JP2002501528A

JP2002501528A - 新規な化合物

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Publication number: JP2002501528A
Application number: JP50056799A
Authority: JP
Inventors: キンドン，ニコラウス; メガーニ，プレムジ; トム，スティーヴン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2002-01-15
Also published as: DE69800699D1; ES2156444T3; WO1998054180A1; EP0984963B1; PT984963E; US6162808A; DE69800699T2; EP0984963A1; SE9702002D0; ATE200489T1; AU7681198A; GR3036195T3; DK0984963T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｐ２−プリノセプタ−７−トランスメンブラン（TM）Ｇ−タンパク質カップルド受容体アンタゴニストである式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】新規な化合物本発明は、新規な医薬的に活性な化合物、これらの化合物を含有する組成物およびこれらの化合物を製造する方法を提供する。これらの化合物は、これらの化合物がＰ２−プリノセプタ−７−トランスメンブラン（TM）Ｇ−タンパク質カップルド受容体アンタゴニストであるために、治療に有用である。 ATP受容体は、広範囲の数の異なる細胞型上に存在することが証明されている( Dubyak等，Am．J．Physiol．(1993)265，C577-C606)。好中球、単球および大食細胞は、ヒトを包含するいくつかの動物から単離されておりそしてATPおよび(または)UTPは、細胞内カルシウムレベルを増加させることが証明されている。白血球上のこれらの受容体の活性化は、生体内で、ある種の型の炎症応答を直接刺激することができるかまたは他の炎症メディエーターに対してエフェクター細胞を感作(prime)することができる。ATPは、内皮細胞に対する循環白血球の増強された接着および組織空間へのそれらの増強された移動を起こす接着分子の発現を上方に調節することができる（Freyer等，J．Immun．(1988)141，580-586）。ATP は、また炎症応答を促進し得る好中球および好酸球の化学走性を促進することが証明されている(Verghese等，J.B.C．(1996)271，15597-15601およびBurder等， Blood（1993）81，49-55)。好中球のATPプライミング（priming）は、またスーパーオキシド産生を強化することもできる(Seifert等，Eur．J．Biochem．(1989 )181，277-285)。ATP受容体は、また多数の他の細胞型、例えば軟骨細胞、角化細胞、小膠細胞および杯細胞上にも存在する(Leong等，BBA（1994）1201，298-3 04;Pillai等，J．Clin．Invest．(1992)90，42-51;Waly等，J．Neuroscience（1 993）13，4403-4411およびAbdullah 等，Biochem．J．(1996)316，943-951)。これらの細胞上の受容体の刺激は炎症応答を刺激または強化しそしてそれ故に、受容体のアンタゴニストは、多数の炎症性疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患、ARDS、乾癬、慢性関節リウマチ、心筋虚血、COPD、嚢胞性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、歯根膜疾患、敗血症ショック、骨関節炎および卒中に使用することができる。ATP受容体は、また、腫瘍細胞上に存在することが報告されており(Dubyak等，J．Biol．Chem．(1985) 260，10653-10661およびWagner等，Gastroenterolgy(1997)，112(4)suppl．A119 8頁)、そして癌の発生にかかわっている。それ故に、アンタゴニストは癌の治療に有用である。本発明によれば、次の式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。上記式において、Ａは、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり； R¹は、(CH₂)_nCO₂H（式中、ｎは１または２である）、(CH₂)_qテトラゾール−５ −イル（式中、ｑは０、１または２である）であるか、またはR¹はCOR³〔式中、 R³は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHOアルキル、NHSO₂アルキル、OH、N(CH₂CO₂H)₂または式（ｉ）（式中、ｐは１または２である）の基であるかまたはR³は式（ii）（式中、Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり、そしてR⁸は水素または基CH₂CO₂H、CH₂CON(CH₂C O₂H)₂またはCH₂COR⁹であり、R⁹は上述したような式(ｉ)の基または式（iii）の基である）の基である〕であり； R²は、式（iv）または（ｖ）（式中、基R⁴は、独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、メチルチオまたはC_1-2アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）であり；基R⁵は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-3アルキルチオ、 C_1-4アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）、C_3-4シクロアルキル、MeOCH₂、MeSCH₂またはC_1-2アルコキシであり；基R⁶は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）であり； Z¹は、CH=CH、CF=CHまたはCF=CFであり； Z²は、単結合、酸素、硫黄、CH₂CH=CH、CH₂CH=CHCH₂または場合によっては酸素または硫黄原子によって中断されていてもよいC_1-4アルキレン基であり； R⁷は、水素、ハロゲン、C_1-2アルキル、CF₃またはメチルチオ基である）の基であり； Q¹およびQ²は、それぞれ独立してＯまたはＳを示し；但し、 Q¹が酸素である場合は、R²は式（iv）の基である。単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。とくにことわらない限り、アルキルなる用語はC_1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどを意味する。適切には、Ａは、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５−員の複素環式環である。好ましい環Ａは、チアゾール、オキサゾール、フランおよびチオフェンを包含する。適切には、R¹は、(CH₂)_nCO₂H（式中、ｎは１または２である）、(CH₂)_q−テトラゾール−５−イル（式中、ｑは０、１または２である）であるか、またはR¹は COR³（式中、R³はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHOアルキル、N HSO₂アルキル、OH、N(CH₂CO₂H)₂または式(ｉ)または(ii)の基である）である。好ましくは、R¹は基COR³である。好ましくは、R³はOHまたはNHSO₂MeであるかまたはR³は式（ｉ）の基、特にｐが１である式（ｉ）の基であるかまたは R³は式（ii）(式中、ＢはチアゾールでありそしてR⁸は基CH₂CO₂HまたはCH₂COR⁹ でありそしてR⁹は式（ｉ）の基である)の基であるかまたはR³は式（ii）（式中、Ｂはテトラゾール環でありそしてR⁸は水素である）の基である。適切には、R²は、式（iv）または（ｖ）の基である。好ましくは、R²は、Z¹が CH=CHである式（iv）の基である。適切には、基R⁴は、独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、メチルチオまたは C_1-2アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）である。好ましくは、両方の基R⁴が水素であるかまたは一方は水素でありそして他方はC_1-2アルキルまたはメトキシである。適切には、基R⁵は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-3アルキルチオまたはC_1-4アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）、C_3-4シクロアルキル、MeOCH₂、MeSCH₂またはC_1-2アルコキシである。好ましくは、両方の基R⁵が水素であるかまたは一方の基R⁵は水素またはヒドロキシでありそして他方はC_1-4アルキル（もっとも好ましくはメチルまたはエチル）であるかまたは両方の基R⁵がC_1-4アルキル（もっとも好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくは両方メチル）であるかまたは両方の基R⁵が CF₃またはハロゲン、特に臭素または塩素）である。適切には、基R⁶は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）である。好ましくは、両方の基R⁶が水素またはメチルである。さらに好ましくは、両方の基R⁶が水素であるかまたは一方は水素でありそして他方はメチルである。適切には、Q¹およびQ²は、それぞれ独立して、ＯまたはＳを示す。好ましくは、Q¹はＳでありそしてQ²はＯまたはＳである。本発明の特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５−チアゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸、５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−１ −〔４−〔1H−テトラゾール−５−イル〕チアゾール−２−イルメチル〕−４− チオキソ−２(1H)−ピリミジノン、４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−チオフェンカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕 −４−チアゾール酢酸、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、Ｎ−〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸、２−〔〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２− フランカルボン酸、２−〔〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸、２−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸、Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H− ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４ −チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕グリシン、２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a, d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル−5H −ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕− ２−フランカルボン酸、Ｎ−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸、２−〔〔５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−〔１−メチルエチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−２−〔〔５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４− チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−２−〔〔５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−プロピル−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−４ −チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−メチルスルホニル−４−オキサゾールカルボキサミド、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド、およびその医薬的に許容し得る塩。本発明の他の見地においては、式（II）（式中、Q¹、Q²およびR²は、式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）の化合物を式（III）（式中、R¹およびＡは式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応させそして場合によってはその後任意の順序で、保護基を除去すること、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること、塩を形成させること、からなる式（Ｉ）の化合物の製法が提供される。式（II）および（III）の化合物の反応は、10℃〜80℃で適当な極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような金属の炭酸塩の存在下において実施することができる。好ましくは、Ｌはハロゲン、特に臭素である。別法として、式 (II)の化合物を、約80℃〜約140℃の温度で適当な溶剤、例えばピリジン、トルエンまたは1,4−ジオキサン中で適当なシリル化試薬、例えばトリアルキルシリルクロライドおよび（または）1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンでシリル化し次いで高められた温度、例えば還流下でアセトニトリルのような適当な溶剤中の式（III）の化合物を添加することができる。還流1,2−ジクロロエタン中でビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを使用してシリル化し次いで還流下アセトニトリルおよび1,2−ジクロロエタン中で式（III）(式中、Ｌはハロゲン、好ましくはブロマイドまたはクロライドである)の適当な化合物で処理することが好ましい。当該技術に精通せし者によって理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することが必要である。保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、有機シリル基（例えば第三ブチルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに対する適当な保護基は、第三ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に対する適当な保護基は、C_1-6アルキルまたはベンジルエステルを包含する。官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に行うことができる。保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOm ie編集，Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis ”，2nd edition，T.W．Green & P.G.M．Wutz，Wiley-Interscience（1991）に詳細に記載されている。特に、R¹がカルボン酸基を含有する式（III）の化合物は、エステルとして、特にC_1-6アルキルエステルとして保護することができる。このようなエステルの塩基性加水分解は、10℃と100℃との間の温度で溶剤、例えば水性アルコール、1 ,4−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で金属水酸化物または第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウムを使用して遂行することができる。Q¹／Q²が酸素である場合においては、適当な溶剤、例えば1,4−ジオキサン中で鉱酸、例えばHClまたは強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して、酸性加水分解を遂行することもできる。周囲温度で水性テトラヒドロフランまたは水性メタノール中で水酸化リチウムを使用する塩基性加水分解が好ましい。 R¹がCOR³であり、そしてR³が式（ｉ）または（ii）の基である式（Ｉ）の化合物は、ペプチド合成において使用される標準方法（例えばカップリング試薬を使用する）を使用して、R¹がCO₂Hである式(Ｉ)の化合物を式(ｉ)および（ii）に相当するアミンと反応させることによって製造することができる。使用できるカップリング剤は、約０℃〜約30℃における適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中の1,1'−カルボニルジイミダゾールおよび1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを包含する。周囲温度でジメチルホルムアミド中でトリアルキルアミン、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンと一緒にブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用することが好ましい。 Q¹が酸素である式（Ｉ）の化合物は、ウリジンおよびチミジンヌクレオシドを相当するチオ−ヌクレオシド誘導体に変換する標準チオ化条件（“Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”，Leroy B．Townsend編集，Plenum Press volu mel参照）を使用して、Q¹が硫黄である式(Ｉ)の相当する化合物に変換することができる。チオ化（thiation）は、約50℃〜約130℃の温度で溶剤、例えばピリジン、1,4−ジオキサン、トルエン、キシレン、またはテトラヒドロフラン中で五硫化二燐またはLawesson試薬のような試薬を使用して達成することができる。約100℃で1,4−ジオキサン中でLawesson試薬を使用することが好ましい。 Q¹およびQ²が酸素である式（II）の化合物は、式（IV）（式中、R¹⁰およびR¹¹は、独立してC_1-6アルキルまたはベンジルである）の化合物を式（Ｖ）または（VI）（式中、Z¹、Z²、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は、式（Ｉ）において定義した通りである）の化合物と反応させ次いで得られたアルコールの還元によって製造することができる。式（IV）の化合物は、低温度、例えば−40℃〜−78℃で溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で相当するハライドをアルキルリチウム試薬（アルキル＝ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル）で処理することによって製造される。それから、得られたアルコールは、ジクロロメタン、クロロホルムまたは1,2 −ジクロロエタンのような適当な溶剤中におけるトリエチルシランのようなトリアルキルシランおよび酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸またはボロントリフルオライドジエチルエーテル複合体による処理によって還元および脱保護して型（II）の化合物を得ることができる。テトラヒドロフラン中において約− 78℃でｎ−ブチルリチウムを使用して５−ブロモ−2,4−ビス（1,1−ジメチルエトキシ）ピリミジンに対する金属ハロゲン交換を遂行することが好ましい。リチウム化合物が置換された10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オンでクエンチ（quench）され、得られた置換された10,11−ジヒドロ−５−（2,4−ビス(アルコキシ)ピリミジン−５−イル）−5H−ジベンゾ〔a ,d〕シクロヘプテン−５−オールは、それから、カルボン酸溶剤中で還流することによって、ウラシル（II）(Z¹はCH=CHである)に変換することができる(Chem． Ber.，1989，122，1595)。酢酸を使用することが好ましい。ある場合においては、置換されたウラシル（II）を与えるための脱水に対して、さらに還流下におけるトリフルオロ酢酸による処理を必要とする。式（II）の化合物は、また、カルボン酸溶剤、例えば酢酸中で還流することによって、ウラシルおよび適当に置換された5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−オールから製造することもできる。式（III）の化合物は、例えばハロゲン化剤で処理することによって、式（VII ）（式中、R¹およびＡは、式（Ｉ）において定義した通りである）の化合物から製造することができる。適当な試薬は、上昇した温度および強光線を照射したクロロホルムのような適当な溶剤中のＮ−ブロモサクシンアミドを包含する。好ましくは、反応は、還流および500Ｗハロゲンランプによる照射下で触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下において実施される。 Q¹およびQ²が両方酸素である式（Ｉ）の化合物は、また、エタノールのような適当な溶剤中で還流下で加熱した適当なアルファハロケトンを使用して、式（VI II）（式中、R²は式（Ｉ）において定義した通りである）のチオアミドから製造することもできる。式（VIII）の化合物は、トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンおよびピリジンの存在下においてH₂Sで処理することによって式（IX）（式中、R²は、式（Ｉ）において定義した通りである）の相当するニトリルから製造することができる。式（IX）の化合物は、上述したシリル化操作を使用して、式（II）のウラシルおよびブロモアセトニトリルから製造することができる。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸またはその塩を１当量または２当量以上の適当な塩基（例えば、場合によってはC_1-6アルキルにより置換されていてもよい水酸化アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物）と反応させることによって形成することができる。反応は、塩が不溶性である溶剤または塩が可溶性である溶剤、例えば、水、アルコールまたはアセトン中で実施することができる。これらの溶剤は、真空中でまたは凍結乾燥によって除去することができる。反応は、また複分解法であることができる、またはそれは、好ましくはイオン交換樹脂上で実施することができる。他の塩は例えば生成物の単離または精製に有用であるけれども、非毒性の医薬的に許容し得る塩が好ましい。新規な中間体は、本発明の他の態様を構成する。本発明の化合物は、以下に述べるアッセイに付して特にP2Y₂に対してP2 7-TM Ｇ−タンパク質共役受容体アンタゴニストであることが見出された。したがって、これらの化合物は、治療において有用であり、そして特に、多数の炎症性疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患、ARDS、乾癬、慢性関節リウマチ、心筋虚血、COPD 、嚢胞性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、歯根膜疾患、敗血症ショック、骨関節炎および発作において有用な抗炎症剤として使用するために適用される。本発明の化合物は、他の抗炎症剤と一緒に投与することができる。ATP受容体は、また腫瘍細胞上に存在することが報告されておりそして癌の発現にかかわっている。それ故に、アンタゴニストは癌の治療に有用である。本発明は、他の態様においては、本発明の化合物の治療的に有効な量を、治療を必要とする患者に投与することからなる炎症性病態の治療方法を提供する。さらに、本発明によれば、炎症性病態の治療に使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。化合物は、経口的に、溶液、懸濁液、HFAエーロゾルおよび乾燥粉末処所的にまたは滅菌した非経口的溶液または懸濁液の形態で非経口的投与によって投与することができる。さらに、本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤および（または）補助剤と一緒にした本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、不利な、例えばアレルギー反応を起こすことのできる物質を含有していない組成物が好ましい。例えば、キレートまたは封鎖剤、抗酸化剤、張度調節剤、pH変性剤および（または）緩衝剤が適当な補助剤である。本発明の化合物は、また、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸入器は、一回または多数回投与吸入器てあることができそして呼吸作動乾燥粉末吸入器であることができる。本発明による医薬組成物は、場合によっては医薬品分野において普通使用されている凍結乾燥技術を使用して、凍結乾燥した形態で製造することができる。使用に際しては投与前に、このような医薬組成物は、一般に、医薬的に許容し得る補形剤中で再構成する。好ましくは、再構成後に得られた本発明による医薬組成物の溶液は、等張液である。再構成した場合、本発明によるこのような医薬組成物は、好ましくは注射によって、例えば静脈内的に、皮下的にまたは筋肉内的に投与される。さらに、本発明を以下の実施例によって説明する。実施例において、NMRスペクトルは、Varian Unity Inova 300または400MHz分光計で測定したそしてMSスペクトルは次のようにして測定した：EIスペクトルは、VG70-2505 またはFinnigan Mat Incos-XL分光計で得た、ESIおよびAPCIスペクトルは、Finn igan Mat SSQ 7000またはMicromass Platform分光計で得た。必要な場合、反応は、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で遂行した。必要な場合、分取HPLC分離は、一般に、BDSC-18逆相シリカゲルを充た。クロマトグラフィーは、一般に、フラッシュシリカゲルクロマトグラ実施例１２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸（ｉ）５−ブロモ−2,4−ビス（1,1−ジメチルエトキシ）ピリミジンテトラヒドロフラン（500ml）中のカリウム第三ブトキシド(67.5ｇ)の溶液に、テトラヒドロフラン（100ml）中の５−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(J． Am．Chem．Soc．1934，56，134)（55ｇ）を滴加した。1.5時間後に、水(100ml) を注意深く加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％トリエチルアミンを使用しクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物を得た。収量52.4ｇ。 MS：GC-MS：304／302（M⁺）（ii）２−ブロモメチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステルクロロホルム（25ml）中の２−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（Liebigs Ann．Chem．1981，623）(１ｇ)、Ｎ−ブロモサクシンイミド（1.04ｇ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを、20時間加熱還流した。冷後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の40％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製して、油状物として生成物を得た。収量0.5ｇ。 MS：GC-MS：249／251（M⁺）（iii）５−(5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン −78℃の乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の工程（ｉ）の生成物（50ｇ）の溶液に、反応の内部温度が−65℃以上に上昇しないようにしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液69ml）を滴加した。0.5時間後に、テトラヒドロフラン（100ml）中の5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン(44ｇ)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で３時間撹拌しそしてそれから、一夜室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（400ml）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発して粗製の５−（2,4− ビス(1,1−ジメチルエトキシ)ピリミジン−５−イル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オールを得、これを直接使用した。氷浴中で冷却した乾燥ジクロロメタン(400ml)中のこの生成物およびトリエチルシラン（64ml）の撹拌溶液に、10分にわたってトリフルオロ酢酸(150ml)を滴加した。冷却浴を除去しそして溶液を室温で一夜撹拌した。トルエン(300ml)を加えそして溶液を減圧下で蒸発した。残留物をトルエンと一緒に共沸（３回）した。油状物をジエチルエーテルで処理しそして沈澱した生成物を白色の粉末として集めた。収量44ｇ。 MS：EI：302（M⁺，100％）（iv）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル乾燥1,2−ジクロロエタン（20ml）中の工程（iii）の生成物（1.1ｇ）のスラリーに、窒素下でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド(1.9ml) を加えた。混合物を、混合物が均質な溶液になるまで、１時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却しそして乾燥アセトニトリル(10ml)中の工程（ii）の生成物（0.83ｇ）の溶液を加えた。それから、溶液を７時間加熱還流した。反応混合物を冷却しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてトルエン中の30％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をジエチルエーテル／イソヘキサンと一緒に磨砕してクリーム色の固体として生成物を得た。収量 1.52ｇ。 MS：FAB(+ve)：472（M+1，100％）（ｖ）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４− チアゾールカルボン酸エチルエステル乾燥1,4−ジオキサン（36ml）中の工程（iv）の生成物（2.1ｇ）およびLawess onの試薬（1.78ｇ）の混合物を、16時間加熱還流した。冷後、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製した。収量1.5ｇ。 MS：FAB(+ve)：488（M+1）（vi）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４− チアゾールカルボン酸メタノール（100ml）および水（50ml）中の工程(ｖ)の生成物（1.5ｇ）および水酸化リチウム一水和物（1.26ｇ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。溶液を減圧下で50mlに濃縮しそしてpHを２Ｍ塩酸で3.5に調節した。沈澱した生成物を集め、水で洗浄しそして乾燥した。収量1.1ｇ。 MS：FAB(+ve)：460（M+1）融点：228℃ 実施例２２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５−チアゾールカルボン酸（ｉ）２−ブロモメチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル酢酸エチル(150ml)中の２−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル（J．Am．Chem．Soc．1982，104，4461）(3.9ｇ)、Ｎ−ブロモサクシンイミド (4.1ｇ)および触媒量のアゾイソブチロニトリルを、還流下そして500Ｗハロゲンランプ下で16時間加熱した。溶液を水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製した。収量1.5ｇ。 MS：GC-MS：249／251（M⁺）（ii）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例１の工程（iii ）の生成物（1.0ｇ）および２−（ブロモメチル）−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル(0.9ｇ)から製造した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固しそして粗製生成物を酢酸エチル／メタノールから再結晶した。収量0.78ｇ。（iii）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4 −ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５ −チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の操作によって、工程（ii）の生成物（ 0.77ｇ）から製造した。収量0.56ｇ。（iv）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５− チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の操作によって、工程（iii）の生成物（0.56ｇ）から製造した。反応が完了した後に、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。逆相分取HPLCによって精製した。収量0.197ｇ。 MS：ESI(+ve)：460（M+1，100％）融点：198〜200℃ 実施例３２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸（ｉ）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例１の工程（iii ）の生成物（0.69ｇ）および２−ブロモメチル−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（J．Org．Chem．1992，57，4797）(0.62ｇ)から製造した。収量0. 69ｇ。（ii）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル}−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４− オキサゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（ 0.69ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製した。収量0.34ｇ。（iii）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝− 3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕 −４−オキサゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(ii)の生成物(0.34 ｇ)から製造した。反応が完了した後、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。逆相分取HPLCによって精製した。収量0.06ｇ。 MS：LC-MS：444（M+1，100％）融点：200℃ 実施例４５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸メチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例１の工程（iii ）の生成物（1.1ｇ）および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸メチルエステル（J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn ．1987，60，1807）(0.96ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50〜 80％酢酸エチルを使用しクロマトグラフィーによって精製した。収量1.24ｇ。 MS：APCI(+ve)：441（M+1，100％）（ii）５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝− 3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕 −２−フランカルボン酸メチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（ 1.23ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の20〜30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.92ｇ。 MS：APCI(-ve)：455(M-1) （iii）５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4 −ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２ −フランカルボン酸実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ii）の生成物（0.91ｇ）から製造した。収量0.58ｇ。 MS：APCI(+ve)：443（M+1，100％）融点：178〜180℃ 実施例５５−〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−１− 〔４−〔1H−テトラゾール−５−イル〕チアゾール−２−イルメチル〕−４−チオキソ−２(1H)−ピリミジノン（ｉ）５−〔２−メチルチアゾール−４−イル〕−1H−テトラゾールトルエン（300ml）中の４−シアノ−２−メチルチアゾール（米国特許、1977 ，4,010,173）(5.74ｇ)、トリメチルシリルアジド（10.64ｇ）およびジブチル錫オキシド(1.15ｇ)の混合物を、120℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルでうすめそして希水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合した抽出液を１Ｍ HClでpH５に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。収量4.53ｇ。 MS：APCI(-ve)：166（M-1，100％）（ii）２−〔２−〔トリメチルシリル〕エトキシメチル〕−５−〔２−メチルチアゾール−４−イル〕−2H−テトラゾールおよび１−〔２−〔トリメチルシリル〕エトキシメチル〕−５−〔２−メチルチアゾール−４−イル〕−1H−テトラゾールの混合物 DMF(50ml)中の工程（ｉ）からの生成物（4.53ｇ）および炭酸カリウム（7.48 ｇ）の混合物を、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（4.97ｇ）で処理しそして一夜撹拌した。反応混合物を水に注加しそしてジエチルエーテルで抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。粗製の生成物は、溶離剤としてイソヘキサン中の50％ジエチルエーテルを使用しクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の混合物を得た。収量7.8ｇ。 MS：GC-MS：282（M-15）（iii）５−〔２−ブロモメチルチアゾール−４−イル〕−２−〔２−〔トリメチルシリル〕エトキシメチル〕−2H−テトラゾールおよび５−〔２−ブロモメチルチアゾール−４−イル〕−１−〔２−〔トリメチルシリル〕エトキシメチル〕 −1H−テトラゾールの混合物酢酸エチル（100ml）中の工程（ii）からの生成物（4.5ｇ）、触媒量のアゾイソブチロニトリルおよびＮ−ブロモサクシンイミド（2.69ｇ）の混合物を、500 Ｗハロゲンランプ下で４時間照射した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発してオレンジ色の油状物（2.92ｇ）を得た。これを直接次の工程に使用した。（iv）５−〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−１−〔４− 〔１−〔２−〔トリメチルシリル〕エトキシメチル〕−1H−テトラゾール−５− イル〕チアゾール−２−イルメチル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオンおよび５ −〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−１−〔４−〔２−〔２ −〔トリメチルシリルエトキシ〕メチル〕−2H−テトラゾール−５−イル〕チアゾール−２−イルメチル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオンの混合物標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例１の工程（iii ）の生成物（0.78ｇ）および工程（iii）からの生成物（2.92ｇ）から製造した。反応混合物を減圧下で蒸発しそして溶離剤としてトルエン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.53ｇ。これは、直接次の工程に使用した。（ｖ）５−〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ −１−〔４−〔1H−テトラゾール−５−イル〕チアゾール−２−イルメチル〕− ４−チオキソ−２(1H)−ピリミジノン標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（iv）の生成物から製造した。逆相分取HPLCによって精製して黄色の固体を得た。収量0.022ｇ。 MS：ESI(+ve)：484(M+1，100％)；ESI(-ve)：482（M-1，100％）融点：185〜192℃ 実施例６４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−チオフェンカルボン酸（ｉ）４−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルベンゼン（20ml）中の４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（Coll．Czechoslov．Commun．1958，23，452，Synth．Commun．1994，24，1721 ）(0.252ｇ)およびＮ−ブロモサクシンイミド（0.287ｇ）の撹拌混合物を、500 Ｗハロゲンランプ下で２時間照射した。混合物を、酢酸エチルでうすめ、水で洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。残留物を蒸発しそして溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.29 ｇ。（ii）４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（ 0.29ｇ）および実施例１の工程（iii）の生成物(0.373ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.34ｇ。 MS：APCI(+ve)：457（M+1，100％）（iii）４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4 −ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２ −チオフェンカルボン酸メチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ii）の生成物（ 0.34ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.34ｇ。 MS：APCI(+ve)：473（M+1，100％）（iv）４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２− チオフェンカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.34ｇ）から製造した。粗製生成物は、逆相分取HPLCにより精製して黄色の粉末を得た。収量0.044ｇ。 MS：APCI(+ve)：459（M+1，100％）融点：170〜172℃ 実施例７２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾール酢酸（ｉ）〔５−{5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕アセトニトリル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例１の工程（iii ）の生成物（5.0ｇ）およびブロモアセトニトリル（1.27ml）から製造した。溶離剤としてトルエン中の20〜60％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量4.4ｇ。 MS：APCI(-ve)：340（M-1，100％）（ii）２−〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕エタンチオアミド乾燥ピリジン（40ml）中の工程（ｉ）からの生成物(2.0ｇ)およびトリエチルアミン(10ml)の混合物を通して硫化水素ガスを1.5時間泡立たせて導入した。混合物を蒸発しそして残留物をジエチルエーテルとともに磨砕した。収量2. 26ｇ。 MS：APCI(+ve)：376（M+1）（iii）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4 −ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾール酢酸エチルエステルエタノール（30ml）中の工程（ii）からの生成物(2.0ｇ)および４−クロロアセト酢酸エチル（0.72ml）の混合物を、40時間加熱還流した。蒸発後の残留物を、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムとの間に分配しそして濾過した。水性相を中和しそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水それからブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の60〜90％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.95ｇ。 MS：APCI(+ve)：486（M+1）（iv）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４− チアゾール酢酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.45ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の30〜50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.31ｇ。 MS：LC-MS：502（M+1）（ｖ）２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４− チアゾール酢酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(iv)の生成物（0.15 ｇ）から製造した。逆相分取HPLCによって精製した。収量0.027ｇ。 MS：LC-MS：474（M+1）融点：169〜172℃ 実施例８２−〔〔５−｛2.8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸（ｉ）５−〔2.8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕 −2,4(1H,3H)−ピリミジンジオンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5Ｍ溶液5.6ml）を、−78℃のテトラヒドロフラン（30ml）中の５−ブロモ−2,4−ビス（1,1−ジメチルエトキシ）ピリミジン（実施例１の工程(ｉ)）(3.85ｇ)の溶液に滴加した。溶液を30分撹拌しそしてテトラヒドロフラン(20ml)中の10,11−ジヒドロ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン（欧州特許1993，0 589 322 A1）(3.0ｇ)の溶液を加えた。混合物を−78℃で45分そして室温で15分撹拌しそしてそれから、ブラインと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。残留物を、氷酢酸（100ml）に溶解しそして120℃で30分加熱した。溶剤を蒸発しそして残留物をトルエンを使用して共沸しそしてジエチルエーテルとともに磨砕して固体を得た。収量4.03ｇ。 MS：APCI(+ve)：331（M+1，100％）（ii）２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物(0 .3ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.3ｇ。（iii）２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ii）の生成物(0 .3ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の25〜50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.13ｇ。 MS：LC-MS：516（M+1，100％）（iv）２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.13ｇ）から製造した。収量0.064ｇ。 MS：LC-MS：488（M+1，100％）融点：200〜205℃ 実施例９Ｎ−〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸（ｉ）Ｎ−〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル実施例８からの生成物（0.4ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解しそしてN,N−カルボニルジイミダゾール（0．16ｇ）で処理した。30分後に、Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル（0.32ｇ）を加え次いでトリエチルアミン (0.5ml)を加えた。混合物を一夜撹拌しそして酢酸エチルと２Ｍ HClとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発しそして溶離剤としてジクロロメタン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。直接に次に工程に使用した。（ii）Ｎ−〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）の生成物(0.1ｇ)を標記化合物に変換した。収量0.035ｇ。 MS：APCI(+ve)：603（M+1，100％）融点：175℃ 実施例 10 ２−〔〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸（ｉ）２−〔〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸エチルエステル実施例８からの生成物（0.11ｇ）および２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステル（0.063ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。ブロモートリス（ピロリジン）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.11 ｇ）およびトリエチルアミン（0.08ml）を加えそして混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、ブライン／HClでクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製し、そして直接次の工程に使用した。（ii）２−〔〔２−〔〔５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）からの生成物を標記化合物に変換した。収量0.0227ｇ。 MS：APCI(+ve)：628（M+1）融点：200〜205℃ 実施例 11 ５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕− ２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、実施例８の工程（ｉ）の生成物（2.3ｇ）および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1 987，60，1807）(2.3ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の25％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.8ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ｉ）の生成物(1 .4ｇ)から製造した。収量1.15ｇ。溶離剤としてトルエン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。直接次の工程に使用した。（iii）５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ii）の生成物（ 1.15ｇ）から製造した。収量1.0ｇ。 MS：APCI(+ve)：471（M+1）融点：290〜292℃ 実施例 12 ５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸実施例１の工程（vi）の方法によって、実施例11の工程（ｉ）の生成物（0.22 ｇ）を標記化合物に変換した。収量0.16ｇ。 MS：APCI(+ve)：455（M+1）融点：304℃ 実施例 13 ２−〔〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸（ｉ）２−〔〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸エチルエステル反応溶剤としてジクロロメタンを使用して実施例10の工程（ｉ）の方法によって、実施例11の生成物(0.2ｇ)を標記化合物に変換した。溶離剤としてイソヘキサン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量 0.17ｇ。 MS：APCI(+ve)：639（M+1）（ii）２−〔〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（0.17ｇ）を標記化合物に変換した。収量0.1ｇ。 MS：APCI(+ve)：611（M+1）融点：210℃ 実施例 14 ２−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸（ｉ）２−〔〔２−〔1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ〕チアゾール− ４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸エチルエステル乾燥ジクロロメタン（50ml）中の２−〔〔1,1−ジメチルエトキシ〕カルボニルアミノ〕−４−チアゾール酢酸（Chem．Pharm．Bull．1993，41，758）(1.7ｇ )、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステル(1.35ｇ)、４−〔ジメチルアミノ〕ピリジン（0.8ｇ）およびブロモートリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（3.3ｇ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(2. 4ml)で処理した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチしそして酢酸エチルでうすめた。有機溶液を、ブラインおよび２Ｍ HClで洗浄した。溶液を、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.8ｇ。 MS：APCI(+ve)：427（M+1）（ii）２−〔〔２−アミノチアゾール−４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸エチルエステル乾燥ジクロロメタン（15ml）中の工程（ｉ）からの生成物（0.8ｇ）を、トリフルオロ酢酸（5ml）で処理した。室温で６時間後に、混合物をトルエンを使用して共沸した。残留物を酢酸エチルに溶解しそして水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチル／イソヘキサンとともに磨砕しそして濾過した。収量0.53ｇ。 MS：APCI(+ve)：327（M+1）（iii）２−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H )−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール− ４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸エチルエステル実施例13の工程（ｉ）の方法によって、工程（ii）の生成物（0.16ｇ）および実施例11(0.2ｇ)を標記化合物に変換した。溶離剤としてジクロロメタン中の50 ％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.2ｇ。 MS：APCI(+ve)：779（M+1）（iv）２−〔〔２−〔５−〔〔５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４ −イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（iii）の生成物(0.2ｇ)を標記化合物に変換した。収量0.08ｇ。 MS：APCI(+ve)：751（M+1）融点：253℃ 実施例 15 Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕−Ｌ−アスパラギン酸（ｉ）Ｎ−〔２−〔1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ〕チアゾール−４ −イル〕アセチル−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル標記化合物は、実施例10の工程（ｉ）の方法によって、２−〔1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル酢酸(CHem．Pharm．Bull．19 93，41，758)(1.0ｇ)およびＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル（1.15ｇ）から製造した。収量1.36ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）Ｎ−〔２−アミノチアゾール−４−イル〕アセチル−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル標記化合物は、実施例14の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（ 1.36ｇ）から製造した。収量0.37ｇ。 MS：APCI(+ve)：302(M+1)；APCI(-ve)：300（M-1）（iii）Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４ −イル〕アセチル〕−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステルジメチルホルムアミド（５ml）中の工程（ii）の生成物（0.22ｇ）、実施例11 の生成物（0.2ｇ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.24ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（0.056ｇ）およびN ,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）の混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルとブラインとの間に分配し、飽和水性重炭酸ナトリウム、希・C1およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.24ｇ。 MS：APCI(+ve)：754（M+1）（iv）Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４ −イル〕アセチル〕−Ｌ−アスパラギン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.24ｇ）から製造した。収量0.12ｇ。 MS：APCI(+ve)：726（M+1）融点：215℃ 実施例 16 Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕グリシン（ｉ）Ｎ−〔２−アミノチアゾール−４−イル〕−Ｎ−〔エトキシカルボニルメチル〕グリシンエチルエステル標記化合物は、実施例15の工程（ｉ）次いで工程（ii）の方法によって、２− 〔〔1,1−ジメチルエトキシ〕カルボニルアミノ〕−４−チアゾール酢酸(Chem． Pharm．Bull．1993，41，758)（0.75ｇ）およびジエチルアミノジアセテート（0 .83ｇ）から製造した。収量0.91ｇ。 MS：APCI(+ve)：330（M+1）（ii）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２ −オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕グリシンエチルエステル標記化合物は、実施例15の工程（iii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（0.15ｇ）および実施例11の生成物(0.2ｇ)から製造した。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.22ｇ。 MS：APCI(+ve)：782（M+1）（iii）Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル− 5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ −４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕グリシン標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ii）の生成物（0.22ｇ）から製造した。収量0.11ｇ。 MS：APCI(+ve)：726（M+1）融点：215℃ 実施例 17 ２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸（ｉ）４−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル標記化合物は、実施例２の工程（ｉ）の方法によって、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（22.5ｇ）から製造した。収量26.45ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）〔〔５−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル〕メチル〕トリフェニルホスホニウムブロマイドアセトニトリル（100ml）中の工程（ｉ）の生成物（26.45ｇ）およびトリフェニルホスフィン(11.7ｇ)を、1.5時間加熱還流した。溶剤を蒸発しそして残留物をジエチルエーテルとともに磨砕した。沈澱を集めた。収量22.8ｇ。直接次の工程に使用した。（iii）４−ブロモ−２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エテニル〕安息香酸アセトニトリル（50ml）中の工程（ii）の生成物（22.8ｇ）、３−ブロモベンズアルデヒド(4.5ml)および1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン− ５−エン（DBN）(5.95ｇ)を、0.5時間加熱還流した。溶液を、減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタンに溶解し、２Ｍ HClで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。水（100ml）およびメタノール（20ml）中の残留物および水酸化カリウム(5.6ｇ)を、８時間加熱還流した。反応混合物を水でうすめそしてジクロロメタンで洗浄した。水溶液をpH１に酸性化（２Ｎ HCl）しそしてジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)し、蒸発しそして生成物を、溶離剤としてトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量8.5ｇ。直接次の工程に使用した。（iv）４−ブロモ−２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エチル〕安息香酸トルエン（150ml）中の工程（iii）からの生成物（8.5ｇ）および酸化白金(iv )（0.87ｇ）を、１気圧の水素下で72時間撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を減圧下で蒸発した。収量6.1ｇ。 MS：APCI(-ve)：381／383／385(M-1) （ｖ）2,8−ジブロモ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−オン工程（iv）の生成物（6.1ｇ）、ポリリン酸（30ml）およびスルホラン（20ml ）の混合物を、200℃で30分加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと氷／水との間に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％トルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量2.71ｇ。 MS：GC-MS：364／366／368（M）（vi）2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン酢酸エチル（40ml）中の工程（ｖ）の生成物（2.61ｇ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（1.5ｇ）を、還流および500Ｗハロゲンランプ下で４時間加熱した。冷後、トリエチルアミン（２ml）を加えそして混合物を周囲温度で72時間撹拌した。沈澱を集めそして水とクロロホルムとの間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。収量1.53 ｇ。 MS：GC-MS：362／364／366（M）（vii）５−〔2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって、実施例１の工程（ｉ）の生成物（1.15ｇ）および工程（vi）の生成物（1.38ｇ）から製造した。収量 1.52ｇ。 MS：APCI(-ve)：461／459／457（M-1）（viii）２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕 −４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（vii）の生成物（0.99ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.63ｇ。 MS：APCI(+ve)：632／630／628（M-1）（ix）２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（viii）の生成物（0.63ｇ）から製造した。収量0.21ｇ。 MS：APCI(+ve)：648／646／644（M+1）（ｘ）２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ix）の生成物（ 0.2ｇ）から製造した。生成物は、逆相分取HPLCによって精製した。収量0.08ｇ。 MS：APCI(+ve)：620／618／616（M+1）融点：215〜217℃ 実施例 18 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）2,4,5−トリメチル安息香酸ｎ−ブチルリチウム（ヘサン中の2.5M溶液100ml）を、−70℃のテトラヒドロフラン（600ml）中の５−ブロモ−1,2,4−トリメチルベンゼン（50ｇ）の溶液に加えた。1.5時間後に、溶液を−40℃に加温しそれから−70℃に冷却した。二酸化炭素を溶液を通して10分泡立ち導入しそして混合物を室温に加温した。溶剤を蒸発しそして残留物を水とイソヘキサンとの間に分配した。水性層をpH１に酸性化しそしてジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。収量36.7ｇ。（ii）２−〔２−〔３−メチルフェニル〕エチル〕−4,5−ジメチル安息香酸テトラヒドロフラン（300ml）中の工程（ｉ）の生成物(36.7ｇ)の溶液を、10 〜20℃のリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液（ヘプタン中の2.0Ｍ溶液235 ml）に滴加した。混合物を室温に加温しそして30分撹拌しそれから−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(100ml)中の３−メチルベンジルブロマイド（36.2ml ）の溶液を、20分にわたって滴加した。混合物を室温に加温しそして45分撹拌し、その後、２Ｍ HClでクエンチしそして酢酸エチルを加える。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で200mlに濃縮した。イソヘキサン（200m l）を加えそして結晶化した未反応の出発物質を濾去した。濾液を蒸発しそして残留物を２Ｍ水酸化ナトリウムとイソヘキサンとの間に分配した。水性相を2Ｍ HClでpH１に酸性化しそしてジクロロメタンで抽出した。この抽出液を乾燥(MgSO₄ )しそして減圧下で蒸発した。直接次の工程に使用した。（iii）10,11−ジヒドロ−2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン実施例17の工程（ｖ）の方法によって、工程（ii）の生成物を標記化合物に変換した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量2.43ｇ。 MS：GC-MS：250（M，100％）（iv）(±)−５−〔2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程（ｉ）の方法によって工程（iii）からの生成物(2.4ｇ)から製造した。残留物は、溶離剤としてクロロホルム中の５％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.15ｇ。 MS：APCI(+ve)：345（M+1，100％）（ｖ）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエーテル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物(1 .0ｇ)および５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸エチルエステル（J．Chem ．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1807 ）(0.54ml)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.44ｇ。（vi）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（ 0.43ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.27ｇ。 MS：APCI(+ve)：513（M+1）（vii）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（vi）の生成物（ 0.26ｇ）から製造した。収量0.129ｇ。 MS：APCI(+ve)：485（M+1，100％）融点：292℃ 実施例 19 ２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸（ｉ）2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例17の工程（vi）の生成物、テトラエチル錫（12.8ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0 .63ｇ)の溶液を、116℃で48時間加熱した。混合物を酢酸エチルでうすめ、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の30％トルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.5ｇ。（ii）５−〔2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕 −2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（1.5ｇ）から製造した。収量1.1ｇ。（iii）２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕 −４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（ii）の生成物(1 .0ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.87ｇ。（iv）２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.87ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の15％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.7ｇ。（ｖ）２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（iv）の生成物（ 0.7ｇ）から製造した。収量0.36ｇ。 MS：APCI(+ve)：516（M+1）融点：162〜165℃ 実施例 20 (±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル−5H− ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１( 2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸（ｉ）2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン酢酸エチル(100ml)中の10,11−ジヒドロ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−オン（欧州特許1993，0 589 322 A1）(６ｇ)およびＮ− ブロモサクシンイミド（５ｇ）を、500Ｗハロゲンランプで照射した。５時間後に、反応混合物を冷却しそしてブラインでクエンチした。有機層を集め、乾燥（ MgSO₄）しそして減圧下で蒸発した。残留物を、乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン(3.5ml)で処理しそして80 ℃で0.25時間加熱した。冷却した反応混合物を２Ｍ HCl、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量4.5ｇ。（ii）２−ブロモメチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−オン酢酸エチル(80ml)中の工程（ｉ）の生成物（2.0ｇ）およびＮ−ブロモサクシンイミド(1.52ｇ)を、500Ｗハロゲンランプで４時間照射した。反応混合物を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。直接次の工程に使用した。（iii）２−メトキシメチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−オン水素化ナトリウム（0.2ｇ、油中の60％分散液）を、０℃のメタノール（50ml ）およびテトラヒドロフラン（20ml）中の工程（ii）からの生成物（1.74ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で24時間撹拌しそしてそれから、ブラインと酢酸エチルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてトルエン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.55ｇ。（iv）(±)−５−〔２−メトキシメチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって、工程（iii）の生成物（0.5ｇ）から製造した。収量0.64ｇ。直接次の工程に使用した。（ｖ）(±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル −5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物（ 0.64ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の30〜50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.68ｇ。直接次の工程に使用した。（vi）(±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル −5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（ 0.68ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.62ｇ。直接次の工程に使用した。（vii）(±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル −5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（vi）の生成物（ 0.6ｇ）から製造した。収量0.19ｇ。 MS：APCI(+ve)：518（M+1）融点：140℃ 実施例 21 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−〔2,4−ジメチルフェニル〕オキサゾールジメチルホルムアミド（８滴）を、塩化チオニル（400ml）中の2,4−ジメチル安息香酸（80ｇ）の撹拌懸濁液に加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を80℃で３時間加熱しそして塩化チオニルを蒸発した。残留物をジクロロメタン（200ml）に溶解しそしてジクロロメタン（400ml）中の２−アミノ−２−メチループロパン−１−オール(124ml)の溶液に滴加した。混合物を一夜撹拌し、２Ｍ HCl、水、水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物をジクロロメタン（800ml）に溶解しそして０℃で塩化チオニル（125ml）で滴加処理した。混合物を室温で２時間撹拌しそして蒸発した。固体の残留物を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。収量69℃。（ii）4,5−ジヒドロ−２−〔２−〔２−〔４−メトキシ−３−メチルフェニル〕エチル〕−４−メチルフェニル〕−4,4−ジメチルオキサゾールｎ−ブチルリチウム（14.4ml、ヘキサン中の2.5Ｍ溶液）を、０℃のTHF（100m l）中の工程（ｉ）の生成物（6.9ｇ）の撹拌溶液に滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌しそしてそれから、カニューレによって、−30℃のTHF（60ml）中の４− クロロメチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（J．Chem．Soc．1956，2455 ）(5.86ｇ)の溶液に移した。混合物を１時間撹拌しそして室温に加温した。30分後に、反応を水でクエンチした。混合物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量 2.16ｇ。 MS：LC-MS：338（M+1）（iii）２−〔２−〔４−メトキシ−３−メチルフェニル〕エチル〕−４−メチル安息香酸沃化メチル（２ml）を、アセトニトリル（20ml）中の工程（ii）からの生成物（2.15ｇ）の溶液に加えそして混合物を５時間加熱還流した。溶液を蒸発しそして残留物を、水（40ml）およびメタノール（50ml）中の水酸化ナトリウム(８ｇ）の溶液で処理した。混合物を６時間加熱還流しそして減圧下で濃縮した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。収量1.5ｇ。 MS：APCI(-ve)：283（M-1）（iv）10,11−ジヒドロ−３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン標記化合物は、実施例17の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成物( 1.5ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.5ｇ。 MS：APCI(+ve)：267（M+1，100％）（ｖ）(±)−５−〔３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程（ｉ）の方法によって、工程（iv）の生成物（ 0.49ｇ）から製造した。収量0.428ｇ。直接次の工程に使用した。（vi）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H −ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（ 0.42ｇ）および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．C hem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1 807）(0.466ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.232ｇ。（vii）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛３−メトキシ−2,8−ジメチル−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（vi）の生成物（ 0.095ｇ）から製造した。収量0.018ｇ。 MS：APCI(+ve)：485（M+1，100％）融点：170℃ 実施例 22 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）１−ブロモメチル−2,3−ジメチルベンゼンベンゼン(50ml)中の１−ヒドロキシメチル−2,3−ジチルベンゼン(ref)（５ｇ）および三臭化リン（1.16ml）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物をトルエンでうすめ、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。収量７ｇ。 MS：GC-MS：200／198（M）（ii）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−〔４−メチル−２−〔２−〔2,3− ジメチルフェニル〕エチル〕フェニル〕オキサゾールｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液6.9ml）を、−78℃のテトラヒドロフラン（60ml）中の実施例21の工程（ｉ）の生成物（3.51ｇ）に滴加した。２時間後に、工程（ｉ）からの生成物（3.45ｇ）を加えた。１時間後に、溶液を室温に加温した。溶液を水でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。収量1.83ｇ。 MS：APCI(+ve)：322（M+1，100％）（iii）２−〔２−〔2,3−ジメチルフェニル〕エチル〕−４−メチル安息香酸標記化合物は、実施例21の工程（iii）の方法によって、工程（ii）の生成物（1.83ｇ）から製造した。収量1.32ｇ。（iv）10,11−ジヒドロ−1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン標記化合物は、実施例17の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成物（1.32ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.86ｇ。（ｖ）(±)−５−〔1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程（ｉ）の方法によって、工程（iv）の生成物（ 0.85ｇ）から製造した。収量0.95ｇ。直接次の工程に使用した。（vi）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（ 0.95ｇ）および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．C hem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1 807）(0.64ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.02ｇ。 MS：APCI(+ve)：497（M+1，100％）（vii）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（vi）の生成物（ 1.02ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.62ｇ。 MS：APCI(+ve)：513（M+1，100％）（viii）(±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）によって、工程（vii）の生成物（0.62 ｇ）から製造した。収量0.44ｇ。 MS：APCI(+ve)：485（M+1，100％）実施例 23 ５−〔〔５−｛2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−〔４−トリフルオロメチルフェニル〕−オキサゾール０℃のジクロロメタン(100ml)中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（21.4ｇ）の溶液に、４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド（25ｇ）の溶液を滴加した。混合物を、室温で16時間撹拌し、２ＭHClそれから重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。残留物を、ジクロロメタン(100ml)に溶解しそして０℃で塩化チオニル（14ml）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌しそして蒸発した。残留物を、酢酸エチルと水性水酸化カリウムとの間に分配した。有機相を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。収量14.57 ｇ。（ii）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−〔２−メチル−４−〔トリフルオロメチル〕フェニル〕オキサゾール −60℃のテトラヒドロフラン（40ml）中の工程（ｉ）からの生成物(9.5ｇ)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5Ｍ溶液の17ml）を滴加した。混合物を、−65℃で１時間撹拌しそして沃化メチル（12ml）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌しそしてブラインでクエンチした。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。収量9.56ｇ。直接次の工程に使用した。（iii）２−〔２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エチル〕−４−〔トリフルオロメチル〕フェニル〕−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾールｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5Ｍ溶液1.6ml）を、−65℃のテトラヒドロフラン（15ml）中の工程（ii）の生成物(0.59ｇ)に加えた。1.5時間後に、テトラヒドロフラン（６ml）中の３−ブロモベンジルブロマイド(1.0ｇ)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインと酢酸エチルとの間に分配し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.44ｇ。 MS：APCI(+ve)：426／8（M+1，100％）（iv）２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エチル〕−４−〔トリフルオロメチル〕安息香酸標記化合物は、実施例21の工程（iii）の方法によって、工程（iii）の生成物（4.2ｇ）から製造した。収量2.41ｇ。 MS：APCI(-ve)：371／3（M-1，100％）（ｖ）２−ブロモ−10,11−ジヒドロ−８−〔トリフルオロメチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オンニトロベンゼン（15ml）中の工程（iv）からの生成物（2.31ｇ）および五酸化リン（14ｇ）の混合物を、100℃で８時間加熱した。固体の混合物を水に加え、塩析しそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発し、蒸溜してニトロベンゼンを除去しそして残留物を、溶離剤としてイソヘキサン中の10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1. 14ｇ。 MS：GC-MS：354／6（M⁺）（vi）2,8−ビス〔トリフルオロメチル〕−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a, d〕シクロヘプテン−５−オンジメチルホルムアミド（30ml）中の工程（ｖ）からの生成物（1.14ｇ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（3.52ｇ）および沃化銅（Ｉ）(2.35ｇ)の混合物を、16 0℃で19時間加熱した。混合物を蒸発しそして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄)し、蒸発しそして溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.71ｇ。（vii）５−〔2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン実施例８の工程（ｉ）によって次いで残留物をトリフルオロ酢酸中で還流下で加熱することによって、工程（vi）の生成物（0.71ｇ）から製造した。溶剤を蒸発して固体を得た。直接次の工程に使用した。（viii）５−〔〔５−｛2,8−ビス〔トリフルオロメチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（vii）の生成物および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル(J．Chem．Soc ．PerkinTrans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1807)(0.73 ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の40％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.43ｇ。（ix）５−〔〔５−｛2,8−ビス〔トリフルオロメチル〕−５・−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（ｖ）の方法によって、工程（viii）の生成物（0.25ｇ）から製造した。収量0.11ｇ。 MS：APCI(-ve)：605(M-1) （ｘ）５−〔〔５−｛2,8−ビス〔トリフルオロメチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１( 2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ix）の生成物（ 0.11ｇ）から製造した。収量0.074ｇ。 MS：APCI(-ve)：577（M-1）融点：159〜162℃ 実施例 24 ５−〔〔５−｛2,8−ビス〔トリフルオロメチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、実施例23の工程（viii ）の生成物（0.12ｇ）から製造した。収量0.05ｇ。 MS：APCI(-ve)：561（M-1）融点：203〜206℃ 実施例 25 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸（ｉ）３−エチルベンゼンメタノールｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5Ｍ溶液の34ml)を、−78℃のテトラヒドロフラン中の１−ブロモ−３−エチルベンゼン（15ｇ）の溶液に加えた。１時間後に、ジメチルホルムアミド（15ml）を加えた。混合物を−78℃で１時間撹拌しそして室温に加温した。混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチしそして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。残留物をメタノール（250ml）に溶解しそして水素化硼素ナトリウム（1.51ｇ）の小量ずつで処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、２Ｍ HCl（100ml）でクエンチしそして４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残留物を、酢酸エチル２Ｍ HClとの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO₄)し、蒸発しそして残留物を、溶離剤としてイソヘキサン中の５〜10 ％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量7.6ｇ。 MS：GC-MS：136（M⁺）（ii）１−ブロモメチル−３−エチルベンゼン三臭化リン（5.3ml）を、０℃のベンゼン（150ml）中の工程(ｉ)からの生成物 (7.6ｇ)の溶液に加えた。３時間後に、水（40ml）を加えそして混合物を室温に加温しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量8.0ｇ。（iii）２−〔２−〔２−〔３−エチルフェニル〕エチル〕−４−メチルフェニル〕−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール標記化合物は、実施例21の工程（ii）の方法によって、工程（ii）の生成物(8 .0ｇ)および実施例21の工程（ｉ）からの生成物（8.13ｇ）から製造した。イソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量4.93ｇ。 MS：APCI(+ve)：322（M+1，100％）（iv）２−〔２−〔３−エチルフェニル〕エチル〕−４−メチル安息香酸標記化合物は、実施例21の工程（iii）の方法によって、工程（iii）の生成物（4.9ｇ）から製造した。直接次の工程に使用した。（ｖ）２−エチル−10,11−ジヒドロ−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オンポリリン酸（40ｇ）およびスルホラン（20ml）中の工程（iv）からの生成物の混合物を、130℃で５時間加熱しそして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。 MS：GC-MS：250（M⁺）（vi）(±)−５−〔２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程（ｉ）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（３ｇ）から製造した。収量1.48ｇ。 MS：LC-MS：APCI(+ve)：345（M+1，100％）（vii）(±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（vi）の生成物(0 .6ｇ)および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．Chem ．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1807 ）(0.47ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.19ｇ。（viii）(±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（vii）の生成物（0.18ｇ）から製造した。収量0.06ｇ。 MS：APCI(+ve)：469（M+1，100％）融点：253℃ 実施例 26 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５− イル〕−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２ −フランカルボン酸（ｉ）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−〔２−メチルフェニル〕オキサゾール標記化合物は、実施例23の工程（ｉ）の方法によって、塩化ｏ−トルオイル（ 25ｇ）から製造した。収量24.1ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）２−〔２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エチル〕フェニル〕−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール標記化合物は、実施例21の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（１ｇ）および３−ブロモベンジルブロマイド（1.32ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.64ｇ。（iii）２−〔２−〔３−ブロモフェニル〕エチル〕安息香酸標記化合物は、実施例21の工程（iii）の方法によって、工程（ii）の生成物（12.4ｇ）から製造した。収量9.3ｇ。 MS：APCI(-ve)：303／5（M-1）（iv）２−ブロモ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −オン標記化合物は、実施例25の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成物（9.3ｇ）から製造した。収量4.91ｇ。 MS：GC-MS：286／8（M⁺）（ｖ）２−エチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −オンジメチルホルムアミド（20ml）中の工程（iv）からの生成物（1.52ｇ）、テトラエチル錫（10.4ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (０)（100mg）の混合物を、130℃で48時間加熱した。混合物を蒸発しそして残留物を溶離剤としてイソヘキサン中の50％トルエンそれからトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.88ｇ。（vi）(±)−５−〔２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル〕−2,4(1H,3H)−ピリジンジオン標記化合物は、実施例８の工程（ｉ）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（ 0.88ｇ）から製造した。収量1.16ｇ。直接次の工程に使用した。（vii）(±)−５−〔〔５−｛２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（vi）の生成物（ 1.16ｇ）および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．C hem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1 807）(0.91ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.47ｇ。（viii）(±)−５−〔〔５−｛２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−シオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（vii）の生成物（0.15ｇ）から製造した。収量0.085ｇ。 MS：APCI(+ve)：455（M+1，100％）融点：178〜180℃ 実施例 27 Ｎ−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸（ｉ）Ｎ−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル標記化合物は、４−ジメチルアミノピリジン（0.24ｇ）を添加して、実施例15 の工程（ｉ）の方法によって、実施例11（0.92ｇ）およびＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルから製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の１〜３％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.97ｇ。 MS：APCI(+ve)：614（M+1，100％）（ii）Ｎ−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸標記化合物は、実施例１の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（ 0.96ｇ）から製造した。収量0.45ｇ。融点：195℃ 実施例 28 ２−[[５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝ −3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]− ４−チアゾールカルボン酸（ｉ）５−［10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル］−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例１の工程(iii)の方法によって、５−ブロモ−2,4−ビス (1,1−ジメチルエトキシ)ピリミジン（実施例１の工程(ｉ)(3.5ｇ)および10，11 −ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−オン(2.41ｇ)から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％エタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量2.17ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）２−[[５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４− チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(iv)の方法によって、工程(ｉ)の生成物(1.37 ｇ)から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の１％エタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.3ｇ。（iii）２−[[５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H) −ピリミジニル]メチル]−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(ｖ)の方法によって、工程(ii)の生成物(1.3ｇ )から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の0.5％エタノールおよび50％ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.75ｇ。（iv）２−[[５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４−チアゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(iii)の生成物(0.65 ｇ)から製造した。収量0.28ｇ。 MS：APCI(＋ve)：462(M＋1，100％) 実施例 29 (±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−[１−メチルエチル]−5H− ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸（ｉ）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−[４−[１−メチルエチル]フェニル] オキサゾール標記化合物は、実施例21の工程(ｉ)の方法によって、４−[１−メチルエチル]安息香酸(25.3ｇ)から製造した。収量26.13ｇ。 MS：APCI(＋ve)：218(M＋1，100％) （ii）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−[２−メチル−４−[メチルエチル] フェニル]オキサゾールｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5Ｍ溶液の52.8ml)を、−20℃のテトラヒドロフラン(100ml)中の工程(ｉ)の生成物(27.6ｇ)の撹拌溶液に滴加した。２時間後に、沃化メチル(85.3ｇ)を加えそして混合物を、この温度で２時間それから室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間に分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。さらに精製することなしに使用した。（iii）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−[４−[１−メチルエチル]−２−[ ２−[３−メチルフェニル]エチル]フェニル]オキサゾール標記化合物は、実施例21の工程(ii)の方法によって、工程(ii)の生成物および３−ブロモメチルトルエン(9.25ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量4.8ｇ。 MS：APCI(＋ve)：336(M＋1，100％) （iv）４−[１−メチルエチル]−２−[２−[３−メチルフェニル]エチル]安息香酸標記化合物は、実施例21の工程(iii)の方法によって、工程(iii)の生成物(4.8 5ｇ)から製造した。収量3.43ｇ。 MS：APCI(-ve)：281(M-1，100％) （ｖ）10,11−ジヒドロ−２−メチル−８−[１−メチルエチル]−5H−ジベンゾ[ a,d]シクロヘプテン−５−オン標記化合物は、反応混合物を120℃で４時間加熱する以外は実施例17の工程(ｖ )の方法によって、工程(iv)の生成物(3.36ｇ)から製造した。収量2.73ｇ。 MS：APCI(＋ve)：265(M＋1，100％) （vi）(±)−５−[２−メチル−８−[１−メチルエチル]−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程(ｉ)の方法によって、工程(ｖ)の生成物(2.73 ｇ)から製造した。収量2.8ｇ。直接使用した。（vii）(±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−[１−メチルエチル ]−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(iv)の方法によって、工程(vi)の生成物(１ｇ) および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル(J．Chem．Soc ．Perkin Trans，1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，1807)(0.6 5ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.375ｇ。（viii）(±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−[１−メチルエチル]−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(vii)の生成物(0.27 ｇ)から製造した。収量0.148ｇ。 MS：APCI(＋ve)483(M＋1，100％) 融点：150〜160℃ 実施例 30 ５−[[５−{2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3, 4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２− フランカルボン酸（ｉ）２−[４−クロロフェニル]−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール標記化合物は、実施例21の工程(ｉ)の方法によって、４−クロロ安息香酸(10 ｇ)から製造した。収量11.7ｇ。直接次の工程に使用した。（ii）２−[４−クロロ−２−メチルフェニル]−4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール標記化合物は、実施例29の工程(ii)の方法によって、工程(ｉ)の生成物(11.7 ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の22〜35％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量3.5ｇ。（iii）２−[４−クロロ−２−[２−[３−クロロフェニル]エチル]フェニル]−4 ,5−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール標記化合物は、実施例21の工程(ii)の方法によって、工程(ii)の生成物(3.5ｇ )および臭化３−クロロベンジル(2.1ml)から製造した。イソヘキサン中の25％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量2.92ｇ。 MS：APCI(＋ve)：352／350／348（M＋1）（iv）４−クロロ−２−[２−[３−クロロフェニル]エチル]安息香酸標記化合物は、実施例21の工程(iii)の方法によって、工程(iii)の生成物(2.9 2ｇ)から製造した。収量1.86ｇ。 MS：APCI(-ve)：293／295／297（M-1）（ｖ）2,8−ジクロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン− ５−オン標記化合物は、反応混合物を150℃で５時間加熱する以外は実施例17の工程(ｖ )の方法によって、工程(iv)の生成物(1.76ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の25％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.95ｇ。 MS：GC／MS：280／278／276（100％）（vi）５−[2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル]−2, 4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程(ｉ)の方法によって、工程(ｖ)の生成物(0.87 ｇ)から製造した。収量0.54ｇ。 MS：APCI(-ve)：369(M-1，100％) （vii）５−[[５−｛2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２− フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(iv)の方法によって、工程(vi)の生成物 (0.54ｇ)および５−ブロモメチル−２−フランカルボン酸エチルエステル(J．Ch em．Soc．Perkin Trans，1，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn．1987，60，18 07)(0.34ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.55ｇ。（viii）５−[[５−{2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(ｖ)の方法によって、工程(vii)の生成物(0.55 ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.27ｇ。（ix）５−[[５−｛2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(viii)の生成物(0.2 7ｇ)から製造した。収量0.13ｇ。 MS：APCI(-ve)：513／511／509（M-1）実施例 31 (±)−５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン −５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸（ｉ）(±)−５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(ｖ)の方法によって、実施例25の工程(vii)の生成物(0.76ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の10％酢酸エチルを使用して精製した。収量0.46ｇ。 MS：APCI(＋ve)：513（M＋1）（ii）(±)−５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程（ｉ）の生成物(0.4 6ｇ)から製造した。収量0.35ｇ。 MS：APCI(＋ve)：485（M＋1）融点：165℃ 実施例 32 (±)−２−[[５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]フラン−２−イルカルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸（ｉ）(±)−２−[[５−[[５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2 H)−ピリミジニル]メチル]フラン−２−イルカルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸エチルエステル標記化合物は、実施例10の工程(ｉ)の方法によって、実施例31の生成物(0.2ｇ )から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.21ｇ。 MS：APCI(＋ve)：653(M＋1) （ii）(±)−２−[[５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H) −ピリミジニル]メチル]フラン−２−イルカルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(ｉ)の生成物(0.21 ｇ)から製造した。収量0.056ｇ。 MS：APCI(＋ve)：625(M＋1) 融点：199℃ 実施例 33 ５−[[５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3, 4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ− [1H−テトラゾール−５−イル]−２−フランカルボキサミド（ｉ）５−[[５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル ]−Ｎ−[1H−テトラゾール−５−イル]−２−フランカルボキサミド標記化合物は、アミノテトラゾール(0.036ｇ)を使用して実施例10の工程(ｉ) の方法によって、実施例11の生成物(0．135ｇ)から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の10％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.038ｇ。 MS：APCI(＋ve)：538(M＋1，100％) 実施例 34 (±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a ,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸（ｉ）１−ブロモ−３−プロピルベンゼントリフルオロ酢酸(50ml)中の３−ブロモプロピオフェノン(25ｇ)およびトリエチルシラン(57ml)の溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発しそして残留物を、溶離剤としてイソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量25.14ｇ。標記化合物は、３−(１−プロペニル)ブロモベンゼンの17モル％で不純化されている。（ii）３−プロピルベンゼンメタノール標記化合物は、実施例25の工程(ｉ)の方法によって、工程(ｉ)の生成物(24.14 ｇ)から製造した。直接次の工程に使用した。収量15.8ｇ。（iii）１−ブロモメチル−３−プロピルベンゼン標記化合物は、実施例25の工程(ii)の方法によって、工程(ii)の生成物(15.8 ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量11.7ｇ。標記化合物は、１−ブロモメチル−３−(１−プロペニル)ベンゼン15モル％で不純化されている。（iv）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−[４−メチル−２−[２−[３−プロピルフェニル]エチル]フェニル]オキサゾール標記化合物は、実施例21の工程(ii)の方法によって、工程(iii)の生成物(11.7 ｇ)および実施例25の工程(ｉ)の生成物(11.2ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の12％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量15.4ｇ。標記化合物は、4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−[４−メチル−２−[２−[３−[１−プロペニル]フェニル]エチル]フェニル]オキサゾールの14モル％で不純化されている。 MS：APCI(＋ve)：336(M＋1，100％) （ｖ）４−メチル−２−[２−[３−プロピルフェニル]エチル]安息香酸標記化合物は、実施例21の工程(iii)の方法によって、工程(iv)の生成物 (15.4ｇ)から製造した。粗製の反応生成物は、４−メチル−２−[２−[３−[１ −プロペニル]フェニル]エチル]安息香酸で不純化されている。この粗製の反応生成物を、酢酸エチル(100ml)に溶解しそして溶液を、10％パラジウム付炭素(１ｇ)上で３気圧下で２時間水素添加した。触媒を濾過によって除去しそして濾液を蒸発した。収量12.8ｇ。 MS：APCI(-ve)：281(M-1，100％) （vi）10,11−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−オン標記化合物は、実施例17の工程(ｖ)の方法によって、工程(ｖ)の生成物(12.8 ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量7.36ｇ。 MS：APCI(＋ve)：265(M＋1，100％) （vii）(±)−５−[２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン標記化合物は、実施例８の工程(ｉ)の方法によって、工程(vi)の生成物(7.0ｇ )から製造した。収量7.30ｇ。 MS：APCI(＋ve)：359(M＋1) （viii）(±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル ]メチル]−２−フランカルボン酸エチルメチル標記化合物は、実施例１の工程(iv)の方法によって、工程(vii)の生成物(2.5 ｇ)から製造した。収量0.89ｇ。 MS：APCI(＋ve)：511(M＋1，100％) （ix）(±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H −ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H )−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(ｖ)の方法によって、工程(viii)の生成物(0.8 9ｇ)から製造した。収量0.84ｇ。 MS：APCI(＋ve)：527(M＋1) （ｘ）(±)−５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−２−フランカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(ix)の生成物(0.44 ｇ)から製造した。収量0.37ｇ。 MS：APCI(＋ve)：499(M＋1) 融点：188〜190℃ 実施例 35 (±)−２−[[５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]フラン−２−イル]カルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸（ｉ）(±)−２−[[５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H −ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H )−ピリミジニル]メチル]フラン−２−イル]カルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸エチルエステル実施例34の工程(ｘ)の生成物(0.32ｇ)、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステル(0.12ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(0.12ｇ)およびブロモ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.33ｇ)を、乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27 ml)を加えそして混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物をブライン／HClでクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてイソヘキサン中の50％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.070ｇ。 MS：APCI(＋ve)：667(M＋1) （ii）(±)−２−[[５−[[3,4−ジヒドロ−５−{２−メチル−８−プロピル−5H −ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H )−ピリミジニル]メチル]フラン−２−イル]カルボニル]アミノ]−４−チアゾール酢酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法によって、工程(ｉ)の生成物(0.070 ｇ)から製造した。反応の完了後に、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、酸性にしそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。収量0.048ｇ。 MS：APCI(＋ve)：639(M＋1) 融点：190〜193℃ 実施例 36 ５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ−[1H−テトラゾール−５−イル]−２−フランカルボキサミド（ｉ）５−[[５−{２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン −５−イル}−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ−[1H−テトラゾール−５−イル]−２−フランカルボキサミド標記化合物は、実施例10の工程(ｉ)の方法によって、実施例31の生成物(0.93ｇ) およびアミノテトラゾール(0.3ｇ)から製造した。酢酸エチル−イソヘキサンからの沈澱によって精製した。収量0.426ｇ。 MS：APCI(＋ve)：552(M＋1) 融点：260℃ 実施例 37 ２−[[５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3, 4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４− オキサゾールカルボン酸（ｉ）２−[[５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例３の工程(ｉ)の方法を使用して、実施例８の工程 (ｉ)の生成物(3.2ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.85ｇ。 MS：APCI(＋ve)：484(M＋1，100％) （ii）２−[[５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４−オキサゾールカルボン酸エチルエステル標記化合物は、実施例１の工程(ｖ)の方法を使用して、工程(ｉ)の生成物(1.8 5ｇ)から製造した。溶離剤としてトルエン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量1.05ｇ。 MS：APCI(＋ve)：500(M＋1，100％) （iii）２−[[５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−４−オキサゾールカルボン酸標記化合物は、実施例１の工程(vi)の方法を使用して、工程(ii)の生成物から製造した。収量0.8ｇ。 MS：APCI(＋ve)：472(M＋1，100％) 融点：273℃ 実施例 38 ２−[[５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3, 4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ− メチルスルホニル−４−オキサゾールカルボキサミド（ｉ）２−[[５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ−メチルスルホニル−４−オキサゾールカルボキサミド N,N−ジメチルホルムアミド(２ml)中の実施例37の生成物(0.2ｇ)、ブロモ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.38ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(0.07ｇ)、メタンスルホンアミド(0.095ｇ)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43ml)を、室温で16時間撹拌した。混合物を、水性酒石酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機溶液を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発した。溶離剤として0.1％水性酢酸アンモニウム中の50％メタノールを使用して逆相シリカゲルクロマトグラフィー(C18-sep-pak)によって精製した。収量0.032ｇ。 MS：APCI(-ve)：547(M-1，100％) 融点：145〜150℃ 実施例 39 ２−[[５−{2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル}−3, 4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ− メチル−４−オキサゾールカルボキサミド（ｉ）２−[[５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−1(2H)−ピリミジニル]メチル]−Ｎ−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド N,N−ジメチルホルムアミド(３ml)中のN,N'−カルボニルジイミダゾール(0.07 3ｇ)および実施例37の生成物(0.2ｇ)を室温で撹拌した。0.5時間後に、メチルアミン(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液の0.6ml)を加えた。さらに0.5時間後に、溶液を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量0.1ｇ。 MS：APCI(＋ve)：485(M＋1，100％) 融点：155〜160℃ 薬理学的データ以下の実施例は、本発明の化合物がP2−プリノセプター７−TM型Ｇ−タンパク質カップルド受容体にどの程度強く結合するのかを測定するために使用したアッセイを説明する。このアッセイは、HL60細胞cDNAから単離しそしてそれからJurk at細胞系に安定的にトランスフェクトした(“Cloning and Characterisation of a Bovine P_2Y Receptor”Henderson等(1995)，212，2，648-656；Parr等Proc． Natl．Acad．Sci USA(1994)，91，3275-3279およびProc．Natl．Acad．Sci USA( 1994)，91，13067に記載されている方法を使用して)ヒトのP2Y₂受容体クローンを使用した。このクローン化受容体は、それ自体の内因性ヌクレオチド受容体を所有していない細胞系における細胞内カルシウムの増加を仲介する。トランスフェクトしたJurkat細胞は、４％の熱不活性化牛血清、２％のペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％のグルタミンを含有するRPMI中で約１×10⁵〜10×10⁵細胞／mlの濃度に維持した。細胞は、５％のCO₂を含有する空気の雰囲気中で37℃でインキュベートした。細胞を、1000r.p.m.で５分遠心沈降（spun down）させそしてpH7.3のNaCl 125 mM、KCl ５mM、MgCl₂ １mM、CaCl₂ 1.5mM、HEPES 25mM、グルコース５mMおよび牛血清アルブミン１mg／mlを含有する10mlの基塩溶液(BSS)に再懸濁した。細胞の濃度を、Technicon細胞計数器を使用して測定した。0.75×10⁸〜１×10⁸細胞を遠心沈降させ、BSS中に3.3×10⁷細胞／mlの濃度で再懸濁させそして17μMのフルオ−3AMまたは17μMのフラー2AMを使用してはげしく振盪しながら37℃で35分インキュベートした。使用される色素は、本発明の化合物の蛍光および吸収性に左右される。一般に、Q¹がＳ原子を示す式(Ｉ)の化合物に対しては、フルオ−3A Mが使用されそしてQ¹がＯ原子を示す化合物に対しては、フルオ−3AMまたはフラ −2AMが使用された。細胞を再び遠心沈降させそして同じ容量のBSSで一度洗浄しその後、試験のためにBSSに１×10⁶細胞／mlの濃度で再懸濁させた。フルオ−3AMを色素として使用する場合は、試験前に細胞溶液を約30分室温で放置した。フラ−2AMを負荷した細胞は、約10mlのアリコートに分割しそして試験前に37 ℃に10分加温した。カルシウム応答は、フルオ−3AM負荷細胞に対しては室温で508nmの励起波長および525nmの発光波長を使用しそしてフラ−2AM負荷細胞に対しては340／380nmの励起波長および510nmの発光波長を使用してSPEX Fluomax上で測定した。それぞれのキュベットは細胞２mlを含有しそして試験中高速度で撹拌した。基蛍光を５秒間測定し、その後水中の試験化合物の10^-2〜10^-6Ｍ溶液20μlを、細胞の２ｍの溶液に加えた。応答は、トライトン− Ｘ−100(10％溶液、68μl)そしてそれからEGTA(0.5Ｍ溶液、180μl)の添加によって較正(Calibrate)した。それぞれの化合物に対して、応答をUTPの応答と比較した。例示した化合物は、4.0より大きなpA2値を有している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 405/14 405/14 413/06 413/06 417/14 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者トム，スティーヴンイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物またはその塩。上記式において、Ａは、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であり； R¹は、(CH₂)_nCO₂H（式中、ｎは１または２である）、(CH₂)_qテトラゾール−５ −イル（式中、ｑは０、１または２である）であるか、またはR¹はCOR³〔式中、 R³は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NHOアルキル、NHSO₂アルキル、OH、N(CH₂CO₂H)₂または式（ｉ）（式中、ｐは１または２である）の基であるかまたはR³は式（ii）（式中、Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環でありそしてR⁸は水素または基CH₂CO₂H、CH₂CON(CH₂CO₂ H)₂またはCH₂COR⁹であり、R⁹は上述したような式（ｉ）の基または式（iii）の基である）の基である〕であり； R²は、式（iv）または（ｖ）（式中、基R⁴は、独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、メチルチオまたはC_1-2アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）であり；基R⁵は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-3アルキルチオ、C_1-4アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）、C_3-4シクロアルキル、MeOCH₂、MeSCH₂またはC_1-2アルコキシであり；基R⁶は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）であり； Z¹は、CH=CH、CF=CHまたはCF=CFであり； Z²は、単結合、酸素、硫黄、CH₂CH=CH、CH₂CH=CHCH₂または場合によっては酸素または硫黄原子によって中断されていてもよいC_1-4アルキレン基であり； R⁷は、水素、ハロゲン、C_1-2アルキル、CF₃またはメチルチオ基である）の基であり； Q¹およびQ²は、それぞれ独立してＯまたはＳを示し；但し、 Q¹が酸素である場合は、R²は式（iv）の基である。２．R¹が基COR³である請求項１記載の化合物。３．R³がOH、式（ｉ）の基であるか、R³が式（ii）（式中、ＢはチアゾールでありそしてR⁸は基CH₂CO₂HまたはCH₂COR⁹であり、ここでR⁹は式(ｉ)の基である）の基であるか、またはR³が式（ii）（式中、Ｂはテトラゾール環であり、ここでR⁸ は水素である）の基である請求項１または２記載の化合物。４．R²が式（iv）(式中、Z¹はCH=CHである)の基である請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。５．Q¹がＳでありそしてQ²がＯまたはＳである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。６．化合物が、２−〔〔５−{5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−５−チアゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸、５−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−１ −〔４−〔1H−テトラゾール−５−イル〕チアゾール−２−イルメチル〕−４− チオキソ−２(1H)−ピリミジノン、４−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−チオフェンカルボン酸、２−〔〔５−｛5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾール酢酸、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、Ｎ−〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸、２−〔〔２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕チアゾール−４−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２− フランカルボン酸、２−〔〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸、２−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチルアミノ〕−４−チアゾール酢酸、Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−〔〔２−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H− ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４ −チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル〕アセチル〕グリシン、２−〔〔５−｛2,8−ジブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛2,3,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a, d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、２−〔〔５−｛2,8−ジエチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−２−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メトキシメチル−８−メチル−5H −ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛３−メトキシ−2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛1,2,8−トリメチル−5H−ジベンゾ〔a, d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ビス（トリフルオロメチル）−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５ −イル｝−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕− ２−フランカルボン酸、Ｎ−〔５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン− ５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕−Ｌ−アスパラギン酸、２−〔〔５−｛10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５− イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−チアゾールカルボン酸、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−〔１−メチルエチル〕−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−2,4−ジオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、５−〔〔５−｛2,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−２−〔〔５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d 〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イルカルボニル〕アミノ〕−４− チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)− ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、５−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、 (±)−５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−プロピル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H) −ピリミジニル〕メチル〕−２−フランカルボン酸、 (±)−２−〔〔５−〔〔3,4−ジヒドロ−５−｛２−メチル−８−プロピル−5 H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−２−オキソ−４−チオキソ− １(2H)−ピリミジニル〕メチル〕フラン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−４ −チアゾール酢酸、５−〔〔５−｛２−エチル−８−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル〕−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−〔1H−テトラゾール−５−イル〕−２−フランカルボキサミド、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−４−オキサゾールカルボン酸、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−メチルスルホニル−４−オキサゾールカルボキサミド、２−〔〔５−｛2,8−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン −５−イル｝−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１(2H)−ピリミジニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−４−オキサゾールカルボキサミド、またはこれらの化合物の塩である請求項１記載の化合物。７．治療に使用される請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。８．医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と一緒に請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物を含有する医薬組成物。９．式（II）（式中、Q¹、Q²およびR²は、式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）の化合物を式（III）（式中、R¹およびＡは、式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体であり、そしてＬは脱離基である）の化合物と反応させそしてその後、場合によっては、任意の順序で・何れかの保護基を除去すること、・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること、・塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法。