FI97471C - Menetelmä angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N-bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

97471

Menetelmä angiotensiini-ll-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N-bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyy-li-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin valmistamiseksi 5 Lohkaistu hakemuksesta 902661.

Tämä keksintö edustaa valintakeksintöä FI-hakemuk-sessa 902661 kuvattuihin yhdisteisiin (I) nähden, jotka ovat angiotensiini-II-antagonisteina käyttökelpoisia ko-10 honneen verenpaineen, sydämen vajaatoiminnan ja kohonneen silmänsisäisen paineen hoidossa.

Esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä (I') on erityisen edulliset angiotensiini-II-antagonistiset ominaisuudet.

15 Reniini-angiotensiinisysteemillä (RAS) on keskei nen osa normaalin verenpaineen säädössä ja se ilmeisesti liittyy oleellisesti liian korkean verenpaineen kehittymiseen ja ylläpitoon sekä sydämen vajaatoimintaan. Angio-tensiini-Il:ta (Ali), joka on oktapeptidihormoni, muodos-20 tuu pääasiassa veressä angiotensiini-I:n lohjetessa an-giotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE), jota esiintyy keuhkojen, munuaisten ja monien muiden elimien verisuonten endoteelissä, vaikutuksesta, ja se on RAS:n lopputuote. Ali on voimakkaasti valtimoverisuonia supistava aine, 25 jonka vaikutus perustuu sen vuorovaikutukseen solumemb- • · · : .* raaneilla esiintyvien spesifisten reseptorien kanssa. Yk- ..]·* si mahdollinen keino RAS:n kontrolloimiseksi on angioten- *.· · siini-II-reseptoriantagonismi. Useiden AII-peptidianalo- gien tiedetään inhiboivan tämän hormonin vaikutusta sal- : 30 paamalla kilpailevasta kyseiset reseptorit, mutta niiden • · » .’j*. kokeellisia ja kliinisiä sovellutuksia ovat rajoittaneet osittainen agonistiaktiivisuus sekä imeytymisen suun kautta puuttuminen [M. Antonaccio, Clin♦Exp.Hypertens. A4 (1982) 27 - 46; D.H.P. Streeten ja G.H. Anderson, Jr., 35 Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Anti- 2 97471 hypertensive Drugs, toim. A.E. Doyle, osa 5, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, Hollanti, 1984, ss. 246 -271].

Vast'ikään on kuvattu useita ei-peptidiyhdisteitä 5 AII-antagonisteina. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, jotka julkistetaan US-patenttijulkaisuissa nro 4 207 324; 4 340 598; 4 576 958; 4 582 847; ja 4 880 804; EP-hakemusjulkaisuissa nro 028 834; 245 637; 253 310; ja 291 969; ja julkaisuissa A.T. Chiu, et ai. 10 [Eur.J.Pharm.Exp.Therap. 157 (1988) 13 - 21) ja P.C. Wong, et ai. (J.Pharm.Exp.Therap. 247 (1988) 1 - 7]. Kaikissa mainituissa US-patenttijulkaisuissa, EP-hakemusjulkaisuis-sa 028 834 ja 253 310 ja mainituissa kahdessa muussa julkaisussa julkistetaan substituoituja imidatsoliyhdistei-15 tä, jotka ovat yleensä sitoutuneet (alempi alkyyli)-sillan välityksellä substituoituun fenyyliin. EP-hakemusjulkai-sussa 245 637 julkistetaan 4, 5,6,7-tetrahydro-2H-imidat-so[4,5-c]-pyridiini-6-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden analogeja verenpainelääkkeinä.

20 Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös FI-patent- tihakemukset 902 522, 904 424 ja 924 054.

Millään edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa, EP-hakemusjulkaisuissa tai muissa julkaisuissa julkistetulla yhdisteellä ei ole tämän keksinnön mukaisen 25 yhdisteen heterobisyklistä rakennetta.

• V Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I*) mukai- ^*1* sen, angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N- bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli )metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin ja sen farmaseutti- . 30 sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi • · · "I CH, N N ch3 (I·) 35 \ S02-NH-C0-^ y 3 97471

Yhdisteitä (I' ) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että saatetaan kaavan (5) mukainen yhdiste CH3 c^-<j0i N N^Nch3 ch?.

y^NH2 5 reagoimaan sellaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen 15 kanssa, jonka kaava on: O COOH 6 20 minkä jälkeen suojaryhmät poistetaan, minkä jälkeen haluttaessa yhdiste (I') muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

Kaavan I' mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-raavassa reaktiokaaviossa 1 kuvatulla tavalla. Nitroyh-25 diste 7c voidaan pelkistää vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja ; *.* muuttaa aromaattiseksi diatsoniumkloridisuolaksi, joka voidaan sitten saattaa reagoimaan rikkidioksidin kanssa ? kupari(2)suolan läsnä ollessa vastaavan aryylisulfonyyli- kloridin 27 muodostamiseksi [H. Meerwein, G. Dittmar, R.

. 30 Gollner, K. Hafner, F. Mensch ja 0. Steifort, Chem.Ber♦ 90 (1957) 841; A.J. Prinsen ja H. Cerfontain, Recueil 84 ]· (1965) 24; E.E. Gilbert, Synthesis 3 (1969) ja siinä mai nitut viitteet]. Sulfonyylikloridi voidaan saattaa reagoimaan ammoniakin kanssa vesiliuoksessa tai inertissä orgaa-35 nisessa liuottimessa [F.H. Bergheim ja W. Baker, J.Amer.

4 97471

Chem.Soc. 66 (1944) 1459] tai kuivan jauhemaisen ammonium-karbonaatin kanssa [E.H. Huntress ja J.S. Autenrieth, J♦Amer♦Chem♦Soc♦ 63 (1941) 3446; E.H. Huntress ja F.H.

Carten, J.Amer.Chem.Soc. 62 (1940) 511] sulfonamidin 28 5 muodostamiseksi. Bentsyylibromidi 30 voidaan valmistaa sulfonamidista 28 ja saattaa sitten reagoimaan heterosyk-lisen yhdisteen alkalimetallisuolan kanssa sulfonamidin 31 muodostamiseksi. Sulfonamidi 31^ voidaan valmistaa myös aromaattisesta sulfonyylikloridista, joka voidaan valmis-10 taa aryyliamiinista. Asyloimalla yhdiste 31 sopivia asyy-liklorideja (tai asyyli-imidatsoleja tai muita asylointi-reagensseja) käyttäen voidaan saada halutut asyylisulfon-amidit 32.

« 1 4 • » * t * ·1 *·/· 4« t » 1 · 4 0» 0 • 44 • ♦ · * · · · » 4 · * · t • 0 • ♦ 5 97471

Reaktlokaavlo 1 CHj CHj CHj CH, O a O b , y C , 5 Js^NO, X^SOjCl J\^S02NH2 Jv^OaNHC(CeHj)3 7c 27 2B 29 /d 10 CH / >^SrN* ch, <rHjBr c-3^Sri jfrvc2«5-+ φ xiN. -- J^aOjHHccCeH,), 15 li) AcOH-HjO 30 CJP \ ?H3 " AA^2"5 CH * 3 CH2 20 f^il

Jv^SOjNHCO# ii 25 a. i) H2/Pd-C, ii) NaN02-HCl, iii) S02, AcOH, CuCl2 :*·': b. NH3 tai (NH4)2C03

·:· C. (C6H5)3CC1, Et3N, CH2C12, 25 °C

• · · * d. N-bromisukkinimidi

• · I

e. 0COC1 tai 0CO-imidatsoli tai muu asylointirea ·φ 30 genssi (0 = fenyyli).

• I t « · · *\ * Tämän keksinnön mukainen yhdiste muodostaa suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ja emäksien kanssa, ja nämä suolat kuuluvat myös keksintöön. Näi-35 tä suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten 6 97471 natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emäksien kanssa muodostetut suolat; esim. disykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiinisuolat, arginiinin, lysiinin ja vas-5 taavien aminohappojen kanssa muodostetut suolat. Samoin voidaan valmistaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa; esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, tolueeni-sulfonihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, kamferisulfoni-10 hapon kanssa. Edullisia ovat ei-myrkylliset, fysiologisesti hyväksyttävät suolat, vaikka muutkin suolat ovat niinikään käyttökelpoisia; esim. tuotteen eristämiseksi tai puhdistamiseksi.

Nämä suolat voidaan muodostaa tavanomaisin keinoin 15 kuten saattamalla tuotteen vapaa happo- tai vapaa emäs -muoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa liuottimessa tai väliaineessa, johon kyseinen suola ei liukene, tai veden kaltaisessa liuottimessa, joka sitten poistetaan tyhjössä haihdutta-20 maila tai kylmäkuivaamalla, tai vaihtamalla jo olemassa olevan suolan kationit muuksi kationilajiksi sopivassa ioninvaihtohartsissa.

Angiotensiini-II (Ali) on voimakkaasti valtimove-risuonia supistava aine, joka vaikuttaa olemalla vuorovai-25 kutuksessa solumembraaneilla esiintyvien spesifisten re- • · j *#! septorien kanssa. Esillä olevassa keksinnössä kuvatut yh- ·:· disteet vaikuttavat Ali: n kilpailevina antagonisteina • · · · näissä reseptoreissa. Ali-antagonistien tunnistamiseksi ja niiden tehokkuuden in vitro määrittämiseksi kehitettiin ..·. 30 seuraavat kaksi ligandi-reseptorisitoutumismääritystä.

• · · V.'.' Reseptorisitoutumismääritys käyttäen kaniinin « · · *. aorttamembraanivalmistetta:

Kolme jäädytettyä kaniinin aorttaa (jotka saatiin yritykseltä Pel-Freeze Biologicals) lietettiin 5 mM Tris-35 0,25 M sakkaroosi, pH 7,4 -puskuriin (50 ml), homogenoi- 7 97471 tiin ja sentrifugoitiin. Seos suodatettiin sideharson läpi, minkä jälkeen supernatanttia sentrifugoitiin 30 minuutin ajan 20 000 kierr./min kierrosnopeudella 4 °C:ssa. Näin saatu pelletti uudelleenlietettiin 30 ml:aan 50 mM 5 Tris-5 mM MgCl2 -puskuria, joka sisälsi 0,2 % nautaseeru-mialbumiinia ja 0,2 mg/ml Bacitration-valmistetta, minkä jälkeen lietteestä voitiin valmistaa 100 määritysputkea. Seulotut näytteet määritettiin kaksinkertaisina. Membraa-nivalmisteeseen (0,25 ml) lisättiin 125I-Sar1Ile8-angioten-10 siini-il:ta (joka saatiin valmistajalta New England Nuclear) (10 mikrolitraa; 20 000 tuiketta/min) joko lisäten testinäyte tai sitä lisäämättä, minkä jälkeen seosta inku-boitiin 37 °C:ssa 90 minuutin ajan. Sitten seosta laimennettiin lisäämällä jääkylmää 50 mM Tris-0,9 % NaCl, pH 7,4 15 -liuosta (4 ml) ja se suodatettiin lasikuitusuodattimen (GF/B Whatman halkaisija 2,4") läpi. Suodatinta liotettiin tuikenesteessä (10 ml), minkä jälkeen radioaktiivisuus laskettiin käyttäen Packard 2660 Tricarb -nestetuikelaski-jaa. Mahdollisten Ali-antagonistien tehokkuuden AII-anta-20 gonisteina mittana käytettiin tällaisen yhdisteen sitä inhibitiopitoisuutta, joka syrjäytti spesifisesti sitoutuvasta 125I-Sar1Ile8-angiotensiini-II-kokonaismäärästä 50 % (IC50).

Keksinnön mukaisen yhdisteen IC50-arvoksi edellä 25 kuvatussa kokeessa saatiin 0,16 nM, mikä edustaa huomatta- • · : vasti parempaa aktiviteettia verrattuna FI-patenttihake- ··· muksessa 902661 kuvattuihin yhdisteisiin keskimäärin.

• · · ·

Reseptorimääritys käyttäen naudan lisämunuaiskuo-rivalmi stetta . .·. 30 ΑΙΙ-reseptorilähteeksi valittiin naudan lisämu- • · · nuaiskuori. Punnittu kudos (100 määritysputkea varten *. tarvitaan 0,1 g) lietettiin Tris.HCl (50 mM), pH 7,7 -puskuriin ja homogenoitiin. Homogenaattia sentrifugoitiin 20 000 kierr./min kierrosnopeudella 15 minuutin ajan. Su-35 pernatantti heitettiin pois ja pelletit uudelleenlietet- 8 97471 tiin puskuriin [Na2HP04 (10 mM)-NaCl (120 mM)-dinatrium-EDTA (5 mM), jossa oli fenyylimetaanisulfonyylifluoridia (PMSF) (0,1 mM)]. (Yhdisteseulonta suoritetaan tavallisesti rinnakkaismäärityksiä käyttäen). Sen jälkeen membraani-5 valmisteeseen (0,5 ml) lisättiin 3H-angiotensiini-II:ta (50 mM) (10 mikrolitraa) lisäten testinäyte tai sitä lisäämättä, minkä jälkeen seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 1 tunnin ajan. Sitten seosta laimennettiin lisäämällä Tris-pus-kuria (4 ml), se suodatettiin lasikuitusuodattimen (GF/B 10 Whatman halkaisija 2,4") läpi. Suodatinta liotettiin tui-kenesteessä (10 ml), minkä jälkeen radioaktiivisuus laskettiin käyttäen Packard 2660 Tricarb -nestetuikelaskijaa. Mahdollisten ΑΙΙ-antagonistien tehokkuuden Ali-antagonisteina mittana käytettiin tällaisen yhdisteen sitä inhibi-15 tiopitoisuutta, joka syrjäytti spesifisesti sitoutuvasta 3H-angiotensiini-II-kokonaismäärästä 50 % (IC50).

Keksinnön mukaisen yhdisteen korkeaa verenpainetta alentavia vaikutuksia voidaan arvioida käyttäen seuraavas-sa kuvattua metodiikkaa: 20 Urospuoliset Charles River Sprague-Dawley -rotat (300 - 375 g) nukutettiin metoheksitaalilla (Brevital; 50 mg/kg i,p.) ja henkitorveen asetettiin PE 205 -putkika-nyyli. Ruostumattomasta teräksestä valmistettu koe-eläimen keskushermoston tuhoava sauva (paksuus 1,5 mm, pituus 150 25 mm) työnnettiin oikeaan silmäkuoppaan ja siitä alaspäin : selkärankaan. Rotat sijoitettiin välittömästi Harvardin •j* jyrsijä -hengityskoneeseen (hengitystiheys 60 iskua minuu- • · · « tissa, tilavuus 1,1 cm3/100 g ruumiinpainoa). Oikea pään- valtimo sidottiin, sekä vasen että oikea kiertäjähermo . 30 katkaistiin ja vasempaan päänvaltimoon sijoitettiin PE 50 « · · !’.I -putkikanyyli lääkkeenantoa varten, ja ruumiinlämpö pidet- • · · • · · *. tiin 37 °C:ssa termostaattisäätöisellä lämmitystyynyllä, joka sai impulssin peräsuoleen sijoitetusta lämpötila-sensorista. Tämän jälkeen eläimille annettiin atropiinia 35 (1 mg/kg i.v.) ja siitä 15 minuutin kuluttua propranololia li 9 97471 (1 mg/kg i.v.). Tästä 30 minuutin kuluttua angiotensiini-II:ta tai muuta agonistia annettiin laskimonsisäisesti 30 minuutin välein, jolloin ennen lääkkeen tai kantajan antoa sekä annon jälkeen rekisteröitiin diastolisen verenpaineen 5 nousu.

Kaavan (I' ) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan erinomainen in vivo -teho ja pitkä vaikutusaika angio-tensiini II-reseptoriantagonistina verrattuna FI-patentti-hakemuksista 902 661, 902 511, 904 424 ja 924 054 tunnet-10 tuihin yhdisteisiin. Lisäksi yhdiste (I') ei muodosta haitallisia mataboliitteja.

Keksinnön mukainen yhdiste on käyttökelpoinen korkean verenpaineen hoidossa. Se on niinikään arvokas akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan pitämiseksi hal-15 linnassa. Yhdisteen voidaan samoin olettaa olevan käyttö kelpoinen aldosteronin sekundaarisen liiallisen erityksen, aldosteronin primaarisen ja sekundaarisen liiallisen erityksen keuhkoissa, keuhkojen primaarisen ja sekundaarisen liian korkean verenpaineen, munuaisten vajaatoiminnan, 20 kuten sokeritautiin liittyvän munuaissairauden, munuaiske-rästen tulehduksen, kovettumataudin, munuaiskerästen side-kudoistumisen ja kovettumisen, primaariseen munuaissairauteen liittyvän valkuaisaineiden esiintymisen virtsassa, loppuvaiheen munuaissairauden hoidossa, munuaissiirretera-25 piassa ja vastaavissa, munuaissuonten liian korkean veren-paineen, vasemman kammion vajaatoiminnan, sokeritautiin • · ·;· liittyvän verkkokalvosairauden, sekä verisuonihäiriöiden • ·» » · kuten migreenin, Raynaudin sairauden, ontelohyperklasian hoidossa sekä valtimokovettumaprosessin minimoinnissa. 30 Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen käyttö näissä ja saman- • · · li', kaltaisissa häiriöissä on alan ammattilaisille ilmeistä.

• · · *. Tämän keksinnön mukainen yhdiste on käyttökelpoinen niinikään kohonneen silmänsisäisen paineen hoitamiseksi sekä verenvirtauksen verkkokalvoon tehostamiseksi, ja nii-35 tä voidaan antaa tällaista hoitoa tarvitseville potilaille 10 97471 tyypillisinä farmaseuttisina koostumuksina, kuten tabletteina, kapseleina, ruiskeina ja vastaavina, sekä paikallisesti käytettävinä silmälääkkeinä liuoksina, voiteina, insertteinä, geeleinä ja vastaavina. Silmänsisäisen pai-5 neen hoitoon käytettävät farmaseuttiset koostumukset sisältäisivät tyypillisesti noin 0,1 paino-% - 15 paino-%, edullisesti 0,5 paino-% - 2 paino-% tämän keksinnön mukaista yhdistettä.

Keksinnön mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa 10 farmaseuttisia koostumuksia tunnettuun tapaan.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat kaavan I1 mukaisen yhdisteen valmistusta.

Synteesikaaviossa käytetyt lyhenteet: 15 DMF dimetyyliformamidi NBS N-bromisukkinimidi AIBN atso(bis)isobutyronitriili TFA trifluorietikkahappo THF tetrahydrofuraani 20 CDI karbonyylidi-imidatsoli • · · • · • · ·· · • · » · • a · « · · • · · • · · • » > · 1 • » · • · · 11 97471

Yleinen synteesikaavio (esimerkkejä 1-3 varten)

Br Tr T

I JL en m .^\N^^S09NHBu

Vaihe 1 2 Vaihe ^2 | J 1. NaNOp, HAc/HCr\^ t-BuNH2, £ ^ CHC1 -i

2. S09, CuCl J

^ RT. 12h, 84%

x X fS

+ iT^) Pd(PPh3)2Cl2

Ao V<ln.^-so9nhbu I DMF, 90°C, rT 2

SnMe3 6 h, 70 % (I I Vaihe 3

Tinareagenssin valmistus NBS, AIBN

Vaihe 5 CC14' refluksointi ^ ^ 4 h, 78% jCO- [ Vaihe 6 S02NHBu *---—

:··:= Χλ^ fTs°2NHBU

··· w k.

···’· vaihe 7 t DMF, 50°c' 3h vaine / Anisoli *·* * ^RT, 8 h, 76% 91% i!xv Xx>-

\ __ .... Vaihe 8 _ SOnNHCOR

so2nh2--7 I \ 1

[I \ I Menetelmä A U JL

RCOC1 || ^1 | I pyridiini tai (I λ

kv^5'* Menetelmä B

RCOOH, CDI, THF I

R = fenyyli 12 97471

Esimerkki 1 3-{[2' - (aminosulfonyyli) -1,11 -bif enyl-4-yyli] metyyli} -5, 7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyri- diinin valmistus 5 Vaihe 1: 2-bromibentseenisulfonyylikloridin valmis tus Väkevään suolahappoon (300 ml), jota sekoitettiin, lisättiin 2-bromianiliinia (Aldrich; 125 g, 0,727 mol) jääetikassa (125 ml). Tulokseksi saatu vaaleanruskea sakka 10 jäähdytettiin -10 °C:seen. Lisättiin liuos, joka sisälsi natriumnitriittiä (59,5 g, 0,789 mol) vedessä (100 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi -5 °C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C;n lämpötilassa 45 minuuttia. Jääetikkaan (750 ml), jota se-15 koitettiin, puhallettiin sillä välin rikkidioksidia kylläisen liuoksen aikaansaamiseksi (noin 60 min). Lisättiin kupari(I)kloridia (18,3 g, 0,185 mol). Seokseen puhallettiin rikkidioksidia, kunnes se muuttui siniseksi tai sini-vihreäksi. Kuparikloridi-rikkidioksidiseos jäähdytettiin 20 10 °C:seen ja jäähaude poistettiin sen jälkeen. Lisättiin diatsoniumsuolaseos kahdessa erässä. Tulokseksi saatua vihreätä sakkaa sekoitettiin 60 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen (4 1). Muodostui ruskea öljy, joka jähmettyi. Vesikerros poistettiin dekantoimalla ja jäljel-25 le jäänyt kiinteä aine liuotettiin dietyylieetteriin (1 1). Vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä (3 x 2 1).

··· Yhdistettyä orgaanista faasia pestiin kylläisellä natrium- • · » » vetykarbonaatilla (3 x 4 1), kunnes se muuttui lievästi emäksiseksi, se kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja liuotin 30 poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-bromibentsee- • · · I” nisulfonyylikloridia (152,6 g, 82 %) ruskeina kiteinä; t * · *·* * 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,21 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H).

Vaihe 2: 2-bromibentseeni(t-butyyli)sulfonamidin 35 valmistus

Liuokseen, joka sisälsi 2-bromibentseenisulfonyyli-kloridia (352 g, 1,40 mol) dikloorimetaanissa (6 1) ja 13 97471 jota sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa, lisättiin pisaroittain 1 tunnin aikana t-butyyliamiini (Aid-rich; 367 ml, 3,49 mol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 4 tuntia, t-butyyliamiinihydrokloridisakka pois-5 tettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 2-bromibentseeni(t-butyyliamiini)sulfonamidia (404 g, 99 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena; aH-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,73 d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,50 - 7,35 (m, 2 H), 5,11 (s, 1 H, N-H), 10 1,20 (s, 9 H).

Vaihe 3: p-tolyylitrimetyylitinan valmistus

Trimetyylitinakloridiin (546 g, 2,79 mol), joka oli sekoitettu tetrahydrofuraaniin (4000 ml) ja jota pidettiin typen alla -10 °C:ssa, lisättiin pisaroittain p-tolyyli-15 magnesiumbromidiliuos (Aldrich; dietyylieetteriin tehty 1,0 M liuos, 4 1, 4 mol) pitäen lämpötila -5 °C:n alapuolella (noin 4 h). Suspension annettiin lämmetä 12 tunnin aikana hitaasti huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen lisättiin kylläistä ammoniumkloridiliuosta (1 1) ja sen jälkeen 20 riittävästi vettä (noin 1 1) sakan liuottamiseksi. Liuos uutettiin dietyylieetteri-heksaaniseoksella (1:1, 1x41, 3x21). Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Flash-kroma-25 tografiakäsittely (silikageeli, 5 % etyyliasetaattia si- ·’·*: sältävä heksaani) antoi tuotteeksi vaaleankeltaista öljyä, « · .;· joka sisälsi valkeita 4,4' -dimetyylibifenyylikiteitä, jot- « >1* ka poistettiin suodattamalla, jolloin jäi jäljelle p-to-lyylitrimetyylitina (joka sisälsi pienen määrän 4,4’-dime-. 30 tyylibifenyyliä) (711,3 g, 100 %); 1H-NMR (300 MHz, CDCl,): 6 7,40 (d, j = 7,7 hz, 2 h), 7,19 (d, j = 7,7 hz, 2 h), '1'' 2,34 (s, 3 H), 0,30 (s, 9 H).

Vaihe 4: 41-metyylibifenyyli-2-t-butyylisulfonami-din valmistus 35 2-bromibentseeni(t-butyyli)sulfonamidia (407,7 g, 1,395 mol), p-tolyylitrimetyylitinaa (711,3 g, 2,79 mol), 14 97471 bis(trifenyylifosfiini)palladlum(II)klorldla (Aldrich; 49 g, 0,07 mol) ja dimetyyliformamidia (4 1) kuumennettiin samalla sekoittaen typen alla 90 eC:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin sitten 5 piimaakerroksen läpi, joka pestiiin dietyylieetterillä. Suodos kaadettiin veteen (15 1) ja uutettiin dietyylieetterillä (3x41, 2x21). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 4 1) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöstä sekoi-10 tettiin kuumassa heksaanissa (1 1) (ylimääräisen tinarea-genssin poistamiseksi) 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin jäähauteessa. Seos suodatettiin ja vaaleanruskea kiinteä aine pestiin heksaanilla. Flash-kromatogra-fiakäsittely (silikageeli, 0, 5 ja 10 % etyyliasetaattia 15 sisältävä heksaani; kiinteä aine liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään dikloorimetaania pylvääseen laittamista varten) antoi tuotteeksi 4'-metyylibifenyyli-2-t-butyy-lisulfonamidia (221 g, 52 %) likaisenvalkeana kiinteänä aineena; 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 20 1 H), 7,60 - 7,37 (m, 4 H), 7,36 - 7,24 (m, 3 H), 3,57 (s, 1 H, N-H), 2,42 (s, 3 H), 0,99 (s, 9 H).

Vaihe 5: 4'-bromimetyylibifenyyli-2-t-butyylisulfo-namidin valmistus

Liuokseen, joka sisälsi 4'-metyylibifenyyli-2-t-bu-25 tyylisulfonamidia (100 g, 0,33 mol) tetrakloorimetaanissa ;*·*; (8 1) ja jota sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa, .·· lisättiin N-bromisukkiini-imidiä (47 g, 0,269 mol) ja • » t « a, a'-atsoisobutyronitriiliä (0,55 g, 3,3 mmol). Vihreää seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tun-30 tia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos suoda- • « · !,’ tettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Flash-kromatogra- * · · ’ fiakäsittely (silikageeli, 0, 5 ja 10 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani ja sen jälkeen dikloorimetaani; jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään dikloorimetaa-35 nia pylvääseen laittamista varten) antoi tuotteeksi 4'-me- 15 97471 tyylibifenyyli-2-t-butyylisulfonamidia (19,4 g, 19 % lähtöaineesta) ja 4'-bromimetyylibifenyyli-2-t-butyylisulfon-amidia (96,8 g, 77 %) likaisenvalkeina kiteinä; ’n-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,17 (dd, J « 7,5 ja 1,6 Hz, 1 H), 5 7,68 - 7,45 (m, 6 H), 7,31 (dd, J = 7,5 ja 1,6 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,52 (s, 1 H, N-H), 1,00 (s, 9 H).

Vaihe 6: S-t^'-iit-butyyliamim^sulfonyyli)-!,!'-bifenyl-4-yyli]metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidat-so[4,5-b]pyridiinin valmistus 10 Suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (60-pro- senttista öljydispersiota, Aldrich; 9,38 g, 0,235 mol) dimetyyliformamidissa (11) ja jota sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa, lisättiin 5,7-dimetyyli-2-etyy-li-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (41,4 g, 0,236 mol). Seos-15 ta kuumennettiin 50 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Lisättiin pisaroittaan 30 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 4'-bromimetyylibife-nyyli-2-t-butyylisulfonamidia (100 g, 0,262 mol) dimetyyliformamidissa (11), ja seosta sekoitettiin sitten 20 50 °C:ssa 4 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jäl keen ruskea liuos kaadettiin jääveteen (15 1) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x4 1, 2 x2 1). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 1) ja kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella (41) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), 25 ja liuotin poistettiin alipaineessa. Flash-kromatografia-. käsittely (silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos, 1:1; * * ja sen jälkeen dikloorimetaani; jäännös liuotettiin mah- dollisimman pieneen määrään dikloorimetaania pylvääseen • · « *·* * laittamista varten) antoi tuotteeksi 3-{ [2 ’-((t-butyyli- 30 amino)sulfonyyli)-l, 1' -bifenyl-4-yyli]metyyli}-5,7-dime-tyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiiniä ( 77, 8 g, 69 %) : likaisenvalkeina kiteinä; 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8,15 (dd, J = 7,8 ja 1,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,41 (m, 4 H), 7,30 - 7,16 (m, 3 H), 6,91 (s, 1 H), 5,52 (s, 2 H), 3,48 (s, 1 H, 35 N-H), 2,83 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,59 (s, 16 97471 3 H), 1,36 (t, J * 7,6 Hz, 3 H), 0,94 (s, 9 H); MS (FAB): 477 (M + H), 246 (C13H12N02S).

Vaihe 7: 3-{[2'-(aminosulfonyyli)-1,1'-bifenyl-4- yyli ]metyyli} -5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso [ 4,5-b] py-5 ridiinin valmistus

Liuokseen, joka sisälsi 3-{[2'-((t-butyyliamino)-sulfonyyli)—1,1'-bifenyl-4-yyli]metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (77,8 g, 0,163 mol) trifluorietikkahapossa (1200 ml) ja jota sekoitettiin ty-10 pen alla huoneenlämpötilassa, lisättiin anisolia (20 ml). Oranssia liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle ruskea öljy, joka liuotettiin dikloori-metaaniin (1 1). Liuosta pestiin kylläisellä natriumvety-15 karbonaattiliuoksella, kunnes se muuttui emäksiseksi.

Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäi jäljelle keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine lietettiin dikloorimetaa-niin (250 ml) ja sen jälkeen se suodatettiin, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta (64,5 g). Kiinteä aine liuo-20 tettiin etyyliasetaattiin (1 300 ml) sitä samalla lämmittäen, ja liuos suodatettiin ja väkevöitiin sitten puoleen tilavuudestaan. Jäähauteessa jäähdytyksen jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin (41,3 g). Suodos väkevöitiin puoleen 25 tilavuudestaan ja jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa.

*. . Syntyneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kylmäl- • · · : ; lä etyyliasetaatilla ja kuivattiin sitten (10,9 g). Kysei- ··” set kaksi erää kiteitä yhdistettiin, lietettiin heksaaniin • · · *.* * (250 ml) ja sen jälkeen suodatettiin ja kuivattiin, jol- 30 loin saatiin 3-{[2'-(aminosulfonyyli)-1,1'-bifenyl-4-yy- ί li]metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4, 5-b]py- : ridiiniä (51,5 g, 75 %) valkeina kiteinä; 1H-NMR (400 MHz, CDC13); 6 8,11 (dd, J = 8,0 ja 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (dt, J = 7,5 ja 1,4 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J = 7,8 ja 1,4 Hz, 1 H), 35 7,38 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), li 17 97471 6,88 (s, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 4,32 (s, 2 H, N-H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,94 (s, 9 H); MS (FAB): 421 (M + H), 246 (C13H12N02S).

5 Esimerkki 2

Yleismenetelmiä 3-{[2'-(aminosulfonyyli)-1,1'-bi-f enyl-4-yyli]metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiinin asyloimiseksi (asyylisul-fonamidien valmistus)

10 Menetelmä A

Liuokseen, joka sisälsi 3-{[2'-(aminosulfonyyli)-1,1' -bifenyl-4-yyli)metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä (0,178 mmol) pyridiinissä (1 ml) ja jota sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa, li-15 sättiin asianmukaista happokloridia (0,893 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2-12 tuntia, jonka jälkeen lisättiin kylläistä natriumdivetyfosfaattiliuosta (15 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natrium-20 kloridiliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), ja liuotin poistettiin alipaineessa. Flash-kromatografiakä-sittely (silikageeli, metanoli-dikloorimetaani-ammoniakki-seos) antoi tuotteeksi haluttua asyylisulfonamidia 10 -80 %:n saannolla.

25 Menetelmä B

*. . Liuokseen, joka sisälsi asianmukaista karboksyyli- • · · ; \ happoa (0,476 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (1 ml) • · 4 ···· ja jota pidettiin typen alla huoneenlämpötilassa, lisät- • · · ' tiin 1,1' -karbonyylidi-imidatsolia (Aldrich; 0,476 mmol).

30 Vaaleankeltaista liuosta kuumennettiin 50 °C:ssa 2 tuntia, . jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Lisät- tiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 3-{ [2 '-(aminosulfonyyli )-1,1'-bifenyl-4-yyli]metyyli}-5,7-dimetyyli-2-etyy-li-3H-imidatso[4,5-b)pyridiiniä (0,119 mmol) ja 1,8-diat-35 sabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (0,354 mmol) tetrahydrofu- 18 97471 raanissa (2 ml), ja vaaleankeltaista liuosta kuumennettiin sitten 50 °C:ssa 2-24 tuntia. Liuos kaadettiin sitruuna-hapon 5-%:iseen vesiliuokseen (10 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi 5 pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), ja liuotin poistettiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely (silikageeli, metanoli-dikloorimetaani-ammoniakkiseos) antoi tuotteeksi haluttua asyylisulfonamidia 10 - 90 %:n saannolla.

10 Esimerkki 3 3-{[2'-(bentsoyyliaminosulfonyyli)-1,1'-bifenyl-4-yyli ] metyyli } -5,7-dimetyy 1 i -2 -etyy 1 i-3H-imidatso-(4,5-b]pyridiinin valmistus (yhdiste 1')

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin asyloimalla 15 3-{ [2’ -(aminosulfonyyli)-l, 1' -bifenyl-4-yyli]metyyli}-5,7- dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini bentsoeha-posta esimerkin 2 mukaisessa menetelmässä B kuvatulla tavalla saatua asyyli-imidatsolia käyttäen. Saanto: 87 % (valkea kiteinen aine); sp. 230 - 231 °C. 1H-NMR (400 MHz, 20 CD3OD-CDCl3-seos, 1:3): δ 8,26 (dd, 1 H), 7,66 - 7,54 (m, 2 H), 7,49 - 7,40 (m, 3 H), 7,29 - 7,19 (m, 5 H), 7,03 -6,98 (m, 3 H), 5,53 (s, 2 H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS (FAB): 526 (M + H).

• • · • · · • · • · • · < • · 1 · • » · • · · • · · • # · • · · • · ·

II

· > t # · • · ·

Claims (4)

19 97471 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I') mukaisen, angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3- (2'-N-bentsoyylisulfonamido-5 bifen-4-yyli )metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi CH3

10 C2H5·"^ N N ch3 ( i·) so2-nh-co-^ y tunnettu siitä, että: saatetaan kaavan (5) mukainen yhdiste ™ CH,

20 I 3 caXjU N N/Nch3 ch2^s. 25 • « < 5 t · * “ * · · * ♦ 30 reagoimaan sellaisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen « kanssa, jonka kaava on: Q-COOK 35 - minkä jälkeen suojaryhmät poistetaan, minkä jälkeen haluttaessa yhdiste (I') muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 97471 Förfarande för framställnig av 3-(2'-N-bensoylsul-fonamidobifen-4-yl)metyl-5,7-dimetyl-2-etyl-3H-imidazo-5 [4,5-b]pyridin, vilken har formeln (I1) och vilken är ak- tiv som angiotensin-ll-antagonist, och farmaceutiskt god-tagbara salter därav, CH3 N N^ch, (I·) <*> /-\ li so2-nh-co-T y 15 ιό kännetecknat därav, att en förening med formeln (5) 20 ^H3 1f H en CH2^s.

25 Yli S,°2NH2 s t « t ““ f · · 30 omsätts med ett reaktivt derivat av en förening, som har * ·« W ί formeln: _ (/ VcOOH 35 - varefter skyddsgrupperna avlägsnas, och varefter, om sä önskas, omvandlas föreningen (I') tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav. Il