JP2000044559A - 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
1,4―ジヒドロピリジン誘導体Info
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Abstract
を有する新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体を提供
する。 【解決手段】 式(I) 【化1】 (式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基又はピ
リジル基を表し、R2はC1〜C5の低級アルキル基を表
し、R3は置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
よいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル
基を表し、R4は−A−R5を表し、Aは三重結合を一個
有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R5は置換基
を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基またはピリミジル基を表す)で表される、1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許
容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性
克服剤又は抗癌剤効果増強剤。
Description
抗癌剤効果増強作用を有する新規な1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる
塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又
は抗癌剤効果増強剤に関する。
ては既に多くの化合物が知られている。これらの公知
1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循
環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の
薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有する
ものが少数報告されているにすぎない。一方、現在、癌
の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる
“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性
を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐
性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮
抗剤(ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン化合
物など)の併用投与が有効であることが報告されてい
る。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法
15巻 2848(1988)〕 更に、特開平2−40383号公報、特開平2−240
081号公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にジ
オキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特
開平5−117235公報及び特開平2−138221
公報には1,4−ジヒドロピリジンの4位にフェニル基
等の芳香環が結合した化合物が、WO96/0426
8、WO97/28125、WO97/28152には
1,4−ジヒドロピリジンの4位にアルキル基等が結合
した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載さ
れている。
〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 15
巻2848(1988)〕に記載されている発明は、カルシウム経
路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用い
るものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないとい
う欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと
作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用
を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使
用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすこ
とが避けられないという欠点がある。また、前述の公報
に記載の1,4−ジヒドロピリジンの中には、特開平2
−40383号公報、特開平2−240081号公報、
WO96/04268、WO97/28125、WO9
7/28152に記載のように、抗癌剤効果増強作用又
は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮
断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。し
かし、これらの公報に記載の1,4−ジヒドロピリジン
化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を
有するものである。
4−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物
につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスク
リーニングを行った。その結果、新規化合物である式
(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌
剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得し
た癌細胞の感受性を著しく増大させる作用(抗癌剤耐性
克服作用)を有することを見出した。更に、これらの化
合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期
間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作
用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を
完成するに至った。
ニル基又はピリジル基を表し、R2はC1〜C5の低級ア
ルキル基を表し、R3は置換基を有してもよいC1〜C8
のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基
を有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロ
アルケニル基を表し、R4は−A−R5を表し、Aは三重
結合を一個有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R
5は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基またはピリミジル基を表す)で表される、
1,4−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその
薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする
医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関す
る。
る。式(I)で表される1,4−ジヒドロピリジン誘導体
において、R1としては、置換基を有してもよいフェニ
ル基又はピリジル基等の複素環基、好ましくは、少なく
とも窒素原子又はイオウ原子を1個有する5〜6員環の
複素環基(縮合複素環基を含み、環にはC1〜C3の低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置
換していてもよい)、C1〜C3の低級アルキルチオ基、
C1〜C3の低級アルキルオキシ基、C1〜C3の低級アル
キル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群か
ら選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジ
ル基を挙げることができる。更に好ましくは、ピリジル
基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾー
ル、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、イ
ンダゾール、チオフェン及び1H−ベンゾトリアゾール
から選ばれる1つの複素環(これらの複素環にはC1〜
C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換
していてもよい)が置換したフェニル基、特に、イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジンの2位にC1〜C3の低級アルキ
ル基又はトリフルオロメチル基が置換した(2−置換−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル基
又は(1−イミダゾリル)フェニル基を挙げることがで
きる。
(2−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)
フェニル基、4−(2−イソプロピルイミダゾ[4,5−
b]ピリジン−1−イル)フェニル基、3−(2−メチル
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニル
基、3−(2−イソプロピルイミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−1−イル)フェニル基、3−(2−トリフルオロメ
チルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)フェニ
ル基、4−(2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリジン
−1−イル)フェニル基、4−(4−メチルピペラジン
−1−イル)フェニル基、4−メチルチオフェニル基、
4−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)フェニル
基、4−(ベンゾイミダゾール−1−イル)フェニル
基、4−(1−イミダゾリル)フェニル基、3−(1−
イミダゾリル)フェニル基、4−モルホリノフェニル
基、4−(1−インダゾリル)フェニル基、4−(3−
チエニル)フェニル基、3−(3−チエニル)フェニル
基、4−(1−インドリル)フェニル基等を挙げること
ができる。
基、好ましくはメチル基又はエチル基を挙げることがで
きる。R3としては、置換基を有してもよいC1〜C8の
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を
有してもよいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロア
ルケニル基を挙げることができる。好ましくは、C1〜
C6のアルキル基又はアルケニル基;フェニル基、チエ
ニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、イ
ンダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シ
クロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,
d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベ
ンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基(これらの基はハロゲ
ン原子、C 1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、置換基を有してもよいC1〜C3の低級アルキルオ
キシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アル
キル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はC5〜C7シ
クロアルキル基を挙げることができ、更に好ましくはC
1〜C6のアルキル基又はアルケニル基;チエニル基若し
くはフェニル基(但し、フェニル基にはハロゲン原子、
C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、C
1〜C3の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基
若しくはフェニル基が置換したC1〜C3の低級アルキル
オキシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級ア
ルキル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はシクロヘ
キシル基等を挙げることができる。
−ブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、オクチル
基;2−メチルチオエチル基;ベンジル基、ベンズヒド
リル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フ
ェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、4−フェ
ニルブチル基、2−フェニルエテニル基、2−フェニル
−1−プロペニル基、2,2−ジフェニルエテニル基、
フェニルエチニル基(これらの基はベンゼン環に塩素原
子、フッ素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、メトキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、2−
(4−フルオロフェニル)エチルオキシ基又は2−(5
−チアゾリル)エチルオキシ基等の置換基を有してもよ
い);2−(3−チエニル)エチル基、2−(2−フリ
ル)エチル基、2−(2−フリル)エテニル基、2−シ
クロヘキシルエテニル基、3−シクロヘキシルプロピル
基、2−インダニルメチル基、2−(2−ナフチル)エ
チル基、1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベ
ンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチ
ル基又は1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベ
ンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデン
メチル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメ
チル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘ
プテン-5-イルメチル基;シクロヘキシル基等を挙げる
ことができる。
個有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R5は置換
基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリ
ル基、又はピリミジル基を表す。好ましくは、R5は3
−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基又
は5−ピリミジル基(これらの基はメチル基、エチル
基、メトキシキ基、ハロゲン原子等の置換基を有しても
よい)を表す。特に好ましくは、Aはプロピニレン基、
1−メチル−2−プロピニレン基、ブチニレン基等を表
し、R5は3−ピリジル基、3−キノリル基、4−イソ
キノリル基、5−ピリミジル基等を表す。本発明では、
好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての
化合物を挙げることができる。
る1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来か
ら1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されて
いる周知の方法に従って製造することができる。即ち、
式(I)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒ
ド類と式(III)で示されるアシル酢酸エステルおよび式
(IV)で示される3−アミノクロトン酸エステルを有機溶
媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造
することができる。
れと同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から1,4
−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭46−40625号公報、同56
−37225号公報、特開昭60−214786号公報
等に記載されている方法)と基本的に同一である。従っ
て本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方
法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜
応用することによっても製造することが可能である。こ
れら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも当業
者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来
るものである。例えば、アシル酢酸エステルはアセトフ
ェノン類と炭酸エステルより製造することが出来る。ま
た、3−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エ
ステルにアンモニアガスを作用させることによって製造
することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く
使用されている公知の方法であるエステル類の還元ある
いはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。本
方法で得られた式(I)の化合物は公知の処理手段(例え
ば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって
単離、精製することができる。式(I)で表される1,4
−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するた
め光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異
性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混
合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー
等によって、それぞれの異性体に分離することができ
る。
強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビン
クリスチン耐性癌、エトポシド耐性癌に対する抗癌剤耐
性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生
存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗
癌剤効果増強剤として有用である。本発明に係る化合物
を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用す
る場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法によ
り投与することができる。経口投与の形態としては、例
えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤など
が、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射
剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の
化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体
を用い常法に従い調製することができる。
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油、寒天、トラガラントガム、などの希釈
剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、乳化
剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、な
どを使用することができる。
癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本
発明化合物として、成人1人当たり、経口投与の場合、
1日5〜1000mg、好ましくは5〜200mg、非
経口投与の場合、1日1〜500mg、好ましくは1〜
200mgの範囲で投与され、それぞれ1日1〜3回の
分割投与により所望の治療効果が期待できる。
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3
溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
テルの合成 3-ブロモピリジン25.8g、10%パラジウム−活性炭素(P
d-C)3.47g、トリフェニルホスフィン3.41g、炭酸カリウ
ム56.4g、ヨウ化銅1.24gを50%ジメトキシエタン水溶液
250mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。次いで、プロ
パギルアルコール22.9gを加え、更に80℃で16時間加熱
攪拌した。冷却後不溶部を除き、ジメトキシエタンを減
圧下に留去した後塩酸を加えて酸性とし、トルエンで洗
浄後炭酸カリウムで再びアルカリ性とし、酢酸エチルで
抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーにより精
製し、1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6g(90
%)を得た。次いで、得られた1-(3-ピリジル)-1-プロ
ピン-3-オール19.6gと4−ジメチルアミノピリジン72mg
をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、0℃でジケテン1
4.8gを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し
た後酢酸エチルで抽出し、アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-
2-プロピニルエステルを得た。次いで、この化合物を精
製することなくテトラヒドロフラン500mlに溶かし、0℃
でアンモニアガスを4時間吹き込んだ。室温で3日間放
置した後溶媒を減圧留去し、残渣をフロリジル(フロリ
ジン社製、ケイ酸マグネシウム)で精製し、目的物22.2
g(73%)を得た。 NMR:1.93(3H,s)、5.49(1H,s)、4.90(2H,s)、7.23(1H,
m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,q)、8.67(1H,d)
テル NMR:1.95(3H,s)、4.63(1H,s)、4.97(3H,s)、7.57(1H,
t)、7.73(1H,t)、7.78(1H,d)、8.08(1H,d)、8.26(1H,
d)、8.92(1H,d) 3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニル
エステル NMR:1.95(3H,s)、4.65(1H,s)、5.05(3H,s)、7.65(1H,
t)、7.78(1H,t)、7.98(1H,d)、8.25(1H,d)、8.69(1H,
s)、9.18(1H,s) 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル NMR:1.95(3H,s)、4.60(1H,s)、4.92(2H,s)、8.78(2H,
s)、9.13(1H,s) 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル NMR:1.59(3H,d)1.93(3H,s)、4.58(1H,s)、5.71(1H,q)、
7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,d)、8.67(1H,d) 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル NMR:1.92(3H,s)、2.77(2H,t)、4.26(2H,t)、4.57(1H,
s)、7.22(1H,dd)、7.68(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.63(1
H,d)
−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘ
プテンの合成 トルエン70mlに水素化ナトリウム860mgを加え、0℃で
ジエチルホスホノ酢酸エチル4.3mlを滴下した。室温で
1時間撹拌した後、0℃で1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10
b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロ
ヘプテン5.00gのベンゼン40ml溶液を滴下し、100℃で2
時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、この抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製
し、不飽和エステル3.99g(63%)を得た。このエステル3.
99gをジクロロメタン70mlに溶解し、−78℃に冷却して
水素化ジイソブチルアルミニウム0.95M n-ヘキサン溶液
28.2mlを滴下した。混合物を−78℃で2時間、室温で1
時間撹拌した後、メタノール、ついで10%水酸化ナトリ
ウム溶液を加えた。有機層を分離し減圧下留去してアリ
ルアルコール体を得た。この化合物を精製することな
く、ジクロロメタン150mlに溶解し、二酸化マンガン18g
を加え室温で4時間撹拌した。不溶物を除き溶媒を減圧
下に留去した後カラムクロマトグラフィーにより精製し
て目的物3.06g(89%)を得た。
トラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ンの合成 6−エトキシカルボニルメチリデン−1,1−ジフルオロ−
1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ
[c]シクロヘプテン2.17gをメタノール−ジクロロメタン
(1:1)50mlに溶解し、酢酸0.5ml、10%パラジウム−活性
炭素(Pd−C)300mgを加え、水素雰囲気下室温で48時間
撹拌した。不溶物を除去後、溶媒を減圧下留去し飽和ア
ルコールを得た。水素化リチウムアルミニウム505mgに
0℃でテトラヒドロフラン25mlを加え、続いて0℃で前
記の飽和アルコールのテトラヒドロフラン25ml溶液を滴
下し、0℃で15分、室温で2時間撹拌した後、0℃で
水0.25ml、10%水酸化ナトリウム溶液0.4ml、水0.8mlを
順次加え30分撹拌した。不溶物を除去し、溶媒を減圧
下留去しアルコール体を得た。塩化オキサリル0.8mlを
ジクロロメタン20mlに溶解し、−78℃でジメチルスルホ
キシド1.3mlのジクロロメタン5ml溶液を滴下した後2分
間撹拌し、続いて前記アルコールのジクロロメタン15ml
溶液を−78℃で滴下して15分間撹拌、さらにトリエチ
ルアミン3.7mlを−78℃で滴下して5分間撹拌した後室
温に昇温した。この反応液に水を加えてジクロロメタン
で抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製
し目的物927mg(74%)を得た。
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル(化合物1)の合成 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート611mg と3-アミノクロトン酸 3-
(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル409mg、アセトア
ルデヒド167mg をエタノール10ml中で6時間加熱還流す
る。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的化合物566mg(55.0%)を得た。 NMR:1.03(3H,t)、1.21(3H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,
s)、4.02(2H,m)、4.07(1H,q)、5.04(2H,q)、7.08(1H,
d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,d
t)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.05(1H,
s)
イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物2)の
合成 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート514mgと3-アミノクロトン酸 3-(3
-ピリジル)-2-プロピニルエステル314mg、3,3-ジメチル
ブチルアルデヒド319mgをエタノール10ml中で33時間加
熱還流する。その後室温に戻し、酢酸アンモニウム735m
gを加えさらに9時間加熱還流した。反応終了後、反応液
を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル5mlに溶解し不溶部
を濾別後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物296mg
(30.8%)を得た。 NMR:1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.05(2H,q)、7.09(1H,
d)、7.27(1H,t)、7.38(2H,d)、7.58(2H,d)、7.75(1H,d
t)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,
s)
成した各実施例の化合物を使用原料、及びNMRの分析
値とともに示す。尚、化合物の精製は、得られた粗物質
を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行っ
た。
はいずれも実施例1と同一原料(エチル 4-(2-メチルイ
ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
及び3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニル
エステル)を用いたため、原料の項にその記載を省略し
た。
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3
-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: カプロンアルデヒド NMR:0.87(3H,t)、1.04(3H,t)、1.20〜1.41(8H,m)、1.5
3(2H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.15
(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2
H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1
H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
チルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル
5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: シクロヘキサンカルボキシアルデヒド NMR:1.04(3H,t)、1.05〜1.80(11H,m)、2.43(3H,s)、2.
58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08
(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.58(2H,d)、7.76(1
H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1
H,s)
ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルチオエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: 3-メチルチオプロパナール NMR:1.03(3H,t)、1.88(2H,m)、2.10(3H,s)、2.45(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.59(2H,m)、4.02(2H,m)、4.23(1H,
t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,
d)、7.57(2H,d)、7.79(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,d
d)、8.71(1H,d)、9.04(1H,s)
ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル5-[3-
(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: フェニルアセトアルデヒド NMR:1.03(3H,t)、2.29(3H,s)、2.56(3H,s)、2.85(2H,
d)、3.96(2H,m)、4.46(1H,t)、4.96(2H,q)、7.06(1H,
d)、7.19〜7.28(6H,m)、7.34(2H,d)、7.42(2H,d)、7.76
(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.02
(1H,s)
(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: 2-フェニルプロパナール NMR:0.99(1.5H,t)、1.05(1.5H,t)、1.36(1.5H,d)、1.3
8(1.5H,d)、2.33(1.5H,s)、2.35(1.5H,s)、2.57(3H,
s)、2.99(1H,m)、3.91(2H,m)、4.51(1H,m)、4.83(2H,
q)、7.07(0.5H,d)、7.08(0.5H,d)、7.15〜7.30(6H,m)、
7.34(1H,d)、7.36(1H,d)、7.46(1H,d)、7.48(1H,d)、7.
75(1H,m)、8.30(0.5H,d)、8.32(0.5H,d)、8.55(1H,m)、
8.70(0.5H,d)、8.71(0.5H,d)、9.03(1H,s)
-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料: (E)-3-シクロヘキシルプロペナール NMR:1.05(3H,t)、1.06〜2.01(11H,m)、2.45(3H,s)、2.
56(3H,s)、4.01(2H,m)、4.60(1H,d)、5.01(2H,q)、5.48
(2H,m)、7.02(1H,d)、7.25(1H,m)、7.34(2H,d)、7.56(2
H,d)、7.76(1H,dt)、8.18(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1
H,d)、8.98(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: 3-フェニルプロパナール NMR:1.03(3H,t)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.75(2H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.06(1H,d)、7.16(1H,t)、7.21(2H,t)、7.24(2H,
d)、7.37(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.27(1H,
d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)
5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-フェニルエ
テニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料: シンナムアルデヒド NMR:1.04(3H,t)、2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.85(1H,d)、5.03(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.46(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.20〜7.29(4H,m)、7.37(2H,d)、7.41
(2H,d)、7.60(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.05(1H,s)
-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料: 3-(2-クロロフェニル)プロパナール NMR:1.04(3H,t)、1.87(2H,m)、2.46(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.86(2H,m)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.09(1H,d)、7.14(2H,m)、7.24(2H,m)、7.30(1H,
d)、7.40(2H,d)、7.60(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.32(1H,
d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.04(1H,s)
ニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリ
ジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル原料: 2’−クロロシンナムアルデ
ヒド NMR:1.05(3H,t)、2.47(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.34(1H,dd)、6.87(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.15(2H,t)、7.23(1H,dd)、7.31(1H,
d)、7.41(2H,d)、7.56(1H,d)、7.64(2H,d)、7.70(1H,d
t)、8.33(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,
s)
-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料: 3-(2-メトキシフェニル)プロパナール NMR:1.05(3H,s)、1.85(2H,m)、2.44(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.74(2H,m)、3.78(3H,s)、4.03(2H,m)、4.28(1H,
t)、5.03(2H,q)、6.84(2H,m)、7.10(1H,d)、7.15(1H,
t)、7.23(2H,m)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.71(1H,d
t)、8.35(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,
s)
テニル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ
リジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料: 2’-メトキシシンナムアルデヒド NMR:1.07(3H,t)、2.45(3H,s)、2.59(3H,s)、3.79(3H,
s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.04(2H,q)、6.32(1H,d
d)、6.87(1H,dd)、7.10(1H,d)、7.16〜7.23(4H,m)、7.4
1(2H,d)、7.47(1H,dd)、7.63(2H,d)、7.67(1H,dt)、8.3
5(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,d)、9.06(1H,s)
-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: 3-(2-フリル)プロパナール NMR:1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.27(2H,m)、7.08(1H,d)、7.24〜7.28(4H,m)、7.39
(2H,d)、7.56(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料: (E)-3-(2-フリル)プロペナール NMR:1.04(3H,s)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.18(1H,d)、6.27(1H,
d)、6.29(1H,s)、6.35(1H,dd)、7.09(1H,d)、7.23〜7.2
7(4H,m)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-チエニル)エチ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料: 3-(3-チエニル)プロパナール NMR:1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.95(1H,dd)、6.97(1H,m)、7.07(1H,d)、7.22(2H,d
d)、7.23(1H,s)、7.25(1H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,
d)、7.72(1H,dt)、8.29(1H,m)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,
d)、9.03(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.03(3H,t)、1.94(2H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.77(2H,m)、4.03(2H,m)、4.31(1H,t)、5.09(2H,
q)、7.08(1H,d)、7.14(1H,m)、7.22(2H,t)、7.24(2H,
m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.56(1H,t)、7.72(2H,
d)、8.09(1H,d)、8.22(1H,d)、8.31(1H,d)、8.92(1H,
d)、9.04(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(2-フェニ
ル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[(3-キノリル)-2-プロピニル]
エステル 原料 アルデヒドとしてシンナムアルデヒドを用いる以外は実
施例18と同じ。 NMR:1.04(3H,t)、2.51(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.09(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.49(1H,
d)、7.03(1H,d)、7.16(1H,t)、7.24(2H,t)、7.35(2H,
d)、7.37(2H,t)、7.55(1H,t)、7.59(2H,d)、7.73(2H,
m)、8.08(1H,d)、8.17(1H,d)、8.23(1H,d)、8.89(1H,
d)、9.00(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[(E)-2-(2-フェニ
ル)エテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[(3-イソキノリル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニル
エステル シンナムアルデヒド NMR:1.03(3H,t)、2.53(3H,s)、2.55(3H,s)、4.01(2H,
m)、4.90(1H,d)、5.17(2H,q)、6.36(1H,dd)、6.49(1H,
d)、6.99(1H,d)、7.10(1H,t)、7.20(2H,t)、7.32(2H,
d)、7.34(2H,d)、7.59(2H,d)、7.63(1H,t)、7.71(1H,
t)、7.97(1H,d)、8.14(1H,d)、8.23(1H,d)、8.65(1H,
s)、8.98(1H,s)、9.17(1H,s)
ル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジ
ン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[(5-ピリミジル)-2-プロ
ピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル 2−クロロシンナムアルデヒド NMR:1.05(3H,t)、2.49(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,
m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.87(1H,
d)、7.06(1H,d)、7.15(2H,t)、7.30(1H,t)、7.31(1H,
d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,dd)、7.62(2H,d)、8.25(1H,
d)、8.74(2H,m)、9.03(1H,s)、9.13(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4−ペンチル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル カプロンアルデヒド NMR:0.84(1.5H,t)、0.89(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.0
3(1.5H,t)、1.02〜1.55(8H,m)、1.66(1.5H,d)、1.67(1.
5H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(0.
5H,t)、4.15(0.5H,t)、5.80(1H,q)、7.09(1H,d)、7.26
(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.36(1
H,d)、8.54(1H,m)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 アルデヒドとして3-フェニルプロパナールを用いる以外
は実施例22と同じ。 NMR:1.01(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.67(3H,d)、1.91
(2H,m)、2.43(1.5H,s)、2.44(1.5H,s)、2.58(3H,s)、2.
75(2H,m)、4.01(2H,m)、4.27(0.5H,t)、4.29(0.5H,t)、
5.82(0.5H,q)、5.84(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.29
(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.63(0.5H,dt)、7.7
4(0.5H,dt)、8.32(1H,d)、8.53(1H,m)、8.64(0.5H,m)、
8.69(0.5H,m)、9.05(1H,s)
-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニル]エステル(化合物24)の合成 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート520m
gと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニル
エステル420mg、シンナムアルデヒド300mgを酢酸1mlを
含むMeOH20ml 溶液中室温で一週間放置した。酢酸
エチルで抽出後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物
520mg(48.2%)を得た。 NMR:1.02(3H,s)、2.53(3H,s)、4.81(1H,d)、5.02(2H,
q)、6.32(1H,dd)、6.43(1H,d)、7.07(1H,s)、7.12(1H,
s)、7.18(1H,t)、7.20(1H,t)、7.24(2H,m)、7.26(2H,
d)、7.37(2H,d)、7.38(2H,m)、7.64(1H,dt)、8.02(1H,
s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,
5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-
2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.45(3H,s)、2.72(2H,
m)、3.99(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.18(1H,s)、7.20〜7.28(6H,m)、7.35(2H,d)、7.38
(2H,d)、7.50(1H,s)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67
(1H,d)、
ダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR:0.92(3H,s)、2.28(2H,m)、2.34(1H,m)、2.36(3H,
s)、3.84(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.26(1H,
t)、4.85(2H,q)、7.11(1H,s)、7.14(2H,m)、7.16(1,
s)、7.22〜7.27(9H,m)、7.28(2H,d)、7.32(2H,d)、7.40
(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:0.96(3H,s)、1.88(2H,m)、2.42(3H,s)、2.72(2H,
m)、3.96(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.14(1H,
t)、7.15(1H,s)、7.19(1H,s)、7.17〜7.25(7H,m)、7.29
(1H,d)、7.40(1H,d)、7.51(1H,t)、7.68(1H,s)、7.70(1
H,s)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、
チル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実
施例27と同じ NMR:0.85(3H,t)、0.96(3H,s)、1.28(4H,m)、1.35(2H,
m)、1.49(2H,m)、2.40(3H,s)、3.95(2H,m)、4.11(1H,
t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.23〜7.31(3H,m)、7.25
(1H,s)、7.42(1H,d)、7.52(1H,t)、7.75(1H,dt)、7.79
(1H,s)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
ル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 アルデヒドとしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド
を用いる以外は実施例27と同じ NMR:0.96(3H,s)、1.12〜1.72(11H,m)、2.42(3H,s)、3.
95(2H,m)、4.09(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.24
(1H,d)、7.25(1H,s)、7.29(1H,s)、7.32(1H,d)、7.39(1
H,d)、7.55(1H,t)、7.69(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.52(1
H,dd)、8.66(1H,d)、
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.87(2H,m)、2.47(3H,s)、2.72(2H,m)、3.55(3H,
s)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,
s)、7.18〜7.27(7H,m)、7.32(2H,d)、7.33(1H,s),7.37
(2H,d)、、7.71(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2
-プロピニル]エステル 原料 メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.71(2H,m)、3.54(3H,
s)、4.24(1H,t)、5.03(2H,q)、7.14(1H,t)、7.16(1H,
s)、7.17〜7.27(7H,m)、7.24(1H,s)、7.30(2H,d)、7.41
(1H,d)、7.53(1H,t)、7.70(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.53
(1H,dd)、8.67(1H,d)、
チル-4-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボ
ン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル n-ノニルアルデヒド NMR:0.86(3H,t)、1.28(10H,m)、1.35(2H,m)、1.50(2H,
m)、2.42(3H,s)、3.55(3H,s)、4.10(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.19(1H,s)、7.26(1H,m)、7.29(1H,m)、7.29(1H,
s)、7.38(2H,d)、7.41(2H,d)、7.63(1H,s)、7.75(1H,d
t)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、
ダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジ
ル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 2,2-ジフェニルプロパナール NMR:0.90(3H,s)、2.25(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(1H,
m)、2.63(2H,m)、3.84(1H,m)、3.91(1H,m)、4.15(2H,
m)、4.26(1H,t)、4.27(1H,m)、7.13〜7.28(13H,m)、7.3
0(2H,d)、7.34(2H,d)、7.53(1H,s)、7.64(1H,dt)、8.49
(1H,dd)、8.61(1H,d)、
イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル]-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-
ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR:0.97(3H,s)、1.82(2H,m)、2.36(6H,s)、2.57(4H,
t)、2.68(2H,t)、2.82(2H,t)、3.26(4H,t)、3.97(2H,
m)、4.17(2H,m)、4.31(1H,m)、4.39(1H,m)、6.90(2H,
d)、7.11〜7.23(6H,m)、7.20(2H,d)、7.61(1H,dt)、8.4
7(1H,dd)、8.61(1H,d)、
チルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 2,2-ジフェニルプロパナール NMR:0.90(3H,s)、2.21(1H,m)、2.25(3H,s)、2.33(1H,
m)、2.36(3H,s)、2.57(4H,t)、3.27(4H,t)、3.82(1H,
m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.19(1H,t)、4.81(2H,
q)、6.89(2H,d)、7.12(2H,m)、7.15(2H,d)、7.21〜7.29
(9H,m)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6
-イリデンメチル)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)
フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエス
テル 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テ
トラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ン(参考例3で合成) NMR:0.79(3H,s)、2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.55(4H,
t)、3.10(1H,t)、3.17(1H,t)、3.25(4H,t)、3.49(1H,
m)、3.92(1H,m)、4.92(1H,d)、5.17(2H,q)、5.85(1H,
d)、6.88(2H,d)、7.13(1H,t)、7.16〜7.30(7H,m)、7.18
(2H,d)、7.59(1H,dd)、7.69(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.6
7(1H,d)、
イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-
ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセ
テート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:0.99(3H,s)、1.83(2H,m)、2.36(3H,s)、2.37(3H,
s)、2.58(4H,t)、2.71(2H,m)、3.26(4H,t)、3.97(2H,
q)、4.18(1H,t)、5.00(2H,q)、6.90(2H,d)、7.13(1H,
t)、7.21〜7.24(5H,m)、7.18(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.5
2(1H,dd)、8.67(1H,d)、
ステル以外は実施例37と同一の原料(3-アミノクロト
ン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルと3-フェニ
ルプロパナール)を用いたため、原料の項にその記載を
省略した。 実施例38 (化合物38) 6-メチル-2-[4-(4-モルホリノ)フェニ
ル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(4-モルホリノ)ベンゾイルアセテート NMR:1.00(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.71(2H,
m)、3.20(4H,t)、3.87(4H,t)、3.98(2H,m)、4.19(1H,
t)、5.00(2H,q)、6.89(2H,d)、7.14(1H,t)、7.17〜7.25
(5H,m)、7.22(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67
(1H,d)、
ル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート NMR:1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.41(3H,s)、2.74(2H,
m)、4.00(2H,q)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.72(1H,
d)、7.15(1H,t)、7.16〜7.26(7H,m)、7.36(1H,d)、7.45
(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(1H,d)、7.71(2H,dd)、8.52
(1H,dd)、8.67(1H,d)、
ニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エ
ステル(化合物40) 原料 エチル 4-(1-インダゾリル)ベンゾイルアセテート NMR:0.97(3H,s)、1.90(2H,m)、2.42(3H,s)、2.75(2H,
m)、3.99(2H,q)、4.25(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,
s)、7.19〜7.28(5H,m)、7.47(2H,d)、7.48(1H,m)、7.69
(1H,dt)、7.71(1H,m)、7.80(3H,m)、7.81(2H,d)、8.23
(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト NMR:1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.54(3H,s)、2.76(2H,
m)、4.00(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.20〜7.28(5H,m)、7.46(2H,d)、7.52(1H,t)、7.59
(1H,s)、7.71(1H,dt)、7.85(1H,t)、8.52(1H,dd)、8.67
(1H,d)、
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.00(3H,s)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.99(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.10(1H,
t)、7.16〜7.23(5H,m)、7.34(2H,m)、7.39(1H,d)、7.43
(1H,s)、7.53(2H,m)、7.61(1H,t)、7.71(1H,t)、7.85(1
H,dt)、7.95(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジ
ン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリ
ジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンゾトリアゾリル)ベンゾイルアセテー
ト NMR:1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.43(3H,s)、2.74(2H,
m)、4.00(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.20〜7.27(5H,m)、7.47(1H,t)、7.54(2H,d)、7.59
(1H,t)、7.71(1H,dt)、7.78(1H,d)、7.85(2H,d)、8.17
(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、
(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 エチル 4-メチルチオベンゾイルアセテート NMR:0.96(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.49(3H,
s)、2.71(2H,m)、3.95(2H,m)、4.20(1H,t)、5.00(2H,
q)、7.13(1H,t)、7.15〜7.25(5H,m)、7.20(2H,d)、7.24
(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 エチル 4-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート NMR:0.95(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.98(2H,m)、4.23(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,
t)、7.18〜7.24(5H,m)、7.33(2H,d)、7.41(2H,d)、7.50
(1H,t)、7.63(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67
(1H,d)、
(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジ
カルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プ
ロピニル]エステル 原料 エチル 3-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート NMR:0.88(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,
m)、3.92(2H,m)、4.24(1H,t)、4.99(2H,q)、7.14(1H,
t)、7.19〜7.47(10H,m)、7.49(1H,s)、7.63(1H,d)、7.6
8(1H,dt)、8.50(1H,dd)、8.64(1H,d)、
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジ
ル)-2-ブチニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.89(2H,m)、2.43(3H,s)、2.59(3H,
s)、2.72(2H,m)、2.85(2H,t)、4.01(2H,m)、4.27(1H,
t)、4.33(1H,m)、4.36(1H,m)、7.10(1H,d)、7.15〜7.25
(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.64(1H,dt)、8.35
(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.06(1H,s)
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる
以外は実施例47と同じ NMR:0.93(3H,s)、2.28(1H,m)、2.32(3H,s)、2.38(1H,
m)、2.58(3H,s)、2.64(2H,m)、3.88(1H,m)、3.95(1H,
m)、4.17(2H,m)、4.27(1H,t)、4.30(1H,t)、7.09(1H,
d)、7.15(2H,m)、7.20(1H,dd)、7.25〜7.27(8H,m)、7.3
7(2H,d)、7.45(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.49
(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.05(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR:1.06(3H,s)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.57(3H,
s)、2.68(2H,m)、2.83(2H,t)、4.02(2H,m)、4.24(1H,
t)、4.37(2H,m)、7.04(1H,t)、7.09〜7.19(6H,m)、7.21
(1H,s)、7.41(1H,d)、7.47(1H,d)、7.61(1H,dt)、7.65
(1H,t)、8.33(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.59(1H,d)、9.01
(1H,s)
ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエ
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル 原料 エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステ
ル 3-フェニルプロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.38(6H,d)、1.88(2H,m)、2.43(3H,
s)、2.73(2H,t)、2.85(2H,t)、3.15(1H,m)、4.02(2H,
m)、4.28(1H,t)、4.33(1H,m)、4.44(1H,m)、7.02(1H,
d)、7.13〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.63
(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.10
(1H,s)
b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.39(3H,s)、2.62(3H,
s)、2.73(2H,m)、4.01(2H,q)、4.28(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.27(6H,m)、7.49(2H,d)、7.53
(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.03(1H,d)、8.31(1H,dd)、8.53
(1H,dd)、8.68(1H,d)、
b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル5-[3-
(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実
施例51と同じ NMR:0.87(3H,m)、1.01(3H,s)、1.27(4H,m)、1.36(2H,
m)、1.51(2H,m)、2.37(3H,s)、2.61(3H,s)、4.00(2H,
m)、4.14(1H,t)、5.01(2H,q)、7.25(2H,m)、7.48(2H,
d)、7.54(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.02(1H,d)、8.30(1H,d
d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 エチル 2-(3-ピリジルカルボニル)アセテート 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル シンナムアルデヒド NMR:0.93(3H,m)、2.44(3H,s)、3.94(2H,q)、4.82(1H,
d)、5.03(2H,q)、6.30(1H,dd)、6.42(1H,d)、7.19(1H,
t)、7.24〜7.36(5H,m)、7.66(1H,dt)、8.55(1H,d)、8.6
1(1H,dd)、8.69(2H,s)、9.11(1H,s)
-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5
-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-ベンズイミダゾリル)ベンゾイルアセテー
ト 3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエ
ステル シンナムアルデヒド NMR:1.01(3H,m)、2.60(3H,s)、4.00(2H,q)、4.85(1H,
d)、5.06(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.20(1H,
t)、7.25〜7.52(8H,m)、7.49(2H,d)、7.51(2H,d)、7.84
(1H,m)、8.70(2H,s)、9.12(1H,s)
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR:1.00(3H,s)、1.66(3H,d)、1.88(2H,m)、2.42(1.5
H,s)、2.43(1.5H,s)、2.74(2H,m)、3.99(2H,q)、4.23(1
H,t)、5.81(1H,q)、7.13(1H,t)、7.17〜7.25(7H,m)、7.
28(1H,s)、7.39(4H,s)、7.61(1H,s)、8.51(1H,dd)、8.6
3(1H,d)、
チル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR:1.66(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(1.5H,s)、2.41(1.
5H,s)、2.72(2H,m)、3.53(3H,s)、4.22(1H,t)、5.82(1
H,q)、7.13(1H,t)、7.14〜7.28(4H,m)、7.15(2H,d)、7.
18(2H,d)、7.30(1H,d)、7.41(1H,d)、7.52(1H,t)、7.62
(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3-フェニルプロパナール NMR:1.08(3H,s)、1.65(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.72(2H,m)、4.05(2H,m)、4.24(0.5H,
t)、4.25(0.5H,t)、5.80(1H,m)、7.06(1H,t)、7.12〜7.
23(5H,m)、7.14(1H,s)、7.42(2H,d)、7.48(1H,d)、7.65
(2H,q)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.65
(1H,d)、9.03(1H,s)
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニルエステル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR:0.90(3H,s)、1.56(3H,m)、2.31(1.5H,s)、2.33(1.
5H,s)、2.35(2H,m)、2.58(3H,s)、3.83(1H,m)、3.97(1
H,m)、4.22(1H,m)、4.33(1H,m)、5.68(0.5H,q)、5.76
(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.33(11H,m)、7.36(2H,
d)、7.44(2H,d)、7.72(1H,m)、8.29(1H,d)、8.53(1H,
m)、8.67(0.5H,d)、8.70(0.5H,d)、9.03(1H,s)
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エ
チルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステ
ル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 4-シクロヘキシルブタナール NMR:0.85(3H,m)、1.04(3H,s)、1.18(6H,m)、1.36(2H,
m)、1.49(2H,m)、1.66(5H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,
s)、4.01(2H,m)、4.14(1H,t)、5.03(2H,q)、7.11(1H,
d)、7.27(1H,dd)、7.42(2H,d)、7.56(1H,dt)、7.57(2H,
d)、8.38(1H,d)、8.55(1H,dd)、9.06(1H,s)
外は実施例59と同一の原料(エチル 4-(2-メチルイミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3
-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。 実施例60 (化合物60) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-
[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3,3-ジフェニルプロパナール NMR:0.95(3H,s)、2.30(1H,m)、2.31(1H,m)、2.34(3H,
s)、2.59(3H,s)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,
t)、4.30(1H,t)、4.85(2H,q)、7.10(1H,d)、7.15(2H,
m)、7.23〜7.31(9H,m)、7.38(2H,d)、7.44(2H,d)、7.73
(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.06
(1H,s)
2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェ
ニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3,3-ジフェニル-2-プロペナール NMR:0.94(3H,s)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、3.84(1H,
m)、3.99(1H,m)、4.69(2H,q)、5.01(2H,d)、6.07(1H,
d)、7.09(1H,d)、7.22〜7.25(6H,m)、7.32(1H,t)、7.39
(2H,d)、7.41(2H,m)、7.48(2H,d)、7.59(2H,d)、7.69(1
H,dt)、8.34(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.06(1
H,s)
-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチル
イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-
[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)プロパナール NMR:1.03(3H,s)、1.33(2H,m)、1.60(4H,m)、1.84(4H,
m)、2.42(1H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.67(2H,
m)、3.82(3H,s)、3.84(2H,d)、4.02(2H,m)、4.28(1H,
t)、5.04(2H,q)、6.74(1H,s)、6.75(2H,q)、7.08(1H,
d)、7.23(1H,dd)、7.40(2H,d)、7.55(2H,d)、7.70(1H,d
t)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,
s)
ルオキシ]-4-メトキシフェニル]エチル]-6-メチル-2-[4
-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキ
シフェニル]プロパナール NMR:1.00(3H,s)、1.83(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.66(2H,m)、3.10(2H,t)、3.82(3H,s)、4.00(2H,
m)、4.15(2H,t)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.70(1H,
s)、6.76(2H,q)、6.98(2H,t)、7.07(1H,d)、7.20〜7.25
(3H,m)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.30
(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.04(1H,s)
ゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]エチル]-6-メチ
ル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フ
ェニル] -1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 3-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチ
ルオキシ]フェニル]プロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.86(2H,m)、2.44(3H,s)、2.46(3H,
s)、2.57(3H,s)、2.67(2H,m)、3.28(2H,t)、3.83(3H,
s)、4.00(2H,m)、4.14(2H,t)、4.27(1H,t)、5.03(2H,
q)、6.71(1H,s)、6.78(2H,s)、7.05(1H,d)、7.22(1H,d
d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.27(1H,
d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.03(1H,s)
-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 2-インダニルアセトアルデヒド NMR:1.04(3H,s)、1.73(2H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.66(1H,m)、3.20(2H,m)、4.01(2H,m)、4.23(1H,
t)、5.04(2H,q)、7.09(4H,m)、7.14(1H,m)、7.19(1H,d
d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,m)、7.57(2H,d)、8.31(1H,
d)、8.52(1H,dd)、8.61(1H,d)、9.05(1H,s)
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6
-イルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジ
ル)-2-プロピニル]エステル 原料 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチル-1,1a,6,10b-テトラ
ヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
(参考例4で合成) NMR:0.94(3H,s)、2.33(3H,s)、2.54(1H,m)、2.57(3H,
s)、2.76(1H,m)、3.27(2H,d)、3.99(1H,m)、4.30(1H,
t)、4.93(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.32(4H,
s)、7.73(1H,dt)、8.25(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.68(1H,
d)、9.02(1H,s)
ラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
-6-イリデンメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ
[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリ
ジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピ
リジル)-2-プロピニル]エステル 原料 1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テ
トラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテ
ン NMR:0.83(3H,s)、2.39(3H,s)、2.57(3H,s)、3.14(2H,
m)、3.58(1H,m)、3.96(1H,m)、5.01(1H,d)、5.15(2H,
q)、5.90(1H,d)、7.07(1H,d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,
d)、7.62(1H,d)、7.71(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.55(1H,d
d)、8.69(1H,d)、9.03(1H,s)
ル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール NMR:1.00(1.5H,s)、1.04(1.5H,s)、1.32(1.5H,s)、1.3
5(1.5H,s)、1.71(2H,m)、2.35(1.5H,s)、2.43(1.5H,
s)、2.58(1.5H,s)、2.59(1.5H,s)、2.85(1H,m)、3.82
(1.5H,s)、3.83(1.5H,s)、3.85(1.5H,s)、3.88(1.5H,
s)、4.01(2H,m)、4.23(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、4.96(1
H,q)、5.12(1H,q)、6.73(1H,s)、6.77(1H,s)、6.79(1H,
s)、7.09(1H,t)、7.25(1H,m)、7.38(1H,d)、7.74(1H,
m)、8.36(0.5H,d)、8.37(0.5H,d)、8.55(1H,dd)、8.70
(1H,m)、9.06(1H,s)
ペニル)]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ
リジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-
ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-
プロピニル]エステル 原料 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ブテナール NMR:1.06(3H,s)、2.35(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、3.87(6H,s)、4.01(2H,m)、5.01(2H,q)、5.07(1H,
d)、6.79(1H,d)、6.94(1H,d)、6.98(1H,dd)、7.08(1H,
d)、7.23(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,d
t)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,m)、9.04(1H,
s)
ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエ
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチ
ルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.03(3H,s)、1.37(3H,d)、1.39(3H,d)、1.91(2H,
m)、2.45(3H,s)、2.75(2H,m)、3.16(1H,m)、4.03(2H,
m)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.01(1H,d)、7.14〜7.25
(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.26
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.09(1H,s)
ソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]
-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-
エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エス
テル 原料 アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる
以外は実施例70と同じ NMR:0.95(3H,s)、1.37(3H,d)、1.38(3H,d)、2.30(2H,
m)、2.36(3H,s)、3.15(1H,m)、3.89(1H,m)、3.99(1H,
m)、4.19(1H,t)、4.31(1H,t)、4.86(2H,q)、7.00(1H,
d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.32(9H,m)、7.34(2H,d)、7.44
(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.21(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69
(1H,d)、9.08(1H,s)
[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3,3-ジフェニルプロパナール NMR:1.06(3H,t)、2.32(2H,t)、2.35(3H,s)、2.56(3H,
s)、3.98(2H,q)、4.14(1H,t)、4.28(1H,t)、4.86(2H,
q)、6.89(1H,s)、6.96(2H,m)、7.10〜7.25(10H,m)、7.3
9(2H,d)、7.63(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.37(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエス
テル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.09(3H,s)、1.89(2H,m)、2.41(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.71(2H,m)、4.02(1H,m)、4.08(1H,m)、4.24(1H,
t)、5.02(2H,q)、7.05(1H,t)、7.13〜7.24(7H,m)、7.42
(1H,d)、7.48(1H,d)、7.67(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.38
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ
ル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸
3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]
エステル 原料 エチル 3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリ
ジン-1-イル)ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-フェニルプロパナール NMR:1.10(3H,s)、1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.70(2H,
m)、4.03(1H,m)、4.09(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,
q)、7.02(1H,m)、7.14(2H,s)、7.21(1H,s)、7.23(1H,d
d)、7.24(3m,d)、7.50(1H,d)、7.54(1H,d)、7.66(1H,
t)、7.68(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.56(1H,dd)、8.67(1
H,d)、9.30(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカ
ルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロ
ピニル]エステル 原料 エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)
ベンゾイルアセテート 3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル 3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナール NMR:1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,
s)、2.81(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、5.04(2H,
q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,m)、7.35〜7.45(4H,m)、7.41
(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54
(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
外は実施例75と同一の原料(エチル 4-(2-メチルイミ
ダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3
-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエス
テル)を用いたため、原料の項にその記載を省略した。 実施例76 (化合物76) 4-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]
-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-
イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニ
ル]エステル 原料 3-(4-イソプロピルフェニル)プロパナール NMR:1.03(3H,s)、1.22(6H,d)、1.90(2H,m)、2.45(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、2.86(1H,m)、4.02(2H,
q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.07(1H,d)、7.11(2H,
d)、7.13(2H,d)、7.23(1H,dd)、7.38(2H,d)、7.54(2H,
d)、7.73(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.70(1H,
d)、9.04(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(2-ナフチル)エチ
ル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチル
エステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 3-(2-ナフチル)プロパナール NMR:1.01(3H,s)、2.00(2H,m)、2.47(3H,s)、2.57(3H,
s)、2.92(2H,m)、4.02(2H,m)、4.34(1H,t)、5.05(2H,
q)、7.05(1H,d)、7.17(1H,dd)、7.33(1H,m)、7.34(2H,
d)、7.41(2H,m)、7.49(2H,d)、7.64(1H,s)、7.68(1H,d
t)、7.73(2H,d)、7.78(1H,dd)、8.28(1H,d)、8.51(1H,d
d)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
ル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン
-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピ
ニル]エステル 原料 3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパナール NMR:0.94(3H,s)、2.22(1H,m)、2.30(1H,m)、2.38(3H,
s)、2.58(3H,s)、3.90(1H,m)、3.97(1H,m)、4.15(1H,
t)、4.24(1H,t)、4.87(2H,q)、6.96(4H,q)、7.08(1H,
d)、7.19〜7.29(5H,m)、7.39(2H,d)、7.48(2H,d)、7.74
(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.05
(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(3-フェニルプロピル)
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 4-フェニルブタナール NMR:1.01(3H,s)、1.61(2H,m)、1.74(2H,m)、2.42(3H,
s)、2.58(3H,s)、2.65(2H,m)、4.01(2H,m)、4.20(1H,
t)、5.02(2H,q)、7.08(1H,d)、7.15(1H,t)、、7.18〜7.
25(5H,m)、7.39(2H,d)、7.53(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.3
3(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フェニルペンチル)
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエ
ステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル 原料 6-フェニルヘキサナール NMR:1.03(3H,s)、1.39(4H,m)、1.53(2H,m)、1.61(2H,
m)、2.43(3H,s)、2.57(2H,m)、2.58(3H,s)、4.01(2H,
m)、4.15(1H,t)、5.02(2H,q)、7.07(1H,d)、7.14〜7.27
(6H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.30
(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
〜化合物80)の各置換基の構造を表1〜表11に示
す。
ーチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピル
セルロースの5W/V%エタノール溶液を加えて練合、顆
粒化する。16メッシュの篩に通し整粒した後、常法に
より打錠し、1錠当たりの重量130mg、直径7mm、主
薬含量25mgの錠剤とした。
生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のKB細胞(感
受性細胞)とその多剤耐性クローンであるKB/VJ3
00細胞(耐性細胞)を供試細胞として用いた。培養液
は10%牛胎児血清(フロー・ラボラトリーズ社製)、
0.292mg/ml L-グルタミン(フロー・ラボラトリー
ズ社製)を含むイーグルMEM培地(日水製薬社製)を
用いた。抗癌剤であるドキソルビシン(アドリアマイシ
ン、ADM)と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克
服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行っ
た。各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約20
0個/mlに調整する。この細胞浮遊液を2mlずつシャ
ーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター(5%CO2、
95%空気)中で37℃において24時間培養する。そ
の後所定濃度のADM水溶液と所定濃度の被験化合物の
DMSO溶液をそれぞれ5〜10μlずつ加え、更に6
日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定
し、トリパンブルー染色をおこない、各シャーレのコロ
ニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより5
0%細胞生存率のADM濃度(LD50)を算出し、抗癌
剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結
果はKB細胞を用いた場合のADM単独群でのADMの
LD50濃度を耐性度1として示し、以下各LD50濃度を
相対的比率とした耐性度を算出し表12〜表14に示し
た。表中、ADM単独(対照)はADM単独群を、AD
M+化合物1はADMと化合物1(1μg/ml)併用群
を、以下同様にADM+化合物80はADMと化合物8
0(1μg/ml)併用群を表す。
生体外(in vitro)試験試験例1と同様の方法で抗癌剤に
ビンクリスチン(VCR)を用いて試験を行い、容量反
応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表15に
示した。表15中VCR単独(対照)はVCR単独群
を、VCR+化合物3はVCRと化合物3(1μg/ml)
併用群を、以下同様にVCR+化合物22はVCRと化
合物22(1μg/ml)併用群を表す。
の生体内(in vivo)試験 VCR耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤
耐性克服効果 一群5〜6匹のCDF1雌性マウスに1.2×105個の
VCR耐性マウス白血病(P388/VCR)細胞を静
脈内に移植し、本発明化合物(20mg/kg)とエトポシ
ド(VP−16)(3mg/kg)を少量の塩酸を添加した
生理食塩水に溶解した溶液を1日1回5日間静脈内に投
与、翌日より観察し、それぞれの生存日数を求め、対照
に対する延命率(T/C)を求めた。抗癌剤耐性克服効
果(T/V)は下式[数1]によって求めた。その結果
を表16〜表22に示す。表中、対照は無投与群を、V
P−16単独はVP−16(3mg/kg)投与群を、VP
−16+化合物1はVP−16(3mg/kg)と化合物1
(20mg/kg)併用群を、以下同様にVP−16+化合
物番号はVP−16(3mg/kg)と化合物番号(20mg
/kg)併用群を表す。
の生体内(in vivo)試験 本発明化合物を10mg/kg投与する実験を試験例3と同様
に行い、平均生存日数から抗癌剤耐性克服効果等を求め
た。その結果を表23に示す。
し、37℃、95%O2-5% CO2を通気したクレブス
液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約60分
間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が50mMとな
るよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮
反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明
化合物を1×10-6Mになるように累積的に注入した。
収縮力はFD−ピックアップ(日本光電社製)、ポリグ
ラフ(日本光電社製)を介して記録した。結果は陽性対
照化合物ニカルジピン及びベラパミルと共に表24に高
カリウム収縮の10-6Mでの阻害率(%)で示した。
会社)4〜5週齢、各群3〜5匹を用いた。 試験方法:本発明化合物を、0.1%ツィーン80を含
む0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(C
MC−Na)に懸濁し、250、500又は1000mg
/kgをそれぞれ1群3〜5匹のマウスの腹腔内に投与し
た。動物の生死を投与後7日まで観察し、Probit法にて
LD50値を算出した。試験結果を以下に示す。
誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強す
る。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクロー
ンに対して特に著しい。例えば、前記表15から明らか
なように、ヒト上咽頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クロ
ーンであるVJ−300細胞は、耐性を獲得していない
細胞に比べると、903〜970倍の濃度の抗癌剤を用
いないと同一の効果(50%細胞生存率)が得られない
のに対し、本発明の化合物3(化合物1μg/ml)を併用
したものでは1.74倍の濃度で同一の効果が得られ
る。また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitr
o)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果
を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強
剤として有用である。
Claims (11)
- 【請求項1】式(I) 【化1】 (式中、R1は置換基を有してもよいフェニル基又はピ
リジル基を表し、R2はC1〜C5の低級アルキル基を表
し、R3は置換基を有してもよいC1〜C8のアルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有しても
よいC3〜C7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル
基を表し、R4は−A−R5を表し、Aは三重結合を一個
有するC3〜C5のアルキニレン基を表し、R5は置換基
を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基またはピリミジル基を表す)で表される、1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項2】R1が少なくとも窒素原子又はイオウ原子
を1個有する5〜6員環の複素環基(縮合複素環基を含
み、環にはC1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメ
チル基、ハロゲン原子が置換していてもよい)、C1〜
C3の低級アルキルチオ基、C1〜C3の低級アルキルオ
キシ基、C1〜C3の低級アルキル基、二置換アミノ基及
びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有して
もよいフェニル基又はピリジル基である請求項1記載の
1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項3】R1がピリジル基、又はイミダゾピリジ
ン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドー
ル、ベンズイミダゾール、インダゾール、インダゾー
ル、チオフェン及び1H−ベンゾトリアゾールから選ば
れる1つの複素環(但し、これらの複素環にはC1〜C3
の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換して
いてもよい)が置換したフェニル基であり、R3がC1〜
C6のアルキル基又はアルケニル基;フェニル基、チエ
ニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、イ
ンダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シ
クロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,
d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベ
ンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基(これらの基はハロゲ
ン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、置換基を有してもよいC1〜C3の低級アルキルオ
キシ基が置換してもよい)が置換したC1〜C4低級アル
キル基又はC2〜C3低級アルケニル基;又はC5〜C7シ
クロアルキル基である請求項1記載の1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体。 - 【請求項4】R1がイミダゾ[4,5−b]ピリジンの2
位にC1〜C3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル
基が置換した(2−置換−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−1−イル)フェニル基又は(1−イミダゾリル)フ
ェニル基である請求項1又は請求項3記載の1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項5】R2がメチル基又はエチル基である請求項
1ないし請求項4記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体。 - 【請求項6】R3がC1〜C6のアルキル基又はアルケニ
ル基;チエニル基若しくはフェニル基(但し、フェニル
基にはハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、トリ
フルオロメチル基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、
又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したC
1〜C3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい)が置
換したC1〜C4低級アルキル基又はC2〜C3低級アルケ
ニル基;又はシクロヘキシル基である請求項1ないし請
求項5記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項7】R4が−A−R5を表し、R5が3−ピリジ
ル基、3−キノリル基、4−イソキノリル基又は5−ピ
リミジル基(但し、これらの基はC1〜C3の低級アルキ
ル基、C1〜C3の低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子
が置換してもよい)である請求項1ないし請求項6記載
の1,4−ジヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項8】R4が−A−R5を表し、Aがプロピニレン
基又は1−メチル−2−プロピニレン基、2−ブチニレ
ン基であり、R5が3−ピリジル基、3−キノリル基、
4−イソキノリル基又は5−ピリミジル基である請求項
1ないし請求項7記載の1,4−ジヒドロピリジン誘導
体。 - 【請求項9】請求項1ないし請求項8記載の1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩も
しくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項10】請求項1ないし請求項8記載の1,4−
ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩
もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項11】請求項1ないし請求項8記載の1,4−
ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩
もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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WO2009102240A2 (ru) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Mikhail Vladimirovich Kutushov | Лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний |
-
1999
- 1999-01-29 JP JP02170299A patent/JP3897473B2/ja not_active Expired - Fee Related
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WO2009102240A2 (ru) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Mikhail Vladimirovich Kutushov | Лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний |
WO2009102240A3 (ru) * | 2008-02-14 | 2009-10-15 | Kutushov Mikhail Vladimirovich | Лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний |
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