JPH05155867A - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての酸性官能基を有する置換キナゾリノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 具体的一例としては、下記式に示す化合物がある。 ［式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙはプロピル、ブチルなど、Ｒ^ｚは
ＮＯ_２、ＮＨ_２などを示す］で表わされる化合物。 【効果】 上記化合物はアンギオテンシンII拮抗薬とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願発明は高められた血圧及び鬱血心不全
の治療においてアンギオテンシンII拮抗薬として有用な
新規な置換キナゾリノン化合物及びその誘導体に関す
る。更に本願発明の置換キナゾリノン化合物は高められ
た眼内圧を減少させるに有用である。更に、本願発明
は、新規な化合物の製造方法、活性成分としてその化合
物の一種以上からなる医薬組成物、高血圧、鬱血性心不
全及び高眼内圧の治療方法にも関する。本発明の化合物
は中枢神経系（ＣＮＳ）活性をも有する。この化合物は
アルツハイマー病、記憶喪失及び老年痴呆を含む認識障
害の治療に有用である。これらの化合物はまた抗不安及
び抗うつ特性を有するので、不安及び緊張の軽減及びう
つ症または不機嫌性精神症状を伴う患者の治療に有用で
ある。更に、これらの化合物は抗ドーパミン作動特性を
示すので精神分裂症の如きドーパミン機能障害を含む障
害を治療するのに有用である。本発明の化合物は特に高
血圧であり鬱血性心不全症状を有する患者の前記症状の
治療に有用である。

【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）は肺臓、腎臓及び他の
多くの器官の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂から
主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンであり、
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産物であ
る。ＡIIは細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互
作用することでその作用を発現する強力な動脈血管収縮
物質である。ＲＡＳを制御する上で可能な様式の１つは
アンギオテンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいく
つかのペプチドアナログはそのレセプターを競合的に遮
断してこのホルモンの効果を阻害することが知られてい
るが、但しそれらの実験及び臨床的適用はその部分的作
動剤活性及び経口吸収性の欠如により制限された〔Ｍ．
アントナッシオ、クリニカル・アンド・エクスペリメン
タル・ハイパーテンション、Ａ４、第２７−４６頁、１
９８２年（M. Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens., A
4, 27-46 (1982)) ；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及び
Ｇ．Ｈ．アンダーソン、Jr. −高血圧ハンドブック、降
圧剤の臨床薬理学、編集Ａ．Ｅ．ドイル、第５巻、第２
４６−２７１頁、エルスビア・サイエンス・パブリッシ
ャー、アムステルダム、オランダ、１９８４年（D. H.
P. Streeten and G. H. Anderson, Jr.-Handbook of Hy
pertension, Clinical Pharmacology of Antihypertens
ive Drugs, ed. A. E. Doyle, Vol. 5, pp. 246-271, E
lsevier Science Publisher, Amsterdam, The Netherla
nds, 1984)〕。

【０００３】最近、いくかつの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第4,207,324 号、第4,340,598 号、第4,576,958
号、第4,582,847 号、第4,880,804 号明細書；欧州特許
出願第28,834号、第245,637 号、第253,310 号、第291,
969 号、第392,317 号、第399,731 号、第403,158 号、
第403,159 号、第407,342 号、第411,507 号、第412,84
8 号、第415,886 号明細書；Ａ．Ｔ．チューら、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・エクスペリメンタル・セラポイティクス、第１５７
巻、第１３−２１頁、１９８８年〔A. T. Chiu, et a
l., Eur. J. Pharm. Exp. Therap., 157、13-21(1988)
〕ハイパーテンション、第１３巻、第４８９−４９７
頁、１９８９年（Hypertension, 13, 489-497 (198
9)）、及びＰ．Ｃ．ウォン（P.C. Wong) ら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラポイティクス、第２４７巻、第１−７頁、１
９８８年の論文で開示された化合物である。欧州特許出
願第28,834号、第253,310 号明細書及び３つの論文で
は、一般に低級アルキル架橋で置換フェニルに結合され
た置換イミダゾール化合物について開示している。欧州
特許出願第245,637 号明細書は降圧剤として４，５，
６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−６−カルボン酸及びその類縁体の誘導体につ
いて開示している。

【０００４】本発明は、アンギオテンシンII拮抗薬とし
て、主として血圧降下剤として有用な、新規の置換キナ
ゾリノン化合物およびそれらの誘導体に関する。本発明
の化合物は一般式（Ｉ）

【化３１】 を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩
であり、

【０００５】式中、Ｌは、ＪまたはＫと結合して以下に
定義されるような芳香族環を形成し；Ｊは、−Ｃ（＝
Ｍ）−であるかまたはＪとＬは互いに結合してＲ^7a、Ｒ
^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭素原子数６個の芳香
族環を形成し、ここでＪおよびＫの１個だけは−Ｃ（＝
Ｍ）−であり；Ｋは、−Ｃ（＝Ｍ）−であるか、または
ＫとＬは互いに結合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで
置換された炭素原子数６個の芳香族環を形成し、ここで
ＪおよびＫの１個だけは−Ｃ（＝Ｍ）−であり；Ｍは、
ＯまたはＮＲ²²であり；Ｒ¹ は

【化３２】

【化３３】

【化３４】 であり；式中、ＹはＯまたはＳであり；そしてＺはＯ、
S(O)_x またはＮＲ¹¹であり；Ｒ^2aおよびＲ^2bは各々独立
的に （a) Ｈ、（b) ハロゲン、（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、（c)
NO₂ 、(d) NH₂ 、（e) C₁−C₄−アルキルアミノ、
（f) ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、（g) SO₂NH
R⁹ 、(h) CF₃ 、（i) C₁−C₆−アルキル、（j) C₁−
C₆−アルコキシ、（k) （C₁−C₆−アルコキシ）−CH₂
−、(l) （C₁−C₆−アルキル−Ｓ）−CH₂ −、（m) C
₁−C₆−アルキル−Ｓ−、（n) −CH₂NR⁹R⁹、（o) C₂
−C₆−アルケニル、(p) C₂−C₆−アルキニル、（q)
以下に定義されるようなアリール、（r) アリール（C₁
−C₄−アルキル）、または(s) C₃−C₇−シクロアルキ
ルであり；Ｒ^3aは （a) Ｈ、（b) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、（c)
C₁−C₆−アルキル、(d) C₁−C₆−アルコキシ、または
（e) C₁−C₆−アルコキシアルキルであり；Ｒ^3bは （a) Ｈ、（b) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、（c)
NO₂ 、(d) C₁−C₆−アルキル、（e) C₁−C₆−アシロ
キシ、または（f) C₃−C₇−シクロアルキル、（g) C₁
−C₆−アルコキシ、(h) −NHSO₂R⁴ 、（i) ヒドロキ
シ（C₁−C₄−アルキル）、（j) アリール（C₁−C₄−ア
ルキル）、（k) C₁−C₄−アルキルチオ、(l) C₁−C₄
−アルキルスルフィニル、（m) C₁−C₄−アルキルスル
ホニル、（n) NH₂ 、（o) C₁−C₄−アルキルアミノ、
(p) ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、（q) フルオロ
−C₁−C₄−アルキル−、（r) −SO₂ −NHR⁹、(s) 以
下に定義されるようなアリール、（t) フリル、(u) C
F₃ 、（v) C₂−C₆−アルケニル、または（w) C₂−C₆
−アルキニルであり；式中、アリールは場合によって
は、ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、N(R⁴)₂、CO₂R⁴ 、C₁
〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、NO₂ 、CF₃ 、C₁
〜C₄−アルキルチオ、OH、−SO₂NR⁹R¹⁰ 、C₃〜C₇−シク
ロアルキル、C₃〜C₁₀ −アルケニル、および−S(O)
_x （C₁〜C₄−アルキル）よりなる群から選ばれる１個ま
たは２個の置換基によって置換されたフェニルまたはナ
フチルであり；Ｒ⁴ は、Ｈ、上記で定義したようなアリ
ール、場合によっては上記で定義したようなアリール、
またはヘテロアリール〔ここで、ヘテロアリールは、
Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選ばれる１個または２
個の原子を含むことができる、非置換、一置換または二
置換ヘテロ芳香族５または６員環であり、置換基は−O
H、−SH、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、−C
F₃ 、ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、およびNO₂ よりな
る群から選ばれる）によって置換された直鎖または分枝
C₁〜C₆アルキルであり；Ｒ^4aは、上記で定義したような
アリール、C₁〜C₆−アルキル、またはアリール−C₁〜C₆
−アルキルであり；Ｒ⁵ は、Ｈ、

【化３５】 であり；Ｅは、単結合、−NR¹³(CH₂) _s −、−S(O)_x (C
H₂) _s −〔式中、Ｘは０〜２であり、Ｓは０〜５であ
る〕、−CH(OH)−、−Ｏ−、またはCO−であり；Ｒ
⁶ は、 （a) アリール、 （b) その各々が、場合によっては、上記で定義したよ
うなアリール、C₃〜C₇シクロアルキル、ハロゲン（Cl、
Br、Ｉ、Ｆ）、CF₃ 、CF₂CF₃、−NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−
アルキル）、−OR⁴ −N(C₁〜C₄−アルキル)₂、−NH−SO
₂R⁴ 、−COOR⁴ 、および−SO₂NHR⁹ よりなる群から選ば
れる置換基で置換できる直鎖または分枝C₁〜C₆−アルキ
ル、C₂〜C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニルであ
り； （c) 上記で定義したようなヘテロアリール； (d) C₃〜C₇−シクロアルキル； （e) ペルフルオロ−C₁〜C₄−アルキル、または （f) Ｈ であり；Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立的に （a) Ｈ、（b) 直鎖または分枝C₁−C₆−アルキル、C₂
−C₆−アルケニルまたはC₂−C₆−アルキニル、（c) ハ
ロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、(d) CF₃ 、または（e)
Ｒ^7aおよびＲ^7bが隣接した炭素原子に結合されるとき、
それらは結合してフェニル環を形成でき；Ｒ^8aおよびＲ
^8bは独立して （a) Ｈ、（b) 場合によっては−OH、−グアニジノ、
C₁〜C₄−アルコキシ、−N(R⁴)₂、COOR⁴ 、−CON(R⁴)₂、
−O −COR⁴、−アリール、−ヘテロアリール、−S(O)_X
−R²³ 、−テトラゾル−５−イル、−CONHSO₂R²³、−SO
₂NH −ヘテロアリール、−SO₂NHCOR²³、−PO(OR⁴)₂、−
PO(OR⁴)R⁹ 、−SO₂NH −CN、−NR¹⁰COOR²³、モルホリ
ノ、−N −（C₁〜C₆−アルキル）ピペラジン、−COR⁴、

【化３６】 よりなる群から選ばれる置換基によって置換されるC₁〜
C₆−アルキル； （c) −CO−アリール、(d) −C₃−C₇−シクロアルキ
ル、（e) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、（f) −OH、
（g) −OR²³、(h) −C₁−C₄−ペルフルオロアルキ
ル、（i) −S(O)_x −R²³ 、（j) −COOR⁴ 、（k) −
SO₃H、(l) −NR⁴R²³、（m) −NR²⁴COR²³ 、（n) −N
R²⁴COOR²³、（o) −SO₂NR⁹R¹⁰ 、(p) −NO₂ 、（q)
−NR²⁴SO₂R²³、（r) −NR²⁴CONR⁴R²³、

【化３７】 （t) 上記で定義したような−アリールまたは−ヘテロ
アリール、(u) −NR²⁴SO₂CF₃、（v) −SO₂NH −ヘテ
ロアリール、（w) −SO₂NHCOR²³、（x) −CONHSO
₂R²³、（y) −PO(OR⁴)₂、(z) −PO(OR⁴)R⁹ 、(aa) −
テトラゾル−５−イル、(bb) −CONH（テトラゾル−５
−イル）、(cc) −COR⁴、(dd) −SO₂NHCN (ee)

【化３８】 式中、ｎは０または１である、(ff) −CO−ヘテロアリ
ール、(gg) −NR²⁴SO₂NR²³R⁹ 、

【化３９】 であり；Ｒ⁹ はＨ、C₁−C₅−アルキル、アリールまたは
アリールメチルであり；Ｒ¹⁰はＨ、C₁−C₄−アルキルで
あり；Ｒ¹¹はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₁−C₄−アルケニ
ル、C₁−C₄−アルコキシアルキル、または

【化４０】 であり；Ｒ¹²は−CN、−NO₂ 、−CF₃ または−CO₂R⁴ で
あり；Ｒ¹³はＨ、（C₁−C₄−アルキル）CO−、C₁−C₆−
アルキル、アリル、C₃−C₆−シクロアルキル、アリール
またはアリールメチルであり；Ｒ¹⁴はＨ、C₁−C₈−アル
キル、C₁−C₈−ペルフルオロアルキル、C₃−C₆−シクロ
アルキル、アリールまたはアリールメチルであり；Ｒ¹⁵
はＨ、C₁−C₆−アルキルであり；Ｒ¹⁶はＨ、C₁−C₆−ア
ルキル、C₃−C₆−シクロアルキル、アリールまたはアリ
ールメチルであり；Ｒ¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−NHCONH
₂ 、−NHCSNH₂ 、

【化４１】 であり；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立してC₁〜C₄−アルキルで
あるかまたは一緒になってｑが２または３である−(C
H₂) _q −であり；Ｒ²⁰は、Ｈ、−NO₂ 、−NH₂ 、−OHま
たは−OCH₃であり；Ｒ²¹は、Ｈ、アリール、または場合
によってはアリールで置換されたC₁〜C₄−アルキル、−
NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄−アルキ
ル)₂、−CO₂R⁴ 、−OH、−SO₃H、または−SO₂NH₂であ
り；Ｒ²²は、（a) 上記で定義したようなアリール、
（b) 上記で定義したようなヘテロアリール、または
（c) 場合によっては、上記で定義したようなアリー
ル、上記で定義したようなヘテロアリール、−OH、−NH
₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄−アルキ
ル)₂、−CO₂R⁴ 、ハロゲン（Cl、Ｂ、Ｆ、Ｉ）、および
−CF₃ よりなる群から選ばれる置換基によって置換され
るC₁〜C₄−アルキルであり；Ｒ²³は、（a) 上記で定義
したようなアリール、（b) 上記で定義したようなヘテ
ロアリール、（c) C₃〜C₇−シクロアルキル、（d) 場
合によっては、上記で定義したようなアリール、上記で
定義したようなヘテロアリール、−OH、−SH、C₁−C₄−
アルキル、−O(C₁−C₄−アルキル）、C₃−C₇−シクロア
ルキル、−S(O)_X (C₁ −C₄−アルキル）、−CF₃ 、ハロ
ゲン（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）、−NO₂ 、−CO₂H、 CO₂−C₁−
C₄−アルキル、−NH₂ 、−NH（C₁−C₄−アルキル）、−
N(C₁−C₄−アルキル)₂、−PO₃H₂ 、−PO(OH)(O−C₁−C₄
−アルキル）、−N(C₁−C₄−アルキル)COR^4a、−CON(C₁
−C₄−アルキル)₂、および−PO(OR⁴)R⁹ 、よりなる群か
ら選ばれる置換基で置換されるC₁〜C₆−アルキル、（e)
ペルフルオロ−C₁−C₄−アルキル、または（f) CH
（アリール)₂であり；Ｒ²⁴は、（a) C₁〜C₆アルキル、
（b) 置換基がC₃〜C₇シクロアルキル、C₁〜C₄アルコキ
シ、ヒドロキシ、ジ−（C₁〜C₄アルキル）アミノ、CO₂R
² 、モルホリニル、C₁−C₄アルキルピペラジニル、C
F₃ 、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルフィニ
ルまたはC₁−C₄アルキルスルホニル、である置換C₁〜C₆
アルキル、（c) C₂〜C₆アルケニル、（d) フェニルC₁
〜C₆アルキル、（e) フェニル基に関する置換基がヒド
ロキシ、C₁−C₄アルコキシ、Ｆ、Cl、NO₂ 、シアノ、CO
₂R² 、ジ（C₁−C₄アルキル）アミノ、CF₃ 、フェニルC₁
−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルフ
ィニル、まはたC₁−C₄アルキルスルホニル、である、置
換フェニルC₁〜C₆アルキル、（f) ヘテロアリールC₁〜
C₆アルキル、（g) ヘテロアリール基に関する置換基が
F、Cl、NO₂ 、CO₂R² 、またはジ（C₁−C₄アルキル）アミ
ノである、置換ヘテロアリールC₁〜C₆アルキル、および
（h) Ｈであり；Ｒ²⁵は、（a) Ｈ、（b) 上記で定義
したようなアリール、または（c) 場合によってアリー
ル、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキ
ル）、−N(C₁〜C₄アルキル)₂、またはCF₃ で置換される
C₁〜C₆アルキルであり；Ｒ²⁶は、（a) 上記で定義した
ようなアリール、（b) 場合によってはアリール、Ｆ、
Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−
N(C₁〜C₄アルキル)₂、CF₃ 、−COOR⁴ 、またはCNで置換
されるC₁〜C₆−アルキル、（c) −OCH(R⁴) −O −CO−
R^4a 、または（d) −OHまたはアルキルが（b)に定義さ
れた通りである−Ｏ−C₁〜C₆−アルキルであり；Ｒ
²⁷は、（a) Ｈ、（b) 場合によってはアリール、Ｆ、
Cl、Br、−OH、−NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−
N(C₁〜C₄アルキル)₂、CF₃ 、−COOR⁴ 、またはCNで置換
されるC₁〜C₆−アルキル、または（c) Ｆ、Cl、Brであ
り；Ｘは、（a) 炭素−炭素単結合、（b) −CO−、
（c) −Ｏ−、（d) −Ｓ−、

【化４２】 (h) −OCH₂−、（i) −CH₂O−、（j) −SCH₂−、
（k) −CH₂S−、(l) −NHC(R⁹)(R¹⁰)、（m) −NR⁹SO
₂−、（n) −SO₂NR⁹−、（o) −C(R⁹)(R¹⁰)NH−、(p)
−CH＝CH−、（q) −CF＝CF−、（r) −CH＝CF−、
(s) −CF＝CH−、（t) −CH₂CH₂−、（u) −CF₂CF₂
−、

【化４３】 であり；ｎは、１〜３であり；ｒは、１または２であ
り；そしてｘは、０〜２である。

【０００６】用語“アルキル”、“アルケニル”、“ア
ルキニル”などは、その種における炭素原子の数が可能
にする、これらの包括的な用語の直鎖および分枝鎖種の
両方を包含する。格別に言及しないかぎり、これらの包
括的な用語の種名は直鎖種を意味する。たとえば、用語
“ブチル”はノルマルブチル置換基、ｎ−ブチルを意味
する。上記で列挙したヘテロアリール置換基は、窒素、
酸素、および硫黄よりなる群から選ばれる１〜３個のヘ
テロ原子を含有するどのような５−または６−員芳香族
環をも表わし、たとえばピリジル、チエニル、フリル、
ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリ
ルを表わす。

【０００７】式（Ｉ）の化合物の一実施態様は、Ｊが、
−C(O)−であり；ＫとＬは一緒に結合して、Ｒ^7a、
Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭素原子数６個の芳
香族環であり、Ｒ¹ は、（a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、
（b) −SO₂NHSO₂R²³ 、（c) −SO₂NH −P(＝O)
(R²⁶)₂、（d) −SO₂NHCO₂R²³ 、

【化４４】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、（g) −NHSO₂NHSO₂R
²³ 、（h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂、

【化４５】 であり；Ｘは、単結合であり；Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bは
Ｈ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケ
ニル、またはC₂−C₄−アルキニルであり；Ｒ^3aはＨであ
り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₄−アルキル、C₂−
C₄−アルケニル、C₂−C₄−アルキニル、C₅−C₆−シクロ
アルキニル、−COOCH₃、−COOC₂H₅ 、−SO₂ −CH₃ 、NH
₂ 、−N(C₁−C₄−アルキル)₂または−NH−SO₂CH₃であ
り；Ｅは、単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ
⁶ は、（a) 場合によっては、C₃〜C₅−シクロアルキ
ル、Cl、CF₃ 、CCl₃、−O −CH₃ 、−OC₂H₅ 、−S −CH
₃ 、−S −C₂H₅、フェニル、およびＦよりなる群から選
ばれる置換基で置換されるC₁〜C₅アルキル、（b) C₂〜
C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニル、または（c)
C₃〜C₅−シクロアルキルであり；Ｒ^7aおよびＲ^7bは各
々Ｈであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは独立して（a) Ｈ、（b)
場合によっては、COOR⁴ 、OCOR^4a、OH、アリール、ヘ
テロアリール、モルホリニル、

【化４６】 で置換されるC₁〜C₄−アルキル、（c) C₂−C₄−アルケ
ニル、(d) −OH、（e) −NO₂ 、（f) −NR²⁴CO
R²³ 、（g) −C₁−C₄−アルコキシ、(h) −NR²⁴CO₂R
²³、（i) −NR⁴R²³、（j) ハロゲン（Cl、Ｆ、Br）、
（k) −CF₃ 、(l) −CO₂R⁴ 、（m) 上記で定義した
ような−CO−アリール、（n) ヘテロアリール、（o)
−S(O)_X −C₁〜C₄−アルキル、(p) −SO₂ −NH−C₁〜C
₄−アルキル、（q) 上記で定義したような−SO₂ −NH
−アリール、（r) −NR²⁴SO₂CH₃、(s) 上記で定義し
たようなアリール、(t) −NR²⁴CONR⁴R²³ 、

【化４７】 であり；Ｘは、単結合であり；ｒは、１であり；そして
ｘは、０〜２である。

【０００８】この実施態様のクラスには、式（Ｉ）のう
ちＲ¹ は： （a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、（b) −SO₂NHSO₂R²³ 、
（c) −SO₂NH −P(＝O)(R²⁶)₂、（d) −SO₂NHCO
₂R²³ 、

【化４８】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、（g) −NHSO₂NHSO₂R
²³ 、（h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂；

【化４９】 または（n) −NHSO₂R²³であり；Ｘは、単結合であり；
Ｅは、単結合であり；ｒは、１であり；ｘは、０〜２で
あり；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bは、各々Ｈ、−C₁〜
C₆−アルキル、C₂〜C₄−アルキニル、−Cl、−Ｆ、−NO
₂ 、または−CF₃ であり；Ｒ⁶ はメチル、エチル、−ｎ
−プロピル、イソプロピル、−ｎ−ブチル、−トランス
−２−ブテニル、CH₂CH₂CF₃ 、−CH₂CH₂CH₂CF₃、−シク
ロプロピル、または−シクロプロピルメチルであり；Ｒ
^8aおよびＲ^8bは各々独立的にＨ、−NO₂ 、−C₁−C₄−ア
ルキル、−NHR⁴、−NR²⁴CO−R²³ 、−S(O)_X −（C₁−C₄
−アルキル）、−N(CH₃)₂ 、−OCH₃、−NR²⁴COCH₂NH₂、
−NR²⁴CON −フロイル、−NR²⁴COCH₂N(CH₃)₂、−COOH、
−COOCH₃、−CH₂OCOCH₃ 、Cl、−CH₂COOCH₃ 、−NR²⁴CO
N(R⁴)₂、−NR²⁴CO₂R⁴ 、−CH₂COOH 、CH₂OH 、アリー
ル、ヘテロアリール、−CH₂ −ヘテロアリール、

【化５０】 で表わされる化合物である。

【０００９】このクラスのサブクラスには、式に（Ｉ）
のうちのＲ¹ は、−SO₂NHCO₂R²³ であり；Ｘは、単結合
であり；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bは各々Ｈ、−C₁〜
C₄−アルキル、−Clまたは−Ｆであり；Ｒ⁶ はメチル、
エチル、−ｎ−プロピル、イソプロピル、−ｎ−ブチ
ル、−トランス−２−ブテニル、CH₂CH₂CF₃ 、−CH₂CH₂
CH₂CF₃、−シクロプロピル、または−シクロプロピルメ
チルであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは各々独立的にＨ、−N
O₂ 、−C₁−C₄−アルキル、−NHR⁴、−NR²⁴CO−R²³ 、
−S(O)_X −（C₁−C₄−アルキル）、−N(CH₃)₂ 、−OC
H₃、−NR²⁴COCH₂NH₂、−NR²⁴CON −フロイル、−NR²⁴CO
CH₂N(CH₃)₂、−COOH、−COOCH₃、−CH₂OCOCH₃ 、Cl、−
CH₂COOCH₃ 、−NR²⁴CON(R⁴)₂、−NR²⁴CO₂R⁴ 、−CH₂COO
H 、CH₂OH 、アリール、ヘテロアリール、−CH₂ −ヘテ
ロアリール、

【化５１】 で表わされる化合物である。

【００１０】この実施態様の良い実例となるものは、表
Ａに示される式IIの化合物である。

【化５２】 表 Ａ

【化５３】

【００１１】第２の実施態様には、式（Ｉ）のうちＫ
は、−Ｃ（Ｏ）−であり；ＪとＬは一緒に結合して
Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭素原子数６
個の芳香族環を形成する化合物であり；そしてこの実施
態様のクラスおよびサブクラスは上記で定義した通りで
ある。

【００１２】この実施態様の良い実施例となるものは、
表Ｂに示される式III の化合物である。

【化５４】 表 Ｂ

【化５５】 表 Ｂ（続き）

【化５６】

【００１３】表 Ｃ この実施態様の別の適例は次の化学構造式の化合物を包
含する。

【化５７】 Ｒ^x Ｒ^y Ｒ^z Pr ブチル NO2 − Pr ブチル NH2 − Pr ブチル BuNHCONH− Pr ブチル EtNHCONH− Pr ２−ジメチルアミノエチル EtNHCONH− Bu ブチル iPrN(Me)CONH− Pr ブチル iPrNHCONH − Pr プロピル iPrNHCONH − Pr ペンチル iPrNHCONH − Pr ブチル MeNHCONH− Pr ３−メチルブチル EtNHCONH− Pr ３−メチルブチル MeNHCONH− Pr ブチル EtNHCONH− Pr ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH− Pr ３，３−ジメチルブチル EtNHCONH− Bu ペンチル iPrNHCONH − Bu ブチル iPrNHCONH − Bu ２−メトキシエチル iPrNHCONH − Pr ３−メチルブチル PhCO− Pr ３−メチルブチル Me₂NCONH− Pr ３−メチルブチル ４−HO−PhCONH− Pr ３−メチルブチル ４−MeO −PhCONH− Pr ３−メチルブチル ４−Me₂N−PhCONH− Bu ３，３−ジメチルブチル PhCONH− Pr ２−シクロプロピルエチル ２−フリルCONH− Bu ブチル HOCH₂CH₂CONH− Pr ３，３−ジメチルブチル −NHCOCH₂CH₂COOH Bu ブチル −NHCOCH₂COOH Pr ３−メチルブチル Me₂NCH₂CH₂CONH− Bu ブチル Me₂NC(N)NH− Pr ３，３−ジメチルブチル （4-cPrCO-ピペラジニル)-CONH Pr ３，３−ジメチルブチル (4-Me-ピペラジニル)-CO-NH Bu ２−シクロプロピルエチル モルホリニルCONH− Pr ブチル PrOCONH − Pr ３，３−ジメチルブチル H₂NCONH − Bu ２−シクロプロピルエチル HOCH₂CONH − Bu ３，３−ジメチルブチル ４−ピリジルCONH− Et ２−シクロペンチルエチル EtNHCONH− Pr ３−メチルブチル MeNHCONH− Pr ３−メチルブテン−２−イル EtNHCONH− Bu ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH− Bu ３−メチルブチル EtNHCONH− i-Bu ３−メチルブチル EtNHCONH− c-PrCH₂ ３−メチルブチル EtNHCONH− n-Pn ３−メチルブチル EtNHCONH− Bu ２−シクロプロピルエチル MeNHCONH− Bu ３−メチルブチル MeNHCONH− Bu ３−メチルブチル Et₂NCONH− Bu ３−メチルブチル i-PrNHCONH− Bu ３−メチルブチル EtNMeCONH − Bu ３，３−ジメチルブチル MeNHCONH− Bu ２−メトキシエチル EtNHCONH− Bu ２−エトキシエチル EtNHCONH− Bu ２−イソプロポキシエチル EtNHCONH− Bu ２−イソプロポキシエチル MeNHCONH− Pr ２−シクロプロピルプロピル EtNHCONH− Pr ブチル ２−ピリジル− Pr ブチル ３−ピリジル− Pr ブチル ４−Me−Ph− Pr ブチル −メチル（ピペラジニル−Ｎ− アセチル） Pr ブチル −メチル（ピペラジニル−Ｎ− シクロプロピルカルボニル） Pr ブチル −メチル（Nl−イミダゾリル） Pr ｉ−ペンチル ２−ピリジル− Pr ｉ−ペンチル ３−ピリジル− Pr ブチル −NH（ペンチル） Pr ベンジル EtNHCONH− Pr ベンジル MeNHCONH− Pr ２−メトキシベンジル EtNHCONH− Pr ２−クロロベンジル EtNHCONH− Pr ２−エチルベンジル MeNHCONH− Pr １，１−ジメチルブチル EtNHCONH− Bu １，１，３−トリメチルブチル EtNHCONH− Pr ブチル Ｎ−ピロリジンCONH Pr ３−メチルブチル N-(N′−シクロプロピル−カルボ ニルピペラジニル）−CONH− Pr ブチル N-(N′−メチル−ピペラジニル） −CONH− Pr シクロプロピルメチル EtNHCONH− Pr ブチル ｉ−PrNHCONH−

【００１４】表 Ｄ この実施態様のなお別の適例は次の化学構造式の化合物
を包含する。

【化５８】 Ｒ^w Ｒ^x Ｒ^y Ｒ^z Pr Pr ブチル EtNHCONH− Et Bu エチル EtNHCONH− EtO Pr ブチル iPrN(Me)CONH− i-Pr Pr ３−メチルブチル EtNHCONH−

【００１５】第３の実施態様には、式（Ｉ）の化合物の
うち、Ｋは、−Ｃ（＝ＮＲ²²）−であり；ＪとＲは一緒
に結合して、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された
炭素原子数６個の芳香族環を形成する化合物であり；そ
してこの実施態様のクラスおよびサブクラスは上記で定
義した通りである。この実施態様の良い実例となるもの
は、表Ｅに示される式IVの化合物である。

【化５９】 表 Ｅ

【化６０】

【００１６】工程式で使用される略号 ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン −ＯＴ_s ｐ−トルエンスルホナート −ＯＴ_f トリフルオロメタンスルホナート ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカン ＦＡＢＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥｔＡｃ 酢酸エチル ＨＯＡｃ 酢酸 ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【００１７】工程式１は、式Ｉの１，２−二置換キナゾ
リン−４（１Ｈ）−オン（式中、Ｊ＝−C(O)−、Ｅは単
結合である）の製造を示している。適宜に置換されたア
ントラニロニトリルを必要なアシルクロリドを使いアシ
ル化する。得られるアミドを水素化ナトリウムと適当な
ハロゲン化アルキル（または擬ハロゲン化アルキル）で
アルキル化する。得られる第三級アミドを塩基性過酸化
水素で転位／環化する¹⁾。２−置換キナゾリン−４（１
Ｈ）−オン６（式中Ｅは単結合、Ｋは−C(O)−である）
は工程式１に記載のように置換アントラニロニトリルか
ら製造できる。適当に置換されたアントラニロニトリル
を必要なアシルクロリドを使用してアシル化して２と
し、ついで塩基性過酸化水素で環化して６を得る。

【００１８】工程式１

【化６１】 工程式２

【化６２】

【００１９】アルキル化剤９ａおよび９ｂ（反応工程式
２）を含むハロゲン化ベンジル（３）はヨーロッパ特許
出願253,310 および291,969 およびそこに引用された文
献に記載のようにして製造できる。しかし、Ni(O) また
はPd(O) 触媒によるクロスカップリング反応〔Ｅ．ネギ
シ（Negishi)、Ｔ．タカハシ（Takahashi)、Ａ．Ｏ．キ
ング（King) 、Org. Synthesis，６６巻、６７頁（１９
８７年）〕を使うビフェニル前駆物質８ａ、８ｂ、８ｃ
の好ましい製造法を反応工程式２に略述する（他のアル
キル化剤については、工程式１６と１７を参照）。工程
式２に示したように、４−ブロモトルエン（４ａ）をｔ
−BuLiで処理し、ついで ZnCl₂溶液を加えると、有機亜
鉛化合物（６ａ）を生成する。ついで、化合物（６ａ）
を Ni(PPh₃)₂Cl₂ 触媒の存在で７ａまたは７ｂとカプリ
ングして所望のビフェニル化合物８ａまたは８ｂを生成
する（PPh₃＝トリフェニルホスフィン）。同様に、１−
ヨード−２−ニトロベンゼン（７ｃ）を Pd(PPh₃)₄触媒
〔Cl₂Pd(PPh₃)₂を（i-Bu)₂AlH2当量で処理してつくっ
た〕の存在で有機亜鉛化合物６ａとカップリングすると
ビフェニル化合物８ｃが得られる。ついで、ヨーロッパ
特許出願253,310 および291,969 に記載の手順に従っ
て、上記前駆物質８ａ、８ｂ、８ｃを夫々ハロメチルビ
フェニル誘導体９ａ、９ｂ、９ｃに変換する。

【００２０】第２のフェニル環（Ｒ^2a、Ｒ^2b＝Ｈ）にさ
らに置換がある場合、Pd(O) 触媒によるクロスカップリ
ング反応〔Ｊ．Ｋ．スチル（Stille) 、Angew. Chem. I
nt. Ed. 英語、２５巻、５０８頁（１９８６年）〕を使
うビフェニル前駆物質８ｄと８ｅの好ましい製法を反応
工程式２ａに略述する（類似の化学は工程式１６と１７
に略述した型のアルキル化剤に適用できる）。反応工程
式２ａに示したように、ｐ−トリルトリメチルスズ（６
ａ）を還流トルエン中で Pd(PPh₃)₄ ５mol ％の存在で
７ｄまたは７ｅとカップリングして所望のビフェニル化
合物８ｄ及び８ｅを生成する。表１はこのプロトコール
の合成的有用性を示す。化合物８ｄ（Ｒ² ＝NO₂)および
８ｅ（Ｒ² ＝NO₂)は接触水素化、ジアゾ化及び塩化銅
（Ｉ）による処理によって夫々の塩化物に変換できる。
フルオロアリールブロミドへの直接カップリングにより
得られないビフェニルフルオリドは８ｄ（Ｒ² ＝NO₂)お
よび８ｅ（Ｒ² ＝NO₂)から、還元、ジアゾニウムテトラ
フルオロホウ酸塩の形成及び熱分解によって製造され
る。ついで、ヨーロッパ特許出願253,310 および292,96
9 に記載の手順に従って、上記前駆物質８ｄ（Ｒ² ＝NO
₂ またはＦまたはCl）および８ｅ（Ｒ² ＝NO₂ またはＦ
またはCl）を夫々ハロメチルビフェニル誘導体９ｄおよ
び９ｅに変換する。

【００２１】反応工程式２ａ

【化６３】

【化６４】

【００２２】工程式３は相当するアントラニル酸から出
発する２−置換キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６）の
別の製法を示す。適宜に置換されたアントラニル酸（１
０）をＤＭＦ中の必要なアシルクロリド２当量で０℃で
トリエチルアミン、ＤＭＡＰと処理する。ついで、１１
０℃に２時間加熱し、その後過剰の炭酸アンモニウムを
加える²⁾。

【００２３】工程式３

【化６５】 工程式４は式（Ｉ）の２，３−二置換キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン（11ａ）（式中、Ｅは単結合、Ｋは−C
(O)−である）の一般製法を示す。適宜に置換された２
−置換キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（６）（工程式１
または工程式３参照）を水素化ナトリウムと適当なハロ
ゲン化アルキル（または擬ハロゲン化アルキル）を使っ
てアルキル化する。この反応はときどき一般に単離反応
生成物の２０％以下の若干のＯ−アルキル化生成物を生
じる。

【００２４】工程式４

【化６６】 式中、Ｒ^a ＝Ｒ¹ の完全保護前駆物質、 Ａ＝（1) NaH 、ＤＭＦまたは （2) NaOH、PhCH₂N⁺ Me₃OH ^- 、トルエン。

【００２５】工程式５、６、７は式（１）（11ｂ）の化
合物（式中、Ｅは単結合、Ｋは−C(O)−、ｒは１または
２である）への別の経路を示す。３，１，４−ベンゾオ
キサゾン（１２）の２製法を工程式５に示す。置換アン
トラニル酸（１０）をアシル化し、ついでＤＭＦ中アシ
ルクロリド、トリエチルアミン、ＤＭＡＰと加熱し環化
できる³⁾。一方、適当に置換されたアントラニル（１
３）をピリジン中アシルクロリドと加熱しても３，１，
４−ベンゾオキサゾンを製造できる⁴⁾。

【００２６】必要なアルキルアミンは、標準の文献手順
を使いハロゲン化アルキル（または擬ハロゲン化アルキ
ル）から製造できる（工程式６）⁵⁾。アミン（式中ｒ＝
２）は当業者に既知の手順を使って（９ａ−ｅ）から製
造できる。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3a、Ｒ^3bに対
し適当な保護基が使用される。ついで、アミンと３，
１，４−ベンゾオキサゾンとを加熱して所望の２，３−
二置換キナゾリノン（11ｂ）を得る（工程式７）。保護
基の除去及び／又はＲ^a をさらに仕上してＲ¹ をもつ所
望の類似体を与える。

【００２７】工程式５

【化６７】 工程式６

【化６８】 工程式７

【化６９】

【００２８】置換２−アルキルチオキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（式中、Ｋは−C(O)−、Ｅは−Ｓ−である）
（１５）は工程式８に示すように相当する置換アントラ
ニル酸から製造できる。工程式６からのアミン（１４）
をチオホスゲンで処理してそのイソチオシアナート（１
６）に変換できる。これをついで適宜に置換されたアン
トラニル酸と反応して、所望の３−アルキル−２−メル
カプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１７）を得るこ
とができる⁶⁾。ついでメルカプト基を第２アルキル化し
て所望の２−アルキルチオ−３−アルキルキナゾリン−
４（３Ｈ）−オン（１５）を得る⁷⁾。

【００２９】工程式８

【化７０】

【００３０】同様に、２−アルコキシキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン（式中、Ｋは−C(O)−、Ｅは−Ｏ−であ
る）を工程式９に示したように相当する置換アントラニ
ル酸から製造できる⁸⁾。ランゲ（Lange)とシェイブレー
（Sheibley) の開発した方法^９）により適当なハロゲン
化アルキル９ａ−ｅでアルキル化し、最終生成物１９を
得る。

【００３１】工程式９

【化７１】

【００３２】工程式１０は異性体１，２−二置換キナゾ
リン−４（１Ｈ）−オン（２０）（式中、Ｊは−Ｃ
（Ｏ）−、ＥはＳまたはＯである）への経路を示す。ア
ントラニロニトリル１をハロギ酸アルキルまたはアルキ
ルチオールハロホーメートでアシル化して２１を得る
¹⁰⁾ 。これを脱プロトンし、適当なハロゲン化アルキル
でアルキル化し、中間物カーバメートニトリル２２を得
る¹¹⁾ 。この中間物を塩基性過酸化水素で処理すると変
換して所望の生成物２０を得る。

【００３３】工程式１０

【化７２】

【００３４】工程式１１は２−アミノ−３−アルキルキ
ナゾリノン２３を製造できる方法を示す。工程式８に示
した２−メルカプトキナゾリノン（１７）を塩化スルフ
リルで処理し相当する２−クロロキナゾリノン２４を得
ることができる¹²⁾ 。このクロリドをＲ⁶ −アミンで置
換すると、Ｅ＝ＮＨを持つ２３を得る¹³⁾ 。

【００３５】工程式１１

【化７３】

【００３６】工程式１２は２−アミノ−１−アルキルキ
ナゾリノン２５を製造できる方法を示す。はじめのＲ⁶
がベンジルまたはtert−ブチルのような保護基であると
きは、工程式１０からの生成物（２０）（式中ＥはＳで
ある）を合成中間物として使用できる¹⁴⁾ 。得られる２
−メルカプト−１−アルキルキナプリノンを脱保護し、
工程式１１で使った同一条件にかけると、所望の２−ア
ミノ−１−アルキルキナゾリノンを生成する。または、
工程式１３に示すように、スルフィドを直接Ｒ⁶ −アミ
ンで置換できる（Ｒ⁶ −Ｓ−及びＲ⁶ −NH₂ と同一Ｒ⁶
をもつことができまたは同一Ｒ⁶ でなくてもよい）。

【００３７】工程式１２

【化７４】 工程式１３

【化７５】

【００３８】工程式１４はキナゾリン−４（３Ｈ）−イ
ミン２７を製造できる方法を示す。３−置換または無置
換キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２８を、レベソン（Le
wesson) 試薬の作用でキナゾリン−４（３Ｈ）−チオン
２９に変換できる。アミンを加え、加熱すると示したよ
うにイミン２７を形成する。

【００３９】工程式１４

【化７６】

【００４０】式Ｉの化合物（式中、Ｒ¹ は

【化７７】 である）は工程式１５に略述したように、相当するカル
ボン酸誘導体（Ｉ）から製造できる。工程式１に記載の
ようにして得られるカルボン酸（Ｉ）をカルボニルジイ
ミダゾール、ついでアンモニアで処理して相当するアミ
ドに変換できる。ついで得られるアミドをＴＨＦ中−２
０℃で水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムで処
理し、ついで適宜に置換したホスホニルまたはホスフィ
ニルハライドで処理し所望の化合物（３０）を形成でき
る。

【００４１】工程式１５

【化７８】

【００４２】アルキル化剤３７の前駆物質であるビアリ
ールスルホンアミド（３６）と（４１）は、工程式１６
と１７に略述したように、パラジウム（Ｏ）触媒による
クロスカップリング反応〔Ｊ．Ｋ．スチル、Pure Appl.
Chem., ５７巻、１７７１頁（１９８５年）、Ｔ．Ｒ．
ベーリー（Baiely) 、Tetra. Lett., ２７巻、４４０７
頁（１９８６年）、Ｄ．Ａ．ウイドーソン（Widdowso
n)、Ｙ．Ｚ．ザング（Zhang)、Tetrahedron , ４２巻、
２１１１頁（１９８６年）〕を使い、適当なアリール有
機スズ前駆物質から製造できる。芳香族前駆物質（３１
または３２）から得られる有機スズ化合物（３３）
〔Ｓ．Ｍ．メーライン（Moerlein) 、J.Organometallic
Chem., ３１９巻、２９頁（１９８７年）〕とアリール
スルホンアミド（３５）とを、触媒として Pd(PPh₃)₄ま
たは Pd(PPh₃)₂PdCl₂ を使ってカップリングし、ビアリ
ールスルホンアミド３６を得ることができる。同様に、
工程式１７に略述したように、 Pd(O)触媒によるクロス
カップリング反応を使って、適当な有機スズ前駆物質
（４０）からビフェニルメチルブロミド（３７）を製造
できる。

【００４３】工程式１６

【化７９】 工程式１７

【化８０】

【００４４】式Ｉの化合物（式中、Ｒ¹ は−SO₂NHSO₂R
²³ である）は、工程式１８に略述したように、かぎと
なるスルホンアミド中間物４２から製造できる。中間物
４２は、工程式１に略述したように、適当な複素環化合
物をアルキル化剤３７でアルキル化して製造できる。４
２をトリフルオロ酢酸で処理し、ついで得られるスルホ
ンアミド４３を適当なスルホニルクロリドでアシル化す
ると、所望の化合物（４４）が得られる。

【００４５】工程式１８

【化８１】

【００４６】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は−SO₂NHC
O₂R²³ である）は工程式１９に略述したように、ピリジ
ン中でまたはＤＢＵの存在でＴＨＦ中で適当なクロロギ
酸エステルとスルホンアミド（４３）を反応して所望の
化合物（４５）を得ることにより製造できる。

【００４７】工程式１９

【化８２】

【００４８】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は

【化８３】 である）は、スルホンアミド（４３）をＴＨＦ中でｎ−
ブチルリチウムで処理し、ついで生成陰イオンを適当な
置換ホスホニルまたはホスフィニルハライドで処理し、
所望の化合物（４６）をつくることにより製造できる
（工程式２０）。

【００４９】工程式２０

【化８４】

【００５０】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は SO₂NHSO
₂N(R⁴)(R⁹)または

【化８５】 である）は、工程式２１に略述したように、スルホンア
ミド（４３）から製造することもできる。４３をＴＨＦ
中−２５℃でｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで適当
なハロゲン化スルファモイルで処理すると、所望の生成
物（４７）または（４８）が得られる。

【００５１】工程式２１

【化８６】

【００５２】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は−NHSO₂N
HSO₂R²³ または

【化８７】 である）は、工程式２２に略述したように、アリールア
ミン（５０）から製造できる。相当するニトロ化合物４
９から得られるアリールアミン（５０）をtert−ブチル
スルファモイルクロリドで処理すると、保護アミノスル
ホンアミド（５１）が得られる。tert−ブチル保護基の
除去後得られるアミノスルホンアミド（５２）を、ピリ
ジンまたはＤＢＵのような塩基の存在でＴＨＦまたはＤ
ＭＦのような有機溶剤中で適当なアシル化剤と反応し
て、所望の生成物（53ａ）または（53ｂ）をつくること
ができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は−NHSO₂R²³
である）は、ピリジン、トリエチルアミンまたはＤＢＵ
のような適当な塩基の存在で適当なスルホニルハライド
（R²³SO₂Cl) またはスルホニルイミダゾール誘導体とア
リールアミン５０との反応で製造できる。

【００５３】工程式２２

【化８８】

【００５４】式（Ｉ）の化合物および式（５９）のハロ
ゲン化ベンジル（式中、Ｒ¹ は１，２，３，５−オキサ
チアジアゾール−２−オキシドである）は、夫々米国特
許第4,910,019 号に記載の手順を利用して、工程式２３
および２４に略述したように、相当するシアノ誘導体
（５４）またはシアノ前駆物質（８ｂ）から製造でき
る。工程式１に記載のようにして得られるシアノ誘導体
（５４）をメタノールまたはＤＭＳＯのような有機溶剤
中でヒドロキシルアミン塩酸塩とナトリウムメトキシド
で処理することにより相当するアミドオキシム（５５）
に変換できる。ついで、アミドオキシム（５５）を非プ
ロトン性溶剤中で塩基と塩化チオニルで処理して、所望
の１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシ
ド（５６）をつくることができる。同様に、アミドオキ
シム（５５）を塩基と塩化スルフリルで処理することに
よりオキサチアジアゾール−２，２−ジオキシド56ａを
製造できる。工程式２４に示したように、シアノ前駆物
質（８ｂ）を所望の１，２，３，５−オキサチアジアゾ
ール（５８）に変換でき、これをついで所望のハロゲン
化ベンジル（５９）の形成前にトリチル基で保護する。
複素環（１）のアルキル化についで、保護基を除去し、
所望の生成物（５６）を得る。

【００５５】工程式２３

【化８９】 工程式２４

【化９０】

【００５６】式（Ｉ）の化合物および式（３）のハロゲ
ン化ベンジル（式中、Ｒ¹ は１，２，３，５−チアトリ
アゾール−１−オキシドである）は、夫々工程式２５お
よび２６に略述したように、相当する前駆物質６０また
は６５から製造できる。中間物６５は、工程式に従っ
て、ビフェニル８ａから製造できる（米国特許第4,870,
186 号参照）。中間体（６１）と（６６）を SOCl₂で処
理し〔Ber. Deutsch. Chem. Ges.,(１９７１年）、１０
４巻、６３９頁の手法参照〕、中間物（６２）と（６
７）を得る。夫々、Ｎ−保護化合物（６２）および（６
７）を臭素化して、中間物（６４）および（６８）を得
る。適当な複素環でアルキル化後、６４から誘導される
中間物のトリチル基をプロトン酸で除去し、６８から誘
導される中間体のシアルエチル基を水酸化物で処理し除
去する。一方、工程式２７および２８に示したように、
（６４）および（６８）を製造できる。（６５）を SOC
l₂で処理〔Ber. Deutsch. Chem. Ges.,(１９７１年）、
１０４巻、６３９頁の手順参照〕すると（７０）が得ら
れ、これは温和な加水分解条件で（６２）となる。（６
２）の（６４）への変換は工程式２５に記載の通りであ
る。トリチル保護類似体（７１）を NaHのような塩基と
ハロゲン化アルキルで処理するアルキル化によって、
（６３）が得られ、ついでこれを前記のように（６８）
に変換できる。

【００５７】工程式２５

【化９１】 工程式２６

【化９２】 工程式２７

【化９３】 工程式２８

【化９４】

【００５８】式（Ｉ）の化合物および式（２）のハロゲ
ン化ベンジル（式中、Ｒ¹ は１，２，３，５−チアトリ
アゾール−１，１−ジオキシド−４−イルである）は、
Monatsh. Chem., １９８５年、１１６巻、１３２１に記
載の手順を使って製造できる。（６５）または（６１）
のような中間物をｎ−BuLiと SO₂F₂で順次処理すると、
（６２）および（６６）の１，２，３，５−チアトリア
ゾール−１，１−ジオキシド類似体が得られる。工程式
２５における（６２）を（６６）へ変換する方法および
工程式２６における（６６）を（６８）へ変換する方法
によって、上記類似体をさらに仕上げると、式（２）の
ハロゲン化ベンジル（式中、Ｒ¹ は夫々２−トリフェニ
ルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１
−ジオキシド−４−イルおよび５−トリフェニルメチル
−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１−ジオキ
シド−４−イルである）が得られる。

【００５９】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は３−オキ
ソ−１，２，４−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシ
ドである）は工程式２９に略述したようにニトロ誘導体
（８ｃ）から製造できる。８ｃから得られるアミノ化合
物７２をtert−ブチルスルファモイルクロリドと反応し
て中間物７３を形成し、ついでこれを適当なブロモ酢酸
誘導体でアルキル化して７４を得ることができる。７４
をトリフルオロ酢酸で処理し、ついでナトリウムアルコ
キシドまたはカリウムアルコキシドのような適当な塩基
で処理すると所望の化合物７５が得られ、これをさらに
仕上げると工程式に示したようにかぎとなるアルキル化
剤７７が得られる。７７による適当な複素環化合物をア
ルキル化して所望のアンタゴニストを得ることができ
る。

【００６０】工程式２９

【化９５】

【００６１】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は５−アミ
ノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾールである）
はブロモメチルビフェニル誘導体８１を適当な複素環化
合物を使って製造できる。８１の合成は工程式３０に略
述したようにして遂行できる。アミドオキシム５７とＳ
−メチルイソチオ尿素と反応して５−アミノ−１，２，
４−オキサジアゾール７８を形成し、ついでこれを適当
なスルホニルクロリドで処理して相当する５−アミノス
ルホニル−１，２，４−オキサジアゾール７９を得る。
適当に保護した誘導体８０を臭素化して所望のアルキル
化剤８１を形成する。

【００６２】工程式３０

【化９６】

【００６３】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は３−アミ
ノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾールである）
は工程式３１に略述したようにしてカルボン酸エステル
誘導体（８ａ）から出発して製造できる。８ａから得ら
れるエステル誘導体８２をアルコキシド塩基の存在でＮ
−ヒドロキシグアニジン硫酸塩で処理して３−アミノ−
１，２，４−オキサジアゾール誘導体８３を形成し、こ
れを適当なスルホニルクロリドと反応して３−アミノス
ルホニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物８４を
得る。化合物８５は工程式31に略述したように８４から
製造できる。

【００６４】工程式３１

【化９７】

【００６５】式（Ｉ）の化合物および式（２）のハロゲ
ン化ベンジル（式中、Ｒ¹ は１，２，３−オキサチアジ
ン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド−６−イル
である）は工程式３２に略述したようにして製造でき
る。Angew. Chem. Int. Ed.,（１９７３年）、１２巻、
８６９頁の手順に従って、β−ケトエステル（８６）を
フルオロスルホニルイソシアナートで処理し、加熱して
CO₂とイソブテンを追い出し、ついでＫＯＨのような塩
基で処理すると、オキサチアゾリノンジオキシド中間物
（８７）が得られる。（８７）をトリフェニルメチルク
ロリドとトリエチルアミンで CH₂Cl₂ 中で処理すると、
（８８）が得られ、ついでこれを CCl₄ 中で還流下にＮ
−ブロモスクシンイミドとＡＩＢＮで処理することによ
りハロゲン化ベンジル（８９）に変換する。

【００６６】工程式３２

【化９８】

【００６７】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ はオキサミ
ド酸である）は工程式３３に略述したように、J. Med.
Chem.,（１９８１年）、２４巻、７４２−７４８頁に記
載の手順を利用して製造できる。アミン（５０）をピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような塩基及び CH₂Cl₂
のような溶剤の存在下でエチルオキサリルクロリドと反
応して中間物オキサリルエステルを形成し、ついでこれ
を水酸化物で鹸化しオキサミド酸（９０）を形成する。

【００６８】工程式３３

【化９９】

【００６９】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹ は−SO₂NR
²⁵OR²⁵ である）は工程式３４に略述したようにして製
造できる。適当な複素環化合物（１）、好ましくはその
アルカリ金属塩、をアルキル化剤９１（４０からつくっ
た）と反応することにより、かぎ中間物９３を形成す
る。スルホニルクロリド９４とＯ−ｔ−ブチルヒドロキ
シルアミンとからつくった化合物９５を Pd(O)触媒の存
在で９３と反応して９６を得る。ｔ−ブチル保護基を除
去して所望のＮ−ヒドロキシスルホンアミド９７を得
る。

【００７０】工程式３４

【化１００】

【００７１】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^8aまたはＲ^8b
がニトロである）のさらなる官能化は次の経路（工程式
３５）により可能である。９８のニトロ基を炭素担持パ
ラジウム上で水素で還元することによりアミン９９に還
元する。ついで、このアミンを塩基性条件下酸塩化物で
アシル化しアミドを得る。クロロギ酸エステルによるア
ミンのアシル化はアニリニウム陰イオンを形成する水素
化ナトリウムの存在で最もよく実施される。この陰イオ
ンはクロロギ酸エステルと迅速に反応してカルバミン酸
エステル１００となる。アミンはイソシアナートとゆっ
くり反応して尿素１０１となる。三置換尿素１０２はカ
ルバミン酸ベンジル１００（Ｒ²³＝ベンジル）を第二級
アミンのマグネシウム塩で処理することにより製造でき
る。アミンをさらに当業者によく知られた化学的手順に
よって他の基に誘導または変換できる。

【００７２】工程式３５

【化１０１】 工程式３５（続き）

【化１０２】

【００７３】工程式に引用された追加の文献 1 E. C. Taylor, R. J. Knopf, A. L. Borror, J. A
m. Chem. Soc. (1960)82, 3152。 R. L. McKee, M. K. McKee, R. W. Bost, J. Am. Chem.
Soc. (1946) 68，1902。 A. Khan, R. K. Saksena, Pharmazie (1988) 43 H. 12
。 2 M. T. Bogert, W. F. Hand, J. Am. Chem. Soc. (1
906) 28, 94。 3 See A. Khan, reference 1。 L. A. Errede, J. J. McBrady, H. T. Oien, J. Org.
Chem. (1977) 42,656 。 L. A. Errede, J. Org. Chem. (1976) 41 1763。 L. A. Errede, H. T. Oien, D. R. Yarian, J. Org. Ch
em. (1977) 42, 12。 4 K. Wunsch, A. J. Boulton, Adv. Het. Chem. (196
7) 8, pp 326-9, and references therein 。 I. R. Gambhir, S. S. Joshi, J. Ind. Chem. Soc. (19
64) 41, 47。 5 Bayley, Stranding, Knowles, Tetrahedron. Lett.
(1978) 3633。 Rolla, J. Org. Chem. (1982) 47, 4327。 Gibson, Bradshaw, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. (196
8)7, 919。 6 R. G. Dave, G. S. Mewada, G. C. Amin, J. Ind.
Chem. Soc. (1960) 37,595 。 7 J. E. McCarty, E. L. Haines, C. A. VanderWerf,
J. Am. Chem. Soc. (1960) 82，964 。 P. N. Bhargava, P. Ram, Bull. Chem. Soc. Jap. (196
5)38, 342 。 M. R. Chaurasis, A. K. Sharma, Heterocycles (198
3) 20, 1549。 K. Lempert, G. Doleschall, Chem. Ber. (1963) 96,
1271。 H. Singh, K. S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (1963)
40, 545 。 M. S. Dhatt, K. S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (19
54) 31, 787 。 M. S. Dhatt, K. S. Narang, J. Ind. Chem. Soc. (19
54) 31, 864 。 D. S. Bariana, H. S. Sachdev, K. S. Narang,J. Ind.
Chem. Soc. (1955)32, 647 。 8 Griess, Ber. Deut, Chem. Ges. (1869)2, 415。 9 N. A. Lang, F. E. Sheibley, J. Am. Chem. Soc.
(1933) 55，1188。 10 H. B. Milne, S. L. Razniak, R. P. Bayer, D. W.
Fish, J. Am. Chem. Soc. (1960) 82，4582。 E. J. Corey, M. G. Bock, A. P. Kozikowski, A. V.
R. Rao, D. Floyd, B. Lipshutz, Tetrahedron Lett.
(1978) 1051 。 M. Bergmann, L. Zervas, Ber. (1932) 65 1192 。 11 R. L. Dannley, M. Lukin, J. Org. Chem. (1957)
22, 268 。 R. Zibuck, N. J. Liverton, A. B. Smith, J. Am. Che
m. Soc. (1986) 10, 8 2451。 12 D. J. Brown, Fused Pyrimidines, Part I Quinaz
olines, (1967)，J. Wiley & Sons, p. 222 。 13 D. J. Brown, Fused Pyrimidines, Part I Quinaz
olines, (1967)，J. Wiley & Sons, p. 323 。 14 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Syn
thesis, (1981)，J. Wiley & Sons, pp. 193-217。

【００７４】官能基変換はアリーリ及び複素環上で行わ
れ所望の類縁体を与えることは当業者にとって理解され
るであろう。例えば、エステルはアミンとの加熱により
アミドに変換され、複素環中にアミドの窒素が存在する
場合、ＤＭＦ中水素化ナトリウムの如き塩基を使用し適
当なアルキルハライドとの反応によりアルキル化され
る。これらの合成において官能基の保護は続く反応条件
に一致するように選択されるであろう。結局そのような
保護基は式Ｉの所望の活性化合物を生成するように除去
されるであろう。例えば、カルボキシルとしてのＲ¹ は
ｔ−ブチルエステルとして保護され、最終工程でトリフ
ルオロ酢酸との処理によって除去される。

【００７５】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えば HCl、HB
r 、H₂SO₄ 、H₃PO₄ 、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩も調製することができる。無毒性の生理的に使用
し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物を単離又
は精製する場合には有用である。

【００７６】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。

【００７７】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。ＡII拮抗薬を
同定し効能をインビトロで定量するために次の２種のリ
ガンド受容体結合検定を確立した。

【００７８】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・MgCl₂ 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮遊
液を１００本の検定管に使用した。スクリーニングにか
ける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５ml）に
^{1 25}Ｉ−Sar¹Ile⁸−アンギオテンシンII〔ニューイング
ランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０，０００cp
m ）を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混
合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの
混合液を氷冷５０mMトリス−０．９％ NaCl pH７．４
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワ
ットマン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルター
をシンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬しパッカ
ード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて放射能を計数した。特異的に結合した全 ¹²⁵
Ｉ−Sar¹Ile⁸−アンギオテンシンIIの５０％を置換する
ＡII拮抗薬候補の阻害濃度（ＩＣ₅₀）をＡII拮抗薬とし
ての化合物の効力の尺度として示した。

【００７９】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl(５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナイ
ズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間遠
心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメタ
ンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を含
むNa₂HPO₄(１０mM−NaCl（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナト
リウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合物のスクリーニ
ング用には一般に１つに２本ずつ試験管を用いる）。膜
調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテンシンII（５０
mM）（１０μｌ）を試験試料を存在させて又は存在させ
ずに加えこの混合液を３７℃で１時間インキュベートし
た。次にこの混合液をトリス緩衝液（４ml）で希釈しガ
ラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５
cm）で濾過した。このフィルターをシンチレーションカ
クテル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６０トリカ
ーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
計数した。特異的に結合する全 ³Ｈ−アンギオテンシン
IIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補の阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）をかかる化合物のＡII拮抗薬としての効能の尺度
として示した。

【００８０】ラット脳膜調製物を用いる受容体検定 ラット脳からの膜（視床、視床下部及び中脳）を５０mM
トリスHCl(pH７．４）中でホモジナイズして調製し、５
０，０００xgで遠心分離した。得られた沈降物を液（１
００mM NaCl 、５mM Na₂・ＥＤＴＡ、１０mM Na₂HPO
₄（pH７．４）及び０．１mM ＰＭＳＦ）に再浮遊及び
遠心分離することにより２回洗浄した。結合検定用に沈
降物を結合検定緩衝液（１００mM NaCl 、１０mM Na₂HP
O₄、５mM Na₂・ＥＤＴＡ、pH７．４、０．１mM ＰＭＳ
Ｆ、０．２mg／ml大豆トリプシンインヒビター、０．０
１８mg／ml−フェナントロリン、７７mg／mlジチオスレ
イトール及び０．１４mg／mlバシトラシン）１６０容量
に再浮遊させた。 ¹²⁵Ｉ−Ile⁸-アンギオテンシンII結合検定用
には溶媒（１０μｌ）（全結合用）、Sar¹Ile⁸−アンギ
オテンシンII（１μＭ）（非特異結合用）又は試験化合
物（置換用）と１０μｌの[¹²⁵Ｉ］Sar¹Ile⁸−アンギオ
テンシンII（２３〜４６pM）を２本ずつの試験管に加え
た。受容体膜調製物（５００μｌ）を各試験管に加えて
結合反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で９０
分間温置した。次にこの反応液を減圧下でガラス繊維Ｇ
Ｆ／Ｂフィルターで濾過することによって終結させ直ち
に０．１５Ｍ NaClを含有する５mM氷冷トリスHCl(pH
７．６）４mlで４回洗浄した。フィルターに捕集した放
射能をγカウンターを用いて計数した。上述の方法を用
いて本発明の代表的化合物を評価し、ＩＣ₅₀＜５０μＭ
の活性を決定し、本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬
として有用性があることを証明確認した。

【００８１】本発明に記載される化合物の血圧降下作用
は次に記載される方法を用いて評価することができる。
雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット（３０
０〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビタール、５
０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管にカニ
ューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺ロッド
（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊柱に挿
入した。ラットを直ちにハーバードローデントベンチレ
ーター（速度−６０ストロークス／分、容量−１．１cc
／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮し、左右の
迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用ＰＥ５０管を
カニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブからの温度
を受けるサーモスタットで制御した加熱パッドにより３
７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg静脈内）を
投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg／kg、静脈
内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬を静脈又は
経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代表的には
５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔でその後試
験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与した。平均動
脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に対して記録
し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算した。

【００８２】本発明の化合物は高血圧症の治療に有用で
ある。これらはまた急性及び慢性鬱血性心不全の治療に
も有用である。これらの化合物はまた続発性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高アルドステロン症、
原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球
体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓病のタンパ
ク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎不全、腎血
管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療
及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成の治療に有
用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限にすること
を期待することができる。これらの及び類似疾病に対す
る本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。

【００８３】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型的
な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等として
局所眼製剤でこのような治療を必要としている患者に投
与することができる。眼内圧を治療するために調製され
る医薬製剤は典型的には本発明の化合物の約０．１〜１
５重量％好ましくは０．５〜２重量％を含有する。

【００８４】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌溶剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであり、
１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患
者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患者１
人当たり１日約５〜１５０mgが更に好ましい。

【００８５】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーと組合わせ
て投与することができる。例えば本発明はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロロメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。

【００８６】本発明の組成物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。

【００８７】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができこの検定ではフィゾ
スチグミン及び向知性薬（nootropic)のようなコリン擬
薬が有効であることが知られている。この検定ではラッ
トを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓練す
る。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは明る
く照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に入れ
それらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記録す
る。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコ
ポラミン０．２mg／kgで前処理されるか又は、スコポラ
ミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試験しよう
とする化合物で処理される。２４時間後ラットを照明し
た箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓練を受け
ていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の若いラッ
トは、装置に入れられたことはあるがショックは受けな
かった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合、このちゅうちょは示さない。有効な
試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習に関する破
壊作用を克服することができる。典型的には本発明の化
合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１００mg／kg
の投与量範囲で有効である。

【００８８】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグードーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０．８mA、０．
５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の
形成を反映して暗期間中は抑制される。この範例で薬剤
試験は条件消去下で行なわれる。消去中動物は暗所で食
物に対して応答しても、もはやショックを受けないこと
を学習する。従って応答速度が暗い時間では徐々に増加
し抗不安薬で処理した動物は賦形剤処理動物より応答速
度の急速な増加を示す。本発明の化合物はこの試験方法
に於て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。

【００８９】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。

【００９０】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００mg／kgの範囲で有効である。

【００９１】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
００mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００
mgが更に好ましい。

【００９２】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（THA、タクリン）のようなアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムスカリ
ン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、セラ
ナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル
及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素
阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシウム
チャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性薬を
包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の化合
物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及びブシ
ピロンのように他の抗不安薬と併用することができる。
最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と他の
抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノルト
リプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのような
三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤がある。最大限の抗精神病活性
を得るために本発明の化合物はプロメタジン、フルフェ
ナジン及びハロペリドールのような他の抗精神病薬と併
用することができる。

【００９３】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５から最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必
要投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合するこ
とが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタ
クリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬（０．５〜２５０mg）、又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６０mg）と
本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５〜２５０m
g）の３種併用薬剤は高血圧患者の血圧を制御するため
に有効な併用剤である。勿論これらの投与量は日用量に
分ける必要に応じて単位量に調節することができ、上述
したように投与量は病気の種類と程度、患者の体重、特
別の食事及び他の要因によって異なる。

【００９４】典型的にはこれらの併用剤は後に述べるよ
うに医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物
又は混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１００mgは
生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤等と容認された医薬実施により要求
される単位投薬形として配合される。これらの組成物又
は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適当な投薬量を
得るような量である。錠剤、カプセル剤等に混合するこ
とができる補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチ
ン、賦形剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコー
ンスターチ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤
例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロ
ース、ラクトース又はサッカリン、香味剤例えばハッ
カ、冬緑油又はチェリーである。投薬単位形がカプセル
である場合は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液
体担体を含有することができる。他の種々の材料は被覆
剤としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させ
るために存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ
又はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロー
ス、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及
びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。

【００９５】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。

【００９６】次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するものであり、こ
れだけで特許請求の範囲で述べた本発明を限定するもの
としてみなすべきではない。

【００９７】すべての ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは特に表
示しないかぎりバリアンＸＬ−３００フーリエ変換分光
計で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからの
（百万当りの部数、ppm)ダウンフィールドとして報告す
る。マススペクトルはRahwayN. J.のMerk and Co.のマ
ススペクトル設備によって得た。分析用ＴＬＣはE. M.
Merck プレコートシリカプレート（ガラス上に０．２５
mm、Kieselgel60 F_{25 4})上で行い、紫外線で検出した。
すべてのクロマトグラフィは E. M. Merckシリカゲル上
で行った。すべての反応は当業者にとって標準的な条件
のもとに乾燥窒素の雰囲気のもとに行なわれた。

【００９８】ビフェニル合成中間体の製造 実施例１ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−４′−メチルビフェニル 乾燥エーテル（１５０ml）中のｐ−ブロモトルエン（３
０ｇ）の溶液に、−７８℃で、ペンタン中のｔ−BuLiの
溶液（１．７Ｍ）（２１０ml）を、滴下用漏斗を用いて
１．５時間かけてゆっくり添加した。次いで、浴を取除
き、混合物をさらに２時間室温において攪拌した。次
に、このフラスコの内容物を、事前に調製した ZnCl₂の
エーテル中の溶液（１Ｍ、１８０ml）と乾燥ＴＨＦ（３
６０ml）との中へ室温において徐々に（注入管を用い
て）添加した。この混合物を、この温度で２時間攪拌
し、次いでこのスラリーを、乾燥ＴＨＦ（３６０ml）中
の２−ｔ−ブトキシカルボニルヨードベンゼン（３５．
６ｇ）とNiCl₂(Ph₃P)₂（２．１ｇ）との溶液中に添加し
た（注入管を用いて）。一晩（１８時間）室温で攪拌し
た後、この混合物を、攪拌している氷冷した０．５Ｎの
HCl 中に、ゆっくりと注いだ。この有機層を分離し、水
層をエーテル（3×300ml）で抽出した。まとめた有機層
を水、塩水で洗浄した後、MgSO₄ 上で脱水した。溶剤を
除去し、油状の粗生成物（３２ｇ）を得た。本物質を、
酢酸エチル−ヘキサン（１：１２）を用いて、シリカゲ
ルフラッシュカラム上で精製し、油状の標記化合物（２
４ｇ、７６％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : δ1.24(s, 9H) 、2.42(s, 3H) 、7.
2-7.8(m, 8H) ; FAB−MS: m／e 269（M + H)。

【００９９】実施例２ ４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフ
ェニル CCl₄（２００ml）中の２−ｔ−ブトキシカルボニル−
４′−メチルビフェニル（２５．３ｇ、９５mmol）の溶
液に、新しく開いたＮ−ブロモサクシイミド（１７．６
ｇ、０．０９９mol）と、ジベンゾイルパーオキサイド
（２．２８ｇ、０．００９４mole）とを添加した。この
混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾
液を飽和NaHCO₃（１×５０ml）、飽和NaHCO₃（１×５０
ml）、水（１×５０ml）、飽和NaCl（１×５０ml）で洗
浄し、MgSO₄ で脱水した。溶液を濾過し、真空中で濃縮
した。この残渣を１００mlの熱ヘキサンに溶解した。溶
液を冷却することにより徐々に結晶化した。最終的に
は、このフラスコを−２０℃とし、濾過して沈澱を回収
した。この固体を氷冷したヘキサンで洗浄し、真空中で
乾燥して、２７ｇ（８８％）の白色固体を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.23(s, 9H) 、4.53(s, 2H) 、7.2-
7.5(m, 7H)、7.68(d,1H)。

【０１００】実施例３ ２−シアノ−４′−メチルビフェニル 脱水したエーテル（１５０ml）中のｐ−ブロモトルエン
（３０ｇ）の溶液に、−７８℃においてペンタン中のｔ
−BuLiの含む溶液（１．７Ｍ）（２１０ml）を滴下用漏
斗を用い、１．５時間かけて徐々に添加した。次いで、
浴を取除き、この混合物を室温でさらに２時間攪拌し
た。次いで、このフラスコの内容物を、事前に調製した
ZnCl₂のエーテル中の溶液（１Ｍ）（１８０ml）と、脱
水したＴＨＦ（３６０ml）との中へ室温において徐々に
添加した（注入管を用いて）。この混合物を、この温度
で２時間攪拌し、スラリーを、乾燥ＴＨＦ（３００ml）
中の２−ブロモベンゾニトリル（２１．３ｇ）とNiCl
₂(Ph₃P)₂（２．１ｇ）との溶液中に添加した（注入管を
用いて）。室温で一晩（１８時間）室温で攪拌した後、
この混合物を、攪拌している氷冷した１ＮのHCl(１５０
０ml）中に、ゆっくりと注いだ。この有機層を分離し、
水相をエーテルで抽出した（３×３００ml）。まとめた
有機層を水、塩水で洗浄した後、MgSO₄ 上で脱水した。
溶剤を除去し、半固体状の粗生成物（３４ｇ）を得た。
本物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：１２）を用いて、
シリカゲルフラッシュカラムで精製し、低融点の固状の
所期のニトリル（２８ｇ、８８％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : 2.42(s, 3H) 、7.2-7.8(m, 8H) ; F
AB／MS： m／e 194 （M⁺+ 1)。

【０１０１】実施例４ ４−ブロモメチル−２′−ニトロビフェニル 工程１ ： ４−メチル−２′−ニトロビフェニル 機械的攪拌装置、頂部に窒素注入口を有する定圧添加用
漏斗及び隔壁を有する１リットル容の３首２４／４０丸
底フラスコを焔で乾燥し、冷却した後、このフラスコに
窒素環境下において、１００mlの無水のテトラヒドロフ
ラン中の２９．０７ｇ（０．１７mol)のｐ−ブロモトル
エンの溶液を仕込んだ。この溶液を−７８℃に冷却し、
攪拌し、ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍの
溶液２００mL（０．３４mol)を、添加用漏斗から、３０
分かけて添加した。添加終了後、冷却用の浴を取除き、
この反応混合物を３０分間攪拌し、室温まで暖めた。次
に、滴下用漏斗にジエチルエーテル中の塩化亜鉛の１．
０Ｍ溶液１７０mL（０．１７mol)を入れ、これを１０分
間かけて反応混合物中に添加した。別の、機械的攪拌
機、窒素注入口及び隔壁を有する１リットル容の３首２
４／４０丸底フラスコを焔で乾燥し、冷却した後、この
フラスコに窒素環境下において４．０４ｇ（６．０mmo
l）のビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（I
I）クロライドと、５０mLの無水テトラヒドロフランと
を入れた。攪拌しながら、トルエン中のジイソブチルア
ルミニウムハイドライドの１．５Ｍ溶液８．０mL（１２
mmol）を、シリンジを用いて、懸濁液中に添加した。室
温において触媒をさらに１０分間攪拌した後、１００mL
の無水テトラヒドロフラン中の１−ブロモ−２−ニトロ
ベンゼンの２３．２３ｇ（０．１１５mol)の溶液を添加
した。次いで、このトリルジンククロライドの懸濁液
を、広口径の注入管を用いて２番目のフラスコに移し
た。この反応混合物を室温でさらに４５分間攪拌し、次
いでロータリーエバポレーターを用いて大部分のテトラ
ヒドロフランを除いた。得られた油状物を酢酸エチル
と、１．０Ｎの塩酸とに分配した。この有機層を、水、
次に塩水で洗浄した後、乾燥し（MgSO₄)、濾過し、蒸発
させた。残渣の油状物を１０％酢酸エチル−ヘキサンで
溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、蒸発、減圧下において乾燥し、粘稠黄色油状の生
成物を得た。¹ H NMR (CDCl₃) : δ 2.36(s, 3H)、7.16-7.24(m, 4
H)、7.38-7.46(m, 2H)、7.55-7.62(m, 1H)、7.80(d, J=
10Hz, 1H) ; MS(FAB) m／e 214 （MH⁺ ）。工程２ ： ４−ブロモメチル−２′−ニトロビフェニル 機械的攪拌機、還流コンデンサー、及びストッパーの付
いた２リットル容の３首２４／４０丸底フラスコに、１
５．４２７ｇ（７２mmol）の４−メチル−２′−ニトロ
［１，１′−ビフェニル］、１．２リットルの四塩化炭
素、１４．１６４ｇ（８０mmol）のＮ−ブロモサクシイ
ミド及び０．５０ｇの２，２′−アゾビス−（２−メチ
ルプロピオニトリル）を入れた。反応混合物を攪拌しな
がら、窒素環境下において４時間還流した後、室温まで
冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣の油
状物を１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画
分を蒸発させ、融点１０９−１１０℃の黄色結晶状固体
の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 4.52(s, 2H)、7.24-7.30(m, 2
H)、7.40-7.52(m, 4H)、7.58-7.65(m, 1H)、7.86(d, J=
10Hz, 1H) ; MS(FAB) m／e 294 （MH⁺ ）。

【０１０２】実施例５ ２−シアノ−４−フルオロ−４′−メチルビフェニル 乾燥トルエン（８mL）中のｐ−トリルトリメチル錫
（１．２６ｇ；４．９６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下
において約５分間脱ガスした。この溶液に、窒素環境下
において２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル
（０．９０１ｇ；４．５１mmol）とPd(PPh₃)₄ （２６０
mg；５mol ％）とを加えた。この反応物を、窒素環境下
において１２時間攪拌還流した後、室温まで冷却した。
この反応混合物をセライトのバッドを通して濾過し、濾
液を減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラム上で
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／CH
₂Cl₂で溶離し、淡黄色固体の標記化合物を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 2.40(s, 3H)、7.28(d,
2H) 、7.34(dd, 1H)、7.40(d, 2H) 、7.44(t, 1H) 、7.
46(dd, 1H) ; MS (FAB) m／e 211 (M⁺ 、 C₁₄H₁₀NFに
対する計算値、 211）。

【０１０３】実施例６ ４′−ブロモメチルビフェニル−２−tert−ブチルスル
ホンアミド 工程１ ： ２−ブロモベンゼン（tert−ブチル）−スル
ホンアミド クロロホルム（４０ml）中の、２−ブロモベンゼンスル
ホニルクロライド（ランカスター（Lancaster)合成）
（２．２１ｇ、８．６５mmol）の溶液に、窒素環境下に
おいて室温でtert−ブチルアミン（アルドリッヒ（Aldr
ich)）（２．３０ml、２１．９mmol）を添加した。この
オレンジ色の溶液を室温で１２時間攪拌した後、混合物
を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０．１５％酢酸エチル−ヘキサン）により、
白色固体の、２−ブロモベンゼン（tert−ブチル）スル
ホンアミドを得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18(d, J=8.5Hz, 1H) 、
7.73(d, J=8.5Hz, 1H)、7.50-7.35(m, 2H)、5.11(s, 1
H) 、1.20(s, 9H) 。工程２ ： ｐ−トリルトリメチル錫 テトラヒドロフラン（５０ml）中のトリメチル錫クロラ
イド（６．９２ｇ、０．０３４７mol)に、窒素環境下に
おいて−１０℃でｐ−トリルマグネシウムブロマイドの
溶液（ジエチルエーテルによる１．０Ｍ溶液）（５３m
l、０．０５３０mol)を滴下添加した。この懸濁液を、
３時間かけて徐々に室温まで加温した後、飽和塩化アン
モニウム溶液（１０ml）を加え、次に沈澱を溶解させる
のに十分な量の水を加えた。この溶液を、３回ジエチル
エーテル−ヘキサン（１：１）で抽出した。まとめに有
機相を塩水で洗浄後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減
圧下で溶剤を除いた。その残渣を減圧蒸留し、無色液体
（３９−４０℃、０．１mmHg）を得た。これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）で、さ
らに精製し、無色で液状のｐ−トリルメチル錫を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40(d, J=7.7Hz, 2H) 、
7.19(d, J=7.7Hz, 2H)、2.34(s, 3H) 、0.30(s, 9H) 。工程３ ： ４′−メチルビフェニル−２−tert−ブチル
スルホンアミド 窒素環境下において９０℃で、２−ブロモベンセン（te
rt−ブチル）スルホンアミド（１．００ｇ、３．９２mm
ol）、ｐ−トリル−トリメチル錫（１．９５ｇ、６．６
７mmol）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウ
ム（II）クロライド（アルドリッヒ（Aldrich)）（１６
５mg、０．２３５mmol）及びジメチルスルホンアミド
（２５ml）を５時間攪拌した。この黒色の懸濁液を室温
まで冷却した後、セライトのパッドを通して濾過し、テ
トラヒドロフランで洗浄した。無色の濾液を蒸発乾固さ
せた後、クロマトグラフィー（シリカゲル、８、１０％
酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、白色の固体の４′−メ
チルビフェニル−２−tert−ブチルスルホンアミドを得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.16(d, J=7.9Hz, 1H) 、
7.60-7.37(m, 4H)、7.36-7.24(m, 3H)、3.57(s, 1H) 、
2.42(s, 3H) 、0.99(s, 9H) 。工程４ ： ４′−ブロモメチルビフェニル−２−tert−
ブチルスルホンアミド Ｎ−ブロモサクシイミド（０．３８７ｇ、２．１７mmo
l）、ａ，ａ′−アゾイソブチロニトリル（触媒用）、
４′−メチル−ビフェニル−２−tert−ブチルスルホン
アミド（０．５５ｇ、１．８１mmol）及び四塩化炭素
（５０ml）を攪拌しながら、３時間還流加熱した。室温
まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１
０、２０％酢酸エチル−ヘキサン）により、白色の固体
の４′−ブロモ−メチルビフェニル−２−tert−ブチル
スルホンアミド（純度７７％（残余の物質は４′−ジブ
ロモメチルビフェニル−２−tert−ブチルスルホンアミ
ド）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.17(dd, J=7.5, 1.6Hz,
1H) 、7.68-7.45(m, 6H)、7.31(dd, J=7.5, 1.6Hz, 1
H)、4.55(s, 2H) 、3.52(s, 1H) 、1.00(s, 9H)。

【０１０４】実施例６Ａ ４′−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブチ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−スルホンアミド 工程１ ： ２−ブロモベンゼン（Ｏ−tert−ブチル）−
Ｎ−ヒドロキシ−スルホンアミド クロロホルム（１０ml）中の２−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロライド（ランカスター（Lancaster)合成）
（１．０ｇ、４．０mmol）の溶液に、窒素環境下におい
て、０℃でＯ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸
（フルカ（Fluka)）（０．６ｇ、４．７７mmol）を、３
回に分して添加した。この溶液を室温で１８時間攪拌し
た後、メチレンクロライド（２０ml）で稀釈した。有機
相を５％クエン酸、次に水で洗浄した後、MgSO₄ で乾燥
した。減圧下で溶剤を留去し、白色固体状の粗生成物を
得た。次に、これをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、白
色の固体状の２−ブロモベンゼン（Ｏ−tert−ブチル）
Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミド（１．１２ｇ、８９
％）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.15(dd, J=7.5, 2.1Hz,
1H) 、7.75(d, J=7.6,1.8Hz, 1H) 、7.55-7.35(m, 3
H)、5.11(s, 1H) 、1.21(s, 9H) 。 FAB - MS :309 (M+
H) 。工程２ ： ４−メチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−ブ
チル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（６ml）中の２−ブロモベン
ゼン（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンア
ミド（０．３１ｇ、１．１８mmol）、ｐ−トリルトリメ
チル錫（０．３ｇ、１．１８mmol）及びビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（アルド
リッヒ（Aldrich)）（０．０３６ｇ）の溶液を、窒素環
境下において９０℃で６時間攪拌した。黒色の懸濁液を
室温まで冷却した後、セライトのパッドを通して濾過
し、テトラヒドロフランで洗浄した。無色の濾液を蒸発
乾固し、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、８％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、半固体状の
塊の標記化合物を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.15(d, J=7.8, 1.6Hz, 1
H)、7.67-7.50(m, 2H)、7.36-7.24(m, 5H)、5.78(s, 1
H) 、2.42(s, 3H) 、1.08(s, 9H) 。 FAB - MS: 320 (M
+H) 。工程３ ： ４´−ブロモメチルビフェニル−２−（Ｏ−
tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド 四塩化炭素（１０ml）中のＮ−ブロモサクシイミド
（０．１４ｇ、０．７８mmol）、ａ，ａ′−アゾイソブ
チロニトリル（１０mg）及び４′−メチルビフェニル−
２−（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンア
ミド（０．２５ｇ、０．７８mmol）の混合物を７時間還
流した。この混合物を室温まで冷却した後、濾過し、濾
液を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサン）により、
白色固体の４′−メチルビフェニル−２−（Ｏ−tert−
ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドを得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.15(d, J=7.8Hz, 1H) 、
7.70-7.30(m, 7H)、5.72(s, 1H) 、4.55(s, 2H) 、1.08
(s, 9H) 。 FAB - MS : 398 、400 (M+H) 。

【０１０５】２−アルキル−キナゾリン−４（１Ｈ）−オンの製造 実施例７ ２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦの２０ml中の２−アミノ−５−メチル安息香
酸３．０ｇの溶液に、０℃で２００mgのＤＭＡＰ、次い
で６．０７ｇ（６０mmol）のトリエチルアミンと、５．
０２ｇ（４０mmol）のバレリルクロライドとを添加し
た。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。この混
合物を１１０℃に加熱し、中間体キノオキサゾロン（rf
＝０．８、４０％酢酸エチル／ヘキサン）の生成をＴＬ
Ｃによって確認した。中間体の生成が完了した後、１０
ｇ（１００mmol）の NH₄CO₃ を注意しながら添加した。
キノキサゾロンの消失と極性（rf＝０．４、４０％酢酸
エチル／ヘキサン）のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンの
生成とを確実ならしめるために、加熱を継続した。この
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mLのエーテル
と５０mLの水との中に取り出した。この混合物を濾過
し、残渣を２０mLのエーテルで洗浄した後、濾液は廃棄
した。この残渣をMeOHから再結晶し、白色の結晶状固体
の１．０７ｇ（５mmol）を得た。全体の収率２５％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.94(t, 3H, J=6.7Hz)、1.50(m, 2
H) 、1.83(m, 2H) 、2.49(s, 3H) 、2.78(t, 2H) 、7.6
0(m, 2H) 、8.05(m, 1H) 。 Anal (C₁₃H₁₆N₂O)、C 、H
、N 。

【０１０６】実施例８ ６−メチル−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン バレリルクロライドの代りに、ブチリルクロライドを使
用し、２−ブチル誘導体と同じ方法で、２−プロピル誘
導体を調製した。生成物はヘキサン／アセトンから再結
晶し、白色の結晶を得た。収率３２％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 11.51(bs, 1H) 、8.08(s, 1H) 、7.
60(s, 2H) 、2.78(3 line m, 2H)、2.01(s, 3H) 、1.92
(m, 2H) 、1.09(t, 3H) 。

【０１０７】実施例９ ２−ブチル−７−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン バレリルクロライドと２−アミノ−４−メチル安息香酸
を用い、実施例７と同じ方法。生成物はMeOHから再結晶
し、０．９１ｇ（４．２mmol）を回収した。全体の収率
２１％。¹ H NMR (CDCl₃) : 0.99(t, 3H, J=7.4Hz)、1.49(m, 2
H) 、1.86(m, 2H) 、2.50(s, 3H) 、2.76(t, 2H, J=7.8
1Hz) 、7.28(d, 1H, J=8.3Hz)、7.49(s, 1H) 、8.15(d,
1H, J=8.3Hz)。 Anal (C₁₃H₁₆N₂O) 、C 、H 、N 。

【０１０８】実施例１０ ２−ブチル−ナフト［２，３−ｅ］キナゾリン−４（１
Ｈ）−オン バレロイルクロライドと、２−アミノナフトエ酸を用
い、実施例７と同じ方法。生成物はMeOHから再結晶し
た。所期の生成物と一緒に汚染物質が結晶化された。汚
染物質は ¹Ｈ−ＮＭＲにより、生成物の２５％である。
１．６ｇ（５９％収率）を回収。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.97(t, 3H, J=7.3Hz)、1.42(m, 2
H) 、1.75(m, 2H) 、2.48(t, 2H, J=7.4Hz)、7.42(t, 1
H, J=7.8Hz)、7.54(t, 1H, J=8.3Hz)、7.77(d,1H,J=7.8
Hz)、7.82(d, 1H, J=8.31Hz) 、8.07(s, 1H) 、9.08(s,
1H) 、10.89(bs, 1H) 。

【０１０９】実施例１１ ２−ブチル−５−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １６mmol規模で、バレロイルクロライドと、２−アミノ
−６−メチル安息香酸とを用い、実施例７と同じ方法を
行なった。濃縮した反応混合物を５０mLのエーテルと５
０mLの水で稀釈した。この混合物を数分間攪拌した後、
減圧濾過した。濾過時に、さらに濾液中に結晶状物質が
生成した。この濾液は再び濾過した。この操作をさらに
２回反復した。沈澱を集め、まとめた。エーテル相を水
相からデカントし、１５mLまで濃縮した。次いで２５mL
のヘキサンを加え、この混合物を濾過した。まとめた沈
澱をMeOH／H₂O から再結晶し、綿毛状の白色結晶の０．
７３ｇ（３．３７mmol）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.98(t, 3H, J=7.38Hz) 、1.48(m,
2H) 、1.87(m, 2H) 、2.75(dd, 2H, J=8.09Hz)、2.89
(s, 3H) 、7.20(d, 1H, J=6.73Hz) 、7.56(m, 1H) 、1
1.68(bs, 1H) 。

【０１１０】実施例１２ ２−ブチル−６，８−ジメチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン １２mmol規模で、バレロイルクロライドと、２−アミノ
−５，８−ジメチル安息香酸とを用い、実施例７と同じ
方法を行なった。エーテル／水混合物を濾過して得た生
成物をMeOHから再結晶した。 ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ
は、分離された生成物が所期のキナゾリンの５０％と、
汚染物質との混合物であることを示した。この物質の
０．５ｇをフラッシュシリカの５mL上で濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィーカラムの表面に施与した。カラ
ムを、６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。最初
の溶離化合物（０．１４ｇ）は、所期の生成物のＴＬＣ
で均質な試料として、集めた。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.99(t, 3H, J=7.32Hz) 、1.48(m,
2H) 、1.85(m, 2H) 、2.44(s, 3H) 、2.58(s, 3H) 、2.
75(dd, 2H, J=7.87, 7.87Hz) 、7.43(s, 1H)、7.91(s,
1H) 、10.70(bs, 1H) 。

【０１１１】実施例１３ ２−ブチル−８−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １mmol規模で、バレロイルクロライドと２−アミノ−６
−メチル安息香酸を用い、実施例７と同じ方法を行なっ
た。濃縮した反応混合物を２０mLのエーテル／２０mLの
水で稀釈した。この混合物を濾過した。エーテル相を分
離し、乾燥（MgSO₄)後濾過、濃縮した。この残渣をシリ
カ上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、５０％
の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、綿毛状黄色固体の
４８mg（０．２２mmol）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.02(t, 3H) 、1.52(m, 2H) 、1.88
(m, 2H) 、2.62(s, 3H) 、2.79(dd, 2H)、7.35(dd, 1
H)、7.61(d, 1H) 、8.12(d, 1H) 。FABMS : 217(M⁺+1)
C₁₃H₁₆N₂O に対する計算値。

【０１１２】実施例１４ ２−ブチル−６−イソプロピルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン １６mmol規模でバレロイルクロライドと２−アミノ−５
−イソプロピル安息香酸を用い、実施例７と同じ方法を
行なった。濃縮した混合物を２０mLの水と２０mLのエー
テルとに分配した。濾過により微細な白色の沈澱を得
て、これをMeOH／水から再結晶した。最初の生成物とし
て０．５６ｇの綿毛状白色結晶を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.99(t, 3H, J=7.3Hz)、1.32(d, 6
H, J=6.89Hz) 、1.48(m, 2H) 、1.85(m, 2H) 、2.77(3
line m, 2H, J=7.9Hz) 、3.06(m, 1H) 、7.65(m, 2H)
、8.11(s, 1H) 、11.22(bs, 1H) 。FABMS : 245 (M⁺ +
1) C₁₅H₂₀N₂Oに対する計算値。

【０１１３】実施例１５ ２−ブチル−６−チオメチルキナゾリン−４（１Ｈ）−
オン 実施例７に記載したものと同じ方法を行なった。しか
し、反応混合物へエーテル／水を添加した際に、キナゾ
リノンの沈澱は生成されなかった。水相をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO₄
上で乾燥した。この混合物を濾過し、減圧濃縮し、所期
の生成物と２−（Ｎ−バレロイル−アミノ）−５−チオ
メチルベンザミドとの混合物を得た。この混合物を１Ｎ
のNaOH水溶液の２等量と１００℃で、透明な溶液が得ら
れるまで加熱した。この溶液を冷却し、酸性とし、濾過
して淡黄色の沈澱を得た。生成物をMeOHから再結晶し、
標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃-300 MHz) : 1.00(t, 3H, J=7.3Hz)、1.
50(m, 2H) 、1.86(m,2H)、2.58(s, 3H) 、2.76(3 line
m, 2H, J=7.9Hz) 、7.62(m, 2H) 、8.03(d,1H, J=1.9H
z)、11.11(bs, 1H) 。

【０１１４】実施例１６ ６−ニトロ−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン ２００mlのCH₂Cl₂中の１６．３ｇ（０．１mol)の２−ア
ミノ−５−ニトロベンゾニトリルの溶液に、０℃で、２
１ml（０．１５mol)のトリエチルアミン、ついで０．３
ｇのＤＭＡＰと１１．７１ｇ（０．１１mol)のブチリル
クロライドとを添加した。この反応混合物を室温まで加
温し、次いで一晩５０℃に加熱した。この溶液を１Ｎ
HCl(１×２０ml）、水（１×２０ml）、飽和NaHCO₃（２
×２０ml）及び塩水（１×２０ml）で洗浄し、MgSO₄ 上
で乾燥した。この溶液を濾過し、減圧濃縮した。この残
渣を２００mlのMeOHに溶解し、これに５Ｍ NaOH溶液の
４４ml（０．２２mol)を加え、ついで２５ml（０．２２
mol)の３０％ H₂O₂ と５０mlの水とを滴下添加した。こ
の混合物を４時間還流し、冷却し、濾過した。この濾液
を１Ｎ HCl を用いて酸性とし、得られた沈澱を濾過、
回収した。この残渣をMeOHから再結晶し、標記の化合物
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.10(t, 3H, J=7.4Hz)、1.93(m, 2
H) 、2.79(3 line m, 2H,J=7.3Hz) 、7.80(d, 1H, J=8.
9Hz)、8.55(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz)、9.14(bs,1H)。

【０１１５】実施例１７ ２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ６mlのCH₂Cl₂中の５００mgの２−アミノベンゾニトリル
（４．２３mmol）、５１４mgのトリエチルアミン（５．
０８mmol）、及び５０mgのＤＭＡＰ（０．４１mmol）の
溶液に、０℃で５６２mgのバレリルクロライド（４．６
６mmol）を１分かけて滴下添加した。この混合物を室温
まで加温し、２０分間攪拌した。次いでこの混合物を水
と塩水で稀釈した後、エーテルで３回抽出した。有機物
をまとめ、MgSO₄ 上で乾燥し、減圧下において溶剤をス
トリップし、ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを含む液
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製
した。ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを含む液におけ
るＲ_f は０．２２。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8.42(d, 1H)、7.60-7.10
(m, 2H)、6.72(m, 1H)、4.40(br s, 1H)、2.46(t, 2H)
、1.74(m, 2H) 、1.43(m, 2H) 、0.97(t, 3H)。 ９０mLのメタノール中の５．１ｇのアミドの溶液に、室
温で、２２mLの３Ｎ．NaOHと１０mlの３０％ H₂O₂ とを
添加した。この混合物を３０分間還流し、減圧下で濃縮
した。水と飽和 NH₄Clとを添加し、この混合物をエーテ
ルで３回抽出した。有機抽出液をまとめ、MgSO₄ 上で乾
燥した後、濾過し、減圧濃縮し、この残渣をヘキサン／
アセトンから再結晶し、白色針状の生成物を２つ得た。
２．２ｇ、収率４３％。CH₂Cl₂中の２０％酢酸エチルに
おけるＲ_f は０．１６。¹ H-NMR (CDCl₃) : 8.29(m, 1H) 、7.81-7.68(m, 2H)、
7.47(m, 1H) 、2.79(3line m, 2H)、1.87(m, 2H) 、1.5
1(m, 2H) 、1.00(t, 1H) 。

【０１１６】実施例１８ ６−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 乾燥CCl₄の１００mL中の実施例８の生成物の２．６ｇ
（１２mmol）の懸濁液に、２．５６ｇのＮ−ブロモサク
シイミド、ついで２００mgのベンゾイルパーオキサイド
を添加した。この反応混合物を４５分間還流加熱した。
この時点において沈澱が生成した。この反応混合物を減
圧濃縮し、残渣を１５０mLの酢酸エチルと、１００mLの
水とに分配した。この混合物を振とうし、濾過して、標
記化合物を得た。この濾液を２相に分け、有機相を７５
mLの飽和NaHCO₃溶液、ついで７５mLの水及び７５mLの塩
水で洗浄した。有機相をMgSO₄ 上で乾燥した後濾過し、
濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶
して精製し、上記により回収されたものと同じ生成物
が、さらに得られた。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.00(t, 3H, J=7.33Hz) 、1.49(m,
2H) 、1.84(m, 2H) 、2.77(3 line m, 2H, J=7.7Hz) 、
4.61(s, 2H) 、7.68(d, 1H, J=8.4Hz)、7.80(dd,1H, J=
8.4, 2.1Hz)、8.27(d, 1H, J=2.1Hz)、11.02(bs, 1H)
。

【０１１７】実施例１９ ５−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 実施例１１の生成物を、実施例１９のように処理し、白
色の固体の標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.0(t, 3H, J=7.3Hz) 、1.53(m, 2
H) 、2.90(m, 2H) 、2.81(3 line m, 2H, J=7.98Hz)、
5.31(s, 2H) 、7.45(m, 1H) 、7.71(m, 2H) 、11.28(b
s, 1H) 。

【０１１８】実施例２０ ６−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン １５mLの乾燥ＤＭＦ中の実施例１８で調製したキナゾリ
ノンの２．１ｇ（７．０mmol）の溶液に、１．７４ｇ
（２０．０mmol）の酢酸ナトリウムを加えた。この混合
物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空濃
縮し、残渣を１００mLのCH₂Cl₂に溶解した。この溶液
を、水（３×２０mL）、塩水（１×２０mL）で洗浄した
後、MgSO₄ 上で乾燥した。この混合物を濾過し、真空下
で濃縮した。残渣をMeOH／H₂O から再結晶し、無色の固
体の標記化合物を得た。収率６８％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.99(t, 3H, J=7.32Hz) 、1.50(m,
2H) 、1.83(m, 2H) 、2.14(t, 3H) 、2.77(3 line m, 2
H, J=7.71Hz)、5.23(s, 2H) 、7.69-7.78(m, 2H)、8.25
(s, 1H) 、10.90(bs, 2H) 。

【０１１９】実施例２１ ５−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 実施例１９の生成物を、実施例２０のように処理し、酢
酸エチルから再結晶して、所期のアセチル化生成物を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.98(t, 3H, J=7.38Hz) 、1.50(m,
2H) 、1.88(m, 2H) 、2.19(s, 3H) 、2.77(3 line m, 2
H, J=7.93Hz)、5.85(s, 2H) 、7.48(m, 1H) 、7.70(m,
2H) 、11.65(bs, 1H) 。

【０１２０】実施例２２ ２−ブチル−６−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ブチロイルクロライドの代りに、ペンタノイルクロライ
ドを使用して上記の実施例１６に準じて標記化合物を調
製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 1.02(t, 3H, J=7.32Hz) 、1.52(m,
2H) 、1.90(m, 2H) 、2.82(dd, 2H, J=8.03Hz)、7.82
(d, 1H, J=9.01Hz) 、8.56(dd, 1H, J=2.6, 8.9Hz)、9.
14(d, 1H, J=2.71Hz) 。

【０１２１】３−Ｎ−アルキル−２−アルキルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オンの製造 ３−Ｎ−アルキル化−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの
一般的合成法を以下に記す。この方法によって調製され
る化合物のクロマトグラフィー条件、収率、及びスペク
トルのデータを示す。乾燥ＤＭＦの２mL中の１．１mmol
のNaH の懸濁液を、０℃において窒素環境下で固体状の
１mmolのキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（調製した大部
分のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンは、ＤＭＦに不溶性
である）で処理した。キナゾリン−４（１Ｈ）−オンが
脱プロトン化され、溶解されるために、直ちに水素の発
生が観察されよう。３０分後、この溶液を室温まで加温
し、さらに３０分間置く。この溶液を０℃に冷却し、こ
れに、ＤＭＦ中の１mmolの適切な４−ブロモメチル−
２′−置換−ビフェニルの溶液を加える。３０分後、こ
の反応混合物を室温まで加温し、一夜攪拌する。この溶
液を真空濃縮し、残渣を５０mLの酢酸エチルに溶解させ
る。この溶液を、水（３×１０mL）、と塩水（２×１０
mL）とで洗浄する。有機相をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮する。この残渣を下記のように精製す
る。

【０１２２】実施例２３ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例１７の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェ
ニルで、アルキル化した。この生成物を１％酢酸エチル
／メチレンクロライドで溶離するシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8.32(m, 1H)、7.76(m, 2
H) 、7.46(m, 2H) 、7.38(m, 1H) 、7.32-7.18(m, 5
H)、5.46(bs, 2H)、2.79(3 line m, 2H)、1.80(m,2H)、
1.44(m, 2H) 、1.23(s, 9H) 、0.95(t, 3H) 。

【０１２３】実施例２４ ２−ブチル−３−［（２′−（シアノ）ビフェ−４−ニ
ル）メチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１７の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−シアノビフェニルでアルキル化し
た。この生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｃシリカカラムで精製した。
３０％酢酸エチル／ヘキサンにおけるＲ_f は０．１３。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8.32(m, 1H)、7.84-7.59
(m, 7H)、5.46(bs, 2H)、2.79(3 line m, 2H)、1.80(m,
2H) 、1.44(m, 2H) 、0.94(t, 3H) 。

【０１２４】実施例２５ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−８−メチルキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン 実施例１３の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェ
ニルでアルキル化した。この生成物を１２．５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。収率５８％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.95(t, 3H, J=7.3Hz)、1.23(s, 9
H) 、1.44(m, 2H) 、1.85(m, 2H) 、2.62(s, 3H) 、2.7
9(dd, 2H, J=7.65, 7.65Hz)、5.45(bs, 2H)、7.20-7.50
(m, 8H)、7.59(dd, 1H, J=1.1, 8.47Hz) 、7.77(dd, 1
H, J=1.6, 7.7Hz)、8.16(dd, 1H, J=1.2, 7.7Hz)。 FAB
MS, 483 (M⁺ +1) 。

【０１２５】実施例２６ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−６−メチルキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン 実施例７の記載により調製したキナゾリノンを、４−ブ
ロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェニ
ルで、アルキル化した。この生成物を１５％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。収率４３％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.95(t, 3H, J=7.3Hz)、1.23(s, 9
H) 、1.43(m, 2H) 、1.79(m, 2H) 、2.49(s, 3H) 、2.7
7(dd, 2H, J=8.0, 8.0Hz)、5.46(bs, 1H)、7.19-7.60
(m, 10H) 、7.77(dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz)。 FABMS, 483
(M⁺ +1) 。

【０１２６】実施例２７ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−６−ニトロキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン 実施例１６の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ルで、アルキル化した。この生成物を、２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.96(t, 3H, J=7.38Hz) 、1.25(s,
9H) 、1.45(m, 2H) 、1.83(m, 2H) 、2.84(dd, 2H, J=
8.08Hz)、5.47(bs, 2H)、7.20-7.50(m, 8H)、7.78(d, 1
H, J=9.07Hz) 、8.53(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz)、9.18(d,
1H, J=2.5Hz)。 FABMS, m／z 514 (M ⁺ +1)。

【０１２７】実施例２８ ２−ブチル−３−［（２′−シアノビフェ−４−ニル）
−メチル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例７の記載により調製したキナゾリノンを、４−ブ
ロモメチル−２′−シアノビフェニルで、アルキル化し
た。この生成物を２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｃシリカゲルカラムで精製
した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.92(t, 3H, J=7.5Hz)、1.42(m, 2
H) 、1.77(m, 2H) 、2.48(s, 3H) 、2.77(dd, 1H, J=8.
0, 8.0Hz)、5.46(bs, 3H)、7.30(d, 1H, J=7.9Hz)、7.4
0-7.65(m, 7H)、7.74(d, 1H, J=7.9Hz)、8.09(s, 1H)
。

【０１２８】実施例２９ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］７−メチルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オン 実施例９の記載により調製したキナゾリノンを、４−ブ
ロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
で、アルキル化した。この生成物を、２０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.95(t, 3H, J=7.33Hz) 、1.23(s,
9H) 、1.42(m, 2H) 、1.79(m, 2H) 、2.50(s, 3H) 、2.
77(dd, 2H, J=7.9, 7.9Hz)、5.44(bs, 2H)、7.20-7.51
(m, 9H)、7.76(dd, 1H, J=1.31, 7.71Hz)、8.19(d, 1H,
J=8.13Hz) 。 Anal (C₃₁H₃₄N₂O₃)、C 、H 、N 。

【０１２９】実施例３０ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］ナフト−［２，３−
ｅ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１０の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェ
ニルで、アルキル化した。この生成物を１５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｂシリ
カゲルカラムで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.97(t, 3H, J=7.27Hz) 、1.24(s,
9H) 、1.46(m, 2H) 、1.85(m, 2H) 、2.82(dd, 2H, J=
8.2, 8.2Hz)、5.49(bs, 2H)、7.2-7.61(m, 9H)、7.76
(d, 1H, J=7.1Hz)、7.97(d, 1H, J=8.6Hz)、8.06(d, 1
H, J=7.9Hz)、8.17(s, 1H) 、8.94(s, 1H) 。

【０１３０】実施例３１ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−６，８−ジメチル
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１２の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェ
ニルで、アルキル化した。この生成物を１７％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｂシリ
カカラムで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.95(t, 3H, J=7.2Hz)、1.23(s, 9
H) 、1.42(m, 2H) 、1.83(m, 2H) 、2.43(s, 3H) 、2.5
8(s, 3H) 、2.77(dd, 2H, J=7.7Hz) 、5.44(bs,2H)、7.
19-7.48(m, 8H)、7.76(d, 1H, J=6.2Hz)、7.95(s, 1H)
。

【０１３１】実施例３２ ２−プロピル−３−［（２′−（シアノ）ビフェ−４−
ニル）メチル］−６−メチル−キナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 実施例８の記載により調製したキナゾリノンを、４−ブ
ロモメチル−２′−シアノビフェニルで、アルキル化し
た。この生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｃシリカカラムで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 8.10(s, 1H) 、7.79-7.25(m, 10H)
、5.49(bs, 2H)、2.76(3line m, 2H)、2.49(s, 3H) 、
1.84(m, 2H) 、1.02(t, 3H, J=7.4Hz)。

【０１３２】実施例３３ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビフェ−４−ニル−メチル］−５−メチルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オン 実施例１１の記載により調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフェ
ニルで、アルキル化した。この生成物を１７％の酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣロバー（Lobar)Ｂシ
リカカラムで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.95(t, 3H, J=7.3Hz)、1.22(s, 9
H) 、1.43(m, 2H) 、1.79(m, 2H) 、2.76(dd, 2H, J=7.
7, 7.7Hz)、2.87(s, 3H) 、5.40(bs, 2H)、7.18-7.59
(m, 10H) 、7.77(dd, 1H, J=1.4, 7.4Hz)。

【０１３３】実施例３４ ２−ブチル−６−メチル−３−［（２′−ニトロビフェ
−４−ニル）メチル］−キナゾリノン ４．０mLのジメチルホルムアミド中の０．１１１ｇ
（０．５１mmol）の２−ブチル−６−メチルキナゾリノ
ンの溶液に、水素化ナトリウムの６０％油分散液の０．
０２２ｇを添加し、得られた混合物を室温において窒素
環境下で攪拌した。水素の発生が停止してから３０分後
に、この反応混合物に０．１５０ｇ（０．５１mmol）の
４−ブロモメチル−２′−ニトロビフェニルを添加し
た。室温で２時間攪拌を続けた後、反応混合物を水と酢
酸エチル中とに分配した。この有機層を抽出し、水と塩
水とで洗浄した後、乾燥（MgSO₄)し、濾過後蒸発させ
た。残渣の油状物を、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶
離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、無色油状物の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 0.91(t, J=10Hz, 3H)、1.34-1.4
7(m, 2H)、1.69-1.80(m,2H)、2.46(s, 3H) 、2.74(t, J
=11Hz, 2H) 、5.43(s, 2H) 、7.18-7.28(m, 4H)、7.36
(d, J=12Hz, 1H) 、7.45(t, J=12Hz, 1H) 、7.52-7.62
(m, 3H)、7.83(d, J=12Hz, 1H) 、8.08(s, 1H) ; MS
(FAB) m／e 428 (MH⁺ ) 。

【０１３４】実施例３５ ３−［（２′−アミノビフェ−４−ニル）メチル］−２
−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン １５mLの無水エタノール中の０．１２７ｇ（０．３０mm
ol）の実施例３４からの、２−ブチル−６−メチル−３
−［（２′−ニトロビフェ−４−ニル）−メチル］キナ
ゾリノンの溶液に、０．０３０ｇの１０％パラジウム粉
末炭素触媒を添加し、得られた混合物を、Parr装置内で
３５psi 水素環境下で水素化した。１時間後、反応混合
物のＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル−ヘキサン）は完全
な還元を示した。この混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾
固し、粘稠な油状物を得た。これをさらに精製すること
なく、次の工程に直接使用した。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 0.91(t, J=10Hz, 3H)、1.36-1.47
(m, 2H)、1.70-1.82(m,2H)、2.47(s, 3H) 、2.77(t, J=
11Hz, 2H) 、3.72(br s, 2H)、5.44(s, 2H) 、6.70-6.8
3(m, 2H)、7.04-7.16(m, 2H)、7.23(d, J=14Hz, 2H) 、
7.39(d, J=14Hz, 2H) 、7.56(s, 2H) 、8.08(s, 1H) ;
MS (FAB) m／e 398 (MH⁺ ) 。

【０１３５】実施例３６ ２−ブチル−３−［２′−（ｔ−ブトシキカルボニル）
ビフェ−４−ニル）−メチル］−６−イソプロピルキナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦ（５ml）中の水素化ナトリウム（５０％油懸
濁液で０．０３４ｇ）の懸濁液に、２−ｎ−ブチル−６
−イソプロピルキナゾリン−４−オン（実施例１４の記
載により調製）（０．２ｇ、０．７６mmol）を加え、室
温で１．５時間攪拌した。この時点において４−ブロモ
メチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
（０．２９ｇ、０．７７mMol) を添加し、この混合物を
室温で１８時間攪拌した。分離した粗生成物を、キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オンのアルキル化に対する一般的な
方法の記載により処理した後、１％メタノールを含むメ
チレンクロライドを用いてシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、白色の無定形固体の標記化
合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.97(t, 3H, J=7.35Hz) 、1.19(s,
9H) 、1.31(d, 6H, J=6.9Hz)、 1.45(m, 2H)、1.81(m,
2H) 、2.95(t, 2H, J=7.7Hz)、3.07(m, 1H) 、5.69(s,
2H) 、7.33-7.94(m, 11H) 。 FAB-MS : m／e 455 (M+
H) 、909 (2M+H)。

【０１３６】実施例３７ ６−アミノ−２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトシ
キカルボニル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン ７．５mLのMeOH中に、０．１１ｇ（０．２１mmol）の２
−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブトシキカルボニル）
ビフェ−４−ニル）メチル］−６−ニトロキナゾリン−
３（１Ｈ）−オン（実施例２７）を懸濁させ、常圧の水
素ブランケット下で、１０％Ｐｄ／Ｃの５５mgで水素化
した。１時間後、この反応混合物をセライトに通して濾
過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、白色の泡状物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.94(t, 3H, J=7.Hz) 、1.23(s, 9
H) 、1.41(m, 2H) 、1.79(m, 2H) 、2.74(3 line m, 2
H, J=7.7Hz) 、5.44(bs, 2H)、7.05-7.57(m, 10H) 、7.
77(d, J=7.5Hz) 。

【０１３７】実施例３８ アセトアミド−２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブト
シキカルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル］キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン ０．７５mLのCH₂Cl₂中の実施例３７による生成物の２０
mgに、室温で４．３μＬの無水酢酸を添加した。６時間
後に、この反応混合物に、２μＬの無水酢酸をさらに添
加した。この溶液を７時間攪拌し、１０mLの酢酸エチル
で稀釈し、水（３×５mL）、塩水（１×５mL）で洗浄
後、MgSO₄ 上で乾燥した。この溶液を濾過後、真空下で
濃縮し、白色固体の標記化合物を得た。¹ H-NMR (CD₃OD) : 0.65(t, 3H, J=7.3Hz)、0.91(s, 9
H) 、1.12(m, 2H) 、1.48(m, 2H) 、1.87(s, 3H) 、2.6
3(3 line m, 2H, J=7.7Hz) 、5.21(bs, 2H)、6.92-7.39
(m, 10H) 、7.67(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz)、8.19(d, 1H,
J=2.5Hz)。 FABMSm／z 526 (M⁺ +1) C₃₂H₃₅N₃O₄に対す
る計算値。

【０１３８】２−ブチル−３−［（２′−（カルボキ
シ）ビフェ−４−ニル）−メチル］−アルキルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オンの合成 ｔ−ブチルエステルから、カルボン酸を調製する一般的
方法は下記の通りである；１mlの乾燥CH₂Cl₂中の１mmol
のエステルに、室温で、０．５mLのトリフルオロ酢酸を
添加した。この溶液を、一晩窒素環境下で攪拌し、減圧
下で濃縮した。この反応生成物を０．５mLのCH₂Cl₂と３
mLのトルエンとの混合液に溶解した後、再び減圧下で濃
縮した。この残渣を減圧下で一晩乾燥した。いづれの不
純物も、フラッシュクロマトグラフィーで除去された。

【０１３９】実施例３９ ６−アセトアミド−２−ブチル−３−［（２′−（カル
ボキシ）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 実施例３８による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。５：９５：１のMeOH：CH₂Cl₂：HO
Acで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製
で、白色の固体を得た。¹ H-NMR (CD₃OD) : 0.61(t, 3H, J=7.43Hz) 、1.12(m,
2H) 、1.42(m, 2H) 、1.86(s, 3H) 、2.52(3 line m, 2
H, J=7.4Hz) 、5.18(bs, 2H)、6.85-7.22(m, 8H)、7.19
(d, 1H, J=7.3Hz)、7.46(d, 1H, J=7.3Hz)、7.69(dd, 1
H, J=2.2, 8.8Hz)、8.12(d, 1H, J=2.22Hz) 。 FABMS m
／z 470 (M⁺ +1) C₂₈H₂₇N₃O₄に対する計算値。

【０１４０】実施例４０ ６−アミノ−２−ブチル−３−［（２′−（カルボキ
シ）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例３７による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。６０：４０：１の酢酸エチル：ヘ
キサン：酢酸で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製。生成物は濃縮時きわめて不
溶性であり、白色固体を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.87(t, 3H, J=7.37Hz) 、1.35(m,
2H) 、1.69(m, 2H) 、2.71(3 line m, 2H, J=6.9Hz) 、
3.2-4.5(bs, 4H) 、5.41(bs, 2H)、7.05-7.59(m,10H)
、7.54(bs, 1H)。

【０１４１】実施例４１ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２３による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。この粗生成物を、１：１：３８：
６０の酢酸／MeOH／ヘキサン／メチレンクロライドで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 9.60-8.50(bs, 1H) 、8.30(m, 1H)
、7.94(m，1H) 、7.71(m, 2H) 、7.58-7.37(m, 3H)、
7.32(m, 3H) 、7.19(m, 2H) 、5.45(bs, 2H)、2.75(3 l
ine m, 2H)、1.67(m, 2H) 、1.34(m, 2H) 、0.84(t, 3
H) 。 FABMS m／z413(M⁺ +1) 。

【０１４２】実施例４２ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 実施例３３による生成物は、上記の一般的方法についで
脱保護基された。粗製の濃縮反応混合物は、ＴＬＣ及び
ＮＭＲで均質であった。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.88(t, 3H, J=7.21) 、1.43(m, 2
H) 、1.69(m, 2H) 、2.87(s, 3H) 、3.13(dd, 2H, J=8.
0, 8.0Hz)、5.46(bs, 2H)、7.21-7.36(m, 5H)、7.43(d,
2H，J=8.74Hz) 、7.58(t, 1H, J=7.4Hz)、7.69-7.81
(m, 2H)、7.96(d,1H, J=7.8Hz)。

【０１４３】実施例４３ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−ナフト［２，３−ｅ］−キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン 実施例３０による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。粗製の濃縮反応混合物はＴＬＣ及
びＮＭＲで均質であった。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.91(t, 3H, J=7.22Hz) 、1.49(m,
2H) 、1.75(m, 2H) 、3.20(bdd, 2H, J=7.6, 7.6Hz) 、
5.52(bs, 2H)、7.20-7.35(m, 5H)、7.42(t, 1H，J=7.7H
z) 、7.55(t, 1H, J=7.3Hz)、7.68(t, 1H, J=7.3Hz)、
7.77(t, 1H, J=8.0Hz)、7.94(d, 1H, J=7.7Hz)、8.07
(d, 2H, J=8.2Hz)、 8.93(s, 1H)、11.99(bs, 1H) 。 F
ABMS : m／z 463 (M⁺ +1) 。

【０１４４】実施例４４ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 実施例２９による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。この生成物を、４０％酢酸エチル
／ヘキサン／１％酢酸で溶離するシリカ上のフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.91(t, 3H, J=7.3Hz)、1.42(m, 2
H) 、1.71(m, 2H) 、2.54(s, 3H) 、3.01(dd, 2H, J=7.
8, 7.8Hz)、5.44(bs, 2H)、7.10-7.45(m, 8H)、7.54(t,
1H，J=7.5Hz)、7.69(s, 1H) 、7.93(d, 1H, J=7.7H
z)、8.19(d, 1H, J=8.1Hz)。 FABMS : 427 (M ⁺ +1) 。

【０１４５】実施例４５ ２−ブチル−３［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４−
ニル）メチル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オン 実施例２５による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。この生成物を、２５％酢酸エチル
／７５％ヘキサン／１％酢酸で溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.91(t, 3H, J=7.3Hz)、1.41(m, 2
H) 、1.82(m, 2H) 、2.61(s, 3H) 、2.78(dd, 2H, J=7.
3, 7.3Hz)、5.44(bs, 2H)、7.15-7.61(m, 9H)、7.92(d,
1H，J=7.3Hz)、8.15(d, 1H, J=7.8Hz)。 FABMS : 427
(M⁺ +1) 。

【０１４６】実施例４６ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 実施例２６による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。この生成物を、３０％酢酸エチル
／７０％ヘキサン／１％酢酸で溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.89(3H, t) 、1.38(m, 2H) 、1.69
(m, 2H) 、2.48(s, 3H) 、2.83(dd, 2H)、5.41(bs, 2
H)、7.16(d, 2H) 、7.22-7.31(m, 3H)、7.41(t,1H)、7.
52(t, 1H) 、7.59(m, 1H) 、7.68(d, 1H) 、7.91(d, 1
H) 、8.08(s, 1H) 。 FABMS : 427 (M⁺ +1) 。

【０１４７】実施例４７ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 実施例２７による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。この生成物を、７０：３０：１の
酢酸エチル：ヘキサン：酢酸で溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率８０
％。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.91(t, 3H, J=7.33Hz) 、1.41(m,
2H) 、1.79(m, 2H) 、2.84(3 line m, 2H, J=7.98Hz)、
5.45(bs, 2H)、7.18-7.32(m, 5H)、7.42(dd, 1H,J=7.7,
7.7Hz)、7.55(dd, 1H, J=6.4, 6.4Hz)、7.77(d, 1H, J
=9.0Hz)、7.92(d,1H, J=7.4Hz)、8.51(dd, 1H, J=2.6,
9.3Hz)、 9.15(d, 1H, J=2.6Hz) 。 FABMSm／z 458
(M⁺ +1) C₂₆H₂₃N₃O₅に対する計算値。

【０１４８】実施例４８ ２−ブチル−３−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］−６，８−ジメチルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 実施例３１による生成物は、上記の一般的方法につい
で、脱保護基された。３０％酢酸エチル／ヘキサン／１
％酢酸で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.90(t, 3H, J=7.3Hz)、1.40(m, 2
H) 、1.80(m, 2H) 、2.43(s, 3H) 、2.57(s, 3H) 、2.7
7(3 line m, 2H, J=7.7Hz) 、5.44(bs, 2H)、7.17-7.42
(m, 7H)、7.53(dt, 1H, J=7.5, 1.4Hz)、7.90-7.95(m,
2H)。 FABMS : 441(M⁺ +1) C₂₈H₂₈N₂O₃ に対する計算
値。

【０１４９】ｔ−ブチルエステルからカルボン酸を調製する別の方法 実施例４９ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−［（２′−（カ
ルボキシビフェ−４−ニル）−メチル］−キナゾリン−
４（３Ｈ）−オン アニゾール（０．０５ml）を含むトリフルオロ酢酸（３
ml）とメチレンクロライド（３ml）との混合液中の６−
イソプロピル−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ビフェ−４−ニル）−メチル］
−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１９８ｇ、０．
４４mmol）の溶液を、室温で４時間攪拌した。次いで減
圧下で溶剤を除き、残渣を乾燥エーテルと共に磨砕し、
固体の生成物を得、ついでこれを濾過して集め、NaOHと
P₂O₅との上で、真空乾燥し、モノトリフルオロ酢酸塩と
しての所期の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : 0.91(t, 3H, J=7.35Hz) 、1.32(d,
6H, J=6.9Hz)、1.47(m, 2H) 、1.72(m, 2H) 、3.12(m,
3H) 、5.48(s, 2H) 、7.14-7.96(m, 11H) 、8.16(d, 1
H, J=1.9Hz)。 FAB-MS : m／e 399 (M+1) 。

【０１５０】実施例５０ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−［（２′−（Ｎ
−ジベンジルホスホリル）−カルボキサミドビフェ−４
−ニル）−メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ＴＨＦ（１０ml）中に、実施例４９で得たカルボン
酸（１mMol) を溶解し、この溶液に１，１′カルボニル
−ジイミダゾール（２．２mMol) を添加した。この混合
物を３〜４時間還流した後、室温まで冷却した。次い
で、反応物中にアンモニア流を導入し、溶剤を蒸発させ
て、粗生成物を再結晶させ、所期のアミドを得た。この
ようにして得られたアミドを、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中
に溶解し、−７８℃で、BuLi（１．１等量）で処理し
た。次いで、得られたリチウム塩に−７８℃で、ジベン
ジルホスホリルクロライドを添加した。次に、この混合
物を、室温まで加温し、一晩攪拌した。溶剤を減圧留去
した後、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を
MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれ
をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで
精製した。

【０１５１】１，２−ジ置換キナゾリン−４（１Ｈ）−オンの製造 実施例５１ Ｎ−バレロイル−２−アミノベンゾニトリル ６mLのCH₂Cl₂中の５００mgの２−アミノベンゾニトリル
（４．２３mmol）、５１４mgのトリエチルアミン（５．
０８mmol）及び５０mgのＤＮＡＰ（０．４１mmol）の溶
液に、０℃において５６２mgのバレロイルクロライド
（４．６６mmol）を１分間にわたって滴下添加した。こ
の混合物を室温まで加温し、２０分攪拌した。次に、こ
の混合物を水を塩水とで稀釈し、エーテルで３回抽出し
た。まとめた有機物をMgSO₄ 上で乾燥し、真空下で溶剤
をストリップし、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、標記の化合物を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチ
ルにおけるＲ_f は０．２２。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8.42(d, 1H)、7.60-7.10
(m, 2H)、6.72(m, 1H)、4.40(br s, 1H)、2.46(t, 2H)
、1.74(m, 2H) 、1.43(m, 2H) 、0.97(t, 3H)。

【０１５２】実施例５２ Ｎ−バレロイル−Ｎ−［（２′−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ビフェ−４−ニル）−メチル］−２−アミノベン
ゾニトリル ４mLのＤＭＦ中の、１４６mgの実施例５１の生成物
（０．７２mmol）、２５０mg（０．７２mmol）の４−ブ
ロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
及び１１９mgのNaI(０．７９mmol）の溶液に、室温で６
０％水素化ナトリウムの油分散液（１．１５mmol）を添
加した。４５分後に、この混合物を水と塩水で稀釈した
後、エーテルで３回抽出した。まとめた有機物をMgSO₄
上で乾燥し、真空中で溶剤をストリップし、ヘキサン中
の２０％酢酸エチルで溶離するシリカ上のＭＰＬＣで精
製した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルにおけるＲ_f は
０．２０。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : 7.75(d, J=7.7Hz, 2H) 、
7.58-7.20(m, 9H)、6.99(d, J=7.7Hz, 1H)、5.60(d, J=
14.5Hz, 1H) 、4.42(d, J=14.3Hz, 1H) 、2.05(m, 2H)
、1.62(m, 2H) 、1.26(s, 9H) 、1.25(m, 2H) 、0.85
(t, 3H) 。

【０１５３】実施例５３ ２−ブチル−１−［（２′−（カルボキシ）ビフェ−４
−ニル）メチル］キナゾリン−４（１Ｈ）−オン ４mLのメタノール中の、精製Ｎ−バレロイル−Ｎ−
［（２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェ−４−ニ
ル）メチル］−２−アミノベンゾニトリル（実施例５２
からの）の溶液に、室温で２４５mlの３０％ H₂O₂ と、
７２０mlの３．０ＮのNaOHとを添加した。この混合物を
１時間還流加熱した。さらに、２４５mlの３０％ H₂O₂
を追加し、この混合物を、さらに４５分還流した。この
溶液を塩水で稀釈したのち、エーテルで３回抽出した。
まとめた有機物をMgSO₄ 上で乾燥し、真空中で溶剤をス
トリップし、メチレンクロライド中の２５％酢酸エチル
で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにか
け、メチレンクロライド中２５％の酢酸エチルにおける
Ｒ_f が０．１３の白色固体を得た。この固体を、４mLの
CH₂Cl₂と４mLのＴＦＡとの中で４時間攪拌した。真空中
で揮散成分を除去し、粗生成物を１：４：９５の酢酸／
メタノール／メチレンクロライドで溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーにかけ、白色の結晶状固体を得た。
１：４：９５の酢酸／メタノール／メチレンクロライド
におけるＲ_f は０．１４。¹ H-NMR (300 MHz, CD₃OD) : δ 8.34(m, 1H)、7.89-7.0
6(m, 11H) 、5.79(s,2H)、3.01(3 line m, 2H)、1.81
(m, 2H) 、1.49(m, 2H) 、0.95(t, 3H) 。 FABMS m／z
413 (M⁺ +1) 。

【０１５４】実施例５４ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′−（アミ
ノスルホニル）−（ビフェ−４−ニル）−メチル］キナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン 工程１ ：６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′
−（（tert−ブチルアミノ）スルホニル）（ビフェ−４
−ニル）メチル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド（３ml）中の水素化ナトリウム
（６０％分散液）（０．７５mmol）の懸濁液に、攪拌し
ながら、０℃、窒素環境下で６−イソプロピル−２−プ
ロピル−キノリン−４（３Ｈ）−オン（０．７５mmol）
を添加した。次いで、室温で溶液が透明となるまでこの
混合物を攪拌した。ジメチルホルムアミド（３ml）中の
４′−（ブロモメチル）−ビフェニル−２−tert−ブチ
ルスルホンアミド（０．８３２mmol）の溶液を滴下添加
し、この溶液を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶剤を留
去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製し所期の標記化合物を得た。工程２ ：６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′
−（アミノスルホニル）（ビフェ−４−ニル）メチル］
−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 工程１による化合物（０．５５４mmol）のトリフルオロ
酢酸（６ml）中の溶液に、室温、窒素環境下で攪拌しな
がら、アニゾールを添加する。この溶液を室温で８時間
攪拌後、減圧下で溶剤を留去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより標記化合物を得る。

【０１５５】実施例５５ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′−（（イ
ソプロピル−スルホニルアミノ）スルホニル−ビフェ−
４−ニル）メチル）−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液に、攪拌しな
がら、室温、窒素環境下で、６−イソプロピル−２−プ
ロピル−３−（２′−（アミノスルホニル（ビフェ−４
−ニル）メチル）−キナゾリン−４−オンを添加した。
室温で３０分攪拌後、イソプロピルスルホニルクロライ
ドを加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この
反応混合物を氷水中に注ぎ、５％クエン酸溶液で酸性と
し、クロロホルムで抽出した。まとめた有機相を水、塩
水で洗浄後、MgSO₄ 上で乾燥した。減圧下で溶剤を留去
し、泡状の粗生成物を得、これをシリカゲルを用いるフ
ラッシュ−クロマトグラフィーにかけ、所期の生成物を
得た。

【０１５６】実施例５６ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′−（（ジ
ベンジルホスホニルアミノ）スルホニル−ビフェ−４−
ニル）メチル）−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 乾燥ＴＨＦ中の６−イソプロピル−２−プロピル−３−
（２′−（アミノスルホニル−ビフェ−４−ニル）メチ
ル）−キナゾリン−４（１Ｈ）−オンの溶液に、攪拌し
ながら、０℃でｎ−BuLiを添加した。この温度で数分間
攪拌したのち、ＴＨＦ中のジベンジルホスホリルクロラ
イドの溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌
した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％ク
エン酸溶液で処理し、メチレンクロライドで抽出した。
有機相を水と塩水で洗浄後、MgSO₄ 上で乾燥した。溶剤
除去後に得られた粗生成物を、シリカ−ゲル上でフラッ
シュ−クロマトグラフィーにかけ精製した。

【０１５７】実施例５７ ６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′−（（Ｎ
−ヒドロキシ−アミノ）−スルホニル−ビフェ−４−ニ
ル）メチル）−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 工程１ ：６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′
−（（Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）スル
ホニル−ビフェ−４−ニル）−メチルキナゾリン−４
（１Ｈ）−オン ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液
に、攪拌しながら、０℃、窒素環境下で、６−イソプロ
ピル−２−プロピル−キナゾリン−４（１Ｈ）−オンを
添加した。次いで、この混合物を室温で攪拌した。ジメ
チルホルムアミド中の４′−ブロモメチルビフェニル−
２−（Ｏ−tert−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−スルホン
アミドの溶液を、滴下添加し、この溶液を室温で一晩攪
拌した。減圧下で溶剤を留去した後に得られた粗生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にか
けて精製し、標記の化合物を得た。工程２ ：６−イソプロピル−２−プロピル−３−（２′
−（（Ｎ−ヒドロキシ−アミノ）スルホニル−ビフェ−
４−ニル）−メチル］−キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 工程１で得られた化合物を、トリフルオロ酢酸と数滴の
アニゾールとで室温において数時間処理する。減圧下で
溶剤を留去後、粗生成物を適切な溶剤から再結晶し、標
記生成物を得る。

【０１５８】実施例５８〜６５ 表Ｄに示した式（II）の化合物を、適切な置換された出
発物質から、上記の実施例に概要を記した一般的方法お
よび註記の方法を用いて製造した。表 Ｄ

【化１０３】

【化１０４】 表 Ｄ（続き）

【化１０５】

【０１５９】実施例６６〜７６ 表Ｅに示した式（III)の化合物を、適切な置換された出
発物質から、上記の実施例に概要を記した一般的方法お
よび註記の方法で製造した。表 Ｅ

【化１０６】

【化１０７】 表 Ｅ（続き）

【化１０８】

【０１６０】実施例７７〜８１ 表Ｆに示した式（IV）の化合物を、適切な置換された出
発物質から上記の実施例に概要を記した一般的方法およ
び註記の方法で製造した。表 Ｆ

【化１０９】

【化１１０】

【０１６１】６−Ｎ−置換３［（２′−（アルコキシカ
ルボニルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］
−２−アルキル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 実施例８２ ６−ニトロ−２−プロピル−３−［（２′−（スルホン
アミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４
（３Ｈ）−オンＤＭＦ（５０mL）中の６−ニトロ−２−
プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ ン（２．４４ｇ、６．３９mmol）（実施例１６の記載に
より調製）および４′−ブロモメチルビフェニル−２−
tert−ブチル−スルホンアミド（１．５６ｇ、６．７１
mmol）の溶液に、粉末状の K₂CO₃（６．０ｇ）を加え、
この反応物を７２時間激しく攪拌した。この反応混合物
を水で稀釈し、生成された黄色の沈澱を濾過し、乾燥し
た。粗中間体へ、アニゾール（１．５mL）を添加し、次
いでＴＦＡ（２５mL）を加えた。この溶液を一晩、室温
で攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、５％のNaHCO₃で洗浄した。有機層中に生成した結晶
状の生成物を濾過し、水と酢酸エチルで洗浄し、標記の
化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) : δ 0.92-1.08(t, J=7.4Hz, 3H)、1.
78-1.92(m, 2H)、2.78(t, J=7.4, 2H)、5.47(s, 2H) 、
7.18-7.62(m, 7H)、7.80(d, J=9.0Hz, 1H)、8.04-8.15
(m, 1H)、8.53(dd, J=9.0, J=2.6Hz, 1H)、9.09(d, J=
2.6Hz, 1H)。

【０１６２】実施例８３ ２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブチルスルホンアミ
ド）ビフェ−４−ニル）メチル］−６−ニトロ−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン ９mlのトルエン中の、１．６８ｇ（６．８mmol）の２−
ブチル−６−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（実
施例２２の記載により調製）、２．８８ｇ（７．５mmo
l）の（４′−ブロモメチルビフェニル）−２−tert−
ブチル−スルホンアミド、３．７mLの２ＮのNaOH溶液、
およびMeOH中の４０％のＮ−ベンジル−Ｎ−ジメチル−
アンモニウムハイドロオキサイドの液の１．４mlの混合
物を、９０℃で１８時間加熱した。この懸濁液を室温ま
で冷却し、濾過した。残渣を１０mlの水、ついで１０ml
の酢酸エチルで洗浄し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃-200MHz) : δ 0.96(t, 3H, J=7.3Hz) 、
0.99(s, 9H) 、1.45(m, 2H) 、1.72(m, 2H) 、2.84(t,
2H, J=8.1Hz)、3.52(s, 1H) 、5.48(bs, 2H)、7.29(m,
3H) 、7.52(m, 3H) 、7.80(d, 1H, J=9Hz)、8.16(dd, 1
H, J=7.2, 1.7Hz)、8.54(dd, 1H, J=2.5, 9.0Hz)、9.17
(d, 1H, J=2.5Hz)。 次に、実施例８２および８３の生成物を、下記に記した
（Ｒ^x ＝−ＥＲ⁶ ）の、方法３６に図示されるように利
用した。それぞれの経路を用いる調製例を以下に記す。方法 ３６

【化１１１】 方法 ３６（続き）

【化１１２】

【０１６３】合成経路Ａによる合成 実施例８４ ３−［（２′−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホン
アミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−６−ニトロ−２
−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ピリジン（３mL）中の実施例８２の生成物（１００
mg、０．２１mmol）およびＤＭＡＰ（４０mg、０．３３
mmol）の溶液に、攪拌しながら、ｎ−ブチルクロロホー
メート（１００mL、０．７８mmol）を室温で添加し、一
晩攪拌を継続してた。稀塩酸を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精
製で標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 0.81(t, J=7.2Hz，3H) 、1.00-1.2
6(m, 5H)、1.36-1.52(m,2H)、1.78-1.96(m, 2H)、2.84
(t, J=7.2Hz, 2H ) 、4.00(t, J=6.6Hz, 2H)、5.46(s,
2H) 、7.08(bs, 1H)、7.21-7.36(m, 4H)、7.51-7.68(m,
3H)、7.77(d,J=7.8Hz, 1H)、8.24(d, J=7.8Hz, 1H)、
8.51(dd, J=9.6, 2.6Hz, 1H)、9.11(d,J=2.6Hz, 1H)。

【０１６４】実施例８５ ６−アミノ−３−［（２′−（ｎ−ブチルオキシカルボ
ニルスルホンアミド）−ビフェ−４−ニル）メチル］−
２−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例８４の生成物（６３mg、０．１１mmol）を、炭素
上の１０％Ｐｄ触媒の存在下においてジオキサン（３m
l）中で１気圧の水素で一晩還元した。この反応混合物
をセライトを通して濾過し、蒸発させた。シリカゲルの
クロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD-2/1) :δ 0.74(t, J=7.4Hz，3H)
、0.95-1.22(m, 5H)、1.30-1.42(m, 2H)、1.71-1.90
(m, 2H)、2.76(t, J=8.0Hz, 2H)、3.88(t, J=6.6Hz,2
H)、5.40(s, 2H) 、7.08-7.64(m, 10H) 、8.17(dd, J=
9.4, 1.6Hz, 1H)。

【０１６５】実施例８６ ６−［（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）アミノ］−３−
［（２′−（ｎ−ブチルオキシ−カルボニルスルホンア
ミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−２−プロピル−キ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オン １／１のCH₂Cl₂／ジオキサン（１．５mL）中の実施例８
５の生成物（１６．３mg、０．０３mmol）の溶液に、室
温でｎ−ブチルイソシアネート（０．１mL、０．８９mm
ol）を添加した。４８時間後、反応混合物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD-2/1) :δ 0.75(t, J=7.0Hz，3H)
、0.83-1.20(m, 8H)、1.26-1.54(m, 6H)、1.73-1.89
(m, 2H)、2.81(t, J=7.4Hz, 2H)、3.18(t, J=7.0Hz,2
H)、3.90(t, J=6.6Hz, 2H)、5.41(s, 2H) 、7.13(d, J=
8.1Hz, 2H)、7.21-7.30(m, 3H)、7.42-7.64(m, 4H)、7.
92-8.06(m, 2H)、8.16(dd, J=7.8, J=1.4Hz,1H)。

【０１６６】合成経路Ｂによる合成 実施例８７ ［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）−アミノ］−２−プ
ロピル−３−［（２′−（スルホンアミド）ビフェ−４
−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ジオキサン（３ml）中で、実施例８２の生成物（１．７
７ｇ、３．７０mmol）を、炭素上の１０％Ｐｄ触媒の存
在下において１気圧の水素で、ＴＬＣ（CH₂Cl₂／MeOH−
２０／１）で調べて、出発物質と還元中間体との両者が
消費されるまで、水素化した。この反応混合物を、セラ
イトを通して濾過し、蒸発させた。そこで得られた粗生
成物のアミンをCH₂Cl₂に溶解し、エチルイソシアネート
（２．０mL、２５mmol）を加えた。室温に３６時間置い
た後、生成した沈澱を濾別し、１０mlのMeOHと共に沸騰
させ、冷却、濾過して標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD-2/1) :δ 0.99(t, J=7.2Hz，3H)
、1.13(t, J=7.4Hz ，3H) 、1.66-1.87(m, 3H)、2.70-
2.82(m, 2H)、3.22(q, J=7.2Hz, 2H)、5.43(s,2H)、7.1
5-7.28(m, 3H)、7.35-7.62(m, 6H)、7.61-8.11(m, 3
H)。

【０１６７】実施例８８ ３−［（２′−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホン
アミド）ビフェ−４−ニル）−メチル］−６−［（Ｎ−
エチルカルバモイル）−アミノ］−２−プロピル−キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ピリジン（１mL）中の実施例８７の生成物（４５m
g、０．０９２mmol）およびＤＭＡＰ（１０mg、０．０
８２mmol）の溶液に、攪拌しながら、室温で、ｎ−ブチ
ルクロロホーメート（０．０５mL、０．３６mmol）を加
え、一晩攪拌を継続した。稀塩酸を添加し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーに
よる精製で、標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 0.75(t, J=7.0Hz，3H) 、0.95-1.2
2(m, 8H)、1.38-1.54(m,2H)、1.72-1.90(m, 2H)、2.78
(t, J=7.4Hz, 2H)、3.22(q, J=7.2Hz, 2H)、3.89(t, J=
6.6Hz, 2H)、5.40(s, 2H) 、7.12(d, J=8.2Hz, 2H)、7.
22-7.30(m, 3H)、7.45-7.66(m, 3H)、7.97-8.06(m, 2
H)、8.17(dd, J=7.6, 1.6Hz,1H)。

【０１６８】合成経路Ｃによる合成 実施例８９ ３−［（２′−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ（エトキ
シカルボニルスルホンアミド））ビフェ−４−ニル）メ
チル］−６−［（Ｎ−エチルカルバモイル）−アミノ］
−２−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．５mL）中で、
実施例８８の生成物（７mg、０．０１１mmol）の溶液
を、１００℃で一晩加熱した。過剰のＮ，Ｎ−ジメチル
アミノエタノールを減圧で除去し、生成物をシリカゲル
上で精製し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD-2/1) :δ 0.98(t, J=7.2Hz，3H)
、1.09(t, J=7.2Hz ，3H) 、1.73-1.84(m, 2H)、2.73
(s, 6H) 、3.13-3.21(m, 4H)、3.25-3.33(m, 2H)、3.80
-3.86(m, 2H)、5.35(s, 2H) 、7.04(d, J=8.1Hz, 2H)、
7.17(dd, J=7.2,1.8Hz, 1H)、7.32(d, J=8.1Hz, 2H)、
7.39-7.67(m, 3H)、7.64(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)、8.11
(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H)、8.22(d, J=2.4Hz, 1H)。

【０１６９】合成経路Ｄによる合成 実施例９０ ６−アミノ−２−ブチル−３−［（２′−（ｔ−ブチル
スルホンアミド）−ビフェ−４−ニル）メチル］−キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例８３の生成物を、実施例８５に記載の方法に準じ
て水素化し、標記の化合物を得た。

【０１７０】実施例９１ ２−ブチル−６−［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−アミノ］−３−［（２′−（ｔ−ブチル
スルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン トリホスゲン（１００mg、０．３４mmol）を含むフラス
コに、実施例９０（１８５mg、０．３５７mmol）の生成
物のピリジン（２mL）中の溶液を注入管で入れた（激し
い反応）後、室温で１時間攪拌を継続した。Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルアミンを添加し、２時間後にこの反
応混合物を水で稀釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ混合液で抽
出した。中間体生成物を、シリカゲルクロマトトロン
（Chromatotron) 板（CH₂Cl₂／MeOH−２０／１）上で精
製分離し、黄色ガラス状物質の１４０mgを得た。これを
加圧バイアル中で、過剰のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチ
ルアミン（２．０mL）と共に、１００〜１１０℃で２４
時間加熱した。この混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカ
ゲルクロマトトロン（Chromatotron) 板（CH₂Cl₂／MeOH
−２０／１）上で精製分離し、固体状の物質を得、実施
例１に記載したようにＴＦＡを用いて室温で一晩脱保護
基させた。減圧下で、ＴＦＡを除去した後、この残渣を
シリカゲルクロマトトロン（Chromatotron) 板（CH₂Cl₂
／MeOH−２０／１）上で分離し、標記の生成物と、６−
アミノ生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) :δ 0.90(t, J=7.2Hz，3H) 、1.15(d,
J=8.0Hz ，6H) 、1.30-1.49(m, 2H)、1.64-1.83(m, 2
H)、2.72(t, J=7.3Hz ，2H) 、4.50-4.63(m, 1H)、4.72
(s, 2H) 、5.36(s, 2H) 、6.91(s, 1H) 、7.14-7.28(m,
3H)、7.33-7.58(m, 5H)、7.85(d, J=2.5Hz, 1H)、8.03
-8.20(m, 2H)。

【０１７１】実施例９２ ２−ブチル−［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−アミノ］−３−［（２′−（ｎ−ブチルオキ
シカルバモイルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メ
チル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１０の生成物から、実施例９１に準じて標記の生
成物を得た。シリカゲル（CH₂Cl₂／MeOH−３０／１）に
よる精製で標記の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃/CD₃OD-2/1) :δ 0.77(t, J=7.3Hz，3H)
、0.92(t, J=7.2Hz ，3H) 、1.03-1.21(m, 8H)、1.30-
1.51(m, 4H)、1.61-1.81(m, 2H)、2.77-2.90(m,5H)、3.
91(t, J=6.4Hz ，2H) 、4.44-4.59(m, 1H)、5.44(s, 2
H) 、7.14(d, J=8.8Hz, 2H)、7.21-7.31(m, 3H)、7.43-
7.65(m, 1H)、7.98-8.20(m, 3H)。

【０１７２】実施例９３〜１０４の以下の化合物を、上
記の方法を用いて製造した。例示の化合物に対する質量
分析スペクトルのデータを、上記のように得た。

【化１１３】 Ｒ^x Ｒ^y Ｒ^z FAB-MS 方法 実施例 Pr ブチル NO₂ 578 A 84 Pr ブチル NH₂ 548 A 85 Pr ブチル BuNHCONH 647 A 86 Pr ブチル EtNHCONH 619 B 88 Pr 2-N,N-ジメチルアミノエチル EtNHCONH 634 C 89 Bu ブチル iPrN(Me)CONH 661 D 92 Pr ブチル iPrNHCONH 633 B 93 Pr プロピル iPrNHCONH 619 B 94 Pr ペンチル iPrNHCONH 647 B 95 Pr ブチル MeNHCONH 605 B 96 Pr ３−メチルブチル EtNHCONH 633 B 97 Pr ３−メチルブチル MeNHCONH 619 B 98 Pr ブチル n-PrNHCONH 633 A 99 Pr ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH 631 B 100 Pr ３，３−ジメチルブチル EtNHCONH 647 C 101 Bu ペンチル iPrNHCONH 661 B 102 Bu ブチル iPrNHCONH 647 B 103 Bu ２−メトキシエチル iPrNHCONH 635 B 104

【０１７３】 Ｒ^ｘ Ｒ^y Ｒ^z FAB-MS 方法 実施例 Bu ３−メチルブチル EtNHCONH 676 B 105 Bu ブチル EtNHCONH 634 B 106 Pr ベンジル EtNHCONH 654 C 107 Pr ３−メチルブチル 2-フロイル-CONH 657 A 108 Pr エトキシエチル EtNHCONH 636 B 109 Pr ２−メトキシエチル iPrNHCONH 649 B 110 Et ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH 618 B 111 Et ３−メチルブチル EtNHCONH 620 B 112 Pr ２−メトキシベンジル EtNHCONH 683 B 113 Pr ３−メチルベンジル モルホリノ-CONH- 675 B 114 Et ベンジル EtNHCONH 639 B 115 Pr ２−シクロベンチルメチル EtNHCONH 618 C 116

【０１７４】６−アリル及び６−ヘテロアリール−３−
［（２′−（アルコキシカルボニルスルホンアミド）ビ
フェ−４−ニル）メチル］−２−アルキル−キナゾリン
−４（３Ｈ）−オンの製造 実施例１１７ ６−（２−ピリジル）−２−プロピル−３−［（２′−
（ｎ−ブチルオキシカルボニル−スルホンアミド）ビフ
ェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ン 工程１ ６−ヨード−２−プロピル−キナゾリン−４−４（３
Ｈ）−オン ６−ニトロ−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ンに関する上記の方法に従い、２５ｇの５−ヨードアン
スラセン酸を標記の化合物に変換した。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.02(t, 3H, J=7.4Hz)
、1.81(m, 2H) 、2.63(t, 2H, J=7.4Hz)、7.40(d, 1H,
J=8.6Hz)、 8.07(dd, 1H, J=2, 8.7Hz) 、1H,J=8.6H
z)、8.07(dd, 1H, J=2, 8.7Hz)。工程２ ６−ヨード−２−プロピル−３−［（２′−（ｔ−ブチ
ルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン 上記した一般的な方法に従い、６−ヨード−２−プロピ
ル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、４′−ブロモメ
チルビフェニル−２−tert−ブチルスルホンアミドでア
ルキル化し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシ
リカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、
標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.97(s, 9H)、 1.01(t,
3H, J=7.3Hz) 、1.82(m, 2H) 、2.73(t, 2H, J=7.8H
z)、5.43(bs, 2H)、7.15-7.65(m, 8H)、7.99(dd,1H, J=
2.1，8.6Hz)、8.15(dd, 1H, J=1.46, 7.5Hz) 、8.62(d,
1H, J=2Hz)。工程３ ６−（２−ピリジル）−２−プロピル−３−［（２′−
（ｔ−ブチルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチ
ル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦ（３ml）中の０．５ｇ（０．８mmol）の６−
ヨード−２−プロピル−３−［（２′−（ｔ−ブチルス
ルホンアミド）ビフェ−４−ニル）−メチル］−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オンの溶液を、窒素環境下におい
て、０．２４ｇ（１．１mmol）の２−トリメチルスタニ
ルピリジンと１０mg（０．０１mmol）のビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムジクロライドとで処理し
た。この溶液を２時間、８０〜９０℃に加熱して黒色の
溶液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を
４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.98(s, 9H)、 1.06(t,
3H)、1.78(m, 2H) 、2.76(t, 2H) 、5.49(bs, 2H)、7.
29(m, 7H) 、8.50(m, 8H) 、7.75-7.91(m, 2H)、8.15(d
d, 1H)、8.57(dd, 1H)、8.71(dm, 1H)、8.82(d, 1H) 。工程４ ６−（２−ピリジル）−２−プロピル−３−［（２′−
スルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン ０．１５ｇ（０．２６mmol）の６−（２−ピリジル）−
２−プロピル−３−［（２′−（ｔ−ブチルスルホンア
ミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４
（３Ｈ）−オンを、０．５mLのアニソールと５mLのトリ
フルオロ酢酸との存在下において、一晩攪拌した。この
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、白色固体の標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.06(t, 3H, J=7.4Hz)
、 1.90(m, 2H)、3.81(t, 2H) 、4.20(bs, 2H)、5.40
(bs, 2H)、7.28-7.62(m, 8H)、7.85(d, 1H, J=8.6Hz)、
7.96(m, 2H) 、8.14(dd, 1H, J=1.6, 9.3Hz)、8.50(dd,
1H, J=2.0, 8.5Hz)、8.84(d, 1H, J=2Hz)。工程５ ６−（２−ピリジル）−２−プロピル−３−［（２′
（n-ブチルオキシカルボニル−スルホンアミド）ビフェ
−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）オン ０．６６ｇ（０．１３mmol）の、６−（２−ピリジル）
−２−プロピル−３−［（２′−（スルホンアミド）ビ
フェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−
オンを、１mLのピリジンに溶解し、６５mLのＤＭＡＰと
１００μＬのｎ−ブチルクロロホーメートとで処理し、
一晩攪拌した。この反応混合物を２０mlの酢酸エチルで
稀釈し、飽和 NH₄Cl溶液（１×５mL）、水（１×５m
L）、塩水（１×５mL）で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し
た。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、
これを５％ MeOH／CH₂Cl₂で溶離するクロマトトロン
（Chromatotron)クロマトグラフィーで精製し、標記の
化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 0.78(t, 3H, J=7.3Hz) 、
1.05(t, 3H, J=7.3Hz)、1.13(m, 2H) 、1.40(m, 2H) 、
1.89(m, 2H) 、2.81(t, 2H, J=8.0Hz)、3.95(t, 2H, J=
6.5aHz) 、5.49(bs, 2H)、7.29(m, 6H) 、7.59(m, 2H)
、7.82(m, 3H)、8.26(dd, 1H, J=1.4, 7.6Hz)、8.54(d
d, 1H, J=8.6, 1.4Hz)、8.72(d, 1H, J=4.4Hz)、8.83
(d, 1H, J=2.0Hz)。

【０１７５】実施例９３−１１６の化合物の一般式を有
する下記の化合物を上記の方法を用いて製造した： 実施例 Ｒ^x Ｒ^y Ｒ^z ＭＷ １１８ Ｐr Ｂu ２−Pyr ６１０ １１９ Ｐr Ｂu ３−Pyr ６１０ １２０ Ｐr Ｂu ４−Me−Ph ６３５ １２０Ａ Ｐr ３−メチルブチル ２−Pyr ６２４

【０１７６】６−（（ピペラジニル及びイミダゾリル）
メチル）−２−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンの製造 実施例１２１ ６−（Ｎ１（Ｎ２−シクロプロピルカルボニル）ピペラ
ジニル）メチル−２−プロピル−３−［（２′−（ｎ−
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−ビフェ−４
−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 工程１ ６−ブロモメチル−２−プロピル−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 実施例８の生成物を、実施例１８に記載の方法で標記の
化合物に変換した。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 1.07(t, 3H, J=7.4Hz) 、
1.90(m, 2H) 、2.73(t, 2H, J=7.1Hz)、4.61(s, 2H) 、
7.5-8.2(m, 3H)。工程２ ６−（Ｎ１（Ｎ２−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ニル）メチル−２−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）
−オン 乾燥ＤＭＦの７mL中の０．６４ｇ（２．３mmol）の、６
−ブロモメチル−２−プロピル−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オンの溶液に、０．６４ｇの粉末状 K₂CO₃と１．
６４ｇ（３．４mmol）のＮ１−ＣＢＺ−ピペラジンとを
加えた。この反応混合物も一晩攪拌し、５０mLの酢酸エ
チルで稀釈し、水（２×１０mL）と塩水（１×１０mL）
とで洗浄した。この有機相を MgSO₄上で乾燥し、濾過
後、減圧下で濃縮した。残渣を５％ MeOH／CH₂Cl₂で溶
離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 1.07(t, 3H, J=7.4Hz) 、
1.89(m, 2H) 、2.42(t, 4H, J=4.9Hz)、2.77(t, 2H, J=
7.2Hz)、3.52(t, 4H, J=4.9Hz)、3.64(s, 2H)、5.12(s,
2H) 、7.32(s, 4H) 、7.65(d, 1H, J=8.3)、7.77(d, 1
H, J=9.7Hz)、8.16(s, 1H) 、11.71(bs, 1H) 。工程３ ６−（Ｎ１（Ｎ２−ＣＢＺ）ピペラジニル）メチル−２
−プロピル−３−［（２′−（ｔ−ブチルスルホンアミ
ド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦの３ml中の０．４ｇ（０．９５mmol）の６−
（Ｎ１（Ｎ２−ブトキシカルボニル）ピペラジニル）メ
チル−２−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの
懸濁液に、ＴＨＦによるヘキサメチジシラザイドナトリ
ウムの１Ｍ溶液の０．２４mL（０．２４mmol）を０℃で
添加し、淡黄色の溶液を得た。１０分後乾燥ＤＭＦの１
mL中の０．１５ｇ（０．２７mmol）の４′−ブロモメチ
ルビフェニル−２−tert−ブチルスルホンアミドの溶液
を加えた。この溶液を、室温で一晩攪拌し、２５mLの酢
酸エチルで稀釈し、水（２×２０mL）、次いで塩水（１
×１０mL）で洗浄し、 MgSO₄上で乾燥した。この溶液を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、この残渣を６５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 0.97(s, 9H)、1.03(t, 3
H) 、1.88(m, 2H) 、2.42(bs, 4H)、2.75(t, 2H) 、3.5
2(m, 4H) 、3.63(s, 2H) 、5.12(s, 2H) 、5.46(bs, 2
H)、7.28(d, 2H, J=6.3Hz)、7.34(bs, 4H)、7.42-7.85
(m, 8H)、8.19(bm,2H)。工程４ ６−（Ｎ１（Ｎ２−シクロプロピルカルボニル）ピペラ
ジニル）メチル−２−プロピル−３−［（２′−ｎ−ブ
チルオキシカルボニルスルホンアミド）ビフェ−４−ニ
ル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ５mLのトリフルオロ酢酸と０．５mLのアニソールとの中
で、０．５ｇの６−（Ｎ１（Ｎ２−ＣＢＺ）ピペラジニ
ル）メチル−２−プロピル−３−［（２′−（ｔ−ブチ
ルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オンを一晩攪拌した。この反応混
合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、０．３８ｇの無色
の泡状物を得た。この生成物の０．１４６ｇを、１．５
mLのピリジン中の２２０μＬのｎ−ブチルクロロホーメ
ート及び触媒量のＤＭＡＰと共に３日間攪拌した。この
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHに溶解した。
このMeOH溶液を塩基性サイクルのアンバーリスト（Ambe
rlyst)Ａ−２７のカラムに施与した。このカラムを、溶
離液が中性となるまでMeOHで溶離した。次に、このカラ
ムを５％酢酸で溶離し、無色泡状の生成物を得た。スル
ホニルカーバメートを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下におい
てMeOH中で大気圧で一晩水素化した。この反応混合物を
濾過し、減圧下で濃縮してガラス状物質を得た。得られ
たピペラジンの３０mgを、１mLのCH₂Cl₂、１７μＬのジ
イソプロピルエチルアミンおよび７μＬのシクロプロピ
ルカルボニルクロライド共に一晩攪拌してアシル化し
た。この反応混合物を２０mLの酢酸エチルで稀釈し、飽
和 NH₄Cl（１×５mL）、塩水（１×５mL）で洗浄した。
この反応混合物を MgSO₄上で乾燥した後、濾過し、減圧
下で濃縮した。生成物を５％MeOH／CH₂Cl₂で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : 0.7-0.85(m, 2H)、0.80
(t, 3H, J=7.6Hz)、0.95(m, 2H) 、1.03(t, 3H, J=7.2H
z)、1.15(m, 2H) 、1.41(m, 2H) 、1.72(m, 1H)、1.72
(m, 2H) 、2.49(m, 4H) 、2.78(t, 2H, J=7.8Hz)、3.65
(bs, 4H)、3.97(t, 2H, J=6.6Hz)、5.46(bs, 2H)、 7.2
6(m, 4H)、7.50-7.82(m, 4H)、8.20(d,1H, J=1.4Hz)、
8.24(dd, 1H, J=1.41, 9.12Hz)。

【０１７７】実施例１２２ ６−（Ｎ１（Ｎ２−アセチル）ピペラジニル）メチル−
２−プロピル−３−［（２′−（ｎ−ブチルオキシカル
ボニルスルホンアミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１１７、工程４に記載の方法に従って、シクロプ
ロピルカルボニルクロライドの代りにアセチルクロライ
ドを用いて実施例１０８の工程３のピペラジンをアシル
化し、標記の化合物を調製した。

【０１７８】実施例１２３ ６−（Ｎ１−イミダゾリルメチル）−２−プロピル−３
−［（２′−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンア
ミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 工程１ ６−（Ｎ１−イミダゾリルメチル）−２−プロピル−キ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ＤＭＦの３mL中の０．２０ｇ（３mmol）のイミダゾ
ールの溶液に、８０％NaH（３．３mmol）の７９mgを加
えた。水素の発生が停止したのち、１mLのＤＭＦ中の
０．２８ｇ（１mmol）の６−ブロモメチル−２−プロピ
ル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの溶液を加えた。こ
の反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで室温でさ
らに２日間攪拌した。混合物を２５mLの酢酸エチルで稀
釈し、飽和NaHCO₃（１×５mL）、水（１×５mL）及び塩
水（１×５mL）で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥した。溶液を
濾過した後、減圧下で濃縮し、残渣を７％ MeOH／CH₂C
l₂で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、標記の化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.06(t, 3H, J=7.6Hz)
、1.83(m, 2H) 、2.70(t, 2H, J=7.8Hz)、5.23(s, 2H)
、6.92(s, 1H) 、7.10(s, 1H) 、7.40-7.70(m,3H)、8.
11(m, 1H) 。工程２ ６−（Ｎ１−イミダゾリルメチル）−２−プロピル−３
−［（２′−（ｔ−ブチル−スルホンアミド）ビフェ−
４−ニル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 上記の実施例１２１、工程３の方法に従って、４′−ブ
ロモメチルビフェニル−２−tert−ブチル−スルホンア
ミドを用いて、６−（Ｎ１−イミダゾリルメチル）−２
−プロピル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをアルキル
化し、標記の化合物を得た。工程３ ６−（Ｎ１−イミダゾリルメチル）−２−プロピル−３
−［（２′−（ｎ−ブチルオキシ−カルボニルスルホン
アミド）ビフェ−４−ニル）メチル］−キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 実施例１２１、工程４、の記載により、ｔ−ブチルスル
ホンアミドの脱保護と、得られたスルホンアミドのｎ−
ブチルクロロホーメートによるアシル化とを行ない、次
いで５％ MeOH／CH₂Cl₂で溶離するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.79(t, 3H, J=7.36H
z)、1.01(t, 3H, J=7.4Hz)、1.20(m, 2H) 、1.41(m, 2
H) 、1.83(m, 2H) 、2.74(t, 2H, J=7.4Hz)、3.64(t, 2
H, J=6.6Hz)、5.21(s, 2H) 、5.40(bs, 2H)、6.92(s, 1
H) 、7.09(s, 1H)、7.16(d, 2H, J=8Hz)、7.25(d, 2H,
J=8Hz)、7.40-7.65(m, 6H)、8.16(s, 1H)、8.20(dd, 1
H, J=1.4, 8.0Hz)。

【０１７９】組成物実施例 本願発明 の化合物を含有する典型的な医薬組成物 Ａ．カプセル当たり５０mgの活性成分を含有する乾燥充填カプセル剤 活性成分 カプセル当たりの量（mg） ２−プロピル−６−［（Ｎ−エチル−カルバモ ５０ イル）アミノ］−３−［（２′−（３，３−ジ メチルブチル）オキシカルボニルスルホンアミ ド）−ビフェン−４−イル）メチル］−キナゾ リン−４（３Ｈ）−オン ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo. １） ２００ ２−プロピル−６−［（Ｎ−エチル−カルバモイル）ア
ミノ］−３−［（２′−（３，３−ジメチルブチル）オ
キシカルボニルスルホンアミド）−ビフェン−４−イ
ル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例
１０１の化合物）をNo. ６０粉末に圧縮し、この粉末の
上にラクトース及びステアリン酸マグネシウムをNo. ６
０ブロッティングクロスに通過させる。合わせた活性成
分を約１０分間混合し、No. １乾燥ゼラチンカプセル剤
に調合する。 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−プロピル−６−［（Ｎ−エチル−カ
ルバモイル）アミノ］−３−［（２′−（３，３−ジメ
チルブチル）オキシカルボニルスルホンアミド）−ビフ
ェン−４−イル）メチル］−キナゾリン−４（３Ｈ）−
オン（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微晶質セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの如
き利尿薬（２５mg）、２−プロピル−６−［（Ｎ−エチ
ル−カルバモイル）アミノ］−３−［（２′−（３，３
−ジメチルブチル）オキシカルボニルスルホンアミド）
−ビフェン−４−イル）メチル］−キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（７．５mg）、ヒドロクロロチアジド（５０
mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶質
セルロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム
（１mg）を含有する。 Ｄ．坐剤 直腸投与に対する典型的な坐薬剤組成物は２−プロピル
−６−［（Ｎ−エチル−カルバモイル）アミノ］−３−
［（２′−（３，３−ジメチルブチル）オキシカルボニ
ルスルホンアミド）−ビフェン−４−イル）メチル］−
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１〜２５mg）、ブチル
化されたヒドロキシアニソール（０．０８−１．０m
g）、二ナトリウムカルシウムエデテート（０．２５−
０．５mg）、及びポリエチレングリコール（７７５−１
６００mg）を含有する。他の坐薬組成物は、例えば、二
ナトリウムカルシウムエデテートの代わりにブチルヒド
ロキシトルエン（０．０４−０．０８mg）、ポリエチレ
ングリコールの代わりに Suppocire L、Wecobee FS、We
cobee M 、Witesols等の如き硬化植物油（６７５−１４
００mg）を使用して製造される。更にこれらの坐薬組成
物は、別の抗高血圧薬及び／または利尿薬及び／または
アンギオテンシン変換酵素阻害薬及び／またはカルシウ
ムチャンネル遮断薬の如き他の活性成分を、例えば前記
Ｃに記載した様な製薬的有効量で含むこともできる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射可能組成物は２−プロピル−６−［（Ｎ−
エチル−カルバモイル）アミノ］−３−［（２′−
（３，３−ジメチルブチル）オキシカルボニルスルホン
アミド）−ビフェン−４−イル）メチル］−キナゾリン
−４（３Ｈ）−オン（５．４２mg）、ベンジルアルコー
ル（０．０１ml）及び注射用水（１．０ml）を含有す
る。このような注射可能組成物は、別の抗高血圧薬及び
／または利尿薬及び／またはアンギオテンシン変換酵素
阻害薬及び／またはカルシウムチャンネル遮断薬の如き
他の活性成分を製薬的有効量で含むこともできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ 8829−4Ｃ 417/10 9051−4Ｃ 419/10 9051−4Ｃ (72)発明者 ウイリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 ナサン ビー．マントロ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，マウンテン ア ヴェニュー 402 (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 ドーセオプ キム アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，カントリー クラブ レーン 24 (72)発明者 ステフェン イー．デ ラズロ アメリカ合衆国，07716 ニュージャーシ ィ，アトランティック ハイランズ，モン マウス アヴェニュー 179 (72)発明者 トマス ダブリュ．グリンカ アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，タッセル レ ーン 125

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 式中、 Ｌは、ＪまたはＫと結合して以下に定義されるような芳
   香族環を形成し；Ｊは、−Ｃ（＝Ｍ）−であるかまたは
   ＪとＬは互いに結合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで
   置換された炭素原子数６個の芳香族環を形成し、ここで
   ＪおよびＫの１個だけは−Ｃ（＝Ｍ）−であり；Ｋは、
   −Ｃ（＝Ｍ）−であるか、またはＫとＬは互いに結合し
   てＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭素原子数
   ６個の芳香族環を形成し、ここでＪおよびＫの１個だけ
   は−Ｃ（＝Ｍ）−であり；Ｍは、ＯまたはＮＲ²²であ
   り；Ｒ¹ は 【化２】 【化３】 【化４】 であり；式中、ＹはＯまたはＳであり；そしてＺはＯ、
   S(O)_x またはＮＲ¹¹であり；Ｒ^2aおよびＲ^2bは各々独立
   的に （a) Ｈ、 （b) ハロゲン、（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （c) NO₂ 、 (d) NH₂ 、 （e) C₁−C₄−アルキルアミノ、 （f) ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、 （g) SO₂NHR⁹ 、 (h) CF₃ 、 （i) C₁−C₆−アルキル、 （j) C₁−C₆−アルコキシ、 （k) （C₁−C₆−アルコキシ）−CH₂ −、 (l) （C₁−C₆−アルキル−Ｓ）−CH₂ −、 （m) C₁−C₆−アルキル−Ｓ−、 （n) −CH₂NR⁹R⁹、 （o) C₂−C₆−アルケニル、 (p) C₂−C₆−アルキニル、 （q) 以下に定義されるようなアリール、 （r) アリール（C₁−C₄−アルキル）、または (s) C₃−C₇−シクロアルキルであり；Ｒ^3aは （a) Ｈ、 （b) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （c) C₁−C₆−アルキル、 (d) C₁−C₆−アルコキシ、または （e) C₁−C₆−アルコキシアルキルであり；Ｒ^3bは （a) Ｈ、 （b) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （c) NO₂ 、 (d) C₁−C₆−アルキル、 （e) C₁−C₆−アシロキシ、または （f) C₃−C₇−シクロアルキル、 （g) C₁−C₆−アルコキシ、 (h) −NHSO₂R⁴ 、 （i) ヒドロキシ（C₁−C₄−アルキル）、 （j) アリール（C₁−C₄−アルキル）、 （k) C₁−C₄−アルキルチオ、 (l) C₁−C₄−アルキルスルフィニル、 （m) C₁−C₄−アルキルスルホニル、 （n) NH₂ 、 （o) C₁−C₄−アルキルアミノ、 (p) ジ（C₁−C₄−アルキル）アミノ、 （q) フルオロ−C₁−C₄−アルキル−、 （r) −SO₂ −NHR⁹、 (s) 以下に定義されるようなアリール、 （t) フリル、 (u) CF₃ 、 （v) C₂−C₆−アルケニル、または （w) C₂−C₆−アルキニルであり；式中、アリールは場
   合によっては、ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、N(R⁴)₂、
   CO₂R⁴ 、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、N
   O₂ 、CF₃ 、C₁〜C₄−アルキルチオ、OH、−SO₂NR
   ⁹R¹⁰ 、C₃〜C₇−シクロアルキル、C₃〜C₁₀ −アルケニ
   ル、および−S(O)_x （C₁〜C₄−アルキル）よりなる群か
   ら選ばれる１個または２個の置換基によって置換された
   フェニルまたはナフチルであり；Ｒ⁴ は、Ｈ、上記で定
   義したようなアリール、場合によっては上記で定義した
   ようなアリール、またはヘテロアリール〔ここで、ヘテ
   ロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選ばれ
   る１個または２個の原子を含むことができる、非置換、
   一置換または二置換ヘテロ芳香族５または６員環であ
   り、置換基は−OH、−SH、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−
   アルコキシ、−CF₃ 、ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、お
   よびNO₂ よりなる群から選ばれる）によって置換された
   直鎖または分枝C₁〜C₆アルキルであり；Ｒ^4aは、上記で
   定義したようなアリール、C₁〜C₆−アルキル、またはア
   リール−C₁〜C₆−アルキルであり；Ｒ⁵ は、Ｈ、 【化５】 であり；Ｅは、単結合、−NR¹³(CH₂) _s −、−S(O)_x (C
   H₂) _s −〔式中、Ｘは０〜２であり、Ｓは０〜５であ
   る〕、−CH(OH)−、−Ｏ−、またはCO−であり；Ｒ
   ⁶ は、 （a) アリール、 （b) その各々が、場合によっては、上記で定義したよ
   うなアリール、C₃〜C₇シクロアルキル、ハロゲン（Cl、
   Br、Ｉ、Ｆ）、CF₃ 、CF₂CF₃、−NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−
   アルキル）、−OR⁴ −N(C₁〜C₄−アルキル)₂、−NH−SO
   ₂R⁴ 、−COOR⁴ 、および−SO₂NHR⁹ よりなる群から選ば
   れる置換基で置換できる直鎖または分枝C₁〜C₆−アルキ
   ル、C₂〜C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニルであ
   り； （c) 上記で定義したようなヘテロアリール； (d) C₃〜C₇−シクロアルキル； （e) ペルフルオロ−C₁〜C₄−アルキル、または （f) Ｈであり；Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立的に （a) Ｈ、 （b) 直鎖または分枝C₁−C₆−アルキル、C₂−C₆−アル
   ケニルまたはC₂−C₆−アルキニル、 （c) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 (d) CF₃ 、または （e) Ｒ^7aおよびＲ^7bが隣接した炭素原子に結合される
   とき、それらは結合してフェニル環を形成でき；Ｒ^8aお
   よびＲ^8bは独立して、 （a) Ｈ、 （b) 場合によっては−OH、−グアニジノ、C₁〜C₄−ア
   ルコキシ、−N(R⁴)₂、COOR⁴ 、−CON(R⁴)₂、−O −CO
   R⁴、−アリール、−ヘテロアリール、−S(O)_X −R²³ 、
   −テトラゾル−５−イル、−CONHSO₂R²³、−SO₂NH −ヘ
   テロアリール、−SO₂NHCOR²³、−PO(OR⁴)₂、−PO(OR⁴)R
   ⁹ 、−SO₂NH −CN、−NR¹⁰COOR²³、モルホリノ、−N −
   （C₁〜C₆−アルキル）ピペラジン、−COR⁴、 【化６】 よりなる群から選ばれる置換基によって置換されるC₁〜
   C₆−アルキル； （c) −CO−アリール、 (d) −C₃−C₇−シクロアルキル、 （e) ハロゲン（Cl、Br、Ｉ、Ｆ）、 （f) −OH、 （g) −OR²³、 (h) −C₁−C₄−ペルフルオロアルキル、 （i) −S(O)_x −R²³ 、 （j) −COOR⁴ 、 （k) −SO₃H、 (l) −NR⁴R²³、 （m) −NR²⁴COR²³ 、 （n) −NR²⁴COOR²³、 （o) −SO₂NR⁹R¹⁰ 、 (p) −NO₂ 、 （q) −NR²⁴SO₂R²³、 （r) −NR²⁴CONR⁴R²³、 【化７】 （t) 上記で定義したような−アリールまたは−ヘテロ
   アリール、 (u) −NR²⁴SO₂CF₃、 （v) −SO₂NH −ヘテロアリール、 （w) −SO₂NHCOR²³、 （x) −CONHSO₂R²³、 （y) −PO(OR⁴)₂、 (z) −PO(OR⁴)R⁹ 、 (aa) −テトラゾル−５−イル、 (bb) −CONH（テトラゾル−５−イル）、 (cc) −COR⁴、 (dd) −SO₂NHCN (ee) 【化８】 式中、ｎは０または１である、 (ff) −CO−ヘテロアリール、 (gg) −NR²⁴SO₂NR²³R⁹ 、 【化９】 であり；Ｒ⁹ はＨ、C₁−C₅−アルキル、アリールまたは
   アリールメチルであり；Ｒ¹⁰はＨ、C₁−C₄−アルキルで
   あり；Ｒ¹¹はＨ、C₁−C₆−アルキル、C₁−C₄−アルケニ
   ル、C₁−C₄−アルコキシアルキル、または 【化１０】 であり；Ｒ¹²は−CN、−NO₂ 、−CF₃ または−CO₂R⁴ で
   あり；Ｒ¹³はＨ、（C₁−C₄−アルキル）CO−、C₁−C₆−
   アルキル、アリル、C₃−C₆−シクロアルキル、アリール
   またはアリールメチルであり；Ｒ¹⁴はＨ、C₁−C₈−アル
   キル、C₁−C₈−ペルフルオロアルキル、C₃−C₆−シクロ
   アルキル、アリールまたはアリールメチルであり；Ｒ¹⁵
   はＨ、C₁−C₆−アルキルであり；Ｒ¹⁶はＨ、C₁−C₆−ア
   ルキル、C₃−C₆−シクロアルキル、アリールまたはアリ
   ールメチルであり；Ｒ¹⁷は−NR⁹R¹⁰、−OR¹⁰、−NHCONH
   ₂ 、−NHCSNH₂ 、 【化１１】 であり；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立してC₁〜C₄−アルキルで
   あるかまたは一緒になってｑが２または３である−(C
   H₂) _q −であり；Ｒ²⁰は、Ｈ、−NO₂ 、−NH₂ 、−OHま
   たは−OCH₃であり；Ｒ²¹は、Ｈ、アリール、または場合
   によってはアリールで置換されたC₁〜C₄−アルキル、−
   NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄−アルキ
   ル)₂、−CO₂R⁴ 、−OH、−SO₃H、または−SO₂NH₂であ
   り；Ｒ²²は、 （a) 上記で定義したようなアリール、 （b) 上記で定義したようなヘテロアリール、または （c) 場合によっては、上記で定義したようなアリー
   ル、上記で定義したようなヘテロアリール、−OH、−NH
   ₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄−アルキ
   ル)₂、−CO₂R⁴ 、ハロゲン（Cl、Ｂ、Ｆ、Ｉ）、および
   −CF₃ よりなる群から選ばれた置換基によって置換され
   るC₁〜C₄−アルキルであり；Ｒ²³は、 （a) 上記で定義したようなアリール、 （b) 上記で定義したようなヘテロアリール、 （c) C₃〜C₇−シクロアルキル、 （d) 場合によっては、上記で定義したようなアリー
   ル、上記で定義したようなヘテロアリール、−OH、−S
   H、C₁−C₄−アルキル、−O(C₁−C₄−アルキル）、C₃−C
   ₇−シクロアルキル、−S(O)_X (C₁ −C₄−アルキル）、
   −CF₃ 、ハロゲン（Cl、Br、Ｆ、Ｉ）、−NO₂ 、−CO
   ₂H、 CO₂−C₁−C₄−アルキル、−NH₂ 、−NH（C₁−C₄−
   アルキル）、−N(C₁−C₄−アルキル)₂、−PO₃H₂ 、−PO
   (OH)(O−C₁−C₄−アルキル）、−N(C₁−C₄−アルキル)C
   OR^4a、−CON(C₁−C₄−アルキル)₂、および−PO(OR⁴)
   R⁹ 、よりなる群から選ばれる置換基で置換されるC₁〜C
   ₆−アルキル、 （e) ペルフルオロ−C₁−C₄−アルキル、または （f) CH（アリール)₂であり；Ｒ²⁴は、 （a) C₁〜C₆アルキル、 （b) 置換基がC₃〜C₇シクロアルキル、C₁〜C₄アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ジ−（C₁〜C₄アルキル）アミノ、CO₂R
   ² 、モルホリニル、C₁−C₄アルキルピペラジニル、C
   F₃ 、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルフィニ
   ルまたはC₁−C₄アルキルスルホニル、である置換C₁〜C₆
   アルキル、 （c) C₂〜C₆アルケニル、 （d) フェニルC₁〜C₆アルキル、 （e) フェニル基に関する置換基がヒドロキシ、C₁−C₄
   アルコキシ、Ｆ、Cl、NO₂ 、シアノ、CO₂R² 、ジ（C₁−
   C₄アルキル）アミノ、CF₃ 、フェニルC₁−C₄アルコキ
   シ、C₁−C₄アルキルチオ、C₁−C₄アルキルスルフィニ
   ル、まはたC₁−C₄アルキルスルホニル、である、置換フ
   ェニルC₁〜C₆アルキル、 （f) ヘテロアリールC₁〜C₆アルキル、 （g) ヘテロアリール基に関する置換基がF、Cl、NO₂ 、
   CO₂R² 、またはジ（C₁−C₄アルキル）アミノである、置
   換ヘテロアリールC₁〜C₆アルキル、および （h) Ｈであり；Ｒ²⁵は、 （a) Ｈ、 （b) 上記で定義したようなアリール、または （c) 場合によってアリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NH
   ₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄アルキ
   ル)₂、またはCF₃ で置換されるC₁〜C₆アルキルであり；
   Ｒ²⁶は、 （a) 上記で定義したようなアリール、 （b) 場合によってはアリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−
   NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄アルキ
   ル)₂、CF₃ 、−COOR⁴ 、またはCNで置換されるC₁〜C₆−
   アルキル、 （c) −OCH(R⁴) −O −CO−R^4a 、または （d) −OHまたはアルキルが（b)に定義された通りであ
   る−O −C₁〜C₆−アルキルであり；Ｒ²⁷は、 （a) Ｈ、 （b) 場合によってはアリール、Ｆ、Cl、Br、−OH、−
   NH₂ 、−NH（C₁〜C₄−アルキル）、−N(C₁〜C₄アルキ
   ル)₂、CF₃ 、−COOR⁴ 、またはCNで置換されるC₁〜C₆−
   アルキル、または （c) Ｆ、Cl、Brであり；Ｘは、 （a) 炭素−炭素単結合、 （b) −CO−、 （c) −O −、 （d) −S −、 【化１２】 (h) −OCH₂−、 （i) −CH₂O−、 （j) −SCH₂−、 （k) −CH₂S−、 (l) −NHC(R⁹)(R¹⁰)、 （m) −NR⁹SO₂−、 （n) −SO₂NR⁹−、 （o) −C(R⁹)(R¹⁰)NH−、 (p) −CH＝CH−、 （q) −CF＝CF−、 （r) −CH＝CF−、 (s) −CF＝CH−、 （t) −CH₂CH₂−、 （u) −CF₂CF₂−、 【化１３】 であり；ｎは、１〜３であり；ｒは、１または２であ
   り；そしてｘは、０〜２で表わされる化合物または薬学
   的に許容されるそれらの塩。
2. 【請求項２】 Ｊが、−C(O)−であり；ＫとＬは一緒に
   結合して、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭
   素原子数６個の芳香族環であり、 Ｒ¹ は、 （a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、 （b) −SO₂NHSO₂R²³ 、 （c) −SO₂NH −P(＝O)(R²⁶)₂、 （d) −SO₂NHCO₂R²³ 、 【化１４】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、 （g) −NHSO₂NHSO₂R²³ 、 （h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂、 【化１５】 であり；Ｘは、単結合であり；Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bは
   Ｈ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケ
   ニル、またはC₂−C₄−アルキニルであり；Ｒ^3aはＨであ
   り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₄−アルキル、C₂−
   C₄−アルケニル、C₂−C₄−アルキニル、C₅−C₆−シクロ
   アルキニル、−COOCH₃、−COOC₂H₅ 、−SO₂ −CH₃ 、NH
   ₂ 、−N(C₁−C₄−アルキル)₂または−NH−SO₂CH₃であ
   り；Ｅは、単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ
   ⁶ は、 （a) 場合によっては、C₃〜C₅−シクロアルキル、Cl、
   CF₃ 、CCl₃、−O −CH₃ 、−OC₂H₅ 、−S −CH₃ 、−S
   −C₂H₅、フェニル、およびＦよりなる群から選ばれる置
   換基で置換されるC₁〜C₅アルキル、 （b) C₂〜C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニル、
   または （c) C₃〜C₅−シクロアルキルであり；Ｒ^7aおよびＲ^7b
   は各々Ｈであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは独立して （a) Ｈ、 （b) 場合によっては、COOR⁴ 、OCOR^4a、OH、アリー
   ル、ヘテロアリール、モルホリニル、 【化１６】 で置換されるC₁〜C₄−アルキル、 （c) C₂−C₄−アルケニル、 (d) −OH、 （e) −NO₂ 、 （f) −NR²⁴COR²³ 、 （g) −C₁−C₄−アルコキシ、 (h) −NR²⁴CO₂R²³、 （i) −NR⁴R²³、 （j) ハロゲン（Cl、Ｆ、Br）、 （k) −CF₃ 、 (l) −CO₂R⁴ 、 （m) 上記で定義したような−CO−アリール、 （n) ヘテロアリール、 （o) −S(O)_X −C₁〜C₄−アルキル、 (p) −SO₂ −NH−C₁〜C₄−アルキル、 （q) 上記で定義したような−SO₂ −NH−アリール、 （r) −NR²⁴SO₂CH₃、 (s) 上記で定義したようなアリール、 (t) −NR²⁴CONR⁴R²³ 、 【化１７】 であり；Ｘは、単結合であり；ｒは、１であり；そして
   ｘは、０〜２で表わされる請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｋが、−C(O)−であり；ＪとＬは一緒に
   結合して、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換された炭
   素原子数６個の芳香族環であり、Ｒ¹ は、 （a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、 （b) −SO₂NHSO₂R²³ 、 （c) −SO₂NH −P(＝O)(R²⁶)₂、 （d) −SO₂NHCO₂R²³ 、 【化１８】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、 （g) −NHSO₂NHSO₂R²³ 、 （h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂、 【化１９】 であり；Ｘは、単結合であり；Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bは
   Ｈ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケ
   ニル、またはC₂−C₄−アルキニルであり；Ｒ^3aはＨであ
   り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₄−アルキル、C₂−
   C₄−アルケニル、C₂−C₄−アルキニル、C₅−C₆−シクロ
   アルキニル、−COOCH₃、−COOC₂H₅ 、−SO₂ −CH₃ 、NH
   ₂ 、−N(C₁−C₄−アルキル)₂または−NH−SO₂CH₃であ
   り；Ｅは、単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ
   ⁶ は、 （a) 場合によっては、C₃〜C₅−シクロアルキル、Cl、
   CF₃ 、CCl₃、−O −CH₃ 、−OC₂H₅ 、−S −CH₃ 、−S
   −C₂H₅、フェニル、およびＦよりなる群から選ばれる置
   換基で置換されるC₁〜C₅アルキル、 （b) C₂〜C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニル、
   または （c) C₃〜C₅−シクロアルキルであり；Ｒ^7aおよびＲ^7b
   は各々Ｈであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは独立して （a) Ｈ、 （b) 場合によっては、COOR⁴ 、OCOR^4a、OH、アリー
   ル、ヘテロアリール、モルホリニル、 【化２０】 で置換されるC₁〜C₄−アルキル、 （c) C₂−C₄−アルケニル、 (d) −OH、 （e) −NO₂ 、 （f) −NR²⁴COR²³ 、 （g) −C₁−C₄−アルコキシ、 (h) −NR²⁴CO₂R²³、 （i) −NR⁴R²³、 （j) ハロゲン（Cl、Ｆ、Br）、 （k) −CF₃ 、 (l) −CO₂R⁴ 、 （m) 上記で定義したような−CO−アリール、 （n) ヘテロアリール、 （o) −S(O)_X −C₁〜C₄−アルキル、 (p) −SO₂ −NH−C₁〜C₄−アルキル、 （q) 上記で定義したような−SO₂ −NH−アリール、 （r) −NR²⁴SO₂CH₃、 (s) 上記で定義したようなアリール、 (t) −NR²⁴CONR⁴R²³ 、 【化２１】 であり；Ｘは、単結合であり；ｒは、１であり；そして
   ｘは、０〜２で表わされる請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ は： （a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、 （b) −SO₂NHSO₂R²³ 、 （c) −SO₂NH −P(＝O)(R²⁶)₂、 （d) −SO₂NHCO₂R²³ 、 【化２２】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、 （g) −NHSO₂NHSO₂R²³ 、または （h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂； 【化２３】 または（n) −NHSO₂R²³であり；Ｘは、単結合であり；
   Ｅは、単結合であり；ｒは、１であり；ｘは、０〜２で
   あり；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bは、各々Ｈ、−C₁〜
   C₆−アルキル、C₂〜C₄−アルキニル、−Cl、−Ｆ、−NO
   ₂ 、または−CF₃ であり；Ｒ⁶ はメチル、エチル、−ｎ
   −プロピル、イソプロピル、−ｎ−ブチル、−トランス
   −２−ブテニル、CH₂CH₂CF₃ 、−CH₂CH₂CH₂CF₃、−シク
   ロプロピル、または−シクロプロピルメチルであり；Ｒ
   ^8aおよびＲ^8bは各々独立的にＨ、−NO₂ 、−C₁−C₄−ア
   ルキル、−NHR⁴、−NR²⁴CO−R²³ 、−S(O)_X −（C₁−C₄
   −アルキル）、−N(CH₃)₂ 、−OCH₃、−NR²⁴COCH₂NH₂、
   −NR²⁴COCH₂N(CH₃)₂、−COOH、−COOCH₃、−CH₂OCOC
   H₃ 、Cl、−CH₂COOCH₃ 、−NR²⁴CON(R⁴)₂、−NR²⁴CON
   −フロイル、−NR²⁴CO₂R⁴ 、−CH₂COOH 、CH₂OH 、アリ
   ール、ヘテロアリール、−CH₂ −ヘテロアリール、 【化２４】 で表わされる請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ は、−SO₂NHCO₂R²³ であり；Ｘは、
   単結合であり；Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^3aおよびＲ^3bは各々Ｈ、
   −C₁−C₄−アルキル、−ClまたはＦであり；Ｒ⁶ はメチ
   ル、エチル、−ｎ−プロピル、イソプロピル、−ｎ−ブ
   チル、−トランス−２−ブテニル、CH₂CH₂CF₃ 、−CH₂C
   H₂CH₂CF₃、−シクロプロピル、または−シクロプロピル
   メチルであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは各々独立的にＨ、−NO
   ₂ 、−C₁−C₄−アルキル、−NHR⁴、−NR²⁴CO−R²³ 、−
   S(O)_X −（C₁−C₄−アルキル）、−N(CH₃)₂ 、−OCH₃、
   −NR²⁴COCH₂NH₂、−NR²⁴CON −フロイル、−NR²⁴COCH₂N
   (CH₃)₂、−COOH、−COOCH₃、−CH₂OCOCH₃ 、Cl、−CH₂C
   OOCH₃ 、−NR²⁴CON(R⁴)₂、−NR²⁴CO₂R⁴ 、−CH₂COOH 、
   CH₂OH 、アリール、ヘテロアリール、−CH₂ −ヘテロア
   リール、 【化２５】 で表わされる請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 下記式： 【化２６】 式中、Ｒ^x 、Ｒ^y およびＲ^z が、 Ｒ^x Ｒ^y Ｒ^z Pr ブチル NO2 − Pr ブチル NH2 − Pr ブチル BuNHCONH− Pr ブチル EtNHCONH− Pr ２−ジメチルアミノエチル EtNHCONH− Bu ブチル iPrN(Me)CONH− Pr ブチル iPrNHCONH − Pr プロピル iPrNHCONH − Pr ペンチル iPrNHCONH − Pr ブチル MeNHCONH− Pr ３−メチルブチル EtNHCONH− Pr ３−メチルブチル MeNHCONH− Pr ブチル n-PrNHCONH− Pr ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH− Pr ３，３−ジメチルブチル EtNHCONH− Bu ペンチル iPrNHCONH − Bu ブチル iPrNHCONH − Bu ２−メトキシエチル iPrNHCONH − Et ３−メチルブチル EtNHCONH− Bu ３−メチルブチル EtNHCONH− Et ２−シクロプロピルエチル EtNHCONH− Pr ２−シクロペンチルメチル EtNHCONH− Pr ２−メトキシエチル i-PrNHCONH− Pr ブチル ２−ピリジル Pr ブチル ３−ピリジル Pr ブチル ４−Me−Ph− Pr ブチル −メチル（ピペラジニル）−Ｎ− アセチル） Pr ブチル −メチル（ピペラジニル−Ｎ−シ クロプロピルカルボニル） Pr ブチル −メチル（Nl−イミダゾリル） Pr ベンジル EtNHCONH− Pr ２−メトキシベンジル EtNHCONH− Bu ブチル EtNHCONH− Pr エトキシエチル EtNHCONH− Pr ３−メチルブチル モルホリノ−CONH− Pr ３−メチルブチル ２−ピリジル Pr ３−メチルブチル ２−フロイル−CONH−、または Et ベンジル EtNHCONH−。 で表わされる請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｋが、−C(＝NR²²）−であり；ＪとＬは
   一緒に結合して、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8aおよびＲ^8bで置換さ
   れた炭素原子数６個の芳香族環であり、Ｒ¹ は、 （a) −SO₂N(R²⁵) −OR²⁵、 （b) −SO₂NHSO₂R²³ 、 （c) −SO₂NH −P(＝O)(R²⁶)₂、 （d) −SO₂NHCO₂R²³ 、 【化２７】 （f) −SO₂NHSO₂−N(R⁴)(R⁹) 、 （g) −NHSO₂NHSO₂R²³ 、 （h) −NHSO₂NHP（＝O)(R²⁶)₂、 【化２８】 であり；Ｘは、単結合であり；Ｒ^2aはＨであり；Ｒ^2bは
   Ｈ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₆−アルキル、C₂−C₄−アルケ
   ニル、またはC₂−C₄−アルキニルであり；Ｒ^3aはＨであ
   り；Ｒ^3bはＨ、Ｆ、Cl、CF₃ 、C₁−C₄−アルキル、C₂−
   C₄−アルケニル、C₂−C₄−アルキニル、C₅−C₆−シクロ
   アルキニル、−COOCH₃、−COOC₂H₅ 、−SO₂ −CH₃ 、NH
   ₂ 、−N(C₁−C₄−アルキル)₂または−NH−SO₂CH₃であ
   り；Ｅは、単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ
   ⁶ は、 （a) 場合によっては、C₃〜C₅−シクロアルキル、Cl、
   CF₃ 、CCl₃、−Ｏ−CH₃ 、−OC₂H₅ 、−Ｓ−CH₃ 、−Ｓ
   −C₂H₅、フェニル、およびＦよりなる群から選ばれる置
   換基で置換されるC₁〜C₅アルキル、 （b) C₂〜C₅−アルケニルまたはC₂〜C₅−アルキニル、
   または （c) C₃〜C₅−シクロアルキルであり；Ｒ^7aおよびＲ^7b
   は各々Ｈであり；Ｒ^8aおよびＲ^8bは独立して （a) Ｈ、 （b) 場合によっては、COOR⁴ 、OCOR^4a、OH、アリー
   ル、ヘテロアリール、モルホリニル、 【化２９】 で置換されるC₁〜C₄−アルキル、 （c) C₂−C₄−アルケニル、 (d) −OH、 （e) −NO₂ 、 （f) −NR²⁴COR²³ 、 （g) −C₁−C₄−アルコキシ、 (h) −NR²⁴CO₂R²³、 （i) −NR⁴R²³、 （j) ハロゲン（Cl、Ｆ、Br）、 （k) −CF₃ 、 (l) −CO₂R⁴ 、 （m) 上記で定義したような−CO−アリール、 （n) ヘテロアリール、 （o) −S(O)_X −C₁〜C₄−アルキル、 (p) −SO₂ −NH−C₁〜C₄−アルキル、 （q) 上記で定義したような−SO₂ −NH−アリール、 （r) −NR²⁴SO₂CH₃、 (s) 上記で定義したようなアリール、 (t) −NR²⁴CONR⁴R²³ 、 【化３０】 であり；Ｘは、単結合であり；ｒは、１であり；そして
   ｘは、０〜２で表わされる請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 薬学的に許容し得る担体および薬学的に
   許容し得る有効量の請求項１記載の化合物を含む高血圧
   の治療に有用な医薬組成物。
9. 【請求項９】 利尿剤、アンギオテンシン変換酵素、カ
   ルシウムチャネルブロッカーおよびβ−ブロッカーから
   選ばれる他の血圧降下剤を含み、これらがアミロリド、
   アテノロール、ベンドロフルチアジド、クロロタリド
   ン、クロロチアジド、クロニジン、クロプテナミンアセ
   テート及びクロプテナミンタンネート、デセルピジン、
   ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
   ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
   ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
   チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
   ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
   シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
   ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
   シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
   クロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベン
   ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
   レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
   ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
   ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
   ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
   シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
   キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
   ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
   ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
   ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
   並びにその混合物及び組合わせからなる群より選ばれる
   請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者に請求項１記載
    の化合物を抗高眼圧に有効な量を投与することを含む高
    眼圧治療方法。