタノール
および濃縮水酸化アンモニ・ラム（９５：　５　：　０
．５）の混合液で溶離するシリカのクロマトグラフィー
にかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し
、ジエチルエーテルで摩砕して２−（２−アジドエトキ
シメチル）−１゜４−ジヒドロピリジン（０，１，２ｏ
％）ヲ得た。
（ｂ）　　（ａ）からのアジド生成物（０，６４５，９
）をエタノールに溶解し、炭酸カルシウム中の５チノで
ラジウムによって室温１．１パールで４時間水素化した
。
溶液をｆ過し、ｆ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル
、メタノールおよび濃縮水酸化アンモニウム（９０：１
０：１）の混合液で溶離するシリカのクロマトグラフィ
ーにかげて白色固体（０，６＃、９８％）の表題化合物
を得た。
ヒト０ロピリジン （ａ）２−シアノエチルアセトアセテート（０，１６１
）をエタノール性アンモニアで３時間攪拌して蒸発乾固
させた。生成物、２−クロロベンズアルテヒＶ　（０，
１６Ｆ　）およびエチル４−（２−アジドエトキシ）−
３−ケトプロパノエート（０，２２Ｆ）’２エタノール
中で８時間還流下加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸
発させ、残渣をジエチルエーテル３よびヘキサンの混合
液で浴鍮スるシリカのクロマトグラフィーにかけて２−
（２−アジドエトキシ）−４−（２−クロロフェニル）
−５−（２−シアノエトキシカルボニル）−３−エトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（９，６，９）を得た。
（ｂｌ　　水（３ｄ）中の水葭化ナトリウム（０，２４
，Ｐ）を上記生成物のジオキサン（１５＋ｒｊり略取に
加え、浴液を室温で３時間攪拌して、蒸発させた。残渣
を水と酢酸エチルの間に分配し、水相を分覗して塩酸で
ｐｈ３の酸性にし、酢酸エチルで細めした。
抽出液を嘘酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて５−カ
ルボンｍ（１，１２ｇ）を得た。　これを乾燥ジクロロ
メタン（２−）に浴解し、オキザリルクａす）”（９０
マイクロリツトル）およびさξＮ−ジメチルホルムアミ
ド（１滴）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、蒸
発乾固させて酸塩化物を得た。
これ金ジクロロメタン（ｌｘ１２）に取り、イソプロピ
ルアミン（０，１５Ｆ　）の乾燥ジクロロメタン（５ゴ
）攪拌溶液に一１０℃で加えた。混合物は室温）て上昇
するまで２時間以上放置し、溶液をＩ　Ｍ塩酸で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。残渣
は、７５チから５０％に減少するヘキサンの勾配を含む
酢酸エチルで溶離するシリカのクロマトグラフィーを行
って、２−（２−アジドエトキシメチル）−４−（２−
クロロフェニル）−３−二トキシカルボニル−５−（Ｎ
−イソプロピルカルバモイル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン（０，２７！ｊ）を得た。
ｆｃ）　　上記＋ｂ）の生成物を炭酸カルシウム上のパ
ラジウムで接触還元して表題の２−（２−アミノエトキ
シメチル）生成物（０，１１＃　）を得た。
実施例４７〜５３用の式■の出発アミン類は段階（１）
ｌ中の適当なアミンを使用して同様に調製した。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
    ） 〔式中、 Ｒはフェニルあるいはニトロ、ハロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリール（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４アルコキシ）、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチルおよびシアノから選択された１つまたは
    それ以上の置換基で置換されたフェニルであり；Ｒ＾１
    およびＲ＾２はおのおの独立に水素またはＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルキルであるか、あるいはこれらの２つの基は一緒
    になってそれらが付いている窒素原子と共にピロリジニ
    ル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジニルまたはＮ
    −（置換）ピペラジニル（置換基はＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キル、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイルまたはピリジルであ
    る）基を形成し得；あるいはＲ＾２は水素またはＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキルであり、そしてＲ＾１はＣ＿３−Ｃ＿
    ７シクロアルキル、アリール、インダニルもしくはヘテ
    ロアリール、またはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、アリールおよびヘ
    テロアリールから選択された１つまたはそれ以上の置換
    基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり； Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり； Ｙは、Ｘを酸素原子に連結する鎖内に少なくとも２個の
    炭素原子を有する直鎖または分枝鎖でありうる２〜８個
    の炭素原子のアルキレン基であり；Ｘは１〜３個のＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキル基またはハロゲン原子で場合により
    置換された１−イミダゾリルであるか或いは４位および
    ５位が式； −（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中、ｐは３または４である）
    の基で連結されていてもよい１−イミダゾリルである〕
    で表される化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
  2. （２）Ｒが２−クロロフェニルである、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｙが−（ＣＨ＿２）＿２−である、特許請求の範
    囲第１項あるいは第２項記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾３がエチルである、特許請求の範囲第１項な
    いし第３項の何れか１項に記載の化合物。
  5. （５）Ｘが２，４，５−トリメチル−１−イミダゾリル
    である、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
    １項に記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＾２が水素でありかつＲ＾１がｔ−ブチルであ
    る、特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項
    に記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＾２が水素でありかつＲ＾１がヘテロアリール
    であり、そしてピリジル、チエニル、ピラゾリル、チア
    ゾリル、チアジアゾリル、あるいはオキサゾリル（いず
    れも場合によりベンゼン環と融合するか、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲン
    によって置換されていてもよい）である、特許請求の範
    囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＾１がピリド−２−イル、６−メチル−ピリド
    −２−イル、チアゾール−２−イルまたはベンゾチアゾ
    ール−２−イルである、特許請求の範囲第７項に記載の
    化合物。
  9. （９）化合物が４−（２−クロロフェニル）−３−エト
    キシカルボニル−６−メチル−５−（Ｎ−ｔ−ブチルカ
    ルバモイル）−２−〔２−（２，４，５−トリメチルイ
    ミダゾール−１−イル）エトキシメチル〕−１，４−ジ
    ヒドロピリジンまたは４−（２−クロロフェニル）−３
    −エトキシカルボニル−６−メチル−５−〔Ｎ−（６−
    メチル−ピリド−２−イル）カルバモイル〕−２−〔２
    −（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル）
    エトキシメチル〕−１，４−ジヒドロピリジンである、
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化
    合物の製造方法であって、 （ａ）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＹおよびＸは先
    に定義した通りである） の化合物を反応させる工程、あるいは （ｂ）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のアミンを式：▲数式、化学式、表等があります▼のジ
    オンと反応さ せ、次いで式：Ｒ＾５ＣＨ（ＮＨ＿２）＿２のアミナー
    ルまたはその三量体を添加する（ここでＲ＾４およびＲ
    ＾５は各々Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルである）工程よりな
    り；そして何れの場合にも、所望により生成物の薬学的
    に許容される塩を形成させることよりなる製造方法。
  11. （１１）特許請求の範囲第１項ないし第９項の何れか１
    項に記載の式（ I ）の化合物あるいはその薬学的に許
    容される塩、並びに薬学的に許容される希釈剤または担
    体よりなる薬学的組成物。
  12. （１２）医薬品として使用するための、特にヒトのアレ
    ルギー、炎症および分泌過多の状態の治療に使用するた
    めの、特許請求の範囲第１項ないし第９項の何れか１項
    に記載の式（ I ）の化合物あるいはその薬学的に許容
    される塩。
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