JP2000044559A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用
を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供
する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ₁は置換基を有してもよいフェニル基又はピ
リジル基を表し、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₅の低級アルキル基を表
し、Ｒ₃は置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₈のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
よいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基又はシクロアルケニル
基を表し、Ｒ₄は−Ａ−Ｒ₅を表し、Ａは三重結合を一個
有するＣ₃〜Ｃ₅のアルキニレン基を表し、Ｒ₅は置換基
を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基またはピリミジル基を表す）で表される、１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許
容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性
克服剤又は抗癌剤効果増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗癌剤耐性克服作用又は
抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる
塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又
は抗癌剤効果増強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体につい
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているにすぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合
物など）の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
15巻 2848(1988)〕 更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４０
０８１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジ
オキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特
開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１
公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基
等の芳香環が結合した化合物が、ＷＯ９６／０４２６
８、ＷＯ９７／２８１２５、ＷＯ９７／２８１５２には
１，４−ジヒドロピリジンの４位にアルキル基等が結合
した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載さ
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 15
巻2848(1988)〕に記載されている発明は、カルシウム経
路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用い
るものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないとい
う欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと
作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用
を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使
用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすこ
とが避けられないという欠点がある。また、前述の公報
に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２
−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、
ＷＯ９６／０４２６８、ＷＯ９７／２８１２５、ＷＯ９
７／２８１５２に記載のように、抗癌剤効果増強作用又
は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮
断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。し
かし、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン
化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を
有するものである。

【０００４】本発明者らは、種々の置換基を有する１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物
につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスク
リーニングを行った。その結果、新規化合物である式
(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌
剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得し
た癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性
克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化
合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期
間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作
用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を
完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ₁は置換基を有してもよいフェ
ニル基又はピリジル基を表し、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₅の低級ア
ルキル基を表し、Ｒ₃は置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₈
のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基
を有してもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基又はシクロ
アルケニル基を表し、Ｒ₄は−Ａ−Ｒ₅を表し、Ａは三重
結合を一個有するＣ₃〜Ｃ₅のアルキニレン基を表し、Ｒ
₅は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基またはピリミジル基を表す）で表される、
１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその
薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする
医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関す
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体
において、Ｒ₁としては、置換基を有してもよいフェニ
ル基又はピリジル基等の複素環基、好ましくは、少なく
とも窒素原子又はイオウ原子を１個有する５〜６員環の
複素環基（縮合複素環基を含み、環にはＣ₁〜Ｃ₃の低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置
換していてもよい）、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキルチオ基、
Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アル
キル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群か
ら選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジ
ル基を挙げることができる。更に好ましくは、ピリジル
基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾー
ル、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、イ
ンダゾール、チオフェン及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール
から選ばれる１つの複素環（これらの複素環にはＣ₁〜
Ｃ₃の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換
していてもよい）が置換したフェニル基、特に、イミダ
ゾ[４，５−ｂ]ピリジンの２位にＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキ
ル基又はトリフルオロメチル基が置換した（２−置換−
イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基
又は（１−イミダゾリル）フェニル基を挙げることがで
きる。

【０００９】具体的には、Ｒ₁が３−ピリジル基、４−
(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)
フェニル基、４−(２−イソプロピルイミダゾ[４，５−
ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、３−(２−メチル
イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル
基、３−(２−イソプロピルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリ
ジン−１−イル)フェニル基、３−(２−トリフルオロメ
チルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニ
ル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン
−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、
４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル
基、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル
基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−（１−
イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェニル
基、４−（１−インダゾリル）フェニル基、４−（３−
チエニル）フェニル基、３−（３−チエニル）フェニル
基、４−（１−インドリル）フェニル基等を挙げること
ができる。

【００１０】Ｒ₂としては、Ｃ₁〜Ｃ₅の低級アルキル
基、好ましくはメチル基又はエチル基を挙げることがで
きる。Ｒ₃としては、置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₈の
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を
有してもよいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基又はシクロア
ルケニル基を挙げることができる。好ましくは、Ｃ₁〜
Ｃ₆のアルキル基又はアルケニル基；フェニル基、チエ
ニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、イ
ンダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シ
クロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,
d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベ
ンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基（これらの基はハロゲ
ン原子、Ｃ ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオ
キシ基が置換してもよい）が置換したＣ₁〜Ｃ₄低級アル
キル基又はＣ₂〜Ｃ₃低級アルケニル基；又はＣ₅〜Ｃ₇シ
クロアルキル基を挙げることができ、更に好ましくはＣ
₁〜Ｃ₆のアルキル基又はアルケニル基；チエニル基若し
くはフェニル基（但し、フェニル基にはハロゲン原子、
Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ
₁〜Ｃ₃の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基
若しくはフェニル基が置換したＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキル
オキシ基が置換してもよい）が置換したＣ₁〜Ｃ₄低級ア
ルキル基又はＣ₂〜Ｃ₃低級アルケニル基；又はシクロヘ
キシル基等を挙げることができる。

【００１１】具体的にはメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、オクチル
基；２−メチルチオエチル基；ベンジル基、ベンズヒド
リル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フ
ェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェ
ニルブチル基、２−フェニルエテニル基、２−フェニル
−１−プロペニル基、２，２−ジフェニルエテニル基、
フェニルエチニル基（これらの基はベンゼン環に塩素原
子、フッ素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、メトキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、２−
（４−フルオロフェニル）エチルオキシ基又は２−（５
−チアゾリル）エチルオキシ基等の置換基を有してもよ
い）；２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−フリ
ル）エチル基、２−（２−フリル）エテニル基、２−シ
クロヘキシルエテニル基、３−シクロヘキシルプロピル
基、２−インダニルメチル基、２−（２−ナフチル）エ
チル基、1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベ
ンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチ
ル基又は1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベ
ンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデン
メチル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメ
チル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘ
プテン-5-イルメチル基；シクロヘキシル基等を挙げる
ことができる。

【００１２】Ｒ₄は−Ａ−Ｒ₅を表し、Ａは三重結合を一
個有するＣ₃〜Ｃ₅のアルキニレン基を表し、Ｒ₅は置換
基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリ
ル基、又はピリミジル基を表す。好ましくは、Ｒ₅は３
−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基又
は５−ピリミジル基（これらの基はメチル基、エチル
基、メトキシキ基、ハロゲン原子等の置換基を有しても
よい）を表す。特に好ましくは、Ａはプロピニレン基、
1−メチル−２−プロピニレン基、ブチニレン基等を表
し、Ｒ₅は３−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソ
キノリル基、５−ピリミジル基等を表す。本発明では、
好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての
化合物を挙げることができる。

【００１３】本発明によって提供される式(Ｉ)で示され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来か
ら１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアシル酢酸エステルおよび式
(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造
することができる。

【００１４】

【化３】

【００１５】(式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄等は式(Ｉ)のそ
れと同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。こ
れら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも当業
者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来
るものである。例えば、アシル酢酸エステルはアセトフ
ェノン類と炭酸エステルより製造することが出来る。ま
た、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エ
ステルにアンモニアガスを作用させることによって製造
することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く
使用されている公知の方法であるエステル類の還元ある
いはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。本
方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例え
ば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって
単離、精製することができる。式(Ｉ)で表される１，４
−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するた
め光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異
性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混
合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー
等によって、それぞれの異性体に分離することができ
る。

【００１６】本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌、エトポシド耐性癌に対する抗癌剤耐
性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生
存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として有用である。本発明に係る化合物
を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用す
る場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法によ
り投与することができる。経口投与の形態としては、例
えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤など
が、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の
化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体
を用い常法に従い調製することができる。

【００１７】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油、寒天、トラガラントガム、などの希釈
剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、乳化
剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、な
どを使用することができる。

【００１８】本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、
１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非
経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜
２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。

【００１９】

【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl₃
溶媒で測定した¹H-NMRのシグナルを示す。

【００２０】参考例１ 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テルの合成 3-ブロモピリジン25.8g、10％パラジウム−活性炭素（P
d-C）3.47g、トリフェニルホスフィン3.41g、炭酸カリウ
ム56.4g、ヨウ化銅1.24gを50％ジメトキシエタン水溶液
250mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。次いで、プロ
パギルアルコール22.9gを加え、更に80℃で16時間加熱
攪拌した。冷却後不溶部を除き、ジメトキシエタンを減
圧下に留去した後塩酸を加えて酸性とし、トルエンで洗
浄後炭酸カリウムで再びアルカリ性とし、酢酸エチルで
抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6g（90
％）を得た。次いで、得られた1-(3-ピリジル)-1-プロ
ピン-3-オール19.6gと４−ジメチルアミノピリジン72mg
をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、0℃でジケテン1
4.8gを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し
た後酢酸エチルで抽出し、アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-
2-プロピニルエステルを得た。次いで、この化合物を精
製することなくテトラヒドロフラン500mlに溶かし、0℃
でアンモニアガスを4時間吹き込んだ。室温で３日間放
置した後溶媒を減圧留去し、残渣をフロリジル（フロリ
ジン社製、ケイ酸マグネシウム）で精製し、目的物22.2
g（73％）を得た。 NMR：1.93(3H,s)、5.49(1H,s)、4.90(2H,s)、7.23(1H,
m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,q)、8.67(1H,d)

【００２１】参考例２ 参考例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。 3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエス
テル NMR：1.95(3H,s)、4.63(1H,s)、4.97(3H,s)、7.57(1H,
t)、7.73(1H,t)、7.78(1H,d)、8.08(1H,d)、8.26(1H,
d)、8.92(1H,d) 3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニル
エステル NMR：1.95(3H,s)、4.65(1H,s)、5.05(3H,s)、7.65(1H,
t)、7.78(1H,t)、7.98(1H,d)、8.25(1H,d)、8.69(1H,
s)、9.18(1H,s) 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル NMR：1.95(3H,s)、4.60(1H,s)、4.92(2H,s)、8.78(2H,
s)、9.13(1H,s) 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル NMR：1.59(3H,d)1.93(3H,s)、4.58(1H,s)、5.71(1H,q)、
7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,d)、8.67(1H,d) 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル NMR：1.92(3H,s)、2.77(2H,t)、4.26(2H,t)、4.57(1H,
s)、7.22(1H,dd)、7.68(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.63(1
H,d)

【００２２】参考例３ 1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチリデン−1,1a,6,10b
−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘ
プテンの合成 トルエン70mlに水素化ナトリウム860mgを加え、０℃で
ジエチルホスホノ酢酸エチル4.3mlを滴下した。室温で
１時間撹拌した後、０℃で1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10
b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロ
ヘプテン5.00gのベンゼン40ml溶液を滴下し、100℃で２
時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、この抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製
し、不飽和エステル3.99g(63%)を得た。このエステル3.
99gをジクロロメタン70mlに溶解し、−78℃に冷却して
水素化ジイソブチルアルミニウム0.95M n-ヘキサン溶液
28.2mlを滴下した。混合物を−78℃で２時間、室温で１
時間撹拌した後、メタノール、ついで10％水酸化ナトリ
ウム溶液を加えた。有機層を分離し減圧下留去してアリ
ルアルコール体を得た。この化合物を精製することな
く、ジクロロメタン150mlに溶解し、二酸化マンガン18g
を加え室温で４時間撹拌した。不溶物を除き溶媒を減圧
下に留去した後カラムクロマトグラフィーにより精製し
て目的物3.06g(89%)を得た。

【００２３】参考例４ 1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチル−1,1a,6,10b−テ
トラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ンの合成 6−エトキシカルボニルメチリデン−1,1−ジフルオロ−
1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ
[c]シクロヘプテン2.17gをメタノール−ジクロロメタン
(1:1)50mlに溶解し、酢酸0.5ml、10％パラジウム−活性
炭素（Pd−C）300mgを加え、水素雰囲気下室温で48時間
撹拌した。不溶物を除去後、溶媒を減圧下留去し飽和ア
ルコールを得た。水素化リチウムアルミニウム505mgに
０℃でテトラヒドロフラン25mlを加え、続いて０℃で前
記の飽和アルコールのテトラヒドロフラン25ml溶液を滴
下し、０℃で１５分、室温で２時間撹拌した後、０℃で
水0.25ml、10％水酸化ナトリウム溶液0.4ml、水0.8mlを
順次加え３０分撹拌した。不溶物を除去し、溶媒を減圧
下留去しアルコール体を得た。塩化オキサリル0.8mlを
ジクロロメタン20mlに溶解し、−78℃でジメチルスルホ
キシド1.3mlのジクロロメタン5ml溶液を滴下した後２分
間撹拌し、続いて前記アルコールのジクロロメタン15ml
溶液を−78℃で滴下して１５分間撹拌、さらにトリエチ
ルアミン3.7mlを−78℃で滴下して５分間撹拌した後室
温に昇温した。この反応液に水を加えてジクロロメタン
で抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製
し目的物927mg(74%)を得た。

【００２４】実施例１ 4,6-ジメチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル(化合物１)の合成 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート611ｍg と3-アミノクロトン酸 3-
(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル409ｍg、アセトア
ルデヒド167ｍg をエタノール10ml中で6時間加熱還流す
る。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物566ｍg(55.0%)を得た。 NMR：1.03(3H,t)、1.21(3H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,
s)、4.02(2H,m)、4.07(1H,q)、5.04(2H,q)、7.08(1H,
d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,d
t)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.05(1H,
s)

【００２５】実施例２ 4-(2,2−ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチル
イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物２)の
合成 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート514mgと3-アミノクロトン酸 3-(3
-ピリジル)-2-プロピニルエステル314mg、3,3-ジメチル
ブチルアルデヒド319mgをエタノール10ml中で33時間加
熱還流する。その後室温に戻し、酢酸アンモニウム735m
gを加えさらに9時間加熱還流した。反応終了後、反応液
を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル5mlに溶解し不溶部
を濾別後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物296mg
(30.8%)を得た。 NMR：1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.05(2H,q)、7.09(1H,
d)、7.27(1H,t)、7.38(2H,d)、7.58(2H,d)、7.75(1H,d
t)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,
s)

【００２６】以下に、実施例１又は実施例２に準じて合
成した各実施例の化合物を使用原料、及びＮＭＲの分析
値とともに示す。尚、化合物の精製は、得られた粗物質
を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行っ
た。

【００２７】実施例３〜実施例１７ 実施例３〜実施例１７では、原料としてアルデヒド以外
はいずれも実施例１と同一原料（エチル 4-(2-メチルイ
ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
及び3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニル
エステル）を用いたため、原料の項にその記載を省略し
た。

【００２８】実施例３ (化合物３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3
-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： カプロンアルデヒド NMR：0.87(3H,t)、1.04(3H,t)、1.20〜1.41(8H,m)、1.5
3(2H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.15
(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2
H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1
H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)

【００２９】実施例４ (化合物４) 4−シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メ
チルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル
5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： シクロヘキサンカルボキシアルデヒド NMR：1.04(3H,t)、1.05〜1.80(11H,m)、2.43(3H,s)、2.
58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08
(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.58(2H,d)、7.76(1
H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1
H,s)

【００３０】実施例５ (化合物５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルチオエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： 3-メチルチオプロパナール NMR：1.03(3H,t)、1.88(2H,m)、2.10(3H,s)、2.45(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.59(2H,m)、4.02(2H,m)、4.23(1H,
t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,
d)、7.57(2H,d)、7.79(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,d
d)、8.71(1H,d)、9.04(1H,s)

【００３１】実施例６ （化合物６） 4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイ
ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル5-[3-
(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： フェニルアセトアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、2.29(3H,s)、2.56(3H,s)、2.85(2H,
d)、3.96(2H,m)、4.46(1H,t)、4.96(2H,q)、7.06(1H,
d)、7.19〜7.28(6H,m)、7.34(2H,d)、7.42(2H,d)、7.76
(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.02
(1H,s)

【００３２】実施例７ （化合物７） 6-メチル-4-(α-メチルベンジル)-2-[4-
(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： 2-フェニルプロパナール NMR：0.99(1.5H,t)、1.05(1.5H,t)、1.36(1.5H,d)、1.3
8(1.5H,d)、2.33(1.5H,s)、2.35(1.5H,s)、2.57(3H,
s)、2.99(1H,m)、3.91(2H,m)、4.51(1H,m)、4.83(2H,
q)、7.07(0.5H,d)、7.08(0.5H,d)、7.15〜7.30(6H,m)、
7.34(1H,d)、7.36(1H,d)、7.46(1H,d)、7.48(1H,d)、7.
75(1H,m)、8.30(0.5H,d)、8.32(0.5H,d)、8.55(1H,m)、
8.70(0.5H,d)、8.71(0.5H,d)、9.03(1H,s)

【００３３】実施例８ （化合物８） 4-［(E)-2-シクロヘキシルエテニル］-6
-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料： (E)-3-シクロヘキシルプロペナール NMR：1.05(3H,t)、1.06〜2.01(11H,m)、2.45(3H,s)、2.
56(3H,s)、4.01(2H,m)、4.60(1H,d)、5.01(2H,q)、5.48
(2H,m)、7.02(1H,d)、7.25(1H,m)、7.34(2H,d)、7.56(2
H,d)、7.76(1H,dt)、8.18(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1
H,d)、8.98(1H,s)

【００３４】実施例９ （化合物９） 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： 3-フェニルプロパナール NMR：1.0３(3H,t)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.75(2H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.06(1H,d)、7.16(1H,t)、7.21(2H,t)、7.24(2H,
d)、7.37(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.27(1H,
d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)

【００３５】実施例１０ （化合物１０） 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,
5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-フェニルエ
テニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料： シンナムアルデヒド NMR：1.04(3H,t)、2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.85(1H,d)、5.03(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.46(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.20〜7.29(4H,m)、7.37(2H,d)、7.41
(2H,d)、7.60(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.05(1H,s)

【００３６】実施例１１ （化合物１１） 4-［2-(2-クロロフェニル)エチル］-6
-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料： 3-(2-クロロフェニル)プロパナール NMR：1.04(3H,t)、1.87(2H,m)、2.46(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.86(2H,m)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.09(1H,d)、7.14(2H,m)、7.24(2H,m)、7.30(1H,
d)、7.40(2H,d)、7.60(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.32(1H,
d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.04(1H,s)

【００３７】実施例１２ （化合物１２） 4-［(E)-2-（2−クロロフェニル)エテ
ニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリ
ジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル原料： 2’−クロロシンナムアルデ
ヒド NMR：1.05(3H,t)、2.47(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.34(1H,dd)、6.87(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.15(2H,t)、7.23(1H,dd)、7.31(1H,
d)、7.41(2H,d)、7.56(1H,d)、7.64(2H,d)、7.70(1H,d
t)、8.33(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,
s)

【００３８】実施例１３ （化合物１３） 4-［2-(2-メトキシフェニル)エチル］
-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料： 3-(2-メトキシフェニル)プロパナール NMR：1.05(3H,s)、1.85(2H,m)、2.44(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.74(2H,m)、3.78(3H,s)、4.03(2H,m)、4.28(1H,
t)、5.03(2H,q)、6.84(2H,m)、7.10(1H,d)、7.15(1H,
t)、7.23(2H,m)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.71(1H,d
t)、8.35(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,
s)

【００３９】実施例１４ （化合物１４） 4-［(E)-2-（2−メトキシフェニル)エ
テニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ
リジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料： 2’-メトキシシンナムアルデヒド NMR：1.07(3H,t)、2.45(3H,s)、2.59(3H,s)、3.79(3H,
s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.04(2H,q)、6.32(1H,d
d)、6.87(1H,dd)、7.10(1H,d)、7.16〜7.23(4H,m)、7.4
1(2H,d)、7.47(1H,dd)、7.63(2H,d)、7.67(1H,dt)、8.3
5(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,d)、9.06(1H,s)

【００４０】実施例１５ （化合物１５） 4-［2-(2-フリル)エチル)-6-メチル-2
-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： 3-(2-フリル)プロパナール NMR：1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.27(2H,m)、7.08(1H,d)、7.24〜7.28(4H,m)、7.39
(2H,d)、7.56(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)

【００４１】実施例１６ (化合物１６) 4-［(E)-2-（2−フリル)エテニル］-6-
メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-［3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル］エステル 原料： (E)-3-(2-フリル)プロペナール NMR：1.04(3H,s)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.18(1H,d)、6.27(1H,
d)、6.29(1H,s)、6.35(1H,dd)、7.09(1H,d)、7.23〜7.2
7(4H,m)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)

【００４２】実施例１７ (化合物１７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［2-(3-チエニル)エチ
ル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料： 3-(3-チエニル)プロパナール NMR：1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.95(1H,dd)、6.97(1H,m)、7.07(1H,d)、7.22(2H,d
d)、7.23(1H,s)、7.25(1H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,
d)、7.72(1H,dt)、8.29(1H,m)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,
d)、9.03(1H,s)

【００４３】実施例１８ (化合物１８) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.0３(3H,t)、1.94(2H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.03(2H,m)、4.31(1H,t)、5.09(2H,
q)、7.08(1H,d)、7.14(1H,m)、7.22(2H,t)、7.24(2H,
m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.56(1H,t)、7.72(2H,
d)、8.09(1H,d)、8.22(1H,d)、8.31(1H,d)、8.92(1H,
d)、9.04(1H,s)

【００４４】実施例１９ (化合物１９) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-（2-フェニ
ル)エテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[(3-キノリル)-2-プロピニル]
エステル 原料 アルデヒドとしてシンナムアルデヒドを用いる以外は実
施例１８と同じ。 NMR：1.04(3H,t)、2.51(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.09(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.49(1H,
d)、7.03(1H,d)、7.16(1H,t)、7.24(2H,t)、7.35(2H,
d)、7.37(2H,t)、7.55(1H,t)、7.59(2H,d)、7.73(2H,
m)、8.08(1H,d)、8.17(1H,d)、8.23(1H,d)、8.89(1H,
d)、9.00(1H,s)

【００４５】実施例２０ (化合物２０) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-（2-フェニ
ル)エテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[(3-イソキノリル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニル
エステル シンナムアルデヒド NMR：1.03(3H,t)、2.53(3H,s)、2.55(3H,s)、4.01(2H,
m)、4.90(1H,d)、5.17(2H,q)、6.36(1H,dd)、6.49(1H,
d)、6.99(1H,d)、7.10(1H,t)、7.20(2H,t)、7.32(2H,
d)、7.34(2H,d)、7.59(2H,d)、7.63(1H,t)、7.71(1H,
t)、7.97(1H,d)、8.14(1H,d)、8.23(1H,d)、8.65(1H,
s)、8.98(1H,s)、9.17(1H,s)

【００４６】実施例２1 (化合物２１) 4-［(E)-2-（2-クロロフェニル)エテニ
ル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジ
ン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[(5-ピリミジル)-2-プロ
ピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル 2−クロロシンナムアルデヒド NMR：1.05(3H,t)、2.49(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.87(1H,
d)、7.06(1H,d)、7.15(2H,t)、7.30(1H,t)、7.31(1H,
d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,dd)、7.62(2H,d)、8.25(1H,
d)、8.74(2H,m)、9.03(1H,s)、9.13(1H,s)

【００４７】実施例２2 (化合物２２) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-４−ペンチル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.84(1.5H,t)、0.89(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.0
3(1.5H,t)、1.02〜1.55(8H,m)、1.66(1.5H,d)、1.67(1.
5H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(0.
5H,t)、4.15(0.5H,t)、5.80(1H,q)、7.09(1H,d)、7.26
(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.36(1
H,d)、8.54(1H,m)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)

【００４８】実施例２３ (化合物２３) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 アルデヒドとして3-フェニルプロパナールを用いる以外
は実施例２２と同じ。 NMR：1.01(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.67(3H,d)、1.91
(2H,m)、2.43(1.5H,s)、2.44(1.5H,s)、2.58(3H,s)、2.
75(2H,m)、4.01(2H,m)、4.27(0.5H,t)、4.29(0.5H,t)、
5.82(0.5H,q)、5.84(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.29
(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.63(0.5H,dt)、7.7
4(0.5H,dt)、8.32(1H,d)、8.53(1H,m)、8.64(0.5H,m)、
8.69(0.5H,m)、9.05(1H,s)

【００４９】実施例２４ 2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-［(E)-2
-フェニルエテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニル]エステル(化合物２４)の合成 エチル 4-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート520m
gと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニル
エステル420mg、シンナムアルデヒド300mgを酢酸1mlを
含むＭｅＯＨ20ml 溶液中室温で一週間放置した。酢酸
エチルで抽出後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物
520mg(48.2%)を得た。 NMR：1.02(3H,s)、2.53(3H,s)、4.81(1H,d)、5.02(2H,
q)、6.32(1H,dd)、6.43(1H,d)、7.07(1H,s)、7.12(1H,
s)、7.18(1H,t)、7.20(1H,t)、7.24(2H,m)、7.26(2H,
d)、7.37(2H,d)、7.38(2H,m)、7.64(1H,dt)、8.02(1H,
s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、

【００５０】実施例２５ (化合物２５) 2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(２-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,
5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-
2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.45(3H,s)、2.72(2H,
m)、3.99(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.18(1H,s)、7.20〜7.28(6H,m)、7.35(2H,d)、7.38
(2H,d)、7.50(1H,s)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67
(1H,d)、

【００５１】実施例２６ (化合物２６) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミ
ダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR：0.92(3H,s)、2.28(2H,m)、2.34(1H,m)、2.36(3H,
s)、3.84(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.26(1H,
t)、4.85(2H,q)、7.11(1H,s)、7.14(2H,m)、7.16(1,
s)、7.22〜7.27(9H,m)、7.28(2H,d)、7.32(2H,d)、7.40
(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、

【００５２】実施例２７ (化合物２７) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：0.96(3H,s)、1.88(2H,m)、2.42(3H,s)、2.72(2H,
m)、3.96(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.14(1H,
t)、7.15(1H,s)、7.19(1H,s)、7.17〜7.25(7H,m)、7.29
(1H,d)、7.40(1H,d)、7.51(1H,t)、7.68(1H,s)、7.70(1
H,s)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、

【００５３】実施例２８ (化合物２８) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実
施例２７と同じ NMR：0.85(3H,t)、0.96(3H,s)、1.28(4H,m)、1.35(2H,
m)、1.49(2H,m)、2.40(3H,s)、3.95(2H,m)、4.11(1H,
t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.23〜7.31(3H,m)、7.25
(1H,s)、7.42(1H,d)、7.52(1H,t)、7.75(1H,dt)、7.79
(1H,s)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、

【００５４】実施例２９ (化合物２９) 4-シクロヘキシル-2-[3-(1-イミダゾリ
ル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 アルデヒドとしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド
を用いる以外は実施例２７と同じ NMR：0.96(3H,s)、1.12〜1.72(11H,m)、2.42(3H,s)、3.
95(2H,m)、4.09(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.24
(1H,d)、7.25(1H,s)、7.29(1H,s)、7.32(1H,d)、7.39(1
H,d)、7.55(1H,t)、7.69(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.52(1
H,dd)、8.66(1H,d)、

【００５５】実施例３０ (化合物３０) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.87(2H,m)、2.47(3H,s)、2.72(2H,m)、3.55(3H,
s)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,
s)、7.18〜7.27(7H,m)、7.32(2H,d)、7.33(1H,s),7.37
(2H,d)、、7.71(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、

【００５６】実施例３１ (化合物３１) 2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.71(2H,m)、3.54(3H,
s)、4.24(1H,t)、5.03(2H,q)、7.14(1H,t)、7.16(1H,
s)、7.17〜7.27(7H,m)、7.24(1H,s)、7.30(2H,d)、7.41
(1H,d)、7.53(1H,t)、7.70(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.53
(1H,dd)、8.67(1H,d)、

【００５７】実施例３２ (化合物３２) 2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル n-ノニルアルデヒド NMR：0.86(3H,t)、1.28(10H,m)、1.35(2H,m)、1.50(2H,
m)、2.42(3H,s)、3.55(3H,s)、4.10(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.19(1H,s)、7.26(1H,m)、7.29(1H,m)、7.29(1H,
s)、7.38(2H,d)、7.41(2H,d)、7.63(1H,s)、7.75(1H,d
t)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、

【００５８】実施例３３ (化合物３３)4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミ
ダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジ
ル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 2,2-ジフェニルプロパナール NMR：0.90(3H,s)、2.25(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(1H,
m)、2.63(2H,m)、3.84(1H,m)、3.91(1H,m)、4.15(2H,
m)、4.26(1H,t)、4.27(1H,m)、7.13〜7.28(13H,m)、7.3
0(2H,d)、7.34(2H,d)、7.53(1H,s)、7.64(1H,dt)、8.49
(1H,dd)、8.61(1H,d)、

【００５９】実施例３４ (化合物３４) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル]-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-
ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR：0.97(3H,s)、1.82(2H,m)、2.36(6H,s)、2.57(4H,
t)、2.68(2H,t)、2.82(2H,t)、3.26(4H,t)、3.97(2H,
m)、4.17(2H,m)、4.31(1H,m)、4.39(1H,m)、6.90(2H,
d)、7.11〜7.23(6H,m)、7.20(2H,d)、7.61(1H,dt)、8.4
7(1H,dd)、8.61(1H,d)、

【００６０】実施例３５ (化合物３５) 4-(2,2-ジフェニルエチル]-2-[4-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 2,2-ジフェニルプロパナール NMR：0.90(3H,s)、2.21(1H,m)、2.25(3H,s)、2.33(1H,
m)、2.36(3H,s)、2.57(4H,t)、3.27(4H,t)、3.82(1H,
m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.19(1H,t)、4.81(2H,
q)、6.89(2H,d)、7.12(2H,m)、7.15(2H,d)、7.21〜7.29
(9H,m)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、

【００６１】実施例３６ (化合物３６) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラ
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6
-イリデンメチル)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)
フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエス
テル 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テ
トラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ン（参考例３で合成） NMR：0.79(3H,s)、2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.55(4H,
t)、3.10(1H,t)、3.17(1H,t)、3.25(4H,t)、3.49(1H,
m)、3.92(1H,m)、4.92(1H,d)、5.17(2H,q)、5.85(1H,
d)、6.88(2H,d)、7.13(1H,t)、7.16〜7.30(7H,m)、7.18
(2H,d)、7.59(1H,dd)、7.69(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.6
7(1H,d)、

【００６２】実施例３７ (化合物３７) 6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-
ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：0.99(3H,s)、1.83(2H,m)、2.36(3H,s)、2.37(3H,
s)、2.58(4H,t)、2.71(2H,m)、3.26(4H,t)、3.97(2H,
q)、4.18(1H,t)、5.00(2H,q)、6.90(2H,d)、7.13(1H,
t)、7.21〜7.24(5H,m)、7.18(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.5
2(1H,dd)、8.67(1H,d)、

【００６３】実施例３８〜実施例４６ 実施例３８〜実施例４６では、原料としてアシル酢酸エ
ステル以外は実施例３７と同一の原料（3-アミノクロト
ン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルと3-フェニ
ルプロパナール）を用いたため、原料の項にその記載を
省略した。 実施例３８ (化合物３８) 6-メチル-2-[4-(4-モルホリノ)フェニ
ル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-モルホリノ)ベンゾイルアセテート NMR：1.00(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.71(2H,
m)、3.20(4H,t)、3.87(4H,t)、3.98(2H,m)、4.19(1H,
t)、5.00(2H,q)、6.89(2H,d)、7.14(1H,t)、7.17〜7.25
(5H,m)、7.22(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67
(1H,d)、

【００６４】実施例３９ (化合物３９) 2-[4-(１-インドリル)フェニル]-6-メチ
ル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート NMR：1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.41(3H,s)、2.74(2H,
m)、4.00(2H,q)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.72(1H,
d)、7.15(1H,t)、7.16〜7.26(7H,m)、7.36(1H,d)、7.45
(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(1H,d)、7.71(2H,dd)、8.52
(1H,dd)、8.67(1H,d)、

【００６５】実施例４０ 2-[4-(1-インダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェ
ニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エ
ステル(化合物４０) 原料 エチル 4-(1-インダゾリル)ベンゾイルアセテート NMR：0.97(3H,s)、1.90(2H,m)、2.42(3H,s)、2.75(2H,
m)、3.99(2H,q)、4.25(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,
s)、7.19〜7.28(5H,m)、7.47(2H,d)、7.48(1H,m)、7.69
(1H,dt)、7.71(1H,m)、7.80(3H,m)、7.81(2H,d)、8.23
(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、

【００６６】実施例４１ (化合物４１) 2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト NMR：1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.54(3H,s)、2.76(2H,
m)、4.00(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.20〜7.28(5H,m)、7.46(2H,d)、7.52(1H,t)、7.59
(1H,s)、7.71(1H,dt)、7.85(1H,t)、8.52(1H,dd)、8.67
(1H,d)、

【００６７】実施例４２ (化合物４２) 2-[3-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.00(3H,s)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.99(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.10(1H,
t)、7.16〜7.23(5H,m)、7.34(2H,m)、7.39(1H,d)、7.43
(1H,s)、7.53(2H,m)、7.61(1H,t)、7.71(1H,t)、7.85(1
H,dt)、7.95(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、

【００６８】実施例４３ (化合物４３) 2-[4-(1-ベンゾトリアゾリル)フェニル]
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンゾトリアゾリル)ベンゾイルアセテー
ト NMR：1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.43(3H,s)、2.74(2H,
m)、4.00(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.20〜7.27(5H,m)、7.47(1H,t)、7.54(2H,d)、7.59
(1H,t)、7.71(1H,dt)、7.78(1H,d)、7.85(2H,d)、8.17
(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、

【００６９】実施例４４ (化合物４４) 6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-4-
(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 エチル 4-メチルチオベンゾイルアセテート NMR：0.96(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.49(3H,
s)、2.71(2H,m)、3.95(2H,m)、4.20(1H,t)、5.00(2H,
q)、7.13(1H,t)、7.15〜7.25(5H,m)、7.20(2H,d)、7.24
(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、

【００７０】実施例４５ (化合物４５) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[4-
(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 エチル 4-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート NMR：0.95(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.98(2H,m)、4.23(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.18〜7.24(5H,m)、7.33(2H,d)、7.41(2H,d)、7.50
(1H,t)、7.63(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67
(1H,d)、

【００７１】実施例４６ (化合物４６) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-
(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 エチル 3-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート NMR：0.88(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.92(2H,m)、4.24(1H,t)、4.99(2H,q)、7.14(1H,
t)、7.19〜7.47(10H,m)、7.49(1H,s)、7.63(1H,d)、7.6
8(1H,dt)、8.50(1H,dd)、8.64(1H,d)、

【００７２】実施例４７ (化合物４７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジ
ル)-2-ブチニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.89(2H,m)、2.43(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.72(2H,m)、2.85(2H,t)、4.01(2H,m)、4.27(1H,
t)、4.33(1H,m)、4.36(1H,m)、7.10(1H,d)、7.15〜7.25
(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.64(1H,dt)、8.35
(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.06(1H,s)

【００７３】実施例４８ (化合物４８) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる
以外は実施例４７と同じ NMR：0.93(3H,s)、2.28(1H,m)、2.32(3H,s)、2.38(1H,
m)、2.58(3H,s)、2.64(2H,m)、3.88(1H,m)、3.95(1H,
m)、4.17(2H,m)、4.27(1H,t)、4.30(1H,t)、7.09(1H,
d)、7.15(2H,m)、7.20(1H,dd)、7.25〜7.27(8H,m)、7.3
7(2H,d)、7.45(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.49
(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.05(1H,s)

【００７４】実施例４９ (化合物４９) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR：1.06(3H,s)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.57(3H,
s)、2.68(2H,m)、2.83(2H,t)、4.02(2H,m)、4.24(1H,
t)、4.37(2H,m)、7.04(1H,t)、7.09〜7.19(6H,m)、7.21
(1H,s)、7.41(1H,d)、7.47(1H,d)、7.61(1H,dt)、7.65
(1H,t)、8.33(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.59(1H,d)、9.01
(1H,s)

【００７５】実施例５０ (化合物５０) 2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエ
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.38(6H,d)、1.88(2H,m)、2.43(3H,
s)、2.73(2H,t)、2.85(2H,t)、3.15(1H,m)、4.02(2H,
m)、4.28(1H,t)、4.33(1H,m)、4.44(1H,m)、7.02(1H,
d)、7.13〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.63
(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.10
(1H,s)

【００７６】実施例５１ (化合物５１) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.39(3H,s)、2.62(3H,
s)、2.73(2H,m)、4.01(2H,q)、4.28(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.27(6H,m)、7.49(2H,d)、7.53
(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.03(1H,d)、8.31(1H,dd)、8.53
(1H,dd)、8.68(1H,d)、

【００７７】実施例５２ (化合物５２) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル5-[3-
(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実
施例５１と同じ NMR：0.87(3H,m)、1.01(3H,s)、1.27(4H,m)、1.36(2H,
m)、1.51(2H,m)、2.37(3H,s)、2.61(3H,s)、4.00(2H,
m)、4.14(1H,t)、5.01(2H,q)、7.25(2H,m)、7.48(2H,
d)、7.54(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.02(1H,d)、8.30(1H,d
d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、

【００７８】実施例５３ (化合物５３) 6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-
2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 エチル 2-(3-ピリジルカルボニル)アセテート 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル シンナムアルデヒド NMR：0.93(3H,m)、2.44(3H,s)、3.94(2H,q)、4.82(1H,
d)、5.03(2H,q)、6.30(1H,dd)、6.42(1H,d)、7.19(1H,
t)、7.24〜7.36(5H,m)、7.66(1H,dt)、8.55(1H,d)、8.6
1(1H,dd)、8.69(2H,s)、9.11(1H,s)

【００７９】実施例５４ (化合物５４) 2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]
-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5
-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンズイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル シンナムアルデヒド NMR：1.01(3H,m)、2.60(3H,s)、4.00(2H,q)、4.85(1H,
d)、5.06(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.20(1H,
t)、7.25〜7.52(8H,m)、7.49(2H,d)、7.51(2H,d)、7.84
(1H,m)、8.70(2H,s)、9.12(1H,s)

【００８０】実施例５５ (化合物５５) 2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR：1.00(3H,s)、1.66(3H,d)、1.88(2H,m)、2.42(1.5
H,s)、2.43(1.5H,s)、2.74(2H,m)、3.99(2H,q)、4.23(1
H,t)、5.81(1H,q)、7.13(1H,t)、7.17〜7.25(7H,m)、7.
28(1H,s)、7.39(4H,s)、7.61(1H,s)、8.51(1H,dd)、8.6
3(1H,d)、

【００８１】実施例５６ (化合物５６) 2-[3-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メ
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 メチル 3-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR：1.66(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(1.5H,s)、2.41(1.
5H,s)、2.72(2H,m)、3.53(3H,s)、4.22(1H,t)、5.82(1
H,q)、7.13(1H,t)、7.14〜7.28(4H,m)、7.15(2H,d)、7.
18(2H,d)、7.30(1H,d)、7.41(1H,d)、7.52(1H,t)、7.62
(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、

【００８２】実施例５７ (化合物５７) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR：1.08(3H,s)、1.65(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.72(2H,m)、4.05(2H,m)、4.24(0.5H,
t)、4.25(0.5H,t)、5.80(1H,m)、7.06(1H,t)、7.12〜7.
23(5H,m)、7.14(1H,s)、7.42(2H,d)、7.48(1H,d)、7.65
(2H,q)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.65
(1H,d)、9.03(1H,s)

【００８３】実施例５８ (化合物５８) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR：0.90(3H,s)、1.56(3H,m)、2.31(1.5H,s)、2.33(1.
5H,s)、2.35(2H,m)、2.58(3H,s)、3.83(1H,m)、3.97(1
H,m)、4.22(1H,m)、4.33(1H,m)、5.68(0.5H,q)、5.76
(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.33(11H,m)、7.36(2H,
d)、7.44(2H,d)、7.72(1H,m)、8.29(1H,d)、8.53(1H,
m)、8.67(0.5H,d)、8.70(0.5H,d)、9.03(1H,s)

【００８４】実施例５９ (化合物５９) 4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチ
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エ
チルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステ
ル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 4-シクロヘキシルブタナール NMR：0.85(3H,m)、1.04(3H,s)、1.18(6H,m)、1.36(2H,
m)、1.49(2H,m)、1.66(5H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,
s)、4.01(2H,m)、4.14(1H,t)、5.03(2H,q)、7.11(1H,
d)、7.27(1H,dd)、7.42(2H,d)、7.56(1H,dt)、7.57(2H,
d)、8.38(1H,d)、8.55(1H,dd)、9.06(1H,s)

【００８５】実施例６０〜実施例６９ 実施例６０〜実施例６９では、原料としてアルデヒド以
外は実施例５９と同一の原料（エチル 4-(2-メチルイミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3
-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。 実施例６０ (化合物６０) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3,3-ジフェニルプロパナール NMR：0.95(3H,s)、2.30(1H,m)、2.31(1H,m)、2.34(3H,
s)、2.59(3H,s)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,
t)、4.30(1H,t)、4.85(2H,q)、7.10(1H,d)、7.15(2H,
m)、7.23〜7.31(9H,m)、7.38(2H,d)、7.44(2H,d)、7.73
(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.06
(1H,s)

【００８６】実施例６１ (化合物６１) 4-(2,2-ジフェニルエテニル)-6-メチル-
2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3,3-ジフェニル-2-プロペナール NMR：0.94(3H,s)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、3.84(1H,
m)、3.99(1H,m)、4.69(2H,q)、5.01(2H,d)、6.07(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.22〜7.25(6H,m)、7.32(1H,t)、7.39
(2H,d)、7.41(2H,m)、7.48(2H,d)、7.59(2H,d)、7.69(1
H,dt)、8.34(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.06(1
H,s)

【００８７】実施例６２ (化合物６２) 4-[2-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4
-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチル
イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)プロパナール NMR：1.03(3H,s)、1.33(2H,m)、1.60(4H,m)、1.84(4H,
m)、2.42(1H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.67(2H,
m)、3.82(3H,s)、3.84(2H,d)、4.02(2H,m)、4.28(1H,
t)、5.04(2H,q)、6.74(1H,s)、6.75(2H,q)、7.08(1H,
d)、7.23(1H,dd)、7.40(2H,d)、7.55(2H,d)、7.70(1H,d
t)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,
s)

【００８８】実施例６３ (化合物６３) 4-[2-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチ
ルオキシ]-4-メトキシフェニル]エチル]-6-メチル-2-[4
-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキ
シフェニル]プロパナール NMR：1.00(3H,s)、1.83(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.66(2H,m)、3.10(2H,t)、3.82(3H,s)、4.00(2H,
m)、4.15(2H,t)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.70(1H,
s)、6.76(2H,q)、6.98(2H,t)、7.07(1H,d)、7.20〜7.25
(3H,m)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.30
(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.04(1H,s)

【００８９】実施例６４ (化合物６４) 4-[2-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチア
ゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]エチル]-6-メチ
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル] -1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 3-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチ
ルオキシ]フェニル]プロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.86(2H,m)、2.44(3H,s)、2.46(3H,
s)、2.57(3H,s)、2.67(2H,m)、3.28(2H,t)、3.83(3H,
s)、4.00(2H,m)、4.14(2H,t)、4.27(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.71(1H,s)、6.78(2H,s)、7.05(1H,d)、7.22(1H,d
d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.27(1H,
d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.03(1H,s)

【００９０】実施例６５ (化合物６５) 4-(2-インダニルメチル)-6-メチル-2-[4
-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 2-インダニルアセトアルデヒド NMR：1.04(3H,s)、1.73(2H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.66(1H,m)、3.20(2H,m)、4.01(2H,m)、4.23(1H,
t)、5.04(2H,q)、7.09(4H,m)、7.14(1H,m)、7.19(1H,d
d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,m)、7.57(2H,d)、8.31(1H,
d)、8.52(1H,dd)、8.61(1H,d)、9.05(1H,s)

【００９１】実施例６６ (化合物６６) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラ
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6
-イルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニル]エステル 原料 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチル-1,1a,6,10b-テトラ
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
（参考例４で合成） NMR：0.94(3H,s)、2.33(3H,s)、2.54(1H,m)、2.57(3H,
s)、2.76(1H,m)、3.27(2H,d)、3.99(1H,m)、4.30(1H,
t)、4.93(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.32(4H,
s)、7.73(1H,dt)、8.25(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.68(1H,
d)、9.02(1H,s)

【００９２】実施例６７ (化合物６７) 4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テト
ラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
-6-イリデンメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ
[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリ
ジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テ
トラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ン NMR：0.83(3H,s)、2.39(3H,s)、2.57(3H,s)、3.14(2H,
m)、3.58(1H,m)、3.96(1H,m)、5.01(1H,d)、5.15(2H,
q)、5.90(1H,d)、7.07(1H,d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,
d)、7.62(1H,d)、7.71(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.55(1H,d
d)、8.69(1H,d)、9.03(1H,s)

【００９３】実施例６８ (化合物６８) 4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピ
ル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール NMR：1.00(1.5H,s)、1.04(1.5H,s)、1.32(1.5H,s)、1.3
5(1.5H,s)、1.71(2H,m)、2.35(1.5H,s)、2.43(1.5H,
s)、2.58(1.5H,s)、2.59(1.5H,s)、2.85(1H,m)、3.82
(1.5H,s)、3.83(1.5H,s)、3.85(1.5H,s)、3.88(1.5H,
s)、4.01(2H,m)、4.23(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、4.96(1
H,q)、5.12(1H,q)、6.73(1H,s)、6.77(1H,s)、6.79(1H,
s)、7.09(1H,t)、7.25(1H,m)、7.38(1H,d)、7.74(1H,
m)、8.36(0.5H,d)、8.37(0.5H,d)、8.55(1H,dd)、8.70
(1H,m)、9.06(1H,s)

【００９４】実施例６９ (化合物６９) 4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル-1-プロ
ペニル)]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ
リジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ブテナール NMR：1.06(3H,s)、2.35(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、3.87(6H,s)、4.01(2H,m)、5.01(2H,q)、5.07(1H,
d)、6.79(1H,d)、6.94(1H,d)、6.98(1H,dd)、7.08(1H,
d)、7.23(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,d
t)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,m)、9.04(1H,
s)

【００９５】実施例７０ (化合物７０) 2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]
ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエ
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.03(3H,s)、1.37(3H,d)、1.39(3H,d)、1.91(2H,
m)、2.45(3H,s)、2.75(2H,m)、3.16(1H,m)、4.03(2H,
m)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.01(1H,d)、7.14〜7.25
(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.26
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.09(1H,s)

【００９６】実施例７１ (化合物７１) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(2-イ
ソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる
以外は実施例７０と同じ NMR：0.95(3H,s)、1.37(3H,d)、1.38(3H,d)、2.30(2H,
m)、2.36(3H,s)、3.15(1H,m)、3.89(1H,m)、3.99(1H,
m)、4.19(1H,t)、4.31(1H,t)、4.86(2H,q)、7.00(1H,
d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.32(9H,m)、7.34(2H,d)、7.44
(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.21(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69
(1H,d)、9.08(1H,s)

【００９７】実施例７２ (化合物７２) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-
[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR：1.06(3H,t)、2.32(2H,t)、2.35(3H,s)、2.56(3H,
s)、3.98(2H,q)、4.14(1H,t)、4.28(1H,t)、4.86(2H,
q)、6.89(1H,s)、6.96(2H,m)、7.10〜7.25(10H,m)、7.3
9(2H,d)、7.63(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.37(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)

【００９８】実施例７３ (化合物７３) 6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.09(3H,s)、1.89(2H,m)、2.41(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.71(2H,m)、4.02(1H,m)、4.08(1H,m)、4.24(1H,
t)、5.02(2H,q)、7.05(1H,t)、7.13〜7.24(7H,m)、7.42
(1H,d)、7.48(1H,d)、7.67(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.38
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)

【００９９】実施例７４ (化合物７４) 6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-
(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料 エチル 3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリ
ジン-1-イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR：1.10(3H,s)、1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.70(2H,
m)、4.03(1H,m)、4.09(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.02(1H,m)、7.14(2H,s)、7.21(1H,s)、7.23(1H,d
d)、7.24(3m,d)、7.50(1H,d)、7.54(1H,d)、7.66(1H,
t)、7.68(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.56(1H,dd)、8.67(1
H,d)、9.30(1H,s)

【０１００】実施例７５ (化合物７５) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナール NMR：1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.81(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,m)、7.35〜7.45(4H,m)、7.41
(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)

【０１０１】実施例７６〜実施例８０ 実施例７６〜実施例８０では、原料としてアルデヒド以
外は実施例７５と同一の原料（エチル 4-(2-メチルイミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3
-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。 実施例７６ (化合物７６) 4-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]
-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 3-(4-イソプロピルフェニル)プロパナール NMR：1.03(3H,s)、1.22(6H,d)、1.90(2H,m)、2.45(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、2.86(1H,m)、4.02(2H,
q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.07(1H,d)、7.11(2H,
d)、7.13(2H,d)、7.23(1H,dd)、7.38(2H,d)、7.54(2H,
d)、7.73(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.70(1H,
d)、9.04(1H,s)

【０１０２】実施例７７ (化合物７７) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(2-ナフチル)エチ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-(2-ナフチル)プロパナール NMR：1.01(3H,s)、2.00(2H,m)、2.47(3H,s)、2.57(3H,
s)、2.92(2H,m)、4.02(2H,m)、4.34(1H,t)、5.05(2H,
q)、7.05(1H,d)、7.17(1H,dd)、7.33(1H,m)、7.34(2H,
d)、7.41(2H,m)、7.49(2H,d)、7.64(1H,s)、7.68(1H,d
t)、7.73(2H,d)、7.78(1H,dd)、8.28(1H,d)、8.51(1H,d
d)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)

【０１０３】実施例７８ (化合物７８) 4-[2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エチ
ル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパナール NMR：0.94(3H,s)、2.22(1H,m)、2.30(1H,m)、2.38(3H,
s)、2.58(3H,s)、3.90(1H,m)、3.97(1H,m)、4.15(1H,
t)、4.24(1H,t)、4.87(2H,q)、6.96(4H,q)、7.08(1H,
d)、7.19〜7.29(5H,m)、7.39(2H,d)、7.48(2H,d)、7.74
(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.05
(1H,s)

【０１０４】実施例７９ (化合物７９) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(3-フェニルプロピル)
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 4-フェニルブタナール NMR：1.01(3H,s)、1.61(2H,m)、1.74(2H,m)、2.42(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.65(2H,m)、4.01(2H,m)、4.20(1H,
t)、5.02(2H,q)、7.08(1H,d)、7.15(1H,t)、、7.18〜7.
25(5H,m)、7.39(2H,d)、7.53(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.3
3(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)

【０１０５】実施例８０ (化合物８０) 6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フェニルペンチル)
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 6-フェニルヘキサナール NMR：1.03(3H,s)、1.39(4H,m)、1.53(2H,m)、1.61(2H,
m)、2.43(3H,s)、2.57(2H,m)、2.58(3H,s)、4.01(2H,
m)、4.15(1H,t)、5.02(2H,q)、7.07(1H,d)、7.14〜7.27
(6H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.30
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)

【０１０６】上記の実施例で得られた化合物（化合物１
〜化合物８０）の各置換基の構造を表１〜表１１に示
す。

【０１０７】

【表１】

【０１０８】

【表２】

【０１０９】

【表３】

【０１１０】

【表４】

【０１１１】

【表５】

【０１１２】

【表６】

【０１１３】

【表７】

【０１１４】

【表８】

【０１１５】

【表９】

【０１１６】

【表１０】

【０１１７】

【表１１】

【０１１８】（製剤例) 実施例８１(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物１) ２５ｇ 乳糖 ６２ｇ コーンスターチ ４０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記の本発明化合物（化合物１）、乳糖及びコーンスタ
ーチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆
粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法に
より打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主
薬含量２５mgの錠剤とした。

【０１１９】(試験例) 試験例１ ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感
受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＫＢ／ＶＪ３
００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液
は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、
０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリー
ズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を
用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシ
ン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克
服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行っ
た。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２０
０個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャ
ーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ₂、
９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。そ
の後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物の
ＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に６
日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定
し、トリパンブルー染色をおこない、各シャーレのコロ
ニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５
０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ₅₀)を算出し、抗癌
剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結
果はＫＢ細胞を用いた場合のＡＤＭ単独群でのＡＤＭの
ＬＤ₅₀濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ₅₀濃度を
相対的比率とした耐性度を算出し表１２〜表１４に示し
た。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤ
Ｍ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群
を、以下同様にＡＤＭ＋化合物８０はＡＤＭと化合物８
０（１μg/ml）併用群を表す。

【０１２０】

【表１２】

【０１２１】

【表１３】

【０１２２】

【表１４】

【０１２３】試験例２ ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の
生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤に
ビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反
応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表１５に
示した。表１５中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群
を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）
併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２２はＶＣＲと化
合物２２（１μg/ml）併用群を表す。

【０１２４】

【表１５】

【０１２５】試験例３ 抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用
の生体内(in vivo)試験 ＶＣＲ耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤
耐性克服効果 一群５〜６匹のＣＤＦ₁雌性マウスに１．２×１０⁵個の
ＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を静
脈内に移植し、本発明化合物（２０mg/kg）とエトポシ
ド（ＶＰ−１６）（３mg/kg）を少量の塩酸を添加した
生理食塩水に溶解した溶液を１日１回５日間静脈内に投
与、翌日より観察し、それぞれの生存日数を求め、対照
に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効
果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。その結果
を表１６〜表２２に示す。表中、対照は無投与群を、Ｖ
Ｐ−１６単独はＶＰ−１６（３mg/kg）投与群を、ＶＰ
−１６＋化合物１はＶＰ−１６（３mg/kg）と化合物１
（２０mg／kg）併用群を、以下同様にＶＰ−１６＋化合
物番号はＶＰ−１６（３mg/kg）と化合物番号（２０mg
／kg）併用群を表す。

【０１２６】

【数１】

【０１２７】

【表１６】

【０１２８】

【表１７】

【０１２９】

【表１８】

【０１３０】

【表１９】

【０１３１】

【表２０】

【０１３２】

【表２１】

【０１３３】

【表２２】

【０１３４】試験例４ 抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用
の生体内（in vivo）試験 本発明化合物を1０mg/kg投与する実験を試験例３と同様
に行い、平均生存日数から抗癌剤耐性克服効果等を求め
た。その結果を表２３に示す。

【０１３５】

【表２３】

【０１３６】試験例５ ラット大動脈におけるＫＣl収縮に対する弛緩作用 ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成
し、３７℃、９５％Ｏ₂-５％ ＣＯ₂を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０ｍＭとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物を１×１０^-6Ｍになるように累積的に注入した。
収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグ
ラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は陽性対
照化合物ニカルジピン及びベラパミルと共に表２４に高
カリウム収縮の１０^-6Ｍでの阻害率（％）で示した。

【０１３７】

【表２４】

【０１３８】試験例６ 急性毒性試験 使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式
会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。 試験方法：本発明化合物を、０.１％ツィーン８０を含
む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ
ＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、２５０、５００又は１０００mg
/kgをそれぞれ１群３〜５匹のマウスの腹腔内に投与し
た。動物の生死を投与後７日まで観察し、Probit法にて
ＬＤ₅₀値を算出した。試験結果を以下に示す。

【０１３９】

【発明の効果】本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン
誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表１５から明らか
なように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クロ
ーンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない
細胞に比べると、９０３〜９７０倍の濃度の抗癌剤を用
いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られない
のに対し、本発明の化合物３（化合物１μg/ml）を併用
したものでは１.７４倍の濃度で同一の効果が得られ
る。また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitr
o)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果
を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４９ Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｌ Ａ６１Ｋ 31/4422 ６４３Ｄ 31/444 31/44 ６０７ 31/4545 ６１４ 31/4709 31/445 ６１５ 31/4725 31/47 ６０３ 31/496 ６０５ 31/506 31/495 ６０１ 31/5355 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ 31/535 ６０１ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ 471/04 １０７Ｚ (72)発明者 田邊 裕和 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内 (72)発明者 五味 宣明 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ₁は置換基を有してもよいフェニル基又はピ
   リジル基を表し、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₅の低級アルキル基を表
   し、Ｒ₃は置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₈のアルキル
   基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
   よいＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル基又はシクロアルケニル
   基を表し、Ｒ₄は−Ａ−Ｒ₅を表し、Ａは三重結合を一個
   有するＣ₃〜Ｃ₅のアルキニレン基を表し、Ｒ₅は置換基
   を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル
   基またはピリミジル基を表す）で表される、１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体。
2. 【請求項２】Ｒ₁が少なくとも窒素原子又はイオウ原子
   を１個有する５〜６員環の複素環基（縮合複素環基を含
   み、環にはＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、ハロゲン原子が置換していてもよい）、Ｃ₁〜
   Ｃ₃の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオ
   キシ基、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、二置換アミノ基及
   びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有して
   もよいフェニル基又はピリジル基である請求項１記載の
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体。
3. 【請求項３】Ｒ₁がピリジル基、又はイミダゾピリジ
   ン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドー
   ル、ベンズイミダゾール、インダゾール、インダゾー
   ル、チオフェン及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ば
   れる１つの複素環（但し、これらの複素環にはＣ₁〜Ｃ₃
   の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換して
   いてもよい）が置換したフェニル基であり、Ｒ₃がＣ₁〜
   Ｃ₆のアルキル基又はアルケニル基；フェニル基、チエ
   ニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、イ
   ンダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シ
   クロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,
   d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベ
   ンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基（これらの基はハロゲ
   ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、置換基を有してもよいＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオ
   キシ基が置換してもよい）が置換したＣ₁〜Ｃ₄低級アル
   キル基又はＣ₂〜Ｃ₃低級アルケニル基；又はＣ₅〜Ｃ₇シ
   クロアルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロ
   ピリジン誘導体。
4. 【請求項４】Ｒ₁がイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンの２
   位にＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基又はトリフルオロメチル
   基が置換した（２−置換−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジ
   ン−１−イル)フェニル基又は（１−イミダゾリル）フ
   ェニル基である請求項１又は請求項３記載の１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体。
5. 【請求項５】Ｒ₂がメチル基又はエチル基である請求項
   １ないし請求項４記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
   体。
6. 【請求項６】Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基又はアルケニ
   ル基；チエニル基若しくはフェニル基（但し、フェニル
   基にはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオキシ基、
   又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したＣ
   ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置
   換したＣ₁〜Ｃ₄低級アルキル基又はＣ₂〜Ｃ₃低級アルケ
   ニル基；又はシクロヘキシル基である請求項１ないし請
   求項５記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
7. 【請求項７】Ｒ₄が−Ａ−Ｒ₅を表し、Ｒ₅が３−ピリジ
   ル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基又は５−ピ
   リミジル基（但し、これらの基はＣ₁〜Ｃ₃の低級アルキ
   ル基、Ｃ₁〜Ｃ₃の低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子
   が置換してもよい）である請求項１ないし請求項６記載
   の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
8. 【請求項８】Ｒ₄が−Ａ−Ｒ₅を表し、Ａがプロピニレン
   基又は1−メチル−２−プロピニレン基、２−ブチニレ
   ン基であり、Ｒ₅が３−ピリジル基、３−キノリル基、
   ４−イソキノリル基又は５−ピリミジル基である請求項
   １ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
   体。
9. 【請求項９】請求項１ないし請求項８記載の１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩も
   しくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
10. 【請求項１０】請求項１ないし請求項８記載の１，４−
    ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩
    もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
11. 【請求項１１】請求項１ないし請求項８記載の１，４−
    ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩
    もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。