JPH0725758B2 - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての酸性官能基を有する複素環化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は高血圧症、欝血性心不全及び上昇
した眼内圧の治療に有用なアンギオテンシンII拮抗薬で
ある構造式Ｉの新規な化合物に関する。また新規な化合
物の製造方法、有効成分として化合物の１種以上を包含
している医薬製剤及び高血圧症、欝血性心不全及び上昇
した眼内圧の治療方法に関する。

【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており、高血圧症
の発症と持続並びに欝血性心不全に臨界的に関係してい
ると思われる。アンギオテンシンII（ＡII) であるオク
タペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器血管の
内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に
よるアンギオテンシンＩの開裂中に主として血中に生産
され、ＲＡＳの最終産物である。ＡIIは細胞膜に存在す
る特異的受容体と相互作用することによってその作用を
示す強力な動脈血管収縮物質である。アンギオテンシン
II受容体拮抗はＲＡＳを制御することが可能な方法の１
つである。受容体を競合的に遮断することによってこの
ホルモンの作用を阻害するためにＡIIの数種のペプチド
類縁体が知られているが、部分的な作動薬活性及び経口
吸収の不足によりその実験及び臨床応用は制限されてい
る〔M.アントナッチオClin Exp. Hypertens Ａ４ ２７
〜４６頁（１９８２年）、D.H.P.ストリーテン及びG.H.
アンダーソンJr. ハンドブック オブ ハイパーテンシ
ョン、クリニカル ファーマコロジー オブ アンチハ
イパーテンシィブ ドラッグス 編集A.E.ドイル、第５
巻、２４６〜２７１頁、エルセヴィア サイエンス パ
ブリッシャー、アムステルダム、オランダ、１９８４年
（M.AntonaccioClin Exp.Hypertens Ａ４ ２７−４６
（１９８２）；D.H.P.Streeten and G.H.Anderson Jr.-
Handbook of Hypertension,ClinicalPharmacology of A
ntihypertensive Drugs ed. A.E.Doyle,Vol. ５，pp.
２４６−２７１，Elsevier Science Publisher,Amsterd
am,The Netherlands, １９８４）〕。

【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。これらの化合物の具体例は米国
特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９８
号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８４
７号及び同４，８８０，８０４号、欧州特許出願第０２
８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５３，３
１０号及び同第２９１，９６９号及びＡ．Ｔ．チエ（Ch
iu) 等〔Eur.Ｊ．Pharm.Exp.Therap. 第１５７巻１３〜
２１頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウォング(Wong)等
〔Ｊ.Pharm Exp.Therap 第２４７巻１〜７頁（１９８８
年）〕の論文に開示されている。米国特許の全部、欧州
特許出願第０２８，８３４号、同第２５３，３１０号、
同第３２４，３７７号、同第４０３，１５８号及び同第
４０３，１５９号及び２つの論文では一般的に低級アル
キル橋を介して置換フェニルに結合した置換イミダゾー
ル化合物を開示している。欧州特許出願第２４５，６３
７号では血圧降下剤として４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕−ピリジン−６−カ
ルボン酸及びその類縁体の誘導体を開示している。米国
特許第４，８８０，８０４号及び欧州特許出願第３９
２，３１７号、同第３９９，７３２号及び同第４００，
８３５号では血圧降下剤として架橋によりビフェニル部
分に結合したベンズイミダゾールの誘導体を開示してい
る。欧州特許出願第３９９，７３２号及び第４００，９
７４号では血圧降下剤として架橋によりビフェニル部分
に結合したイミダゾピリジンの誘導体を開示している。

【０００４】本発明はアンギオテンシンII拮抗薬であり
高血圧症、欝血性心不全及び高められた眼内圧の治療に
有用である以下に示される式Ｉの置換イミダゾ縮合６員
環複素環に関する。

【化３５】 〔式中Ｒ¹ は

【化３６】

【化３７】 （ＹはＯ又はＳである）である。Ｒ^2a及びＲ^2bは独立し
てＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−NO₂ 、−NH₂ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アミノ、−
SO₂NHR⁹ 、CF₃ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アル
コキシ、CH₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、CH₂ −S−Ｃ₁
〜Ｃ₆ アルキル、CH₂NR⁹R⁹、CH₂ アリール又はアリール
である。

【０００５】Ｒ^3aは（ａ）Ｈ （ｂ）Cl、Br、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシアルキルである。 Ｒ^3bは（ａ）Ｈ （ｂ）Cl、Br、Ｉ又はＦ （ｃ）NO₂ （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル （ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アシルオキシ （ｆ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル （ｇ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ （ｈ）−NHSO₂R⁴ （ｉ）ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｊ）アリールＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｋ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ （ｌ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル （ｍ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル （ｎ）NH₂ （ｏ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ （ｐ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ （ｑ）フルオロＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｒ）−SO₂ −NHR⁹ （ｓ）アリール又は （ｔ）フリルである。 （アリールはフェニル又はナフチル又はCl、Br、Ｉ、
Ｆ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、N
O₂ 、CF₃ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ、OH、NH₂ 、NH
( Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル) 、N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ル)₂、CO₂H及びCO₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルからなる群
から選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニ
ル又はナフチルである）Ｒ⁴ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキ
ル、アリール又は−CH₂ −アリール、−CO−Ｃ₁ 〜Ｃ₆
アルキル、−CO−Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル、−CO−ア
リール、−CO₂ −−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、−CO₂ −Ｃ₃
〜Ｃ₆ シクロアルキル、−CO₂ −アリール、−CONH−Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、−SO₂ −アルキル又は−SO₂ −Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ アルキルである。Ｒ^4aはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、
アリール又は−CH₂ −アリールである。Ｒ⁵ はＨ、−CH
(R⁴)−O −C(=O) −R^4a である。Ｅは単結合、−NR¹³
(CH₂)_s −、−S(O)_n −、 (CH₂)_s −（ｎは０〜２であ
りＳは０〜５である）−CH(OH)−、−O −又は−CO−で
ある。

【０００６】Ｒ⁶ は（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₆ −アルケニル又はＣ₂ 〜Ｃ₆−アルキニル又は上
で定義したアリール、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、C
l、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−NH₂ −NH( Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
キル) 、−CF₂CF₃、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル)₂、−NH
−SO₂R⁴、−COOR⁴ 、−CF₃ 、−CF₂CH₃、−SO₂NHR⁹ か
らなる群から選択される置換基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₉
アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルキ
ニル又は （ｄ）パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル又は （ｅ）Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルキル又は−CF₃ 置換基でモノ又はジ置換されたＣ₃ 〜
Ｃ₇ シクロアルキルである。 Ｒ⁹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ −アルキル、アリール又は−CH₂
−アリールである。Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルで
ある。Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −
アルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルキル又は

【化３８】 である。

【０００７】Ｒ¹²は−CN、−NO₂ 又は−CO₂R⁴ である。
Ｒ¹³はＨ、−CO( Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル) 、Ｃ₁ 〜Ｃ₆
−アルキル、アリル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル、フ
ェニル又はベンジルでる。。Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −ア
ルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −パーフルオロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ
₆ −シクロアルキル、フェニル又はベンジルである。Ｒ
¹⁵はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルである。Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ₁
〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル、フェ
ニル又はベンジルである。Ｒ¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−
NHCONH₂ 、−NHCSNH₂ 、

【化３９】 である。Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は独立してＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
であるか又は一緒に結合して− (CH₂)_q −（ｑは２又は
３である）である。Ｒ²⁰はＨ、−NO₂ −NH₂ −OH又は−
OCH₃である。 Ｒ²³は（ａ）アリール〔ヘテロアリールはフェニル又は
２−ブロモフェニルである〕 （ｂ）ヘテロアリール〔ヘテロアリールは２−チエニル
ニルである〕 （ｃ）Ｃ₃ 〜Ｃ₄ −シクロアルキル （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル又はアリール、−OH、−S
H、−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキ
ル、−O(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル) 、−S(O)_n ( Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ −アルキル）、−CF₃ 、Cl、BrＦ、Ｉ、−NO₂ 、−CO
₂H、−CO₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−NH₂ 、−NH( Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−NHCOR^4a 、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
アルキル)₂、−PO(OH)( Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル) 、−PO
(OH)(アリール) 又は−PO(OH)(O−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ル)(ｎは０〜２である）からなる群から選択される基で
ある置換基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル又は （ｅ）パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルである。 Ｒ²⁴は（ａ）Ｈ （ｃ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH( Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル)₂、
CF₃ 、O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル又は0(CH₂)_n+1 −O −Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ アルキルで任意に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル又は （ｄ）Ｃ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキルである。 Ｒ²⁵は（ａ）フェニル （ｂ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH( Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル)₂、
CF₃ 、−COOR⁴ 又はCNで任意に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ −
アルキル （ｃ）−CH(R⁴)−O −CO−R^4a 又は （ｄ）−OH、−O −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル( アルキルは
（ｂ）で定義される通りである）である。

【０００８】Ｒ²⁶は（ａ）Ｈ （ｂ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH（Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル)₂、
CF₃ 、−COOR⁴ 又はCNで任意に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆−
アルキル （ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は （ｄ）−O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル（アルキルは（ｂ）で
定義される通りである）である。 Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−CO−, （ｃ）−O −, （ｄ）−S −，

【化４０】

【化４１】 である。ＺはＣＨ_２ 、Ｏ、NR¹³又はＳである。−Ａ−
Ｂ−Ｃ−Ｄ−は１〜３個の窒素原子を含有するイミダゾ
ールに結合した飽和又は不飽和６員環複素環の構成原子
を表わし、以下を包含する。

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【０００９】Ｒ⁷ 基は同一又は異なることができ ａ） 水素 ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル又
はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルキニル（各々は置換されないか又は ｉ） −OH ii) Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ iii) −CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵

【化４５】 ix) アリール xi) −S(O)nR²³ xii) テトラゾール−５−イル

【化４６】 xix) −PO(OR⁴)₂又は xx) −PO(OR⁴）R⁹で置換される） ｃ） フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード ｄ） パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル ｅ） −OH， ｆ） −NH₂,

【化４７】 ｊ） −CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ ｋ） −CON(R⁴)₂ ｌ） −NH−Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル ｍ） Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル ｎ） アリール ｐ） −CN ｑ）

【化４８】 ｒ） −SO₂N(R⁴)₂, ｓ） テトラゾール−５−イル

【化４９】 ｚ） −PO(OR⁴）R⁹又は−PO(OR⁵）R⁹， aa) −SO₂NHCON(R²³）₂ ， bb) −NHSO₂NHR²³， cc) −NHSO₂NHCOR²³， dd) −NHCONHSO₂R²³， ee) −N(R⁴）SO₂R²³，

【化５０】 ii) −CO−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル， jj) −SO₂NH −CN， kk) −NHSO₂R²³，

【化５１】 を表わす。

【００１０】Ｒ⁸ 基は同一又は異なることができ、 ａ） 水素 ｂ） 置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルコキシ、−N(R⁴）₂ 、−CO₂R⁴ 、又はＣ₃ 〜Ｃ₅ −シ
クロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ
₂ 〜Ｃ₆ アルケニル又は ｃ） Ｃ₃ 〜Ｃ₅ −シクロアルキルを表わす。 Ｒ^8aはＲ⁸ 又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アシルである。Ｒ^9a基は同
一又は異なることができ ａ） 水素又は ｂ） 置換されないか又は ｉ） ヒドロキシ ii) −CO₂R⁴ iii) −CONHR⁴又は iv) −CON(R⁴）₂ で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル
を表わす。〕 及びその製薬的に使用し得る塩。

【００１１】“アルキル”“アルケニル”“アルキニ
ル”等にはこれらの一般的用語の直鎖及び分枝鎖両基を
包含し、これにその基の炭素数が許容されている。特に
ことわらない限り、これらの一般的用語の個々の名称は
直鎖基を意味する。例えば“ブチル”はノルマルブチル
直鎖基ｎ−ブチルを意味する。

【００１２】本発明の新規な化合物の１実施態様は式Ｉ
のＲ¹ が

【化５２】

【化５３】 であり、Ｘが単結合であり、Ｒ^2a及びＲ^2bが独立して ａ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル ｂ） ハロゲン又は ｃ） 水素 ｄ） CH₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ又は ｅ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシであり Ｒ^3a及びＲ^3bが独立して ａ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル ｂ） ハロゲン ｃ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ又は ｄ） 水素であり Ｒ⁴ がＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであり、Ｅが単結合
又は−Ｓ−であり、Ｒ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₃
〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ −アルケニル又は
Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルキニル（各々は置換されないか又はＣ₁
〜Ｃ₄ −アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、C
F₃ 、CF₂CF₃又は−CF₂CH₃で置換される）であり、 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が

【化５４】 を表わし、

【００１３】Ｒ⁷ 基が同一又は異なり ａ） 水素 ｂ） 置換されないか又は ｉ） −OH、 ii) −CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ iii) −NH₂ iv) （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）アミノ ｖ） ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）アミノで置換された
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル ｃ） −Ｆ、−Cl、Br又は−Ｉ ｄ） −CF₃ ｅ） −OH ｆ） −N(R⁴）₂ ｇ） −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ ｈ） −CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ ｉ） −CONH₂ ｊ） −Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル ｋ） アリール ｍ） −CF₃ ｎ） テトラゾール−５−イル ｏ） −CONHSO₂R²³又は ｐ） −NHSO₂R²³を表わす。 Ｒ⁸ 基が同一又は異なり ａ） 水素又は ｂ） 置換されないか又は−OH又は−CO₂R⁴ で置換され
たＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルを表わし Ｒ^8aがａ） 水素又は ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル又は ｃ） （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）CO−を表わし Ｒ^9a基が同一又は異なり ａ） 水素又は ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルを表わす 化合物である。

【００１４】この実施態様の種類としては式ＩのＲ¹ が

【化５５】

【化５６】 であり、Ｅが単結合であり Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄが

【化５７】 を表わす化合物を包含する。

【００１５】この実施態様の個々の下位化合物は式（I
I) の化合物を包含する。

【化５８】 （式中Ｒ¹ は

【化５９】

【化６０】 である。Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ ア
ルケニル又はＣ₃ 〜₇ −シクロアルキルである。Ｒ^7a及
びＲ^7bは独立して ａ） 水素 ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル ｃ） −CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ 又は ｄ） −CON(R⁴）₂ である。）。

【００１６】この個々の下位化合物としては式（II) の
Ｒ¹ が

【化６１】 であり、Ｒ^2aが（ａ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又は （ｂ） ＣＨ₂ Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシであり、 Ｒ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独
立して水素、分枝鎖又は直鎖Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はCO
₂R⁴である化合物が例示される。

【００１７】この下位化合物の具体例は表Ａに示される
次の式ＩＩの化合物である。表 Ａ

【化６２】

【化６３】

【００１８】この実施態様の他の下位化合物は以下の構
造式の化合物を包含する。

【化６４】 式中、置換基は以下の様である。

【化６５】

【化６６】

【化６７】

【００１９】この実施態様の第２下位化合物には式（II
I)の化合物を包含する。

【化６８】 （式中Ｒ¹ は

【化６９】

【化７０】 （ｏ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ²³； である。 Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル
又はＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルである。Ｒ^7c及びＲ^7d
は独立して （ａ） 水素 （ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル

【化７１】 （ＺはCH₂ 、Ｏ又はＳである）である）。

【００２０】この第２下位化合物としては式（III)の Ｒ¹ が（ａ） −SO₂N(R²⁴）−OR²⁴ （ｂ） −SO₂NHSO₂R²³

【化７２】 であり、Ｒ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、Ｒ^7c及び
Ｒ^7dが独立して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、CO₂R⁴ 又は
N(R⁴）₂ である化合物が例示される。

【００２１】この第２下位化合物の具体例は次の表Ｂに
示される式（III)の化合物である。表 Ｂ

【化７３】

【００２２】この実施態様の第３下位化合物としては式
（IV) の化合物を包含する。

【化７４】 （式中Ｒ¹ は

【化７５】 である。Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ −
アルケニル又はＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルである。Ｒ
^8b及びＲ^8cは独立して （ａ） 水素 （ｂ） Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ −アルケ
ニルである。）

【００２３】この第３下位化合物としては式（IV) のＲ
¹ が

【化７６】 であり、Ｒ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルでありＲ^8b及びＲ
^8cが独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルである化合
物が例示される。

【００２４】この第３下位化合物の具体例は次の表Ｃに
示される式（IV) の化合物である。表 Ｃ

【化７７】 式（Ｉ）の化合物は以下に記載される反応及び手法を用
いて合成することができる。反応は使用される試薬及び
物質に適し且つ達成される変換に適した溶媒中で行なわ
れる。有機合成の当業者には複素環と使用される反応物
に存在する反応性度が行なわれる化学変換と一致するべ
きであることは理解される。使用される反応及び手法に
よって最適収量は合成工程の順序を変えること又は保護
基の使用これに続く脱保護を必要とする。

【００２５】 反応図式で用いられる略語 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａｃ₂ Ｏ 酢酸無水物 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ カリウムチオアセテート ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 溶媒 Ｅｔ₂ Ｏ ジエチルエーテル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル ＨｅＸ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノール ＤＢＵ １．８−ジアザビシクロ−〔５．４．０〕 ウンデセ−７−エン Ｍｅ₃ ＳｎＣｌ トリメチルスタンニルクロリド その他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ ＯＴｓ ＯＳＯ₂ （４−メチル）フェニル ＯＭＳ ＯＳＯ₂ ＣＨ₃ Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢＭＳ） 高速衝撃質量 分光法 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ₂ シリカゲル トリチル トリフェニルメチル

【００２６】図式１に示される通り、式（Ｉ）の化合物
は複素環（１）のアルカリ金属塩（複素環の製造は図式
３〜６に例示される）を適当に保護されたベンジルハラ
イド、トシレート（ＯＴｓ）又はメシレート（ＯＭｓ）
誘導体（２）を用いて直接アルキル化を行なうことによ
り製造することができる。この塩は好ましくは無水ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＭＨ（Ｍはリチウム、
ナトリウム又はカリウムである）を用いるか又は溶媒と
してメタノール、エタノール又はｔ−ブタノールのよう
な適当なアルコール中でナトリウム又はカリウムメトキ
シド、エトキシド又はｔ−ブトキシドのような金属アル
コキシドで処理して製造する。アルキル化は一般に複素
環の金属塩をＤＭＦ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）のような双極性非プロトン性溶媒に溶解し、これを
アルキル化剤と２０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時
間反応させることにより行なわれる。図式１

【化７８】 Ｑ＝Ｉ、Br、Cl、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシル Ｒ^1a＝−NO₂ 、−CN、−COOC（CH₃ ）₃ 、−SO₂NHC（CH
₃ ）₃

【００２７】６員環の置換基及び／又はヘテロ原子の位
置が対称的に配置されていない場合、イミダゾール窒素
のアルキル化は一般にＮ¹ 及びＮ³ アルキル化による生
成物として２つのレジオアイソマーの混合物を生じる。
これらのレジオアイソマーは異なった物理化学的及び生
物学的特性を有しほとんどの場合クロマトグラフィー
（フラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロ
マトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び
結晶化のような通常の分離手法を用いて分離精製するこ
とができる。レジオアイソマーの分離が通常の手法で困
難な場合にはこの混合物を適当な誘導体に変換し、これ
を上記の分離手法によって分離することができる。異性
体の構造上の帰属は核オーバーハウザー効果（ＮＯ
Ｅ）、 ¹Ｈ−¹³Ｃ結合ＮＭＲ実験又はＸ線結晶法を利用
することができる。６員環複素環のアルキル化の可能性
がある場合には適当な保護基を用いて避けることができ
る。

【００２８】好ましいアルキル化剤（８ａ及び８ｂ及び
８ｃ、図式２）を含む置換ベンジルハライド（２）は欧
州特許出願第２５３．３１０号及び同第２９１．９６９
号及びこれに引用されている文献に記載されるように製
造することができる。更にビフェニル前駆体７ａ、７ｂ
をNi(O) 又はPd(O) 触媒交差カップリング反応〔Ｅ．ネ
ギシ（Negishi)．Ｔ．タカハシ（Takahashi)及びＡ．
Ｏ．キング（King) 、Org ，シンセシス第６６巻、６７
頁（１９８７年）〕を用いて製造する好ましい方法を図
式２に示す。図式２に示される通り、４−ブロモトルエ
ン（３）をｔ−BuLiで処理し次いでZnCl₂ の溶液を添加
して有機亜鉛化合物（５）を生成させる。次いで化合物
（５）をNi(PPh₃)Cl₂ 触媒の存在下で（６ａ）又は（６
ｂ）と結合させて所望のビフェニル化合物（７ａ）又は
（７ｂ）を生成させる。同様に、１−ブロモ−２−ニト
ロベンゼン（６ｃ）をPd(PPh₃)₄ 触媒〔Cl₂Pd (PPh₃ ）
₂ を（ｉ−Bu）₂ AlH （２当量）で処理して製造〕の存
在下有機亜鉛化合物（５）と結合させてビフェニル化合
物（７ｃ）を得る。次いでこれらの前駆体（７ａ）、
（７ｂ）及び（７ｃ）を欧州特許出願第２３５．３１０
号及び同第２９１．９６９号に記載される方法に従って
各々ハロメチルビフェニル誘導体（８ａ）、（８ｂ）及
び（８ｃ）に変換する。

【００２９】第２フェニル環上が更に置換されている場
合（Ｒ² は水素ではない）、ビフェニル前駆体（７ｄ）
及び（７ｅ）をPd(O) 触媒交差カップリング反応〔Ｊ．
Ｋ．スチル（Stille) 、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
第２５巻５０８頁（１９８６年）〕を用いて製造する好
ましい方法を反応図式２ａに示す。図式２ａに示される
通りｐ−トリルトリメチルスズ（５ａ）を５モル％のPd
(PPh₃)₄ の存在下還流トルエン中で（６ｄ）又は（６
ｅ）と結合させて所望のビフェニル化合物（７ｄ）及び
（７ｅ）を生成させる。表Ｉにはこのプロトコールの合
成利用を例示する。化合物（７ｄ）（Ｒ² ＝NO₂ ）及び
（７ｅ）（Ｒ² ＝NO₂ ）は接触水素添加、ジアゾ化及び
塩化銅（Ｉ）による処理によって各々の塩化物に変換す
ることができる。フルオロアリールブロミドに直接カッ
プリングして得ることができないビフェニルフルオリド
は（７ｄ）（Ｒ² ＝NO₂ ）及び（７ｅ）（Ｒ² ＝NO₂ ）
から還元、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩の生
成及び熱分解により製造した。次いでこれらの前駆体
（７ｄ）（Ｒ² ＝NO₂ 又はＦ又はCl）及び（７ｅ）（Ｒ
² ＝NO₂ 又はＦ又はCl）を欧州特許出願第２５３．３１
０号及び同第２９２．９６９号に記載される方法に従っ
て各々ハロメチルビフェニル誘導体（８ｄ）及び（８
ｅ）に変換する。図式２

【００３０】

【化７９】 図式２ａ

【化８０】

【００３１】

【化８１】

【００３２】タイプ（１）の複素環は文献〔Ｊ．Ａ．モ
ントゴメリー及びＪ．Ａ．セクリスト皿“コンプレヘン
シブヘテロサイクリックケミストリー”第５巻、Ａ．
Ｒ．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リーズ編集、パーガモ
ンプレス１９８４年、５６７〜５９７及び６３１〜６５
６頁（Ｊ．Ａ．Montgomery and Ｊ．Ａ．Secrist IIIi
n“Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol.
５、Ａ．Ｒ．Katritsky and Ｃ．Ｗ．Rees eds. Pergam
on Press１９８４；pp５６７−５９７and ６３１−６５
６）及びこれに引用されている参考文献〕に記載されて
いる標準方法のいずれによっても製造することができ
る。図３に示される通り、最も広く用いられる出発物質
は６員複素環ビシナルジアミン（９）である。縮合イミ
ダゾール（１０）は（９）を適当なカルボン酸、ニトリ
ル、イミデートエステル又はオルトエステルと無溶媒で
又はポリリン酸、エタノール、メタノール、炭化水素溶
媒のような出発物質や試薬と適合し得る適当な溶媒中で
また必要があれば触媒量の酸の存在下で縮合させること
によって製造することができる。またジアミン（９）を
適当なアルデヒドとCu（II) 、ニトロベンゼン又は２．
３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．４−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）のような酸化剤を用いて反応させることに
より生成したイミンを酸化すると複素環（１０）を得
る。アミノアミド（１１、Ｗ＝Ｈ）又はジアミド（１
１、Ｗ＝Ｒ⁶ （Ｏ）は無溶媒で又は酸性又は中性条件下
キシレンのような溶媒中高温に加熱することによって縮
合イミダゾール（１０）に変換することができる。

【００３３】図式３

【化８２】

【００３４】図式４に示される通りタイプ（１２及び１
３）の複素環の製造方法にはジアミン（９）を尿素、ホ
スゲン、シアン酸カリウム、アルキルクロロホーメー
ト、ジアルキルカルボネート又は二硫化炭素のような試
薬と水酸化カリウム又は炭酸カリウムの様な塩基の存在
下処理することを含む。アミノ酸（１４）又は（１５）
はアシルアジド、ヒドロキシアミド又はＮ−ハロアミド
のような適当な誘導体のクルチウス又はホフマン転位に
より（１３）に変換することができる。タイプ（１６、
Ｅ＝イオウ又は酸素）の二環式化合物は（１２）から中
性又は塩基性条件下アルキルハライド、アルキルメシレ
ート、アルキルトシレート、トリアルキルオキソニウム
塩と又は適当なジアゾアルカンと反応させることにより
生成する。タイプ（１６、Ｅ＝酸素又はイオウ）の化合
物はアルコキシド又はアルキルメルカプチドを用いて示
したクロロ中間体と置換反応させることにより製造す
る。

【００３５】タイプ（９）のジアミンはビスアミド又は
アミノアミドの加水分解、ジニトロ又はアミノニトロ又
はヒドラジノ又はアジド基の還元、ヘテロ芳香族ハライ
ド又はアルコキシ又はチオ又はアルキルチオ又はヒドロ
キシ又はアルキルスルホニル基のアンモニア又はアミン
による置換又はアシルアジド又はアミド又は酸の転位
（クルチウス、ホフマン又はシュミット転位）のような
種々の方法によって製造することができる。〔Ａ．Ｓ．
トンクフシク、Ｌ．Ｎ．スターカー“ヘテロサイクリッ
クコンパウンズ、ピリジンアンドイッツデリバチブス”
パート３Ｅ．クリングスバーグ編集、ウィレーインター
サイエンス１９６２年５９〜６２頁及びこれに引用され
ている参考文献、Ｔ．ナカゴメ“ヘテロサイクリックコ
ンパウンズ、ピリダジンズ”第２８巻、Ｒ．Ｎ．キャッ
スル編集ウイレーインターサイエンス．１９７３年、５
９７〜６０１頁及びこれに引用されている参考文献“ヘ
テロサイクリックコンパウンズ、ザピリミジンズ”第１
６巻Ｄ．Ｊ．ブラウン編集、ウィレーインターサイエン
ス１９８５年、２９９〜３２５頁、Ｅ．シッパー及び
Ａ．Ｒ．デーＪ．Am. Chem. Soc.（１９５２年）第７４
巻３５０頁“コンプレヘンシブヘテロサイクリックケミ
ストリー”第５巻Ａ．Ｒ．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．
リース編集、パーガモンプレス１９８４年、５６７〜５
９７頁及び６３１〜６５６頁及びこれに引用されている
参考文献（Ａ．Ｓ．Tomcufcik.Ｌ．Ｎ．Starker in“He
terocyclic Compounds. Ryridine and it's Derivative
s" Pt 3 、Ｅ．Klingsberg Ed., Wiley Interscience.
１９６２、pp５９−６２；Ｔ．Nakagome in" Heterocy
clic Compounds, Pyridazines" Vol. ２８、Ｒ．Ｎ．Ca
stle. Ed., Wiley Interscience,１９７３、pp５９７−
６０１；“Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines"
Vol. １６、Ｄ．Ｊ．Brown ed.Wiley Interscience１
９８５、pp２９９−３２５；Ｅ．Schipper and Ａ．
Ｒ．Day Ｊ．Am.Chem. Soc.(１９５２）７４、３５０；
“Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol.５、
Ａ．Ｒ．Katritsky and Ｃ．Ｗ．Rees Eds. Pergamon P
ress１９８４；pp５６７−５９７and ６３１−６５
６）〕図式４

【化８３】

【００３６】タイプ（１０）又は（１６）の複素環が対
応するジアミンから容易に製造されない場合又はこれら
のジアミンを製造することができない場合には６員複素
環を適当に置換されたイミダゾールに縮合させることを
含む別の経路を用いる。これらの２経路は図式５に例示
される。具体的にはアミノカルボキサミドイミダゾール
（１７）を亜硝酸ナトリウムと水性酸中で処理すること
によりイミダゾ〔４．５−ｄ〕〔１．２．３〕トリアジ
ン（１８）が優先的に製造される。前駆体イミダゾール
（１７）は適当に置換されたキサンチンを分解又は適当
なイミデートエステルをアミノシアノアセタミドと縮合
させて製造する。イミダゾ〔４．５−ｂ〕ピリダジン
（２０）はイミダゾジカルボキシレートエステル（１
９）からヒドラジンと処理することにより製造すること
ができる。（２０）を酸化するとピリダジンジオン（２
１）を得る。（２０）又は（２１）の酸素はハライド又
はチオンのような他の官能基に変換することができ、こ
れがより精密な系の合成に対する前駆体である。〔“コ
ンプレヘンシブヘテロサイクリックケミストリー”第５
巻、Ａ．Ｒ．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リース、編
集、パーガモンプレス１９８４年、５６７〜５９７頁及
び６３１〜６５６頁及びこれに引用されている参考文
献〕。図式５

【化８４】

【００３７】更にその上図式６に示される通りアミノイ
ミダゾールエステル及びアミドはプリンの製造の有用な
中間体である。この図式はまたアルキル化剤（２）を適
当に置換されたイミダゾールと反応させて（２２）又は
（２４）を得た後の６員複素環の合成を例示する。図式６

【化８５】

【００３８】複素環の還元形の製造は接触還元又は適当
なイミダゾール前駆体からの合成によって達成すること
ができる。具体的にはヒスチジン及びその誘導体をホル
ムアルデヒドと反応させて部分的飽和イミダゾ（４．５
−Ｃ）ピリジンを得る〔ノイベルグ（Neuberger)．Ａ．
Biochem.Ｊ．（１９４４年）第３８巻３０９頁参照〕。
イミダゾ〔４．５−ｂ〕ピリジン環の６位のハロゲン化
はBr₂ 又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて達成する
ことができる。７位のハロゲン化は対応するイミダゾピ
リジン−４−オキシド（イミダゾピリジンをｍ−クロロ
過安息香酸のような過酸と反応させて製造する）をPOCl
₃ と反応させることにより達成することができる。７位
が水素以外で置換されている場合、４（Ｎ）−オキシド
前駆体の５位のハロゲン化はPOCl₃ との処理で生じる。
クロリドをHBr 又はHIとHOAcのような溶媒中で処理する
ことによって各々ブロミド又はヨーダイトに置き換える
ことができる。２−アルキル−イミダゾ〔４．５−ｂ〕
ピリジンは５．６又は７位のハロゲンをシアニド、アミ
ン、銅アルコキシド、トリアルキルホスファイト及びチ
オレートのような求核基で置換することによってその位
置に置換することができる。またハロゲン特にブロミド
又はヨーダイドの置換はアルキル亜鉛又はアリール亜鉛
ハライド又はモノアルキルアリールホスホナイトのよう
なカップリングパートナーとニッケル、パラジウム、、
ルテニウム又は白金のような適当な金属触媒の存在下で
反応させることにより達成することができる。反応が緩
慢であったり酸性プロトンのために複雑である場合には
イミダゾピリジンをベンジル又は他のアリールメチル基
によって１、３又は４位を保護することができる。

【００３９】式ＩのＲ¹ が−CONHP(＝O)（Ｒ²⁵）₂ であ
る化合物は図式７に示される通り対応するカルボン酸誘
導体（Ｉ）から製造することができる。図式１で記載し
たように得たカルボン酸（Ｉ）はカルボニルジイミダゾ
ール次いでアンモニアで処理することにより対応するア
ミドに変換することができる。次いで得られたアミドは
水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムとＴＨＦ中−
２０℃で次に適当に置換されたホスホニル又はホスフィ
ニルハライドと処理して所望の化合物（２６）を生成す
ることができる。図式７

【化８６】

【００４０】アルキル化剤３３の前駆体であるビアリー
ルスルホンアミド（３２）及び（３７）は図式８及び９
に示される通り適当なアリール−有機スズ前駆体からパ
ラジウム（Ｏ）触媒交差カップリング反応〔Ｊ．Ｋ．ス
チル（Stille) 、ピュアAppl. Chem. 第５７巻、１７７
１頁（１９８５年）；Ｔ．Ｒ．バイエリー（Baiely)、T
etra Lett. 第２７巻４４０７頁（１９８６年）；Ｄ．
Ａ．ウィッドウソン（Widdowson)及びＹ．Ｚ．ザング
（Zhang)、テトラヘドロン第４２巻２１１１頁（１９８
６年）〕を用いて製造することができる。芳香族前駆体
（２７又は２８）から得られる有機スズ化合物（２９）
〔Ｓ．Ｍ．メールレイン（Moerlein) 、Ｊ．オルガノメ
タリックChem. 第３１９巻２９頁（１９８７年）〕はア
リールスルホンアミド（３１）と触媒としてPd(PPh₃)₄
又は（PPh₃）₂ PdCl₂ を用いて結合させてビアリールス
ルホンアミド３２を得ることができる。同様にビフェニ
ルメチルブロミド（３３）はまた図９に示される通り適
当な有機スズ前駆体（３６）からPd(O) 触媒交差カップ
リング反応を用いて製造することができる。図式８

【化８７】 図式９

【化８８】

【００４１】式ＩのＲ¹ が−SO₂NHSO₂R²³ である化合物
は図式１０に示される通り重要なスルホンアミド中間体
３８から製造することができる。中間体３８は図式１で
示した通り適当な複素環をアルキル化剤３３でアルキル
化することによって製造することができる。３８をトリ
フルオロ酢酸で処理し次いで得られたスルホンアミド３
９を適当なスルホニルクロリドでアシル化すると所望の
化合物（４０）を製造することができる。図式１０

【化８９】

【００４２】式（Ｉ）のＲ¹ が−SO₂NHCO₂R²⁴ である化
合物は図式１１に示される通り適当なクロロホーメート
をスルホンアミド（３９）とピリジン中又はＴＨＦ中Ｄ
ＢＵの存在下で反応させて所望の化合物（４１）を得る
ことによって製造することができる。図式１１

【化９０】

【００４３】式（Ｉ）のＲ¹ が SO₂NHP(=O)(R²⁵)₂ であ
る化合物はスルホンアミド（３９）をｎ−ブチルリチウ
ムとＴＨＦ中で処理し、次いで得られたアニオンを適当
に置換されたホスホニル又はホスフィニルハライドで処
理して所望の化合物（４２）を生成させることによって
製造することができる。（図式１２）図式１２

【化９１】

【００４４】式（Ｉ）のＲ¹ が SO₂NHSO₂N(R²⁵)₂又は

【化９２】 の化合物もまた図式１３に示される通りスルホンアミド
（３９）から製造することができる。３９をｎ−ブチル
リチウムとＴＨＦ中−２５℃で次に適当なスルファモイ
ルハライドで処理して所望の生成物（４３）又は（４
４）を製造することができる。図式１３

【化９３】

【００４５】式（Ｉ）のＲ¹ が−NHSO₂NHSO₂R²³ 又は−
NHSO₂NHP(=O)(R²⁵)₂である化合物は図式１４に示される
通りアリールアミン（４６）から製造することができ
る。対応するニトロ化合物４５から得たアリールアミン
（４６）をｔ−ブチルスルファモイルクロリドで処理し
て保護アミノスルホンアミド（４７）を得ることができ
る。次いでｔ−ブチル保護基を除去した後に得られたア
ミノスルホンアミド（４８）を適当なアシル化剤とピリ
ジン又はＤＢＵのような塩基の存在下ＴＨＦ又はＤＭＦ
のような有機溶媒中で反応させて所望の生成物（４９
ａ）又は（４９ｂ）を生成させることができる。式
（Ｉ）のＲ¹ が−NHSO₂R²³である化合物は適当なスルホ
ニルハライド（R²³SO₂Cl) 又はスルホニルイミダゾール
誘導体をアリールアミン４６とピリジン、トリエチルア
ミン又はＤＢＵのような適当な塩基の存在下で反応させ
ることによって製造することができる。図式１４

【化９４】

【００４６】Ｒ¹ が１，２，３，５−オキサチアジアゾ
ール−２−オキシドである式（Ｉ）の化合物及び式（５
５）のベンジルハライドは対応するシアノ誘導体（５
０）又はシアノ前駆体（７ｂ）から各々図式１５及び１
６に示される通り米国特許第４，９１０，０１９号に記
載される方法を用いて製造することができる。図式１で
記載したように得たシアノ誘導体（５０）はヒドロキシ
ルアミン塩酸塩及びナトリウムメトキシドとメタノール
又はＤＭＳＯのような有機溶媒中で処理することによっ
て対応するアミドキシム（５１）に変換することができ
る。次いでアミドキシム（５１）を塩基及び塩化チオニ
ルと非プロトン性溶媒中で処理して所望の１，２，３，
５−オキサチアジアゾール−２−オキシド（５２）を生
成させることができる。同様にアミドキシム５１を塩基
及び塩化スルフリルで処理してオキサチアジアゾール−
２，２−ジオキシド５２ａを製造することができる。図
式１６に示される通りシアノ前駆体（７ｂ）を所望の
１，２，３，５−オキサチアジアゾール（５４）に変換
することができ次いで所望のベンジルハライド（５５）
を生成させる前にこれをトリチル基で保護する。複素環
（１）のアルキル化の後に保護基を除去して所望の生成
物（５２）を得る。図式１５

【化９５】 図式１６

【化９６】

【００４７】Ｒ¹ が１，２，３，５−チアトリアゾール
−１−オキシドである式（Ｉ）の化合物及び式（２）の
ベンジルハライドは対応するカルボキサミド前駆体又は
シアノ前駆体から各々図式１７及び１８に示される通り
製造することができる。中間体（５７）及び（６１）を
SOCl₂で処理して（Ber. Deutsch. Chem. Ges.１９７１
年，第１０４巻，６３９頁の方法参照）、中間体（５
８）及び（６２）を得、各々をトリチル基で保護した
後、ブロム化して各々（６０）及び（６４）を得ること
ができる。また（６０）及び（６４）は図式１９及び２
０に示される通り製造することができる。（６５）を S
OCl₂で処理すると（Ber. Deutsch. Chem. Ges.１９７１
年，第１０４巻，６３９頁の方法参照）（６６）を得、
緩和な加水分解条件下では（５８）を得る。（５８）の
（６０）への変換は図式１７に記載される通りである。
トリチル保護類縁体（６７）を NaHのよな塩基及びアル
キルハライドで処理してアルキル化すると（５９）を
得、次いでこれを前述の通り（６４）に変換することが
できる。

【００４８】Ｒ¹ が１，２，３，５−チアトリアゾール
−１−オキシドである式（Ｉ）の化合物も実施例１４で
示す様に製造することができる。図式１７

【化９７】 図式１８

【化９８】 図式１８ａ

【化９９】 図式１９

【化１００】

【００４９】図式２０

【化１０１】

【００５０】Ｒ¹ が１，２，３，５−チアトリアゾール
−１，１−ジオキシド−４−イルである式（Ｉ）の化合
物及び式（２）のベンジルハライドは Monatsh. Chem.
１９８５年，第１１６巻，１３２１頁及びこれに記載さ
れる方法を用いて製造することができる。（６１）又は
（５７）のような中間体をｎ−BuLi及び SO₂F₂で連続処
理すると（５８）及び（６２）の１，２，３，５−チア
トリアゾール−１，１−ジオキシド類縁体を得る。更に
図式１７で（５８）の（６０）への変換で記載した方法
及び図式１８で（６２）の（６４）への変換で記載した
方法によって前述の類縁体を生成させると式（２）のＲ
¹ が各々２−トリフェニルメチル−１，２，３，５−チ
アトリアゾール−１，１−ジオキシド−４−イル及び５
−トリフェニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾ
ール−１，１−ジオキシド−４−イルであるベンジルハ
ライドを得る。

【００５１】式（Ｉ）のＲ¹ が３−オキソ−１，２，４
−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドである化合物
はニトロ誘導体（７ｃ）から図式２１に示される通り製
造することができる。７ｃから得たアミノ化合物６８を
ｔ−ブチルスルファモイルクロリドと反応させて中間体
６９を生成させ、次いで適当なブロモ酢酸誘導体でアル
キル化して７０を得ることができる。７０をトリフルオ
ロ酢酸で処理した後、ナトリウム又はカリウムアルコキ
シドのような適当な塩基で処理すると所望の化合物７１
を製造することができ、これを更に図式に示される通り
生成させて重要なアルキル化剤７３を得ることができ
る。次いで適当な複素環化合物を７３でアルキル化する
と所望の拮抗薬を得ることができる。図式２１

【化１０２】

【００５２】式（Ｉ）のＲ¹ が５−アミノスルホニル−
１，２，４−オキサジアゾールである化合物はブロモメ
チルビフェニル誘導体７７と適当な複素環化合物を用い
て製造することができる。７７の合成は図式２２に示さ
れる通り達成することができる。アミドキシム５３をＳ
−メチルイソチオ尿素と反応させると５−アミノ−１，
２，４−オキサジアゾール７４を生成させることがで
き、次いでこれを適当なスルホニルクロリドで処理して
対応する５−アミノスルホニル−１，２，４−オキサジ
アゾール７５を得ることができる。次いで適当に保護さ
れた誘導体７６を臭素化して所望のアルキル化剤７７を
生成させることができる。図式２２

【化１０３】

【００５３】式（Ｉ）のＲ¹ が３−アミノスルホニル−
１，２，４−オキサジアゾールである化合物はカルボキ
シレート誘導体（７ａ）から出発して図式２３に示され
る通り製造することができる。７ａから得られたエステ
ル誘導体７８をＮ−ヒドロキシグアニジンスルフェート
とアルコキシド塩基の存在下で処理して３−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール誘導体７９を生成させ、
これを適当なスルホニルクロリドと反応させて３−アミ
ノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物８
０を得る。化合物８１は８０から図式２３に示される通
り製造することができる。図式２３

【化１０４】

【００５４】Ｒ¹ が１，２，３−オキサチアジン−４
（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド−６−イルである
式（Ｉ）の化合物及び式（２）のベンジルハライドは図
式２４に示される通り製造することができる。示される
通りAngew．Chem. Int. Edn.（１９７３年）第１２巻，
８６９頁の方法に従い、βケトエステル（８２）をフル
オロスルホニルイソシアネートで処理し加熱して CO₂と
イソブテンを排出し、次いでＫＯＨのような塩基で処理
してオキサチアゾリノンジオキシド中間体（８３）を生
成させる。（８３）をトリフェニルメチルクロリド及び
トリエチルアミンとCH₂Cl₂中で処理して（８４）を得、
次いでこれをＮ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮと C
Cl₄ 中還流下で処理してベンジルハライド（８５）を変
換する。図式２４

【化１０５】

【００５５】式（Ｉ）のＲ¹ がオキサミド酸である化合
物は J. Med. Chem.１９８１年，第２４巻，７４２〜７
４８頁に記載される方法を用いて図式２５に示される通
り製造することができる。アミン（４６）をエチルオキ
サリルクロリドとピリジン又はトリエチルアミンのよう
な塩基及びCH₂Cl₂のような溶媒の存在下で反応させて中
間体オキサリルエステルを生成させ、次いで水酸化物で
けん化してオキサミド酸（８６）を生成させる。図式２５

【化１０６】

【００５６】式（Ｉ）のＲ¹ が−SO₂NR²⁴OR²⁴ である化
合物は図式２６に示される通り製造することができる。
重要な中間体８９は適当な複素環化合物（１）、好まし
くはアルカリ金属塩として、アルキル化剤８７（３６か
ら製造）と反応させることによって製造する。次いでス
ルホニルクロリド９０とＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルア
ミンから製造した化合物９１を８９と Pd(O)触媒の存在
下で反応させて９２を得る。ｔ−ブチル保護基を除去す
ると所望のＮ−ヒドロキシスルホンアミド９３を得る。図式２６

【化１０７】

【００５７】アリール及び複素環の官能基変換を行ない
所望の類縁体を得ることができることは当業界において
理解されるであろう。例えばエステルをアミンと加熱す
ることによってエステルをアミドに変換することがで
き、アミド窒素が複素環に存在する場合には水素化ナト
リウムのような塩基を用いてＤＭＦ中適当なアルキルハ
ライドでアルキル化することができる。これらの合成中
官能基保護は後の反応条件と適合し得るように選択され
る。最後にはこのような保護基を除去して式Ｉの最適に
活性な所望化合物を生成させる。例えばカルボキシルと
してのＲ¹ はしばしばそのｔ−ブチルエステルとして保
護され最後工程でトリフルオロ酢酸で処理して除去され
る。

【００５８】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を生成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リシン等のアミノ酸と
の塩を包含する。また有機及び無機酸、例えば HCl、HB
r 、H₂SO₄ 、 H₃PO₄、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩も調製することができる。無毒性の生理的に使用
し得る塩が好ましいが他の塩もまた例えば生成物を単離
又は精製するという点では有用である。塩は生成物の遊
離酸又は遊離塩基形を１当量以上の適当な塩基又は酸と
塩が不溶の溶媒又は媒質中で又は後に真空下又は凍結乾
燥によって除去される水のような溶媒中で反応させるか
又は存在する塩のカチオンを適当なイオン交換樹脂で別
のカチオンに交換するといった常法によって生成させる
ことができる。

【００５９】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異的受容体と
相互作用することによってその作用を示す。本発明に記
載される化合物は受容体に於てＡIIの競合的拮抗薬とし
て作用する。ＡII拮抗薬を同定しその試験管内効能を定
量するために次の２種のリガンド−受容体結合検定を設
定した。

【００６０】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５ mM トリス−０．２５Ｍスクロー
ス、pH７．４緩衝液（５０ml）に浮遊し、ホモジナイズ
し、次に遠心分離した。この混合物をチーズクロスで濾
過し、上清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠
心分離した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清ア
ルブミン及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５
０ mM トリス−５ mM MgCl₂ 緩衝液３０mlに再浮遊さ
せ、この浮遊液を１００本の検定管に用いた。スクリー
ニングに試験される試料を２回ずつ使用した。膜調製物
（０．２５ml）に ¹²⁵I-Sar¹Ile⁸−アンギオテンシンII
〔ニューイングランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、
２０，０００cpm ）を試験試料を存在させて又はさせず
に加え、この混合物を３７℃で９０分間温置した。次に
この混合物を氷冷５０ mM トリス−０．９％NaCl、pH
７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ
／Ｂホワットマン２．４″直径）で濾過した。フィルタ
ーをシンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬し、パ
ッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射活性を計数した。特異的に結合した
全 ¹²⁵I-Sar¹Ile⁸−アンギオテンシンIIの５０％置換を
得る潜在的ＡII拮抗薬の阻害濃度（ＩＣ₅₀）を化合物の
ＡII拮抗薬としての効能の尺度として示した。

【００６１】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl （５０ mM ）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジ
ナイズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分
間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニル
メタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１ mM
）を含有するNa₂HPO₄ （１０ mM ）−NaCl（１２０ mM
）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ mM ）〕に再浮遊させ
た。（化合物のスクリーニング用には一般に２本ずつの
試験管を用いる）膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギ
オテンシンII（５０ mM ）（１０μｌ）を試験試料を存
在させて又はさせずに加えこの混合物を３７℃で１時間
置換した。次にこの混合物をトリス緩衝液（４ml）で希
釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホワットマン
２．４″直径）で濾過した。このフィルターをシンチレ
ーション反応混液（１０ml）に浸漬し、パッカード２６
６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用い
て放射活性を計数した。特異的に結合した全 ³Ｈ−アン
ギオテンシンIIの５０％置換を得る潜在的ＡII拮抗薬の
阻害濃度（ＩＣ₅₀）を化合物のＡII拮抗薬としての効能
の尺度として示した。上記の方法を用いて、本発明の代
表的化合物を評価し、少なくともＩＣ₅₀＜５０μM の活
性を示すことがわかった。さらに、本発明化合物の効果
的なＡII拮抗薬としての有用性が説明されまた確証され
た。

【００６２】本発明に記載される化合物の血圧降下作用
は下記の方法を用いて評価することができる。雄のチャ
ールスリバースプラグ−ダウレーラット（３００〜３７
５ｇ）をメトヘキシタール（プレビタール、５０mg／kg
腹腔内）で麻酔し気管にＰＥ２０５管をカニューレ挿入
した。ステンレススチール製の脳脊髄穿刺鈍針（厚さ
１．５mm長さ１５０mm）を右目の眼窩と脊柱に挿入し
た。ラットを直ちにハーバードローデントベンチレータ
ー（速度−６０ストロークス／分、容量−１．１cc／体
重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮し左右の迷走神
経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用のＰＥ５０管をカニ
ューレ挿入し、体温を直腸温度探針からの入力を受ける
サーモスタットで制御された加熱パッドにより３７℃に
維持した。次いでアトロピン（１mg／kg静脈内）、１５
分後にプロプラノロール（１mg／kg静脈内）を投与し
た。３０分後式Ｉの拮抗薬を静脈又は経口投与した。次
にアンギオテンシンIIを典型的に５、１０、１５、３
０、４５及び６０分間隔その後試験化合物が活性を示す
限り３０分毎に投与した。各アンギオテンシンII投与に
対して平均動脈血圧の変化を記録し、アンギオテンシン
II応答の阻害％を計算した。

【００６３】本発明の化合物は高血圧症の治療に有用で
ある。これらはまた急性及び慢性欝血性心不全の治療に
も有用である。これらの化合物はまた続発性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高アルドステロン症、
原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球
体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓病のタンパ
ク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎不全、腎血
管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療
及び偏頭痛、レイノー病、ルミナール過形成の治療に有
用であり、アテローム性動脈硬化の過程を最少限にする
ことが予想できる。これらの及び類似疾病に対する本発
明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。

【００６４】本発明の化合物はまた高められた眼内圧を
治療し、網膜の血流を高めるのに有用であり、錠剤、カ
プセル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等として局所用眼製剤でこのような
治療を必要としている患者に投与することができる。眼
内圧を治療するために調製される医薬製剤は典型的には
本発明の化合物約０．１〜１５重量％、好ましくは０．
５〜２重量％を含有する。

【００６５】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物を経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投
与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用す
ることができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得
る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及び
ヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者に
対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患者
によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が
認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲は
一般に患者１人当たり１日約１〜１０００mgであり、１
回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患者
１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく、患者１
人当たり１日約５〜１５０mgが更に好ましい。

【００６６】本発明の化合物はまた他の降圧剤及び／又
は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤と併用して投与す
ることもできる。例えば本発明の化合物をアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチ
アジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプ
ロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デ
ラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラ
ト、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプ
リル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロ
チド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジル
チアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピ
ン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレン
ジピン等のような化合物並びにその混合物及び組み合わ
せと併用して投与することができる。

【００６７】典型的にはこれらの併用剤についての個々
の日用量はそれらが単独に投与された場合疾病にとって
最小で勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧め
られる投薬量までの範囲とすることができる。これらの
併用剤を例示すると、１日２．５〜２５０mgの臨床上有
効な本発明のアンギオテンシンII拮抗薬の１種の次の１
日の指示投与量の化合物と１日０．５〜２５０mgのレベ
ルで有効に混合することができる：ヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００mg）クロロチアジド（１２５〜２００
０mg）、エタクリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド
（５〜２０mg）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラ
ノロール（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート
（５〜６０mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フ
ェロジピン（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０m
g）及びニトレンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロク
ロロチアジド（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２
０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２０
０mg）又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）と
チモロールマレエート（５〜６０mg）と本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）又はヒドロク
ロロチアジド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜
６０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５
〜２５０mg）の３種混合薬剤は高血圧患者の血圧を制御
するのに有効な併用剤である。勿論これらの投与量範囲
は日用量に分けるために必要に応じて単位として調節す
ることができ上述の通り投与量は病気の種類と程度患者
の体重、特別の食事及び他の要因により異なる。

【００６８】典型的にはこれらの併用剤は以下で述べる
医薬組成物中に処方することができる。

【００６９】式Ｉの化合物又は化合物の混合物又は生理
的に使用し得る塩約１〜１００mgを生理的に使用し得る
使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
等と受け入れられる製薬実施により要求される単位投薬
形として配合する。これらの組成物又は製剤中有効物質
の量は指示した範囲の適当な投薬量を得るような量であ
る。

【００７０】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤、例えばスクロース、
ラクトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカ
モノ油又はチェリーである。単位投薬単位形がカプセル
である場合上記種類の物質のほかに脂肪油のような液体
担体を含有させることができる。他の種々の材料は被覆
剤としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させ
るために存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ
又はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロー
ス、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及
びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有させ
ることができる。注射用滅菌組成物は有効物質を注射用
水、ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物
油又はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等に溶
解又は懸濁させることによる通常の製薬実施に従って処
方することができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必
要に応じて混合することができる。

【００７１】更に次の実施例は式Ｉの化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであってこ
れだけで特許請求の範囲に記載した本発明を限定するも
のとしてみなしたり解釈すべきではない。

【００７２】〔実施例１〕４′−ブロモメチルビフェニル−２−tert−ブチルスル
ホンアミドの製造 工程１ ：２−ブロモベンゼン（tert−ブチル）スルホン
アミドの製造 窒素下室温に於てクロロホルム（４０ml）中２−ブロモ
ベンゼンスルホニルクロリド（ランカスターシンセシ
ス）（２．２１ｇ，８．６５ミリモル）の攪拌溶液にte
rt−ブチルアミン（アルドリッチ）（２．３０ml，２
１．９ミリモル）を加えた。橙色溶液を室温で１２時間
攪拌し次にこの混合物を蒸発乾固した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１０．１５％酢酸エチル
−ヘキサン）処理して２−ブロモベンゼン（tert−ブチ
ル）スルホンアミドを白色固形物として得た。¹H NMR
（300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73
(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 5.11 (s, 1
H), 1.20 (s, 9H).工程２ ：ｐ−トリルトリメチルスズの製造 ｐ−トリルマグネシウムブロミド溶液（アルドリッチ）
（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）（５３ml、０．０
５３０モル）をテトラヒドロフラン（５０ml）中のトリ
メチルスズクロリド（６．９２ｇ，０．０３４７モル）
に窒素下−１０℃で滴下した。この懸濁液を室温に３時
間かけて徐々に温めた後、塩化アンモニウム飽和溶液
（１０ml）次に十分な水を加えて沈殿を溶解した。この
溶液をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で３回抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、溶媒を真空中で除去した。残留物を減
圧蒸留して無色の液体（３９〜４０℃，０．１mmHg) を
得これを更にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン）で精製してｐ−トリルトリメチルスズを
無色の液体として得た。¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) δ
7.40 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.
34 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).工程３ ：４′−メチルビフェニル−２−tert−ブチルス
ルホンアミドの製造 ２−ブロモベンゼン（tert−ブチル）スルホンアミド
（１．００ｇ，３．９２ミリモル）、ｐ−トリル−トリ
メチルスズ（１．９５ｇ，６．６７ミリモル）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（アルドリッチ）（１６５mg，０．２３５ミリモル）及
びジメチルホルムアミド（２５ml）を窒素下９０℃で５
時間攪拌しながら加熱した。黒色懸濁液を室温に冷却し
次にセライトパッドで濾過し、これをテトラヒドロフラ
ンで洗浄した。無色の濾液を蒸発乾固した後クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、８，１０％酢酸エチル−ヘキサ
ン）処理して４′−メチルビフェニル−２−tert−ブチ
ルスルホンアミドを白色固形物として得た。¹H NMR（30
0 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60-7.37
(m, 4H), 7.36-7.24 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.42
(s, 3H), 0.99 (s, 9H).工程４ ：４′−ブロモメチルビフェニル−２−tert−ブ
チルスルホンアミドの製造 Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３８７ｇ，２．１７ミ
リモル）、ａ，ａ′−アゾイソブチロニトリル（触
媒）、４′−メチル−ビフェニル−２−tert−ブチルス
ルホンアミド（０．５５ｇ，１．８１ミリモル）及び四
塩化炭素（５０ml）を攪拌しながら３時間加熱還流し
た。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を蒸
発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１０，２０％酢酸エチル−ヘキサン）処理して４′
−ブロモ−メチルビフェニル−２−tert−ブチルスルホ
ンアミド（純度７７％（残りの物質は４′−ジブロモメ
チルビフェニル−２−tert−ブチルスルホンアミドであ
った））を白色固形物として得た。¹H NMR（300 MHz, C
DCl₃) δ 8.17 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.45
(m, 6H), 7.31 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2
H), 3.52 (s, 1H), 1.00 (s, 9H).

【００７３】〔実施例２〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（アミノ
スルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチ
ル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 工程１ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−
（（tert−ブチルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビ
フェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンの製造 ５，７−ジメチル−２−エチル−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン〔欧州特許第４００，９７４号に記載され
る方法によって製造〕（０．１３２ｇ，０．７５３ミリ
モル）をジメチルホルムアミド（３ml）中水素化ナトリ
ウム（６０％分散物）（０．０３ｇ，０．７５ミリモ
ル）の攪拌懸濁液に窒素下室温で加えた。この混合物を
５０℃で４５分間加熱した後室温に冷却した。ジメチル
ホルムアミド（３ml）中４′−（ブロモメチル）ビフェ
ニル−２−tert−ブチルスルホンアミド（純度７７％）
（０．４１３ｇ，０．８３２ミリモル）の溶液を滴下
し、この溶液を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却し
た後、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４０，６０％酢酸エチル−ヘキ
サン）処理して５，７−ジメチル−２−エチル−３−
（２′−（（tert−ブチルアミノ）スルホニル）（１，
１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジンを白色固形物として得た。¹H NMR（30
0 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H),
7.30-7.16 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.4
8 (s, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.64 (s,3H), 2.59 (s, 3
H), 1.36 (t, 3H), 0.94 (s, 9H) ； FAB-MS ： 477 (M
+H), 246 (C₁₃H₁₂NO₂S).工程２ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−
（アミノスルホニル）（１，１′−ビフェン−４−イ
ル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 アニソール（６滴）をトリフルオロ酢酸（６ml）中５，
７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（tert−ブ
チルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン−４−
イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
（０．２６４ｇ，０．５５４ミリモル）の攪拌溶液に窒
素下室温で加えた。この溶液を室温で８時間攪拌した後
溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、６０，７０％酢酸エチル−ヘキサン、
０．５％アンモニア）処理して５，７−ジメチル−２−
エチル−３−（２′−（アミノスルホニル）（１，１′
−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンを白色固形物として得た。¹H NMR（400 MH
z, CDCl₃) δ 8.11 (dd, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.46 (d
t, 1H),7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 2H),
6.88 (s, 1H),5.51 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.82 (q,
2H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)； FA
B-MS ： 421 (M+H), 246 (C₁₃H₁₂NO₂S).

【００７４】〔実施例３〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（イソ
プロピルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンの製造 窒素下室温に於て乾燥ＤＭＦ（１．０ml）中 NaH（０．
００６ｇ，０．１５ミリモル）の攪拌懸濁液に５，７−
ジメチル−２−エチル−３−（２′−（アミノスルホニ
ル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．０５ｇ，０．１２ミ
リモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、イソプ
ロピルスルホニルクロリド（０．０４ml，０．３６ミリ
モル）を加え得られた混合物を室温で１８時間攪拌し
た。この反応混合物を氷水（５０ml）に注ぎ入れ、５％
クエン酸溶液で酸性にし、クロロホルム（１５mlずつで
３回）で抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗
浄した後MgSO₄ で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を
泡状物として得、これを５％MeOH-CH₂Cl₂ で始め次にCH
₂Cl₂-MeOH-NH₄OH （４０：１０：１）でフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して所望の生成物をクリーム
色の固形物として得た。¹H NMR（300 MHz, CD₃OD) ：δ
8.25 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m,3H),
7.29-7.15 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.2
5 (m,1H), 2.99(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.6
4 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.83
Hz, 6H)； FAB-MS ： ５２７ （Ｍ＋Ｈ）．

【００７５】〔実施例４〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（２−
ブロモフェニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，
１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, CD₃OD) ：δ 7.88 (dd, J=7.
7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, 1
H), 7.46 (d, 1H), 7.30-6.85 (m, 12H), 6.82 (s, 1
H),5.35 (s, 2H), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.47 (s,
3H), 2.42 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H) ； FAB
-MS ： 677, 679 (M+H).

【００７６】〔実施例５〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（フェ
ニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフ
ェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。
¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) ：δ 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1
H), 7.50 (d, J=7.7 Hz,2H), 7.29-6.87 (m, 11H), 6.7
9 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.73 (q, J=7.5 Hz,2H), 2.
58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H)
； FAB-MS ： 583(M+Na).

【００７７】〔実施例６〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（２−
チエニルスルホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンの製造 実施例２と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。
¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) ：δ 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1
H), 7.30-6.9 (m, 10H),6.79 (s, 1H), 6.56 (m, 1H),
5.38 (s, 2H),2.75 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H),
2.44 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H)； FAB-MS ：
５６７ （Ｍ＋Ｈ）．

【００７８】〔実施例７〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ジベ
ンジルホスホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビ
フェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジンの製造 乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−（２′−（アミノスルホニル）（１，１′−
ビフェノ−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン（０．０７６ｇ，０．１８ミリモル）の攪
拌溶液にｎ−BuLi（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）（０．２
３ml，０．３６ミリモル）を０℃で加えた。この温度で
１５分間攪拌した後ＴＨＦ（０．５ml）中ジベンジルホ
スホリルクロリド（０．０９７ｇ，０．３６ミリモル）
の溶液を加え得られた混合物を室温で１８時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５％クエン
酸溶液（５ml）で処理し、塩化メチレン（１５mlずつで
３回）で抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗
浄し、次にMgSO₄ で乾燥した。溶媒を除去した後得られ
た粗生成物をシリカゲルによりフラッシュ−クロマトグ
ラフィーでクロロホルム−MeOH−NH₄OH （９０：１０：
０．５）を用いて精製して標記生成物を得た。¹H NMR
（300 MHz, CD₃OD) ：δ 8.25 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1
H), 7.40-6.90(m,18H), 6.78 (s, 1H), 5.28 (s, 2H),
4.6 (s, 4H), 2.78 (q, J=7.5 Hz, 2H),2.54 (s, 3H),
2.44 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J=
6.83 Hz,6H) ； FAB-MS ： 703 (M+Na).

【００７９】〔実施例８〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（ジエ
チルホスホニルアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフ
ェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジンの製造 実施例７と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。
¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) ：δ 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1
H), 7.40-6.95 (m, 7H),6.85 (s, 1H), 5.45 (s, 2H),
3.75 (m, 4H),2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H),
2.47 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.03 (t, 6
H)； FAB-MS ： 557 (M+H).

【００８０】〔実施例９〕 メチル２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）
−ピリジン−５−カルボキシレートの製造 工程１ ：２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン−４−オキシドの製造 CHCl₃（３００ml）中２−エチル−７−メチルイミダゾ
（４，５−ｂ）−ピリジン（２８ｇ，１７４ミリモル）
及びｍ−クロロ過安息香酸（８０〜９０％，４４．６
ｇ）の溶液を０．５時間加熱還流した。この混合物を濃
縮し、精製（SiO₂, １００％CH₂Cl₂から３０％CH₂Cl₂／
MeOH勾配）して２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジン−４−オキシドを固形物として得た。
¹H NMR（300 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (d, 1H, J=6 Hz),
7.13 (d, 1H, J=6 Hz), 3.01 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.60
(s, 3H), 1.46 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程２ ：５−クロロ−２−エチル−７−メチルイミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ン−４−オキシド（２９．７５ｇ，０．１６８モル）、
CHCl₃（２５ml）及び POCl₃（１６０ml）の混合物を８
０℃で１時間加熱した。氷に注いだ後、NH₄OH を注意深
く加えてこの混合物を中和しEtOAc で抽出した。濃縮し
て５−クロロ−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジンを固形物として得た。¹H NMR（250 MH
z, CDCl₃) δ 7.07 (s, 1H), 3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz),
2.67 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程３ ：５−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ３０％ HBr-HOAc 中５−クロロ−２−エチル−７−メチ
ルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（２２．２ｇ，０．
１１３モル）の混合物を１００℃で１９時間加熱した。
この混合物を氷に注ぎ、NH₄OH で中和し、抽出（EtOAc
で５回）し、有機層を濃縮しEtOAc で結晶化した後、５
−ブロモ−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンを固形物として得た。¹H NMR（300 MHz, C
DCl₃) δ 7.22 (s, 1H), 3.13 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.6
6 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程４ ：３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７−
メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 室温に於てＤＭＦ（７０ml）中５−ブロモ−２−エチル
−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（１０
ｇ，３９ミリモル）の溶液にNaH （８０％分散物1.３
ｇ，４３ミリモル）を加えた。２０分後臭化ベンジル
（５．１５ml、４３ミリモル）を加えこの反応物を１６
時間攪拌した。この混合物を氷５００ｇに注ぎ、固形残
留物を濾過し、水洗、風乾して３−ベンジル−５−ブロ
モ−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピ
リジンを得た。¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.22
(m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.42
(s, 2H), 2.76 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.2
9(t, 3H,J=7.5 Hz).工程５ ：３−ベンジル−５−シアノ−２−エチル−７−
メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７−メチルイ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（０．６２ｇ，１．８ミ
リモル）及び CuCN （０．８０６ｇ，９．０ミリモル）
の混合物をピリジン（４ml）中窒素下で加熱還流した。
反応物を冷却し、次に水（５０ml）、ＫＣＮ（１．１７
ｇ）及びEtOAc （２０ml）を加えこの混合物を５０℃で
５分間加熱した。冷却しEtOAc で抽出して（５０mlで２
回）３−ベンジル−５−シアノ−２−エチル−７−メチ
ルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを褐色固形物として
得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (s, 1H), 7.3
5-7.20 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.44 (s, 2H),
2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.32 (t, 3H,
J=7.5 Hz).工程６ ：メチル３−ベンジル−２−エチル−７−メチル
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレー
トの製造 H₂SO₄ （４ml）及び H₂O（４ml）中３−ベンジル−５−
シアノ−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン（０．４４ｇ，１．５９ミリモル）の溶液
を８０℃で８時間加熱した。この反応物を冷却し、MeOH
（１５０ml）次に濃NH₄OHを混合物が塩基性になるまで
加えた。白色固形物（NH₄)₂SO₄を濾過し、MeOHで洗浄し
た。水及びMeOHを真空中で除去し、残留物をMeOHに溶解
し、次に濾過して残存している（NH₄)₂SO₄を除去した。
濃縮し、トルエンからの蒸発により残留物から水を除去
した後無水３％HCl-MeOH（５０ml）を加え、この混合物
を室温で一晩攪拌した。濾過、濃縮及び５％水性Na₂CO₃
からCH₂Cl₂で抽出してメチル３−ベンジル−２−エチル
−７−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−カ
ルボキシレートを固形物として得た。¹H NMR（300 MHz,
CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.12-
7.03 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.78 (q,
2H, J=7.5 Hz),2.70 (s, 3H),1.29 (t, 3H, J=7.5 H
z).工程７ ：メチル２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシレートの製造 MeOH（３０ml）及び水性濃 HCl（１ml）中粗メチル３−
ベンジル−２−エチル−７−メチルイミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン−５−カルボキシレート（０．７５ｇ）及
び湿ったパールマン触媒１００mgの混合物を１気圧Ｈ₂
下で２４時間振盪した。濾過、濃縮及び希NH₄OH からEt
OAc で抽出した後乾燥（Na₂SO₄) 、濃縮及び精製（Si
O₂、５％MeOH／EtOAc）してメチル２−エチル−７−メ
チルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−カルボキシ
レートを固形物として得た。¹H NMR（400 MHz, CDCl₃)
δ 7.90 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, J=7.5
Hz), 2.71 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.5 Hz).

【００８１】〔実施例１０〕 ４′−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブチ
ル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造 工程１ ：２−ブロモベンゼン（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ
−ヒドロキシスルホンアミドの製造 窒素下０℃に於てクロロホルム（１０ml）中２−ブロモ
ベンゼンスルホニルクロリド（ランカスターシンセシ
ス）（１．０ｇ，４．０ミリモル）の攪拌溶液にＯ−te
rt−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（フルロ）（０．
６ｇ，４．７７ミリモル）を３回に分けて加えた。この
溶液を室温で１８時間攪拌し、次に塩化メチレン（２０
ml）で希釈した。有機相を５％クエン酸、水で連続して
洗浄し、次にMgSO₄ で乾燥した。溶媒を真空中で除去し
て粗生成物を白色固形物として得次にこれをフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル−
ヘキサン）で精製して２−ブロモベンゼン（Ｏ−tert−
ブチル）Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド（１．１２ｇ，
８９％）を白色固形物として得た。¹H NMR（300 MHz, C
DCl₃) δ 8.15 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=
7.6,1.8 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 3H), 5.11 (s, 1H),
1.21 (s, 9H). FAB-MS ： 309 (M+H).工程２ ：４′−メチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブ
チル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造 乾燥ジメチルホルムアミド（６ml）中２−ブロモベンゼ
ン（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミ
ド（０．３１ｇ，１．０ミリモル）、ｐ−トリルトリメ
チルスズ（０．３ｇ，１．１８ミリモル）及びビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（ア
ルドリッチ）（０．０３６ｇ）の溶液を窒素下９０℃で
６時間攪拌した。黒色懸濁液を室温に冷却し次にセライ
トパッドで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。無
色の濾液を蒸発乾固し、次にフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、８％酢酸エチル−ヘキサン）で精製
して標記化合物を半固形物として得た。¹H NMR（300 MH
z, CDCl₃) δ 8.15 (d, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.5
0 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 5.78 (s, 1H), 2.42
(s, 3H), 1.08 (s, 9H). FAB-MS：320 (M+H).工程３ ：４′−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−te
rt−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドの製造 四塩化炭素（１０ml）中Ｎ−ブロモスクシンイミド
（０．１４ｇ，０．７８ミリモル）、ａ，ａ′−アゾイ
ソブチロニトリル（１０mg）及び４′−メチルビフェニ
ル−２−（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホ
ンアミド（０．２５ｇ，０．７８ミリモル）の混合物を
７時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）処理し
て４′−メチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブチル）
−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドを白色固形物として得
た。¹H NMR（300 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J=7.8 Hz,
1H),7.70-7.30 (m, 7H), 5.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H),
1.08 (s, 9H). FAB-MS： 398, 400 (M+H).

【００８２】〔実施例１１〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（Ｎ−
ヒドロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン
−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ンの製造 工程１ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−
（（Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）スルホ
ニル）（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ５，７−ジメチル−２−エチル−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン（０．０７９ｇ，０．４５ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（１ml）中水素化ナトリウム（６０
％分散物）（１２mg）の攪拌懸濁液に窒素下室温で加え
た。この混合物を５０℃で４５分間加熱した後室温に冷
却した。ジメチルホルムアミド（１ml）中４′−ブロモ
メチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒ
ドロキシスルホンアミド（０．１８ｇ，０．４５ミリモ
ル）の溶液を滴下し、この溶液を５０℃で３時間加熱し
た。室温に冷却した後溶媒を真空中で除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０，６０％酢
酸エチル−ヘキサン）処理して５，７−ジメチル−２−
エチル−３−（２′−（（Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−ビフェン−４
−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを
ガラス様固形物として得た。¹H NMR（300 MHz, CDCl₃)
：δ 8.13 (d, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.42-7.25
(m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.72 ( 幅広い s, 1H), 5.51
(s, 2H), 2.83 (q, 2H),2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H),
1.36 (t, 3H), 1.02 (s, 9H) ； FAB-MS ： ４９３
（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ_２７Ｈ_３２ＮＯ_３Ｓ）．工程２ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−
（（Ｎ−ヒドロキシアミノ）スルホニル）（１，１′−
ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンの製造 アニソール（２滴）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）
中５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（（Ｏ
−tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）スルホニル）
（１，１′−ビフェン−４−イル）メチル）−イミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジン（０．０５ｇ）の攪拌溶液に窒
素下室温で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した
後、溶媒を真空中で除去した。残留物を乾燥エーテルで
摩砕し、得られた固形物を濾過で集めた。最後に固形物
をメタノールで結晶化（最少量の熱メタノールに溶解す
ることによる）して結晶性生成物を得た。¹H NMR（300
MHz, CD₃OD) ：δ 8.13 (d, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H),
7.42-7.25(m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83
(q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.36 (t, 3H)
； FAB-MS ：437 (M+H).

【００８３】〔実施例１２〕 ３−〔２′−（３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジア
ゾール−２−オキサイド−４−イル）１，１′−ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 工程１ ：３−（２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン ＤＭＦ（１０ml）中６０％ＮａＨ（４００mg）を含む懸
濁液にＤＭＦ（１０ml）中に５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（１．７
５ｇ，１０ミリモル）を含む溶液を０℃で加えた。５分
後にＤＭＦ（１０ml）中の４−ブロモメチル−２′−シ
アノ−１，１′−ビフェニル（２．７２ｇ，１０ミリモ
ル）；ヨーロッパ特許、出願公告３２４，３７７、１９
８９年）を０℃で加えて、混合物を室温で１５時間攪拌
した。水溶液からの抽出操作（２ｘ酢酸エチル）の後
に、濃縮した有機相部の精製により固形物として３−
（２′−シアノ−１，１′−ビフェニル−４−イル）メ
チル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジンを得た。工程２ ：３−（２′−（Ｎ−ヒドロキシメタンイミドア
ミド）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル−
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジン エタノール（３ml）中に３−（２′−シアノ−１，１′
−ビフェニル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
（３６６mg、１ミリモル）及びＮＨ₂ ＯＨ・ＨＣｌ（６
９５mg、１０ミリモル）を含む混合物にメタノール
（２．２ml、１０ミリモル）中の２５％ＮａＯＭｅを含
む溶液を加えた。本溶液を４８時間還流した。室温に冷
却後、ＣＨＣｌ₃ （５０ml）を溶液に加えた。本溶液を
水（３ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥した。濃縮により白色粉末として標記化合物
（３８８mg）を生成した。¹H NMR（CDCl₃, 300 MHz) ：
δ 7.52 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.45-7.25 (m, 5H),7.13
(d, 2H, J=7.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.3
7 (s, 2H), 2.78(q, 2H, J=7.4 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.
57 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.7 Hz).工程３ ：３−〔２′−（３Ｈ−１，２，３，５−オキサ
チアジアゾール−２−オキサイド−４−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ
ン 無水ピリジン（１ml）中に３−〔２′−（Ｎ−ヒドロキ
シメタンイミドアミド）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（６１．４mg、０．１
５ミリモル）を含む溶液にＣＨ₂ Ｃｌ₁ 中に２Ｎ ＳＯ
Ｃｌ₂ （９２ml、０．１３ミリモル）を含む溶液を０℃
で滴下して加えた。本溶液を０℃で１時間攪拌し、反応
物を水で停止させた。生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽
出した。有機層部を水（３ｘ）及び食塩水（１ｘ）で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。濃縮後、生成物を
フラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１：１、１０
０％酢酸エチル）により精製し、固形物として標記化合
物（３１．３mg）を生成した。¹H NMR（CDCl₃)：δ 7.7
8 (d, 1H, J=7.78 Hz),7.3(t, 1H, J=7.1 Hz), 7.44
(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.20
(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.84
(s, 1H), 5.40 (ABq, 2H), 2.70( q, 2H, J=7.5 Hz),2.
53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=7.6 Hz).

【００８４】〔実施例１３〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（２−
（２−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−１，２，
３，５−チアトリアゾール−１−オキサイド−４−イ
ル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−
３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 工程１ ：２−ブロモ−Ｎ−（２−シアノエチル）−ベン
ズアミドの製造 ２−ブロモベンゾイルクロリド（４．３８９ｇ、２０ミ
リモル）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、２０等量に分け
て、１Ｎ−ＮａＯＨ（２０ml）の２０等量と交互に２−
アミノプロピオニトリル・フマル酸塩（２．５６３ｇ、
２０ml）の溶液に０℃で滴下した。本溶液を室温で１８
時間攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチル（３
ｘ）で抽出した。合わせた有機層部を食塩水で洗浄し無
水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。濃縮して白色粉末としてカ
ルボキサミド（４．５ｇ）を生成した。¹H NMR（CDCl_3,
200 MHz) ：δ 7.62 〜 7.20 (m, 4H), 6.74 (幅広 m,
1H), 3.66 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.72 (t, 2H, J=7 H
z).工程２ ：Ｎ−（２−シアノエチル）−４′−メチル
〔１，１′〕ビフェニル−２−カルボキサミドの製造 上記アミド（２３３mg、０．９２ミリモル）、トリメチ
ル−ｐ−トルイルチン（２３０mg、０．９２ミリモル）
及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（５３mg、０．０４６ミリモル）の混合物に無水
トルエン（５ml）を加えた。本混合物を１１０℃で１８
時間攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮し、生
成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：
１、１：１）で精製し、固形物として標記化合物（１６
７mg）を得た。¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz) ：δ 7.68
(d, 1H, J=7 Hz), 7.55/7.20 (m, 7H), 5.65 (幅広 m,
1H), 3.43 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.39 (t, 2H, J=7 Hz).工程３ ：２−フェニル−５−（２′−シアノエチル）−
４−（４′−メチル〔１，１′〕ビフェニル−２−イ
ル）−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリア
ゾール−１−オキサイドの製造 上記アミド（４００mg、１．５２ミリモル）及びＰＣｌ
₅ （３４７mg、１．６７ミリモル）の混合物をアスピレ
ーターによる真空下で、ヒート・ガンで１０分間にわた
り加熱した。気体の放出が終了した後、得られた油状物
を室温に冷却した。本油状物を無水１，４−ジオクサン
（３ml）に溶解し、フェニルヒドラジン（７４５ml、
７．５８ミリモル）を室温で滴下して加えた。溶液を室
温で１８時間にわたり攪拌した。本溶液を酢酸エチルで
希釈し食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した
後、濃縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ
（Ｈ：Ｅ＝１０：１、５：１、１：１）で精製し、起泡
性ガラス状物としてアミドラゾン（１８０mg）を得た。
上記アミドラゾン（１６１mg、０．４５５ミリモル）を
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３ml）に溶解した。本溶液にＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （２５０μｌ，０．５ミリモル）中のピリジン（７９
mg、１ミリモル）及び２Ｎ−ＳＯＣｌ₂ を０℃で加え
た。溶液を０℃で３０分及び室温で１．５時間攪拌し
た。本溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で洗浄した。無
水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮し、生成物をフラッ
シュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：１）で
精製し、起泡性ガラス状物として標記化合物（１８０m
g）を得た。¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz) ：δ 7.70/7.14
(m, 13H),3.50 (m, 1H), 3.33 (m,1H), 2.36 (s, 3H),
2.10/1.86 (m, 2H).工程４ ：２−（２−ブロモフェニル）−５−（２′−シ
アノエチル）−４−〔４′−（ブロモメチル）〔１，
１′〕ビフェニル−２−イル〕−２，５−ジヒドロ−
１，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイドの
製造 ＣＣｌ₄ （５ml）中に上記チアトリアゾール（１１６m
g、０．２９ミリモル）を含む溶液にＮＢＳ（５６．８m
g、０．３２ミリモル）及びＡＩＢＮ（１０mg）を加え
た。本溶液を２時間還流した。さらにＮＢＳ（５６．８
mg、０．３２ミリモル）及びＡＩＢＮ（１０mg）を加え
溶液を４時間還流した。再度ＮＢＳ（１０３mg、０．５
８ミリモル）及びＡＩＢＮ（２０mg）を加え、溶液をさ
らに４時間還流した。冷却後、固形物を濾過、除去し
た。溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で洗浄した。無水
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮し、生成物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１０：１、５：１、
１：１）で精製し、起泡性ガラス状物として標記化合物
（８５．８mg）を得た。¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz):：δ
7.70/7.35 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 3.56/3.27(m, 2
H).工程５ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−
（２−（２−ブロモフェニル）−２，５−ジヒドロ−
１，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイド−
４−イル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ＤＭＦ（２ml）中に６０％ＮａＨ（７．３mg、０．１８
４ミリモルを含む懸濁液に５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（３２．２
mg、０．１８４ミリモル）を含むＤＭＦ（１ml）の溶液
を０℃で加えた。溶液を室温で１５分間攪拌した。本溶
液にＤＭＦ（１ml）中の上記ブロマイド（８０mg、０．
１４３ミリモル）を０℃で加えた。溶液を室温で１８時
間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で洗浄し
た。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮し、生成物を
フラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１０：１、
５：１、１：３、１００％酢酸エチル）で精製し、固形
物として標記化合物（２８．４mg）を得た。¹H NMR（CD
Cl_3, 400 MHz) ：δ 7.90 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.55〜
7.24 (m, 9H),7.15 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.87 (s, 1H),
5.45 (ABq, 2H), 2.75 ( q, 2H, J=7.5 Hz), 2.59 (s,
3H), 2.56 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.6 Hz).

【００８５】〔実施例１４〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（２−フ
ェニル−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−チアトリ
アゾール−１−オキサイド−４−イル）−〔１，１′〕
−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程１ ：４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−シア
ノエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１，
２，３，５−チアトリアゾール−１−オキサイドの製造 ２−ブロモ−Ｎ−（２′−シアノエチル）−ベンズアミ
ド（９３８mg、３．７１ミリモル）及びＰＣｌ₅ （８４
９mg、４．０８ミリモル）の混合物をアスピレーターに
よる真空下で、ヒート・ガンで１０分間にわたり加熱し
た。気体の放出が終了した後、得られた油状物を室温に
冷却した。本油状物を無水１，４−ジオキサン（５ml）
に溶解し、フェニルヒドラジン（１．８２ｍ、１８．５
４ミリモル）を室温で滴下して加えた。溶液を室温で１
８時間にわたり攪拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し
食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃
縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ
＝１０：１、５：１、１：１）で精製し、起泡性ガラス
状物としてアミドラゾン（２６０mg）を得た。上記アミ
ドラゾン（２５０mg、０．７２９ミリモル）をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （５ml）に溶解した。本溶液にＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３６
５ml、０．７２９ミリモル）中のピリジン（１１８μ
ｌ、１．４５８ミリモル）及び２Ｎ−ＳＯＣｌ₂ を０℃
で加えた。溶液を０℃で３０分及び室温で１．５時間攪
拌した。本溶液を酢酸エチルで希釈し食塩水で洗浄し
た。無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮し、生成物を
フラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：
１）で精製し、起泡性ガラス状物として標記化合物（１
６６mg）を得た。¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz) ：δ 7.72
(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.60〜7.35 (m, 7H),7.17 (t, 1H,
7.3 Hz), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.79 ( m, 1
H), 2.66 (m, 1H).工程２ ：２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−
（トリメチルスタニルフェニル）メチル）−３Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジンの製造 ＤＭＦ（５ml）中に６０％ＮａＨ（２２３mg、５．５６
４ミリモルを含む懸濁液に５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン（８８５m
g、５．０５８ミリモル）を含むＤＭＦ（５ml）の溶液
を０℃で加えた。溶液を室温で１０分間攪拌した。本溶
液にＤＭＦ（５ml）中のａ−ブロモ−４−トリメチルス
タニルトルエン（１．６８８ｇ、５．０５８ミリモル）
を０℃で加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液
を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。水層部を酢酸エチ
ル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層部を食塩水で洗
浄した。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した後、濃縮し、生成
物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝１０：
１、５：１、１：３、１００％酢酸エチル）で精製し、
固形物として標記化合物（２８．４mg）を得た。¹H NMR
（CDCl_3, 400 MHz) ：δ 7.37 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.0
5(d, 2H, J=7.3Hz), 6.86 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.7
7 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.56 (s, 3H),
1.29 (t, 3H, J=7.8 Hz).工程３ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−
（５−（シアノエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒ
ドロ−１，２，３，５−チアトリアゾール−１−オキシ
ド−４−イル）−〔１，１′〕−ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの
製造 上記の錫化合物（１００mg、０．２３４ミリモル）、チ
アトリアゾール（８０mg、０．２０６ミリモル）及びビ
ス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（II）クロライド
（７．２mg、０．０１）の混合物を無水ＤＭＦ（３ml）
に溶解した。本溶液を１２０℃で４時間攪拌した。反応
を水で停止させた後、本生成物を酢酸エチル（３ｘ）で
抽出した。合わせた有機相部を食塩水で洗浄した。無水
ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥後、濃縮し、生成物をフラッシュ・
クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ＝５：１、１：１）で精製
し、標記化合物を固形物として得た。（２８．４mg）。
¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz) ：δ 7.70〜7.35 (m, 11H),
7.16 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.90 (s, 1H), 5.46 (ABq, 2
H), 3.45 (m, 1H),3.30 (m, 1H), 2.80 (q, 2H,J=7.5 H
z), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.30
(t, 3H, J=7.8Hz).工程４ ：５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−
（２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１，２，３，５−
チアトリアゾール−１−オキシド−４−イル）−〔１，
１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ＴＨＦ（１ml）中に上記のチアトリアゾールを含む溶液
に、５滴の５Ｎ−ＮａＯＨ及びメチルアルコール（１m
l）を室温にて添加した。本溶液を室温にて４８時間攪
拌した。濃縮後、本残留物を水（２ml）に溶解した。本
溶液のpHを１Ｎ−ＨＣｌを添加して〜４に調整した。生
成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相
部を食塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥後、濃
縮し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｈ：Ｅ
＝５：１、１：１）により精製して標記化合物（１０．
２mg）を固形物として得た。¹H NMR（CDCl_3, 400 MHz)
：δ 7.92 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.51〜7.10 (m, 12H),
6.91 (s, 1H), 5.48 (ABq, 2H), 2.81 (q, 2H, J=7.7
), 2.62 (s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.5
Hz).

【００８６】〔実施例１５〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−（Ｎ−シ
アノアミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４
−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ンの製造 ＴＨＦ（１．５ml）中に、５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３−〔２′−（アミノスルホニル）〔１，１′〕−
ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン（１２２mg，０．２９ミリモル）を含
む０℃で攪拌した溶液に、ヘキサメチルジシラジンナト
リウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の０．３５ml）を添加した。
１０分後、ＴＨＦ（１ml）中にＢｒＣＮ（３７mg、０．
３５ミリモル）を含む溶液を二重にチップした注射針(d
ouble tipped needle)を通して滴下して加えた。本反応
物を室温に加温し、３時間攪拌し、その時に０．３ｍＬ
の酢酸を添加した。Ｈ₂ Ｏ（３０ｍＬ）からＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （５×３０ml）で抽出し、有機抽出物を蒸発し、そし
て精製（ＳｉＯ₂ ，８０：１９：１ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｃ
Ｈ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ）して５，７−ジメチル−２−エ
チル−３−〔２′−（Ｎ−シアノアミノスルホニル）
〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンをガラス状物として得
た。¹H NMR（200 MHz, CD₃OD) ：δ 8.08 (d, 1H, J=7.
2 Hz), 7.58〜7.44 (m, 2H),7.39 (d, 2H, J=8.2 Hz),
7.40 (d,1H, J=7.2 Hz), 7.0 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.00
(s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.89 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.
60 (s, 3H), 2.58 (s,3H), 1.29 (t, 3H, J=7.5 Hz).

【００８７】〔実施例１６〕 ２−ブチル−３−〔２′−〔（Ｎ−ブトキシカルボニ
ル）アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４
−イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程１ ：２−アミノ−３，５−ジニトロピリジンの製造 濃Ｈ₂ ＳＯ₄ （５０ml）中に２−アミノ−３−ニトロピ
リジンを含む０℃で攪拌した溶液に、１０分間にわたり
ＨＮＯ₃ （３．１０ml、ｄ＝１．４９）を滴下して加え
た。本混合物を室温に２０分間加温した後、５０℃に９
０分間加熱した。本反応混合物を冷却して４００ｇの氷
の中に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、風乾して１
０．３ｇの２−アミノ−３，５−ジニトロピリジンを黄
色固形物として得た。工程２ ：６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−２−ブチ
ル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ２−アミノ−３，５−ジニトロピリジン（５．３２ｇ，
２８．９ミリモル）、ＴＨＦ（１００ml）、メタノール
（２５０ml）及びラネイ・ニッケル(Raney-nickel)（Ｈ
₂ Ｏ中１：１懸濁液３ml）の混合物をＨ₂ （１atm ）下
で５時間攪拌した。本反応混合物を、濃ＨＣｌ５mlが入
った受け型フラスコに素早く濾過し、そして溶媒を室温
で真空下で除去した。この粗製２，３，５−トリアミノ
ピリジン・ＨＣｌに、吉草酸（９．４３ml、８６．７ミ
リモル）とポリ燐酸（１００ml）を添加し、そしてこの
混合物を９５℃に６時間加熱した。温かい本混合物を攪
拌した氷水（２００ml）に注いで本混合物を冷やし、そ
して濃ＮＨ₄ ＯＨを加えて中和（pH４に）した。酢酸エ
チル（３×７５ml）で抽出し、濃縮し、そして精製（Ｓ
ｉＯ₂ 、５％メタノール／酢酸エチル）して、６−〔Ｎ
−（ｎ−ペンタノイル）〕−２−ブチルイミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジンを固形物として得た。工程３ ：２−ブチル−３−〔２′−〔（Ｎ−tert−ブチ
ル−アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４
−イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ＤＭＦ（１５ml）中に、６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）〕−２−ブチル−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン、Ｋ₂ ＣＯ₃ （９５６mg、６．９２ミリモル）、及び
４′−ブロモメチルビフェニル−２−tert−ブチルスル
ホンアミド（１．６５ｇ，３．４６ミリモル）を含む溶
液を室温にて１２時間攪拌した。本反応混合物をＨ₂ Ｏ
（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出
し、濃縮し、そして精製（ＳｉＯ₂ 、４：１酢酸エチル
／ヘキサン）して、２−ブチル−３−〔２′−〔（Ｎ−
tert−ブチル−アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフ
ェニル−４−イル〕−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン７４０
mgを泡状物として得た。工程４ ：２−ブチル−３−〔２′−（アミノスルホニ
ル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−６
−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 トリフルオロ酢酸（５０ml）中に、２−ブチル−３−
〔２′−（Ｎ−tert−ブチル−アミノスルホニル）
〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−６−
〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン（７１０mg、１．２３ミリモル）を含
む溶液を、室温にて１２時間攪拌した。本混合物を濃縮
し、酢酸エチル（４０ml）に溶かしそしてＮａ₂ ＣＯ₃
飽和水溶液で洗浄した。有機抽出部を乾燥（Ｋ₂ Ｃ
Ｏ₃ ）し、濃縮して２−ブチル−３−〔２′−（アミノ
スルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メ
チル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを固形物として得た。工程５ ：２−ブチル−３−〔２′−（Ｎ−ブトキシカル
ボニルアミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−
４−イル〕メチル−６−〔Ｎ−〔（ｎ−ペンタノイ
ル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ピリジン（１．５ml）中に、２−ブチル−３−〔２′−
（アミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−
イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）〕−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（６５mg、０．１
２４ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（４５
mg、０．３７３ミリモル）とを含む混合物に、ｎ−ブチ
ルクロロホルメイト（０．０７８ml、０．６２ミリモ
ル）を添加した。室温で４８時間後、メタノール（２m
l）を加え、そして本混合物を濃縮し、酢酸エチル（４
０ml）に溶かし、Ｈ₂ Ｏ（１５ml）で洗浄し、濃縮し、
そして精製（ＳｉＯ₂ 、（９７：３ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／メ
タノール）して２−ブチル−３−〔２′−（Ｎ−ブトキ
シカルボニルアミノスルホニル）〔１，１′〕−ビフェ
ニル−４−イル〕メチル−６−〔Ｎ−（ｎ−ペンタノイ
ル）〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを固形
物として得た。¹H NMR（200 MHz, CD₃OD) ：δ 8.48
(d, 1H, J=2 Hz), 8.30 (d, 1H, J=2 Hz),8.15 (dd,1H,
J=1.4 and 7.8 Hz), 7.68-7.48 (m, 2H), 7.35-7.20
(m, 3H), 7.10 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.53 (s, 2H), 3.8
9(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.87 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.39
(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.85-1.56 (m, 4H), 1.55-0.70
(m, 17H).

【００８８】〔実施例１７〕 ５，７−ジメチル−２−エチル−３−〔２′−〔（Ｎ−
エトキシカルボニル）アミノスルホニル）〔１，１′〕
−ビフェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中にＮａＨ（０．０１４ｇ，
０．３６ミリモル）を攪拌懸濁したものに、５，７−ジ
メチル−２−エチル−３−〔２′−（アミノスルホニ
ル）〔１，１′〕−ビフェニル−４−イル〕メチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（実施例２）
（０．０７５ｇ、０．１８ミリモル）を２５℃で添加し
た。１５分間の攪拌後、上述の混合物にエチルクロロホ
ルメイト（０．０３４ml，０．３６ミリモル）を添加
し、そしてこの温度で１５時間攪拌を続けた。しかる後
に本反応混合物を氷水で希釈し、そして１０％クエン酸
で酸性化した。得られた沈澱物を酢酸エチル（３０ml）
中で抽出し、そして有機相部を水で洗浄し、しかる後に
無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下で除去して
粗製の生成物を得、これをＣＨ₂ Ｃｌ₂ −メタノール−
ＮＨ₄ ＯＨ（９０：１０：１）を使用したフラッシュ・
クロマトグラフィにて精製し、無定形の固形物として所
望の化合物（０．０２４ｇ）を得た。¹H NMR（400 MHz,
CD₃OD) ：δ 8.1 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.50-7.40 (m,
2H), 7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.15(d, 1H, J=7.2 H
z), 7.10 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.00 (s, 1H), 5.58 (s,
2H), 3.72 (t, 2H, J=8 Hz), 2.92 (t,2H, J=7.4 Hz),
2.60 (s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.31(t, 3H), 1.02 (t, 3
H). FAB-MS: m/e 493 (M＋１）

【００８９】〔実施例Ａ３〜Ａ１２〕表Ａに例示される
式（ＩＩ）の化合物を適当に置換された出発物質から指
摘した図式に示される一般方法を用いて製造する。表Ａ

【化１０８】 表Ａ（続き）

【化１０９】

【００９０】〔実施例Ｂ１〜Ｂ１１〕表Ｂに例示される
式（III)の化合物を適当に置換された出発物質から指摘
した図式に示される一般方法を用いて製造する。表Ｂ

【化１１０】 表Ｂ（続き）

【化１１１】

【００９１】〔実施例Ｃ１〜Ｃ１１〕表Ｃに例示される
式（IV）の化合物を適当に置換された出発物質から指摘
した図式に示される一般方法を用いて製造する。表Ｃ

【化１１２】

【００９２】〔製剤実施例〕本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物 Ａ．有効成分５０mg／カプセルを含有する乾燥充填カプ
セル 成 分 用量／カプセル（mg） 化合物Ａ−１ ５０ ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズ No.１） ２００ 化合物Ａ−１（実施例１１の標記化合物）を No.６０の
粉末にし次にラクトースとステアリン酸マグネシウムを
No.６０ブロッティングクロスに通過させて粉末にする
ことができる。次に合わせた成分を約１０分間混合し、
No.１乾燥ゼラチンカプセルに充填することができる。 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は化合物Ａ−１（２５mg）、ゲル化前デン
プンＵＳＰ（８２mg）、微晶性セルロース（８２mg）及
びステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、化合物Ａ−１（７．５mg）、ヒドロ
クロロチアジド（５０mg）、ゲル化前デンプンＵＳＰ
（８２mg）、微晶性セルロース（８２mg）及びステアリ
ン酸マグネシウム（１mg）からなる。 Ｄ．坐薬 直腸投与用の典型的坐薬製剤は化合物Ａ−１（１〜２５
mg）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０８〜１．
０mg）、ジナトリウムカルシウムエデテート（０．２５
〜０．５mg）及びポリエチレングリコール（７７５〜１
６００mg）を含有することができる。他の坐薬製剤は例
えばジナトリウムカルシウムエデテートをブチル化ヒド
ロキシトルエン（０．０４〜０．０８mg）及びポリエチ
レングリコールをサポシアＬ、ウェコビーＦＳ、ウェコ
ビーＭ、ウィテプソルス等の水素化植物油（６７５〜１
４００mg）に置き換えることによって調製することがで
きる。更にこれらの坐薬製剤はまた別の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素剤及
び／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような別の有効
成分を例えば上記Ｃで記載した医薬的有効量で含むこと
ができる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射用製剤は化合物Ａ−１（５．４２mg）、二
塩基性無水リン酸ナトリウム（１１．４mg）、ベンジル
アルコール（０．０１ml）及び注射用水（１．０ml）を
含有する。注射用製剤はまた別の血圧降下剤及び／又は
利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び
／又はカルシウムチャンネル遮断剤のような別の有効成
分の医薬的有効量を含むことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/50 ＡＥＱ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＢＬ 9454−4Ｃ 31/52 9454−4Ｃ 31/53 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ 31/675 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 473/00 473/06 473/08 473/10 473/16 473/32 473/34 ３２１ ３６１ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6506 9155−4Ｈ 9/6509 Ｚ 9155−4Ｈ 9/6533 9155−4Ｈ (72)発明者 ナサン ビー．マントロ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，マウンテン ア ヴェニュー 402 (72)発明者 ウイリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 ラルフ エー．リヴェロ アメリカ合衆国，07724 ニュージャーシ ィ，ティントン フォールズ，コロンビア ドライヴ 49 (72)発明者 ドーソウプ キム アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，カントリー クラブ レーン 24 (56)参考文献 特開 平３−5480（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−95181（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開415886（ＥＰ，Ａ) 欧州特許出願公開400974（ＥＰ，Ａ)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は 【化２】 【化３】 （ＹはＯ又はＳである）である。Ｒ^2a及びＲ^2bは独立し
   てＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−NO₂ 、−NH₂ 、Ｃ_1-4 −アル
   キルアミノ、ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アミノ、−SO₂N
   HR⁹ 、CF₃ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキ
   シ、CH₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ、CH₂ −S −Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₆ アルキル、CH₂NR⁹R⁹、CH₂ アリール又はアリールであ
   る。 Ｒ^3aは（ａ）Ｈ （ｂ）Cl、Br、Ｉ又はＦ （ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ又は （ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシアルキルである。 Ｒ^3bは（ａ）Ｈ （ｂ）Cl、Br、Ｉ又はＦ （ｃ）NO₂ （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル （ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アシルオキシ （ｆ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル （ｇ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ （ｈ）−NHSO₂R⁴ （ｉ）ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｊ）アリールＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｋ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ （ｌ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル （ｍ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルスルホニル （ｎ）NH₂ （ｏ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルアミノ （ｐ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ジアルキルアミノ （ｑ）フルオロＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｒ）−SO₂ −NHR⁹ （ｓ）アリール（アリールはフェニル又はナフチル又は
   Cl、Br、Ｉ、Ｆ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −
   アルコキシ、NO₂ 、CF₃、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルチオ、O
   H、NH₂ 、NH( Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄
   −アルキル)₂、CO₂H及びCO₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルか
   らなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され
   たフェニル又はナフチルである）又は （ｔ）フリルである。 Ｒ⁴ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、アリール、−CH₂ −ア
   リール、−CO−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、−CO−Ｃ₃ 〜Ｃ₆
   シクロアルキル、−COアリール、−CO₂ −Ｃ₁〜Ｃ₆ ア
   ルキル、−CO₂ −Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル、−CO₂ ア
   リール、−CONH−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、−SO₂ −アリー
   ル又は−SO₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキルである。 Ｒ^4aはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリール又は−CH₂ −ア
   リールである。Ｒ⁵ はＨ、−CH(R⁴)−O −C(＝O)−R^4a
   である。Ｅは単結合、−NR¹³（CH₂)_s −、−S(O)_n −、
   （CH₂)_s −（ｎは０〜２でありｓは０〜５である）、−
   CH(OH)−、−O −、CO−である。 Ｒ⁶ は（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ −アル
   ケニル又はＣ₂ 〜Ｃ₆−アルキニル又は上で定義したア
   リール、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、
   Ｆ、−OH、−NH₂ 、−NH（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−
   CF₂CF₃、−N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル)₂、−NH−SO₂R⁴ 、
   −COOR⁴ 、−CF₃ 、−CF₂CH₃、−SO₂NHR⁹ からなる群か
   ら選択される置換基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₉ アルキル、
   Ｃ₂ 〜Ｃ₆ −アルケニル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルキニル又は （ｄ）パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル （ｅ）Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −ア
   ルキル又は−CF₃ 置換基でモノ又はジ置換されたＣ₃ 〜
   Ｃ₇ シクロアルキルである。 Ｒ⁹ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ −アルキル、アリール又は−CH₂
   −アリールである。Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルで
   ある。Ｒ¹¹はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ ア
   ルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
   キル又は 【化４】 である。Ｒ¹²は−CN、−NO₂ 又は−CO₂R⁴ である。Ｒ¹³
   はＨ、−CO（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキル、アリル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル、フェニ
   ル又はベンジルである。Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −アルキ
   ル、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −パーフルオロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ −
   シクロアルキル、フェニル又はベンジルである。Ｒ¹⁵は
   Ｈ又はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルである。Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル、フェニ
   ル又はベンジルである。Ｒ¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−NH
   CONH₂ 、−NHCSNH₂ 、 【化５】 である。Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は独立してＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
   であるか又は一緒に結合して−（CH₂)_q−（ｑは２又は
   ３である）である。Ｒ²⁰はＨ、−NO₂ 、−NH₂ 、−OH又
   は−OCH₃である。 Ｒ²³は（ａ）アリール〔アリールはフェニル又は２−ブ
   ロモフェニルである〕 （ｂ）ヘテロアリール〔ヘテロアリールは２−チエニル
   である〕 （ｃ）Ｃ₃ 〜Ｃ₄ −シクロアルキル （ｄ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル又はアリール、−OH、−S
   H、−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキ
   ル、−O(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−SO_n ( Ｃ₁ 〜Ｃ₄
   −アルキル）、−CF₃ 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO₂ 、−CO
   ₂H、−CO₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−NH₂ 、NH( Ｃ₁
   〜Ｃ₄ −アルキル) 、−NHCOR^4a 、 N（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−ア
   ルキル)₂、−PO(OH)（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、−PO(O
   H)（アリール）又は−PO(OH)（O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
   ル）（ｎは０〜２である）からなる群から選択 される
   基である置換基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル又は （ｅ）パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルである。 Ｒ²⁴は（ａ）Ｈ （ｃ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、、−NH₂ 、−NH
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）、− N（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
   ル)₂、CF₃ 、O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、 O（CH₂)_n+1
   −O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルで任意に置換されたＣ₁ 〜
   Ｃ₁₀−アルキルである。 （ｄ）Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル Ｒ²⁵は（ａ）フェニル （ｂ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、、−NH₂ 、−NH
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、N(Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
   ル)₂、CF₃ 、−COOR⁴ 又はCNで任意に置換されたＣ₁ 〜
   Ｃ₆ −アルキル又は （ｃ）−CH(R⁴)−O −CO−R^4a である。 （ｄ）−OH、−O −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル（アルキルは
   （ｂ）で定義したものである） Ｒ²⁶は（ａ）Ｈ （ｂ）アリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH（Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、− N（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル)₂、
   CF₃ 、−COOR⁴ 又はCNで任意に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ −
   アルキル、 （ｃ）Ｆ、Cl、Br又は （ｄ）−O −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル（アルキルは（ｂ）
   のように定義される）である。 Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合 （ｂ）−CO−， （ｃ）−O −， （ｄ）−S − 【化６】 （ｈ）−OCH₂−， （ｉ）−CH₂O−， （ｊ）−SCH₂−， （ｋ）−CH₂S−， （ｌ）−NHC(R⁹)(R¹⁰)， （ｍ）−NR⁹SO₂−， （ｎ）−SO₂NR₉−， （ｏ）− C(R⁹)(R¹⁰)NH −， （ｐ）−CH＝CH−， （ｑ）−CF＝CF−， （ｒ）−CH＝CF−， （ｓ）−CF＝CH−， （ｔ）−CH₂CH₂−， （ｕ）−CF₂CF₂−， 【化７】 である。ＺはCH₂ 、Ｏ、NR¹³又はＳである。−Ａ−Ｂ−
   Ｃ−Ｄは１〜３個の窒素原子を含有するイミダゾールに
   結合した飽和又は不飽和６員複素環の構成原子を表わし
   以下を包含する。 【化８】 【化９】 【化１０】 Ｒ⁷ 基は同一又は異なることができ （ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル又
   はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルキニル（各々は置換されないか又は ｉ）−OH ii）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ iii）−CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ iv）−OCOR⁴ 【化１１】 ix）アリール ｘ）後に（O)で定義される複素環 xi）−S(O)_n R²³ xii）テトラゾール−５−イル xiii）−CONHSO₂R²³, xiv）−SO₂NHR²³, xv) −SO₂NHCOR²³, 【化１２】 xix）−PO(OR⁴)₂ ， xx）−PO(OR⁴)R⁹ ，で置換される） ｃ）フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード ｄ）パーフルオロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル ｅ）−OH， ｆ）−NH_{2 ,} 【化１３】 ｉ）−OR²³ , ｊ）−CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ ｋ）−CON(R⁴)_{2 ,} ｌ）−NH−Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル ｍ）Ｃ₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル ｎ）アリール又は ｐ）−CN 【化１４】 ｒ）−SO₂N(R⁴)₂ , ｓ）テトラゾール−５−イル, ｔ）−CONHSO₂R²³ , ｕ）−PO(OR⁴)₂ , ｖ）−SO₂NHR²³ , ｗ）−SO₂NHCOR²³ , ｘ）−S(O)_n −R²³ , 【化１５】 ｚ）−PO(OR⁴)R⁹ 又は−PO(OR⁵)R⁹ , aa）−SO₂NHCON(R²³)₂ , bb）−NHSO₂NHR²³ , cc）−NHSO₂NHCOR²³ , dd）−NHCONHSO₂R²³ , ee）−N(R⁴)CO₂R²³ , 【化１６】 ii）−CO−C₁−C₄−アルキル， jj）−SO₂NH −CN , kk）−NHSO₂R²³ , 【化１７】 を表わす。Ｒ⁸ 基は同一又は異なることができ ａ）水素 ｂ）置換されないか又はヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アル
   コキシ、−N(R⁴)₂、−CO₂R⁴ 又はＣ₃ 〜Ｃ₅ −シクロア
   ルキルで置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ
   ₆ アルケニル ｃ）Ｃ₃ 〜Ｃ₅ −シクロアルキルを表わす。 Ｒ^8aはＲ⁸ 又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アシルである。Ｒ^9a基は同
   一又は異なることができ ａ）水素 ｂ）置換されないか又は ｉ）ヒドロキシ ii）−CO₂R⁴ iii）−CONHR⁴又は iv）−CON(R⁴)₂で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキルを表わ
   す。〕 で表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が 【化１８】 【化１９】 であり、Ｘが単結合でありＲ^2a及びＲ^2bが独立して ａ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル ｂ）ハロゲン ｃ）水素 ｄ）CH₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ又は ｅ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシである Ｒ^3a及びＲ^3bが独立して ａ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル ｂ）ハロゲン ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ又は ｄ）水素であり Ｒ⁴ がＨ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルでありＥが単結合又
   は−S −でありＲ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ
   ₇ −シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ −アルケニル又はＣ₂
   〜Ｃ₆ −アルキニル（各々は置換されないか又はＣ₁ 〜
   Ｃ₄ −アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、CF₃ 、
   CF₂CF₃又は−CF₂CH₃で置換される）であり Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が 【化２０】 【化２１】 を表わし、Ｒ⁷ 基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）置換されないか又は ｉ）OH ii）−CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ iii）−NH₂ iv）（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）アミノ ｖ）ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）アミノで置換された−Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル ｃ）ハロ ｄ）−CF₃ ｅ）−OH ｆ）−N(R⁴)₂ ｇ）−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ ｈ）−CO₂R⁴ 又は−CO₂R⁵ ｉ）−CONH₂ ｊ）−Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル ｋ）アリール ｍ）−CF₃ ｎ）テトラゾール−５−イル ｏ）−CONHSO₂R²³又は ｐ）−NHSO₂R²³を表わし Ｒ⁸ 基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）置換されないか又は−OH又は−CO₂R⁴ で置換された
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルを表わし Ｒ^8aがａ）水素 ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル又は ｃ）（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）CO−を表わし Ｒ^9a基が同一又は異なり ａ）水素 ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルを表わす 請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が 【化２２】 【化２３】 であり、Ｅが単結合であり Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄが 【化２４】 を表わす請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 式（II) 【化２５】 〔式中Ｒ¹ は（ａ）−S0₂N(R²⁴) −OR²⁴ 【化２６】 である。Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ ア
   ルケニル又はＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルである。Ｒ^7a
   及びＲ^7bは独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル （ｃ）−CO₂R⁴(R⁴は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルフェニ
   ル又はベンジル である）又は（ｄ）−CO(R⁴)₂ である〕 で表わされる請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が 【化２７】 であり、 Ｒ^2aが（ａ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又は （ｂ）CH₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシであり、 Ｒ⁶ がＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、 Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又は
   CO₂R⁴ である 請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 式（III) 【化２８】 〔式中Ｒ¹ は 【化２９】 【化３０】 である。Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ ア
   ルケニル又はＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルである。Ｒ^7c
   及びＲ^7dは独立して （ａ）水素 （ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニル （ｃ）−CO₂R⁴(R⁴は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルフェニ
   ル又はベンジルである） （ｄ）−CON(R⁴)₂ （ｅ）−NH₂ （ｆ）−N(R⁴)(R²³)(R²³は、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フ
   ェニル又はパーフルオロＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルである）
   又は 【化３１】 （ＺはCH₂ 、Ｏ又はＳである）である。〕で表わされる
   請求項２記載の化合物。
7. 【請求項７】 式（IV) 【化３２】 〔式中Ｒ¹ は 【化３３】 【化３４】 である。Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ −
   アルケニル又はＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルである。Ｒ
   ^8b及びＲ^8cは独立して （ａ）水素又は （ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又はＣ₂ 〜Ｃ₆ アルケニルで
   ある。） で表わされる請求項２記載の化合物。
8. 【請求項８】 製薬的に使用し得る担体及び請求項１記
   載の化合物の血圧降下有効量を包含している高血圧症及
   び欝血性心不全の治療のための医薬製剤。
9. 【請求項９】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１記
   載の化合物の眼圧降下有効量を包含している眼高血圧症
   の治療のための眼科用製剤。