JP2552788B2 - アンギオテンシンii拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体 - Google Patents
アンギオテンシンii拮抗剤としての酸性官能基を有するイミダゾール誘導体Info
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Description
【0001】レニン−アンギオテンシン系(RAS)は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII(AII)は、肺臓、腎臓、及び
他の多くの器官の血管内皮上に局在するアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)によるアンギオテンシンIの開裂
から主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであ
る。それはレニン−アンギオテンシン系(RAS)の最
終産物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと
相互作用することでその作用を発揮する強力な動脈血管
収縮物質である。RASをコントロールする1つの可能
な様式はアンギオテンシンIIレセプター拮抗である。A
IIのいくつかのペプチドアナログはレセプターを競合的
に遮断することでこのホルモンの効果を阻害することが
知られているが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は
部分的作動剤活性及び経口吸収性欠如により制限された
[M.アントナッシオ,クリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ハイパーテンション,A4,第27−46
頁、1982年(M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens.,A
4, 27−46(1982));D.H.P.ストリー
テン及びG.H.アンダーソン,Jr.,高血圧のハンドブ
ック、降圧薬の臨床薬理学、編集A.E.ドイル,第5
巻、第246−271頁、エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー,アムステルダム,オランダ,1984年
(D.H.P.Streeten and G.H.Anderson,Jr.-Handbook of H
ypertension,Clinical Pharmacology of Antihypertens
ive Drugs,ed.A.E.Doyle,Vol. 5,pp. 246−27
1,Elsevier Science Publisher,Amsterdam,The Nethe
rlands, 1984]。
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII(AII)は、肺臓、腎臓、及び
他の多くの器官の血管内皮上に局在するアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)によるアンギオテンシンIの開裂
から主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであ
る。それはレニン−アンギオテンシン系(RAS)の最
終産物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと
相互作用することでその作用を発揮する強力な動脈血管
収縮物質である。RASをコントロールする1つの可能
な様式はアンギオテンシンIIレセプター拮抗である。A
IIのいくつかのペプチドアナログはレセプターを競合的
に遮断することでこのホルモンの効果を阻害することが
知られているが、但しそれらの実験的及び臨床的適用は
部分的作動剤活性及び経口吸収性欠如により制限された
[M.アントナッシオ,クリニカル・アンド・エクスペ
リメンタル・ハイパーテンション,A4,第27−46
頁、1982年(M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens.,A
4, 27−46(1982));D.H.P.ストリー
テン及びG.H.アンダーソン,Jr.,高血圧のハンドブ
ック、降圧薬の臨床薬理学、編集A.E.ドイル,第5
巻、第246−271頁、エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー,アムステルダム,オランダ,1984年
(D.H.P.Streeten and G.H.Anderson,Jr.-Handbook of H
ypertension,Clinical Pharmacology of Antihypertens
ive Drugs,ed.A.E.Doyle,Vol. 5,pp. 246−27
1,Elsevier Science Publisher,Amsterdam,The Nethe
rlands, 1984]。
【0002】最近、いくつかの非ペプチド化合物がAII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第4,207,324号、第4,340,598
号、第4,576,958号及び第4,582,847
号明細書;欧州特許出願第28,834号、第245,
637号、第253,310号及び第291,969号
明細書;A.T.チューら,ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラポイティクス,第157巻、第13−21頁,
1988年[A.T.Chiu et al.,Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p., 157,13−21(1988)]及びP.C.ワ
ン(P.C.Wong)ら,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第
247巻、第1−7頁、1988年の論文で開示された
化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特許出願
第28,834号、第253,310号、第324,3
77号、第403,158号及び第403,159号明
細書並びに2つの論文は一般に低級アルキル架橋で置換
フェニルに結合された置換イミダゾール化合物について
開示している。欧州特許出願第245,637号明細書
は降圧剤として4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−
イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸の誘
導体及びそのアナログについて開示する。
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第4,207,324号、第4,340,598
号、第4,576,958号及び第4,582,847
号明細書;欧州特許出願第28,834号、第245,
637号、第253,310号及び第291,969号
明細書;A.T.チューら,ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラポイティクス,第157巻、第13−21頁,
1988年[A.T.Chiu et al.,Eur.J.Pharm.Exp.Thera
p., 157,13−21(1988)]及びP.C.ワ
ン(P.C.Wong)ら,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第
247巻、第1−7頁、1988年の論文で開示された
化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特許出願
第28,834号、第253,310号、第324,3
77号、第403,158号及び第403,159号明
細書並びに2つの論文は一般に低級アルキル架橋で置換
フェニルに結合された置換イミダゾール化合物について
開示している。欧州特許出願第245,637号明細書
は降圧剤として4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−
イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸の誘
導体及びそのアナログについて開示する。
【0003】本出願で開示された化合物はいずれの米国
特許明細書、欧州特許出願明細書又は論文でも確認され
ていなかった。置換イミダゾール類は欧州特許出願第2
53,310号、第324,377号、第403,15
8号及び第403,159号明細書で開示されていた
が、それらはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに重
点を置いている。
特許明細書、欧州特許出願明細書又は論文でも確認され
ていなかった。置換イミダゾール類は欧州特許出願第2
53,310号、第324,377号、第403,15
8号及び第403,159号明細書で開示されていた
が、それらはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに重
点を置いている。
【0004】本発明は潜在的酸性官能基を有する式
(I)の新規置換イミダゾール化合物に関する。詳しく
は、本発明の化合物は5位において新規酸性基で及び1
位において潜在的新規酸相当官能基を有する置換ベンジ
ル基で置換されたイミダゾール部分を含んでいる。
(I)の新規置換イミダゾール化合物に関する。詳しく
は、本発明の化合物は5位において新規酸性基で及び1
位において潜在的新規酸相当官能基を有する置換ベンジ
ル基で置換されたイミダゾール部分を含んでいる。
【0005】式(I)の化合物はアンギオテンシンII拮
抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用で
ある。加えて、唯一の治療活性成分として又はβ遮断剤
を含めた利尿剤及び他の降圧剤、アンギオテンシン変換
酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤もしくはそれ
らの組合せと一緒にされたこれら新規化合物の薬学上許
容される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ
血性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。
抗剤であり、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用で
ある。加えて、唯一の治療活性成分として又はβ遮断剤
を含めた利尿剤及び他の降圧剤、アンギオテンシン変換
酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤もしくはそれ
らの組合せと一緒にされたこれら新規化合物の薬学上許
容される組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ
血性心不全及び高眼内圧の治療方法も記載されている。
【0006】本発明は、構造式I:
【化2】 {式中、R1 は、−SO2NH−R12(ここでR12 は、
低級アルキル又はベンゾイルである)であり、R3 は、
−COOR11(ここでR11はH又は低級アルキルであ
る)又は−CONH−SO2−フェニルであり、R4
は、Cl、Br、I又はFであり、−B−R5 は低級ア
ルキルであり、R6 、R7 、R8 及びR9 はHであ
る。}を有する化合物及びその薬学上許容される塩に関
する。
低級アルキル又はベンゾイルである)であり、R3 は、
−COOR11(ここでR11はH又は低級アルキルであ
る)又は−CONH−SO2−フェニルであり、R4
は、Cl、Br、I又はFであり、−B−R5 は低級ア
ルキルであり、R6 、R7 、R8 及びR9 はHであ
る。}を有する化合物及びその薬学上許容される塩に関
する。
【0007】本発明の化合物の一態様は、R1 は、−S
O2NH−R12(R12は、C1-4アルキル又はベンゾイル
である)であり、R3 は、−COOR11(ここでR11は
H又はメチルである)又は−CONH−SO2−フェニ
ルであり、R4 はClであり、−B−R5 はブチルであ
る上記構造式Iの化合物及びその薬学上許容される塩で
ある。
O2NH−R12(R12は、C1-4アルキル又はベンゾイル
である)であり、R3 は、−COOR11(ここでR11は
H又はメチルである)又は−CONH−SO2−フェニ
ルであり、R4 はClであり、−B−R5 はブチルであ
る上記構造式Iの化合物及びその薬学上許容される塩で
ある。
【0008】本発明に包含される化合物の具体例として (1)1−〔〔2’−〔(tert−ブチルアミノ)ス
ルホニル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチ
ル〕−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カル
ボン酸メチルエステル、 (2)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステル、及び (3)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
の化合物が挙げられる。
ルホニル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチ
ル〕−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カル
ボン酸メチルエステル、 (2)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステル、及び (3)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
の化合物が挙げられる。
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】一般式Iの化合物及び下記に示す参考例の
化合物の製造に関する一般的方法: 下記方法は式IのアンギオテンシンII拮抗剤の製造につ
いて示す。式Iの拮抗剤の合成にはいくつかの一般的ア
プローチがあり、1つの又は他の方法は所定拮抗剤の製
造に関してより容易に適用され、下記アプローチの一部
は式Iのある拮抗剤の製造に関して容易に適用しえない
ことが一般的原則として考えられる。下記経路、実施例
及び参考例で用いられる略称は以下で示されている: 試薬 NBS N−ブロモスクシンイミド AIBN アゾ(ビス)イソブチロニトリル Ac2 O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMAP 4−ジメチルアミノピリジン PPh3 トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS−Cl トリメチルシリルクロリド p−TsOH p−トルエンスルホン酸 DIPEA ジイソプロピルエチルアミン TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド 溶媒 DMF ジメチルホルムアミド HOAc(AcOH) 酢酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド MeOH メタノール iPrOH イソプロパノール その他 rt 室温 TBDMS t−ブチルジメチルシリル OTf OSO2 CF3 Ph フェニル FAB−MS(FSBMS) 高速原子衝突質量スペクトル測定 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル 経路1で示されるように、式Iの化合物は適切に保護さ
れたベンジルハライド、トシレート(OTs)又はメシ
レート(OMs)誘導体2を用いてイミダゾール誘導体
1のアルカリ金属塩の直接的アルキル化を行うことによ
り製造できる(イミダゾール誘導体の製造は欧州特許出
願第253,310号、第324,377号明細書及び
総合ヘテロ環化学、第5巻、4A部、第345−498
頁(Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.5,par
t 4A, pages 345−498)で記載されており、そ
れらは参考のためここに組込まれる)。その塩は好まし
くは無水ジメチルホルムアミド(DMF)中でMH(M
はリチウム、ナトリウム又はカリウムである)を用いる
かあるいは溶媒としてメタノール、エタノール又はt−
ブタノールのような適切なアルコール中でそれをナトリ
ウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はt−ブト
キシドのような金属アルコキシドで処理することにより
製造される。アルキル化はヘテロ環の金属塩をDMF又
はジメチルスルホキシド(DMSO)のような双極性非
プロトン溶媒に溶解させ、20℃以上溶媒の還流温度以
下で1〜24時間にわたりそれをアルキル化剤と反応さ
せることにより通常行われる。
化合物の製造に関する一般的方法: 下記方法は式IのアンギオテンシンII拮抗剤の製造につ
いて示す。式Iの拮抗剤の合成にはいくつかの一般的ア
プローチがあり、1つの又は他の方法は所定拮抗剤の製
造に関してより容易に適用され、下記アプローチの一部
は式Iのある拮抗剤の製造に関して容易に適用しえない
ことが一般的原則として考えられる。下記経路、実施例
及び参考例で用いられる略称は以下で示されている: 試薬 NBS N−ブロモスクシンイミド AIBN アゾ(ビス)イソブチロニトリル Ac2 O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMAP 4−ジメチルアミノピリジン PPh3 トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS−Cl トリメチルシリルクロリド p−TsOH p−トルエンスルホン酸 DIPEA ジイソプロピルエチルアミン TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド 溶媒 DMF ジメチルホルムアミド HOAc(AcOH) 酢酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド MeOH メタノール iPrOH イソプロパノール その他 rt 室温 TBDMS t−ブチルジメチルシリル OTf OSO2 CF3 Ph フェニル FAB−MS(FSBMS) 高速原子衝突質量スペクトル測定 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル 経路1で示されるように、式Iの化合物は適切に保護さ
れたベンジルハライド、トシレート(OTs)又はメシ
レート(OMs)誘導体2を用いてイミダゾール誘導体
1のアルカリ金属塩の直接的アルキル化を行うことによ
り製造できる(イミダゾール誘導体の製造は欧州特許出
願第253,310号、第324,377号明細書及び
総合ヘテロ環化学、第5巻、4A部、第345−498
頁(Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.5,par
t 4A, pages 345−498)で記載されており、そ
れらは参考のためここに組込まれる)。その塩は好まし
くは無水ジメチルホルムアミド(DMF)中でMH(M
はリチウム、ナトリウム又はカリウムである)を用いる
かあるいは溶媒としてメタノール、エタノール又はt−
ブタノールのような適切なアルコール中でそれをナトリ
ウム又はカリウムメトキシド、エトキシド又はt−ブト
キシドのような金属アルコキシドで処理することにより
製造される。アルキル化はヘテロ環の金属塩をDMF又
はジメチルスルホキシド(DMSO)のような双極性非
プロトン溶媒に溶解させ、20℃以上溶媒の還流温度以
下で1〜24時間にわたりそれをアルキル化剤と反応さ
せることにより通常行われる。
【0026】
【化3】 Qはハロ(I、Br、Cl)、−O−トシル、−O−メ
シルであり、Xは炭素−炭素単結合である。
シルであり、Xは炭素−炭素単結合である。
【0027】イミダゾール環上の置換基が対称に配置さ
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常N1 及びN3 アルキル化から生じる生成物として2種
の位置異性体の混合物を生じる。これらの位置異性体I
a及びIbは異なる物理化学的及び生物学的性質を有
し、ほとんどのケースにおいてクロマトグラフィー(フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマト
グラフィー、高性能液体クロマトグラフィー)及び/又
は結晶化のような慣用的分離技術を用いることにより分
離かつ精製できる。位置異性体の分離が慣用的技術で困
難であるケースのとき、混合物は前記分離方法で分離し
うる適切な誘導体に変換することができる。異性体の構
造決定は核オーバーハウザー効果(NOE)、1 H−13
CカップルNMR実験又はX線クリスタログラフィーを
用いて行うことができる。
れていない場合、イミダゾール窒素上のアルキル化は通
常N1 及びN3 アルキル化から生じる生成物として2種
の位置異性体の混合物を生じる。これらの位置異性体I
a及びIbは異なる物理化学的及び生物学的性質を有
し、ほとんどのケースにおいてクロマトグラフィー(フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマト
グラフィー、高性能液体クロマトグラフィー)及び/又
は結晶化のような慣用的分離技術を用いることにより分
離かつ精製できる。位置異性体の分離が慣用的技術で困
難であるケースのとき、混合物は前記分離方法で分離し
うる適切な誘導体に変換することができる。異性体の構
造決定は核オーバーハウザー効果(NOE)、1 H−13
CカップルNMR実験又はX線クリスタログラフィーを
用いて行うことができる。
【0028】置換ベンジルハライド2の合成に必要なビ
フェニル前駆体7a、7b、7c及び7dは経路2で示
されるようにNi(O)又はPd(O)触媒架橋反応
[E.ネギシ、T.タカハシ及びA.O.キング、オー
ガニック・シンセシス、第66巻、第67頁、1987
年(E.Negishi,T.Takahashi and A.O.King,Org.Synthesi
s,66,67(1987))]を用いて製造することが
好ましい。経路2で示されるように、t−BuLiによ
る4−ブロモトルエン3の処理後ZnCl2 溶液の添加
から有機亜鉛化合物5を得る。次いで化合物5はPd
(PPh3)4 又はNi(PPh3 )Cl2 触媒の存在
下で6a、6b、6c又は6dとカップリングされ、所
望のビフェニル化合物7a、7b、7c又は7dを各々
生じる。シアノビフェニル中間体7dは欧州特許出願第
253,310号及び第292,969号明細書で記載
された操作に従い保護テトラゾリル前駆体7eに変換さ
れる。次いでこれらの前駆体(7a〜7e)は還流四塩
化炭素中AIBN又は過酸化ベンゾイルの存在下でそれ
らをN−ブロモスクシンイミドと反応させることにより
ブロモメチルビフェニル誘導体8a〜8eに各々変換さ
れる。
フェニル前駆体7a、7b、7c及び7dは経路2で示
されるようにNi(O)又はPd(O)触媒架橋反応
[E.ネギシ、T.タカハシ及びA.O.キング、オー
ガニック・シンセシス、第66巻、第67頁、1987
年(E.Negishi,T.Takahashi and A.O.King,Org.Synthesi
s,66,67(1987))]を用いて製造することが
好ましい。経路2で示されるように、t−BuLiによ
る4−ブロモトルエン3の処理後ZnCl2 溶液の添加
から有機亜鉛化合物5を得る。次いで化合物5はPd
(PPh3)4 又はNi(PPh3 )Cl2 触媒の存在
下で6a、6b、6c又は6dとカップリングされ、所
望のビフェニル化合物7a、7b、7c又は7dを各々
生じる。シアノビフェニル中間体7dは欧州特許出願第
253,310号及び第292,969号明細書で記載
された操作に従い保護テトラゾリル前駆体7eに変換さ
れる。次いでこれらの前駆体(7a〜7e)は還流四塩
化炭素中AIBN又は過酸化ベンゾイルの存在下でそれ
らをN−ブロモスクシンイミドと反応させることにより
ブロモメチルビフェニル誘導体8a〜8eに各々変換さ
れる。
【0029】第二フェニル環上に置換基が更に存在して
いる場合(R8及びR9 は水素でない)、Pd(O)触
媒架橋反応[J.K.スチル、アンゲワンテ・ケミー・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ、第25巻、第508頁、1986年(J.K.Stille,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,25,508(198
6))]を用いてビフェニル前駆体11を製造する好ま
しい方法は経路3で示されている。経路3で示されてい
るように、p−トリルトリメチルスズ9は還流トルエン
中5モル%Pd(PPh3 )4 の存在下又は乾燥DMF
中Pd(PPh3 )2Cl2 の存在下90℃で10と反応
せしめられ、所望のビフェニル化合物11を生成する。
NO2 基としてR8 又はR9 を有する化合物11は、接
触水素添加、ジアゾ化及び塩化銅(I)との処理でそれ
らの各クロリドに変換できる。同様に、フルオロアリー
ルブロミド前駆体10への直接的カップリングで得られ
ないビフェニルフルオリドは還元、テトラフルオロホウ
酸ジアゾニウム塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化
合物から製造された。次いでこれらの前駆体11は欧州
特許出願第253,310号及び第292,969号明
細書で記載された操作に従いハロメチルビフェニル誘導
体12に変換される。
いる場合(R8及びR9 は水素でない)、Pd(O)触
媒架橋反応[J.K.スチル、アンゲワンテ・ケミー・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ、第25巻、第508頁、1986年(J.K.Stille,
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,25,508(198
6))]を用いてビフェニル前駆体11を製造する好ま
しい方法は経路3で示されている。経路3で示されてい
るように、p−トリルトリメチルスズ9は還流トルエン
中5モル%Pd(PPh3 )4 の存在下又は乾燥DMF
中Pd(PPh3 )2Cl2 の存在下90℃で10と反応
せしめられ、所望のビフェニル化合物11を生成する。
NO2 基としてR8 又はR9 を有する化合物11は、接
触水素添加、ジアゾ化及び塩化銅(I)との処理でそれ
らの各クロリドに変換できる。同様に、フルオロアリー
ルブロミド前駆体10への直接的カップリングで得られ
ないビフェニルフルオリドは還元、テトラフルオロホウ
酸ジアゾニウム塩の形成及び熱分解により対応ニトロ化
合物から製造された。次いでこれらの前駆体11は欧州
特許出願第253,310号及び第292,969号明
細書で記載された操作に従いハロメチルビフェニル誘導
体12に変換される。
【0030】
【化4】
【0031】
【化36】
【0032】
【化37】
【0033】R1 が−SO2 NHCOR12である式Iの
化合物は経路4で示されたように製造される。ニトロ化
合物7a(経路2で記載されたように製造)は対応アミ
ノ化合物に還元され、芳香族ジアゾニウムクロリド塩に
変換され、しかる後銅(I)塩の存在下で二酸化イオウ
と反応させられて、対応アリールスルホニルクロリド1
3を形成する[H.ミールバイン、G.ジットマー、
R.ゴルナー、K.ハフナー、F.メンシュ及びO.シ
ュタイホルト、ケミッシェ・ベリヒト、第90巻、第8
41頁、1957年(H.Meerwein,G.Dittmar,R.Gollner,
K.Hafner,F.Mensch and O.Steifort,Chem.Ber., 90,
841(1957));A.J.プリンセン及びH.サ
ーフォンテイン、レキュイル、第84巻、第24頁、1
965年(A.J.Prinsen and H.Cerfontain,Recueil,8
4,24(1965));E.E.ギルバート、シンセ
シス、第3頁、1969年(E.E.Gilbert,Synthesis, 3
(1969))及びそこで引用された参考文献]。スル
ホニルクロリドは水性溶液中もしくは不活性有機溶媒中
でアンモニアと[F.H.バーゲイム及びW.ベーカ
ー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第66巻、第1459頁、1944年(F.H.Bergh
eim and W.Baker,J.Amer.Chem.Soc., 66,1459
(1944))]又は乾燥粉末炭酸アンモニウムと
[E.H.ハントレス(E.H.Huntress)及びJ.S.オー
テンリース(J.S.Autenrieth)、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第63巻、第3446
頁、1941年;E.H.ハントレス及びF.H.カー
テン(F.H.Carten)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第62巻、第511頁、1940
年]反応させることができ、スルホンアミド14を形成
する。ベンジルブロミド16は経路4で示されたように
スルホンアミド14から製造され、しかる後適切なイミ
ダゾール誘導体のアルカリ金属塩と反応させて、キーの
スルホンアミド17を形成する。スルホンアミド17は
芳香族スルホニルクロリド22から製造してもよく、後
者は経路5で示されたようにアリールアミン21から製
造される。適切なアシルクロリド(又はアシルイミダゾ
ールもしくは他のアシル化剤)による17のアシル化は
望ましいアシルスルホンアミド18を生じる。
化合物は経路4で示されたように製造される。ニトロ化
合物7a(経路2で記載されたように製造)は対応アミ
ノ化合物に還元され、芳香族ジアゾニウムクロリド塩に
変換され、しかる後銅(I)塩の存在下で二酸化イオウ
と反応させられて、対応アリールスルホニルクロリド1
3を形成する[H.ミールバイン、G.ジットマー、
R.ゴルナー、K.ハフナー、F.メンシュ及びO.シ
ュタイホルト、ケミッシェ・ベリヒト、第90巻、第8
41頁、1957年(H.Meerwein,G.Dittmar,R.Gollner,
K.Hafner,F.Mensch and O.Steifort,Chem.Ber., 90,
841(1957));A.J.プリンセン及びH.サ
ーフォンテイン、レキュイル、第84巻、第24頁、1
965年(A.J.Prinsen and H.Cerfontain,Recueil,8
4,24(1965));E.E.ギルバート、シンセ
シス、第3頁、1969年(E.E.Gilbert,Synthesis, 3
(1969))及びそこで引用された参考文献]。スル
ホニルクロリドは水性溶液中もしくは不活性有機溶媒中
でアンモニアと[F.H.バーゲイム及びW.ベーカ
ー、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第66巻、第1459頁、1944年(F.H.Bergh
eim and W.Baker,J.Amer.Chem.Soc., 66,1459
(1944))]又は乾燥粉末炭酸アンモニウムと
[E.H.ハントレス(E.H.Huntress)及びJ.S.オー
テンリース(J.S.Autenrieth)、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、第63巻、第3446
頁、1941年;E.H.ハントレス及びF.H.カー
テン(F.H.Carten)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ、第62巻、第511頁、1940
年]反応させることができ、スルホンアミド14を形成
する。ベンジルブロミド16は経路4で示されたように
スルホンアミド14から製造され、しかる後適切なイミ
ダゾール誘導体のアルカリ金属塩と反応させて、キーの
スルホンアミド17を形成する。スルホンアミド17は
芳香族スルホニルクロリド22から製造してもよく、後
者は経路5で示されたようにアリールアミン21から製
造される。適切なアシルクロリド(又はアシルイミダゾ
ールもしくは他のアシル化剤)による17のアシル化は
望ましいアシルスルホンアミド18を生じる。
【0034】
【化5】 a.i)H2/Pd-C、ii)NaNO2-HCl、iii)SO2AcOH,CuCl
2 b.NH3 又は (NH4)2CO3 c.Ph3CCl、NaH、DMF d.N−プロモスクシンイミド e.R21COCl、R21CO-Im 又は他のアシル化剤(R21=フ
ェニル)
2 b.NH3 又は (NH4)2CO3 c.Ph3CCl、NaH、DMF d.N−プロモスクシンイミド e.R21COCl、R21CO-Im 又は他のアシル化剤(R21=フ
ェニル)
【0035】−SO2 NHR12(R12はヘテロアリール
である)としてR1 を有する化合物23は経路5で示さ
れるように芳香族スルホニルクロリド22を適切なヘテ
ロアリールアミンと反応させることで製造される。スル
ホニルクロリド22がこのクラスの化合物の合成に関し
て好ましい中間体であり得る。芳香族スルホニルクロリ
ドは、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をPCl5 又は
POCl3 と反応させることで製造してもよい[C.
M.スター、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー&サ
ンズ、第459頁、1944年(C.M.Suter,The Organic
Chemistry of Sulfur,John Wiley & Sons, 459(1
944))]。芳香族スルホン酸前駆体はクロロスルホ
ン酸による芳香環のクロロスルホン化から製造すること
ができる(E.H.ハントレス及びF.H.カーテン、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、第62巻、第511頁、1940年)。
である)としてR1 を有する化合物23は経路5で示さ
れるように芳香族スルホニルクロリド22を適切なヘテ
ロアリールアミンと反応させることで製造される。スル
ホニルクロリド22がこのクラスの化合物の合成に関し
て好ましい中間体であり得る。芳香族スルホニルクロリ
ドは、芳香族スルホン酸のナトリウム塩をPCl5 又は
POCl3 と反応させることで製造してもよい[C.
M.スター、イオウの有機化学、ジョン・ウィリー&サ
ンズ、第459頁、1944年(C.M.Suter,The Organic
Chemistry of Sulfur,John Wiley & Sons, 459(1
944))]。芳香族スルホン酸前駆体はクロロスルホ
ン酸による芳香環のクロロスルホン化から製造すること
ができる(E.H.ハントレス及びF.H.カーテン、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、第62巻、第511頁、1940年)。
【0036】
【化39】
【0037】
【化40】
【0038】
【化41】
【0039】
【化42】
【0040】
【化43】
【0041】
【化44】
【0042】
【化45】
【0043】一方、ビアリールスルホンアミド29及び
15は経路6で示されたように適切なアリール有機スズ
前駆体のパラジウム(O)触媒架橋反応を用いて製造す
ることができる[J.K.スチル、ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー、第57巻、第1771頁、1
985年(J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771
(1985));T.R.ベイリー、テトラヘドロン・
レターズ、第27巻、第4407頁、1986年(T.R.B
ailey,Tetra.Lett.,27,4407(1986));
D.A.ウィドーソン及びY.Z.ジャーン、テトラヘ
ドロン、第42巻、第2111頁、1986年(D.A.Wid
dowson and Y.Z.Zthang,Tetrahedron,42,2111
(1986))]。芳香族前駆体24又は24aから得
られる有機スズ化合物25[S.M.モーレン、ジャー
ナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー、第3
19巻、第29頁、1987年(S.M.Moerlein,J.Organo
metallic Chem., 319,29(1987))]は触媒
としてPd(PPh3 )4 又は(PPh3 )2 PdCl
2 を用いてアリールスルホンアミド27及び28とカッ
プリングされ、ビアリールスルホンアミド29及び15
を各々得ることができる。また、同様に、ベンジルブロ
ミド16及び35も経路7で示されたようにPd(O)
触媒架橋反応を用いて適切な有機スズ前駆体32から製
造され得る。
15は経路6で示されたように適切なアリール有機スズ
前駆体のパラジウム(O)触媒架橋反応を用いて製造す
ることができる[J.K.スチル、ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー、第57巻、第1771頁、1
985年(J.K.Stille,Pure Appl.Chem.,57,1771
(1985));T.R.ベイリー、テトラヘドロン・
レターズ、第27巻、第4407頁、1986年(T.R.B
ailey,Tetra.Lett.,27,4407(1986));
D.A.ウィドーソン及びY.Z.ジャーン、テトラヘ
ドロン、第42巻、第2111頁、1986年(D.A.Wid
dowson and Y.Z.Zthang,Tetrahedron,42,2111
(1986))]。芳香族前駆体24又は24aから得
られる有機スズ化合物25[S.M.モーレン、ジャー
ナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー、第3
19巻、第29頁、1987年(S.M.Moerlein,J.Organo
metallic Chem., 319,29(1987))]は触媒
としてPd(PPh3 )4 又は(PPh3 )2 PdCl
2 を用いてアリールスルホンアミド27及び28とカッ
プリングされ、ビアリールスルホンアミド29及び15
を各々得ることができる。また、同様に、ベンジルブロ
ミド16及び35も経路7で示されたようにPd(O)
触媒架橋反応を用いて適切な有機スズ前駆体32から製
造され得る。
【0044】−CH2 SO2 NHCOR12及び−CH2
SO2 NHR12としてR1 を有する化合物は経路8で示
されたように製造され得る。キーの前駆体アリールメタ
ンスルホニルクロリド42はアリールメチルマグネシウ
ムクロリド41(対応ベンジルクロリド38から得られ
る)とスルフリルクロリドとの反応[S.N.バッタチ
ャヤ、C.イーボーン及びD.P.M.ウォルトン、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、C、第126
5頁、1968年(S.N.Bhattacharya,C.Eabornand D.P.
M.Walton,J.Chem.Soc.,C,1265(1968))]又
は微量の水の存在下塩素によるアリールメチルチオアセ
テート40(ベンジルブロミド39から製造)の酸化の
いずれかで製造することができる。一方、アリールメチ
ルチオアセテート40は無水酢酸の存在下塩化スルフリ
ルで酸化されてアリールメチルスルフィニルクロリドを
形成し[S.シーア(S.Thea)及びG.セバスコ(G.Cevas
co) 、テトラヘドロン・レターズ、第28巻、第519
3頁、1987年]、更にこれは適切な酸化剤で酸化す
ることができ、スルホニルクロリド42を生じる。化合
物43及び44はスルホニルクロリド42を適切なアミ
ン又はアンモニアと反応させ、しかる後アシル化により
得ることができる。
SO2 NHR12としてR1 を有する化合物は経路8で示
されたように製造され得る。キーの前駆体アリールメタ
ンスルホニルクロリド42はアリールメチルマグネシウ
ムクロリド41(対応ベンジルクロリド38から得られ
る)とスルフリルクロリドとの反応[S.N.バッタチ
ャヤ、C.イーボーン及びD.P.M.ウォルトン、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ、C、第126
5頁、1968年(S.N.Bhattacharya,C.Eabornand D.P.
M.Walton,J.Chem.Soc.,C,1265(1968))]又
は微量の水の存在下塩素によるアリールメチルチオアセ
テート40(ベンジルブロミド39から製造)の酸化の
いずれかで製造することができる。一方、アリールメチ
ルチオアセテート40は無水酢酸の存在下塩化スルフリ
ルで酸化されてアリールメチルスルフィニルクロリドを
形成し[S.シーア(S.Thea)及びG.セバスコ(G.Cevas
co) 、テトラヘドロン・レターズ、第28巻、第519
3頁、1987年]、更にこれは適切な酸化剤で酸化す
ることができ、スルホニルクロリド42を生じる。化合
物43及び44はスルホニルクロリド42を適切なアミ
ン又はアンモニアと反応させ、しかる後アシル化により
得ることができる。
【0045】R1 =−NHSO2 NHR12の化合物は経
路9で記載されたように適切な第一アミンとスルファミ
ド46との反応により製造される[S.D.マクダーモ
ット(S.D.McDermott) 及びW.J.スピラン(W.J.Spill
ane)、シンセシス、第192頁、1983年]。化合物
46は無水トリフルオロ酢酸との処理後に対応N−t−
ブチルスルファミド45から得られ[J.D.カット
(J.D.Catt)及びW.L.マチア(W.L.Matier)、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第39巻、第
566頁、1974年]、後者は芳香族アミン21とt
−ブチルスルファモイルクロリドとの反応により製造す
ることができる[W.L.マチア、W.T.コマー及び
D.ドイチュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、第15巻、第538頁、1972年(W.
L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,J.Med.Chem.,1
5,538(1972))]。
路9で記載されたように適切な第一アミンとスルファミ
ド46との反応により製造される[S.D.マクダーモ
ット(S.D.McDermott) 及びW.J.スピラン(W.J.Spill
ane)、シンセシス、第192頁、1983年]。化合物
46は無水トリフルオロ酢酸との処理後に対応N−t−
ブチルスルファミド45から得られ[J.D.カット
(J.D.Catt)及びW.L.マチア(W.L.Matier)、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第39巻、第
566頁、1974年]、後者は芳香族アミン21とt
−ブチルスルファモイルクロリドとの反応により製造す
ることができる[W.L.マチア、W.T.コマー及び
D.ドイチュマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー、第15巻、第538頁、1972年(W.
L.Matier,W.T.Comer and D.Deitchman,J.Med.Chem.,1
5,538(1972))]。
【0046】R1 =−CH2 SO2 NHCOR12の式I
の拮抗剤は経路10で示されたように製造することがで
きる。z−ブロモトルエン48はt−ブチルリチウムし
かる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた金属亜鉛
種と4−ブロモ安息香酸メチルエステル49とのカップ
リングが触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)ニ
ッケル(II)クロリドにより行われる。次いで得られた
ビフェニル50の臭素化がN−ブロモスクシンイミドを
用いて行われ、ブロミド51を生じる。チオ尿素による
ブロミドの処理から塩52を得、これは塩素で処理され
て、スルホニルクロリド53を生じる。t−ブチルアミ
ンによる53の処理からスルホンアミド54を得るが、
これは水素化リチウムアルミニウムとの処理でアルコー
ル55に変換される。55から対応ヨージド56への変
換はスルホン酸エステルを得るためのメタンスルホニル
クロリドとの処理しかる後アセトン中ヨウ化ナトリウム
との処理により行われる。ヨージド56は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド57を生じる。次いでトリフルオロ
酢酸による57の処理からスルホンアミドアナログ58
を得、更に適切なアシル化剤との処理で所望のアシルス
ルホンアミド59を得る。
の拮抗剤は経路10で示されたように製造することがで
きる。z−ブロモトルエン48はt−ブチルリチウムし
かる後塩化亜鉛で処理される。次いで得られた金属亜鉛
種と4−ブロモ安息香酸メチルエステル49とのカップ
リングが触媒としてビス(トリフェニルホスフィン)ニ
ッケル(II)クロリドにより行われる。次いで得られた
ビフェニル50の臭素化がN−ブロモスクシンイミドを
用いて行われ、ブロミド51を生じる。チオ尿素による
ブロミドの処理から塩52を得、これは塩素で処理され
て、スルホニルクロリド53を生じる。t−ブチルアミ
ンによる53の処理からスルホンアミド54を得るが、
これは水素化リチウムアルミニウムとの処理でアルコー
ル55に変換される。55から対応ヨージド56への変
換はスルホン酸エステルを得るためのメタンスルホニル
クロリドとの処理しかる後アセトン中ヨウ化ナトリウム
との処理により行われる。ヨージド56は適切なヘテロ
環化合物のナトリウム塩をアルキル化するために用いら
れ、スルホンアミド57を生じる。次いでトリフルオロ
酢酸による57の処理からスルホンアミドアナログ58
を得、更に適切なアシル化剤との処理で所望のアシルス
ルホンアミド59を得る。
【0047】
【化46】
【0048】
【化47】
【化48】
【0049】
【化49】
【0050】
【化50】
【0051】
【化51】
【0052】R5 =−SO2 NHCOR12の式Iの化合
物は経路11で示されるように5−クロロ−4−ニトロ
イミダゾール誘導体60から製造される。出発中間体6
0は経路1で示されるように適切なビフェニルメチルブ
ロミド68による5−クロロ−4−ニトロイミダゾール
のアルキル化により製造され[L.L.ベネット(L.L.B
ennett) 及びH.T.ベーカー、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、第79巻、第218
8頁、1957年]、しかる後得られた生成物は対応チ
オール61に変換される。酸性条件下における61の酸
化塩素化は対応スルホニルクロリドを形成し[F.F.
ブリッケ(F.F.Blicke)及びC.M.リー(C.M.Lee) 、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第26
巻、第1861頁、1961年;M.H.フィッシャ
ー、W.H.ニコルソン及びR.S.スチュアート、カ
ナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第39
巻、第501頁、1961年(M.H.Fisher,W.H.Nicholso
n and R.S.Stuart,Cand.J.Chem.,39,501(196
1))]、これをt−ブチルアミンで処理してスルホン
アミド62を生成する。適切なアシル化剤による62の
処理で望ましいアシルスルホンアミド63を得る。63
のアナログ(R4 はアルキルである)は、経路12で示
されたように製造される中間体69から製造される。6
4から得られるチオール65は酸化することができ、し
かる後得られたスルホニルクロリドはt−ブチルアミン
で処理され、66を形成する。66におけるエステル官
能基から適切なアルキル基への変換は化合物67を生じ
るが、これは68でアルキル化することができ、所望の
中間体69を生じる。
物は経路11で示されるように5−クロロ−4−ニトロ
イミダゾール誘導体60から製造される。出発中間体6
0は経路1で示されるように適切なビフェニルメチルブ
ロミド68による5−クロロ−4−ニトロイミダゾール
のアルキル化により製造され[L.L.ベネット(L.L.B
ennett) 及びH.T.ベーカー、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ、第79巻、第218
8頁、1957年]、しかる後得られた生成物は対応チ
オール61に変換される。酸性条件下における61の酸
化塩素化は対応スルホニルクロリドを形成し[F.F.
ブリッケ(F.F.Blicke)及びC.M.リー(C.M.Lee) 、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第26
巻、第1861頁、1961年;M.H.フィッシャ
ー、W.H.ニコルソン及びR.S.スチュアート、カ
ナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第39
巻、第501頁、1961年(M.H.Fisher,W.H.Nicholso
n and R.S.Stuart,Cand.J.Chem.,39,501(196
1))]、これをt−ブチルアミンで処理してスルホン
アミド62を生成する。適切なアシル化剤による62の
処理で望ましいアシルスルホンアミド63を得る。63
のアナログ(R4 はアルキルである)は、経路12で示
されたように製造される中間体69から製造される。6
4から得られるチオール65は酸化することができ、し
かる後得られたスルホニルクロリドはt−ブチルアミン
で処理され、66を形成する。66におけるエステル官
能基から適切なアルキル基への変換は化合物67を生じ
るが、これは68でアルキル化することができ、所望の
中間体69を生じる。
【0053】R5 =−CH2 SO2 NHCOR12の式I
のアナログは経路13で示されるように中間体70から
製造される。スルホンアミド72(記載されたようにチ
オール71から製造)は適切なアシル化剤と反応させ
て、拮抗剤73を生じる。R5 =−CH2 PO(O
R14)2 の式Iの化合物もイミダゾール中間体70から
製造される。70と適切なトリアルキルホスフィトとの
アルブゾフ(Arbzov)反応によってホスホネート74を生
成することができる(経路14)。同様に、ケトホスホ
ネート拮抗剤76は経路14で示されるように適切なメ
チルホスホネートのアニオンとイミダゾール−5−カル
ボキシレート75との反応により製造することができ
る。R5 が−PO(OR14)2 である式Iの拮抗剤はイ
ミダゾール前駆体81から製造される(経路15)。ア
セチレン化合物78及びアミドキシム79が組合せられ
た場合に形成される付加物のクライセン(Claisen) 転位
はイミダゾール−5−ホスホネート81を生成すること
ができる[M.R.グリメット、アドバンセス・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第27巻、第24
1頁、1980年(M.R.Grimmett,Adv.Heterocycl.Che
m., 27,241(1980))]。
のアナログは経路13で示されるように中間体70から
製造される。スルホンアミド72(記載されたようにチ
オール71から製造)は適切なアシル化剤と反応させ
て、拮抗剤73を生じる。R5 =−CH2 PO(O
R14)2 の式Iの化合物もイミダゾール中間体70から
製造される。70と適切なトリアルキルホスフィトとの
アルブゾフ(Arbzov)反応によってホスホネート74を生
成することができる(経路14)。同様に、ケトホスホ
ネート拮抗剤76は経路14で示されるように適切なメ
チルホスホネートのアニオンとイミダゾール−5−カル
ボキシレート75との反応により製造することができ
る。R5 が−PO(OR14)2 である式Iの拮抗剤はイ
ミダゾール前駆体81から製造される(経路15)。ア
セチレン化合物78及びアミドキシム79が組合せられ
た場合に形成される付加物のクライセン(Claisen) 転位
はイミダゾール−5−ホスホネート81を生成すること
ができる[M.R.グリメット、アドバンセス・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第27巻、第24
1頁、1980年(M.R.Grimmett,Adv.Heterocycl.Che
m., 27,241(1980))]。
【0054】
【化52】
【0055】R1 が−CONHSO2 R12(R12=アル
キル、アリール又はヘテロアリール)である式Iの化合
物は経路16で示されるように対応カルボン酸誘導体8
2から製造することができる。経路1で記載されたよう
に得られるカルボン酸82は還流塩化チオニルとの又は
好ましくは低温で塩化オキサリル及び触媒量のジメチル
ホルムアミドとの処理で対応酸クロリドに変換できる
[A.W.バーグスターラー(A.W.Burgstahler) 、L.
O.ウェイゲル(L.O.Weigel)及びC.G.シェファー
(C.G.Schaefer)、シンセシス、第767頁、1976
年]。次いで得られた酸クロリドはR12SO2 NH2 の
アルカリ金属塩で処理することができ、所望のアシルス
ルホンアミド83を形成する。また、これらのアシルス
ルホンアミドは無水N,N−ジフェニルカルバモイル中
間体を用いてカルボン酸から製造してもよい[F.J.
ブラウン(F.J.Brown) ら、欧州特許出願第199,54
3号明細書;K.L.シェパード(K.L.Shepard) 及び
W.ハルチェンコ(W.Halczenko) 、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第16巻、第32
1頁、1979年]。好ましくはカルボン酸はアシルイ
ミダゾール中間体に変換でき、しかる後これを適切なア
リール又はアルキルスルホンアミド及びジアザビシクロ
ウンデセン(DBU)で処理でき、所望のアシルスルホ
ンアミド83を生じる[J.T.ドラモンド(J.T.Drumm
ond)及びG.ジョンソン(G.Johnson) 、テトラヘドロン
・レターズ、第29巻、第1653頁、1988年]。
R3 がCONHSO2 R12である式Iの化合物も前記の
ように対応イミダゾール−5−カルボン酸化合物(R3
=CO2 H)から製造することができる。
キル、アリール又はヘテロアリール)である式Iの化合
物は経路16で示されるように対応カルボン酸誘導体8
2から製造することができる。経路1で記載されたよう
に得られるカルボン酸82は還流塩化チオニルとの又は
好ましくは低温で塩化オキサリル及び触媒量のジメチル
ホルムアミドとの処理で対応酸クロリドに変換できる
[A.W.バーグスターラー(A.W.Burgstahler) 、L.
O.ウェイゲル(L.O.Weigel)及びC.G.シェファー
(C.G.Schaefer)、シンセシス、第767頁、1976
年]。次いで得られた酸クロリドはR12SO2 NH2 の
アルカリ金属塩で処理することができ、所望のアシルス
ルホンアミド83を形成する。また、これらのアシルス
ルホンアミドは無水N,N−ジフェニルカルバモイル中
間体を用いてカルボン酸から製造してもよい[F.J.
ブラウン(F.J.Brown) ら、欧州特許出願第199,54
3号明細書;K.L.シェパード(K.L.Shepard) 及び
W.ハルチェンコ(W.Halczenko) 、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第16巻、第32
1頁、1979年]。好ましくはカルボン酸はアシルイ
ミダゾール中間体に変換でき、しかる後これを適切なア
リール又はアルキルスルホンアミド及びジアザビシクロ
ウンデセン(DBU)で処理でき、所望のアシルスルホ
ンアミド83を生じる[J.T.ドラモンド(J.T.Drumm
ond)及びG.ジョンソン(G.Johnson) 、テトラヘドロン
・レターズ、第29巻、第1653頁、1988年]。
R3 がCONHSO2 R12である式Iの化合物も前記の
ように対応イミダゾール−5−カルボン酸化合物(R3
=CO2 H)から製造することができる。
【0056】官能基変換が望ましいアナログを得るため
アリール及びヘテロ環上で行いうることは当業者にとり
明らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はヘテロ環中に存在する場合DMF中で水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いて適切なアルキルハライドでア
ルキル化してもよい。これらの合成中における官能基保
護は後の反応条件と適合するように選択される。最終的
にこのような保護基は式Iの望ましい最良の活性化合物
を得るために除去される。本発明の化合物は様々な無機
及び有機酸及び塩基と塩を形成するが、これらも本発明
の範囲内に属する。このような塩としてはアンモニウム
塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、N−メチル−D−グルカミン、アルギニン、リ
ジン等のようなアミノ酸との塩がある。更に、有機及び
無機酸、例えばHCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO
4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸、カンホルスルホン酸との塩も製造してよ
い。無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し
他の塩も例えば生成物を単離又は精製する上で有用であ
る。
アリール及びヘテロ環上で行いうることは当業者にとり
明らかであろう。例えば、エステルはそれらをアミンと
共に加熱することでアミドに変換してもよく、アミド窒
素はヘテロ環中に存在する場合DMF中で水素化ナトリ
ウムのような塩基を用いて適切なアルキルハライドでア
ルキル化してもよい。これらの合成中における官能基保
護は後の反応条件と適合するように選択される。最終的
にこのような保護基は式Iの望ましい最良の活性化合物
を得るために除去される。本発明の化合物は様々な無機
及び有機酸及び塩基と塩を形成するが、これらも本発明
の範囲内に属する。このような塩としてはアンモニウム
塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、N−メチル−D−グルカミン、アルギニン、リ
ジン等のようなアミノ酸との塩がある。更に、有機及び
無機酸、例えばHCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO
4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸、カンホルスルホン酸との塩も製造してよ
い。無毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、但し
他の塩も例えば生成物を単離又は精製する上で有用であ
る。
【0057】塩は、生成物の遊離酸または遊離塩基形を
1当量以上の適当な塩基または酸と塩が不溶である溶媒
または媒質中、またはあとで真空中や凍結乾燥で除去で
きる水のような溶媒中で反応させるか、適当なイオン交
換樹脂で存在する塩のカチオンを別のカチオンに交換す
るといった常法によって生成させることができる。アン
ギオテンシンII(AII)は強力な動脈血管収縮物質であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用す
ることでその作用を発現する。本発明で記載された化合
物はそのレセプターでAIIの競合的拮抗剤として作用す
る。AII拮抗剤を同定し、効能をインビトロで定量する
ために次の2種のリガンド−レセプター結合アッセイを
確立した。
1当量以上の適当な塩基または酸と塩が不溶である溶媒
または媒質中、またはあとで真空中や凍結乾燥で除去で
きる水のような溶媒中で反応させるか、適当なイオン交
換樹脂で存在する塩のカチオンを別のカチオンに交換す
るといった常法によって生成させることができる。アン
ギオテンシンII(AII)は強力な動脈血管収縮物質であ
り、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互作用す
ることでその作用を発現する。本発明で記載された化合
物はそのレセプターでAIIの競合的拮抗剤として作用す
る。AII拮抗剤を同定し、効能をインビトロで定量する
ために次の2種のリガンド−レセプター結合アッセイを
確立した。
【0058】ウサギ大動脈膜標品を用いたレセプター結
合アッセイ 3個の凍結ウサギ大動脈(Pel-Freeze Biological社)を
5mMのトリス−0.25Mスクロース緩衝液(pH7.
4)50mlに懸濁し、ホモジナイズしたのち、遠心し
た。混合液はチーズクロスを用いて濾過し、上澄み液は
20,000rpm 、4℃で30分間遠心した。得られた
ペレットは30mlの0.2%ウシ血清アルブミンと0.
2mg/mlバチトラシンを含む50mMトリス−5mMMgC
l2 緩衝液に再懸濁した。この懸濁液を100本のアッ
セイ試験管に用いた。スクリーニングに用いたサンプル
は2連でテストした。膜標品0.25mlに対し125 I−
Sar1 Ile8 −アンギオテンシンII[New England
Nuclear から入手](10μl;20,000cpm )を
加え、サンプルの存在、非存在下で37℃、90分間イ
ンキュベートした。反応液は氷冷した50mMトリス−
0.9%NaCl、pH7.4(4ml)で希釈し、ガラス
繊維濾紙(GF/B Whatmann 直径2.4”)で濾過し
た。フィルターをシンチレーションカクテル(10ml)
に浸し、パッカードTricarb 液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を測定した。特異的に結合した
125 I−Sar1 Ile8 −アンギオテンシンIIを50
%置き換えるアンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害
濃度(IC50)が化合物のAIIアンタゴニストとしての
有効性の尺度として提示された。
合アッセイ 3個の凍結ウサギ大動脈(Pel-Freeze Biological社)を
5mMのトリス−0.25Mスクロース緩衝液(pH7.
4)50mlに懸濁し、ホモジナイズしたのち、遠心し
た。混合液はチーズクロスを用いて濾過し、上澄み液は
20,000rpm 、4℃で30分間遠心した。得られた
ペレットは30mlの0.2%ウシ血清アルブミンと0.
2mg/mlバチトラシンを含む50mMトリス−5mMMgC
l2 緩衝液に再懸濁した。この懸濁液を100本のアッ
セイ試験管に用いた。スクリーニングに用いたサンプル
は2連でテストした。膜標品0.25mlに対し125 I−
Sar1 Ile8 −アンギオテンシンII[New England
Nuclear から入手](10μl;20,000cpm )を
加え、サンプルの存在、非存在下で37℃、90分間イ
ンキュベートした。反応液は氷冷した50mMトリス−
0.9%NaCl、pH7.4(4ml)で希釈し、ガラス
繊維濾紙(GF/B Whatmann 直径2.4”)で濾過し
た。フィルターをシンチレーションカクテル(10ml)
に浸し、パッカードTricarb 液体シンチレーションカウ
ンターを用いて放射能を測定した。特異的に結合した
125 I−Sar1 Ile8 −アンギオテンシンIIを50
%置き換えるアンギオテンシンIIアンタゴニストの阻害
濃度(IC50)が化合物のAIIアンタゴニストとしての
有効性の尺度として提示された。
【0059】ウシ副腎皮質標品を用いたレセプターアッ
セイ ウシ副腎皮質をAIIのレセプター源として用いた。計量
した組織(100本のアッセイ試験管には0.1gを要
する)をトリス塩酸緩衝液(50mM、pH7.7)に懸濁
しホモジネートした。ホモジネートは20,000rpm
で15分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は0.1mMフェニルメタンスルフォ
ニルフルオリド(PMSF)を含むNa2 HPO4 (1
0mM)−NaCl(120mM)−EDTA2Na(5m
M)である。一般に化合物のスクリーニングは2連で行
なった。膜標品0.5mlに対し、3 H−アンギオテンシ
ンII(50mM、10μl)を加えテスト標品の存在、非
存在下で、37℃、1時間インキュベートした後、反応
液は氷冷した50mMトリス−0.9%NaCl、pH7.
4(4ml)で希釈し、ガラス繊維濾紙(GF/B What
mann 直径2.4”)で濾過した。フィルターをシンチ
レーションカクテル(10ml)に浸し、パッカードTric
ard 液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
測定した。特異的に結合した125 I−Sar1 Ile8
−アンギオテンシンIIを50%置き換えるアンギオテン
シンIIアンタゴニストの阻害濃度(IC50)が化合物の
AIIアンタゴニストとしての有効性の尺度として提示さ
れた。
セイ ウシ副腎皮質をAIIのレセプター源として用いた。計量
した組織(100本のアッセイ試験管には0.1gを要
する)をトリス塩酸緩衝液(50mM、pH7.7)に懸濁
しホモジネートした。ホモジネートは20,000rpm
で15分間遠心し上澄みを捨ててペレットを緩衝液に懸
濁した。この緩衝液は0.1mMフェニルメタンスルフォ
ニルフルオリド(PMSF)を含むNa2 HPO4 (1
0mM)−NaCl(120mM)−EDTA2Na(5m
M)である。一般に化合物のスクリーニングは2連で行
なった。膜標品0.5mlに対し、3 H−アンギオテンシ
ンII(50mM、10μl)を加えテスト標品の存在、非
存在下で、37℃、1時間インキュベートした後、反応
液は氷冷した50mMトリス−0.9%NaCl、pH7.
4(4ml)で希釈し、ガラス繊維濾紙(GF/B What
mann 直径2.4”)で濾過した。フィルターをシンチ
レーションカクテル(10ml)に浸し、パッカードTric
ard 液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
測定した。特異的に結合した125 I−Sar1 Ile8
−アンギオテンシンIIを50%置き換えるアンギオテン
シンIIアンタゴニストの阻害濃度(IC50)が化合物の
AIIアンタゴニストとしての有効性の尺度として提示さ
れた。
【0060】上記の方法により本発明の代表的化合物が
評価され、少なくともIC<50μM の活性を有するこ
とが示され、本発明の化合物のアンギオテンシンII拮抗
剤としての有用性が確認された。
評価され、少なくともIC<50μM の活性を有するこ
とが示され、本発明の化合物のアンギオテンシンII拮抗
剤としての有用性が確認された。
【0061】本発明に記載された化合物が有する抗高血
圧作用は以下に述べる方法を用いて評価することができ
る:雄のチャールスリバーSprague-Dawleyラット(30
0−375g)をメトヘキシタール(Brevital; 50mg
/kg i.p.)で麻酔し、気管にPE205チューブ
を挿入した。ステンレススチールの穿刺針(1.5mm
幅、150mm長)を右目の眼窩に挿入し、脊椎まで通し
た。ラットは直ちにハーバード齧歯類用ベンチレーター
(速度60回/分、容量1.1c.c./100g体
重)に入れた。右頚動脈を結紮し、左右の迷走神経を切
断し、左頚動脈にPE50のチューブを通し、薬剤投与
用とした。直腸に入れたセンサーからの情報を受けて恒
温調節されたヒートパッドにより体温は37℃に保たれ
た。次いでアトロピン(1mg/kgi.v.)を投与し、
15分後プロプラノロール(1mg/kg i.v.)を投
与した。30分後式Iの拮抗剤を静脈投与または経口投
与した。アンギオテンシンIIは代表的には5、10、1
5、30、45および60分間隔で投与し、その後は試
験化合物が活性を示さなくなるまで30分ごとに投与し
た。平均大動脈血圧の変化を各アンギオテンシン投与ご
とに記録し、アンギオテンシンIIに対する応答の%阻害
を計算した。
圧作用は以下に述べる方法を用いて評価することができ
る:雄のチャールスリバーSprague-Dawleyラット(30
0−375g)をメトヘキシタール(Brevital; 50mg
/kg i.p.)で麻酔し、気管にPE205チューブ
を挿入した。ステンレススチールの穿刺針(1.5mm
幅、150mm長)を右目の眼窩に挿入し、脊椎まで通し
た。ラットは直ちにハーバード齧歯類用ベンチレーター
(速度60回/分、容量1.1c.c./100g体
重)に入れた。右頚動脈を結紮し、左右の迷走神経を切
断し、左頚動脈にPE50のチューブを通し、薬剤投与
用とした。直腸に入れたセンサーからの情報を受けて恒
温調節されたヒートパッドにより体温は37℃に保たれ
た。次いでアトロピン(1mg/kgi.v.)を投与し、
15分後プロプラノロール(1mg/kg i.v.)を投
与した。30分後式Iの拮抗剤を静脈投与または経口投
与した。アンギオテンシンIIは代表的には5、10、1
5、30、45および60分間隔で投与し、その後は試
験化合物が活性を示さなくなるまで30分ごとに投与し
た。平均大動脈血圧の変化を各アンギオテンシン投与ご
とに記録し、アンギオテンシンIIに対する応答の%阻害
を計算した。
【0062】したがって、本発明の化合物は高血圧の治
療に有用であり、また急性および慢性の鬱血性心不全の
管理、二次性高アルドステロン症、原発性および二次性
肺性高アルドステロン症、原発および二次性の肺高血
圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管
性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏
頭痛やレイノー病のような血管障害のコントロールにと
って価値がある。本発明の化合物をこれら、あるいは類
似の病気に用いることは当業者にとっては自明のことで
あろう。本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するの
に有用であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的
処方により投与することが出来る。典型的な医薬的処方
とは錠剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶
液、軟膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処
方である。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発
明の化合物の1つを重量として0.1%から15%、好
ましくは0.5%から2%を含む。
療に有用であり、また急性および慢性の鬱血性心不全の
管理、二次性高アルドステロン症、原発性および二次性
肺性高アルドステロン症、原発および二次性の肺高血
圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、鞏皮症その他、腎血管
性高血圧、左心室機能不全、糖尿病性網膜症の治療、偏
頭痛やレイノー病のような血管障害のコントロールにと
って価値がある。本発明の化合物をこれら、あるいは類
似の病気に用いることは当業者にとっては自明のことで
あろう。本発明の化合物はまた高い眼内圧を治療するの
に有用であり、治療が必要な患者に対し典型的な医薬的
処方により投与することが出来る。典型的な医薬的処方
とは錠剤、カプセル、注射用剤その他であり、また溶
液、軟膏、挿入剤、ジェルその他の剤形の局所的眼用処
方である。眼内圧治療用の医薬的処方は典型的には本発
明の化合物の1つを重量として0.1%から15%、好
ましくは0.5%から2%を含む。
【0063】高血圧および上述した臨床症状のコントロ
ールにおいては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カ
プセル、あるいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非
経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液
その他の組成物として利用することが出来る。本発明の
化合物は治療を必要とする患者(人または動物)に最適
の医薬的効果をもたらす要領で投与することができる。
投与量が病気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別
な食餌療法、行なっている薬物療法、その他の要因によ
り患者ごとに変化することは当業者ならば理解できるで
あろうが、一般的な投与量は患者あたりおよそ1〜10
00mg/日であり、1回あるいは分割投与可能である。
好ましくは投与量の幅は2.5〜250mg/患者/日、
より好ましいのは約2.5〜75mg/患者/日である。
ールにおいては本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カ
プセル、あるいはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、非
経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液あるいは懸濁液
その他の組成物として利用することが出来る。本発明の
化合物は治療を必要とする患者(人または動物)に最適
の医薬的効果をもたらす要領で投与することができる。
投与量が病気の性質と重症度、患者の体重、患者の特別
な食餌療法、行なっている薬物療法、その他の要因によ
り患者ごとに変化することは当業者ならば理解できるで
あろうが、一般的な投与量は患者あたりおよそ1〜10
00mg/日であり、1回あるいは分割投与可能である。
好ましくは投与量の幅は2.5〜250mg/患者/日、
より好ましいのは約2.5〜75mg/患者/日である。
【0064】本発明の化合物は他の抗高血圧剤および/
または利尿剤、および/またはアンギオテンシン変換酵
素阻害剤および/またはカルシウムチャネルブロッカー
と組み合わせて投与することができる。たとえば本発明
の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート、クリプテナミンタンネ
ート、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミ
ノキシジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、rauwolfia serpentina、レシ
ンナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロロメ
チアジド、トリメトファンカムシレート、ベンツチアジ
ン、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、ア
セトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エ
タクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、
エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル塩
酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キナラプ
リル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリル
カルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、
その他、およびこれらの混合物および組み合わせである
化合物と組み合わせて投与することができる。典型的に
はこれらの組み合わせの個々の日用量は単独で投与され
る際に推奨される最小量の5分の1から最大推奨量まで
の範囲にある。
または利尿剤、および/またはアンギオテンシン変換酵
素阻害剤および/またはカルシウムチャネルブロッカー
と組み合わせて投与することができる。たとえば本発明
の化合物はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート、クリプテナミンタンネ
ート、デセルピジン、ジアゾオキシド、グアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン塩酸塩、ヒドロクロロチアジ
ド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロ
チアジド、メチルドーパ、メチルドーペート塩酸塩、ミ
ノキシジル、パージリン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、rauwolfia serpentina、レシ
ンナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリウム、ス
ピロノラクトン、チモロールマレエート、トリクロロメ
チアジド、トリメトファンカムシレート、ベンツチアジ
ン、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、ア
セトアゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エ
タクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、
エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル塩
酸塩、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリ
ルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キナラプ
リル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリル
カルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、
その他、およびこれらの混合物および組み合わせである
化合物と組み合わせて投与することができる。典型的に
はこれらの組み合わせの個々の日用量は単独で投与され
る際に推奨される最小量の5分の1から最大推奨量まで
の範囲にある。
【0065】これらの組み合わせを説明するために本発
明のアンギオテンシンIIアンタゴニストの1つで臨床的
に有効な量が2.5〜250mg/日の範囲にあるものは
以下の化合物の指示された日用量と効果的に組み合せる
ことができる:ヒドロクロロチアジド(15−200m
g)、クロロチアジド(125−2000mg)、エタク
リン酸(15−200mg)、アミロリド(5−20m
g)、フロセミド(5−80mg)、プロプラノロール
(20−480mg)、チモロールマレエート(5−60
mg)、メチルドーパ(65−2000mg)、フェロジピ
ン(5−60mg)、ニフェジピン(5−60mg)、ニト
レンジピン(5−60mg)。さらにヒドロクロロチアジ
ド(15−200mg)+アミロリド(5−20mg)+本
発明のアンギオテンシンIIアンタゴニスト(3−200
mg)あるいはヒドロクロロチアジド(15−200mg)
+チモロールマレエート(5−60mg)+本発明のアン
ギオテンシンIIアンタゴニスト(0.5−250mg)あ
るいはヒドロクロロチアジド(15−200mg)+ニフ
ェンジピン(5−60mg)+本発明のアンギオテンシン
IIアンタゴニスト(0.5−250mg)の3剤組み合わ
せは高血圧患者における血圧のコントロールにおいて有
効な組み合わせである。もちろんこれらの用量範囲は分
割投与のために必要な単位ベースにあわせることがで
き、また前に述べたように用量は病気の重症度、患者の
体重、特別な食餌療法その他の因子によって異なってく
る。
明のアンギオテンシンIIアンタゴニストの1つで臨床的
に有効な量が2.5〜250mg/日の範囲にあるものは
以下の化合物の指示された日用量と効果的に組み合せる
ことができる:ヒドロクロロチアジド(15−200m
g)、クロロチアジド(125−2000mg)、エタク
リン酸(15−200mg)、アミロリド(5−20m
g)、フロセミド(5−80mg)、プロプラノロール
(20−480mg)、チモロールマレエート(5−60
mg)、メチルドーパ(65−2000mg)、フェロジピ
ン(5−60mg)、ニフェジピン(5−60mg)、ニト
レンジピン(5−60mg)。さらにヒドロクロロチアジ
ド(15−200mg)+アミロリド(5−20mg)+本
発明のアンギオテンシンIIアンタゴニスト(3−200
mg)あるいはヒドロクロロチアジド(15−200mg)
+チモロールマレエート(5−60mg)+本発明のアン
ギオテンシンIIアンタゴニスト(0.5−250mg)あ
るいはヒドロクロロチアジド(15−200mg)+ニフ
ェンジピン(5−60mg)+本発明のアンギオテンシン
IIアンタゴニスト(0.5−250mg)の3剤組み合わ
せは高血圧患者における血圧のコントロールにおいて有
効な組み合わせである。もちろんこれらの用量範囲は分
割投与のために必要な単位ベースにあわせることがで
き、また前に述べたように用量は病気の重症度、患者の
体重、特別な食餌療法その他の因子によって異なってく
る。
【0066】一般的にはこれらの組み合わせは以下に述
べるような医薬組成物に処方することができる。式Iの
化合物または混合物あるいはその生理的に認容される塩
の1〜100mgを、生理的に認容される担体、キャリア
ー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等々と混
合して、医薬の実務において必要とされる単位投薬形態
にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性物質の
量は指示範囲の適当量が得られるものとする。
べるような医薬組成物に処方することができる。式Iの
化合物または混合物あるいはその生理的に認容される塩
の1〜100mgを、生理的に認容される担体、キャリア
ー、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、等々と混
合して、医薬の実務において必要とされる単位投薬形態
にする。これらの組成物あるいは調合物中の活性物質の
量は指示範囲の適当量が得られるものとする。
【0067】錠剤、カプセル、その他に組み込むことの
できる佐剤の例としては以下のようなものがある。結合
剤としてはトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶
性セルロースなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前
膠化スターチ、アルギン酸その他があり、潤滑剤として
はステアリン酸マグネシウム、甘味量としてはスクロー
ス、ラクトース、サッカリン、着香料としてはペパーミ
ント、冬緑油、チェリーなどがある。単位投薬形態がカ
プセルである場合、上述したタイプの佐剤のほかに、脂
肪油のような液体キャリアーを含むことができる。その
ほかの様々な物質がコーティングとして、あるいは投薬
単位の物理的形態を修飾するのに用いられる。たとえ
ば、錠剤はシェラックや砂糖、あるいはその両方でコー
ティングすることができる。シロップやエリキシル剤は
活性物質のほかに、甘味料として砂糖、保存料としてメ
チルおよびプロピルパラベン、着色料、オレンジフレー
バーやチェリーのような着香料を含むことができる。注
射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性物質
を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイル、ピーナッツ
オイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオレイ
ン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解または
懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、抗酸
化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。以下
の実施例及び参考例は式Iの化合物の調製とその医薬組
成物への組み込みを説明するものであるが、特許請求の
範囲に述べられた発明を限定するものではない。
できる佐剤の例としては以下のようなものがある。結合
剤としてはトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチ、ゼラチンなどがあり、賦形剤としては微小結晶
性セルロースなど、崩壊剤としてはコーンスターチ、前
膠化スターチ、アルギン酸その他があり、潤滑剤として
はステアリン酸マグネシウム、甘味量としてはスクロー
ス、ラクトース、サッカリン、着香料としてはペパーミ
ント、冬緑油、チェリーなどがある。単位投薬形態がカ
プセルである場合、上述したタイプの佐剤のほかに、脂
肪油のような液体キャリアーを含むことができる。その
ほかの様々な物質がコーティングとして、あるいは投薬
単位の物理的形態を修飾するのに用いられる。たとえ
ば、錠剤はシェラックや砂糖、あるいはその両方でコー
ティングすることができる。シロップやエリキシル剤は
活性物質のほかに、甘味料として砂糖、保存料としてメ
チルおよびプロピルパラベン、着色料、オレンジフレー
バーやチェリーのような着香料を含むことができる。注
射用の無菌的組成物は通常の医薬実務に従い、活性物質
を注射用水に、胡麻油、ココナッツオイル、ピーナッツ
オイル、綿実油のような天然植物油に、あるいはオレイ
ン酸エチルエステルなどの合成脂肪族担体に溶解または
懸濁して調剤することができる。緩衝液、保存剤、抗酸
化剤その他は必要に応じて組み込むことができる。以下
の実施例及び参考例は式Iの化合物の調製とその医薬組
成物への組み込みを説明するものであるが、特許請求の
範囲に述べられた発明を限定するものではない。
【0068】参考例1 4’−ブロモメチルビフェニル−2−t−ブチルスルホ
ンアミドの製造 ステップ1 :2−ブロモベンゼン(tert−ブチル)
スルホンアミドの製造 窒素下室温でクロロホルム(40ml)中2−ブロモベン
ゼンスルホニルクロリド(ランカスター合成)(2.2
1g、8.65mmol)の攪拌溶液にtert−ブチルア
ミン[アルドリッチ(Aldrich) ](2.30ml、21.
9mmol)を加えた。橙色溶液を室温で12時間攪拌し、
しかる後混合液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル−ヘキサ
ン)により白色固体物として2−ブロモベンゼン(te
rt−ブチル)スルホンアミド(2.12g、84%)
を得た;
ンアミドの製造 ステップ1 :2−ブロモベンゼン(tert−ブチル)
スルホンアミドの製造 窒素下室温でクロロホルム(40ml)中2−ブロモベン
ゼンスルホニルクロリド(ランカスター合成)(2.2
1g、8.65mmol)の攪拌溶液にtert−ブチルア
ミン[アルドリッチ(Aldrich) ](2.30ml、21.
9mmol)を加えた。橙色溶液を室温で12時間攪拌し、
しかる後混合液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル−ヘキサ
ン)により白色固体物として2−ブロモベンゼン(te
rt−ブチル)スルホンアミド(2.12g、84%)
を得た;
【化6】
【0069】ステップ2:p−トリルトリメチルスズの
製造 p−トリルマグネシウムブロミド溶液(アルドリッチ)
(ジエチルエーテル中1.0M溶液)(53ml、0.0
530mol )を窒素下−10℃でテトラヒドロフラン
(50ml)中トリメチルスズクロリド(6.92g、
0.0347mol )に滴下した。懸濁液を3時間かけて
徐々に室温まで加温し、しかる後飽和塩化アンモニウム
溶液(10ml)、次いで沈殿物を溶解させるために充分
な水を加えた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン
(1:1)で3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、(硫酸マグネシウム)乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。残渣の減圧蒸留で無色液体(39−40℃、0.1
mmHg)を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、ヘキサン)で精製し、無色液体としてp
−トリルトリメチルスズ(7.30g、82%)を得
た;
製造 p−トリルマグネシウムブロミド溶液(アルドリッチ)
(ジエチルエーテル中1.0M溶液)(53ml、0.0
530mol )を窒素下−10℃でテトラヒドロフラン
(50ml)中トリメチルスズクロリド(6.92g、
0.0347mol )に滴下した。懸濁液を3時間かけて
徐々に室温まで加温し、しかる後飽和塩化アンモニウム
溶液(10ml)、次いで沈殿物を溶解させるために充分
な水を加えた。溶液をジエチルエーテル−ヘキサン
(1:1)で3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、(硫酸マグネシウム)乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。残渣の減圧蒸留で無色液体(39−40℃、0.1
mmHg)を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、ヘキサン)で精製し、無色液体としてp
−トリルトリメチルスズ(7.30g、82%)を得
た;
【化54】
【0070】ステップ3:4’−メチルビフェニル−2
−tert−ブチルスルホンアミドの製造 2−ブロモベンゼン(tert−ブチル)スルホンアミ
ド(1.00g、3.92mmol)、 p−トリルトリメ
チルスズ(1.95g、6.67mmol)、ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムIIクロリド(アルドリッ
チ)(165mg、0.235mmol)及びジメチルホルムアミド
(25ml)を窒素下90℃で攪拌しながら5時間加熱し
た。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後セライトパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色濾液を蒸発乾固させ、しかる後クロマトグラフィー
(シリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサン)に付し、
白色固体物として4’−メチルビフェニル−2−ter
t−ブチルスルホンアミド(0.88g、74%)を得
た;
−tert−ブチルスルホンアミドの製造 2−ブロモベンゼン(tert−ブチル)スルホンアミ
ド(1.00g、3.92mmol)、 p−トリルトリメ
チルスズ(1.95g、6.67mmol)、ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムIIクロリド(アルドリッ
チ)(165mg、0.235mmol)及びジメチルホルムアミド
(25ml)を窒素下90℃で攪拌しながら5時間加熱し
た。黒色懸濁液を室温まで冷却し、しかる後セライトパ
ッドで濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄した。
無色濾液を蒸発乾固させ、しかる後クロマトグラフィー
(シリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサン)に付し、
白色固体物として4’−メチルビフェニル−2−ter
t−ブチルスルホンアミド(0.88g、74%)を得
た;
【化55】
【0071】ステップ4:4’−ブロモメチルビフェニ
ル−2−tert−ブチルスルホンアミドの製造 N−ブロモスクシンイミド(387mg、2.17mmo
l)、α,α’−アゾイソブチロニトリル(触媒量)、
4’−メチルビフェニル−2−tert−ブチルスルホ
ンアミド(550mg、1.81mmol)及び四塩化炭素
(50ml)を還流下で攪拌しながら3時間加熱した。室
温まで冷却した後混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、最初
10%しかる後20%酢酸エチル−ヘキサン)により白
色固体物として4’−ブロモメチルビフェニル−2−t
ert−ブチルスルホンアミドを得た[699mg、純度
77%(残余の物質は4’−ジブロモメチルビフェニル
−2−tert−ブチルスルホンアミドであった)、9
7%];
ル−2−tert−ブチルスルホンアミドの製造 N−ブロモスクシンイミド(387mg、2.17mmo
l)、α,α’−アゾイソブチロニトリル(触媒量)、
4’−メチルビフェニル−2−tert−ブチルスルホ
ンアミド(550mg、1.81mmol)及び四塩化炭素
(50ml)を還流下で攪拌しながら3時間加熱した。室
温まで冷却した後混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、最初
10%しかる後20%酢酸エチル−ヘキサン)により白
色固体物として4’−ブロモメチルビフェニル−2−t
ert−ブチルスルホンアミドを得た[699mg、純度
77%(残余の物質は4’−ジブロモメチルビフェニル
−2−tert−ブチルスルホンアミドであった)、9
7%];
【化56】
【0072】実施例1 1−[[2’−[(tert−ブチルアミノ)スルホニ
ル](1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステルの製造 窒素下室温でジメチルホルムアミド(10ml)中2−ブ
チル−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−カルボン
酸メチルエステル(150mg、0.692mmol)の攪拌
溶液に炭酸カリウム(143mg、1.03mmol)を加え
た。混合液を100℃で0.5時間加熱し、しかる後室
温まで冷却した。4’−ブロモメチルビフェニル−2−
tert−ブチルスルホンアミド(393mg、純度74
%、0.761mmol)を加え、攪拌を室温で12時間続
けた。溶媒を減圧除去し、しかる後残渣を酢酸エチル及
び水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
3回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、(硫
酸マグネシウム)乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、最初25%しか
る後50%酢酸エチル−ヘキサン)により下記2種の異
性体を得た:
ル](1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステルの製造 窒素下室温でジメチルホルムアミド(10ml)中2−ブ
チル−4−クロロ−1H−イミダゾール−5−カルボン
酸メチルエステル(150mg、0.692mmol)の攪拌
溶液に炭酸カリウム(143mg、1.03mmol)を加え
た。混合液を100℃で0.5時間加熱し、しかる後室
温まで冷却した。4’−ブロモメチルビフェニル−2−
tert−ブチルスルホンアミド(393mg、純度74
%、0.761mmol)を加え、攪拌を室温で12時間続
けた。溶媒を減圧除去し、しかる後残渣を酢酸エチル及
び水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
3回再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、(硫
酸マグネシウム)乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル、最初25%しか
る後50%酢酸エチル−ヘキサン)により下記2種の異
性体を得た:
【0073】異性体A:白色針状物として酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶化された1−[[2’−[(ter
t−ブチルアミノ)スルホニル](1,1’−ビフェニ
ル)−4−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイ
ミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(197m
g、55%);
ヘキサンから再結晶化された1−[[2’−[(ter
t−ブチルアミノ)スルホニル](1,1’−ビフェニ
ル)−4−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイ
ミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(197m
g、55%);
【化57】
【0074】異性体B:白色固体物として1−[[2’
−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−5−クロロイミダゾール−4−カルボン酸メチルエス
テル(55mg、15%);1 H
−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−5−クロロイミダゾール−4−カルボン酸メチルエス
テル(55mg、15%);1 H
【化58】
【0075】参考例2 1−[[2’−(アミノスルホニル)(1,1’−ビフ
ェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロ
ロイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの製造 1−[[2’−[(tert−ブチルアミノ)スルホニ
ル](1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステル(75.0mg、0.145mmol)を窒素
下室温で24時間にわたりアニソール(20μl)含有
トリフルオロ酢酸(1.0ml)中で攪拌した。トリフル
オロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、35%酢酸エチル−ヘキサン)に付し、白色
固体物として1−[[2’−(アミノスルホニル)
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチ
ルエステル(67.5mg、100%)を得た;
ェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロ
ロイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの製造 1−[[2’−[(tert−ブチルアミノ)スルホニ
ル](1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステル(75.0mg、0.145mmol)を窒素
下室温で24時間にわたりアニソール(20μl)含有
トリフルオロ酢酸(1.0ml)中で攪拌した。トリフル
オロ酢酸を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、35%酢酸エチル−ヘキサン)に付し、白色
固体物として1−[[2’−(アミノスルホニル)
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチ
ルエステル(67.5mg、100%)を得た;
【化7】
【0076】実施例2 1−[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル]
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 窒素下室温でピリジン(1.0ml)中1−[[2’−
(アミノスルホニル)(1,1’−ビフェニル)−4−
イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾール
−5−カルボン酸メチルエステル(67.0mg、0.1
45mmol)の攪拌溶液に塩化ベンゾイル(168μl、
1.45mmol)を滴下した。淡橙色溶液を室温で12時
間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
た。混合液を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機
相を水、飽和硫酸銅溶液で2回、水、塩水で洗浄し、
(硫酸マグネシウム)乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール
−塩化メチレン)に付し、白色固体物として1−
[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチルエス
テル(63.4mg、77%)を得た;
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 窒素下室温でピリジン(1.0ml)中1−[[2’−
(アミノスルホニル)(1,1’−ビフェニル)−4−
イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾール
−5−カルボン酸メチルエステル(67.0mg、0.1
45mmol)の攪拌溶液に塩化ベンゾイル(168μl、
1.45mmol)を滴下した。淡橙色溶液を室温で12時
間攪拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
た。混合液を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機
相を水、飽和硫酸銅溶液で2回、水、塩水で洗浄し、
(硫酸マグネシウム)乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール
−塩化メチレン)に付し、白色固体物として1−
[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸メチルエス
テル(63.4mg、77%)を得た;
【化8】
【0077】実施例3 1−[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル]
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸の製
造 メタノール(1.0ml)中1−[[2’−[(ベンゾイ
ルアミノ)スルホニル](1,1’−ビフェニル)−4
−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾー
ル−5−カルボン酸メチルエステル(25mg、0.04
4mmol)の攪拌懸濁液に2N水酸化ナトリウム溶液
(0.50ml)を加えた。淡黄色溶液を室温で3時間攪
拌し、しかる後メタノールを減圧除去した。飽和リン酸
二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エチルを加え、有機
相を分離した。水相を酢酸エチルで2回再抽出し、しか
る後合わせた有機相を塩水で洗浄し、(硫酸マグネシウ
ム)乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、0.25%酢酸−2.5%メ
タノール−塩化メチレン)により白色固体物として1−
[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸(11.5
mg、47%)を得た;
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸の製
造 メタノール(1.0ml)中1−[[2’−[(ベンゾイ
ルアミノ)スルホニル](1,1’−ビフェニル)−4
−イル]メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾー
ル−5−カルボン酸メチルエステル(25mg、0.04
4mmol)の攪拌懸濁液に2N水酸化ナトリウム溶液
(0.50ml)を加えた。淡黄色溶液を室温で3時間攪
拌し、しかる後メタノールを減圧除去した。飽和リン酸
二水素ナトリウム溶液しかる後酢酸エチルを加え、有機
相を分離した。水相を酢酸エチルで2回再抽出し、しか
る後合わせた有機相を塩水で洗浄し、(硫酸マグネシウ
ム)乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、0.25%酢酸−2.5%メ
タノール−塩化メチレン)により白色固体物として1−
[[2’−[(ベンゾイルアミノ)スルホニル](1,
1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−2−ブチル
−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸(11.5
mg、47%)を得た;
【化9】
【0078】参考例3 2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール メタノール(300ml)中2−ブチル−4−クロロ−5
−ヒドロキシイミダゾール(5.0g、26.5mmol)
の溶液にMnO2 (57.6g、0.663mol )及び
3 粉末モレキュラーシーブ(減圧下でオーブン乾燥)
(4.5g)を加え、混合液を室温で20時間攪拌し
た。反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧蒸
発させ、定量的収率(4.9g、白色固体物)で純粋な
望所のアルデヒドを得た(EtOAc−ヘキサン1:3
を用いてTLCで純度チェックした)。この物質は下記
のような後のステップで直接用いた;
−ヒドロキシイミダゾール(5.0g、26.5mmol)
の溶液にMnO2 (57.6g、0.663mol )及び
3 粉末モレキュラーシーブ(減圧下でオーブン乾燥)
(4.5g)を加え、混合液を室温で20時間攪拌し
た。反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧蒸
発させ、定量的収率(4.9g、白色固体物)で純粋な
望所のアルデヒドを得た(EtOAc−ヘキサン1:3
を用いてTLCで純度チェックした)。この物質は下記
のような後のステップで直接用いた;
【化10】
【0079】参考例4 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−クロロイミダゾ
ール メタノール(350ml)中2−ブチル−4−クロロ−5
−ホルミルイミダゾール(4.9g、26mmol)の溶液
にNaCN(12.98g、0.26mol )、氷酢酸
(2.5ml)及びMnO2 (57.6g、0.663mo
l )を加え、混合液を室温で72時間攪拌した。反応液
をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。得られた残
渣をEtOAc(150ml)及び水(50ml)に分配
し、有機相を塩水で洗浄し、しかる後硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒の除去後に得られた粗生成物
(5.73g)はEtOAc−ヘキサン(1:5)を用
いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。収量4.5g(80%、白色固体物)。生成物
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して微細針状物を得
た;
ール メタノール(350ml)中2−ブチル−4−クロロ−5
−ホルミルイミダゾール(4.9g、26mmol)の溶液
にNaCN(12.98g、0.26mol )、氷酢酸
(2.5ml)及びMnO2 (57.6g、0.663mo
l )を加え、混合液を室温で72時間攪拌した。反応液
をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。得られた残
渣をEtOAc(150ml)及び水(50ml)に分配
し、有機相を塩水で洗浄し、しかる後硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒の除去後に得られた粗生成物
(5.73g)はEtOAc−ヘキサン(1:5)を用
いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。収量4.5g(80%、白色固体物)。生成物
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して微細針状物を得
た;
【化11】
【0080】参考例5 2−t−ブトキシカルボニル−4’−ブロモメチルビフ
ェニルの製造 ステップ1 :2−t−ブトキシカルボニル−4’−メチ
ルビフェニル −78℃で乾燥エーテル(150ml)中p−ブロモトル
エン(30g)の溶液にペンタン(1.7M)(210
ml)中t−BuLiの溶液を滴下漏斗で1.5時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に2時間攪拌した。次いでフラスコの内容物をエーテル
(1M)(180ml)及び乾燥THF(360ml)中Z
nCl2 の前ミックス溶液に室温で徐々に(カニューレ
を用いて)加えた。混合液をその温度で2時間攪拌し、
スラリーを乾燥THF(360ml)中2−t−ブトキシ
カルボニルヨードベンゼン(35.6g)及びNiCl
2(Ph3 P)2 (2.1g)の溶液に(カニューレを
用いて)加えた。混合液を室温で一夜(18時間)攪拌
後に氷冷0.5NHCl(1500ml)に徐々に攪拌し
ながら注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル(3×
300ml)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗
浄し、しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り油状物として粗生成物(32g)を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル/ヘキサン
(1:12)を用いて精製し、油状物として標題化合物
(24g、76%)を得た;
ェニルの製造 ステップ1 :2−t−ブトキシカルボニル−4’−メチ
ルビフェニル −78℃で乾燥エーテル(150ml)中p−ブロモトル
エン(30g)の溶液にペンタン(1.7M)(210
ml)中t−BuLiの溶液を滴下漏斗で1.5時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に2時間攪拌した。次いでフラスコの内容物をエーテル
(1M)(180ml)及び乾燥THF(360ml)中Z
nCl2 の前ミックス溶液に室温で徐々に(カニューレ
を用いて)加えた。混合液をその温度で2時間攪拌し、
スラリーを乾燥THF(360ml)中2−t−ブトキシ
カルボニルヨードベンゼン(35.6g)及びNiCl
2(Ph3 P)2 (2.1g)の溶液に(カニューレを
用いて)加えた。混合液を室温で一夜(18時間)攪拌
後に氷冷0.5NHCl(1500ml)に徐々に攪拌し
ながら注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル(3×
300ml)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗
浄し、しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り油状物として粗生成物(32g)を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル/ヘキサン
(1:12)を用いて精製し、油状物として標題化合物
(24g、76%)を得た;
【化12】
【0081】ステップ2:2−t−ブトキシカルボニル
−4’−ブロモメチルビフェニル 標題化合物は欧州特許出願第253,310号明細書で
記載された操作に従い2−t−ブトキシカルボニル−
4’−メチルビフェニル(ステップ1から得た)から製
造した。
−4’−ブロモメチルビフェニル 標題化合物は欧州特許出願第253,310号明細書で
記載された操作に従い2−t−ブトキシカルボニル−
4’−メチルビフェニル(ステップ1から得た)から製
造した。
【0082】参考例6 N−トリフェニルメチル−5−(4’−ブロモメチルビ
フェン−2−イル)テトラゾールの製造 ステップ1 :2−シアノ−4’−メチルビフェニル −78℃で乾燥エーテル(150ml)中p−ブロモトル
エン(30g)の溶液にペンタン(1.7M)(210
ml)中t−BuLiの溶液を滴下漏斗で1.5時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に2時間攪拌した。次いでフラスコの内容物を室温でエ
ーテル(1M)(180ml)及び乾燥THF(360m
l)中ZnCl2 の前ミックス溶液に徐々に(カニュー
レを用いて)加えた。混合液をその温度で2時間攪拌
し、スラリーを乾燥THF(300ml)中2−ブロモベ
ンゾニトリル(21.3g)及びNiCl2 (Ph3
P)2 (2.1g)の溶液に(カニューレを用いて)加
えた。混合液を室温で一夜(18時間)攪拌後に氷冷
0.5N HCl(1500ml)に徐々に攪拌しながら
注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル(3×300
ml)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、
しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の除去により半固
体塊状物として粗生成物(34g)を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル/ヘキサン
(1:12)を用いて精製し、低融点固体物として望ま
しいニトリル(28g、88%)を得た;NMR
フェン−2−イル)テトラゾールの製造 ステップ1 :2−シアノ−4’−メチルビフェニル −78℃で乾燥エーテル(150ml)中p−ブロモトル
エン(30g)の溶液にペンタン(1.7M)(210
ml)中t−BuLiの溶液を滴下漏斗で1.5時間かけ
て徐々に加えた。次いで浴を取除き、混合液を室温で更
に2時間攪拌した。次いでフラスコの内容物を室温でエ
ーテル(1M)(180ml)及び乾燥THF(360m
l)中ZnCl2 の前ミックス溶液に徐々に(カニュー
レを用いて)加えた。混合液をその温度で2時間攪拌
し、スラリーを乾燥THF(300ml)中2−ブロモベ
ンゾニトリル(21.3g)及びNiCl2 (Ph3
P)2 (2.1g)の溶液に(カニューレを用いて)加
えた。混合液を室温で一夜(18時間)攪拌後に氷冷
0.5N HCl(1500ml)に徐々に攪拌しながら
注いだ。有機層を分離し、水相をエーテル(3×300
ml)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、
しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の除去により半固
体塊状物として粗生成物(34g)を得た。その物質を
シリカゲルフラッシュカラムで酢酸エチル/ヘキサン
(1:12)を用いて精製し、低融点固体物として望ま
しいニトリル(28g、88%)を得た;NMR
【化13】
【0083】ステップ2:トリメチルスズアジド 水(100ml)中NaN3 (40g)の濃溶液にジオキ
サン(10ml)中トリメチルスズクロリド(20g)の
溶液を激しく攪拌しながら3回に分けて加えた。直ちに
沈殿物形成が観察された。混合液を室温で一夜攪拌後に
濾過した。残渣を水洗し、吸引減圧下P2 O5 で乾燥さ
せた。収量18.7g(81%);mp132−136
℃
サン(10ml)中トリメチルスズクロリド(20g)の
溶液を激しく攪拌しながら3回に分けて加えた。直ちに
沈殿物形成が観察された。混合液を室温で一夜攪拌後に
濾過した。残渣を水洗し、吸引減圧下P2 O5 で乾燥さ
せた。収量18.7g(81%);mp132−136
℃
【0084】ステップ3:N−トリフェニルメチル−5
−(4’−ブロモメチルビフェン−2−イル)テトラゾ
ール 標題化合物は欧州特許出願第291,969号明細書で
記載されたように2−シアノ−4’−メチルビフェニル
(ステップ1)から出発して製造した。
−(4’−ブロモメチルビフェン−2−イル)テトラゾ
ール 標題化合物は欧州特許出願第291,969号明細書で
記載されたように2−シアノ−4’−メチルビフェニル
(ステップ1)から出発して製造した。
【0085】参考例7 ステップ1 :4−メチル−2’−ニトロビフェニル メカニカルスターラー、最上部に窒素導入口のある25
0ml定圧滴下漏斗及び隔壁を装備した1リットル三首2
4/40丸底フラスコをフレーム乾燥し、冷却し、しか
る後窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン10
0ml中p−ブロモトルエン29.07g(0.17mol
)の溶液で充填した。溶液を攪拌し、−78℃に冷却
し、ペンタン中t−ブチルリチウムの1.7M溶液20
0ml(0.34mol )を滴下漏斗で30分間かけて加え
た。滴下終了後に冷却浴を取除き、反応混合液を30分
間攪拌し、室温まで加温した。次いで滴下漏斗をジエチ
ルエーテル中塩化亜鉛の1.0M溶液170ml(0.1
7mol )で充填し、これを10分間かけて反応混合液に
加えた。メカニカルスターラー、窒素導入口及び隔壁を
装備した別の1リットル三首24/40丸底フラスコを
フレーム乾燥し、冷却し、しかる後窒素雰囲気下におい
てビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロ
リド4.04g(6.0mmol)及び無水テトラヒドロフ
ラン50mlで充填した。スターラーを始動させ、トルエ
ン中水素化ジイソブチルアンモニウムの1.5M溶液
(12mmol)8.0mlをシリンジで懸濁液に加えた。触
媒を室温で更に10分間攪拌し、しかる後無水テトラヒ
ドロフラン100ml中1−ブロモ−2−ニトロベンゼン
23.23g(0.115mol )の溶液を加えた。次い
でトリル亜鉛クロリドの懸濁液を広径カニューレで第二
フラスコに移した。反応混合液を室温で更に45分間攪
拌し、しかる後ほとんどのテトラヒドロフランをロータ
リーエバポレーターで除去した。得られた油状物を酢酸
エチル及び1.0N塩酸に分配した。有機層を水及び塩
水で連続洗浄し、しかる後(MgSO4 )乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーカラムにより10%酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出させて精製し、蒸発及び減圧乾燥後に粘稠黄
色油状物として生成物15.43g(63%)を得た;
0ml定圧滴下漏斗及び隔壁を装備した1リットル三首2
4/40丸底フラスコをフレーム乾燥し、冷却し、しか
る後窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン10
0ml中p−ブロモトルエン29.07g(0.17mol
)の溶液で充填した。溶液を攪拌し、−78℃に冷却
し、ペンタン中t−ブチルリチウムの1.7M溶液20
0ml(0.34mol )を滴下漏斗で30分間かけて加え
た。滴下終了後に冷却浴を取除き、反応混合液を30分
間攪拌し、室温まで加温した。次いで滴下漏斗をジエチ
ルエーテル中塩化亜鉛の1.0M溶液170ml(0.1
7mol )で充填し、これを10分間かけて反応混合液に
加えた。メカニカルスターラー、窒素導入口及び隔壁を
装備した別の1リットル三首24/40丸底フラスコを
フレーム乾燥し、冷却し、しかる後窒素雰囲気下におい
てビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロ
リド4.04g(6.0mmol)及び無水テトラヒドロフ
ラン50mlで充填した。スターラーを始動させ、トルエ
ン中水素化ジイソブチルアンモニウムの1.5M溶液
(12mmol)8.0mlをシリンジで懸濁液に加えた。触
媒を室温で更に10分間攪拌し、しかる後無水テトラヒ
ドロフラン100ml中1−ブロモ−2−ニトロベンゼン
23.23g(0.115mol )の溶液を加えた。次い
でトリル亜鉛クロリドの懸濁液を広径カニューレで第二
フラスコに移した。反応混合液を室温で更に45分間攪
拌し、しかる後ほとんどのテトラヒドロフランをロータ
リーエバポレーターで除去した。得られた油状物を酢酸
エチル及び1.0N塩酸に分配した。有機層を水及び塩
水で連続洗浄し、しかる後(MgSO4 )乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーカラムにより10%酢酸エチル−ヘキ
サンで溶出させて精製し、蒸発及び減圧乾燥後に粘稠黄
色油状物として生成物15.43g(63%)を得た;
【化14】
【0086】ステップ2:4−ブロモメチル−2’−ニ
トロビフェニル メカニカルスターラー、還流コンデンサー及びストッパ
ーを装備した2リットル24/40三首丸底フラスコを
4−メチル−2’−ニトロ(1,1’−ビフェニル)1
5.427g(72mmol)、四塩化炭素1.2リット
ル、N−ブロモスクシンイミド14.164g(80mm
ol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニト
リル)0.50gで充填した。攪拌反応混合液を窒素雰
囲気下で4時間還流し、しかる後室温まで冷却し、濾過
した。濾液を減圧蒸発させ、残留油状物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにより10%酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出させて精製した。純粋画分の蒸発
により黄色結晶固体物として生成物(7.83g、37
%)を得た;
トロビフェニル メカニカルスターラー、還流コンデンサー及びストッパ
ーを装備した2リットル24/40三首丸底フラスコを
4−メチル−2’−ニトロ(1,1’−ビフェニル)1
5.427g(72mmol)、四塩化炭素1.2リット
ル、N−ブロモスクシンイミド14.164g(80mm
ol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニト
リル)0.50gで充填した。攪拌反応混合液を窒素雰
囲気下で4時間還流し、しかる後室温まで冷却し、濾過
した。濾液を減圧蒸発させ、残留油状物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにより10%酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出させて精製した。純粋画分の蒸発
により黄色結晶固体物として生成物(7.83g、37
%)を得た;
【化67】
【0087】参考例8 2−ブチル−5−カルボメトキシ−4−クロロ−1−
[(2’−t−ブトキシカルボニル−ビフェン−4−イ
ル)メチル]イミダゾール 無水DMF(15ml)中2−ブチル−5−カルボメトキ
シ−4−クロロイミダゾール(0.5g、2.3mmol)
の溶液に無水K2 CO3 (0.48g、3.5mmol)を
加え、50℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した
後、2−t−ブトキシカルボニル−4’−ブロモメチル
フビフェニル(0.854g、2.46mmol)を反応液
に加え、N2 下室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を水(20ml)で処理し、酢酸エチル(3×
30ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り泡状物として粗製物質を得、しかる後これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーによりEtOAc−ヘ
キサン(1:5)で精製した。望ましい生成物(低極性
側の異性体)を溶媒の減圧除去後に泡状物として得た。
収量0.85g(53%);
[(2’−t−ブトキシカルボニル−ビフェン−4−イ
ル)メチル]イミダゾール 無水DMF(15ml)中2−ブチル−5−カルボメトキ
シ−4−クロロイミダゾール(0.5g、2.3mmol)
の溶液に無水K2 CO3 (0.48g、3.5mmol)を
加え、50℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した
後、2−t−ブトキシカルボニル−4’−ブロモメチル
フビフェニル(0.854g、2.46mmol)を反応液
に加え、N2 下室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を水(20ml)で処理し、酢酸エチル(3×
30ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後無水Na2 SO4 で乾燥した。溶媒の除去によ
り泡状物として粗製物質を得、しかる後これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーによりEtOAc−ヘ
キサン(1:5)で精製した。望ましい生成物(低極性
側の異性体)を溶媒の減圧除去後に泡状物として得た。
収量0.85g(53%);
【化15】
【0088】参考例9 2−ブチル−4−クロロ−1−[(2’−t−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル−5−カルボン酸 メタノール(10ml)中2−ブチル−5−カルボメトキ
シ−4−クロロ−1−[(2’−t−ブトキシカルボニ
ルビフェン−4−イル)メチル]イミダゾール(0.2
78g、0.577mmol)の溶液に2N NaOH(8
ml)を加え、混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合
液を飽和NaH2 PO4 で酸性化し(pH〜5.0)、減
圧濃縮した。残渣を水(5ml)に溶解し、クロロホルム
(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、しかる後Na2 SO4 で乾燥させた。溶媒の減圧
除去により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム−メタノール−酢酸(10
0:6:1)で精製し、ガラス様固体物として純粋な望
ましい生成物(0.21g)を得た。ガラス様固体物を
エーテル−ヘキサン(1:1)(3ml)で摩砕し、濾過
して、白色粉末(0.195g、78%)を得た;
カルボニル−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル−5−カルボン酸 メタノール(10ml)中2−ブチル−5−カルボメトキ
シ−4−クロロ−1−[(2’−t−ブトキシカルボニ
ルビフェン−4−イル)メチル]イミダゾール(0.2
78g、0.577mmol)の溶液に2N NaOH(8
ml)を加え、混合液を室温で4時間攪拌した。反応混合
液を飽和NaH2 PO4 で酸性化し(pH〜5.0)、減
圧濃縮した。残渣を水(5ml)に溶解し、クロロホルム
(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗
浄し、しかる後Na2 SO4 で乾燥させた。溶媒の減圧
除去により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム−メタノール−酢酸(10
0:6:1)で精製し、ガラス様固体物として純粋な望
ましい生成物(0.21g)を得た。ガラス様固体物を
エーテル−ヘキサン(1:1)(3ml)で摩砕し、濾過
して、白色粉末(0.195g、78%)を得た;
【化16】
【0089】参考例10 2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホニル)カルボ
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−t−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル 乾燥THF(3ml)中2−ブチル−4−クロロ−1−
[(2’−t−ブトキシカルボニルビフェン−4−イ
ル)メチル]イミダゾール−5−カルボン酸(0.11
g、0.235mmol)の溶液に1,1’−カルボニルジ
イミダゾール(0.046g、0.282mmol)を加
え、混合液を2時間還流した。この混合液に室温まで冷
却後ベンゼンスルホンアミド(0.55g、0.353
mmol)及びDBU(0.05ml、0.353mmol)の溶
液を加えた。得られた混合液を50℃で4時間攪拌し、
しかる後減圧濃縮した。こうして得られた残渣を水(5
ml)に溶解し、10%水性NaH2 PO4 でpH5.0に
酸性化した。次いで得られた混合液をクロロホルム(3
×20ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の減圧除去により
粗生成物を得、しかる後これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノール:水
酸化アンモニウム(70:10:1)で精製し、泡状物
として標題生成物(0.096g)を得た;
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−t−ブトキシ
カルボニル−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル 乾燥THF(3ml)中2−ブチル−4−クロロ−1−
[(2’−t−ブトキシカルボニルビフェン−4−イ
ル)メチル]イミダゾール−5−カルボン酸(0.11
g、0.235mmol)の溶液に1,1’−カルボニルジ
イミダゾール(0.046g、0.282mmol)を加
え、混合液を2時間還流した。この混合液に室温まで冷
却後ベンゼンスルホンアミド(0.55g、0.353
mmol)及びDBU(0.05ml、0.353mmol)の溶
液を加えた。得られた混合液を50℃で4時間攪拌し、
しかる後減圧濃縮した。こうして得られた残渣を水(5
ml)に溶解し、10%水性NaH2 PO4 でpH5.0に
酸性化した。次いで得られた混合液をクロロホルム(3
×20ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、
しかる後MgSO4 で乾燥した。溶媒の減圧除去により
粗生成物を得、しかる後これをシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノール:水
酸化アンモニウム(70:10:1)で精製し、泡状物
として標題生成物(0.096g)を得た;
【化17】
【0090】参考例11 2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホニル)カルボ
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−カルボキシ−
ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾール 塩化メチレン(0.5ml)中2−ブチル−5−[N−
(フェニルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ
−1−[(2’−t−ブトキシカルボニルビフェン−4
−イル)メチル]イミダゾール(0.047g)の溶液
にアニソール(0.02ml)及びトリフルオロ酢酸
(0.5ml)を加え、混合液を室温で5時間攪拌した。
溶媒の減圧除去後に得られた残渣をエーテルで摩砕して
白色固体物を得、これを濾過し、一夜減圧乾燥させた。
収量0.035g;
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−カルボキシ−
ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾール 塩化メチレン(0.5ml)中2−ブチル−5−[N−
(フェニルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ
−1−[(2’−t−ブトキシカルボニルビフェン−4
−イル)メチル]イミダゾール(0.047g)の溶液
にアニソール(0.02ml)及びトリフルオロ酢酸
(0.5ml)を加え、混合液を室温で5時間攪拌した。
溶媒の減圧除去後に得られた残渣をエーテルで摩砕して
白色固体物を得、これを濾過し、一夜減圧乾燥させた。
収量0.035g;
【化18】
【0091】参考例12 参考例11の化合物を含有した一般的医薬組成物 A:カプセル当たり活性成分50mgを含有した乾燥充填カプセル 成分 量/カプセル(mg) 2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホニル) カルボキサミド]−4−クロロ−1−[(2’ −カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル] イミダゾール 50 ラクトース 149 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル(サイズNo.1) 200 2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホニル)カルボ
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−カルボキシ−
ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾールをNo. 60
粉末まで細かくし、しかる後ラクトース及びステアリン
酸マグネシウムをNo. 60ブロッティングクロスに通し
てその粉末上におとす。次いで合わせた成分を約10分
間混ぜ、No.1乾燥ゼラチンカプセルに充填する。 B:錠剤 一般的錠剤は2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホ
ニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−[(2’−
カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル(25mg)、前ゼラチン化デンプンUSP(82m
g)、微結晶セルロース(82mg)及びステアリン酸マ
グネシウム(1mg)を含有する。 C:組合せ錠剤 一般的組合せ錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、2−ブチル−5−[N−(フェニル
スルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−
[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]
イミダゾール(50mg)、前ゼラチン化デンプンUSP
(82mg)、微結晶セルロース(82mg)及びステアリ
ン酸マグネシウム(1mg)からなる。 D:坐剤 直腸投与用の一般的坐剤処方物は2−ブチル−5−[N
−(フェニルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロ
ロ−1−[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)
メチル]イミダゾール(0.08〜1.0mg)、エデト
酸二ナトリウムカルシウム(0.25〜0.5mg)及び
ポリエチレングリコール(775〜1600mg)を含有
できる。他の坐剤処方物は、例えばエデト酸二ナトリウ
ムカルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン
(0.04〜0.08mg)及びポリエチレングリコール
の代わりにズポシアL(Suppocire L) 、ウェコビーFS
(Wecobee FS)、ウェコビーM、ウィテップゾール(Witep
sol)等のような水素添加植物油(675〜1400mg)
を用いて得ることができる。更に、これらの坐剤処方物
は例えば前記Cで記載されたような薬学上有効量で他の
降圧剤及び/又は利尿剤及び/又はアンギオテンシン変
換酵素阻害剤及び/又はカルシウムチャンネル遮断剤の
ような他の活性成分も含有することができる。 E:注射剤 一般的注射剤処方物は2−ブチル−5−[N−(フェニ
ルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−
[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]
イミダゾール二塩基性リン酸ナトリウム無水物(11.
4mg)、ベンジルアルコール(0.01ml)及び注射用
水(1.0ml)を含有する。このような注射剤処方物は
他の降圧剤及び/又は利尿剤及び/又はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤及び/又はカルシウムチャンネル遮断
剤のような薬学上有効量の他の活性成分も含有すること
ができる。
キサミド]−4−クロロ−1−[(2’−カルボキシ−
ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾールをNo. 60
粉末まで細かくし、しかる後ラクトース及びステアリン
酸マグネシウムをNo. 60ブロッティングクロスに通し
てその粉末上におとす。次いで合わせた成分を約10分
間混ぜ、No.1乾燥ゼラチンカプセルに充填する。 B:錠剤 一般的錠剤は2−ブチル−5−[N−(フェニルスルホ
ニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−[(2’−
カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]イミダゾー
ル(25mg)、前ゼラチン化デンプンUSP(82m
g)、微結晶セルロース(82mg)及びステアリン酸マ
グネシウム(1mg)を含有する。 C:組合せ錠剤 一般的組合せ錠剤は例えばヒドロクロロチアジドのよう
な利尿剤を含有し、2−ブチル−5−[N−(フェニル
スルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−
[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]
イミダゾール(50mg)、前ゼラチン化デンプンUSP
(82mg)、微結晶セルロース(82mg)及びステアリ
ン酸マグネシウム(1mg)からなる。 D:坐剤 直腸投与用の一般的坐剤処方物は2−ブチル−5−[N
−(フェニルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロ
ロ−1−[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)
メチル]イミダゾール(0.08〜1.0mg)、エデト
酸二ナトリウムカルシウム(0.25〜0.5mg)及び
ポリエチレングリコール(775〜1600mg)を含有
できる。他の坐剤処方物は、例えばエデト酸二ナトリウ
ムカルシウムの代わりにブチル化ヒドロキシトルエン
(0.04〜0.08mg)及びポリエチレングリコール
の代わりにズポシアL(Suppocire L) 、ウェコビーFS
(Wecobee FS)、ウェコビーM、ウィテップゾール(Witep
sol)等のような水素添加植物油(675〜1400mg)
を用いて得ることができる。更に、これらの坐剤処方物
は例えば前記Cで記載されたような薬学上有効量で他の
降圧剤及び/又は利尿剤及び/又はアンギオテンシン変
換酵素阻害剤及び/又はカルシウムチャンネル遮断剤の
ような他の活性成分も含有することができる。 E:注射剤 一般的注射剤処方物は2−ブチル−5−[N−(フェニ
ルスルホニル)カルボキサミド]−4−クロロ−1−
[(2’−カルボキシ−ビフェン−4−イル)メチル]
イミダゾール二塩基性リン酸ナトリウム無水物(11.
4mg)、ベンジルアルコール(0.01ml)及び注射用
水(1.0ml)を含有する。このような注射剤処方物は
他の降圧剤及び/又は利尿剤及び/又はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤及び/又はカルシウムチャンネル遮断
剤のような薬学上有効量の他の活性成分も含有すること
ができる。
フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム ジェー.グリーンリー アメリカ合衆国,07666 ニュージャー シィ,ティーネック,ヘリック アヴェ ニュー 115 (72)発明者 アーサー エー.パチェット アメリカ合衆国,07090 ニュージャー シィ,ウエストフィールド,ミニスィン ク ウェイ 1090 (56)参考文献 特開 平4−308587(JP,A) 特開 平3−501020(JP,A) 特開 昭63−23868(JP,A) 特公 平7−64825(JP,B2)
Claims (3)
- 【請求項1】 構造式I 【化1】 {式中、R1 は、−SO2NH−R12(ここでR12 は、
低級アルキル又はベンゾイルである)であり、 R3 は、−COOR11(ここでR11はH又は低級アルキ
ルである)又は −CONH−SO2−フェニルであり、 R4 は、Cl、Br、I又はFであり、 −B−R5 は低級アルキルであり、 R6 、R7 、R8 及びR9 はHである。}を有する化合
物及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項2】 R1 は、−SO2NH−R12(R12は、
C1-4アルキル又はベンゾイルである)であり、 R3 は、−COOR11(ここでR11はH又はメチルであ
る)又は −CONH−SO2−フェニルであり、 R4 はClであり、 −B−R5 はブチルである 請求項1記載の化合物及びその薬学上許容される塩。 - 【請求項3】 (1)1−〔〔2’−〔(tert−ブ
チルアミノ)スルホニル〕(1,1’−ビフェニル)−
4−イル〕メチル〕−2−ブチル−4−クロロイミダゾ
ール−5−カルボン酸メチルエステル、 (2)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸
メチルエステル、及び (3)1−〔〔2’−〔(ベンゾイルアミノ)スルホニ
ル〕(1,1’−ビフェニル)−4−イル〕メチル〕−
2−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボン酸 からなる群から選択される請求項1の化合物。
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