JPH0717637B2 - 置換チオフェン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

置換チオフェン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬

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JPH0717637B2 JP4117904A JP11790492A JPH0717637B2 JP H0717637 B2 JPH0717637 B2 JP H0717637B2 JP 4117904 A JP4117904 A JP 4117904A JP 11790492 A JP11790492 A JP 11790492A JP H0717637 B2 JPH0717637 B2 JP H0717637B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧症の
発病と持続並びに欝血性心不全に臨界的に関係している
と思われている。アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）であ
るオクタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器
の血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中
に生産され、ＲＡＳの最終産物である。ＡＩＩは細胞膜
に存在する特異受容体と相互作用することによってその
作用を示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調
節する可能な方法の１つがアンギオテンシンＩＩ受容体
拮抗である。このホルモンの作用を阻害する数種のＡＩ
Ｉのペプチド類縁体が既知であるがそれらの実験及び臨
床応用は、それらの有する部分的アゴニスト活性や経口
吸収ができないことから限られたものとなっている
〔Ｍ.アントナッチオ、Ｃlin. Ｅxp. Ｈypertens. Ａ
４、２７〜４６頁（１９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐストリー
テン及びＧ.Ｈ.アンダーソン、Ｊｒ．「高血圧ハンドブ
ック、抗高血圧薬の臨床薬理」Ａ．Ｅ．ドイル編、第５
巻、２４６〜２７１頁、エルセビアサイエンスパブリッ
シャー、アムステルダム、オランダ、１９８４年（Ｍ.
Ａntonaccio. Ｃlin. Ｅxp. Ｈypertens. Ａ４、２７〜
４６頁（１９８２）；Ｄ．Ｈ．Ｐ．Ｓtreeten and Ｇ.
Ｈ．Ａnderson、Ｊｒ．−Ｈandbook of Ｈypertension.
Ｃlinical Ｐharmacology of Ａntihyper Ｔensive Ｄ
rugs ed. Ａ．Ｅ．Ｄoyle, Ｖol.５、ｐｐ２４６〜２７
１、ＥlsevierＳcience Ｐublisher：Ａmsterdam，Ｔhe
Ｎetherlands、１９８４）〕。
【０００２】最近数種の非ペプチド化合物がＡＩＩ拮抗
薬として記載されている。このような化合物の具体例は
米国特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５
９８号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，
８４７及び同第４，８８０，８０４号、欧州特許出願第
０２８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５
３，３１０号、同第２９１，９６９号、同第３２３，８
４１号及び同第３２４，３７７号及びＡ.Ｔ.チュー（Ｃ
ｈｉｕ）等〔Ｅur. Ｊ. Ｐharm. Ｅxp. Ｔherap.第１５
７巻１３〜２１頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウォン
グ（Ｗｏｎｇ）等〔Ｊ.Ｐharm. Ｅxp. Ｔherap. 第２４
７巻１〜７頁（１９８８年）ハイパーテンション第１３
巻、４８９〜４９７頁（１９８９年）〕による論文に開
示されている。
【０００３】米国特許の全部と欧州特許出願第０２８，
８３４号及び同第２５３，３１０号及び２件の論文は一
般的に低級アルキル橋を介して置換フェニルに結合する
置換イミダゾール化合物を開示している。欧州特許出願
第２４５,６３７号は４，５，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボ
ン酸及びその類縁体の誘導体を血圧降下剤として開示し
ている。
【０００４】本発明の化合物は、いずれの米国特許、欧
州特許出願あるいは文献によっても開示されていないも
のである。アンギオテンシンＩＩ拮抗剤に焦点をあてた
デュポンの特許（ＥＰ０２５３，３１０およびＥＰ０３
２４，３７７号）に置換イミダゾールが開示されてお
り、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤として有用な置換ベン
ズイミダゾール含有化合物が米国特許４，８８０，８０
４号および欧州特許出願３９２，３１７号に開示されて
いる。アンギオテンシンＩＩ拮抗剤として有用な置換イ
ミダゾピリジン含有化合物が欧州特許出願第３９９,７
３１号、４１２,８４８号、４１５８８６号および米国
特許出願第５１６，２８６号（１９９０年５月４日出
願）に開示されている。
【０００５】式Ｉの化合物は、アンギオテンシンＩＩ拮
抗薬であり血圧上昇及び欝血性心不全の治療において有
用である。加えてこれら新規な化合物を単一治療活性成
分として、または利尿剤や他の抗高血圧剤と組み合わせ
て含有する医薬組成物をも開示するものである。組み合
わせる抗高血圧剤としてはβブロッカー、アンギオテン
シン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカーあ
るいはこれらの組み合せを含む。さらに高血圧、欝血性
心不全及び高眼圧の治療方法も開示するものである。
【０００６】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、記憶喪失及び
老年痴呆を含む認識障害の治療に有用である。これらの
化合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及
び緊張の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う患
者の治療に有用である。以下本発明を詳細に説明する。
【０００７】本発明は、式
【化１３】 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル
又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i） アリール（下記Ｒ1（ｂ）において定義される）、 ii） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 iii） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv） ＯＨ、 v） ＮＨ2、 vi） ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vii） Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 viii）ＮＨＳＯ2Ｒ2、 ix） ＣＦ3、 x） ＣＯＯＲ2、又は xi） ＳＯ2ＮＨＲ2a から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
い。）、 （ｂ）アリール（アリールとは、 i） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii） （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 iii） （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iv） ＮＯ2、 v） ＣＦ3、 vi） ＳＯ2ＮＲ2aＲ2a、 vii） （Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、 viii）ヒドロキシ、 ix） アミノ x） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は xi） （Ｃ3−Ｃ10）アルケニル から選ばれる１又は２の置換基によって置換されていて
もよいフェニル又はナフチルをいう。）、 （ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ又
はＳから選ばれる１又は２の原子を含み、 i） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii） ＯＨ、 iii） ＳＨ、 iv） ＮＯ2、 v） （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi） （Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、 vii） （Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、 viii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は ix） ＣＦ3 から選ばれる置換基によってモノ又はジ置換されていて
もよい５又は６員複素芳香環部位をいう。）、又は （ｄ）ポリフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； −Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−は：
【化１４】
【化１５】
【化１６】 を表わし； Ｅは： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n（ＣＨ2）s−、又は （ｃ）−Ｏ−であり； ｎは０乃至２であり； ｓは０乃至５であり； Ｒ2は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2、 （ｂ）−ＣＨ2−アリール、又は （ｃ）アリールであり； Ｒ4はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i）ＯＨ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iii）ＣＯ2Ｒ2、 iv）ＯＣＯＲ2、 v）ＣＯＮＨＲ2、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2）2、 vii）Ｎ（Ｒ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、 viii）ＮＨ2、 ix）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は x）ジ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕アミノ で置換されていてもよい。）、 （ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、 （ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｆ）−ＯＨ、 （ｇ）−ＯＲ21、 （ｈ）−ＣＦ3、 （ｉ）−ＳＨ、 （ｊ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｋ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｌ）−ＳＯ3Ｈ、 （ｍ）−ＮＲ2Ｒ21、 （ｎ）−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、 （ｏ）−ＮＲ2ＣＯＯＲ21、 （ｐ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｑ）−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、 （ｒ）−ＮＯ2、又は （ｓ）−ＮＨＳＯ4−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； Ｒ5は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル（これらは i）ヒドロキシ、又は ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ で置換されていてもよい。）であり； −Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｅ）（Ｃ2−Ｃ6）アシロキシ、 （ｆ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 （ｈ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｊ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3、 （ｒ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、又は （ｔ）アリール（アリールとは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＯ
2、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2、
−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル〕2、−ＣＯ2Ｈ、又は −ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルから選ばれる１又は２の置換基によって置換さ
れていてもよいフェニル又はナフチルをいう。）である
か、又は （ｕ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合する場合
には、それらは一緒になってアリール環を形成してもよ
く； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2、 （ｄ）ＮＨ2、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 （ｇ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｊ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｋ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｌ）Ｒ11およびＲ12が隣接する炭素原子に結合し、一
緒になってアリール環を形成したもの、 （ｍ）（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｎ）Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｏ）（ＣＨ2）n Ｎ（Ｒ2a）2、 （ｐ）（ＣＨ2）n Ｎ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2）n Ｎ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2 ＣＨ2、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1−Ｃ7）アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2、 （ｗ）（ＣＨ2）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（ＣＨ2）n アリール、又は （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2 であり； Ｘは： Ｏ、Ｓ、又はＮＲ2aであり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｂ）−ＳＯ3Ｒ13、 （ｃ）−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ13）2、 （ｅ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ13、 （ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ2a）ＰＯ（ＯＲ13）2、 （ｈ）−ＣＮ、 （ｉ）−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
とは、−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、−ＮＨ2、−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、又は
−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2 から選ばれる置換基に
よってモノ置換又はジ置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ又
はＳから選ばれる１乃至３のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環をいう。）、 （ｊ）−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｋ）−ＳＯ2ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｌ）−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ14、 （ｎ）−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ14、 （ｏ）−ＮＨＳＯ2ＮＨＣＯ−Ｒ14、 （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2−Ｒ14、
【化１７】 であり；また Ｒ13はＨ、又は−ＣＨ（Ｒ4）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であ
り； Ｒ14は： （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｄ）アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−
Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
ル、−ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＯ2
Ｈ、−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−Ｎ
〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、−ＰＯ3Ｈ又はＰＯ（Ｏ
Ｈ）（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）から選ばれる置換基
によって置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｅ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｆ）−Ｏ（ＣＨ2）n+1 Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｇ）−（ＣＨ2）n+1 Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）ポリフルオロアルキル、又は （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ15は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｃ）（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は （ｅ）ベンジル（そのフェニルは−ＮＯ2、−ＮＨ2、−
ＯＨ又は−ＯＣＨ3から選ばれる置換基で置換されてい
てもよい。）であり； Ｒ16はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル又
はベンジルであり； Ｒ17は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ2a、又は−ＣＦ3で
あり； Ｒ21は： （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（これは i）ＮＨ2、 ii）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 iv）ＣＯ2Ｈ、 v）ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3Ｈ、 viii）ＳＯ2ＮＨ2、又は ix）アリール から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
い。）、又は （ｃ）アリールである。〕を有する化合物、又は製薬上
許容し得るその塩に関する。
【０００８】上記におけるアルキル置換基とは、指定さ
れた鎖長を有する直鎖及び有枝鎖炭化水素、たとえばメ
チル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチ
ル、イソペンチルなどをいう。 また、アルケニル及びアルキニル置換基とは、それぞれ
炭素間二重結合又は三重結合を含む上記アルキル置換基
の改変体をいい、たとえばビニル、アリル、ブテニルな
どをいう。 シクロアルキルとは、３乃至８のメチレン基から成る環
をいい、これは他の炭化水素置換基によって置換されて
いてもよく、たとえばシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどが
含まれる。 アルコキシ置換基とは、酸素架橋を通じて結合している
上記アルキル置換基をいう。 アリール置換基とは、上記のフェニル又はナフチルをい
う。 ヘテロアリール置換基とは、窒素、酸素、およびイオウ
から選択される１乃至３のヘテロ原子を含むあらゆる５
又は６員芳香環をいい、たとえばピリジル、チエニル、
フリル、イミダゾリル、チアゾリルなどをいう。
【０００９】本発明の一の態様は、式Ｉ 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル
又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i） アリール（下記Ｒ1（ｂ）において定義される）、 ii）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 iii） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv） ＯＨ、 v） ＮＨ2、 vi） ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vii） Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 viii） ＮＨＳＯ2Ｒ2、 ix）ＣＦ3、 x）ＣＯＯＲ2、又は xi）ＳＯ2ＮＨＲ2a から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
い。）、 （ｂ）アリール（アリールとは、 i）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 iii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iv）ＮＯ2、 v）ＣＦ3、 vi）ＳＯ2ＮＲ2aＲ2a、 vii） （Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、 viii）ヒドロキシ、 ix） アミノ x） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は xi） （Ｃ3−Ｃ10）アルケニル から選ばれる１又は２の置換基によって置換されていて
もよいフェニル又はナフチルをいう。）、又は （ｃ）ポリフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； −Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−は：
【化１８】 を表わし； Ｒ2は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2、 （ｂ）−ＣＨ2−アリール、又は （ｃ）アリールであり； Ｒ4はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i）ＯＨ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iii）ＣＯ2Ｒ2、 iv）ＯＣＯＲ2、 v）ＣＯＮＨＲ2、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2）2、 vii）Ｎ（Ｒ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、 viii）ＮＨ2、 ix）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は x）ジ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕アミノ で置換されていてもよい。）、 （ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｄ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｅ）−ＯＲ21、 （ｆ）−ＣＦ3、 （ｇ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｈ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｉ）−ＮＲ2Ｒ21、 （ｊ）−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、 （ｋ）−ＮＲ2ＣＯＯＲ21、 （ｌ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｍ）−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、又は （ｎ）−ＮＨＳＯ4−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； Ｒ5は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル（これらは i）ヒドロキシ、又は ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ で置換されていてもよい。）であり； Ｒ5aは： （ａ）Ｒ5、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アシルであり； −Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｄ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、 （ｅ）（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 （ｆ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a、 （ｇ）Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｈ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｉ）ＣＦ3、 （ｊ）ＳＯ2ＮＨＲ2aであるか、又は （ｋ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合する場合
には、それらは一緒になってアリール環を形成してもよ
く； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2、 （ｄ）ＮＨ2、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 （ｇ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｊ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｋ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｌ）Ｒ11およびＲ12が隣接する炭素原子に結合し、一
緒になってアリール環を形成したもの、 （ｍ）（ＣＨ2）n+1 Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｎ）Ｏ（ＣＨ2）n+1 Ｏ（ＣＨ2）s ＣＨ3、 （ｏ）（ＣＨ2）n Ｎ（Ｒ2a）2、 （ｐ）（ＣＨ2）n Ｎ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2 Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2）n Ｎ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2 ＣＨ2、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1−Ｃ7）アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2、 （ｗ）（ＣＨ2）n ＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（ＣＨ2）n アリール、又は （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2であり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 （ｃ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｄ）−ＣＮ、 （ｅ）−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
とは、−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、−ＮＨ2、−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、又は
−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2 から選ばれる置換基に
よってモノ置換又はジ置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ又
はＳから選ばれる１乃至３のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環をいう。）、 （ｆ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｇ）−ＣＨ2−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、又
は （ｉ）−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14であり； Ｒ16はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル又
はベンジルであり； Ｒ21は： （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（これは i）ＮＨ2、 ii）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 iv）ＣＯ2Ｈ、 v）ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3Ｈ、 viii）ＳＯ2ＮＨ2、又は ix）アリール から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
い。）、又は （ｃ）アリールである。〕を有する化合物、又は製薬上
許容し得るその塩である。
【００１０】本発明の別の態様は、式Ｉ 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル（これらは、いずれも i）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 ii） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iii） ＯＨ、 iv） ＮＨ2、 v） ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi） Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 vii）ＣＦ3、又は viii）ＣＯＯＲ2 から選ばれる置換基によって置換されていてもよい。）
であり； −Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−は：
【化１９】 を表わし； Ｒ2は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2、 （ｂ）−ＣＨ2−アリール、又は （ｃ）アリールであり； Ｒ4はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i）ＯＨ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iii）ＣＯ2Ｒ2、 iv）ＯＣＯＲ2、 v）ＣＯＮＨＲ2、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2）2、 vii）Ｎ（Ｒ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、 viii）ＮＨ2、 ix）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は x）ジ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕アミノ で置換されていてもよい。）、 （ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｄ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｅ）−ＯＲ21、 （ｆ）−ＣＦ3、 （ｇ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｈ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｉ）−ＮＲ2Ｒ21、 （ｊ）−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、 （ｋ）−ＮＲ2ＣＯＯＲ21、 （ｌ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｍ）−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、又は （ｎ）−ＮＨＳＯ4−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； Ｒ5は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル（これらは i）ヒドロキシ、又は ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ で置換されていてもよい。）であり； Ｒ5aは： （ａ）Ｒ5、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アシルであり； −Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり； ｎは０乃至２であり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＨ2、 （ｄ）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 （ｅ）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 （ｆ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｇ）ＣＦ3、 （ｈ）（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｊ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｋ）Ｒ11およびＲ12が隣接する炭素原子に結合し、一
緒になってフェニル環を形成したもの、 （ｌ）（ＣＨ2）nＮ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2Ｘ、又は （ｍ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリールであり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 （ｃ）−ＳＯ2ＮＨＲ14、 （ｄ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｅ）−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14、又は （ｆ）−ＮＨＳＯ2Ｒ14であり； Ｒ16はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル又
はベンジルであり； Ｒ21は： （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（これは i）ＮＨ2、 ii）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 iv）ＣＯ2Ｈ、 v）ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3Ｈ、 viii）ＳＯ2ＮＨ2、又は ix）アリール から選ばれる置換基により置換されていてもよい。）、
又は （ｃ）アリールである。〕を有する化合物、又は製薬上
許容し得るその塩である。
【００１１】以下の表Ｉ〜III に、本発明の好適な化合
物を例示する。
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】 上記表Ｉ〜III において用いられている記号は下記の意
味である。Ｒ 1 に関して ｎ− propyl ｎ−プロピル ｎ− butyl ｎ−ブチル ethyl エチル propyl プロピルＲ 4a およびＲ 4b に関して Ｍｅ メチル−Ｘ 1 −Ｘ 2 −Ｘ 3 −Ｘ 4 −、Ｒ 12 およびＺに関して Ｐｈ フェニル Ｐｙｒ ピリジル ｎＰｒ ｎ−プロピル ｉＢｕ イソブチル Ｂｎ ｎＢｕ ｎ−ブチル Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル １Ｈ−tetrazol−５−ｙｌ １Ｈ−テトラゾール−５−イル Ｂｕ ブチル ＣycＰentyl シクロペンチル methylpyrrole メチルピロール Ｂｏｃ ベンジルオキシカルボニル ｃｙＰｒ シクロプロピル ＣｙｃＰｅｎ シクロペンチル
【００１２】一般式Ｉの化合物の一般的製法 下記第Ｉ部および第ＩＩ部に記載する方法は、式Ｉのア
ンギオテンシンＩＩ拮抗薬の製造を例示するものであ
る。式Ｉの拮抗薬を合成するには数種類の一般的手法が
あり、一般に、所望の拮抗薬を製造するには一の方法あ
るいは別の方法がより容易に適用し得ると言え、下記に
例示する手法のうちのいくつかのものは式Ｉの拮抗薬の
一部のものの製造には容易に適用し得ない場合がある。
【００１３】式Ｉの拮抗薬は複素環部分とその複素環部
分に窒素原子のところで結合している置換ベンジル置換
基とから成ることがわかる。したがって、式Ｉの拮抗薬
を得る２つの一般的に適用可能な手法が以下のように示
される。
【００１４】１． 式に示される上記複素環は下記第Ｉ
部に記載するように製造される。次いで、下記図式に示
すように、置換ベンジルハライドもしくは擬似ハライド
を用い、複素環をその窒素原子のところでアルキル化し
て、アルキル化された複素環を得る。このアルキル化剤
はしばしば“Ａr−ＣＨ2Ｑ”（Ｑはハライド（-Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ）又は擬似ハライド（−ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴ
ｆ）と表記される。ある場合には、複素環の２以上の窒
素原子のところでアルキル化が起こり得る。そのような
場合には、分別晶出又はクロマトグラフ法で分離して所
望の生成物を単離する必要があろう。またある場合に
は、アルキル化工程により完全に組み上がった式Ｉの拮
抗薬が得られるが、アルキル化剤又は複素環の官能基が
保護された形で存在するため、合成の最終段階として脱
保護工程が必要なこともあろう。さらに別の場合には、
アルキル化は置換ベンジルハライド又は擬似ハライド
（“Ａｒ−ＣＨ2Ｑ”）を 用いて行うが、そのアルキル
化工程に続いて式Ｉの拮抗薬の置換ベンジル要素をつけ
る工程が必要となることもあろう。式Ｉの拮抗薬を製造
するのに用いられるアルキル化工程とそれに続く工程を
下記の第II部に記載する。
【００１５】本発明の化合物、それらの製薬上許容し得
る塩、およびそれらのプロドラッグ形態は、本発明の範
囲に含まれる。図式および実施例中において用いられる
略号を表ＩＶに挙げる。 表 ＩＶ 試 薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａｃ2Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＦＭＯＣ−Ｃｌ ９−フルオレニルメチロキシカルボニルクロリド溶 媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ2ＣＦ3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量スペクトル分析 ＮＯＥ 核オーバハウザ効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル
【００１６】パートＩ：ヘテロ環式化合物の調整ベンゾイミダゾール
【化２０】 （−Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−）が本明細書中の（ａ）で定
義される構造式Ｉの化合物を、下記の反応及び技術を用
いて合成できる。反応は、用いる試薬と物質に適してお
り、行なわれる変換に適当な溶媒中で行なわれる。有機
合成の分野の当業者は、構造中のベンゾイミダゾール及
びその他の部位に存在する官能基は提案されている化学
的変換と矛盾してはならないことを理解する。このこと
は、用いる化学反応や技術によって、合成工程の順序、
必要な保護基の使用後の脱保護、及びベンゾイミダゾー
ルのイミダゾール部分の窒素のアルキル化を可能にする
ために用いるアルキル化剤のベンジル部位の活性化を変
換させることを含むものである。経路Ｉ−１
【化２１】
【００１７】経路Ｉ−１に示すように、構造式（３）の
化合物を、適当に保護したベンジルハライド、トシルレ
ート（ＯＴｓ）又はメシルレート（ＯＭｓ）誘導体
（２）を用いて、ベンゾイミダゾール（１）のアルカリ
金属塩を直接アルキル化することにより調製できる。式
中、Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4＝ＣＲ4−ＣＲ4−ＣＲ4−ＣＲ4
（ベンゾイミダゾールの調製は経路Ｉ−２ないしＩ−５
で説明される）。この塩は、好ましくは無水ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）中のＭＨ（式中Ｍはリチウム、ナ
トリウム又はカリウム）を用いて、あるいは、溶媒とし
てメタノール、エタノール又はｔ−ブタノール等の適当
なアルコール中でそれをナトリウムやカリウムのメトキ
シド、エトキシド又はｔ−ブトキシド等の金属アルコキ
シドで処理することによって、好適に調製できる。アル
キル化は、一般に、ＤＭＦやジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）等の双極非プロトン性溶媒にベンゾイミダゾー
ル金属塩を溶解して、これを２０℃ないし溶媒の還流温
度で１〜２４時間アルキル化剤と反応させて行なう。
【００１８】ベンゼン環の置換基によって非対称のベン
ゾイミダゾールが生じる場合、アルキル化によって２種
の位置異性体の混合物が生成物として得られることがあ
る。これらの位置異性体は、異なった物理化学的および
生物学的特性を持っており、ほとんどの場合、クロマト
グラフィー（フラッシュ カラム クロマトグラフィー、
中圧液体クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ））及び／又は結晶化等の従来の分離技
術を用いて分離及び精製できる。位置異性体の分離が従
来の技術では困難な場合には、混合物を通常の分離方法
で分離できる適当な誘導体に変換できる。異性体の構造
指定は、陽子ＮＭＲ、核オーバーハウザー効果（ＮＯ
Ｅ）試験又はＸ線結晶解析を用いて行なうことができ
る。経路Ｉ−２
【化２２】
【００１９】出発物質のベンゾイミダゾールは、文献に
記載されているどの標準的方法によっても容易に調製で
きる〔Ｐ.Ｎ.Ｐreston 'Ｃhemistry of Ｈeterocyclic
Ｃompounds'（「ヘテロ環状化合物の化学」）、第４０
巻、第１部、１−２８６ページ（１９８１）及び同書の
引用文献〕。ベンゾイミダゾールを得る他のいくつかの
経路をスキームＩ−２に概説する。最も広く用いられて
いる出発物質であるｏ−フェニレンジアミン（１１）
を、金属−酸還元又は触媒還元等の標準的還元方法を用
いて、対応するｏ−ニトロアニリン（１０）から容易に
調製できる。その後、置換又は非置換（１１）を、適当
な塩酸イミダート（１２）で処理して、対応するベンゾ
イミダゾール（１３）を形成できる。もしくは、ポリリ
ン酸（ＰＰＡ）の存在下にカルボン酸（１４）をｏ−フ
ェニレンジアミンと反応させても、ベンゾイミダゾール
（１５）を生成することができる。また、ベンゾイミダ
ゾール（１７）を、オキシダントとして銅（II）塩を用
いて、ｏ−フェニレンジアミン及びアルデヒド（１６）
から調製できる〔Ｒ.Ｗeidenhagen，Ｃhem．Ｂer., ６
９,２２６３（１９３６）〕。経路Ｉ−３
【化２３】
【００２０】２位にアリール及びヘテロアリール基を持
ついくつかのベンゾイミダゾールを経路Ｉ−２で説明し
た方法を用いて調製できるが、経路Ｉ−３が、この種の
化合物の合成により適した方法を概説する。Ｎ'-アリー
ル−Ｎ−ヒドロキシアミジン（１８；Ｒ＝ＯＨ）を、ピ
リジン又はトリエチルアミン中の塩化ベンゼンスルホニ
ルを用いておだやかな条件下で環化すると、よい収率で
１９が得られる〔Ｍ．Ｗ.Ｐartridge とＨ.Ａ.Ｔurne
r，Ｊ. Ｃhem. Ｓoc.，２０８６（１９５８）〕。又、
親アミジン（１８；Ｒ＝Ｈ）を塩基性条件下に次亜塩素
酸ナトリウムで酸化して、１９を形成できる〔Ｖ.Ｊ．
Ｇrenda，Ｒ.Ｅ．Ｊones，Ｇ．Ｇal 及びＭ．Ｓletzing
er，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem，３０，２５９，（１９６
５）〕。
【００２１】もしくは、反応スキームＩ−３に示すよう
に、ｏ−フェニレンジアミン（11）をＮ−エトキシカル
ボニルチオアミド（２０）と反応させて、すぐれた収率
で２位置換ベンゾイミダゾール（２１）を得ることがで
きる。この方法では酸性触媒を用いるのをさけられる。
試薬（２０）は、イソチオシアン酸エトキシカルボニル
及び単純芳香族又はヘテロ環式化合物、又はハロゲン化
アルキルマグネシウムから、容易に一工程で得ることが
できる〔Ｂ.Ｇeorge及びＥ.Ｐ.Ｐapadopoulos.,Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem.，４１，３２３３（１９７６）； Ｅ.Ｐ.Ｐap
adopoulos.，Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.，４１，９６２（１９７
６）〕。また、反応性メチル基を含むヘテロ環式化合物
（たとえば、２−ピコリン）を、硫黄の存在下に加熱し
てｏ−フェニレンジアミンと反応させて、２−ヘテロア
リールベンゾイミダゾール（２２）を得ることができ
る。経路Ｉ−４
【化２４】
【００２２】経路Ｉ−４に概説するように、２−アルコ
キシ及びチオアルキル置換基を含むベンゾイミダゾール
（２７と２９）を、対応するベンゾイミダゾロン（２
５）又はベンゾイミダゾール チオン（２８）から調製
できる。ベンゾイミダゾロンは、ｏ−フェニレンジアミ
ン及びホスゲン又は尿素から便利に調製する〔Ｋ．Ｈof
mann，“Ｉmidazole and its Derivatives, Ｐart Ｉ”
（「イミダゾールとその誘導体、第１部」）Ｗiley−Ｉ
nterscience，Ｎew Ｙork，１９５３，ｐｐ.２８５−２
９１〕。又、炭酸エステル、ジエチルピロカーボネー
ト、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び塩化Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバミルをこの反応に用いてもよい。ホス
ゲンの反応は、親ジアミンのかわりにＮ，Ｎ’−ビス−
トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体（２３）を用いるこ
とによって明らかに容易になる〔Ｌ．Ｂirkhofer，Ｈ．
Ｐ．Ｋuhlthau 及びＡ．Ｒitter，Ｃhem．Ｂer．，９
３，２８１０（１９６０）〕。経路Ｉ−５
【化２５】
【００２３】経路Ｉ−５に述べたように、２−アルキル
チオアルキル置換したベンゾイミダゾール（３１）を、
ＲＳ−Ｍ（式中、Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウ
ム）を２−塩化アルキルベンゾイミダゾール（３０）と
反応させることによって調製できる。２−塩化アルキル
ベンゾイミダゾール（３０）は、ＰＰＡを用いて、ジア
ミンとその塩化アルキルのカルボン酸から便利に調製で
きる〔Ｗ．Ｋnobloch，Ｃhem．Ｂer.，９１，２５５７
（１９５８）〕。もしくは、化合物３１を、容易に入手
できる２−チオアルキル誘導体（３２）から調製するこ
ともできる〔Ｅ．Ｓ．Ｍilner，Ｓ．Ｓhyder，及びＭ．
Ｍ．Ｊoullie，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.，４１５１（１９６
４）〕。イミダゾ−６−縮合−ヘテロ環
【化２６】
【００２４】式中の−Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−が明細書の
（ｂ）から（ｕ）で定義された構造式Ｉの化合物を、本
出願の下記の反応と方法を用いて合成できる。反応は、
用いる試薬と物質に適しており、行なわれる変換のため
に適当な溶媒中で行なう。有機合成の分野当業者は、用
いるヘテロ環上及び試薬中に存在する官能基は行なわれ
る化学的変換と矛盾するものであってはならないことを
理解する。用いる反応や技術によって、最適な収率を得
るために、合成工程の順序又は保護基の使用後の脱保護
を変化させる必要がある場合がある。
【００２５】経路Ｉ−１に示すように、構造式Ｉの化合
物を、適当に保護したベンジルハライド、トシルレート
（ＯＴｓ）又はメシルレート（ＯＭｓ）誘導体（２）を
用いて、ヘテロ環のアルカリ金属塩（１）を直接アルキ
ル化することによって調製できる（イミダゾ−６−縮合
ヘテロ環の調製は、反応経路Ｉ−６〜Ｉ−９で説明す
る）。この塩は、好ましくは無水ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中のＭＨ（式中Ｍはリチウム、ナトリウム又
はカリウム）を用いて、あるいは、それを溶媒としての
メタノール、エタノール又はｔ−ブタノール等の適当な
アルコール中でナトリウム又はカリウムのメトキシド、
エトキシド又はｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドで
処理して、調製する。アルキル化は、一般に、ＤＭＦや
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の双極非プロトン
性溶媒中にヘテロ環の金属塩を溶解して、これを２０℃
ないし溶媒の還流温度で１ないし２４時間アルキル化剤
と反応させて行なう。
【００２６】６員環中の置換基及び／又はヘテロ原子の
位置が対称的に配列されていない場合、イミダゾール窒
素のアルキル化は、一般に、Ｎ1及びＮ3アルキル化によ
って、２種の位置異性体の混合物を生成する。これらの
位置異性体は異なった物理化学的、及び生物学的特性を
持っていて、ほとんどの場合、クロマトグラフィー（フ
ラッシュ カラム クロマトグラフィー、中圧液体クロマ
トグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー）及び／又
は結晶化等の従来の分離技術を用いて分離及び精製でき
る。従来の技術で位置異性体を分離することが困難な場
合、前記分離方法によって分離できる適当な誘導体に混
合物を変換できる。異性体の構造指定は、核オーバーハ
ウザー効果（ＮＯＥ）、1Ｈ−13Ｃ結合ＮＭＲ試験又はＸ
線結晶解析を用いて行なうことができる。６員ヘテロ環
がアルキル化する可能性がある場合、適当な保護基を用
いてこれをさけることができる。
【００２７】タイプ（１）のヘテロ環を、文献に記述さ
れるどのような標準的な方法によっても調製できる
〔Ｊ．Ａ．Ｍontgomery 及びＪ．Ａ．Ｓecrist III“Ｃ
omprehensive Ｈeterocyclic Ｃhemistry”（「ヘテロ
環化学総論」）収録、Ｖol.５，Ａ．Ｒ．Ｋatritsky 及
びＣ．Ｗ．Ｒees 編．，Ｐergamon Ｐress １９８４；
ｐｐ５６７−５９７及び６３１−６５６、又同書の引用
文献〕。経路Ｉ−６に示すように、最も広く用いられる
出発物質は、６員ヘテロ環式ビシナルジアミン（９）で
ある。縮合イミダゾール（１０）は、（９）を適当なカ
ルボン酸、ニトリル、イミデートエステル又はオルトエ
ステルとともにそのまま濃縮するか、あるいはポリリン
酸、エタノール、メタノール、炭化水素溶媒等の出発物
質や試薬に適合した適当な溶媒中で、必要であれば触媒
量の酸とともに濃縮して、調製することができる。銅
（ＩＩ）等のオキシダント、ニトロベンゼン、又は２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）を用いて、ジアミン（９）を適当なアルデ
ヒドと反応させることによって形成したイミンを酸化し
ても、ヘテロ環（１０）が得られる。アミノアミド（１
１ ｗ＝Ｈ）（１１,ｗ＝Ｒ6ＣＯ）をそのまま加熱する
か、あるいは、酸性か中性条件下にキシレン等の溶媒中
で加熱して、縮合イミダゾール（１０）に変えることが
できる。
【００２８】イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン環の６位
のハロゲン化は、Ｂｒ2 又はＮ−臭化スクシンイミドを
用いて行なうことができる。７位のハロゲン化は、対応
するイミダゾピリジン−４−オキシド（イミダゾピリジ
ンとｍ−塩化過安息香酸等の過酸を反応させて調整した
もの）をＰＯＣｌ3と反応させて行なうことができる。
７位が水素以外のもので置換されている場合、ＰＯＣｌ
3 で処理すると、５位の４（Ｎ）−オキシド前駆体のハ
ロゲン化が起こる。塩化物は、ＨＯＡｃ等の溶媒中でＨ
Ｂｒ又はＨＩいずれかで処理すると、それぞれ臭化物又
はヨウ化物に置換できる。２−アルキルイミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジンは、５，６又は７位を、シアン化物
（この場合、ひきつづき加水分解してカルボン酸を得
る）、アミン、銅アルコキシド、亜リン酸トリアルキル
及びチオラート等の求核試薬によって置換できる。又、
ハロゲン、とくに臭化物又はヨウ化物の置換は、ニッケ
ル、パラジウム、ルテニウム又は白金等の適当な金属触
媒の存在下に、ハロゲン化アルキル亜鉛又はアリール亜
鉛等のカップリングパートナーとの反応により行なうこ
とができる。酸性部分のためにハロゲンの置換が不調で
あるか、又は複雑な場合には、イミダゾピリジンの１，
３，又は４位をベンジルあるいは他のアリールメチル基
で保護しても良い。
【００２９】７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸又はその２−エチル
類似体を、７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン又はその２−エチル類似体から、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸と処理してＮ−オキシドを得た
後にそれをＰＯＣｌ3 で処理して、５−クロロ−７−メ
チル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン
又はその２−エチル類似体を得る。その後、この塩化物
を、５−クロロ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕−ピリジン又はその２−エチル類似体と
ＨＢｒを酢酸中で反応させて臭化物に変える。得られた
５−ブロモ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン又はその２−エチル類似体をＤＭＦ中
でＮａＨで処理した後、臭化ベンジルによって３−ベン
ジル−５−ブロモ−７−メチル−２−プロピルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン又はそれに対応する２−エチル
類似体を得て、さらに熱ピリジン中のＣｕＣＮで処理し
て３−ベンジル−５−シアノ−７−メチル−２−プロピ
ルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン又はそれに対応する
２−エチル類似体を得る。このシアノ化合物を Ｈ2ＳＯ
4−Ｈ2Ｏで処理して加水分解し、３−ベンジル−７−メ
チル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン
−５−カルボン酸又は対応する２−エチル類似体にす
る。この酸をＭｅＯＨ−ＨＣｌと反応させてエステル化
する。ベンジル基は、Ｐｄ（ＯＨ）2 を触媒に用いてＭ
ｅＯＨ−ＨＣｌ溶媒中で１atm で水素化してとりのぞ
く。この化合物を前記のようにアルキル化することがで
き、生成したメチルエステルを水酸化物で処理してカル
ボン酸に変える。
【００３０】経路Ｉ−７に示すように、タイプ（１２と
１３）のヘテロ環を調製する方法は、水酸化カリウムや
炭酸カリウム等の塩基の存在下に、ジアミン（９）を尿
素、ホスゲン、シアン酸カリウム、クロロホルメート、
ジアルキルカーボネート又は二硫化炭素等の試薬で処理
する工程を含む。アミノ酸（１４）又は（１５）をアジ
化アシル、ヒドロキシアミド又はＮ−ハロアミド等の適
当な誘導体でのクルチウス又はホフマン転位により（１
３）にすることができる。タイプ（１６，Ｅ＝硫黄又は
酸素）の二環式化合物は、中性又は塩基性条件下に、ハ
ロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシ
ラート、トリアルキルオキソニウム塩と反応させるか、
もしくは適当なジアゾアルカンと反応させて形成する。
タイプ（１６；Ｂ＝酸素又は硫黄）の化合物は、示した
とおり、アルコキシド又はアルキルメルカプチドを用い
たクロロ中間体との置換反応により調製する。
【００３１】タイプ９のジアミンは、ビスアミドやシア
ノアミドの加水分解、二窒素基、アミノニトロ基、ヒド
ラジノ基又はアジド基の還元、ハロゲン化ヘテロ芳香
族、又はアルコキシ、又はチオ、又はアルキルチオ、又
はヒドロキシ、又はアルキルスルホニル基のアンモニア
かアミンでの置換、あるいはアシルアジド又はアミド又
は酸の転位（クルチウス、ホフマン又はシュミット転
位）等のいろいろな方法で調製できる〔Ａ．Ｓ．Ｔomcu
fcik，Ｌ．Ｎ．Ｓtarker，“Ｈeterocyclic Ｃompound
s,Ｐyridine and it's Ｄerivatives”（「ヘテロ環式
化合物、ピリジンとその誘導体」収録。Ｐｔ３，Ｅ．Ｋ
lingsberg 編、Ｗiley Ｉnterscience，１９６２，ｐｐ
５９−６２，及び 同書の引用文献； Ｔ．Ｎakagome,
“ＨeterocyclicＣompounds,Ｐyridazines”（「ヘテロ
環式化合物、ピリダジン」）収録、Ｖol．２８，Ｒ．
Ｎ．Ｃastle 編，Ｗiley Ｉnterscience，１９７３，ｐ
ｐ５９７−６０１，及び同書の引用文献；“Ｈeterocyc
lic Ｃompounds，Ｔhe Ｐyrimidines”（「ヘテロ環式
化合物、ピリミジン類」）Ｖol，１６，Ｄ．Ｊ．Ｂrown
編，Ｗiley Ｉnterscience，１９８５，ｐｐ２９９−
３２５；Ｅ.Ｓchipper と Ａ．Ｒ．Ｄay，Ｊ. Ａm. Ｃh
em, Ｓoc.，（１９５２） ７４，３５０；“Ｃomprehen
siveＨeterocyclic Ｃhemistry”（「ヘテロ環化学総
論」）Ｖol，５，Ａ．Ｒ．Ｋatritsky 及びＣ．Ｗ．Ｒe
es 編，Ｐergamon Ｐress，１９８４,ｐｐ５６７−５９
７及び６３１−６５６ さらに同書の引用文献〕。経路
Ｉ−６
【化２７】 経路Ｉ−７
【化２８】
【００３２】タイプ１０又は１６のヘテロ環がそれらに
対応するジアミンから容易に調製できなかったり、これ
らのジアミンが調製できない場合には、６員環を適当に
置換したイミダゾールに縮合することを含む別の方法を
用いる。このような２つの方法を経路Ｉ−８に説明す
る。たとえば、イミダゾ〔４，５−ｄ〕〔１,２,３〕ト
リアジン（１８）を、水性酸中でアミノカルボキシアミ
ドイミダゾール（１７）と亜硝酸ナトリウムを反応させ
て優先的に調製する。前駆体イミダゾール（17）は、適
当に置換したキサンチンの分解によって、あるいは、適
当なイミド酸エステルをアミノアセトアミドとともに縮
合することによって調製する。イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリダジン（２０）は、ヒドラジンで処理することによ
ってイミダゾジカルボン酸エステル（１９）から調製で
きる。（２０）を酸化してピリダジンジオン（２１）が
得られる。（２０）又は（２１）の酸素はハロゲンやチ
オン等の他の官能基に変えることができて、それ自体が
さらに複雑な系を合成するための前駆体である。〔“Ｃ
omprehensive Ｈeterocyclic Ｃhemistry”Ｖol，５，
Ａ．Ｒ．Ｋatritsky 及びＣ．Ｗ．Ｒees 編，Ｐergamon
Ｐress １９８４，ｐｐ５６７−５９７と６３１−６５
６，及び同書の引用文献〕。経路Ｉ−８
【化２９】
【００３３】さらに経路Ｉ−９に示すように、アミノイ
ミダゾールエステル及びアミドは、プリンの調製のため
の用途の広い中間体である。又、この経路には、アルキ
ル化剤２を適当に置換したイミダゾールと反応させて２
２又は２４を得た後の６員ヘテロ環の合成も示されてい
る。経路Ｉ−９
【化３０】 還元した形態のヘテロ環の調製を、触媒還元によって、
または適当なイミダゾール前駆体からの合成によって行
なうことができる。たとえば、ヒスチジン及びその誘導
体はホルムアルデヒドと反応して一部飽和したイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジンをあたえる〔Ｎeuberger，Ａ．
Ｂiochem.，Ｊ．，（１９４４），３８，３０９参
照〕。
【００３４】パート II： 置換したメチルフェニルチオ
フェンとフラン誘導体の調製及びパートＩで述べた６位
・縮合イミダゾールを用いたアルキル化式中Ｘ1−Ｘ2−
Ｘ3−Ｘ4が−ＣＨ−Ｓ−ＣＨ−ＣＺ−でありＺがテトラ
ゾリルである構造式Ｉの３，４−２置換チオフェンを構
成するのに必要な所望の臭化メチルフェニルチオフェン
を、経路ＩＩ−１に示すように調製する。パラジウム
（ｏ）で触媒して、１２ないし２４時間還流トルエン又
は７０〜８０℃のＤＭＦ中でｐ−トリルトリメチルスズ
を３，４−ジブロモチオフェンと結合させると、３−ブ
ロモ−４−トリルチオフェンを生じる。この臭化物を、
熱キノリン中の銅（Ｉ）シアニドを用いてシアニドと置
換できる。このニトリルは、還流トルエン中のアジ化ト
リメチルスズを用いた後に、酸で処理して、最後に 溶
媒としてＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨＣｌ3を用いてトリエチル
アミンの存在下に塩化トリフェニルメチルで保護する３
工程の手順で、トリチルで保護したテトラゾールに変わ
る。この保護したテトラゾール化合物を、触媒量のＡＩ
ＢＮ又はベンゾイルペルオキシドの存在下に還流四塩化
炭素中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、必要と
する臭化メチルフェニルチオフェンが得られる。チオフ
ェンの環の２位の置換は、ｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉと
反応させた後に適当な求電子試薬でクエンチング（以
下、“急冷”と表現することがある）して行なうことが
できる。前と同様にして再びＮ−ブロモスクシンアミド
と反応させると、必要なブロモメチルフェニルチオフェ
ンが得られる。経路ＩＩ−１
【化３１】 経路ＩＩ−１（続き）
【化３２】
【００３５】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＨ−Ｓ−
ＣＨ−ＣＺ−でありＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 である構造
式Ｉの３，４−２置換チオフェンを構成するのに必要な
所望のブロモメチルフェニルチオフェンを、経路ＩＩ−
２に示すように調製する。−２０℃、ＴＨＦ中でｎＢｕ
Ｌｉ又はｔＢｕＬｉを用いた後、ＴＭＳＣｌでクエンチ
ングする２ａの連続的２価アニオン形成を行なって２ｂ
を得る。ｎＢｕＬｉ，ＬＤＡ又はｔＢｕＬｉ等の強塩基
で処理した後にＢｒ2 でクエンチングすると、ブロモチ
オフェン誘導体２ｃが得られる。パラジウムで触媒し
て、熱ＤＭＦ中のＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 又は 熱トル
エン中のＰｄ（ＰＰｈ3）4 を用いて、２ｃとｐ−トリ
ルトリメチルスズを交差カップリングすると、２ｄが得
られる。ビアリール化合物２ｄを触媒量のＡＩＢＮ又は
ベンゾイルペルオキシドの存在下に還流四塩化炭素又は
ベンゼン中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理すると、
必要なブロモメチルフェニルチオフェンが得られる。経
路ＩＩ−２
【化３３】
【００３６】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ−ＣＺ−でありＺがテトラゾリルである構造式Ｉの
２，３−２置換チオフェン及びフラン（Ｙ＝Ｏ又はＳ）
を構成するのに必要な所望のメタンスルホニルメチルフ
ェニルチオフェン及びフランを、経路ＩＩ−３に示すよ
うに調製する。２−シアノチオフェン及び２−シアノフ
ランを、還流トルエン中でアジ化トリメチルスズと反応
させてそれぞれ対応する保護したテトラゾールに変換し
た後に、希釈鉱酸で処理して、最後に塩素化した溶媒中
でトリエチルアミンの存在下に塩化トリフェニルメチル
で保護する。ヘテロ環をｎＢｕＬｉ等の強塩基と反応さ
せた後、塩化トリメチルシリルでクエンチングして、ト
リメチルシリル基を５位に固定する。再び強塩基（ｔＢ
ｕＬｉ、ｎＢｕＬｉ又はＬＤＡ）と反応させた後、今度
は、塩化トリメチルスズでクエンチングすると、保護し
たテトラゾリルアリールトリメチルスズが生じる。パラ
ジウムで触媒して、数時間還流トルエン又は熱ＤＭＦ中
でメチルｐ−ヨード安息香酸と交差カップリングさせた
後、水素化リチウムアルミニウム還元を行ない、塩化メ
タンスルホニル及びトリエチルアミンでアルコールのメ
ララートへの変換を行なう。経路ＩＩ−３
【化３４】 経路ＩＩ−３（続き）
【化３５】
【００３７】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＲ11−Ｃ
Ｒ12−Ｓ−ＣＺ−であり、ＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 であ
りＲ11とＲ12がＨである構造式Ｉの２，３−２置換チオ
フェン及びフラン（Ｙ＝Ｏ又はＳ）の構成に必要な所望
のブロモメチルフェニルチオフェン及びフランを、経路
ＩＩ−４に示すように調製する。パラジウム（ｏ）で触
媒して、還流トルエン中でｐ−トリルトリメチルスズを
３−ブロモチオフェン又はフラン誘導体と結合させる
と、３−トリルチオフェン又は３−ブロモチオフェン又
はフランを生じる。フラン又はチオフェンの５位が置換
されていない場合、これを経路ＩＩ−３で行なったよう
にトリメチルシリルで保護する。２位でアニオンを生じ
るｎＢｕＬｉ等の強塩基との反応の後に、まず ＳＯ
2（ｇ）でクエンチングして、さらにＮ−クロロスクシ
ンアミドでクエンチングする。得られた塩化スルホニル
をＣＨ2Ｃｌ2中でｔ−ブチルアミンと反応させた後、ラ
ジカル開始剤としてＡＩＢＮ又はベンゾイルペルオキシ
ドを用いてＮ−クロモスクシンイミドでベンジルの臭素
化をすると、所望のブロモメチルフェニルチオフェン及
びブロモメチルフェニルフランを得る。経路ＩＩ−４
【化３６】 経路ＩＩ−４（続き）
【化３７】
【００３８】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＲ11−Ｃ
Ｒ12−Ｓ−ＣＺ−でありＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 であり
Ｒ11とＲ12がＨである構造式Ｉの２，３−２置換チオフ
ェン及びフラン（Ｙ＝Ｏ又はＳ）を構成するのに必要な
所望の３−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェン及
びフランの別の合成を経路ＩＩ−５に示す。塩化２−チ
オフェンスルホニル及び塩化２−フランスルホニルを、
ＣＨ2Ｃｌ2中でｔ−ブチルアミンと反応させてそれぞれ
対応するｔ−ブチルスルホンアミドに変える。２倍当量
のｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉ等の強塩基により２価アニ
オンを生じさせる。その後、ＴＭＳＣｌでクエンチング
してからさらに当量の強塩基を加えて、最後にＢｒ2 で
クエンチングする。これらの臭化物誘導体を、還流トル
エン又は熱ＤＭＦ中で触媒量のパラジウム（ｏ）の存在
下に、ｐ−トリルトリメチルスズと結合させる。Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドを用いてベンジルの臭素化をする
と、所望のブロモメチルフェニルチオフェン及びブロモ
メチルフェニルフランを生じる。経路ＩＩ−５
【化３８】
【００３９】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が−Ｓ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−ＣＺ−でありＺがテトラゾリルである構造式Ｉの
２，３−２置換チオフェン及びフラン（Ｙ＝Ｏ又はＳ）
を構成するのに必要な所望のメタンスルホニルメチルフ
ェニルチオフェン及びフランを、経路ＩＩ−６に示すよ
うに調製する。３−シアノチオフェン及び３−シアノフ
ランを、還流トルエン中でアジ化トリメチルスズと反応
させてそれぞれ対応する保護したテトラゾール誘導体に
変換した後、希釈鉱酸で処理して、最後にトリエチルア
ミンの存在下に塩化トリフェニルメチルで保護する。ｎ
ＢｕＬｉ等の強塩基を用いて２位でアニオンを生じさせ
た後に、塩化トリメチルスズでクエンチングすると、所
望の保護したテトラゾリルアリールトリメチルスズ誘導
体を生じる。パラジウムで触媒して、還流トルエン又は
熱ＤＭＦ中でＰｄ（ＰＰｈ3）2 Ｃｌ2又はＰｄ（ＰＰｈ
3）4 を用いて、ｐ−ヨード安息香酸メチルとクロス カ
ップリングさせた後に、水素化リチウムアルミニウム還
元を行ない、得られたアルコールを塩化メタンスルホニ
ル及びトリエチルアミンで処理すると、所望のメタンス
ルホニルメチルフェニルチオフェン及びメタンスルホニ
ルメチルフェニルフランを生じる。経路ＩＩ−６
【化３９】 経路ＩＩ−６（続き）
【化４０】
【００４０】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−Ｓ−ＣＨ−
ＣＨ−ＣＺであり、ＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 である構造
式Ｉの２，３−２置換チオフェン及びフランを構成する
ために必要な所望のブロモメチルフェニルチオフェン及
びフランを、経路ＩＩ−７に示すように調製する。２，
５−ジブロモチオフェン又は２，５−ジブロモフランを
クロロスルホン酸でクロロスルホン化して、スルホニル
クロライド７ａを得ることができる。ｔ−ブチルアミン
との反応後に、酢酸中の亜鉛で還元すると７ｃが得られ
る。強塩基（ｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉ）を用いて２価
アニオンを生じさせた後にＢｒ2 でクエンチングする
と、ブロモ化合物７ｄを生じる。熱ＤＭＦ又は還流トル
エン中で、新たに調製したアリールブロミドとｐ−トリ
ルトリメチルスズとのパラジウムで触媒されたカップリ
ングを行ってビアリール化合物７ｅを得る。還流四塩化
炭素又はベンゼン中で触媒量のＡＩＢＮ又はベンゾイル
ペルオキシドの存在下に７ｅをＮ−ブロモスクシンイミ
ドで処理すると、所望のブロモメチルフェニルチオフェ
ン及びブロモメチルフェニルフランを生じる。経路ＩＩ
−７
【化４１】 経路ＩＩ−７（続き）
【化４２】
【００４１】構造式Ｉ（Ｚはテトラゾリル）の所望のア
ンタゴニストを、経路ＩＩ−８に示すように、所望のヘ
テロ環、たとえば５，７−ジメチル−２−エチル−
〔４，５−ｂ〕イミダゾピリジンをジメチルホルムアミ
ド中の水素化ナトリウムで脱プロトン化して、ナトリウ
ム塩８ａを生じさせて調製する。このナトリウム塩を、
臭化メチル誘導体又はメタンスルホニル誘導体等のよい
脱離基を含む誘導体でアルキル化した後、脱プロトン化
して遊離テトラゾールを得る。構造式Ｉ（ＺはＳＯ2Ｎ
ＨＣＯＲ7）の所望のアンタゴニストを、経路ＩＩ−９
に示すように、所望のヘテロ環、たとえば２−エチル−
５,７−ジメチル〔４,５−ｂ〕イミダゾピリジンをジメ
チルホルムアミド中の水素化ナトリウムで脱プロトン化
して、ナトリウム塩を生じさせて調製する。このナトリ
ウム塩を、臭化メチル誘導体又はメタンスルホニル誘導
体でアルキル化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護して
活性酸誘導体と結合させると、チオフェンアンタゴニス
トを含むスルホンアミドの合成が完了する。
【００４２】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＲ11−Ｃ
Ｒ12−Ｓ−ＣＺ−であり、ＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ7 であ
り、Ｒ11とＲ12が結合してアリール環を形成して、さら
にＲ7がＰｈである構造式Ｉの所望のアンタゴニスト
を、経路ＩＩ−１０に示すように、所望のヘテロ環５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンをジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで脱
プロトン化して、ナトリウム塩を生じさせることによっ
て調製する。このナトリウム塩を、経路ＩＩ−４で示し
た化学反応を用いて調製したベンゾチオフェン誘導体で
ある化合物４ｅでアルキル化すると、１０Ａを得る。経
路ＩＩ−９に示すように、ＴＦＡによる脱保護の後に、
活性酸誘導体と結合させて合成は完了する。経路ＩＩ−
８
【化４３】 経路ＩＩ−８（続き）
【化４４】 経路ＩＩ−９
【化４５】 経路ＩＩ−９（続き）
【化４６】 経路ＩＩ−１０
【化４７】 経路ＩＩ−１０（続き）
【化４８】
【００４３】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ＝でありＺがＳＯ2ＮＨＣＯＲ14で
ある構造式Ｉの置換チオフェンの構成に必要なブロモメ
チルフェニルチオフェンの別の合成を経路ＩＩ−１１に
示す。２倍当量のＢｕＬｉ又はＬＤＡで生じた２−（ｔ
−ブチルスルホンアミド）チオフェンの２価アニオンを
適当なハロゲン化アルキル（Ｒ12Ｘ）でアルキル化し
て、アルキルチオフェン１１ａがうまく調製される。第
２の２価アニオンを生じさせた後、まずホウ酸トリイソ
プロピルで、さらに２Ｎ ＨＣｌでクエンチングする
と、硼素酸（boronic acid）誘導体１１ｂを得る。パラ
ジウムで触媒して、１１ｂを４−ブロモベンジルアルコ
ールと結合させると１１ｃを生じる。その後、このベン
ジルアルコールは、ＰＢｒ3 又は ＣＢｒ4／ＰＰｈ3 で
うまく対応する臭化物（１１ｄ）に変換される。この臭
化ベンジルを経路ＩＩ−９の化合物２ｄのかわりに用い
て、アンタゴニストの合成を完了する。
【００４４】経路ＩＩ−１２は、式中のＸ1−Ｘ2−Ｘ3
−Ｘ4が−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ＝であり、ＺがＳ
Ｏ2ＮＨＣＯＲ14である構造式Ｉの置換チオフェンの合
成に対するより集約的なアプローチを示す。パラジウム
で触媒して、ホウ素酸１１ｂを１２ａ等の４−ブロモベ
ンジル誘導体と結合させると、ほぼ完全なアンタゴニス
トを生じる。１２ｂからのアンダゴニストの完成は経路
ＩＩ−９に示される。経路ＩＩ−１１
【化４９】 経路ＩＩ−１２
【化５０】
【００４５】式中Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ
12）−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚがテトラゾリルである構造
式Ｉの置換したチオフェンを構成するのに必要なブロモ
メチルフェニルチオフェンの別の合成を経路ＩＩ−１３
に示す。アルキルチオフェン１３ａを、適当なハロゲン
化アルキル（Ｒ12Ｘ）で２−（トリフェニルメチルテト
ラゾリル）−チオフェンをアルキル化して調製する。Ｂ
ｕＬｉで指示に従ってメタル化反応した後に、ホウ酸ト
リイソプロピルでクエンチングする。このホウ酸エステ
ルを希酢酸でおだやかに加水分解して、硼素酸誘導体１
３ｂを得る。パラジウムで触媒して、１３ｂを４−ブロ
モベンジルアルコールと結合させると１３ｃを生じる。
その後、このベンジルアルコールはＰＢｒ3 又は ＣＢ
ｒ4／ＰＰｈ3 によって、対応する臭化物（１３ｄ）に
うまく変換される。この臭化ベンジルを、経路ＩＩ−９
の化合物２ｄのかわりに用いて、アンタゴニストの合成
を完了する。
【００４６】経路ＩＩ−１４には、式中のＸ1−Ｘ2−Ｘ
3−Ｘ4が−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ＝であり、Ｚが
テトラゾリルである構造式Ｉの置換チオフェンの合成に
対するより集約的なアプローチを示す。パラジウムで触
媒して、硼素酸１３ｂを、１２ａ等の４−ブロモベンジ
ル誘導体と結合させると、ほとんど完全なアンタゴニス
トを生じる。１４ｂからのアンダゴニストの完成は経路
II−９に示される。経路ＩＩ−１３
【化５１】 経路ＩＩ−１４
【化５２】
【００４７】式中、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ12）−Ｓ−ＣＺ＝であり、ＺはＳＯ2ＮＨＣＯＲ14で
ありＲ12がＣＨ2ＮＲ2aＲ2aである構造式Ｉの化合物
は、経路II−１５に示すように調製される。パラジウム
で触媒して、硼素酸１１ｂ（Ｒ12＝ＴＭＳ）を４−ブロ
モトルエンと結合すると１５ａを生じる。フッ化物を介
したトリメチルシリル基の除去は、ＴＭＦ中のｎＢｕ4Ｆ
を用いてうまく達成される。１５ｂの２価アニオンを形
成した後に、ＤＭＦ等のホルミル化剤でクエンチングす
ると、酸で後処理した後にホルミル誘導体を生じる。ベ
ンジル臭素化の後に、イミダゾピリジン等のヘテロ環の
ナトリウム塩と結合させると、１５ｅが得られる。その
後、アルデヒドの還元アミノ化をしてから、通常の反応
を行なうと、アンタゴニストの合成が完了する。
【００４８】別の方法としては、前に述べた合成方法を
用いて、臭化メチル誘導体１６ｅ（経路ＩＩ−１６）を
調整してヘテロ環に結合させることができる。２−メチ
ル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミド）チオフェンのＮ
ＢＳ臭素化によって、ブロモメチル誘導体１６ａを生じ
る。その後、このブロモメチル誘導体を、モルホリン等
の過剰なアミン（ＨＮＲ2aＲ2a）と反応させて１６ｂを
得る。１６ｂを２倍当量のＬＤＡ又はｎＢｕＬｉ等の強
塩基と反応させた後、臭素を加えると１６ｃを生じる。
パラジウムで触媒して、１６ｃを４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）−フェニルトリメチルスズと
結合させると、化合物１６ｄを生じる。シリル除去の後
に対応する臭化物に変換すると１６ｅを得る経路ＩＩ−
１５
【化５３】 経路ＩＩ−１５（続き）
【化５４】 経路ＩＩ−１６
【化５５】
【００４９】アリール及び複素環の官能基転換を行なっ
て所望の類縁体を生成させることができることは当業者
に理解されるであろう。例えばエステルはアミンと加熱
することによってアミドに変換することができアミド窒
素が複素環に存在する場合には水素化ナトリウムのよう
な塩基を用いてＤＭＦ中で適当なアルキルハライドでア
ルキル化することができる。これらの合成を通して官能
基保護は後の反応条件と適合するように選択されるであ
ろう。最終的にはこのような保護基を除去して式Ｉの所
望の最適有効化合物を生成させる。
【００５０】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、
ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウス
ルホン酸との塩も調製することができる。無毒性の生理
的に使用し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物
を単離又は精製する場合には有用である。
【００５１】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。
【００５２】アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な
動脈血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体
と相互作用することによってその作用を示す。本発明に
記載される化合物は受容体に於てＡＩＩの競合拮抗薬と
して作用する。ＡＩＩ拮抗薬を同定し効能をインビトロ
で定量するために次の２種のリガンド受容体結合検定を
確立した。
【００５３】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５Ｍスクロースｐ
Ｈ７．４緩衝液（５０ｍｌ）に浮遊させ、ホモジナイズ
して遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過
し、上清を４℃に於て２０，０００ｒｐｍで３０分間遠
心分離した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清ア
ルブミン及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラチオンを含有す
る５０ｍＭトリス−５ｍＭ・ＭｇＣｌ2 緩衝液３０ｍｌ
に再浮遊させ、この浮遊液を１００本の検定管に使用し
た。スクリーニングにかける試料は２連で試験した。膜
調製物（０．２５ｍｌ）に125Ｉ−Ｓａｒ1Ｉｌｅ8−ア
ンギオテンシン II〔ニューイングランドヌクレアから
入手〕（１０μｌ、２０，０００ｃｐｍ）を試料を存在
させて又は存在させずに加え、この混合液を３７℃で９
０分間インキュベートした。次にこの混合液を氷冷５０
ｍＭトリス−０．９％ＮａＣｌ ｐＨ７.４（４ｍｌ）で
希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直
径６．３５ｃｍ）で濾過した。このフィルターをシンチ
レーションカクテル（１０ｍｌ）に浸漬しパッカード２
６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用
いて放射能を計数した。特異的に結合した全 125Ｉ−Ｓ
ａｒ1Ｉｌｅ8−アンギオテンシンＩＩの５０％を置換す
るＡＩＩ拮抗薬候補の阻害濃度（ＩＣ50）をＡＩＩ拮抗
薬としての化合物の効力の尺度として示した。
【００５４】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡＩＩ受容体源として選択した。秤量し
た組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）を
トリスＨＣＬ（５０ｍＭ）ｐＨ７．７緩衝液に浮遊させ
ホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００ｒｐｍ
で１５分間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液
〔フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）
（０．１ｍＭ）を含むＮａ2ＨＰＯ4（１０mM−ＮａＣｌ
（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）〕に浮
遊させた。（化合物のスクリーニング用には一般に１つ
に２本ずつ試験管を用いる）。膜調製物（０．５ｍｌ）
に３Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（５０ｍＭ）（１０μ
ｌ）を試験試料を存在させて又は存在させずに加えこの
混合液を３７℃で１時間インキュベートした。次にこの
混合液をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈しガラス繊維フ
ィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５ｃｍ）で濾
過した。このフィルターをシンチレーションカクテル
（１０ｍｌ）に浸漬し、パッカード２６６０トリカーブ
液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を計数
した。特異的に結合する全 3Ｈ−アンギオテンシンＩＩ
の５０％を置換できるＡＩＩ拮抗薬候補の阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）をかかる化合物のＡＩＩ拮抗薬としての効能の尺
度として示した。
【００５５】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５ｍｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５
管にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿
刺ロッド（厚さ１．５ｍｍ長さ１５０ｍｍ）を右眼の眼
窩と脊柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデ
ントベンチレーター（速度６０ストロークス／分、容量
−１．１ｃｃ／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結
紮し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用
ＰＥ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プロー
ブからの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パ
ッドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１ｍｇ
／ｋｇ静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール
（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した。３０分後式
（Ｉ）の拮抗薬を静脈又は経口投与した。次にアンギオ
テンシンＩＩを代表的には５、１０、１５、３０、４５
及び６０分間隔でその後試験化合物が活性を示す間は３
０分毎に投与した。平均動脈血圧の変化を各アンギオテ
ンシンＩＩ投与に対して記録し、アンギオテンシンＩＩ
応答の阻害％を計算した。上述の方法を用いて本発明の
代表的化合物を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μｍの
活性を示すことがわかり本発明の化合物が効果的なＡＩ
Ｉ拮抗薬として有用性があることを証明確認した。
【００５６】ラット脳膜調製物を用いる受容体検定 ラット脳からの膜（視床、視床下部及び中脳）を５０ｍ
ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズして調
製し、５０，０００xgで遠心分離した。得られた沈降物
を液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ Ｎａ2・ＥＤＴＡ、
１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4（ｐＨ７．４）及び０．１ｍＭ
ＰＭＳＦ）に再浮遊及び遠心分離することにより２回洗
浄した。結合検定用に沈降物を結合検定緩衝液（１００
mM ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、５ｍＭ Ｎａ2・
ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４、０.１ｍＭＰＭＳＦ、０.２ｍｇ
／ｍｌ大豆トリプシンインヒビター、０.０１８ｍｇ／
ｍｌｏ−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍｌジチオスレ
イトール及び０．１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン）１６０
容量に再浮遊させた。125Ｉ・Ｉｌｅ8−アンギオテンシ
ンＩＩ結合検定用には溶媒（全結合用）、Ｓａｒ1Ｉｌ
ｅ8−アンギオテンシンII（１μｍ）（非特異結合用）
又は試験化合物（置換用）と１０μｌの〔125Ｉ〕Ｓａ
ｒ1Ｉｌｅ8−アンギオテンシンＩＩ（２３〜４６ｐＭ）
を２本ずつの試験管に加えた。受容体膜調製物（５００
μｌ）を各試験管に加えて結合反応を開始させた。この
反応混合液を３７℃で９０分間温置した。次にこの反応
液を減圧下でガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルターで濾過する
ことによって終結させ直ちに０．１５Ｍ ＮａＣｌを含
有する５ｍＭ氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７.６）４ｍｌで
４回洗浄した。フィルターに捕集した放射能をγカウン
ターを用いて計数した。
【００５７】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【００５８】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療
し、網膜の血流を高めるのに有用であり錠剤、カプセル
剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿
入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治療を必
要としている患者に投与することができる。眼内圧を治
療するために調製される医薬製剤は典型的には本発明の
化合物の約０．１〜１５重量％好ましくは０．５〜２重
量％を含有する。
【００５９】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００ｍｇであ
り、１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０ｍｇが好ましく
患者１人当たり１日約２．５〜７５ｍｇが更に好まし
い。
【００６０】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーと組合わせ
て投与することができる。例えば本発明はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。
【００６１】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５から最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０ｍｇの臨床上有効な本発明のアン
ギオテンシンＩＩ拮抗薬の１種を次の化合物１日当たり
の必要投与量と１日０.５〜２５０ｍｇのレベルで混合
することが効果的である:ヒドロクロロチアジド（１５
〜２００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００ｍ
ｇ）、エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロリド
（５〜２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０ｍｇ）、プロ
プラノロール（２０〜４８０ｍｇ）、チモロールマレエ
ート（５〜６０ｍｇ）、メチルドパ（６５〜２０００ｍ
ｇ）、フェロジピン（５〜６０ｍｇ）、ニフェジピン
（５〜６０ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜６０ｍ
ｇ）。更にヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）
とアミロリド（５〜２０ｍｇ）と本発明のアンギオテン
シンＩＩ拮抗薬（３〜２００ｍｇ）又はヒドロクロロチ
アジド（１５〜２００ｍｇ）とチモロールマレエート
（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシンII拮抗
薬、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）と
ニフェジピン（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンギオテン
シンＩＩ拮抗薬（０．５〜２５０ｍｇ）の３種併用薬剤
は高血圧患者の血圧を制御するために有効な併用剤であ
る。勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて
単位量に調節することができ、上述したように投与量は
病気の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の要
因によって異なる。
【００６２】典型的にはこれらの併用剤は後に述べるよ
うに医薬組成物に処方することができる。
【００６３】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１〜１００ｍｇは生理的に使用し得る使薬、
担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容
認された医薬実施により要求される単位投薬形として配
合される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指
示した範囲の適当な投薬量を得るような量である。錠
剤、カプセル剤等に混合することができる補助剤の具体
例は次の結合剤、例えばトラガントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微晶性
セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、ゲル化前デ
ンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラクトース又はサ
ッカリン、香味剤例えばハッカ、冬緑油又はチェリーで
ある。投薬単位形がカプセルである場合は上記種類の材
料のほかに脂肪油のような液体担体を含有することがで
きる。他の種々の材料は被覆剤としてさもなければ投薬
単位の物理的形態を変化させるために存在させることが
できる。例えば錠剤はシェラック、砂糖又は両方で被覆
することができる。シロップ又はエリキシルは有効化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及び
プロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香味
のような香味剤を含有することができる。
【００６４】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【００６５】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型的
医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼
製剤によってそのような治療を必要としている患者に投
与することができる。眼内圧を治療するために調製され
る医薬製剤は典型的には本発明の化合物を約０．１〜１
５重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％含有する。
【００６６】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療、続発性高アルドステロン症、原発性及び続発
性肺高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療及び片頭痛又はレイノー病のような血管
障害の治療に有用である。これらの及び類似疾病に対す
る本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。
【００６７】本発明の組成物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。
【００６８】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができ この検定ではフィ
ゾスチグミン及び向知性薬（nootropic）のようなコリ
ン擬薬が有効であることが知られている。この検定では
ラットを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓
練する。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは
明るく照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に
入れそれらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記
録する。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを
受ける。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬
スコポラミン０．２ｍｇ／ｋｇで前処理されるか又は、
スコポラミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試
験しようとする化合物で処理される。２４時間後ラット
を照明した箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓
練を受けていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の
若いラットは、装置に入れられたことはあるがショック
は受けなかった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに
長くかかる。訓練前にスコポラミンで処理したラットは
２４時間後に試験した場合、このちゅうちょは示さな
い。有効な試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習
に関する破壊作用を克服することができる。典型的には
本発明の化合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で有効である。
【００６９】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグ−ドーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０.８ｍＡ、
０．５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥ
Ｒ）の形成を反映して暗期間中は抑制される。
【００７０】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲で有効である。
【００７１】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で有効である。
【００７２】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲で有効である。
【００７３】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００ｍｇであり１回又は数回で投与すること
ができる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４
０００ｍｇが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０
００ｍｇが更に好ましい。
【００７４】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。
【００７５】最大限の抗精神病活性を得るために本発明
の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及びハロペリ
ドールのような他の抗精神病薬と併用することができ
る。
【００７６】以下の実施例によって、式Ｉの化合物の製
造および医薬組成物へのその混合を説明する。これは、
特許請求の範囲に述べられた発明を制限するものと考え
られるべきでもなく、またそのように解せられるべきで
もない。
【００７７】実施例 １ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエニル〕フ
エニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表
VII の化合物９）工程Ａ ：２−ニトラミノ−４，６−ジメチル−ピリジン
の製造 ２−アミノ−４,６−ジメチルピリジン（１０．０ｇ、
８１．８ｍｍｏｌ）を、０℃において機械的に攪拌され
ている６５ｍｌの硫酸（濃硫酸、ｄ＝１．８４）に分割
して添加した。添加完了後、混合物が均一になるまで、
混合物を室温に暖めた。次に、溶液を−１０℃に冷却
し、予め０℃に冷却した濃硝酸（１１.５ml、ｄ＝１．
４０）と硫酸（８．２ｍｌ、ｄ＝１．８４）との混合物
を、反応物の内温が９℃以上に上がらないような速度で
添加した。添加完了の１０分後に、この冷混合物（−１
０℃）を、４００ｇの砕氷に注いだ。得られたスラリー
を、冷却しながら（氷浴）、濃ＮＨ4ＯＨの添加によっ
て中和（ｐＨ５.５まで）した。濾過によって固形物を
単離し、室温において乾燥して、表題の化合物１３．３
ｇを白色の固体として得た。
【００７８】工程Ｂ：２−アミノ−３−ニトロ−４，６
−ジメチルピリジンの製造 −５℃に冷却した（氷−塩浴中）濃硫酸７５ｍｌに、攪
拌しながら、内温を−３℃以下に保持するような速度
で、４，６−ジメチル−２−ニトラミノピリジン（１
３．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混
合物が均一になるまで（３０分間）０℃に暖めた。この
時点において、ｔlｃ（ＳiＯ2、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン、ＮＨ4ＯＨで中和した試料）は転位が完了した
ことを示した。この混合物を砕氷の４００ｇ上に注ぎ、
濃ＮＨ4ＯＨの添加によってｐＨを５.５に調節した。得
られた黄色のスラリーを０℃に冷却し、濾過し、冷水
（５０ml）で洗浄し、室温において乾燥して、表題の化
合物と５−ニトロ異性体との５５：４５の混合物（1Ｈ
ＮＭＲにより分析）１０．３２ｇを得た。この混合物を
次の工程に直接使用した。
【００７９】工程Ｃ：５,７−ジメチル−２−エチルイ
ミダゾ−〔４,５−ｂ〕ピリジンの製造 メタノール（１．２Ｌ）中の、２−アミノ−３−ニトロ
−４，６−ジメチルピリジンと２−アミノ−５−ニトロ
−４，６−ジメチルピリジンとの５５：４５の混合物の
８．４４ｇの混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２.４ｇ）を
添加した。次に、反応容器を排気し、Ｈ2で１気圧にパ
ージし、１８時間激しく攪拌した。セライト・パッドを
通して濾過し、濃縮して、２，３−ジアミノ−４，６−
ジメチルピリジンと２，５−ジアミノ−４，６−ジメチ
ルピリジンとの混合物の６．６５ｇを暗色の固体として
得た。この混合物の５.４０ｇ（３９.４ｍｍｏｌ）にプ
ロピオン酸（８.８０ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、次
にポリリン酸（１００ｍｌ）を加えた。この攪拌混合物
を９０℃に３時間加熱し、次に１００℃に１時間加熱し
た。フラスコの内壁をスパチラで削って、固体の溶解を
助けた。反応完了後、温かい混合物を３００ｇの氷の上
に注ぎ、その混合物をＮＨ4ＯＨで塩基性にした。この
混合物を抽出し（ＣＨ2Ｃｌ2、各５０ｍｌで４回）、乾
燥し（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮して、表題の化合物と４．６−
ジメチル−２,５−ビス（プロピオンアミド）ピリジン
との混合物を得た。精製（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）して、表題の化合物１．６６ｇを、遅い溶離
成分として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ
６.９５（ｓ,１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，
２Ｈ），２．５４（apparent ｓ，６Ｈ），１．４０
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８０】工程Ｄ：３−ブロモ−４−（４−メチルフ
ェニル）−チオフエン（反応経路ＩＩ−１の化合物１
ａ）の製造 乾燥トルエン（８ml）中のｐ−トリルメチルすず（３.
１７ｇ、１２.４mmol）の溶液にＮ2 を５分間バップリ
ングして、溶液の脱気を行なった。この溶液に、３，４
−ジブロモチオフエン（２．３１ｇ、９．５６ｍｍｏ
ｌ）と触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4（５５２ｍｇ、５ｍｏ
ｌ％）とを添加した。この反応混合物を還流させ（１２
０℃）、一晩放置した。この反応混合物を室温に冷却
し、トルエンをＥｔＯＡｃで置き換えた。セライトのプ
ラッグを通して濾過することによって、不溶解性の塩を
除去した。シリカカラム上でヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーによって生成物を精製して、表
題の化合物１０９ｇ（４５%）を、無色透明な油状物と
して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.３９
（ｓ，３Ｈ），７.２１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．
３３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）； ＦＡＢマス・スペクトル、ｍ／ｅ２５２／２５４
（ｍ+，Ｃ11Ｈ9ＳＢｒとして計算値、２５３）
【００８１】工程Ｅ：３−シアノ−４−（４−メチルフ
ェニル）−チオフエン（反応経路ＩＩ−１の化合物Ｉ
ｂ）の製造 キノリン（３ｍｌ）中の、実施例１の工程Ｄの生成物
（３２９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ
（２３３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
一晩還流加熱（２３５℃）した。この反応物を冷却し、
Ｅｔ2Ｏを加えた。この溶液を９ＮのＨＣｌで洗浄し、食
塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（３５：１）を用いるシリカ・カラ
ムのフラッシュ・クロマトグラフィーによって生成物を
精製して、表題の化合物１７４ｍｇ（６７％）を淡黄色
の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.４２
（ｓ，３Ｈ），７.２８（ｄ，２Ｈ），７.３６（ｄ，１
Ｈ），７.５３（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ）；
ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｅ１９９（ｍ+,Ｃ12Ｈ9Ｓ
Ｎとして計算値、１９９）
【００８２】工程Ｆ：３−Ｎ−トリフエニルメチルテト
ラゾリル−４-（４-メチルフェニル）−チオフエン（反
応経路ＩＩ−１の化合物Ｉｃ）の製造 実施例１の工程Ｅの生成物（１７４ｍｇ，０．８７３ｍ
ｍｏｌ）の乾燥トルエン（７ｍｌ）中の溶液に、Ｍｅ3
ＳｎＮ3（１．０７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、こ
の溶液を還流（１３０℃）させた。白色の固体が沈殿し
た。反応を一晩続けた。出発原料がなお存在していたの
で、Ｍｅ3ＳｎＮ3 ３６３ｍｇを追加した。さらに５時
間経過した後、反応物を室温に冷却した。この反応物に
ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応物を２ＮのＨＣｌと水とで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。蒸発濃縮し、ＮＥｔ3
（２４４μｌ，１.７５ｍｍoｌ）とＰｈ3ＣＣｌ（２１
９ｍｇ，０.７８７ｍｍｏｌ）とを添加した。２時間後
に、この反応物にＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃを加え、溶液を
１０％のクエン酸、１ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。表題の化合物を９４％
収率で単離した。 Ｒf＝０．３３（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.３１
（ｓ，３Ｈ），６.９５（ｄ，８Ｈ），７.０９（ｄ，２
Ｈ），７.２１−７．３４（ｍ，１０Ｈ），８．００
（ｄ，１Ｈ）； ＦＡＢマス・スペクトル、ｍ／ｅ４８５（ｍ＋１,Ｃ31
Ｈ24ＳＮ4として計算値、４８５）
【００８３】工程Ｇ：３−Ｎ−トリフエニルメチルテト
ラゾリル−４−（４−ブロモメチルフエニル）チオフエ
ン（反応経路ＩＩ−１の化合物１ｅ，Ｒ＝Ｈ） 実施例１の工程Ｆの生成物（３２９ｍｇ，０.６８０ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＣＣｌ4（３ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ
（１３３ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）と触媒量のＡＩＢ
Ｎとを添加した。この混合物を還流加熱（１００℃）し
た。２時間後に反応物を室温に冷却し、濾過によって不
溶性のコハク酸イミドを濾別した。溶剤をＥｔＯＡｃで
置換し、１ＮのＮａＯＨと食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、濾過した。溶剤を除去して、粗生成物４
２８ｍｇ（１００％）を黄色の泡体として得た。 Ｒf＝０．３２（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【００８４】工程Ｈ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔４−（４−（３−Ｎ−トリフエニルメチルテト
ラゾール−５−イル）チエニル）−フエニル〕メチルイ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｃからの５,７−ジメチル−２−エチルイミダゾピ
リジン（８８ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ2 雰囲気下において、ＮａＨ
の油中分散物（８０％）（２４ｍｇ，０．８１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。これに、実施例１の工程Ｇの生成物
（２１４ｍｇ，粗製品）の乾燥ＤＭＦ（１ml）中の溶液
を加えた。５時間後に、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１０
滴）を 加えて反応を停止した。溶媒をＣＨ2Ｃｌ2で置
き換え、反応混合物を濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（２：１）を用いるシリカ・カラム上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィーによって生成物を精製した。 Ｒf＝０．２４（１：１，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.２３
（ｔ，３Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，
３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），５.３８（ｓ，２
Ｈ），６．８３−７．３０（ｍ，２１Ｈ），８．０２
（ｄ，１Ｈ）。
【００８５】工程Ｉ： ５，７−ジメチル（２−エチル
−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−チエニル〕フエニル〕−メチル〕イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｈの生成物のメタノール（１０ml）中の
溶液に、９ＮのＨＣｌ（１０滴）を加えた。３０分後
に、溶剤を除き、生成物をＥｔ2Ｏから摩砕して、表題
の化合物７４ｍｇ（工程Ｈ及びＩを通じて４７％）を白
色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１.４２
（ｔ，３Ｈ），２.７２（ｓ，３Ｈ），２.７３（ｓ，３
Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），
７.２７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４
４（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｄ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，１Ｈ）； ＦＡＢマス・スペクトル、ｍ／ｅ４１６（ｍ＋１，Ｃ22
Ｈ21ＳＮ7として計算値、４１６）
【００８６】実施例 ２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４−チエニル〕フエニ
ル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII
の化合物７）工程Ａ ： ２−ニトラミノ−４，６−ジメチル−ピリジ
ンの製造 ０℃において機械的に攪拌している濃硫酸（ｄ＝１.８
４）の６５ｍｌに、２−アミノ−４，６−ジメチルピリ
ジン（１０．０ｇ，８１．８ｍｍｏｌ）を分割して添加
した。添加完了後、混合物が均一になるまで混合物を室
温に暖めた。次に、この溶液を−１０℃に冷却し、予備
冷却（０℃）された濃硝酸（１１．５ｍｌ，ｄ＝１．４
０）と硫酸（８．２ｍｌ，ｄ＝１．８４）との混合物
を、反応の内温が−９℃以上に上らないような速度で添
加した。添加完了の１０分後に、この冷混合物（−１０
℃）を４００ｇの砕氷上に注いだ。得られたスラリー
を、冷却しながら（氷浴）、濃ＮＨ4ＯＨの添加によって
中和（ｐＨ５．５）した。固形物を濾過単離し、室温に
おいて乾燥して、表題の化合物１３．３ｇを白色固体と
して得た。
【００８７】工程Ｂ： ２−アミノ−３−ニトロ−４，
６−ジメチル−ピリジンの製造 −５℃（氷−塩浴）に冷却された攪拌濃硫酸の７５ｍｌ
に、内温が−３℃以下に保持されるような速度で、４,
６−ジメチル−２−ニトラミノピリジン（１３．２ｇ，
７９ｍｍｏｌ）を分割添加した。この混合物が均一にな
るまで０℃に温めた。この時点において、ｔlｃ（Ｓi
Ｏ2、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＮＨ4ＯＨで中和
した試料）は転位が完了していることを示した。この混
合物を４００ｇの砕氷上に注ぎ、濃ＮＨ4ＯＨを添加し
てｐＨを５.５に調節した。得られた黄色のスラリーを
０℃に冷却し、濾過し、冷水（５０ml）で洗浄し、室温
において乾燥して、表題の化合物と５−ニトロ異性体と
の５５：４５の混合物（1Ｈ ＮＭＲにより分析）１０．
３２ｇを得た。この混合物は、次の工程に直接使用し
た。
【００８８】工程Ｃ： ７−メチル−２−プロピル−３
−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−チエニル〕フエニル〕メチル〕-イミダゾ〔４,５−
ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程ＤからＩの手順に従って、ただし工程Ｈ
においては５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジンを工程Ｂの生成物で置き換え
て、表題の化合物を製造することができた。
【００８９】実施例 ３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）-４-
チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン（表 VII の化合物２） 工程Ａ ： ２−エチル−７−メチルイミダゾ−〔４，５
−ｂ〕ピリジン−４−オキシドの製造 実施例２の工程ＡおよびＢに従って製造した２−エチル
-７-メチルイミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン〔ただし、工
程Ｂにおいては酪酸の代りにプロピオン酸を（欧州特許
出願第４００９７４号、１９９０年５月１２日、に記載さ
れている。）〕、そしてＣＨＣｌ3 中のｍ−クロロ・パ−
安息香酸（４４．６ｇ，８０乃至９０％）を用いて０．
５時間還流加熱した。この混合物を濃縮し、精製して
（ＳiＯ2、１００％ＣＨ2Ｃｌ2から３０％ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨへ勾配）、表題の化合物２９．８ｇを固体とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ
８.１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）。
【００９０】工程Ｂ： ５−クロロ−２−エチル−７−
メチル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ａの生成物２９．７５ｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）と
ＣＨＣｌ3（２５ｍｌ）と、ＰＯＣｌ3 （１６０ｍｌ）
との混合物を８０℃に１時間加熱した。氷の上に注いだ
後、ＮＨ4ＯＨを注意深く添加して混合物を中和し、Ｅt
ＯＡｃで抽出した。濃縮して表題の化合物２３．８ｇを
固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７.０７（ｓ,１Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５
Ｈｚ），２.６７（ｓ，３Ｈ），１.４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７.５Ｈｚ）。
【００９１】工程Ｃ： ５−ブロモ−２−エチル−７−
メチル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｂの生成物２２．２ｇ（０．１１３ｍｏｌ）の３０
％ＨＢｒ−ＨＯＡｃ中の混合物を、１００℃に１９時間
加熱した。この混合物を氷の上に注ぎ、ＮＨ4ＯＨで中
和し、ＥｔＯＡｃで５回抽出し、有機層を集めて濃縮
し、ＥｔＯＡｃから晶出させた後に、表題の化合物１５
ｇ（第１回の生成物）を固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７.２２（ｓ,１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５
Ｈｚ），２.６６（ｓ，３Ｈ），１.４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７.５Ｈｚ）。
【００９２】工程Ｄ： ３-ベンジル−５−ブロモ−２
−エチル−７−メチルイミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン
の製造 工程Ｃの生成物１０ｇ（３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０
ｍｌ）中の溶液に、室温において、ＮａＨ（８０％の油
中分散物１.３ｇ，４３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分
後に、臭化ベンジル（５．１５ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を１６時間攪拌した。この混合物を５０
０ｇの氷の上に注ぎ、固形残渣を濾過し、水洗し、風乾
して、表題の化合物１３ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７．３３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７.１９（ｓ，１
Ｈ），７.１１−７.０７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，
２Ｈ），２.７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.６
３（ｓ，３Ｈ），１.２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ）。
【００９３】工程Ｅ： ３-ベンジル−５−シアノ−２
−エチル−７−メチルイミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン
の製造 工程Ｄの生成物６２０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）とＣｕＣ
Ｎ（８０６ｍｇ，９.０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素
雰囲気下において、ピリジン（４ｍｌ）中で１０時間還
流加熱した。反応物を冷却し、次に水（５０ｍｌ）、Ｋ
ＣＮ（１.１７ｇ）およびＥtＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加
し、この混合物を５０℃に５分間加熱した。冷却し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出して、表題の化合物４
６７ｍｇを黄褐色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７.４０（ｓ,１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３
Ｈ），７.１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４４
（ｓ，２Ｈ），２.８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），
２.６７（ｓ，３Ｈ），１.３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５
Ｈｚ）。
【００９４】工程Ｆ： ３−ベンジル−２−エチル−７
−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸メチルエステルの製造 工程Ｅの生成物４４０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の、Ｈ2
ＳＯ4（４ｍｌ）とＨ2Ｏ（４ｍｌ）との中の溶液を、８
０℃に８時間加熱した。この反応物を冷却し、メタノー
ル（１５０ｍｌ）を添加し、次にこの混合物が塩基性に
なるまで濃ＮＨ4ＯＨを添加した。白色固体（ＮＨ4）2
ＳＯ4 を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。水とＭｅＯＨと
を真空中において除去し、残渣をＭｅＯＨ中に取り出
し、次に濾過して残っている（ＮＨ4）2ＳＯ4 を除い
た。濃縮後に、トルエンから蒸発させることによって、
残渣から水を除き、無水の３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０
ｍｌ）を添加し、この混合物を室温において一晩攪拌し
た。濾過、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2と５％Ｎａ2ＣＯ3とから
抽出して、表題の化合物の粗製品７５０ｍｇを固体とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７.９３（ｓ,１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３
Ｈ），７.１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５３
（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.７０（ｓ，３Ｈ），１.２９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）。
【００９５】工程Ｇ： ２−エチル−７−メチルイミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエス
テルの製造 ＭｅＯＨ（３０ml）中の工程Ｆの粗生成物７５０ｍｇ
と、濃ＨＣｌ水（１mｌ）と湿ったパールマン（Ｐearlm
an's）触媒１００ｍｇとの混合物を、１気圧のＨ2下に
おいて２４時間振盪した。反応が完了していないので、
触媒をさらに１００ｍｇ追加し、上記の条件下におい
て、さらに２４時間振盪した。濾過、濃縮し、稀ＮＨ4
ＯＨとＥｔＯＡｃとから抽出し、次にＮａ2ＳＯ4 で乾
燥し、濃縮し、精製して（ＳｉＯ2，５％ ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）、表題の化合物２５０ｍｇを固体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ
７.９０（ｓ,１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（ｓ，３
Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００９６】工程Ｈ： ５−カルボメトキシ−２−エチ
ル−７−メチル−３−〔〔４−〔３−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｉの手順に従って、ただし実施例
１の工程Ｈにおいては５，７−ジメチル−２−エチルイ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの代りに工程Ｇの生成物
を用いて、表題の化合物を製造することができた。
【００９７】実施例 ４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）-４
−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕−ピリジン（表 VII の化合物４） 実施例３の手順に従って、ただし実施例３の工程Ａにお
いては２−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジンの代りに７−メチル−２−プロピルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンを使用して、表題の化合物を製
造することができた。
【００９８】実施例 ５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエ
ニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピ
リジン（表 VII の化合物３） 実施例３の手順に従い、そうして最終工程としてエステ
ルの加水分解を行なって、表題の化合物を製造すること
ができた。
【００９９】実施例 ６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕−ピリジン（表 VII の化合物５） 実施例４の手順に従い、そうして最終工程としてエステ
ルの加水分解を行なって、表題の化合物を製造すること
ができた。
【０１００】実施例 ７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−チエニル〕−フエニル〕メチル〕
ベンゾイミダゾール（表Ｖの化合物１） 工程Ａ ： ２−プロピルベンゾイミダゾールの製造 ０−フェニレンジアミン〔対応する二塩酸塩から得た
（１．０ｇ，５．５２ｍｍoｌ）〕のメタノール（３０
ｍｌ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（３.６４ｇ，１
８．２ｍｍｏｌ）を水溶液（６０ｍｌ）として添加し
た。室温において１０乃至１５分間攪拌した後に、ブチ
ルアルデヒド（０．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加
し、この混合物を４時間１００℃に加熱した。ブチルア
ルデヒドの０．２ｇを追加し、この混合物を室温におい
て一晩攪拌した。反応物を濾過し、残渣をメタノール
（４０ml）に溶解した。この溶液にＨ2Ｓを約１０分間
バブリングし、次に窒素流を通した。ＣuＳを濾去し、
濾液を真空中において蒸発させた。次に、酢酸エチル／
ヘキサン（３：１）を用いるフラッシュ・クロマトグラ
フィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物
（０．１４ｇ，１６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）： δ １．０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ３Ｈ），１.８８
（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ），７.
２（ｍ，２Ｈ），７.５（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ １６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】工程Ｂ： ２−プロピル−１−〔〔４−
〔３-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエニ
ル〕フエニル〕メチル〕ベンズイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｉに従って、ただし実施例１の工
程Ｈにおいては５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
−〔４，５−ｂ〕ピリジンの代りに工程Ａの生成物を用
いて、表題の化合物を製造することができた。
【０１０２】実施例 ８ ２−ブチル−１−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４−チエニル〕−フエニル〕メチル〕ベ
ンゾイミダゾール（表Ｖの化合物２） 工程Ａ ： ２−ブチルベンゾイミダゾールの製造 ０−フエニレンジアミン（０．１７１ｇ，１．５８ｍｍ
ｏｌ）の無水エタノール（８ｍｌ）中の溶液に、エチル
・バレリルイミデート（０．３１３ｇ，１．９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物を一晩還流させた。反応物を
室温に冷却し、真空中において濃縮した。残渣を酢酸エ
チルと飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液とに分配した。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍｌ）し
た。有機層を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、真空中において濃縮した。このようにして得られた
粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いる
シリカ・ゲル上の中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）によって精製して、クリーム色の結晶性固体（０．
１９ｇ，６９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２
Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２
（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ１７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】工程Ｂ： ２−ブチル−１−〔〔４−〔３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエニル〕
フエニル〕メチル〕ベンゾイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｉに従って、ただし実施例１の工
程Ｈにおいては５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕−ピリジンの代りに工程Ａの生成物を用
いて、表題の化合物を製造することができた。
【０１０４】実施例 ９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４−
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエニ
ル〕フエニル〕メチルプリン（表 VI の化合物１７） 工程Ａ ： ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−プ
リンの製造 ２−メトキシ−エタノール（２４ｍｌ）中の、２−クロ
ロ−４，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン（０．
８０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトブチレ
ート（１．２ｍｌ，７．６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯ
Ｈ（０．０８ｇ）の混合物を、油浴中において２４時間
１４０℃に加熱した。実施例１２の工程２に記載の如く
にして生成物を単離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：
１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、結晶性の表題の化合物（０．５ｇ，４７％）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１.０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，
３Ｈ），１.９（ｑ，２Ｈ），２.８２（ｓ，３Ｈ），
３.０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／
ｅ２１１および２１３（Ｍ＋Ｈ）。 元素分析： 計算値（Ｃ9Ｈ11Ｎ4Ｃｌとして）： Ｃ，５１.３１； Ｈ，５.２６； Ｎ，２６.６０ 分析値：Ｃ，５１.４３； Ｈ，５.５０； Ｎ，２６.８１
【０１０５】工程Ｂ： ２−クロロ−６−メチル−８−
プロピル−９−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−チエニル〕−フエニル〕メチル〕プリ
ンの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｉに従って、ただし実施例１の工
程Ｈにおいては５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕−ピリジンの代りに工程Ａの生成物を用
いて、表題の化合物を製造することができた。
【０１０６】実施例 １０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−チエニル〕フエニル〕メチル〕プリン（表VIの化合物
１８） 工程Ａ ： ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロ
ピル−プリンの製造 ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−プリン（実施
例３２の工程１から）（０．１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）
のエタノール（２ｍｌ）中の溶液に、０℃において、凝
縮ジメチルアミン（１ｍｌ）を添加した。次に、この混
合物をスチール・ボンベ中に入れて、１１０℃に７時間
加熱した。反応物を冷却し、混合物を真空中において濃
縮した。残渣をＣＨＣｌ3と水とに分配し、有機層を分離
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶剤を除去した後に得られ
た粗生成物を、ＣＨＣｌ3 中５％ＭｅＯＨを使用するシ
リカ・ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、表題の化合物を無定形の固体（０．０６５
ｇ，６４％）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １.０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，
３Ｈ），１.８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２.６５
（ｓ，３Ｈ），２.８（ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２
（ｓ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２０（Ｍ＋
Ｈ）。
【０１０７】工程Ｂ： ２−ジメチルアミノ−６−メチ
ル−８−プロピル−９−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチ
ル〕プリンの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｉに従って、ただし実施例１の工
程Ｈにおいては５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
〔４，５−ｂ〕−ピリジンの代りに工程Ａの生成物を使
用して、表題の化合物を製造することができた。
【０１０８】実施例 １１ ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４-〔２−ブロ
モ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チエ
ニル−〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン（表 VII の化合物１７） 工程Ａ ： ２−ブロモ−３−（Ｎ−トリフエニルメチル
・テトラゾール−５−イル）−４−（４−メチルフエニ
ル）チオフエン（反応経路ＩＩ−１の化合物１ｄ Ｒ＝
Ｂｒ）の製造 実施例１の工程Ｆの生成物（１０１ｍｇ，０．２０８ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液をＮ2 雰囲気
において、ドライアスト／アセトン浴で−７８℃に冷却
し、この溶液にｔＢｕＬｉの１．７Ｍの溶液（０．１９
０ｍｌ，０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、
橙色から赤色に、ゆっくりと変り、そして色が消えた。
この反応物にｔＢｕＬｉ ０．１９０ｍｌを追加した。
赤色が残っている間に、Ｂｒ2 （０．４０ｍｌ，０．４
２ｍｍｏｌ）を添加した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３
５：１）を使用するシリカ・カラム上のフラッシュクロ
マトグラフィーによって生成物を精製した。溶剤を除去
して、表題の化合物の粗生成物６０ｍｇ（５１％）を得
た。 Ｒf＝０.４８（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【０１０９】工程Ｂ： ２−ブロモ−３−Ｎ−トリフエ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル−４−（４−ブロ
モメチルフエニル）チオフエン（反応経路ＩＩ−１の化
合物１ｅ，Ｒ＝Ｂｒ）の製造 工程Ａの生成物（２２ｍｇ,粗製）の乾燥ＣＣｌ4（３ｍ
ｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（７ｍｇ，０．０４４８ｍｍｏ
ｌ）と触媒量のＡＩＢＮとを添加した。反応物を還流
（１００℃）させた。２時間後に、反応物を室温に冷却
し、不溶のコハク酸イミドを濾過によって取り除いた。
溶剤をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに置き換え、１ＮのＮａＯＨ
と食塩水とで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。
溶剤を除去して、表題の化合物の粗生成物４３ｍｇ（１
００％）を得た。 Ｒf＝０.６６（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【０１１０】工程Ｃ： ５,７−ジメチル−２−エチル
−３−〔４-（４−（２−ブロモ−３−Ｎ−トリフエニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）−チエニル）フエニ
ル〕メチル〕イミダゾール〔４，５−ｂ〕ピリジンの製
造 実施例１の工程Ｃからの５，７−ジメチル−２−エチル
イミダゾ−ピリジン（９ｍｇ，０．０５１４ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に、Ｎ2 雰囲気下にお
いて、油中８０％のＮａＨ（６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応物を３０分間攪拌した。これに、
工程Ｂの生成物（４３ｍｇ，粗製）の乾燥ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中の溶液を添加した。１時間後に、ＮＨ4Ｃｌの飽和
溶液で反応を停止した。ＤＭＦをＥｔＯＡｃに置き換
え、濾過によって不溶性の塩を除去した。ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（２：１）を使用するシリカ・カラム上のフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製し
た。溶媒を除去して、表題の化合物の粗生成物５ｍｇ
（工程ＡからＣまでで２３％）を得た。 Ｒf＝０.２０（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【０１１１】工程Ｄ： ５,７−ジメチル−２−エチル
−３−〔４-（３−（２−ブロモ−３−テトラゾール−
５−イル）チエニル）フエニル〕−メチル〕イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｃの生成物（５ｍｇ，粗製物）のＭｅＯＨ（１ｍ
ｌ）中の溶液に９ＮのＨＣｌ（２滴）を添加した。３０
分後に、真空中において溶媒を除去し、ＣＨＣｌ3：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（５０：１０：１）を用いて溶離する
シリカ・カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って生成物を精製した。溶剤を除去して、表題の生成物
３ｍｇ（工程ＡからＤまでで２４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）： δ １.２７
（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）， ２．６４
（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），５．５３（ｓ，
２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１
Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】実施例 １２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−ブロモ
−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４−チエニ
ル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４,５−ｂ〕−ピリ
ジン（表 VII の化合物１８） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピル−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン（実施例２の工程Ｃの生成物）
を使用して、表題の化合物を得ることができた。
【０１１３】実施例 １３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ
−〔４,５−ｂ〕−ピリジン（表 VII の化合物１９） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−エチル−７−メチル−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン（実施例３の工程Ｇの生成物）を用い
て、表題の化合物を製造することができた。
【０１１４】実施例 １４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ
−〔４,５−ｂ〕−ピリジン（表 VII の化合物２０） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピル−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンを用いて、表題の化合物を製造
することができた。
【０１１５】実施例 １５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ−
〔４,５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物２１） 実施例１３の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１１６】実施例 １６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ
−〔４,５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物２２） 実施例１４の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１１７】実施例 １７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４−チエニル〕フエニ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール（表Ｖの化合物３） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし工程
Ｄのヘテロ環化合物の代りに、実施例７の工程Ａからの
２−プロピルベンズイミダゾールを用いて、表題の化合
物を製造することができた。
【０１１８】実施例 １８ ２−ブチル−１−〔〔４-〔２-ブロモ−３−（１Ｈ-テ
トラゾール−５−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メ
チル〕ベンズイミダゾール（表Ｖの化合物４） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし工程
Ｄのヘテロ環化合物の代りに、実施例８の工程からの２
−ブチルベンズイミダゾールを用いて、表題の化合物を
製造することができた。
【０１１９】実施例 １９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４-
〔２-ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕プリン（表VI の
化合物１９） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−クロロ−６−メチル−８−プロピル・
プリン（実施例９の工程Ａの生成物）を用いて、表題の
化合物を製造することができた。
【０１２０】実施例 ２０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４−〔２−ブロモ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−チエニル〕フエニル〕メチル〕プリン
（表 VI の化合物２０） 実施例１１の工程Ａ乃至Ｄの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プ
ロピルプリン（実施例１０の工程Ａの生成物）を用い
て、表題の化合物を製造することができた。
【０１２１】実施例 ２１ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チエニル〕フ
エニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表
VII の化合物１４） 工程Ａ ： ２−〔（Ｎ−トリフエニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル〕チオフエン（反応経路ＩＩ−３の化合
物３ａ，Ｙ＝Ｓ）の製造 ２−シアノチオフエン（１．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）
の乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｍｅ3ＳｎＮ3
（２.８ｇ，１３.６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を、Ｎ2 雰囲気下において、１２時間還流下で攪拌し
た。反応物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２Ｎ
のＨＣｌと水とで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、真空中で濃縮した。遊離のテトラゾールを含
有している残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐ
ｈ3ＣＣｌ（３.２ｇ，０.９当量）とＮＥｔ3（３．６ｍ
ｌ）とを添加した。２０分後にこの混合物をＥｔ2Ｏ／
ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、１０％のクエン
酸、食塩水で洗浄した。有機相を無水のＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、真空中で濃縮した。生成物をヘキサンから再結
晶して精製した。表題の化合物を８０％の収率で単離し
た。 Ｒf＝０.３３（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７.１２−
７.２１（comp，８Ｈ），７．２８−７．４０（comp，
８Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７.７９（ｄｄ，１
Ｈ）。
【０１２２】工程Ｂ： ２−トリメチルシリル−５−
（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル〕チ
オフエン（反応経路ＩＩ−３の化合物３ｂ，Ｙ＝Ｓ）の
製造 工程Ａの生成物（１．００ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｎ2 雰囲気下におい
て、ドライアイス／アセトン浴で−２０℃に冷却した。
これに、注射器を使って、ｎＢｕＬｉの１.６Ｍの溶液
（２．３８ｍｌ，３.８１ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応混合物は橙色になり、次に赤色となり、そして濁っ
た。この反応物を−１０℃に暖め、そして４５分間攪拌
した。次に、この反応物を−５０℃に冷却し、注射器を
使ってＴＭＳＣｌ（０．３２２ｍｌ，２.５４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応物を０℃に暖め、そしてＮＨ
4Ｃｌの飽和溶液（５滴）で反応を停止した。溶媒をＥt
2Ｏ／ＥｔＯＡｃに置換し、水および食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（４０：１）で溶離するシリカ・カラム上のフラッシュ
・クロマトグラフィーによって生成物を精製した。溶剤
を除去して、表題の生成物８４９ｍｇ（７２％）を微橙
色の固体として得た。 Ｒf＝０.４０（１５：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．３２
（ｓ，９Ｈ），７.１３−７.１５（ｍ，５Ｈ）,７.２２
（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３３（ｍ，１０Ｈ），７.
８２（ｄ，１Ｈ）。
【０１２３】工程Ｃ： ２−トリメチルシリル−４−ト
リメチルすず−５−（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾ
ール−５−イル〕−チオフエン（反応経路ＩＩ−３の化
合物３ｃ，Ｙ＝Ｓ）の製造 工程Ｂの生成物（７５２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液を、Ｎ2 雰囲気下におい
て、ドライアイス／アセトン浴を用いて−２０℃に冷却
した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液
（１．５３ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌ）を注射器で添加し
た。反応物は赤色になった。反応物を−１０℃まで暖め
た時に、色は橙色に変り始め、反応の停止を示す。反応
物を再び−２０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ溶液の１．５３
ｍｌを追加した。反応物は濃赤色に変った。反応物を−
１０℃に暖め、この温度において４５分間攪拌した。反
応物を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＭ
ｅ3ＳｎＣｌ（８４４ｍｇ，４.２４ｍｍoｌ）の溶液を
カニューレで添加した。反応物を室温に暖め、ＮＨ4Ｃ
ｌの飽和溶液で反応を停止した。フラスコにＥｔ2Ｏ／
ＥtＯＡｃを加え、溶液を１ＮのＮａＯＨおよび食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過した。ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶離するシリカ・カラム上
のフラッシュ・クロマトグラフィーによって生成物を精
製した。溶剤を除去して、表題の化合物８７９ｍｇ（８
７％）を白色の固体として得た。 Ｒf＝０.５４（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．１３
（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ），７.１２−７.３
５（ｍ，１６Ｈ）。
【０１２４】工程Ｄ： ２−トリメチルシリル−４−
（４−（１−メトキシカルボニル）フエニル）−５−
（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル〕チ
オフエン（反応経路ＩＩ−３の化合物３ｄ，Ｙ＝Ｓ）の
製造 工程Ｃの生成物（１９４ｍｇ，０.３０８ｍｍoｌ）の乾
燥ＤＭＦ（１.５ｍｌ）中の濃厚溶液に、ｐ−ヨードメ
チル・ベンゾエート（１５３ｍｇ，０．５８３ｍｍｏ
ｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２２ｍｇ，１０ｍoｌ
％）とを添加した。この反応物を７５℃に数時間加熱し
た。加熱によってトリチルが幾らか除かれるのでＮＥｔ
3（０．０６４５ｍｌ，０．４６３ｍｍoｌ）とＰｈ3Ｃ
Ｃｌ（５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とを添加した。Ｄ
ＭＦをＥｔＯＡｃで置き換え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（１５：１）を用いて溶離するシリカ・カラム上のフラ
ッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製した。
溶媒を除去して、表題の化合物１１６ｍｇを白色の固体
として得た。 Ｒf＝０.３２（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
【０１２５】工程Ｅ： メシレート３ｅ（反応経路ＩＩ
−３の化合物３ｅ，Ｙ＝Ｓ）の製造 工程Ｄの生成物（１１６ｍｇ，粗製品）の乾燥ＴＨＦ
（２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ2 雰囲気下、０℃に冷却し
て、ＬＡＨ溶液（０.５８０ml，０.５８０ｍｍoｌ）を
注射器で添加した。ガスの発生が和らいだ時（約５分）
に、氷浴を取り除き、反応物を室温に暖めた。反応物に
Ｅｔ2Ｏ を添加し、次に水を１滴、５．０ＮのＮａＯＨ
を１滴、さらに水を１滴加えた。不溶性の塩が沈殿し
た。ＭｇＳＯ4 を加え、濾過して固形物を除去した。溶
媒を除いて、粗製の一級アルコールの１４２ｍｇ（１０
０％ ２工程）を得た。 Ｒf＝０.４１（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｎ2 雰囲気下において、この一級アルコール（１４２ｍ
ｇ、粗製品）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１.５ｍｌ）に溶解
し、そして０℃に冷却した。この溶液に、ＮＥｔ
3（０．０５９５ｍｌ，０．４２９ｍｍｏｌ）、ＣＨ3Ｓ
Ｏ2Ｃｌ（０.０３０ｍｌ，０．３８８ｍｍｏｌ）および
触媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジン（２ｍｇ，９
ｍｏｌ％）を添加した。この反応物を０℃に保持した。
１時間後に、反応物を室温に暖め、反応物にＥt2Ｏ／Ｅ
ｔＯＡｃを添加した。この溶液を１０％のクエン酸、１
ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濾過した。溶剤を除去して表題の化合物の粗製物１
１３ｍｇ（工程ＤからＥまでで９０％）を得た。 Ｒf＝０.４２（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） このメシレートを、さらに精製することなく、使用し
た。
【０１２６】工程Ｆ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−トリフエニル−メチルテト
ラゾール−５−イル）−３−チエニル〕フエニル〕−メ
チル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｃの５，７−ジメチル−２−エチルイミ
ダゾ−ピリジン（６１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％の油
中分散物、２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2 雰囲
気下において添加した。この反応物を３０分間攪拌し
た。この混合物に、実施例３の工程Ｅの生成物（１１３
ｍｇ，粗製品）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液を
添加した。４５分後に、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停
止し、ＤＭＦを除去した。溶媒をＥtＯＡｃに置き換え、
濾過によって不溶性の塩を除いた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１．５：１〜２：１）の勾配によって溶離するシリ
カ・カラム上のフラッシュ・クロマトグラフィーによっ
て生成物を精製した。溶媒を除去して、表題の化合物２
９ｍｇ（工程ＣからＦまでで１４％）を得た。 Ｒf＝０.４９（２：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 ）δ１.２２
（ｔ，３Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，
３Ｈ），２.７０（ｑ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２
Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，９Ｈ），７．０７
（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１１Ｈ），
７．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０１２７】工程Ｇ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）-３−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｆの生成物（１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（１ｍｌ）中の溶液に、２ＮのＨＣｌ（１０滴）
を添加した。数時間後に、溶剤を除去し、生成物をＥt2
Ｏと共に摩砕して、表題の化合物１５ｍｇ（７５％）を
淡黄色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ ）δ１.４１
（ｔ，３Ｈ），２.７０（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｑ，
２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４２
（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）；ＦＡＢ mass sp
ectrum，ｍ／ｅ４１６（ｍ＋１，Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｓとして
計算値、４１６）
【０１２８】実施例 ２２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−３−チエニル〕フエニ
ル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII
の化合物１５） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピルイミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジン（実施例２の工程Ｂの生成物）
を使用して、表題の化合物を製造することができた。
【０１２９】実施例 ２３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン（表 VII の化合物２３） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−エチル−７−メチルイミダゾ−〔４，
５−ｂ〕ピリジン（実施例３の工程Ｇの生成物）を使用
して、表題の化合物を製造することができた。
【０１３０】実施例 ２４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−
チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ-〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物２４） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピルイミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジンを用いて表題の化合物を製造す
ることができた。
【０１３１】実施例 ２５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チエ
ニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン（表 VII の化合物２５） 実施例２３の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１３２】実施例 ２６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物２６） 実施例２４の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１３３】実施例 ２７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−３−チエニル〕−フエニル〕メチル〕
ベンゾイミダゾール（表Ｖの化合物１１） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇに従って、ただし工程Ｄのヘ
テロ環化合物の代りに実施例７の工程Ａからの２−プロ
ピルベンゾイミダゾールを使用して、表題の化合物を製
造することができた。
【０１３４】実施例 ２８ ２−ブチル−１−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−３−チエニル〕−フエニル〕メチル〕ベ
ンゾイミダゾール（表Ｖの化合物１２） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし工程
Ｄのヘテロ環化合物の代りに実施例８の工程Ａからの２
−ブチルベンゾイミダゾールを使用して、表題の化合物
を製造することができた。
【０１３５】実施例 ２９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４-
〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チエニ
ル〕フエニル〕メチル〕プリン（表 VI の化合物２１） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプ
リン（実施例９の工程Ａの生成物）を使用して、表題の
化合物を製造することができた。
【０１３６】実施例 ３０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
チエニル〕フエニル〕メチル〕プリン（表 VIの化合物
２２） 実施例２１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プ
ロピルプリン（実施例１０の工程Ａの生成物）を用い
て、表題の化合物を製造することができた。
【０１３７】実施例 ３１ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フラニル〕フ
エニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表
VII の化合物２７） 工程Ａ ： ２−〔（Ｎ−トリフエニルメチル）−テトラ
ゾール−５−イル〕フラン（反応経路ＩＩ−３の化合物
３ａ，Ｙ＝ｏ）の製造 乾燥トルエン（３０ｍｌ）中のシアノフラン（３．８４
ｇ，４１.３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ3ＳｎＮ3（１０
ｇ，１.２当量）を添加した。この混合物を、Ｎ2雰囲気
下において１２時間還流下で攪拌した。この反応物混合
物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＨＣｌと水とで洗浄し
た。有機相を無水のＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中にお
いて濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）と ＮＥ
ｔ3（１１．０ｍｌ、２当量）とに溶解し、Ｐｈ3ＣＣｌ
（１０.３ｇ，０.９当量）を添加した。１時間後に、こ
の混合物をＥｔ2Ｏ／ＥtＯＡｃで希釈し、１０％クエン
酸、１ＮのＮａＯＨ、および食塩水で洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を
ヘキサンから晶出させた。３５％の収率で表題の化合物
を単離した。 Ｒf＝０.３０（１０：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ６.５３
（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．１８（comp，６Ｈ），
７．２１−７．４０（comp, １０Ｈ），７．５７（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
【０１３８】工程Ｂ： ２−トリメチルシリル−５−
（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル〕フ
ラン（反応経路ＩＩ−３の化合物３ｂ，Ｙ＝Ｏ） 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程Ａの生成物（１.００
ｇ，２.６５ｍ ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2 雰囲気下におい
て、ドライアイス／アセトン浴で−２０℃に冷却した。
この溶液に１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５ｍ
ｌ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、徐々に赤
色になった。反応物を−１０℃に暖めた時に、色が褐色
に変り、そして反応物が濁って来た。反応物を−５０℃
に冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．３３５ｍｌ，２．６４ｍｍ
ｏｌ）を注射器で添加した。反応物を０℃に暖め、ＮＨ
4Ｃｌの飽和溶液（６滴）で反応を停止した。溶媒をＥt
ＯＡｃで置き換え、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で
溶離するシリカ・カラム上のフラッシュ・クロマトグラ
フィーによって生成物を精製した。溶剤を除去して、表
題の化合物５９０ｍｇ（５０％）を白色の固体として得
た。 Ｒf＝０.３２（１５：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ ０.２９
（ｓ，９Ｈ），６.６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，
１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，１５Ｈ）。
【０１３９】工程Ｃ： ２−トリメチルシリル−４−ト
リメチル−すず−５−（Ｎ−トリフエニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）フラン（反応経路ＩＩ−３の化合物
３ｃ，Ｙ＝Ｏ） 工程Ｂの生成物（５３２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を、Ｎ2 雰囲気下におい
て、ドライアイス／アセトン浴で−２０℃に冷却した。
この溶液に、注射器で、１.６ＭのｎＢｕＬiの溶液
（１.１３ｍｌ，１.８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を−１０℃に暖め、この温度において４５分間攪拌し
た。色が消えるので、１．６ＭのｎＢｕＬｉの１．１３
ｍｌを追加した。この反応物を−６０℃に冷却し、乾燥
ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中のＭｅ3ＳｎＣｌ（５００ｍｇ，
２．５ｍｍｏｌ）を溶液をカニューレで添加した。反応
物を室温に暖めた。フラスコにＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを
加え、溶液を１ＮのＮａＯＨ、水、および食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ（５０：１）で溶離するシリカ・カラム上のフラッ
シュ・クロマトグラフィーによって生成物を精製した。 Ｒf＝０.５４（１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） 溶剤を除去して、表題の化合物５２０ｍｇ（７２％）を
白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，Ｃ
ＤＣｌ3）δ ０.０５（ｓ，９Ｈ），０.３０（ｓ，９
Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１３
（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４０】工程Ｄ： ２−トリメチルシリル−４−
（４−（１−メトキシカルボニル）フエニル）−５−
（Ｎ−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル〕フ
ラン（反応経路ＩＩ−３の化合物３ｄ，Ｙ＝Ｏ）の製造 工程Ｃの生成物（１８７ｍｇ，０.３０５ｍｍoｌ）の乾
燥ＤＭＦ（１.５ｍｌ）中の濃厚溶液に、ｐ−ヨードメ
チルベンゾエート（１６０ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）
とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２２ｍｇ，１０ｍoｌ％）と
を添加した。この反応物を数時間７５℃に加熱した。加
熱によってトリチルが幾らか失われるので、ＮＥｔ
3（０．０４３ｍｌ，０．３１ｍｍoｌ）とＰｈ3ＣＣｌ
（４１ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）とを添加した。ＤＭＦ
をＥｔＯＡｃに置き換え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３
０：１〜１５：１）の勾配によって溶離するシリカ・カ
ラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物
を精製した。溶媒を除去して、表題の化合物１００ｍｇ
（５６％）を得た。 Ｒf＝０.２３（１０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ ０.３４
（ｓ，９Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，
１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，６Ｈ），７．２４−
７．３４（ｍ，９Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．８
６（ｄ，２Ｈ）。
【０１４１】工程Ｅ： ３−（４−（１−メタンスルホ
ニルオキシメチル）フエニル）−２−（Ｎ−トリフエニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）フラン（反応経路Ｉ
Ｉ−３の化合物３ｅ，Ｙ＝Ｏ）の製造 工程Ｄの生成物（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液をＮ2 雰囲気下において
０℃に冷却し、これに１．０ＭのＬＡＨ溶液（０.５２
０ｍｌ，０.５２０ｍｍｏｌ）を注射器によって添加し
た。ガスの発生が静まった時に、氷浴を取り脱し、反応物
を室温に暖めた。次に、この反応物にＥｔ2Ｏを１滴、５
ＮのＮａＯＨを１滴、そして水を１滴添加した。不溶性
の塩が沈殿した。ＭｇＳＯ4 を加え、濾過によって固形
物を除去した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得
た。Ｒf＝０.３５（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
さらにこれを精製することなく、次の工程に使用した。
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）中の 一級アルコールの
溶液を、Ｎ2 雰囲気下において０℃に冷却した。この溶
液に、ＮＥｔ3（０.０５２７ｍｌ，０.３７８ｍｍｏ
ｌ）、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０.０２６６ｍｌ，０.３４４ｍ
ｍｏｌ）、および 触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ン（３ｍｇ，１５モル％）を添加した。この反応物を０
℃に保持した。１時間後に反応物を室温に暖め、反応物
にＥｔ2 Ｏ／ＥｔＯＡｃを添加した。この溶液を、１０
％のクエン酸、１ＮのＮａＯＨ、および食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過した。溶剤を除去し
て、表題の化合物の粗生成物を、光沢のある黄色の固体
（１０５ｍｇ，９６％，２工程）として得た。 Ｒf＝０.４３（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ） さらに精製することなく、このメシレートを使用した。
【０１４２】工程Ｆ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−トリフエニルメチルテトラ
ゾール−５−イル）−３−フラニル〕フエニル〕メチ
ル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｃからの５，７−ジメチル−２−エチル
イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン（５８ｍｇ，０．３
３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、６０
％の油中分散ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）
を、Ｎ2 雰囲気下において、添加した。この反応物を３
０分間攪拌した。この混合物に、工程Ｅの生成物（１０
５ｍｇ，粗製物）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液
を加えた。４０分後に、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で反応を停
止し、ＤＭＦを除去した。溶媒をＥtＯＡｃに置き換え、
濾過によって不溶性の塩を除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（１：１〜２：１）の勾配によって溶離するシリカ
・カラム上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって
生成物を精製した。溶媒を除去して、表題の化合物２７
ｍｇ（２４％、工程ＤからＦを通じて）を得た。 Ｒf＝０.４７（２：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 ）δ１.２４
（ｔ，３Ｈ），２.５９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，
３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），５.４４（ｓ，２
Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，２Ｈ），７.０２−７．０４（ｍ，５
Ｈ），７.１９−７.２４（ｍ，１０Ｈ），７．４８
（ｄ，２Ｈ），７.５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１４３】工程Ｇ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）-３−フラニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例４の工程Ｆの生成物（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）の ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の溶液に２ＮのＨＣ
ｌ（２滴）を添加した。１時間後に溶媒を除去し、生成
物をＥt2Ｏと共に摩砕して、表題の化合物８ｍｇ（９１
％）を、淡黄色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ ）δ１.４０
（ｔ，３Ｈ），２.６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，
３Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），５.８０（ｓ，２
Ｈ），６．９０（ｄ １Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），
７.４３（ｄ，２Ｈ），７.７７（ｄ，２Ｈ），７.８７
（ｄ，１Ｈ）； ＦＡＢ マス・スペクトル，ｍ／ｅ４００（ｍ＋１，Ｃ22
Ｈ21Ｎ7Ｏとして計算値、４００）
【０１４４】実施例 ３２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−３−フラニル〕フエニ
ル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII
の化合物２８） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピルイミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジン（実施例２の工程Ｂの生成物）
を使用して、表題の化合物を製造することができた。
【０１４５】実施例 ３３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
フラニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン（表 VII の化合物２９） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに２−エチル−７−メチルイミダゾ−〔４，
５−ｂ〕ピリジン（実施例３の工程Ｇの生成物）を使用
して、表題の化合物を製造することができた。
【０１４６】実施例 ３４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−
フラニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ-〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物３０） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの代りに７−メチル−２−プロピルイミダゾ〔４，
５−ｂ〕−ピリジンを用いて表題の化合物を製造するこ
とができた。
【０１４７】実施例 ３５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フラ
ニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン（表 VII の化合物３１） 実施例３３の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１４８】実施例 ３６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
−フラニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物３２） 実施例３４の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、そして最終
工程においてエステルの加水分解を続けて行なって、表
題の化合物を製造することができた。
【０１４９】実施例 ３７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−３−フラニル〕−フエニル〕メチル〕
ベンゾイミダゾール（表Ｖの化合物６） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇに従って、ただし工程Ｆのヘ
テロ環化合物の代りに実施例７の工程Ａからの２−プロ
ピルベンゾイミダゾールを用いて、表題の化合物を製造
することができた。
【０１５０】実施例 ３８ ３−ブチル−１−〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−３−フラニル〕フエニル〕メチル〕ベン
ゾイミダゾール（表Ｖの化合物５） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし工程
Ｆのヘテロ環化合物の代りに実施例８の工程Ａからの２
−ブチルベンゾイミダゾールを用いて、表題の化合物を
製造することができた。
【０１５１】実施例 ３９ ５−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４-
〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−フラニ
ル〕フエニル〕メチル〕プリン（表 VI の化合物２３） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの代りに２−クロロ−６−メチル−８−プロピル
プリン（実施例９の工程Ａの生成物）を使用して、表題
の化合物を製造することができた。
【０１５２】実施例 ４０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４-〔２-（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
フラニル〕フエニル〕メチル〕プリン（表 VIの化合物
２４） 実施例３１の工程Ａ乃至Ｇの手順に従って、ただし５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾール−〔４，５−
ｂ〕ピリジンの代りに２−ジメチルアミノ−６−メチル
−８−プロピルプリン（実施例１０、工程Ａの生成物）
を使用して、表題の化合物を製造することができた。
【０１５３】実施例 ４１ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３−ベンゾチエニ
ル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピリ
ジン（表 VII の化合物４２） 工程Ａ ： ３−（４−メチルフエニル）ベンゾチオフェ
ンの調製（経路ＩＩ−４，化合物４ａ，Ｙ＝Ｓ，このと
きＲ11とＲ12は結合されてフェニル環を形成する） 乾燥トルエン（１２ｍｌ）中３−ブロモベンゾチオフェ
ン（７０９ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びｐ−トリルト
リメチルスズ（８５０ｍｇ，１．０当量）に窒素下でＰ
ｄ（ＰＰｈ3）4（１９２ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加えた。
この混合物を還流で１２時間攪拌した。溶媒を減圧で除
去し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）
に部分的に溶解し、シリカのプラグを通して濾過した。
溶媒を除去して表題の粗化合物６５８ｍｇ（８８％）を
得た。 Ｒf＝０.５６（２５：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）。
【０１５４】工程Ｂ： ３−（４−メチルフエニル）−
２−クロロスルホニルベンゾチオフェンの調製（経路Ｉ
Ｉ−４，化合物４ｃ，Ｙ＝Ｓ，このときＲ11とＲ12は結
合されてフェニル環を形成する） −２０℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中 工程Ａ
の生成物（２９３ｍｇ，１.３０８ｍ ｍｏｌ）の溶液
に、窒素下で１.６Ｍのｎ−ＢｕＬi（２.４４ｍｌ，
３．０当量）を加えた。赤褐色アニオンを−２０℃で５
０分間攪拌した後、−７０℃に冷却し、そして ＳＯ
2（ガス）を、アニオン色が消えるまで（約５分間）吹
込んだ。この微黄色になった溶液にＮ−クロロスクシン
アミド（３５０ｍｇ，２当量）を加え、その混合物を１
時間攪拌し、氷浴を取り去ることによって室温まで加温
した。この反応混合物をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈
し、Ｈ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3 溶液、及びブラインで洗
浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で
濃縮して表題の粗化合物を得た。Ｒf＝０.４５（２５：
１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
【０１５５】工程Ｃ： ３-（４−メチルフエニル）−
２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）ベンゾチオフェ
ンの調製（経路ＩＩ−４，化合物４ｄ，Ｙ＝Ｓ，このと
きＲ 11 とＲ 12 は結合されてフェニル環を形成する） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中工程Ｂの全粗生成物の溶液
にｔ−ブチルアミン（２ｍｌ）を加えた。この混合物を
２日間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮＨＣｌ、
Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を、最初 ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で、次にＣＨ2Ｃｌ2 で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表
題の化合物１１５ｍｇ（工程ＢおよびＣに対して２５
％）を得た。Ｒf＝０.２３（６：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ １.０４
（ｓ，９Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，
１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７.３６（ｍ，１
Ｈ），７．４３−７．４８（comp ｍ，３Ｈ），７．５
５（ｄｄ，１Ｈ），７.８７（ｄｄｄ，１Ｈ）； ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｅ ３６０（ｍ＋Ｈ，calcd
for Ｃ19Ｈ21ＮＯ2Ｓ2，３６０）。
【０１５６】工程Ｄ： ３−（４−ブロモメチルフエニ
ル）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）ベンゾチ
オフェンの調製（経路ＩＩ-４，化合物４ｅ，Ｙ＝Ｓ，
このときＲ 11 とＲ 12 は結合されてフェニル環を形成す
る） 乾燥ベンゼン（５ml）中工程Ｃの生成物（１１５ｍｇ，
０.３２０３ｍｍoｌ）の溶液に触媒量のＡＩＢＮ及びＮ
−ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ，１．２当量）を加
えた。この混合物を窒素下、還流で３時間攪拌した。室
温まで冷却した後、反応混合物をＥｔ2Ｏ／ＥtＯＡｃで
希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、真空で濃縮して表題の化合物１４７
ｍｇ（１００％）を得た。 Ｒf＝０.１８（６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ブロモ
メチル化合物はさらに精製することなしにそのまま使用
された。
【０１５７】工程Ｅ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミ
ド）−３−ベンゾチエニル〕フエニル〕メチル〕イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの調製（経路ＩＩ−１０、化
合物１０ａ） 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１、工程Ｃからの５，
７−ジメチル−２−エチル−イミダゾ〔４,５-ｂ〕ピリ
ジンの溶液にオイル中８０％ＮaＨ（２８ｍｇ，１．５
当量）を加えた。Ｈ2 発生が止んだときに、ＤＭＦ（１
ｍｌ）中工程Ｄの生成物（１４７ｍｇ，０．３３５６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３時間攪
拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、真空で濃縮し
た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、無水ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。反応混合物の少
量のサンプルを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
純粋な形の表題の化合物を得た。Ｒf＝０.２３（１：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 ）δ１.０１
（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｔ，３Ｈ），２．５９（ｓ，
３Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，１
Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），
７．２９（ｄ，２Ｈ），７.３４（ｔ，１Ｈ），７.４２
−７.５１（comp ｍ，４Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ）。
【０１５８】工程Ｆ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（スルホンアミド）−３−ベンゾ
チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４,５−ｂ〕
ピリジンの調製（経路ＩＩ−１０、化合物１０ｂ） ＴＦＡ（２ｍｌ）及びアニソール（２滴）中の工程Ｅの
全生成物の溶液を２４時間攪拌した。ＴＦＡを高真空で
除去すると粗スルホンアミド５６ｍｇ（工程Ｅ及びＦに
対して３５％）が残った。 Ｒf＝０.３５（１００：５：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ）。工程Ｇ： ５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンア
ミド）−３−ベンゾチエニル〕フエニル〕メチル〕イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの調製（経路ＩＩ−１０、
化合物１０ｃ 乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中の工程Ｆの生成物（２６
ｍｇ，０．０５４６ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量のＤＭＡ
Ｐ及びベンジルクロライド（０．０６３ｍｌ，１０当
量）を加えた。３時間攪拌後、ピリジンを高真空で除去
し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り出し、５％クエン酸溶液
及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、真空で濃縮した。生成物を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ（８０：１０：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物１
３．７ｍｇ（４４％）を得た。 Ｒf＝０.５７（４０：１０：１ＣＨ3Ｃｌ3／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3 ）δ１.２５
（ｔ，３Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，
３Ｈ），２.７３（ｑ，２Ｈ），３.０５（ｂｓ,１
Ｈ），５.３１（ｓ，２Ｈ），６.７９（ｓ，１Ｈ），
６.９４−７.０１（comp,４Ｈ），７.１６−７.２９（c
omp，６Ｈ），７.５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１５９】実施例 ４２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−
ベンゾイルスルホンアミド）−３−ベンゾチエニル〕フ
エニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表
VII の化合物４３） 実施例４１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを７
−メチル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン（実施例２、工程Ｂの生成物）で置き換えて、表題
の化合物を調製することができる。
【０１６０】実施例 ４３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−ベンゾチエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物４４） 実施例４１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを２
−エチル−７−メチルイミダゾ−〔４,５−ｂ〕ピリジ
ン（実施例３、工程Ｇの生成物）で置き換えて、表題の
化合物を調製することができる。
【０１６１】実施例 ４４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンジル−スルホンアミド）−３
−ベンゾチエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物４５） 実施例４１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを７
−メチル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンで置き換えて、表題の化合物を調製することができ
る。
【０１６２】実施例 ４５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−３−ベンゾチ
エニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ-〔４,５−ｂ〕ピ
リジン（表 VII の化合物４６） 実施例４３、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１６３】実施例 ４６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−
３−ベンゾチエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジン（表 VII の化合物４７） 実施例４４、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１６４】実施例 ４７ ２−プロピル−１−〔〔４-〔２-（Ｎ−ベンゾイルスル
ホンアミド）−３−ベンゾ−チエニル〕フエニル〕メチ
ル〕ベンゾイミダゾ−ル（表Ｖの化合物２５） 実施例４１、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、工程Ｅのヘテロ
環を実施例７の工程Ａからの２−プロピルベンズイミダ
ゾールで置き換えて、表題の化合物を調製することがで
きる。
【０１６５】実施例 ４８ ２−ブチル−１−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスル
ホンアミド）−３−ベンゾ−チエニル〕フエニル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾ−ル（表Ｖの化合物２６） 実施例４１、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、工程Ｅのヘテロ
環を実施例８の工程Ａからの２−ブチルベンズイミダゾ
ールで置き換えて、表題の化合物を調製することができ
る。
【０１６６】実施例 ４９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４-
〔２-（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−３−ベン
ゾチエニル〕フエニル〕メチル〕プリン（表 VIの化合
物２５） 実施例４１、工程Ａ乃至Ｇの手順に従いかつ５，７−ジ
メチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを
２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプリン（実施例
９、工程Ａの生成物）で置き換えて、表題の化合物を調
製することができる。
【０１６７】実施例 ５０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４-〔２-（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３−
ベンゾチエニル〕フエニル〕メチル〕−プリン（表 VI
の化合物２６） 実施例４１、工程Ａ乃至Ｇの手順に従いかつ５，７−ジ
メチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを
２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピルプリン
（実施例１０、工程Ａの生成物）で置き換えて、表題の
化合物を調製することができる。
【０１６８】実施例 ５１ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３−チエニル〕フ
エニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピリジン
（表 VII の化合物１２）及び ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔５−ト
リメチルシリル−２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−３−チエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕
−ピリジン 工程Ａ ： ３−ブロモ−２−ｔ−ブチルスルホンアミド
−５−トリメチルシリル−チオフェンの調製（経路ＩＩ
−５，化合物５ａ，Ｙ＝Ｓ） パート１： 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中２−チオフ
ェンスルホニルクロライド（１.２２ｇ，６.７０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に室温でｔＢｕＮＨ2（１.５５ｍｌ，２．２
当量）を加えた。その混合物を、室温で一晩中攪拌した
後、エーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ，ＮａＨＣＯ3の飽
和溶液及びブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、真空で濃縮してｔ−ブチルスルホンアミ
ド−２−チオフェン１．４２ｇ（９７％）を得た。Ｒf
＝０.５０（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。 パート２： ０℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中
ｔ−ブチルスルホンアミド−２−チオフェン（５００ｍ
ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で１.６
Ｍ ｎＢｕＬｉ（４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分間攪拌した後、トリメチルシリルクロライド
（０.６４ｍｌ，２.２当量）をシリンジを通して加え
た。この混合物を１０分間攪拌した後、１.６Ｍ ｎＢｕ
Ｌｉ（１.５ｍｌ，２.４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間
攪拌した後、Ｂｒ2（０.２６ｍｌ，１.１９当量）を加
えた。この混合物を室温まで加温させ、エーテルで希釈
し、そして１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有
機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。生
成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化
合物１９８ｍｇ（２６％）を得た。Ｒf＝０.３２（６：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）ｄ ０.３３
（ｓ，９Ｈ），１.２７（ｓ，３Ｈ），５.０１（ｂｓ，
１Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】工程Ｂ： ３−ｐ−トリル−２−ｔ−ブチ
ルスルホンアミド−５−トリメチルシリルチオフェンの
調製（経路ＩＩ−５，化合物５ｂ，Ｙ＝Ｓ） 乾燥ＤＭＦ（０.８ｍｌ）中工程Ａの生成物（１７６ｍ
ｇ，０.５３６ｍｍoｌ）及びｐ-トリルトリメチルスズ
（２０５ｍｇ，１.５当量）の溶液に窒素下でＰｄＣｌ2
（ＰＰｈ3）2（３８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。こ
の混合物を窒素下、８０℃で６時間攪拌した。ＤＭＦを
高真空で除去し、残渣を部分的にＥｔＯＡｃに溶解し、
そして濾過した。濾液を真空で濃縮し、生成物を、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（１７．５：１）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物１
１６ｍｇ（６２％）を得た。Ｒf＝０.３１（１０：１ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）ｄ ０.３５
（ｓ，９Ｈ），０.９８（ｓ，９Ｈ），２.３９（ｓ，３
Ｈ），４.１１（ｂｓ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】工程Ｃ： ３−（４−ブロモメトキシフェ
ニル）−２−ｔ−ブチルスルホンアミド−５−トリメチ
ルシリルチオフェン（経路ＩＩ−５，化合物５ｃ，Ｙ＝
Ｓ）、の調製 乾燥ＣＣｌ4（３ml）中工程Ｂの生成物（２０７mg，０.
５４２ｍ ｍoｌ）の溶液（試薬を溶解するために加熱し
た）にＮＢＳ（１１６mg，０.６５１ｍｍoｌ）及び触媒
量のＡＩＢＮを加えた。反応物を３時間還流（１１０
℃）した後、室温に冷却し、そして不溶性のスクシンイ
ミドを濾過によって除去した。溶液をＥt2Ｏ／ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、そして濾過した。溶媒を除去し、表題の
粗生成物（２５０ｍｇ）を一晩中十分に乾燥した。
【０１７１】工程Ｄ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−
３−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕−ピリジン〔化合物９ｂ，（経路ＩＩ−９）このと
きＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ及びＺ
＝ＳＯ2ＮＨｔＢｕ〕及び ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔５−ト
リメチルシリル−２−（Ｎ−ｔブチルスルホンアミド）
−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕−イミダゾ〔４,
５−ｂ〕−ピリジン〔化合物９ｂ,（経路ＩＩ−９）こ
のときＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ−Ｃ（ＴＭＳ）−Ｓ
−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ 2 ＮＨｔＢｕ〕の調製 乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中実施例１、工程Ｃの生成物５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾピリジン（１４３ｍ
ｇ，０.８１５ｍｍoｌ）の溶液に窒素下でＮａＨ（３
２．５ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を
３０分間攪拌させた。これに乾燥ＤＭＦ（２ml）中 実
施例６、工程Ｃの生成物（２５０ｍｇ，０．５４２ｍ
ｍｏｌ，粗製）の溶液を加えた。３時間後、反応物を飽
和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷した。ＤＭＦをＥtＯＡｃで置き
換えて、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして不溶性塩類を濾
過によって除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：１）を用いるシリカカラムのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。 Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ−Ｃ（ＴＭＳ）−Ｓ−ＣＺ
−及び Ｚ＝ＳＯ2ＮＨｔＢｕである主生成物８３．５ｍ
ｇ（２８％ ２工程）（Ｒf＝０．３６（２：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン））を分離し、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2ＮＨｔＢｕである
副生成物３７．３ｍｇ（１４％ ２工程）を分離した。
【０１７２】工程Ｅ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミ
ド）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ
〔４，５−ｂ〕−ピリジン〔表 VII の化合物１２）
〔化合物９ｂ,（経路ＩＩ−９）このときＸ1−Ｘ2−Ｘ3
−Ｘ4＝−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2ＮＨＣ
ＯＰｈ〕及び ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔５−ト
リメチルシリル−２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−３−チエニル〕メチル〕−イミダゾ〔４,５−
ｂ〕−ピリジン〔化合物９ａ,（経路ＩＩ−９）このと
きＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ−Ｃ（ＴＭＳ）−Ｓ−Ｃ
Ｚ−及びＺ＝ＳＯ 2 ＮＨＣＯＰｈ〕の調製 パート１： 工程Ｄの乾燥主生成物（８３．５ｍｇ，
０．１５１ｍｍｏｌ）にアニソール（２滴）及びＴＦＡ
（２ｍｌ）を加え、その反応物を一晩中攪拌させた。次
の日、ＴＦＡを除去すると反応物は深赤色になった。Ｔ
ＭＳ基が存在するか又は存在しない二つの生成物を、Ｃ
ＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１００：１０：１）を
使用してシリカカラムを通して溶出することによって遊
離塩基にした。二つの生成物は、それらの非常に類似し
たＲf 値のために分離が困難であった。Ｒf＝０．７２
及び０．６９（４０：１０：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ）。この混合物を次の工程で使用した。
【０１７３】パート２： 乾燥ピリジン（０.５ｍｌ）
中のパート１で得られた混合物（０．１５１ｍ ｍｏ
ｌ，粗製）に ベンジルクロライド（０．１７５ｍｌ，
１．５１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。反
応物は濁り、粘性になった。２時間後、フラスコの側面
をさらにピリジン（１ｍｌ）ですすぎ、反応物をさらに
３０分間攪拌した。反応物を濃縮した後、ＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、１０％クエン酸（２回）及び水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。生
成物を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（８０：１
０：０．７５）を使用するシリカカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーによって部分的に精製した。これによ
ってＴＭＳ基を有する生成物と有さない生成物が分離さ
れたが、ＮＭＲによって示されるように二つの生成物中
にまだ不純物が存在していた。その生成物はさらにＨＰ
ＬＣによる精製が必要であった。表題の化合物９ａ、
（経路ＩＩ−９）このときＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ
−Ｃ（ＴＭＳ）−Ｓ−ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2ＮＨＣＯＰ
ｈ，については、精製は、０．１％ＴＦＡ水／ＣＨ3Ｃ
Ｎ（９０：１０〜１０：９０、３０分間かける）を 用
いて ５ｍｌ／分で溶出するＣ１８Ｄynamax セミプレパ
ラティブ カラムを使用して行なわれた。表題の化合物
の精製収量は６．８ｍｇ（７％ ２工程）であった。Ｒf
＝０．６０（４０：１０：１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ ０．３５
（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｓ，
６Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２
Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．５３
（ｍ，１０Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｅ ６０３（Ｍ＋１，calcd
for Ｃ31Ｈ34Ｓ2Ｏ3Ｎ4Ｓｉ ６０２）。 ＴＭＳ基を有さない生成物については、精製は、０.１
％ＴＦＡ水／ＣＨ3ＣＮを用いる段階傾斜（９０：１０
〜４７：５３で１０分間、平等的にさらに１０分間、４
７：５３〜１０：９０で１０分間）で５ｍｌ／分で溶出
するＣ１８ Ｄynamaxセミプレパラティブ カラムを使用
して行なわれた。ＴＭＳを有さない表題化合物の精製収
量は７．７ｍｇ（１０％ ２工程）であった。Ｒf＝０．
５１（４０：１０：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）ｄ １．３７
（ｔ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｑ，
２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１
Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．５３
（ｄ，２Ｈ），７.８７（ｄ，１Ｈ）；ＦＡＢ 質量スペ
クトル、ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋１，calcd for Ｃ28Ｈ26
Ｓ2Ｏ3Ｎ4，５３１）。
【０１７４】実施例 ５２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−
ベンゾイルスルホン−アミド）−３−チエニル〕フエニ
ル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII
の化合物４８）及び ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−
ベンゾイルスルホン−アミド）（５−トリメチルシリ
ル）−３−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ−
〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例５１、工程Ａ〜Ｅの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを７
−メチル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン（実施例２、工程Ｂの生成物）で置き換えて表題の
化合物を調製することができる。
【０１７５】実施例 ５３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−
３−チエニル〕フエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物４４）及び ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）
（５−トリメチルシリル）−３−チエニル〕フエニル〕
−メチル〕イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例５１、工程Ａ〜Ｅの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを２
−エチル−７−メチルイミダゾ−〔４,５−ｂ〕ピリジ
ン（実施例３、工程Ｇの生成物）で置き換えて表題の化
合物を調製することができる。
【０１７６】実施例 ５４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−チエニル〕メチル〕イミダゾ−〔４,５−ｂ〕ピリジ
ン（表 VII の化合物５０）及び ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）（５
−トリメチルシリル）−３−チエニル〕フエニル〕−メ
チル〕イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例５１、工程Ａ〜Ｅに従いかつ５，７−ジメチル−
２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを７−メチ
ル−２−プロピルイミダゾ−〔４,５−ｂ〕ピリジンで
置き換えて表題の化合物を調製することができる。
【０１７７】実施例 ５５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−３−チ
エニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン（表 VII の化合物１３）及び ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）（５−ト
リメチルシリル）−３−チエニル〕フエニル〕−メチ
ル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例５３、工程Ａ〜Ｅの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１７８】実施例 ５６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−
３−チエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン（表 VII の化合物４７）及び ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）
（５-トリメチルシリル）−３−チエニル〕フエニル〕
−メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例５４、工程Ａ〜Ｅの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１７９】実施例 ５７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕ベ
ンズイミダゾール（実施例Ｖの化合物１６）及び ２−プロピル−１−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）（５−メチルシリル）−３−チエニル〕
フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール 実施例５１、工程Ａ〜Ｅの手順に従い、このとき工程Ｅ
のヘテロ環を実施例７の工程Ａからの２−プロピルベン
ズイミダゾールで置き換えて、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１８０】実施例 ５８ ２−ブチル−１−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスル
ホンアミド）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール（表Ｖの化合物１７）及び ２−ブチル
−１−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）（５−トリメチルシリル）−３−チエニル〕フェニ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール 実施例５１、工程Ａ〜Ｅに従い、このとき工程Ｅのヘテ
ロ環を実施例８の工程Ａからの２−ブチルベンズイミダ
ゾールで置き換えて、表題の化合物を調製することがで
きる。
【０１８１】実施例 ５９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４−
〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−３−チエ
ニル〕フェニル〕メチル〕プリン（表 VI の化合物２
７）及び ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４−
〔２−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）（５−トリ
メチルシリル）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕プ
リン 実施例５１、工程Ａ〜Ｅの手順に従い、かつ５，７−ジ
メチル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを
２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプリン（実施例
９、工程Ａの生成物）で置き換えて、表題の化合物を調
製することができる。
【０１８２】実施例 ６０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−３
−チエニル〕フェニル〕メチル〕プリン及び ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）（５
−トリメチルシリル）−３−チエニル〕−フェニル〕メ
チル〕プリン（表 VI の化合物２８） 実施例５１、工程Ａ〜Ｅの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを実
施例１０、工程Ａの生成物２−ジメチルアミノ−６−メ
チル−８−プロピルプリンで置き換えて、表題の化合物
を調製することができる。
【０１８３】実施例 ６１ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ベンゾイルスルホン−アミド）−２−チエニル〕
フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピリジン
（表 VII の化合物１１）〔化合物９ｂ，経路ＩＩ−
９、このときＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−
ＣＺ−及びＺ＝ＳＯ2ＮＨＣＯＰｈ〕及び工程Ａ ： ２，５−ジブロモ−３−ｔ−ブチルスルホン
アミドチオフェン、（経路ＩＩ−７，化合物７ｂ，Ｙ＝
Ｓ），の調製 クロロスルホン酸（４．５ｍｌ）に２．５−ジブロモチ
オフェン（０．５０５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をシリン
ジによって加えた。反応物は、混合すると暗橙褐色に変
化した。１０分間後、反応物を氷（１００ｍｌ）に非常
に注意してそそいだ。溶液は淡黄色に変化した。反応物
を、ＥtＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（３×）を用いて水相から抽出
した。一緒に併せた有機相を水及びブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。溶媒を乾燥ＣＨ2Ｃｌ
2（４．５ｍｌ）で置き換えて、ｔ−ブチルアミン
（０．６５９ｍｌ，６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物を一晩中攪拌した。次の日、反応物をさらにＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ
4 上で乾燥し、そして濾過した。生成物を、ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカカラムのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合
物４７０ｍｇ（６０％）を得た。 Ｒf＝０.１６（１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．２５
（ｓ，９Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，
１Ｈ）。 ＦＡＢ 質量 スペクトル、ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋１，cal
cd for Ｃ4Ｈ11Ｓ2Ｏ2ＮＢｒ2；３７８）。
【０１８４】工程Ｂ： ３−ｔ−ブチルスルホンアミド
チオフェン、（経路ＩＩ−７，化合物７ｃ，Ｙ＝Ｓ），
の調製 ２４容量％／氷酢酸／水（５ｍｌ）中の工程Ａの生成物
（１.７０ｇ，４.５２ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎダスト
（１．７３ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を一晩中還流（１２０℃）した。次の日、反応物を冷
却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。Ｅｔ2Ｏ
／ＥｔＯＡｃを加え、溶液を６Ｎ ＨＣｌ（３×）、水
で、そして注意深く５％ＮａＨＣ０3（２×）及び ブラ
インで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾
過した。溶媒を除去して表題の化合物８５１mg（８６
％）を得た。Ｒf＝０.２３（１０：１ ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ）1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１．２５（ｓ，９Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），７．３
１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
【０１８５】工程Ｃ： ２−ブロモ−３−ｔ−ブチルス
ルホンアミドチオフェン、（経路ＩＩ−７，化合物７
ｄ，Ｙ＝Ｓ），の調製 −７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５ml）中工程Ｂの生成
物（２３０mg，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ドライア
イス／アセトン浴中窒素下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウ
ム（３.２８ｍｌ，５.２５ｍｍｏｌ）を一滴づつ加え
た。その反応物を−５０℃に加温した後、−７８℃に再
び冷却して、Ｂｒ2（２６９ｍｌ，５.２４ｍｍｏｌ）を
加えた。浴を取り去り、反応物を室温に加温した。反応
物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷した。溶媒をＥｔ2Ｏ／Ｅ
ｔＯＡｃで置き換えて、反応溶液を水、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ、及び ブラインで洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して表題の化合
物２９８ｍｇ（９５％）を得た。Ｒf＝０.５３（２：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．２２
（ｓ，９Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，
１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０１８６】工程Ｄ： ２−ｐ−トリル−３−ｔ−ブチ
ルスルホンアミドチオフェン、（経路ＩＩ−７，化合物
７ｅ，Ｙ＝Ｓ），の調製 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の工程Ｃの生成物（４.５９ｍ
ｍoｌ、粗製）の溶液にｐ−トリルトリメチルスズ
（１．７７ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＰｄ
（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３２５ｍｇ，０．４６３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応物を７５〜８０℃で５時間加熱し
た。反応物を室温に冷却し、溶媒をＥｔＯＡｃで置き換
えて、濾過した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２
５：１〜１５：１）の勾配で溶出するシリカカラムのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の
化合物１.０１ｇ（７１％）を得た。Ｒf＝０.４９
（３：１ヘキサン／ＥtＯＡｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（２００
ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ ０.９８（ｓ，９Ｈ），２.４０
（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，
１Ｈ），７.２６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２
Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＦＡＢ質量スペクトル，
ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋１，Ｃ15Ｈ19Ｓ2Ｏ2Ｎとして計算、
３１０）。
【０１８７】工程Ｅ： ２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−３−ｔ−ブチルスルホンアミド−チオフェン、
（経路ＩＩ−７，化合物７ｆ，Ｙ＝Ｓ）の調製 窒素下、乾燥ＣＣｌ4（２．５ml）中の工程Ｄの生成物
（２０１mg，０.６５１ｍ ｍoｌ）の溶液にＮＢＳ（１
３０mg，０.７３０ｍｍoｌ）及び触媒量のＡＩＢＮを加
えた。その反応混合物を還流（１１０℃）させた。５時
間後、反応物を室温に冷却し、不溶性のスクシンイミド
を濾過によって除去した。溶媒をＥt2Ｏ／ＥｔＯＡｃで
置き換えて、水（２×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、そして濾過した。溶媒を取り去り、粗
反応生成物を真空下で十分に乾燥した。
【０１８８】工程Ｆ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔３−（Ｎ−ブチルスルホン−アミド）
−２−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５
−ｂ〕−ピリジン〔化合物９ｂ，（経路ＩＩ−９）この
ときＸ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＺ−及
び Ｚ＝ＳＯ2ＮＨｔＢｕ〕の調製 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１、工程Ｇの生成物
５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾピリジン（１７
１ｍｇ，０.９７８ｍｍoｌ）の溶液に窒素下でＮａＨ
（３９．９ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応物を３０分間攪拌させた。これに、乾燥ＤＭＦ（２
ml）中の工程Ｅの生成物（０.６５１ｍｍoｌ，粗製）の
溶液を加えた。５時間後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液
で急冷した。ＤＭＦをＥt2Ｏ／ＥtＯＡｃで置き換え、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして不溶性塩類を濾過によっ
て除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１
〜２：１）の勾配を使用するシリカカラムのフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物１
４０ｍｇ（４５％ ２工程）を得た。Ｒf＝０．３４
（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ ０.９３
（ｓ，９Ｈ），１.３２（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｓ，
３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２.７９（ｑ，２
Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），
６.９０（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ），７．２５
（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.５７（ｄ，２
Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｅ ４８３.６（Ｍ＋
１，calcd for Ｃ25Ｈ30Ｓ2Ｏ2Ｎ4 として計算、４８
３）。
【０１８９】工程Ｇ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイルスルホン−アミ
ド）−２−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ
〔４,５−ｂ〕−ピリジン〔化合物９ｂ，経路ＩＩ−
９、このときＸ1−Ｘ 2 −Ｘ 3 −Ｘ 4 ＝−Ｓ−ＣＨ−ＣＺ−
及びＺ＝ＳＯ 2 ＮＨＣＯＰｈ〕の調製 パート１： 工程Ｆの乾燥生成物（１０８ｍｇ，０．２
２４ｍｍｏｌ）にアニソール（２滴）及びＴＦＡ（２ｍ
ｌ）を加え、この反応系を一晩中攪拌させた。次の日、
ＴＦＡを除去すると反応物は深赤色になった。生成物を
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（８０：１０：１）を
使用するシリカ カラムのフラッシュクロマトグラフイー
によって精製した。溶媒を除去して基本のスルホンアミ
ドを得た。Ｒf＝０.７１（４０：１０：１ ＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）δ １.２８
（ｔ，３Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，
３Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），５.６０（ｓ，２
Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７.１６（ｄ，２Ｈ），
７．４４（ｄ，２Ｈ），７.５５（ｄ，２Ｈ）。 ＦＡ
Ｂ質量スペクトル、ｍ／ｅ ４２７.４（Ｍ＋１，Ｃ21Ｈ
22Ｓ2Ｏ2Ｎ4 として計算、４２７）。
【０１９０】パート２：乾燥ピリジン（０.５ｍｌ）中
のパート１の生成物（２０.９ｍｇ，０．０４９ｍ ｍｏ
ｌ）に ベンゾイルクロライド（０．０５７ｍｌ，０．
４９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応物
は濁り、粘性になった。２時間後、フラスコの側面をさ
らにピリジン（１ｍｌ）ですすぎ、反応物をさらに１５
分間攪拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ク
エン酸（３×）及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を除去した。生成物を、ＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（８０：１０：０．８）を使
用するシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して表題の化合物１８．２ｍｇ（６９％）を
得た。Ｒf＝０．３６（４０：１０：１ ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ １．２９
（ｔ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，
３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２
Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），
７.２３（ｄｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ），
７．５５−７．６４（ｍ，５Ｈ）。 ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｅ ５３１.５（ｍ＋１，ca
lcd for Ｃ28Ｈ26Ｓ2Ｏ3Ｎ4として計算、５３１）。
【０１９１】実施例 ６２ ７−メチル−２−プロピル−３−〔〔４−〔３−（Ｎ−
ベンジルスルホンアミド）−２−チエニル〕フエニル〕
メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表VII の化
合物３９） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを実
施例２、工程Ｂの生成物７−メチル−２−プロピルイミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンに置き換えて、表題の化合
物を調製することができる。
【０１９２】実施例 ６３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
〔〔４−〔３−ベンゾイル−スルホンアミド）−２−チ
エニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン（表 VII の化合物４０） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを
実施例３、工程Ｇの生成物２−エチル−７−メチルイミ
ダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジンに置き換えて、表題の化合
物を調製することができる。
【０１９３】実施例 ６４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド−２−
チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ-〔４，５−
ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物５２） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ５，７−ジメ
チル−２−エチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを７
−メチル−２−プロピル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンに置き換えて、表題の化合物を調製することができ
る。
【０１９４】実施例 ６５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−〔〔４
−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−２−チ
エニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕−
ピリジン（表 VII の化合物４１） 実施例６３、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１９５】実施例 ６６ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−
２−チエニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン（表 VII の化合物５３） 実施例６４、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、次に最終工程で
エステルの加水分解を行って、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１９６】実施例 ６７ ２−プロピル−１−〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイルス
ルホンアミド）−２−チエニル〕フェニル〕メチル〕ベ
ンズイミダゾール（表Ｖの化合物１９） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、このとき工程Ｅ
のヘテロ環を実施例７の工程Ａからの２−プロピルベン
ズイミダゾールで置き換えて、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０１９７】実施例 ６８ ２−ブチル−１−〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾスルホン
アミド）−２−チエニル〕フェニル〕メチル〕ベンズイ
ミダゾール（表Ｖの化合物２０） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従い、このとき工程Ｅ
のヘテロ環を実施例８の工程Ａからの２−ブチルベンズ
イミダゾールで置き換えて、表題の化合物を調製するこ
とができる。
【０１９８】実施例 ６９ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−〔〔４−
〔３−（Ｎ−ベンゾイル−スルホンアミド）−２−ベン
ゾチエニル〕フェニル〕メチル〕プリン（表 VI の化合
物２９） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ実施例９、工
程Ａの生成物２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプ
リンで置き換えて、表題の化合物を調製することができ
る。
【０１９９】実施例 ７０ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
〔〔４−〔３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−２
−ベンゾチエニル〕フェニル〕メチル〕−プリン（表 V
I の化合物３０） 実施例６１、工程Ａ〜Ｇの手順に従いかつ実施例１０、
工程Ａの生成物２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−
プロピルプリンで置き換えて、表題の化合物を調製する
ことができる。
【０２００】実施例 ７１ 構造９ａ、径路 II −９、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−＝−
ＣＨ−ＣＨ12−Ｓ−ＣＺ−、の調製のための代表的な手
順 工程１ ： ２−フェニル−５−（ｔ−ブチルスルホンア
ミド）チオフェン（経路II −１１、化合物１１ａ、Ｒ
12 ＝（ＣＨ 2 ） 4 ＣＨ 3 ）の調製 −７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中２−（ｔ−ブチルスル
ホンアミド）−チオフェン（３．４２ｇ、１５．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に窒素下で２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１５．
６ｍｌ、２．５当量）を加えた。反応物を３．５時間か
けて−２０℃に加温した。氷浴を取り去り、反応物を室
温で一晩中攪拌した。次の日、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ
溶液で急冷し、ＴＨＦを真空で除去した。残渣をＥｔ2
Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。
有機相を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。
生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶出する
シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。溶媒を除去して、黄色油状物として表題の化
合物２．７２ｇ（６０％）を得た。 Ｒf＝０．４（６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ０.９１
（ｔ,３Ｈ），１.２８（ｓ，９Ｈ），１.３３（ｍ，４
Ｈ），１.６８（ｂｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ,２Ｈ），
４．６３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．４
１（ｄ，１Ｈ）．
【０２０１】次の表は、前記手順を使用して調製された
別の化合物（１１ａ，経路 II −１１）を列挙してい
る。上記手順からのすべての変更はコメントの欄に記さ
れている。
【化５６】
【０２０２】工程２：硼素酸誘導体１１ｂ（経路 II -
１１、化合物１１ｂ、 Ｒ12＝（ＣＨ2）4 ＣＨ 3 ）の調製 −７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中工程１の
２−フェニル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミド）チオ
フェン生成物（２.０５ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）の溶液に
２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（８．７ｍｌ、２．５当量）を加
えた。混合物を４時間かけて室温に加温し、さらに３０
分間攪拌した。混合物を−６０℃に再冷却し、チオイソ
プロピルボラート（３.０ｍｌ、１.５当量）を加えた。
氷浴を取り去り、混合物を室温で一晩中攪拌した。次の
日、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（３ml）で急冷し、得られた
混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、
残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ2Ｏ及びブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し
て、粘性の黄色油状物として表題の化合物３．２ｇ（粗
製）を得た。
【０２０３】工程３： ４−〔（４−ヒドロキシメチ
ル）フェニル〕−２−ペンチル−５−（ｔ−ブチルスル
ホンアミド）チオフェン（経路 II −１１、化合物１１
ｃ、Ｒ 12 ＝（ＣＨ 2 ） 4 ＣＨ 3 ）の調製 トルエン（６０ｍｌ）及び １Ｎ ＮａＯＨ（１７ｍｌ）
中の工程Ｂからの生成物（３．２ｇ、粗製）の溶液にＥ
ｔＯＨ（１５ｍｌ）中の４−ブロモベンジルアルコール
（４．８５ｇ、３当量）を加えた。この混合物にＰｄ
（ＰＰｈ3）4（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ％）を加えた。
反応物を窒素下還流で４時間攪拌した。混合物を室温ま
で冷却し、Ｅt2Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ
2Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、そして真空で濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ（２：１）で溶出するシリカカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去して、
わずかに黄色の固形物として表題の化合物１.９７ｇ
（５８％）を得た。Ｒf＝０．２４（２：１ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ０.９１
（ｔ,３Ｈ），１.０１（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｍ，４
Ｈ），１.６７（ｂｍ，３Ｈ），２.８２（ｔ，２Ｈ），
４.１３（ｓ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），６．７７
（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，
２Ｈ）．
【０２０４】工程４： ４−〔（４−ブロモメチル）フ
ェニル〕−２−ペンチル−５−（ｔ−ブチルスルホンア
ミド）チオフェン（経路 II −１１、化合物 １１ｄ、
Ｒ 12 ＝（ＣＨ 2 ） 4 ＣＨ 3 ） 無水ＣＣｌ4（４ml）及び ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の工
程３の生成物（４９３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）の溶液
にＰＢｒ3（０．０７８ｍｌ、０．６６当量）を加え
た。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、
残渣を数回 ＣＣｌ4から取り出して、残っているすべて
のＨＢｒを除去した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（２：１）で溶出するシリカカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、わずか
に黄色の固形物として表題の化合物４７３ｍｇ（８３
％）を得た。Ｒf＝０．７２（２：１ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ）。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
０.９０（ｔ,３Ｈ），０.９９（ｓ，９Ｈ），１.３５
（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，
２Ｈ），４.０５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２
Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，２Ｈ），
７．５９（ｄ，２Ｈ）．
【０２０５】次の表は、前記の手順を使用して調製され
た別の化合物（１１ｄ、経路 II −１１）を列挙してい
る。上記手順からのすべての変更はコメントの欄に記さ
れている。
【化５７】 ＊ 高フィールドＮＭＲスペクトル及びＦＡＢ質量スペ
クトルは指定された構造と一致する。 ＃ パラジウムで触媒されたカップリングは、塩基とし
てのＮＥｔ3 と共に溶媒として無水ＤＭＦを用いて行な
われた。 ４−ブロモトルエンを、パラジウムカップリング（工程
Ｂ）において４−ブロモベンジルの代り使用した、そし
てＮＢＳ臭素化を使用して対応するブロミドを調製し
た。
【０２０６】工程５： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔５−プロピル−２−（ｔ−ブチルスル
ホンアミド）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミ
ダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン（経路 II-９、化合物９
ａ、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−ＣＨ＝ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝
及びＲ12＝（ＣＨ2）2ＣＨ3 ）の調製 無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中 ５,７−ジメチル−２−エチル
−イミダゾ−ピリジン（４２５.４ｍｇ、２.４３ｍｍo
ｌ）の溶液に６０％ＮａＨ分散液（１０８ｍｇ、１．１
当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。この
混合物に、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中化合物１１ｄ（Ｒ12
＝ｎ−プロピル）（７０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。窒素下、室温で数時間攪拌した後、反
応物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で急冷した。ＤＭＦを減圧
下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相
をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。生
成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシ
リカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。溶媒を除去して、わずかに黄色の固形物として
表題の化合物６０９ｍｇ（７２％）を得た。 Ｒf＝０．２７（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ０.９３
（ｓ,９Ｈ），０.９６（ｔ，３Ｈ），１.３２（ｔ，３
Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），
２．６４（ｓ，３Ｈ），２.７５（ｔ，２Ｈ），２．８
１（ｑ，２Ｈ），４.０１（ｓ，１Ｈ），５.４９（ｓ，
２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ）．
【０２０７】次の化合物は前記アルキル化の手順を使用
して調製された。スペクトルデータを以下に示す。
【化５８】
【化５９】
【０２０８】実施例 ７２ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−５−（２−メチル
プロピル）−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダ
ゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物５４） 工程Ａ ： ５,７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４-
〔２−スルホンアミド）−５−（２−メチルプロピル）
−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ−〔４，
５−ｂ〕ピリジンの調製 実施例７１、工程５、９ａ（Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝及びＲ12＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
2）の化合物（１８９ｍｇ、０.３５２ｍｍoｌ）及びア
ニソール（２滴）の混合物にＴＦＡ（２ｍｌ）を加え
た。２．５日間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2
Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で
乾燥し、真空で濃縮して表題の化合物１９０ｍｇ（１０
０％）を得た。Ｒf＝０.３４（２０：１ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ）。 この生成物をさらに精製することなしに次
の反応に使用した。
【０２０９】工程Ｂ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ベンゾイルスルホン−アミ
ド）−５−（２−メチルプロピル）−３−チエニル〕フ
ェニル〕メチル〕−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
（表 VIIの化合物５４）の調製 無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中 １,１’−カルボニルジイミダ
ゾール（５１.６ｍｇ、０.３２ ｍｍｏｌ）の溶液に安
息香酸（４２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を窒素下、５０℃で２．２５時間攪拌した。この混合
物に、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の工程Ａの生成物
（７６．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ
（０.０４７ｍｌ）の溶液を加えた。反応物を窒素下、
５０℃で２.７５時間攪拌した。反応物にＭｅＯＨ
（０．２５ｍｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌し
た。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解
した。有機相を１０％クエン酸、Ｈ2Ｏ及びブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空で濃縮
した。生成物をフラッシュ クロマトグラフィーで精製
し、このときＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（８
０：１０：１）で 溶離した。溶媒を除去して、白色固
形物として表題の化合物７６．６ｍｇ（８３％）を得
た。Ｒf＝０.２６（２０：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）δ ０.９６
（ｄ，６Ｈ），１.２９（ｔ，３Ｈ），１.８８（ｍ，１
Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），
２．６６（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），５.５
１（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｓ，１Ｈ），７．０１
（ｓ，１Ｈ），７.０８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，
２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７.６０（ｄ，２
Ｈ），７.６２（ｄ，２Ｈ）．
【０２１０】実施例 ７３ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４−〔２−
（Ｎ−ブチルオキシカルボニル−スルホンアミド）−５
−プロピル−３−チエニル〕フェニル〕メチル〕−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表 VII の化合物１２
１） 工程Ａ ： ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔〔４
−〔２−（スルホンアミド）−５−プロピル−３−チエ
ニル〕フェニル〕メチル〕イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの調製 実施例７１、工程５、９ａ（Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝及びＲ12＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
の化合物（５７８ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）及びアニソ
ール（５滴）の混合物にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。２
日後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに
溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3 溶液、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗
浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空で濃
縮して表題の生成物４９９ｍｇ（９７％）を得た。Ｒf
＝０．３４（２０：１ ＣＨ3Ｃｌ3／ＭｅＯＨ）。この
生成物をさらに精製することなしに次の反応に使用し
た。
【０２１１】工程Ｂ： ５，７−ジメチル−２−エチル
−３−〔〔４−〔２−（Ｎ−ブチルオキシ−カルボニル
スルホンアミド）−５−プロピル−３−チエニル〕−フ
ェニル〕メチル〕イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（表
VIIの化合物１２１）の調製 無水ピリジン（１ｍｌ）中の工程Ａの生成物（５６ｍ
ｇ、０.１２ｍｍoｌ）の溶液に触媒量の４−ピロリジノ
ピリジン及びブチルクロロホルメート（０．１５２ｍ
ｌ、１０当量）を加えた。室温で一晩中攪拌した後、Ｍ
ｅＯＨ（０.５ｍｌ）を加え、この混合物をさらに３０
分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡ
ｃ中に溶解した。有機相を１０％クエン酸溶液、Ｈ2Ｏ
及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そ
して真空で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、このとき ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ（８０：１０：１）で溶離した。溶媒を
除去して、白色固形物として表題の化合物５５．４ｍｇ
（８１％）を得た。 Ｒf＝０．５７（４０：１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ０.８３
（ｔ,３Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｍ，２
Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１.４１（ｍ，２Ｈ），
１．７１（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２．６
１（ｓ，３Ｈ），２.７９（ｔ，２Ｈ）， ２．８７
（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），５．５８（ｓ，
２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１
Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）．
【０２１２】実施例７４〜１１０の合成（化合物９ａ
（Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4 が −ＣＨ＝ＣＲ12−Ｓ−ＣＺ＝
である）から調製される）は次の表に略述される。
【化６０】
【化６１】 ＃アンタゴニストは、実施例７２で使用された手順を用
いて調製された。 ＊アンタゴニストは、実施例７１で使用された手順を用
いて調製された。 ＠アンタゴニストは、前記実施例の化合物を、アニソー
ルの存在において１２時間ＴＦＡで処理することによっ
て調製された。
【０２１３】表Ｖ〜 VII に示される化合物を前記手順
を用いて調製することができる。
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【０２１４】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【０２１５】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２３５ 471/04 １０７ Ａ Ｚ 473/04 473/30 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 ナンシー ケヴィン アメリカ合衆国，07013 ニュージャーシ ィ，クリフトン，スプリングデイル アヴ ェニュー 28 (72)発明者 ラルフ エー．リヴェロ アメリカ合衆国，07724 ニュージャーシ ィ，ティントン フォールズ，コロンビア ドライヴ 49 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル
    又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i） アリール（下記Ｒ1（ｂ）において定義される）、 ii） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 iii） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv） ＯＨ、 v） ＮＨ2、 vi） ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vii） Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 viii）ＮＨＳＯ2Ｒ2、 ix） ＣＦ3、 x） ＣＯＯＲ2、又は xi） ＳＯ2ＮＨＲ2a から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
    い。）、 （ｂ）アリール（アリールとは、 i） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii） （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 iii） （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iv） ＮＯ2、 v） ＣＦ3、 vi） ＳＯ2ＮＲ2aＲ2a、 vii） （Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、 viii）ヒドロキシ、 ix） アミノ x） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又は xi） （Ｃ3−Ｃ10）アルケニル から選ばれる１又は２の置換基によって置換されていて
    もよいフェニル又はナフチルをいう。）、 （ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ又
    はＳから選ばれる１又は２の原子を含み、 i） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii） ＯＨ、 iii） ＳＨ、 iv） ＮＯ2、 v） （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi） （Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、 vii） （Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、 viii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は ix） ＣＦ3 から選ばれる置換基によってモノ又はジ置換されていて
    もよい５又は６員複素芳香環部位をいう。）、又は （ｄ）ポリフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； −Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−は： 【化２】 【化３】 【化４】 を表わし； Ｅは： （ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n（ＣＨ2）s−、又は （ｃ）−Ｏ−であり； ｎは０乃至２であり； ｓは０乃至５であり； Ｒ2は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2、 （ｂ）−ＣＨ2−アリール、又は （ｃ）アリールであり； Ｒ4はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i）ＯＨ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iii）ＣＯ2Ｒ2、 iv）ＯＣＯＲ2、 v）ＣＯＮＨＲ2、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2）2、 vii）Ｎ（Ｒ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、 viii）ＮＨ2、 ix）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は x）ジ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕アミノ で置換されていてもよい。）、 （ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、 （ｄ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｆ）−ＯＨ、 （ｇ）−ＯＲ21、 （ｈ）−ＣＦ3、 （ｉ）−ＳＨ、 （ｊ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｋ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｌ）−ＳＯ3Ｈ、 （ｍ）−ＮＲ2Ｒ21、 （ｎ）−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、 （ｏ）−ＮＲ2ＣＯＯＲ21、 （ｐ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｑ）−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、 （ｒ）−ＮＯ2、又は （ｓ）−ＮＨＳＯ4−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； Ｒ5は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル（これらは i）ヒドロキシ、又は ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ で置換されていてもよい。）であり； Ｒ5aは： （ａ）Ｒ5、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アシルであり； −Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり； Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｅ）（Ｃ2−Ｃ6）アシロキシ、 （ｆ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 （ｈ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｊ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｎ）ＮＲ2aＲ2a、 （ｑ）ＣＦ3、 （ｒ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｓ）フリル、又は （ｔ）アリール（アリールとは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＯ
    2、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2、
    −ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル〕2、−ＣＯ2Ｈ、又は−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルから選ばれる１又は２の置換基によって置換され
    ていてもよいフェニル又はナフチルをいう。）である
    か、又は （ｕ）Ｒ9 とＲ10とが隣接する炭素原子に結合する場合
    には、それらは一緒になってアリール環を形成してもよ
    く； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ2、 （ｄ）ＮＨ2、 （ｅ）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 （ｆ）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 （ｇ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｈ）ＣＦ3、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｊ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｋ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｌ）Ｒ11およびＲ12が隣接する炭素原子に結合し、一
    緒になってアリール環を形成したもの、 （ｍ）（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｎ）Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ2a）2、 （ｐ）（ＣＨ2）nＮ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2Ｘ、 （ｑ）（ＣＨ2）nＮ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2ＣＨ2、 （ｒ）ＣＨ（ＯＲ2a）〔（Ｃ1−Ｃ7）アルキル〕、 （ｓ）ＣＨＯ、 （ｔ）ＣＯ2Ｒ2a、 （ｕ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2a、 （ｖ）ＣＨ2ＣＲ2a＝Ｃ（Ｒ2a）2、 （ｗ）（ＣＨ2）nＮＣＯＲ2a、 （ｘ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−アリール、又は （ｙ）ＣＨ（Ｒ2a）2であり； Ｘは： Ｏ、Ｓ、又はＮＲ2aであり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｂ）−ＳＯ3Ｒ13、 （ｃ）−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ13）2、 （ｅ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ13、 （ｇ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ2a）ＰＯ（ＯＲ13）2、 （ｈ）−ＣＮ、 （ｉ）−ＳＯ2ＮＨ− ヘテロアリール（ヘテロアリール
    とは、−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
    Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、−ＮＨ2、−ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、又は
    −Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2 から選ばれる置換基に
    よってモノ置換又はジ置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ又
    はＳから選ばれる１乃至３のヘテロ原子を含む５又は６
    員複素環をいう。）、 （ｊ）−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｋ）−ＳＯ2ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｌ）−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−ＣＯ−Ｒ14、 （ｍ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ14、 （ｎ）−ＣＨ2ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ14、 （ｏ）−ＮＨＳＯ2ＮＨＣＯ−Ｒ14、 （ｐ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ2−Ｒ14、 【化５】 であり；また Ｒ13はＨ、又は−ＣＨ（Ｒ4）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であ
    り； Ｒ14は： （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｄ）アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−
    Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
    ル、−ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＯ2
    Ｈ、−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−Ｎ
    〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、−ＰＯ3Ｈ又はＰＯ（Ｏ
    Ｈ）（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）から選ばれる置換基
    によって置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｅ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｆ）−Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｇ）−（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｈ）ＣＨ（Ｒ2a）2、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ6）ポリフルオロアルキル、又は （ｊ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ15は： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｃ）（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は （ｅ）ベンジル（そのフェニルは−ＮＯ2、−ＮＨ2、−
    ＯＨ又は−ＯＣＨ3から選ばれる置換基で置換されてい
    てもよい。）であり； Ｒ16はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、アリル、（Ｃ3−Ｃ6） シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｒ17は−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ2a、又は−ＣＦ3で
    あり； Ｒ21は： （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（これは i）ＮＨ2、 ii）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 iv）ＣＯ2Ｈ、 v）ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3Ｈ、 viii）ＳＯ2ＮＨ2、又は ix）アリール から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
    い。）、又は （ｃ）アリールである。〕を有する化合物、又は製薬上
    許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル（これらは、いずれも i） （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 ii） Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iii） ＯＨ、 iv） ＮＨ2、 v） ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi） Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 vii） ＣＦ3、又は viii） ＣＯＯＲ2、 から選ばれる置換基によって置換されていてもよい。）
    であり； −Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−は： 【化６】 を表わし； Ｒ2は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ2aは： （ａ）Ｒ2、 （ｂ）−ＣＨ2−アリール、又は （ｃ）アリールであり； Ｒ4はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル（これらは、いずれも i）ＯＨ、 ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、 iii）ＣＯ2Ｒ2、 iv）ＯＣＯＲ2、 v）ＣＯＮＨＲ2、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2）2、 vii）Ｎ（Ｒ2）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、 viii）ＮＨ2、 ix）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は x）ジ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕アミノ で置換されていてもよい。）、 （ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｄ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｅ）−ＯＲ21、 （ｆ）−ＣＦ3、 （ｇ）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｈ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｉ）−ＮＲ2Ｒ21、 （ｊ）−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、 （ｋ）−ＮＲ2ＣＯＯＲ21、 （ｌ）−ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｍ）−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、又は （ｎ）−ＮＨＳＯ4−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり； Ｒ5は： （ａ）Ｈ、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
    ル（これらは i）ヒドロキシ、又は ii）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ で置換されていてもよい。）であり； Ｒ5aは： （ａ）Ｒ5、又は （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アシルであり； −Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−は： （ａ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｂ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＲ12−ＣＺ−、 （ｃ）−ＣＲ11−ＣＲ12−Ｙ−ＣＺ−、 （ｄ）−Ｙ−ＣＲ11−ＣＺ−ＣＲ12−、 （ｅ）−ＣＲ11−Ｙ−ＣＺ−ＣＲ12−、又は （ｆ）−ＣＲ11−ＣＲ12−ＣＺ−Ｙ−であり； Ｙは： Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり； ｎは０乃至２であり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に： （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＨ2、 （ｄ）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 （ｅ）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 （ｆ）ＳＯ2ＮＨＲ2a、 （ｇ）ＣＦ3、 （ｈ）（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、 （ｉ）（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、 （ｊ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、 （ｋ）Ｒ11およびＲ12が隣接する炭素原子に結合し、一
    緒になってフェニル環を形成したもの、 （ｌ）（ＣＨ2）nＮ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2Ｘ、又は （ｍ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−アリールであり； Ｚは： （ａ）−ＣＯ2Ｒ2a、 （ｂ）−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 （ｃ）−ＳＯ2ＮＨＲ14、 （ｄ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｅ）−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14、又は （ｆ）−ＮＨＳＯ2Ｒ14であり； Ｒ16はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、アリル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル又
    はベンジルであり； Ｒ21は： （ａ）Ｈ （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（これは i）ＮＨ2、 ii）ＮＨ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ1−Ｃ4）アルキル〕2、 iv）ＣＯ2Ｈ、 v）ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3Ｈ、 viii）ＳＯ2ＮＨ2、又は ix）アリール から選ばれる置換基によって置換されていてもよ
    い。）、又は （ｃ）アリールである請求項１記載の化合物、又は製薬
    上許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】 式 【化７】 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｂ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は （ｃ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ8）シクロアル
    キルであり； Ｒ4aは： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｃ）（Ｃ1−Ｃ4）ポリフルオロアルキル、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 （ｅ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 （ｆ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は （ｇ）Ｆ、Ｃｌであり； Ｒ4bは： （ａ）Ｒ4a、 （ｂ）下記 i）ＣＯ2Ｒ2、 ii）アリール、又は iii）ヘテロアリール から選ばれる置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、 （ｃ）−ＯＨ、 （ｄ）−ＣＦ3、 （ｅ）−ＣＯ2Ｒ2、 （ｆ）−ＮＲ2Ｒ2、 （ｇ）−ＣＯ2ＮＨ2、 （ｈ）−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｉ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｊ）アリール、 （ｋ）ヘテロアリール、又は （ｌ）モルホリン−４−イルであり； Ｒ11は： Ｈであるか、又はＲ11とＲ12が一緒になってフェニル環
    を形成し； Ｒ12は： Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
    −ＣＨ2−アリール、−Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣ
    Ｈ3、−Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、又は−ＣＨ
    2Ｎ〔ＣＨ2ＣＨ2〕2Ｏであり； Ｚは： （ａ）ＣＯ2Ｒ、 （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｄ）ＳＯ2ＮＨＲ14、 （ｅ）ＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｆ）ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14、又は （ｇ）ＮＨＳＯ2ＣＦ3であり； Ｒ14は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ＣＨ2フェニル、 （ｅ）ＣＨ（フェニル）2、 （ｆ） 【化８】 （ｇ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、 （ｈ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアル
    キル、 （ｉ）（ＣＨ2）5ＮＨ2、 （ｊ）Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｋ）（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｌ）（Ｃ1−Ｃ4）ポリフルオロアルキル、又は （ｍ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。〕で表わされ
    る請求項２記載の化合 物、又は製薬上許容し得るその塩。
  4. 【請求項４】 式 【化９】 〔式中： Ｒ1は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｂ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は （ｃ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
    キルであり； ｎは０、１又は２であり； ｓは０乃至５であり； Ｒ2はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ4aは： （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （ｃ）（Ｃ1−Ｃ4）ポリフルオロアルキル、 （ｄ）（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 （ｅ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 （ｆ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は （ｇ）Ｆ、Ｃｌであり； Ｒ4bは： （ａ）Ｒ4a、 （ｂ）下記 i）ＣＯ2Ｒ2、 ii）アリール、又は iii）ヘテロアリール から選ばれる置換基によって置換された（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、 （ｃ）−ＯＨ、 （ｄ）−ＣＦ3、 （ｅ）−ＣＯ2Ｒ2、 （ｆ）−ＮＲ2Ｒ2、 （ｇ）−ＣＯ2ＮＨ2、 （ｈ）−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｉ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｊ）アリール、 （ｋ）ヘテロアリール、又は （ｌ）モルホリン−４−イルであり； Ｒ12は： Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
    −ＣＨ2−フェニル、Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣ
    Ｈ3、（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、又はＣＨ2Ｎ
    〔ＣＨ2ＣＨ2〕2Ｏであり； Ｚは： （ａ）ＣＯ2Ｒ、 （ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 （ｃ）ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｄ）ＳＯ2ＮＨＲ14、 （ｅ）ＮＨＳＯ2Ｒ14、 （ｆ）ＳＯ2ＮＨＣＯＲ14、又は （ｇ）ＮＨＳＯ2ＣＦ3であり； Ｒ14は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、 （ｃ）フェニル、 （ｄ）ＣＨ2フェニル、 （ｅ）ＣＨ（フェニル）2、 （ｆ） 【化１０】 （ｇ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、 （ｈ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアル
    キル、 （ｉ）（ＣＨ2）5ＮＨ2、 （ｊ）Ｏ（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｋ）（ＣＨ2）n+1Ｏ（ＣＨ2）sＣＨ3、 （ｌ）（Ｃ1−Ｃ4）ポリフルオロアルキル、又は （ｍ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。〕で表わされ
    る化合物、又は製薬上許容し得るその塩。
  5. 【請求項５】 式 【化１１】 で表わされ、式中の記号が下記表に示す基を表わす化合
    物、又は製薬上許容し得るその塩。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】
  6. 【請求項６】 式 【化１２】 で表わされ、式中の記号が下記表に示す基を表わす化合
    物、又は製薬上許容し得るその塩。 【表６】
  7. 【請求項７】 製薬上許容し得る担体と治療に有効な量
    の請求項１の化合物とを含む、高血圧症の治療に有用な
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】 治療を必要とする患者に治療に有効な量
    の請求項１の化合物を投与することからなる高血圧症の
    治療方法。
  9. 【請求項９】 眼科的に許容し得る担体と眼圧上昇抑制
    に有効な量の請求項１の化合物とを含む、眼圧上昇の治
    療のための眼科用製剤。
  10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者の眼に眼圧上昇
    抑制に有効な量の請求項１の化合物を局所投与すること
    からなる眼圧上昇の治療方法。
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