JPH0597811A - アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換キノリン類 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換キノリン類

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JPH0597811A
JPH0597811A JP4083953A JP8395392A JPH0597811A JP H0597811 A JPH0597811 A JP H0597811A JP 4083953 A JP4083953 A JP 4083953A JP 8395392 A JP8395392 A JP 8395392A JP H0597811 A JPH0597811 A JP H0597811A
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carboxy
alkyl
quinoline
tetrazol
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William J Greenlee
ジエー．グリーンリー ウイリアム
David B R Johnston
ビー．アール．ジヨンストン デイヴイツド
Malcolm Maccoss
マクコス マルコルム
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    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＯ３Ｒ５など、Ｒ
２ａ、Ｒ２ｂはＨ、ハロゲンなど、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは
Ｈ、ハロゲンなど、Ｒ４はＨ、アリールなど、Ｒ４ａア
リール又はアルキル、Ｒ５はＨ、 Ｅは単結合、−Ｏ−など、Ｒ６はアリール、アルキルな
ど、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂはＨ、アルキルなど、Ｒ８ａ、Ｒ
８ｂはＨ、アルキルなど、Ｒ８ｃは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＰＯ（ＯＲ４）２など、Ｘは単結合、−ＣＯ−な
ど、ｒは１又は２を示す〕の新規な置換キノリン類。 【効果】 上記の化合物及びその医薬的に使用し得る塩
は、アンギオテンシンII拮抗薬であり、高血圧症、眼高
血圧症及びある種ＣＮＳ障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は血圧上昇及び鬱血性心不全の治療
及び眼高血圧症の治療に於てアンギオテンシンII拮抗薬
として有用である新規な置換キノリン化合物及びその誘
導体に関する。本発明の化合物はまた中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性を有する。これらはアルツハイマー病、健忘症
及び老年痴呆を含む認知障害の治療に有用である。これ
らの化合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不
安及び緊張症状の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状
を伴う患者の治療に有用である。更にこれらの化合物は
抗ドーパミン作動特性を示すもので精神分裂病のような
ドーパミン機能障害を含む障害を治療するのに有用であ
る。
【０００２】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており、高血圧症
の発病と持続並びに鬱血性心不全に臨界的に関係してい
ると思われている。アンギオテンシンII（ＡII）である
オクタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の
血管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中
に生産され、ＲＡＳの最終産物である。ＡIIは細胞膜に
存在する特異受容体と相互作用することによってその作
用を示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調節
する可能な方法の１つがアンギオテンシンII受容体拮抗
である。このホルモンの作用を拮抗的にその受容体をブ
ロックすることによる阻害を示す数種のＡIIペプチド類
縁体が既知であるが、それらの実験及び臨床応用はそれ
らの部分的作動活性や経口吸収の不足によって制限され
ている〔Ｍ．アントナッチオ、Clin. Exp. Hypertens.
A4、２７〜４６頁（１９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリ
ーテン及びＧ．Ｈ．アンダーソン、Jr−ハンドブックオ
ブハイパーテンション、クリニカルファーマコロジーオ
ブアンチハイパーテンシブドラッグス、編集Ａ．Ｅ．ド
イル、第５巻２４６〜２７１頁、エルセビアサイエンス
パブリッシャ、アムステルダム、オランダ、１９８４年
（M. Antonaccio, Clin. Exp. Hyperten. A4. 27-46(19
82); D. H. P.Streeten and G. H. Anderson, Jr.-Hand
book of Hypertension, Clinical Pharmacology of Ant
ihypertensive Drugs. ed. A. E. Doyle, Vol. 5 、pp.
246-271 、Elsevier Science Publisher, Amsterdam,
The Netherlands. 1984) 〕。
【０００３】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。このような化合物の具体例は米
国特許第4,207,324 号、同第4,340,598 号、同第4,576,
958号、同第4,582,847 号及び同第4,880,804 号、欧州
特許出願第028,834 号、同第245,637 号、同第253,310
号及び同第291,969 号及びＡ．Ｔ．チュー（Chiu) 等
〔Eur. J. Pharm. Exp. Therap. 第１５７頁、１３〜２
１頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウォング（Wong) 等
〔J. Pharm. Exp. Therap.第２４７巻、１〜７頁（１９
８８年）、ハイパーテンション、第１３巻、４８９〜４
９７頁（１９８９年）〕による論文に開示されている。
米国特許の全部、欧州特許出願第028,834号及び同第25
3,310 号及び２件の論文は一般的に低級アルキル橋を介
して置換フェニルに結合する置換イミダゾール化合物を
開示している。欧州特許出願第245,637 号は４，５，
６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］
−ピリジン−６−カルボン酸及びその類縁体の誘導体を
血圧降下剤として開示している。
【０００４】本発明の新規な化合物は一般式（Ｉ）
【化１６】 又はその医薬的に使用し得る塩を有する。｛式中Ｒ1 は
【化１７】
【化１８】 である。（ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる群か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する置換され
ないか、モノ置換又はジ置換された５又は６員環芳香族
であり、置換基は−OH、−SH、−C1−C4−アルキル、−
C1−C4−アルコキシ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−N
O2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4−アルキル）、−N
H2 、−NH（C1−C4−アルキル）及び−N(C1−C4−アル
キル)2からなる群から選択される基である）
【０００５】Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ又はＦ (c) NO2 (d) NH2 (e) C1−C4−アルキルアミノ (f) ジ（C1−C4−アルキル）アミノ (g) SO2NHR9 (h) CF3 、 (i) C1−C6−アルキル (j) C1−C6−アルコキシ (k) C1−C6−アルキル−Ｓ− (l) C2−C6−アルケニル (m) C2−C6−アルキニル (n) アリール (o) アリール（C1−C4−アルキル） (p) C3−C7−シクロアルキルである。 Ｒ3aは(a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ又はＦ (c) C1−C6−アルキル (d) C1−C6−アルコキシ (e) C1−C6−アルコキシアルキルである。 Ｒ3bは(a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ又はＦ (c) NO2 (d) C1−C6−アルキル (e) C2−C6−アルカノイルオキシ (f) C3−C7−シクロアルキル (g) C1−C6−アルコキシ (h) −NHSO2R4 (i) ヒドロキシ−（C1−C4−アルキル） (j) アリール−（C1−C4−アルキル） (k) C1−C4−アルキルチオ (l) C1−C4−アルキルスルフィニル (m) C1−C4−アルキルスルホニル (n) NH2 (o) C1−C4−アルキルアミノ (p) ジ（C1−C4−アルキル）アミノ (q) フルオロ−C1−C4−アルキル− (r) −SO2 −NHR9 (s) アリール (t) フリル (u) CF3 (v) C2−C6−アルケニル (w) C2−C6−アルキニルである。 （アリールは置換されないか又はCl、Br、Ｉ、Ｆ、N
(R4)2、CO2R4 、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキ
シ、NO2 、CF3 、C1−C4−アルキルチオ及びOHからなる
群から選択される１又は２個の置換基で置換されたフェ
ニル又はナフチルである）
【０００６】Ｒ4 はＨ、アリール、置換されないか又は
アリールで置換されたC1−C6−アルキルである。Ｒ4aは
アリール又は置換されないか又はアリールで置換された
C1−C6−アルキルである。Ｒ5 はＨ又は
【化１９】 である。Ｅは単結合、−NR13(CH2) s −、−S(O)x (C
H2) s −（ｘは０〜２であり、ｓは０〜５である）、−
CH(OH)−、−O −又はCO−である。 Ｒ6 は(a) 置換されないか又はCl、Br、Ｉ、Ｆ、−O −
C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキル、−NO2 、−C
F3 、−SO2NR9R10 、−S −C1−C4−アルキル、−OH、
−NH2 、C3−C7−シクロアルキル及びC3−C10 −アルケ
ニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置
換されたアリール (b) 各々が置換されないか又はアリール、C3−C7−シク
ロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3 、CF2CF3、−NH2 、
−NH（C1−C4−アルキル）、−OR4 、−N(C1−C4−アル
キル)2、−NH−SO2R4 、−COOR4 及び−SO2NHR9 からな
る群から選択される置換基で置換されるC1−C6−アルキ
ル、C2−C5−アルケニル又はC2−C5−アルキニル (c) Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個
のヘテロ原子を含有する置換されないか、モノ置換又は
ジ置換された５又は６員ヘテロ芳香族（置換基は−OH、
−SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルオキシ、−
CF3 、Cl、Br、Ｉ、Ｆ及びNO2 からなる群から選択され
る基である） (d) C3−C7−シクロアルキル (e) パーフルオロ−C1−C4−アルキル (f) Ｈである。 Ｒ7a及びＲ7bは独立して (a) Ｈ (b) C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル又はC1−C6
−アルキニル (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ (d) CF3 であるか又は (e) Ｒ7aとＲ7bが隣接した炭素原子に結合する場合、こ
れらは一緒にベンゾ基を形成することができる。
【０００７】Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ (b) 置換されないか又は−OH、グアニジノ、C1−C4−ア
ルコキシ、−N(R4)2、COOR4 、−CON(R4)2、−O −CO
R4、−アリール、−ヘテロアリール、−S(O)x −R22 、
−テトラゾール−５−イル、−CONHSO2R22、−SO2NH −
ヘテロアリール、−SO2NHCOR22、−PO(OR4)2、−PO(O
R4)R9 、−SO2NH −CN、−NH10COOR22からなる群から選
択される置換基で置換されたC1−C6−アルキル (c) −CO−アリール (d) −C3−C7−シクロアルキル (e) −Cl、Br、Ｉ、Ｆ (f) −OH (g) −OR22 (h) −C1−C4−パーフルオロアルキル (i) −S(O)x −R22
【化２０】 (t) −アリール又は−ヘテロアリール (u) −NHSO2CF3 (v) −SO2NH −ヘテロアリール (w) −SO2NHCOR22 (x) −CONHSO2R22 (y) −PO(OR4)2 (z) −PO(OR4)R9 (aa) −テトラゾール−５−イル (bb) −CONH（テトラゾール−５−イル） (cc) −COR4 (dd) −SO2NHCN (ee)
【化２１】 （ｎ＝０又は１）である。
【０００８】Ｒ8cは(a) −CH2CO2R4b （Ｒ4bはＲ4 又は
【化２２】 である）
【化２３】 である。Ｒ9 はＨ、C1−C5−アルキル、アリール又はア
リールメチルである。Ｒ10はＨ、C1−C4−アルキルであ
る。Ｒ11はＨ、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルケニ
ル、C1−C4−アルコシキアルキル又は
【化２４】 である。Ｒ12は−CN、−NO2 又は−CO2R4 である。Ｒ13
はＨ、（C1−C4−アルキル）CO−、C1−C6−アルキル、
アリル、C3−C6−シクロアルキル、アリール又はアリー
ルメチルである。Ｒ14は、Ｈ、C1−C8−アルキル、C1−
C8−パーフルオロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、
アリール又はアリールメチルである。Ｒ15はＨ、C1−C6
−アルキルである。Ｒ16はＨ、C1−C6−アルキル、C3−
C6−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであ
る。Ｒ17は−NR9R10、−OR10、−NHCONH2 、−NHCSNH2
【化２５】 である。
【０００９】Ｒ18及びＲ19は独立してC1−C4−アルキル
であるか又は一緒に結合して−(CH2)q−（ｑは２又は３
である）である。Ｒ20はＨ、−NO2 、−NH2 、−OH又は
−OCH3である。 Ｒ22は(a) アリール (b) ヘテロアリール (c) C3−C7−シクロアルキル (d) 置換されないか又はアリール、ヘテロアリール、−
OH、−SH、C1−C4−アルキル、−O(C1−C4−アルキ
ル）、−S(C1−C4−アルキル）、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、
Ｉ、−NO2 、−CO2H、CO2 −C1−C4アルキル、−NH2 、
−NH（C1−C4−アルキル）、−N(C1−C4−アルキル)2、
−PO3H2 、−PO(OH)(O−C1−C4−アルキル）、−PO(O
R4)R9 からなる群から選択される置換基で置換されたC1
−C6−アルキル (e) パーフルオロ−C1−C4−アルキルである。Ｘは(a)
炭素−炭素単結合、
【化２６】
【化２７】 である。ｒは１又は２である。｝
【００１０】式（Ｉ）の化合物の１実施態様は Ｒ1 が(a) −CO2R4 (b) −SO2NH −ヘテロアリール (c) −SO2NH −CO−R22 (d) −CH2SO2NH−CO−Ｒ２２
【化２８】 であり、Ｒ６ が各々置換されないか又はアリール、C3
−C7−シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3 、CF3C
F3、−NH2 、−NH（C1−C4−アルキル）、−OR4 、−N
(C1−C4−アルキル)2、−NH−SO2R4 、−COOR4 、−SO2
NHR9 からなる群から選択される置換基で置換されるC1
−C6−アルキル、C2−C5−アルケニル又はC2−C5−アル
キニルであり、Ｘが(a) 炭素−炭素単結合、
【化２９】 である化合物である。
【００１１】本発明の好ましい化合物は次の群の化合物
である。 （1) ２−ブチル−４−カルボキシ−３−［（２′−カ
ルボキシビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（2)
４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル］−２−プロピルキノリン、（3)４
−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４
−イル）メチル］−２−エチルキノリン、（4) ４−カ
ルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル］−２−イソプロピルキノリン、（5) ４−
カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−
イル）メチル］−２−シクロプロピルキノリン、（6)
４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル］−６−メチル−２−プロピルキノリ
ン、（7) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシ
ビフェン−４−イル）メチル］−６−イソプロピル−２
−プロピルキノリン、（8) ４−カルボキシ−３−
［（２′−カルボめとキシビフェン−４−イル）メチ
ル］−６−メチル−２−プロピルキノリン、（9) ４−
カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−
イル）メチル］−５−メチルキノリン、（10) ４−カル
ボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル］−２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル）アミノキノリン、（11)
４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−
４−イル）メチル］−６−（Ｎ−メチル）アミノ−２−
プロピルキノリン、（12) ４−カルボキシ−３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
２−シクロプロピル−６−メチルスルフィニルキノリ
ン、（13) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシ
ビフェン−４−イル）メチル］−２−エチル−６−メチ
ルスルホニルキノリン、（14）４−カルボキシ−３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルボニル）アミノ
−２−プロピルキノリン、
【００１２】（15) ４−カルボキシ−３−［（２′−カ
ルボキシビフェン−４−イル）メチル］−２−エチル−
６−ニトロキノリン、（16) ４−カルボキシ−３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
２−エチル−５−ヒドロキシメチルキノリン、（17) ４
−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４
−イル）メチル］−２−エチル−５−エチルキノリン、
（18) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフ
ェン−４−イル）メチル］−２−プロピル−６−トリフ
ルオロメチルキノリン、（19) ４−カルボキシ−３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
２−エチル−６−フルオロキノリン、（20) ３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−６−メチルキノ
リン、（21) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキ
シビフェン−４−イル）メチル］−２−エチル−６−メ
チルキノリン、（22) ４−カルボエトキシ−３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
２−エチル−５−メチルキノリン、（23) ４−カルボキ
シメチル−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）メチル］−２−プロピル−６−メチルキノリン、
（24) ３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
メチル］−６−メチル−４−（Ｎ−メチルスルホニル）
カルボキサミド−２−プロピルキノリン、（25) ３−
［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
６−メチル−４−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキ
サミド−２−プロピルキノリン、（26) ３−［（２′−
カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−６−メチル
−２−プロピル−４−トリフルオロメタンスルホンアミ
ドキノリン、（27) ３−［（２′−カルボキシビフェン
−４−イル）メチル］−６−メチル−２−プロピル−４
−（Ｎ−ピリジン−２−イル）スルホンアミドキノリ
ン、（28) ２−ブチル−４−カルボキシ−３−［（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］キノリン、（29) ４−カルボキシ−２−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］キノリン、（30) ４−カルボキシ
−２−エチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（31) ４
−カルボキシ−２−イソプロピル−３−［（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
キノリン、（32) ４−カルボキシ−２−シクロプロピル
−６−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
【００１３】（33) ４−カルボキシ−６−メチル−２−
プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（34) ４−カ
ルボキシ−６−イソプロピル−２−プロピル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］キノリン、（35) ４−カルボキシ−６−
メチル−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
（36) ４−カルボキシ−５−メチル−３−［（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］キノリン、（37) ２−ブチル−４−カルボキシ−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル）
アミノ−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］キノリン、（38) ４−カル
ボキシ−６−（Ｎ−メチル）アミノ−２−プロピル−３
−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］キノリン、（39) ４−カルボキシ−２
−シクロプロピル−６−メチルスルフィニル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］キノリン、（40) ４−カルボキシ−２−
エチル−６−メチルスルホニル−３−［（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キ
ノリン、（41) ４−カルボキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ
−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−２−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］キノリン、（42) ４−カルボキシ
−２−プロピル−６−ニトロ−３−［（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
リン、（43) ４−カルボキシ−２−エチル−５−ヒドロ
キシメチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（44) ４
−カルボキシ−２−エチル−５−エチル−３−［（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］キノリン、（45) ４−カルボキシ−２−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］−６−トリフルオロメチルキノリ
ン、（46) ４−カルボキシ−２−エチル−６−フルオロ
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］キノリン、（47) ４−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−２−プロピル−３−［（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］キノリン、（48) ４−カルボメトキシ−２−プロピ
ル−６−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（49)
４−カルボエトキシ−２−エチル−５−メチル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］キノリン、（50) ４−カルボキシメチル
−６−メチル−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
リン、
【００１４】（51) ６−メチル−４−（Ｎ−メチルスル
ホニル）カルボキサミド−２−プロピル−３−［（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
チル］キノリン、（52) ６−メチル−４−（Ｎ−フェニ
ルスルホニル）カルボキサミド−２−プロピル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］キノリン、（53) ６−メチル−２−プロ
ピル−４−トリフルオロメタンスルホンアミド−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］キノリン、（54)６−メチル−２−プロ
ピル−４−（Ｎ−ピリジン−２−イル）スルホンアミド
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）メチル］キノリン、（55) ２−ブチル−４
−カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−メチルスルホ
ニル）カルボキサミドビフェン−４−イル）メチル］キ
ノリン、（56) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−メチ
ル−３−［（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミド
ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（57) ２−ブ
チル−４−カルボキシ−３−［（Ｎ−（４−クロロ）フ
ェニルスルホニル）カルボキサミドビフェン−４−イ
ル）メチル］−６−メチルキノリン、（58) ３−［（Ｎ
−アセチル）スルホンアミドビフェン−４−イル）メチ
ル］−２−ブチル−４−カルボキシ−６−メチルキノリ
ン、（59) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−メチル−
３−［（Ｎ−トルフルオロアセチル）スルホンアミドビ
フェン−４−イル）メチル］キノリン、（60) ２−ブチ
ル−４−カルボキシ−３−［（Ｎ−イソブタノイル）ス
ルホンアミドビフェン−４−イル）メチル］−６−メチ
ルキノリン、（61) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−
メチル−３−［（Ｎ−ピバロイル）スルホンアミドビフ
ェン−４−イル）メチル］キノリン、（62) ２−ブチル
−４−カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−ピリミジ
ン−２−イル）スルホンアミドビフェン−４−イル）メ
チル］キノリン、（63) ２−ブチル−４−カルボキシ−
６−メチル−３−［（Ｎ−ピリミジン−２−イル）スル
ホンアミドビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
【００１５】本発明の化合物は経路１に示されるように
適当に置換されたイサチンと（ｉ）適当に置換されたケ
トンとの（ii）ピチンガー（Pfitzinger) 反応の条件を
用いる（KOH ／H2O ／EtOHと加熱する）縮合によって製
造した。ある場合には米国特許第4,680,299 号に記載さ
れる条件（Et3Nと攪拌した後水性酸中で加熱する）によ
り優れた結果を得る。使用されるケトンがカルボニルの
両側にメチレン基を有する場合には２種のシンコニン酸
（iii 及びiv）を生成させることができる。
【００１６】経路１
【化３０】 Ｒx は式（Ｉ）に定義したとおり、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8aお
よびＲ8bの集団基である。Ｒyは
【化３１】 であって、Ｔは０または１、Ｒz は式（Ｉ）で定義した
とおりＲ6 である。場合によっては、前者で定義したよ
うな置換基は、例えば縮合反応条件下では不安定なた
め、不適当であることが、当業者にとって自明のことで
あろう。このような場合、Ｒx 、Ｒy およびＲz は、縮
合反応条件に耐え、その結果、前記に定義したものに対
応する基に変換することができる基を意味するものと解
釈すべきである。これに対して、ケトンが単一の隣接メ
チレンのみを有する場合（例えばシクロプロピルケトン
（ｖ）の場合）は、経路２に説明するように唯一の異性
体（vi）のみが得られる。
【００１７】経路２
【化３２】 場合によっては、所要の生成物を得るため、シンコニン
酸類の混合物を分離する必要があり、一方その他の場合
においては、最終生成物を得るため分離した酸または誘
導体をさらに蒸発させる必要がある。縮合に使用するケ
トン類は、適当なβ−ケトエステルから調製され、つい
で、けん化／脱カルボキシル化が行われる。必要なケト
エステル類の２、３は市販されているが、大部分は調製
しなければならない。反応順序は、経路３に示すよう
に、４−（３−オキソオクチル）−２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニルの調製により説明できる。
【００１８】経路３
【化３３】 ここで、マロン酸モノエステルのジアニオンは、酸、塩
化物を用いてアシル化される。酸性化後中間体は、脱カ
ルボキシル化されて１を生ずる。１のアニオンはハロゲ
ン化アリールメチルによりアルキル化され２となる。け
ん化／脱カルボキシル化条件中に一般に３となり、トリ
チル基は場合によっては一部耐える。トリチル化テトラ
ゾリルケトン類は、一般に引続いて起る縮合条件下で
は、遊離のテトラゾールケトン類より結果が劣るため、
このような場合には、さらに酸処理により、このトリチ
ル化物をわざと脱離するのが望ましい。代表的なシンコ
ニン酸の調製は、４−カルボキシ−６−メチル−２−ペ
ンチル−３−［［２′−（５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］キノリン（４）が得られる経路
４で説明する。
【００１９】経路４
【化３４】 経路４に示すように、ケトン３を H2O／KOH ／EtOH中
で、５−メチルイサチンとともに〜９５℃に５〜８時間
加熱する。後処理により粗生成物４と５の混合物が得ら
れる。これらは分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）により分離するのが最も便利であり、これらはトリ
チル化後、きれいに分割される形の６および７となる。
ついで純粋な６は、HOAc／H2O 中で加熱し、脱保護して
純粋な４を得る。別法として、経路５に示すように、６
をさらに修飾することも可能である。６をジアゾメタン
により処理するとエステル８が得られ、これをHOAc／H2
O 中で加熱して脱保護すると、４（１０）のエステルが
得られる。またはさらに例えば LiAlH4 により還元して
ヒドロキシメチル化合物９に修飾し、これをHOAc／H2O
中で加熱して１１を得ることもできる。
【００２０】経路５
【化３５】 別法としては、最初に調製したシンコニン酸類は、側鎖
に単一のアリール環を含有し、これをつぎに合成させ
る。この場合、異性体のシンコニン酸類はそのエステル
として分離される。経路６はこのような過程を説明する
ものである。３と同様にして調製されたケトン１２は、
経路４に示したようにイサチンにより縮合される。この
例においては、シンコニン酸類の混合物は、ジアゾメタ
ンによりエステル化され、クロマトグラフィーを分別結
晶の組合せで分離する。ついで１５をｔ−ブチルリチウ
ムを用いたリチウム化により、ブロック化したアリール
テトラゾール１８とアリールカップリングして、ZnCl2
とアリール亜鉛に変換され、最終的に、Ni(Pφ3)2Cl2の
存在下で１８とカップリングさせる。単離後、エステル
16ａはHOAc／H2O により脱保護化され、けん化により４
を得る。
【化３６】 化合物１８は、実施例４４の工程Ｂに記載された方法よ
り得られた。ビアリールカップリング反応の別の例を、
経路６ａに示すように、１１のビス ナー（bisnor) 類似
体の別の調製法により説明する。
【００２１】経路６Ａ
【化３７】 エステル１５を LiAlH4 で還元し、そのｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル（５５）に変換し、これと、経路６
Ａに示すように２−ブロモベンゾニトリルとカップリン
グさせて５６を得る。このニトリルを過剰のトリメチル
スズアジドとともに加熱してテトラゾール５７を得、こ
れを４８％ HF／CHCl3 により脱保護して所要の生成物
（５８）を得る。経路７はある代表的な過程を説明する
ものであり、この方法により、この例ではビフェニル側
鎖にあるカルボン酸官能性がアシルスルホンアミド基に
変換することができる。これと同じ方法が、カルボン酸
官能性がキノリン系、代表的にはＣ4 の場合に使用する
ことができる。１９は経路６Ａに説明した過程で容易に
調製することができる。この場合５５は、シリルオキシ
メチル基の代りにＣ4 に例えばカルボベンジルオキシ基
を含有し、カップリング置換基ブロモベンゾニトリルの
ニトリルが、例えばカルボ−ｔ−ブトキシ基で置き換え
る。カップリング後、５７に相当する生成物は、１９の
ｔ−ブチルエステルとなる。選択的酸脱保護化につい
で、１９自身は経路７の２０への転換にとって有用であ
る。４−カルボキシルの水素化分解的脱保護化により本
発明の生成物を得る。もしブロック化基を反対にすれ
ば、生成物１９のジエステルはキノリンの４位置にｔ−
ブチルエステルを、ビフェニル側鎖にベンジルエステル
を有するようになることは当業者にとって自明であろ
う。ついで選択的酸脱保護化により、４−カルボン酸の
位置に変換が起り、次の工程により本発明生成物の他の
基に転換する。脱保護化条件の順序を逆にすることによ
り、さらに別法が得られ、これによりカルボン酸官能性
を修飾するような単一ジエステルからの選択が可能とな
る。
【００２２】経路７
【化３８】 Ｒは C(CH3)3 または CH2φ ＊別法 ａ）（i) SOCl2 還流 (ii) R22SO2NH- M + （式中Ｍは Na または Li) ｂ）（i) (COCl)2 −DMF 、−２０℃ (ii) R22SO2NH- M + ビアリールカップリングの別の例を、ビアリールスルホ
ンアミドの調製に使用する経路８で説明する。４−ブロ
モベンジル化シンコニン酸エステル３２をアリールスズ
誘導体３１に転換する。適当なブロモアリールスルホン
アミドとカップリングさせて、ブロック化基ＲQ の性質
によって２０または３０を得る。この例ではＨＦまたは
ＴＦＡで脱ブロック化して最終生成物を得る。別のすな
わち非スルホンアミド基で置換された広範囲のブロモア
リール基がこのようなカップリングに使用できることは
明らかである。
【００２３】経路８
【化３９】 ａ．（i) ｔ−BuLi／エーテル、−７８℃ (ii) Me3SnCl ｂ．（i) NaNO2 ／HCl (ii) SO2CuCl2 ｃ． Pd(PPh3)4 、トルエン、還流または(PPh3)2P
dCl2、DMF 、９０℃ビアリールスルホンアミド２９と３
０は、経路１０に概説しているように適当なアリール有
機スズ先駆物質の交差カップリング反応を利用してパラ
ジウム（Ｏ）触媒を使用して調製することができる〔J.
K. Stille, Pure Appl. Chem. 57、1771(1985) ; T.
R. Baiely, Tetrahedron Lett. 27、4407(1986) ; D.
A. WiddowsonおよびY. Z. Zhang, Tetrahedron, 42、
2111(1986)〕。芳香族先駆物質から得られる有機スズ化
合物３１〔S. M. Moerlein, J. Organometallic Che
m., 319 、29(1987)〕は、触媒としてPd(PPh3)4 または
(PPh3)2PdCl2を使用して、アリールスルホンアミド３３
および３４とカップリングさせて、ビアリールスルホン
アミド２９および３０を得る。
【００２４】経路９
【化４０】 ａ．（i) EtOCOCl ／Et3N、THF 、０℃ (ii) NaBH4 （iii) CCl4または CBr4 ／PPh3 b. AcSK ｃ． Cl2 、AcOH、H2O または （i) SO2Cl2 (ii) 酸化 ｄ． R Q NH2 または （i) NH3 (ii) アシル化 経路９に概説したようにＲ1 ＝−CH2SO2NHCOR22 および
−CH2SO2NHR22 を有する化合物を調製することができ
る。鍵となる先駆物質アリールメタンスルホニル塩化物
３８は、アリールメチルチオアセテート４０〔水の痕跡
量の存在下で、臭化ベンジル４１と塩素とから調製され
る（Bagnayおよび Dransch, Chem, Ber., 93、784(196
0) 〕を酸化して調製することができる。別法として、
アリールメチルチオアセテート４０を無水酢酸の存在下
塩化スルフリルにより酸化して、塩化アリールメチルス
ルフィニル３８を形成させ〔S. Thea および G. Cevasc
o, Tet. Lett., 28、5193(1987)〕、これをさらに適当
な酸化剤で酸化して塩化スルホニル３８を得る。化合物
４２および４３は、塩化スルホニル３８と適当なアミン
とを反応させて得ることができる。Ｒ1 ＝−NHSO2NHR22
である化合物は、経路１０に記載されているように、適
当な第一級アミンとスルファミド４４との反応によって
調製できる〔S. D. Mc Dermottおよび W. J. Spillane,
Synthesis, 192(1983)〕。化合物４４は、相当するＮ
−ｔ−ブチルスルファミド４５を無水トリフルオロ酢酸
で処理して得られる〔J. D. Cattおよび W. J. Matier,
J. Org. Chem., 39、566(1974)〕。Ｎ−ｔ−ブチル
スルファミド４５は、芳香族アミン４６と塩化ｔ−ブチ
ルスルファモイルとの反応により調製できる〔W. L. Ma
tier, W. T. Comerおよび D. Deitchman, J. Med. Ch
em., 15、538(1972) 〕。
【００２５】経路１０
【化４１】 Ｒ8aまたはＲ8bがニトロ基である式Ｉの化合物をさらに
官能化するには以下の方法（経路１１）が有用である。
４７のニトロ基は、パラジウム−炭素触媒を用いる水素
還元により、アミン４８に還元できる。ついでこのアミ
ンを酸塩化物によりアシル化して、基本的条件下でアミ
ドにすることができる。アミンのクロロギ酸エステルに
よるアシル化は、水素化ナトリウムの存在下で最も良く
行われ、アニリニウムアニオンを形成する。このアニオ
ンはクロロギ酸エステルと急速に反応してカルバミン酸
エステル４９を生ずる。このカルバミン酸エステルを単
離し、ついでリチウムヘキサメチルジシラジドにより脱
プロトン化しアルキル化して、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化カ
ルバミン酸エステル５０を得る。別法として、この過程
を、先ずアニリニウムアニオンを予備形成させ、それを
アシル化し、ついでそのまま脱プロトン化させ、Ｒ4 ヨ
ー化物基でアルキル化して５０を得る。ワンポット方式
で行うことができる。アミン４８はイソシアナートとゆ
っくり反応し尿素５１を得る。三置換尿素５２は、カル
バミン酸ベンジル４９（Ｒ22＝ベンジル）から、第２級
アミンのマグネシウム塩により処理して調製できる。三
置換尿素は、リチウムヘキサメチルジシラジドにより脱
ペロトン化し、Ｒ4 ヨー化物によりアセチル化してＮ−
アルキル化し、５３を得ることができる。アミンはさら
に当業者にとって公知の化学的方法により、さらに誘導
化もしくは他の基へ変換することができる。
【００２６】経路１１
【化４２】
【化４３】 ａ． H2 、10％ Pd ／c 、EtAc ｂ． NaH、ClC(=O)OR22 、DMF ｃ． LiN(TMS)2、R4I ｄ． MeMgBr 、R4NHR22 、THF 、還流 ｅ． LiN(TMS)2、R4I 、DMF ｆ． R22NCO 、CH2Cl2 これらの合成に使用される保護基は、続いて行われる反
応条件に適合するように選択されることは、当業者にと
っては明らかであろう。最終的には、これらは、式
（Ｉ）の活性化合物を発生させるため脱離される。例え
ば、カルボキシル基としてのＲ1 は、そのｔ−ブチルエ
ステルとして保護され、これは最後の工程でトリフルオ
ロ酢酸の処理によって脱離される。トリチル保護基を脱
離し、Ｒ1 テトラゾール基を遊離させるため、酢酸水溶
液を一夜使用するのが好ましい方法である
【００２７】本発明の化合物は、各種の無機および有機
塩基により塩を形成するが、これらもまた本発明の範囲
に包含される。かかる塩類としては、アンモニウム塩、
ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、有機塩基による塩、例えばジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リ
シンのようなアミノ酸との塩等が含まれる。非毒性で生
理学的に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成
物を単離したり、精製する場合有用である。これら塩類
は、生成物の遊離酸の形のものと、生成物が不溶の溶剤
または媒質中、もしくは、水のような溶剤中で、１当量
またはそれ以上の適当な塩基とを反応させるなどの通常
の方法で形成させることができる。水などの溶剤は、つ
いで真空除去するか、凍結乾燥して除去するか、現存の
塩のカチオンを適当なイオン交換樹脂により他のカチオ
ンに交換して除去する。
【００２８】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量す
るために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。
【００２９】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・MgCl2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮遊
液を１００本の検定管に使用した。スクリーニングにか
ける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５ml）に
1 25Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンII〔ニューイング
ランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０，０００cp
m)を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混合
液を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの混
合液を氷冷５０mMトリス−０．９％NaCl pH７．４（４
ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワット
マン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルターをシ
ンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬しパッカード
２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを
用いて放射能を計数した。特異的に結合した全 125Ｉ−
Sar1Ile8−アンギオテンシンIIの５０％を置換するＡII
拮抗薬候補の阻害濃度（IC50）をＡII拮抗薬としての化
合物の効力の尺度として示した。
【００３０】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl(５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナイ
ズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間遠
心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメタ
ンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を含
むNa2HPO4 （１０mM−NaCl（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナ
トリウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合物のスクリー
ニング用には一般に１つに２本ずつ試験管を用いる）。
膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテンシンII（５
０mM）（１０μｌ）を試験試料を存在させて又は存在さ
せずに加えこの混合液を３７℃で１時間インキュベート
した。次にこの混合液をトリス緩衝液（４ml）で希釈し
ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３
５cm）で濾過した。このフィルターをシンチレーション
カクテル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６０トリ
カーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放射能
を計数した。特異的に結合した全 3Ｈ−アンギオテンシ
ンIIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補の阻害濃度
（IC50）をかかる化合物のＡII拮抗薬としての効能の尺
度として示した。
【００３１】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビター
ル、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
ロッド（厚さ１．５ｍｍ長さ１５０ｍｍ）を右眼の眼窩
と脊柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデン
トベンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量
−１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬
を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代
表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で
その後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。
【００３２】上述の方法を用いて本発明の代表的化合物
を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μＭの活性を示すこ
とがわかり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として
有用性があることを証明確認した。
【００３３】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性鬱血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【００３４】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに及び網膜の血流を高めるのに有用であり錠剤、カ
プセル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治
療を必要としている患者に投与することができる。眼内
圧を治療するために調製される医薬製剤は典型的には本
発明の化合物の約０．１〜１５重量％好ましくは０．５
〜２重量％を含有する。
【００３５】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌溶剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その他は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであり、
１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患
者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患者１
人当たり１日約２．５〜７５mgが更に好ましい。
【００３６】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーあるいはβ
−ブロッカーと組合わせて投与することができる。例え
ば本発明はアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメ
チアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジ
ン、クリプテナミンアセテート及びクリプテナミンタン
ネート、デセルピジン、ジアゾキシド、クアネチデンス
ルフェート、ヒドララジン、ヒドロクロリド、ヒドロク
ロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテー
ト、メチクロチアジド、メチルドパ、メチルドペートヒ
ドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロリ
ド、ポリチウジト、プラゾシン、プロプラノロール、ラ
ウオルフィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
モロールマレエート、トリクロルメチアジド、トリメト
ファンカルシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
クリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミ
ノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸フロセミ
ド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウ
ム、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エテラ
プリル、エナラプリラト、ホシノプリルナトリウム、リ
シノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリ
ド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウ
ム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカ
ルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニ
ソルジピン、ニトレンジピン等並びにその混合物及び組
合わせのような化合物と併用して投与することができ
る。
【００３７】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５から最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必
要投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合するこ
とが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタ
クリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）
とニフェジピン（５〜６０mg）と本発明のアンギオテン
シンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）の３種併用薬剤は高
血圧患者の血圧を制御するために有効な併用剤である。
勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて単位
量に調節することができ、上述したように投与量は病気
の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因に
よって異なる。
【００３８】典型的にはこれらの併用剤は後に述べるよ
うに医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物
又は混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１００mgは
生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤等と容認された医薬実施により要求
される単位投薬形として配合される。これらの組成物又
は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適当な投薬量を
得るような量である。錠剤、カプセル剤等に混合するこ
とができる補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチ
ン、賦形剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコー
ンスターチ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤
例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロ
ース、ラクトース又はサッカリン、香味剤例えばハッ
カ、冬緑油又はチェリーである。投薬単位形がカプセル
である場合は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液
体担体を含有することができる。他の種々の材料は被覆
剤としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させ
るために存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ
又はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロー
ス、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及
びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。
【００３９】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【００４０】本発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。
【００４１】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができこの検定ではフィゾ
スチグミン及び向知性薬（nootropic)のようなコリン擬
薬が有効であることが知られている。この検定ではラッ
トを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓練す
る。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは明る
く照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に入れ
それらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記録す
る。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコ
ポラミン０．２mg／kgで前処理されるか又は、スコポラ
ミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試験しよう
とする化合物で処理される。２４時間後ラットを照明し
た箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓練を受け
ていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の若いラッ
トは、装置に入れられたことはあるがショックは受けな
かった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合、このちゅうちょは示さない。有効な
試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習に関する破
壊作用を克服することができる。典型的には本発明の化
合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１００mg／kg
の投与量範囲で有効である。
【００４２】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグードーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０．８mA、０．
５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の
形成を反映して暗期間中は抑制される。この範例で薬剤
試験は条件消去下で行なわれる。消去中動物は暗所で食
物に対して応答しても、もはやショックを受けないこと
を学習する。従って応答速度が暗い時間では徐々に増加
し抗不安薬で処理した動物は賦形剤処理動物より応答速
度の急速な増加を示す。本発明の化合物はこの試験方法
に於て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。
【００４３】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ約はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。
【００４４】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００mg／kgの範囲で有効である。
【００４５】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
０mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００mg
が更に好ましい。
【００４６】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＦ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホモノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリピチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。最大限の抗精神病
活性を得るために本発明の化合物はプロメタジン、フル
フェナジン及びハロペリドールのような他の抗精神病薬
と併用することができる。
【００４７】次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造及
び医薬組成物へのそれらの混合を説明するものであっ
て、本明細書に添付された特許請求の範囲に述べられた
本発明を限定するものとして考えられるべきではない。
すべての 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン（Varian)
ＸＬ−２００またはＸＬ−３００フーリエ変換分光光度
計によって記録した。光学シフトはテトラメチルシラン
からのダウンフィールド（ppm)として報告した。マスス
ペクトルは Rahway N. J. のMerck and Co. マススペク
トル施設から得た。分析的ＴＬＣは紫外線可視化によっ
て Analtecプレコートシリカ板（ガラス上に０．２５m
m、シリカゲル−ＧＦ）上で行った。すべての反応は、
乾燥窒素の雰囲気下に、その技術分野に精通している者
にとって標準的な条件のもとに行った。
【００４８】実施例１ エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロピオネート 乾燥ＴＨＦ３５０ml中の、窒素雰囲気下に−７５℃まで
冷却されたマロン酸水素エチル２３．８ｇ（１８０ミリ
モル）の攪拌されている溶液に、温度を−５５℃以下に
維持しながら、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチ
ウム１４５ml（３６３ミリモル）を滴下様式で添加し
た。その結果生じる懸濁液を約０℃まで温め、０〜１０
℃に２０分間保持した。次いで−７０℃以下に再冷却
し、温度を−６０℃以下に維持しながら、塩化シクロプ
ロパンカルボニル（１０．０ml、１１．５ｇ、１０９ミ
リモル）を滴下様式で添加した。次いで室温まで温め、
エーテル３００mlで希釈し、攪拌しながら、水２００ml
中の濃塩酸２５mlで注意深く処理した。相分離し、有機
相を水で１回洗浄し、水相を合わせた。水相をエーテル
で３回抽出し、エーテル相を合わせ、水で１回洗浄し、
もとの有機相と合わせた。最後に、全エーテル相を NaH
CO3 飽和水溶液で１回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、エー
テルを蒸発して粗製生成物１４．９ｇを得た。減圧下に
蒸留して最終生成物９．８ｇを得た。沸点８８〜９２℃
／５mmHg（文献値９０〜９５℃／４mmHg）。
【００４９】実施例２ エチル３−オキソオクタノエート（１） 実施例１の塩化シクロプロパンカルボニルを塩化ヘキサ
ノイルに代えて標題の化合物を得た。沸点９７〜１０２
℃／５mmHg（文献値１１３〜１１７℃／１５mmHg）：Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】実施例３ エチル３−オキソヘプタノエート 実施例１の塩化シクロプロパンカルボニルを塩化バレリ
ルに代えて標題の化合物を得た。蒸留で生成物３２．４
ｇ（沸点９２〜９３℃／５mmHg）を得た（文献値１１０
〜１１２℃／１５mmHg）。
【００５１】実施例４ ４−（２−カルボエトキシ−３−オキソオクチル）−
２′−（２−（トリフェニルメチル）−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル（２） 新しく蒸留したＴＨＦ５０ml中の４−ブロモメチル−
２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５
−イル）ビフェニル（９ミリモル）５．０ｇを含有して
いる窒素吹込み器、磁気攪拌棒、および添加漏斗を備え
付けた丸底フラスコに、エチル３−オキソオクタノエー
ト５．０ｇ（２７ミリモル）、無水EtOH５０ml、および
メタノール中の NaOCH3 ２５％溶液２．３ml（１１ミリ
モル）を入れた。EtOH溶液を０℃まで冷却した。２時間
のＴＨＦ溶液の添加を終了して、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。生成物を溶媒の蒸発により単離し、H2O ２
０ml中に再溶解し、１Ｍ KH2PO4 を使用してpH４に調整
した。粗製生成物２を次いでクロロホルム（MgSO4 上で
乾燥した）を使用して水溶液から抽出し、溶媒の蒸発に
より単離し、４．９ｇを得た。
【００５２】実施例５ ４−（２−カルボエトキシ−３−オキソヘプチル）−
２′−（２−（トリフェニルメチル）−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例４のエチル３−オキソオクタノエートをエチル３
−オキサノネプタノエートに代えて標題の化合物を得
た。
【００５３】実施例６ ４−（２−カルボエトキシ−３−シクロプロピル−３−
オキソプロピル）−２′−（２−（トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル）ビフェニル 実施例４のエチル３−オキソオクタノエートをエチル３
−シクロプロピル−３−オキソプロピルネートに代えて
標題の化合物を得た。
【００５４】実施例７ ４−（２−カルボエトキシ−３−オキソペンチル）−
２′−（２−（トリフェニルメチル）−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例４のエチル３−オキソオクタノエートをエチルプ
ロピオニルアセテートに代え、粗製生成物をエーテルで
処理し、遠心分離して不溶性物質を無くし、溶液を濃縮
し、濾過により単離して結晶（５．２ｇ）を得た。
【００５５】実施例８ ４−（２−カルボエトキシ−３−オキソヘキシル）−
２′−（２−（トリフェニルメチル）−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例４のエチル３−オキソオクタノエートをエチルブ
チリルアセテートに代えて標題の化合物を得た。
【００５６】実施例９ ４−（３−オキソオクチル）−２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル（３） ジオキサン４８ml中に溶解した２（実施例４）（４．９
ｇ、７ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ１０％水溶液４８ml
を添加した。混合物を一夜還流にて攪拌した。冷却後、
溶液をエーテルで抽出し、続いてpH４に達するまで１Ｍ
KH2PO4を添加した。クロロホルムで抽出して３３ｇを
得た。
【００５７】実施例１０ ４−（３−オキソヘプチル）−２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例９の２を実施例５の生成物に代えて標題の化合物
を得た：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】実施例１１ ４−（３−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−
２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル 実施例９の２を実施例６の生成物に代えて標題の化合物
を得た：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】実施例１２ ４−（３−オキソペンチル）−２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例９の２を実施例７の生成物に代えて標題の化合物
を得た。
【００６０】実施例１３ ４−（３−オキソヘキシル）−２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル 実施例９の２を実施例８の生成物に代えて標題の化合物
を得た：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】実施例１４ ４−カルボキシ−６−メチル−２−ペンチル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリ
ン； ４−カルボキシ−６−メチル−３−ブチル−２［２
［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］エチル］キノリン
（６＋７） ａ．窒素吹込み器、ゴム隔膜、磁気攪拌棒、およびコン
デンサーを備付けた丸底フラスコに、５−メチルイサチ
ン１．５ｇ（１０ミリモル）、EtOH１５mlおよび３
（３．０ｇ、１０ミリモル）（実施例９）の溶液を入れ
た。ＫＯＨ３３％水溶液４mlを滴下様式で添加し、反応
系を９０℃で７日間攪拌し、反応液の一部分１mlの除去
によりモニターした。溶媒を蒸発乾固し、H2O １０mlを
添加した。水相を２．５Ｍ HClで酸性化し、クロロホル
ム（MgSO4 上で乾燥された）で抽出し、蒸発した。粗製
異性体混合物は４．２ｇ（４＋５）であった。 ｂ．粗製異性体混合物（４＋５）を１：１０：９０溶液
（水酸化アンモニウム：メタノール：クロロホルム）２
０mlに溶解し、クロロホルム２００ml充填２３０〜４０
０メッシュシリカゲルカラムに付した。所望の生成物を
溶離するために、次の溶液を使用した：クロロホルム、
０．５：５：９５、１：１０：９０、２：２０：８０、
３：３０：７０（４００ml）および５：５０：５０（８
００ml）（水酸化アンモニウム：メタノール：クロロホ
ルム）。フラクション＃１４〜１６（４＋５）に現れる
最終生成物を含むフラクション２００mlを収集した。 ｃ．窒素吹込器、ゴム隔膜、磁気攪拌棒、およびコンデ
ンサーを備付けた丸底フラスコに、４＋５ １．３ｇ
（２．７ミリモル）、ＤＭＦ１３ml、塩化トリフェニル
メチル１．１１ｇ（４ミリモル）、およびトリエチルア
ミン０．７ｇ（５ミリモル）を入れた。２時間後、ＤＭ
Ｆを真空除去した。その結果生じる固形物をH2O １０ml
に溶解し、 KH2PO4 １Ｍ溶液でpH４に調整した。水相を
次いでクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4
上で乾燥し、濃縮して粗製生成物６＋７ ２．６ｇを得
た。生成物６＋７をシリカゲル上に予備吸着し、クロロ
ホルム３００ml充填シリカゲルカラム上に置いた。次の
溶液（１５００ml）を使用した：クロロホルム、０．
５：５：９５および１：１０：９０（水酸化アンモニウ
ム：メタノール：クロロホルム）。フラクション３００
mlを収集した状態で、所望の異性体混合物がフラクショ
ン＃７〜９（１．０ｇ）に見出された。分取用ＴＬＣ
（２：２０：８０）による２異性体の分離で６ １ｇを
得た。
【００６２】実施例１５ ４−カルボキシ−６−メチル−２−ペンチル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン（４） 窒素吹込器、ゴム隔膜、磁気攪拌棒、およびコンデンサ
ーを備付けた丸底フラスコに、酢酸１１mlに溶解した６
（実施例１４、工程ｃ）０．２７５ｇを入れた。反応フ
ラスコを６０℃まで加熱した。２分後、H2O ５mlを滴下
様式で添加した。反応を２時間継続し、溶液を濃縮し、
分取用ＴＬＣ（２：２０：８０）により精製して４
０．１７４ｇを得て、続いて EtOH から再結晶した。分
析結果、C3 0H29H5O2−１．５H2O −０．５NH3 に対する
計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．４１；Ｎ，１４．６
２。実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，６．１２；Ｎ，１
４．５７：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】実施例１６ ４−カルボキシ−６−メチル−２−ブチル−３［［２′
−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン； ４−カルボキシ−６−メチル−３−プロピル−２［２
［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］エチル］キノリン 実施例１４ａ、ｂ、およびｃの３を実施例１０の生成物
に代えて標題の化合物を得た。
【００６４】実施例１７ ４−カルボキシ−６−メチル−２−ブチル−３［［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例１６ｃの所望の異性体に代えて
標題の化合物を得た。分析結果、C29H27H5O2−０．２H2
Oに対する計算値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，５．７４；
Ｎ，１４．５６。実測値：Ｃ，７２．３１；Ｈ，５．５
３；Ｎ，１４．５５：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８
（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】実施例１８ ４−カルボキシ−６−メチル−２−シクロプロピル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン 実施例１４ａ、およびｂの３を実施例１１の生成物に代
えて標題の化合物を得た。分析結果、C28H23H5O2−１．
０H2O に対する計算値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，５．２
６；Ｎ，１４．６１。実測値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，
５．１６；Ｎ，１４．６２：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６
２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】実施例１９ ４−カルボキシ−６−メチル−２−シクロプロピル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン 実施例１４ｃの異性体混合物４＋５を実施例１８ｂの生
成物に代えて標題の化合物を得た。
【００６７】実施例２０ ４−カルボキシ−６−メチル−２−エチル−３［［２′
−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン； ４−カルボキシ−６−メチル−３−メチル−２［２
［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］エチル］キノリン 実施例１４ａ、ｂ、およびｃの３を実施例１２の生成物
に代えて標題の化合物を得た。
【００６８】実施例２１ ４−カルボキシ−６−メチル−２−エチル−３［［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例２０ｃの所望の異性体に代えて
標題の化合物を得た。分析結果、C27H23H5O2・２．３H2
O・１．２NH3 に対する計算値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，
６．１５；Ｎ，１６．９８。実測値：Ｃ，６３．２１；
Ｈ，５．９２；Ｎ，１７．０５：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ
４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】実施例２２ ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリ
ン； ４−カルボキシ−６−メチル−３−エチル−２［２
［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］エチル］キノリン 実施例１４ａ、ｂ、およびｃの３を実施例１３の生成物
に代えて標題の化合物を得た。
【００７０】実施例２３ ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例２２ｃの所望の異性体に代えて
標題の化合物を得た。分析結果、C28H25H5O2・０．１H2
Oに対する計算値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，５．４６；
Ｎ，１５．０５。実測値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．６
１；Ｎ，１４．９１：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４
（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】実施例２４ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−ペンチル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン
（８） 実施例１４、生成物６（０．３５８ｇ）をＴＨＦに溶解
し、エーテル中のジアゾメタンの溶液を色が持続される
まで滴下様式で添加した。溶媒の蒸発と分取用ＴＬＣに
よる精製で生成物８（０．２５０ｇ）を得た。
【００７２】実施例２５ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−ブチル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン 実施例２４の６を実施例１６ｃからの所望の異性体に代
えて標題の化合物を得た。
【００７３】実施例２６ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−シクロプロピル
−３［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノ
リン 実施例２４において実施例１４の６を実施例１９からの
生成物に代えて標題の化合物を得た。
【００７４】実施例２７ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン 実施例２４において、実施例１４の６を実施例２２から
の所望の異性体に代えて標題の化合物を得た。
【００７５】実施例２８ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−ペンチル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン
（９） 生成物８（実施例２４；０．２５０ｇ；０．３４０ミリ
モル）を新しく蒸留したＴＨＦ３．５mlに溶解し、−１
５℃の浴中で窒素下に攪拌しながらエーテル中の１．０
Ｍ LiAlH4 ２．０ml（２ミリモル）を滴下様式で添加し
た。反応系をこの温度に２時間保持し、その後氷浴中で
窒素下に激しく攪拌しながらH2O １mlを含有しているＴ
ＨＦ３０mlを添加して反応系を失活した。MgSO4 を添加
して攪拌した後、混合物を濾過し、蒸発してガム状物を
得て、クロロホルムで処理し、再びMgSO4 で乾燥し、濾
過して蒸発した。分取用ＴＬＣによる精製で所望の生成
物９ ０．１８０ｇを得た。
【００７６】実施例２９ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−ブチル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン 実施例２８の生成物８を実施例２５の生成物に代えて標
題の化合物を得た。
【００７７】実施例３０ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−シクロプロピ
ル−３［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キ
ノリン 実施例２８の生成物８を実施例２６の生成物に代えて標
題の化合物を得た：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８（Ｍ
＋Ｈ）。
【００７８】実施例３１ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン 実施例２８の生成物８を実施例２７の生成物に代えて標
題の化合物を得た。
【００７９】実施例３２ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−ペンチル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン（１１） 実施例１５の６を生成物９（実施例２８）に代えて標題
の化合物１１を得た：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８
（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】実施例３３ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−ブチル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例２９からの生成物に代えて標題
の化合物を得た。分析結果、C29H29H5O ・０．６H2O に
対する計算値：Ｃ，７３．４３；Ｈ，６．４２；Ｎ，１
４．７６。実測値：Ｃ，７３．４８；Ｈ，６．２５；
Ｎ，１４．８０。
【００８１】実施例３４ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−シクロプロピ
ル−３［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例２６からの生成物に代えて標題
の化合物を得た。
【００８２】実施例３５ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン 実施例１５の６を実施例２７からの生成物に代えて標題
の化合物を得た。分析結果、C28H27H5O ・０．２ H2O・
０．４ CHCl3に対する計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，
５．６０；Ｎ，１３．９８。実測値：Ｃ，６８．０５；
Ｈ，５．６８；Ｎ，１３．９５：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ
４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】実施例３６ エチル２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソヘキサ
ノエート 実施例４のエチル３−オキソオクタノエートをエチルブ
チリルアセテートに、４−ブロモメチル−２′−（２−
（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニルを臭化４−ブロモベンジルに代えて標題の化合物
を得た。
【００８４】実施例３７ ４−ブロモ−（３′−オキソヘキシル）ベンゼン 実施例９の２を実施例３６の生成物に代えて標題の化合
物を得た。
【００８５】実施例３８ ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピル−３［［４
−ブロモベンジル）メチル］キノリン；４−カルボキシ
−６−メチル−３−エチル−２［２（４−ブロモベンジ
ル）エチル］キノリン（１２＋１３） 実施例１４ａ、ｂの３を１１（実施例３２）に代えて標
題の化合物１２＋１３を得た。
【００８６】実施例３９ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［４−ブロモベンジル）メチル］キノリン；４−カル
ボメトキシ−６−メチル−３−エチル−２［２（４−ブ
ロモベンジル）エチル］キノリン（１４＋１５） Ａ：５−フェニル−２−トリフェニルメチルテトラゾー
ル（１８ａ） アセトン５５ml中の攪拌している５−フェニルテトラゾ
ール（５ｇ；３４ミリモル）の懸濁物に、３．６ｇのト
リエチルアミン（３６ミリモル）を添加した。混合物を
１５分間熟成し、その後ＴＨＦ２０ml中のトリフェニル
メチルクロリド（１０．０ｇ；３６ミリモル）を添加
し；温度を８〜１０℃に上昇させた。１時間攪拌後、H2
O ７５mlを添加し、混合物を１時間攪拌した。濾過後、
水で洗浄し、７０℃で真空乾燥し、１８ａ１３．３ｇを
得た。 Ｂ：５−（２−ヨードフェニル）−２−トリフェニルメ
チルテトラゾール（１８） 窒素雰囲気下に−２０℃まで冷却された乾燥ＴＨＦ１０
ml中の０．５ｇ（１．３ミリモル）の１８ａの溶液に、
ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム０．５５ml
（１．４ミリモル）を攪拌しながら滴下様式で添加し
た。添加が完了したとき、反応系を１時間にわたって−
１０℃まで温め、１時間保持し、次いで−７８℃まで冷
却した。数分間攪拌後、０．４ｇ（１．５７ミリモル）
のＩ2 をすべて一度に添加し、攪拌を継続した。１時間
後反応混合物を周囲温度まで温めた。溶媒の除去後、残
留分をCHCl3 と１Ｍ KH2PO4の間に分配した。水相を更
に２回抽出し、合わせた有機相を十分なNa2S2O3 水溶液
で洗浄して過剰のＩ2 を除去し、乾燥（MgSO4)し、溶媒
を蒸発した。残留分をCH2Cl2／エーテルから再結晶して
生成物０．３ｇ、融点１６０〜１６２℃（分解）を得
た。C26H19N4I に対し計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，
３．７２；Ｎ，１０．８９。実測値：Ｃ，６０．７０；
Ｈ，３．８６；Ｎ，１０．９０。 Ｃ：分取用ＴＬＣ（トルエン）により異性体分離した実
施例１５の６を１２＋１３に代えて標題の化合物１４＋
１５を得た。
【００８７】実施例４０ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン
（１７） 窒素吹込器、ゴム隔膜、および磁気攪拌棒を備え付けた
１０mlの火炎乾燥した丸底フラスコに、所望の異性体１
４（０．１ｇ、０．２４ミリモル）と新しく蒸留したＴ
ＨＦ２mlを入れた。反応フラスコを−７８℃（ドライア
イス／アセトン浴）まで冷却し、ジエチルエーテル中の
ｔ−BuLiの１．７Ｍ溶液０．３１０mlを滴下様式で添加
した。次いでジエチルエーテル中のZnCl2 の１Ｍ溶液
０．３６mlを添加した。１時間後、ビス（トリフェニル
ホスフィン）−塩化ニッケル（II）（０．００７８ｇ、
０．０１２ミリモル）と５−（２−ヨードフェニル）−
２−トリフェニルメチルテトラゾール（１８）（０．１
４８ｇ、０．２８８ミリモル）を含有する火炎乾燥した
冷凍されたフラスコ（−７８℃）に反応溶液をカニュー
レ挿入した。反応系を氷浴中で１時間攪拌し、次いで室
温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発し、１Ｍ KHPO4 と水１
０mlをpH４まで添加し、生成物１７をクロロホルムで抽
出し、乾燥し、蒸発した。
【００８８】実施例４１ ４−カルボメトキシ−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン（１８） 実施例１５の６を１７に代えて標題の化合物１８を得
た。
【００８９】実施例４２ ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−プロピル−３
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］キノリン Ａ：４−ヒドロキシメチル−３−（４−ブロモフェニル
メチル）−６−メチル−２−プロピルキノリン（５４） 窒素雰囲気下に攪拌されて−３５℃まで冷却されている
ＴＨＦ中の１Ｍ LiAlH 4 ８．０ml（８．０ミリモル）
に、乾燥ＴＨＦ４ml中の３３０mg（０．８ミリモル）の
１５の溶液を滴下様式で添加した。混合物を５分間攪拌
し、その後反応容器を−２５℃の浴に移し、その温度に
４５分間保持し、１５〜２０分間にわたって−２０℃ま
で温め、次いで５０分間保持した。反応系を次にＴＨＦ
５mlプラスH2O ０．８mlに迅速に移し、窒素雰囲気下に
激しく攪拌し、０℃まで冷却して失活させた。５分後、
溶媒を除去し、ガム状残留分をCHCl3 および一部のMgSO
4 と共に攪拌した。濾過および蒸発後、残留分を１：３
の EtOAc：ヘキサンを使用する４個の８″×８″×１０
００μのシリカゲル板上のクロマトグラフィ精製して所
望の生成物を得た。 Ｂ：４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（４−ブロモフェニルメチル）−６−メチル−２−
プロピルキノリン（５５） ２５λEt3N（１７．５mg；０．１７ミリモル）と１０mg
のＤＭＡＰ（０．０８ミリモル）を含有する CH2Cl2
０．５ml中の５０mg（０．１３ミリモル）の５４に、０
℃に冷却しながら窒素雰囲気下に攪拌しなから、 CH2Cl
2 ０．５ml中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル２５mg
（０．１７ミリモル）を滴下様式で添加した。一夜攪拌
後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、生成物
を５％ EtOAc／CH2Cl2を使用するシリカゲルＧＦ上の分
取用ＴＬＣにより単離して透明な５５を得た。 Ｃ：４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
３−（（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−
６−メチル−２−プロピルキノリン（５６） 実施例４０の手順を続けたが、１４を５５にそして１８
を２−ブロモベンゾニトリルに置換し、粗製生成物を C
H2Cl2 中の５％ EtOAcを使用してシリカゲルＧＦ板上の
分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物５６を得た。 Ｄ：４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
６−メチル−２−プロピル−３−［［２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノ
リン（５７） トルエン０．４ml中の約２０mg（０．０３８ミリモル）
の５６と２０mgのトリメチルスズアジド（０．１ミリモ
ル）の混合物を窒素雰囲気中で１１０℃で１８時間加熱
した。第２の２０mgのトリメチルスズアジドを次いで添
加し、別の２４時間加熱を再び続けた。溶媒を蒸発し、
粗製生成物を１０００μのシリカゲルＧＦ板に懸濁液と
して付した。 CH2Cl2 中の１０％ MeOH で展開後、所望
のバンドを単離した。 Ｅ：４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−プロピル
−３−［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］キノリン（５８） ポリエチレン小遠心分離管中の１００λCHCl3 中の１０
mgの５７に、ＨＦ４８％水溶液約０．１mlを添加した。
２相混合物を２時間激しく攪拌し、次いで窒素気流下で
蒸発乾固した。２：２０：８０の NH4OH：MeOH：CHCl3
を使用するシリカゲルＧＦ上の残留分の分取用ＴＬＣに
より標題の化合物を得た。ニトロ基が出発イサチン中に
存在するこれらの場合において、米国特許第4,680,299
号に見出されたものと類似の手順が、次の実施例におい
て示されるように、通常の Pfitzinger の条件よりすぐ
れていることが見出された。
【００９０】実施例４３ ４−カルボキシ−６−ニトロ−２−プロピル−３−
［［２′−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］キノリン １．０ｇの５−ニトロイサチン（５．２ミリモル）、実
施例１３からの１．６６ｇの４−（３−オキソヘキシ
ル）−２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
（５．２ミリモル）、トリエチルアミン０．７５２ml
（５．６ミリモル）およびエタノール１０mlの混合物を
室温で１時間攪拌した。第２の０．７５２mlのトリエチ
ルアミンを添加し、攪拌を数日間再び続け、完全な溶液
を生じた。反応混合物を濃縮乾固し、ＴＨＦ３０mlに溶
解し、攪拌しながら加熱還流した。濃塩酸２０mlを注意
深く滴下様式で添加（注意：発泡を生じる）した後、還
流を一夜続けた。反応混合物を次いで注意深く濃縮して
ＴＨＦの大部分を除去し、冷却し、CHCl3 で抽出した。
無水 MgSO4で抽出物を乾燥後、蒸発して標題の化合物と
その予期された異性体の粗製混合物を得た。実施例１４
の手順を続けたが、工程ｂおよびｃにおいてこの混合物
に代えて、純粋な標題の化合物を得た。
【００９１】実施例４４本願発明の化合物を含有する典型的な医薬組成物 Ａ．カプセル当たり５０mgの活性成分を含有する乾燥充填カプセル剤 活性成分 カプセル当たりの量（mg） ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピル ５０ −３−［（２′−（テトラゾール−５−イル） ビフェン−４−イル）メチル］−キノリン ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo. １） ２００ ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピル−３−
［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル］メチル］キノリンをNo. ６０粉末に圧縮し、この
粉末の上にラクトース及びステアリン酸マグネシウムを
No. ６０ブロッティングクロスに通過させる。合わせた
活性成分を約１０分間混合し、No. １乾燥ゼラチンカプ
セル剤に調合する。 Ｂ：錠剤 典型的な錠剤は４−カルボキシ−６−メチル−２−プロ
ピル−３−［［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル］メチル］キノリン（２５mg）、前ゼラ
チン化デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶質セルロース
（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１mg）を含
有する。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの如
き利尿薬（２５mg）、４−カルボキシ−６−メチル−２
−プロピル−３−［［２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル］メチル］キノリン（５０m
g）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶質
セルロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム
（１mg）を含有する。 Ｄ．坐剤 直腸投与に対する典型的な坐薬組成物は４−カルボキシ
−６−メチル−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
リン（０．０８−１．０mg）、二ナトリウムカルシウム
エデテート（０．２５−０．５mg）、及びポリエチレン
グリコール（７７５−１６００mg）を含有する。他の坐
薬組成物は、例えば、二ナトリウムカルシウムエデテー
トの代わりにブチルヒドロキシトルエン（０．０４−
０．０８mg）、ポリエチレングリコールの代わりに Sup
pocire L、Wecobee FS、Wecobee M 、Witesols等の如き
硬化植物油（６７５−１４００mg）を使用して製造され
る。更にこれらの坐薬組成物は、別の抗高血圧薬及び／
たまは利尿薬及び／またはアンギオテンシン変換酵素阻
害薬及び／またはカルシウムチャンネル遮断薬の如き他
の活性成分を、例えば前記Ｃに記載した様な製薬的有効
量で含むこともできる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射可能組成物は４−カルボキシ−６−メチル
−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリンりん酸ナ
トリウム二塩基性無水物（１１．４mg）、ベンジルアル
コール（０．０１ml）及び注射用水（１．０ml）を含有
する。このような注射可能組成物は、別の抗高血圧薬及
び／または利尿薬及び／またはアンギオテンシン変換酵
素阻害薬及び／またはカルシウムチャンネル遮断薬の如
き他の活性成分を製薬的有効量で含むこともできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ 7252−4Ｃ ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 215/38 7019−4Ｃ 401/10 8829−4Ｃ 413/10 8829−4Ｃ (72)発明者 デイヴイツド ビー．アール．ジヨンスト ン アメリカ合衆国，07059 ニユージヤーシ イ，ウオーレン，ラウンド トツプ ロー ド 53 (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07728 ニユージヤーシ イ，フリーホールド，ローズ コート 48

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。
    ｛式中Ｒ1 は 【化２】 【化３】 【化４】 である。（ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳからなる群か
    ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する置換され
    ないか、モノ置換又はジ置換された５又は６員環芳香族
    であり、置換基は−OH、−SH、−C1−C4−アルキル、−
    C1−C4−アルコキシ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−N
    O2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4−アルキル）、−N
    H2 、−NH（C1−C4−アルキル）及び−N(C1−C4−アル
    キル)2からなる群から選択される基である） Ｒ2a及びＲ2bは各々独立して (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ (c) NO2 (d) NH2 (e) C1−C4−アルキルアミノ (f) ジ（C1−C4−アルキル）アミノ (g) SO2NHR9 (h) CF3 (i) C1−C6−アルキル (j) C1−C6−アルコキシ (k) C1−C6−アルキル−Ｓ− (l) C2−C6−アルケニル (m) C2−C6−アルキニル (n) 下で定義されるアリール (o) アリール（C1−C4−アルキル） (p) C3−C7−シクロアルキル である。 Ｒ3aは (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ (c) C1−C6−アルキル (d) C1−C6−アルコキシ又は (e) C1−C6−アルコキシアルキル である。 Ｒ3bは (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ (c) NO2 (d) C1−C6−アルキル (e) C2−C6−アルカノイルオキシ (f) C3−C7−シクロアルキル (g) C1−C6−アルコキシ (h) −NHSO2R4 (i) ヒドロキシ−（C1−C4−アルキル） (j) アリール−（C1−C4−アルキル） (k) C1−C4−アルキルチオ (l) C1−C4−アルキルスルフィニル (m) C1−C4−アルキルスルホニル (n) NH2 (o) C1−C4−アルキルアミノ (p) ジ（C1−C4−アルキル）アミノ− (q) フルオロ−C1−C4−アルキル (r) −SO2 −NHR9 (s) 下で定義されるアリール (t) フリル (u) CF3 (v) C2−C6−アルケニル (w) C2−C6−アルキニル である。 （アリールは置換されないか又はCl、Br、Ｉ、Ｆ、N
    (R4)2、CO2R4 、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキ
    シ、NO2 、CF3 、C1−C4−アルキルチオ及びOHからなる
    群から選択される１又は２個の置換基で置換されたフェ
    ニル又はナフチルである） Ｒ4 はＨ、アリール、置換されないか又はアリールで置
    換されたC1−C6−アルキルである。Ｒ4aはアリール又は
    置換されないか又はアリールで置換されたC1−C6−アル
    キルである。Ｒ5 は 【化５】 である。Ｅは単結合、−NR13(CH2) s −、−S(O)x (C
    H2) s −（ｘは０〜２であり、ｓは０〜５である）、−
    CH(OH)−、−O −又はCO−である。Ｒ6 は (a) 置換されないか又はCl、Br、Ｉ、Ｆ、−O −C1−C4
    −アルキル、C1−C4−アルキル、−NO2 、−CF3 、−SO
    2NR9R10 、−S −C1−C4−アルキル、−OH、−NH2 、C3
    −C7−シクロアルキル及びC3−C10 −アルケニルからな
    る群から選択される１又は２個の置換基で置換されたア
    リール (b) 各々が置換されないか又はアリール、C3−C7−シク
    ロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OR4 、CF3 、CF2CF3、
    −NH2 、−NH（C1−C4−アルキル）、−N(C1−C4−アル
    キル)2、−NH−SO2R4 、−COOR4 及び−SO2NHR9 からな
    る群から選択される置換基で置換されるC1−C6−アルキ
    ル、C2−C5−アルケニル又はC2−C5−アルキニル (c) Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個
    のヘテロ原子を含有する置換されないか、モノ置換又は
    ジ置換された５又は６員ヘテロ芳香族（置換基は−OH、
    −SH、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルオキシ、−
    CF3 、Cl、Br、Ｉ、Ｆ及びNO2 からなる群から選択され
    る基である） (d) C3−C7−シクロアルキル (e) パーフルオロ−C1−C4−アルキル (f) Ｈである。 Ｒ7a及びＲ7bは独立して (a) Ｈ (b) 直鎖又は分枝鎖C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケ
    ニル又はC1−C6−アルキニル (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ (d) CF3 であるか又は (e) Ｒ7aとＲ7bが隣接した炭素原子に結合する場合、こ
    れらは一緒にベンゾ基を形成することができる。 Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ (b) 置換されないか又は−OH、グアニジノ、C1−C4−ア
    ルコキシ、−N(R4)2、COOR4 、−CON(R4)2、−O −CO
    R4、−アリール、−ヘテロアリール、−S(O)x −R22 、
    −テトラゾール−５−イル、−CONHSO2R22、−SO2NH −
    ヘテロアリール、−SO2NHCOR22、−PO(OR4)2、−PO(O
    R4)R9 、−SO2NH −CN及び−NR10COOR22からなる群から
    選択される置換基で置換されたC1−C6−アルキル (c) −CO−アリール (d) −C3−C7−シクロアルキル (e) −Cl、Br、Ｉ又はＦ (f) −OH (g) −OR22 (h) −C1−C4−パーフルオロアルキル (i) −S(O)x −R22 (j) −ＣＯＯＲ４ 【化６】 (t) アリール又はヘテロアリール (u) −NHSO2CF3 (v) −SO2NH −ヘテロアリール (w) −SO2NHCOR22 (x) −CONHSO2R22 (y) −PO(OR4)2 (z) −PO(OR4)R9 (aa) −テトラゾール−５−イル (bb) −CONH（テトラゾール−５−イル） (cc) −COR4 (dd) −SO2NHCN (ee) 【化７】 （ｎ＝０又は１）である。Ｒ8cは(a) −CH2CO2R4b （Ｒ
    4bはＲ4 又は 【化８】 である） 【化９】 である。Ｒ9 はＨ、C1−C5−アルキル、アリール又はア
    リールメチルである。Ｒ10はＨ、C1−C4−アルキルであ
    る。Ｒ11はＨ、C1−C6−アルキル、C1−C4−アルケニ
    ル、C1−C4−アルコシキアルキル又は 【化１０】 である。Ｒ12は−CN、−NO2 又は−CO2R4 である。Ｒ13
    はＨ、（C1−C4−アルキル）CO−、C1−C6−アルキル、
    アリル、C3−C6−シクロアルキル、アリール又はアリー
    ルメチルである。Ｒ14は、Ｈ、C1−C8−アルキル、C1−
    C8−パーフルオロアルキル、C3−C6−シクロアルキル、
    アリール又はアリールメチルである。Ｒ15はＨ、C1−C6
    −アルキルである。Ｒ16はＨ、C1−C6−アルキル、C3−
    C6−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであ
    る。Ｒ17は−NR9R10、−OR10、−NHCONH2 、−NHCSN
    H2 、 【化１１】 である。Ｒ18及びＲ19は独立してC1−C4−アルキルであ
    るか又は一緒に結合して−(CH2)q−（ｑは２又は３であ
    る）である。Ｒ20はＨ、−NO2 、−NH2 、−OH又は−OC
    H3である。Ｒ21はＨ、アリール又は置換されないか又は
    アリール、−NH2 、−NH（C1−C4−アルキル）、−N(C1
    −C4−アルキル)2、−CO2R4 、−OH、−SO3H又は−SO2N
    H2で置換されたC1−C4−アルキルである。 Ｒ22は(a) アリール (b) ヘテロアリール (c) C3−C7−シクロアルキル (d) 置換されないか又はアリール、ヘテロアリール、−
    OH、−SH、C1−C4−アルキル、−O(C1−C4−アルキ
    ル）、−S(C1−C4−アルキル）、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、
    Ｉ、−NO2 、−CO2H、CO2 −C1−C4アルキル、−NH2 、
    −NH（C1−C4−アルキル）、−N(C1−C4−アルキル)2、
    −PO3H2 、−PO(OH)(O−C1−C4−アルキル）及び−PO(O
    R4)R9 からなる群から選択される置換基で置換されたC1
    −C6−アルキル (e) パーフルオロ−C1−C4−アルキルである。 Ｘは(a) 炭素−炭素単結合 【化１２】 【化１３】 である。ｒは１又は２である。｝
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が (a) −CO2R4 (b) −SO2NH −ヘテロアリール 【化１４】 であり、Ｒ6 が各々置換されないか又はアリール、C3−
    C7−シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3 、CF2CF3、
    −NH2 、−NH（C1−C4−アルキル）、−OR4 、−N(C1−
    C4−アルキル)2、−NH−SO2R4 、−COOR4 及び−SO2NHR
    9 からなる群から選択される置換基で置換されるC1−C6
    −アルキル、C2−C5−アルケニル又はC2−C5−アルキニ
    ルであり、 Ｘが(a) 炭素−炭素単結合 (b) −CO− 【化１５】 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 群： （1) ２−ブチル−４−カルボキシ−３−［（２′−カ
    ルボキシビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（2)
    ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン
    −４−イル）メチル］−２−プロピルキノリン、（3)４
    −カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４
    −イル）メチル］−２−エチルキノリン、（4) ４−カ
    ルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
    ル）メチル］−２−イソプロピルキノリン、（5) ４−
    カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−
    イル）メチル］−２−シクロプロピルキノリン、（6)
    ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−
    ４−イル）メチル］−６−メチル−２−プロピルキノリ
    ン、（7) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシ
    ビフェン−４−イル）メチル］−６−イソプロピル−２
    −プロピルキノリン、（8) ４−カルボキシ−３−
    ［（２′−カルボメトキシビフェン−４−イル）メチ
    ル］−６−メチル−２−プロピルキノリン、（9) ４−
    カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−
    イル）メチル］−５−メチルキノリン、（10) ４−カル
    ボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
    ル）メチル］−２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イ
    ソプロピルオキシカルボニル）アミノキノリン、（11)
    ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフェン−
    ４−イル）メチル］−６−（Ｎ−メチル）アミノ−２−
    プロピルキノリン、（12) ４−カルボキシ−３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ２−シクロプロピル−６−メチルスルフィニルキノリ
    ン、（13) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシ
    ビフェン−４−イル）メチル］−２−エチル−６−メチ
    ルスルホニルキノリン、（14）４−カルボキシ−３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルボニル）アミノ
    −２−プロピルキノリン、（15) ４−カルボキシ−３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ２−エチル−６−ニトロキノリン、（16) ４−カルボキ
    シ−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メ
    チル］−２−エチル−５−ヒドロキシメチルキノリン、
    （17) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキシビフ
    ェン−４−イル）メチル］−２−エチル−５−エチルキ
    ノリン、（18) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボ
    キシビフェン−４−イル）メチル］−２−プロピル−６
    −トリフルオロメチルキノリン、（19) ４−カルボキシ
    −３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチ
    ル］−２−エチル−６−フルオロキノリン、（20) ３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−６−メチルキノ
    リン、（21) ４−カルボキシ−３−［（２′−カルボキ
    シビフェン−４−イル）メチル］−２−エチル−６−メ
    チルキノリン、（22) ４−カルボエトキシ−３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ２−エチル−５−メチルキノリン、（23) ４−カルボキ
    シメチル−３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
    ル）メチル］−２−プロピル−６−メチルキノリン、
    （24) ３−［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）
    メチル］−６−メチル−４−（Ｎ−メチルスルホニル）
    カルボキサミド−２−プロピルキノリン、（25) ３−
    ［（２′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−
    ６−メチル−４−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキ
    サミド−２−プロピルキノリン、（26) ３−［（２′−
    カルボキシビフェン−４−イル）メチル］−６−メチル
    −２−プロピル−４−トリフルオロメタンスルホンアミ
    ドキノリン、（27) ３−［（２′−カルボキシビフェン
    −４−イル）メチル］−６−メチル−２−プロピル−４
    −（Ｎ−ピリジン−２−イル）スルホンアミドキノリ
    ン、（28) ２−ブチル−４−カルボキシ−３−［（２′
    −（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
    チル］キノリン、（29) ４−カルボキシ−２−プロピル
    −３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
    −４−イル）メチル］キノリン、（30) ４−カルボキシ
    −２−エチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（31) ４
    −カルボキシ−２−イソプロピル−３−［（２′−（テ
    トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
    キノリン、（32) ４−カルボキシ−２−シクロプロピル
    −６−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（33) ４
    −カルボキシ−６−メチル−２−プロピル−３−
    ［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
    イル）メチル］キノリン、（34) ４−カルボキシ−６−
    イソプロピル−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
    リン、（35) ４−カルボキシ−６−メチル−２−プロピ
    ル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
    ン−４−イル）メチル］キノリン、（36) ４−カルボキ
    シ−５−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−
    イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（37)
    ２−ブチル−４−カルボキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    イソプロピルオキシカルボニル）アミノ−３−［（２′
    −（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
    チル］キノリン、（38) ４−カルボキシ−６−（Ｎ−メ
    チル）アミノ−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
    リン、（39) ４−カルボキシ−２−シクロプロピル−６
    −メチルスルフィニル−３−［（２′−（テトラゾール
    −５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
    （40) ４−カルボキシ−２−エチル−６−メチルスルホ
    ニル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
    ェン−４−イル）メチル］キノリン、（41) ４−カルボ
    キシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボ
    ニル）アミノ−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
    リン、（42) ４−カルボキシ−２−プロピル−６−ニト
    ロ−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
    ン−４−イル）メチル］キノリン、（43) ４−カルボキ
    シ−２−エチル−５−ヒドロキシメチル−３−［（２′
    −（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メ
    チル］キノリン、（44) ４−カルボキシ−２−エチル−
    ５−エチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（45) ４
    −カルボキシ−２−プロピル−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］−６
    −トリフルオロメチルキノリン、（46) ４−カルボキシ
    −２−エチル−６−フルオロ−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
    リン、（47) ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−
    プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）
    ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（48) ４−カ
    ルボメトキシ−２−プロピル−６−メチル−３−
    ［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
    イル）メチル］キノリン、（49) ４−カルボエトキシ−
    ２−エチル−５−メチル−３−［（２′−（テトラゾー
    ル−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリ
    ン、（50) ４−カルボキシメチル−６−メチル−２−プ
    ロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
    フェン−４−イル）メチル］キノリン、（51) ６−メチ
    ル−４−（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキサミド−２
    −プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（52) ６
    −メチル−４−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサ
    ミド−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−
    ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
    （53) ６−メチル−２−プロピル−４−トリフルオロメ
    タンスルホンアミド−３−［（２′−（テトラゾール−
    ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
    （54) ６−メチル−２−プロピル−４−（Ｎ−ピリジン
    −２−イル）スルホンアミド−３−［（２′−（テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノ
    リン、（55) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−メチル
    −３−［（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキサミドビフ
    ェン−４−イル）メチル］キノリン、（56) ２−ブチル
    −４−カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−フェニル
    スルホニル）カルボキサミドビフェン−４−イル）メチ
    ル］キノリン、（57) ２−ブチル−４−カルボキシ−３
    −［（Ｎ−（４−クロロ）フェニルスルホニル）カルボ
    キサミドビフェン−４−イル）メチル］−６−メチルキ
    ノリン、（58) ３−［（Ｎ−アセチル）スルホンアミド
    ビフェン−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−カル
    ボキシ−６−メチルキノリン、（59) ２−ブチル−４−
    カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−トルフルオロア
    セチル）スルホンアミドビフェン−４−イル）メチル］
    キノリン、（60) ２−ブチル−４−カルボキシ−３−
    ［（Ｎ−イソブタノイル）スルホンアミドビフェン−４
    −イル）メチル］−６−メチルキノリン、（61) ２−ブ
    チル−４−カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−ピバ
    ロイル）スルホンアミドビフェン−４−イル）メチル］
    キノリン、（62) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−メ
    チル−３−［（Ｎ−ピリミジン−２−イル）スルホンア
    ミドビフェン−４−イル）メチル］キノリン、（63) ２
    −ブチル−４−カルボキシ−６−メチル−３−［（Ｎ−
    ピリミジン−２−イル）スルホンアミドビフェン−４−
    イル）メチル］キノリン、（64) ４−カルボキシ−２−
    エチル−６−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−
    ５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
    （65) ２−ブチル−４−カルボキシ−６−メチル−３−
    ［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
    イル）メチル］キノリン、（66) ４−カルボキシ−６−
    メチル−２−ペンチル−３−［（２′−（テトラゾール
    −５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリン、
    （67) ４−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−ペンチ
    ル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
    ン−４−イル）メチル］キノリン、（68)２−シクロプ
    ロピル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−
    ［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
    イル）メチル］キノリン、（69)２−エチル−４−ヒド
    ロキシメチル−６−メチル−３−［（２′−（テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］キノリ
    ン、（70) ２−ブチル−４−ヒドロキシメチル−６−メ
    チル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
    ェン−４−イル）メチル］キノリン の化合物である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 医薬的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の化合物の治療上有効な量を包含している高血圧症の
    治療に有用な医薬組成物。
  5. 【請求項５】 アミロリド、アテノロール、ベンドロフ
    ルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロ
    ニジン、クリプテナミンアセテート及びクリプテナミド
    タンネート、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデ
    ンスルフェート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロ
    クロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテー
    ト、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルドペート
    ヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロ
    リド、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、
    ラウオルフィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピ
    ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
    モロールマレエート、トリクロルメチアジド、トリメト
    ファンカムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チ
    クリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミ
    ノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ
    ド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウ
    ム、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エナラ
    プリル、エナラプリラト、ホシノプリルナトリウム、リ
    シノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリ
    ド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウ
    ム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカ
    ルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニ
    ソルジピン、ニトレンジピン並びにその混合物及び組合
    わせからなる群から選択される薬剤である利尿剤、アン
    ギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断剤及
    びβ−遮断剤から選択される別の血圧降下剤を包含する
    請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の治療上有効な量
    を治療を必要としている患者に投与することを特徴とす
    る高血圧症の治療方法。
  7. 【請求項７】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の化合物の眼圧降下有効量を包含している眼高血圧症
    の治療のための眼科用製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物の眼圧降下有効量
    を治療を必要としている患者に投与することを特徴とす
    る眼高血圧症の治療方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物の治療上有効な量
    を治療を必要としている患者に投与することを特徴とす
    る認知障害、不安又はうつ病の治療方法。
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