JPH0597851A - 窒素含有６員環複素環を結合させるアンギオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

窒素含有６員環複素環を結合させるアンギオテンシンｉｉ拮抗薬

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JPH0597851A
JPH0597851A JP4067428A JP6742892A JPH0597851A JP H0597851 A JPH0597851 A JP H0597851A JP 4067428 A JP4067428 A JP 4067428A JP 6742892 A JP6742892 A JP 6742892A JP H0597851 A JPH0597851 A JP H0597851A
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phenyl
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methyl
pyridine
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JP4067428A
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Prasun K Chakravarty
ケー．チヤクラヴアーテイ プラサン
Malcolm Maccoss
マクコス マルコルム
Nathan Mantlo
マントロ ナサン
Thomas F Walsh
エフ．ウエルシユ トマス
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】アンギオテンシンII拮抗活性を有する含窒素縮
合６員複素環化合物を提供する 【構成】左図の構造式の構造式を有する化合物又は医薬
的に使用し得るその塩，及び該化合物を含有する高血圧
症，欝血性心不全，眼高血圧症の治療用医薬組成物。 具体的には例えば７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−
［［４−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンなどがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており、高血圧症
の発病と持続並びに欝血性心不全に臨界的に関係してい
ると思われている。アンギオテンシンII（ＡII）は肺、
腎及び多くの他の臓器の血管内皮に局在するアンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの
分解中に主として血中に生産されるオクタペプチドホル
モンである。これはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡ
Ｓ）の最終生産物であり、細胞膜に存在する特異受容体
と相互作用することによってその作用を示す強力な動脈
血管収縮物質である。ＲＡＳを調節する可能な方法の１
つがアンギオテンシンII受容体拮抗である。このホルモ
ンの作用を阻害する数種のＡIIのペプチド類縁体が既知
であるが、それらの実験及び臨床応用は部分的な作動活
性や経口吸収の不足によって制限されている［Ｍ．アン
トナッチオ、Clin.Exp.Hypertens, Ａ４、２７−４６頁
（１９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及びＧ．
Ｈ．アンダーソン、Jr．−ハンドブック オブ ハイパ
ーテンション、クリニカル ファーマコロジー オブア
ンチハイパーテンシブドラッグス、編集、Ａ．Ｅ．ドイ
ル、第５巻、２４６−２７１頁、エルセビア サイエン
ス パブリッシャー、アムステルダム、オランダ１９８
４年(M.Antonaccio,Clin.Exp.Hypertens,Ａ４，２７−
４６（１９８２）；D.H.P.Streeten and G.H.Anderson,
Jr.-Handbook of Hypertension,Clinical Pharmacology
of Antihypertensive Drugs ed.A.E.Doyle,Vol.５，pp
２４６−２７１，Elsevier Science Publisher,Amsterd
am the Netherlands, １９８４）］。
【０００２】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。このような化合物の具体例は米
国特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９
８号、同第４，５７６，９５８号及び同第４，５８２，
８４７号、欧州特許出願第０２８，８３４号、同第２４
５，６３７号、同第２５３，３１０号及び同第２９１，
９６９号及びＡ．Ｔ．チュー(Chiu)等、［Eur.J.Pharm,
Exp.Therap, 第１５７巻、１３−２１頁（１９８８
年）］及びＰ．Ｃ．ウォング(Wong)等、［J.Pharm,Exp.
Therap, 第２４７巻、１−７頁（１９８８年）］による
論文に開示されている。米国特許の全部、欧州特許出願
第０２８，８３４号及び同第２５３，３１０号及び２件
の論文は一般的に低級アルキル橋を介して置換フェニル
に結合する置換イミダゾール化合物を開示している。欧
州特許出願第２４５，６３７号は４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−
６−カルボン酸及びその類縁体の誘導体を血圧降下剤と
して開示している。
【０００３】本出願に開示される化合物はいずれの米国
特許、欧州出願又は論文にも同定されていない。置換イ
ミダゾールはデュポンによる欧州特許出願（欧州特許庁
第２５３，３１０号及び同第３２４，３７７号）に開示
されており、アンギオテンシンII拮抗薬の目的に集中し
ている。アンギオテンシンII拮抗薬として有用な置換ベ
ンズイミダゾール含有化合物は米国特許第４，８８０，
８０４号及び欧州特許出願第３９２，３１７号に開示さ
れている。アンギオテンシンII拮抗薬として有用な置換
イミダゾピリジン含有化合物も欧州特許出願第２６０，
６１３号、同第３９９，７３１号及び同第４２１，８４
８号及び米国特許出願第５１６，２８６号（出願日１９
９０年４月５日）に開示されている。
【０００４】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシンII拮
抗薬であり高血圧症及び欝血性心不全の治療に有用であ
る。更に単独の治療上有効な成分としてまた利尿剤及び
β−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシ
ウム経路遮断剤又はその組合わせと併用したこれらの新
規な化合物の医薬的に使用し得る組成物を開示する。更
に高血圧症、欝血性心不全及び眼内圧上昇の治療方法も
記載される。
【０００５】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、健忘症及び老
年痴呆を含む認知障害の治療に有用である。これらの化
合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及び
緊張症状の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う
患者の治療に有用である。
【０００６】更にこれらの化合物は抗ドーパミン作動特
性を示すので精神分裂病のようなドーパミン機能障害を
含む障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は
特に高血圧や欝血性心不全症状を有する患者に於てもこ
れらの症状の治療に有用である。
【０００７】本発明は式
【化１１】 ｛式中Ｒ1 は（ａ）各々が置換されないか又は ｉ）下記Ｒ1 （ｂ）で定義されるアリール、 ii）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv）ＯＨ、 ｖ）ＮＨ2 、 vi）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii）Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、 viii）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix）ＣＦ3 、 ｘ）ＣＯＯＲ2 又は xi）ＳＯ2 ＮＨＲ2 からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ1 −
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は
（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、（ｂ）アリールが置換さ
れないか又は ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 iii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iv）ＮＯ2 、 ｖ）ＣＦ3 、 vi）ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、 vii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 viii）ヒドロキシ、 ix）アミノ、 ｘ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 xi）（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニル からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換さ
れたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、
（ｃ）ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選
択される１又は２個を含有することができる５又は６員
ヘテロ芳香族部分として定義され、ヘテロアリールが置
換されないか ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii）ＯＨ、 iii）ＳＨ、 iv）ＮＯ2 、 ｖ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、 vii）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキニル、 viii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ又は ix）ＣＦ3 からなる群から選択される置換基でモノ置換又はジ置換
されるヘテロアリール、（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフ
ルオロアルキル又は（ｅ）置換されないか又は（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアル
キル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦからなる群から選択される
置換基で置換することができる（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロ
アルキルである。 −Ａ1 −Ａ2 −Ａ3 −Ａ4 −は
【化１２】
【化１３】 を表わす。Ｅは（ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n （ＣＨ2 ）S −又は（ｃ）−Ｏ−で
ある。ｎは０−２である。Ｓは０−５である。Ｒ2 は
（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｃ）−
ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、（ｄ）ＣＨ2 −アリール
又は（ｅ）アリールである。Ｒ4 基は独立して（ａ）
Ｈ、（ｂ）各々が置換されないか又は ｉ）ＯＨ、 ii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii）ＣＯ2 Ｒ2 、 iv）ＯＣＯＲ2 、 ｖ）ＣＯＮＨＲ2 、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2 ）2 、 vii）Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、 viii）ＮＨ2 、 ix）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、 ｘ）ジ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］アミノ、 xi）アリール、 xii）ヘテロアリール で置換される（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ
6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルキニル又は
（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−
アリール、（ｄ）−ＮＯ2 、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ16、（ｈ）−ＣＦ3 、
（ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルキル、（ｋ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｌ）−ＳＯ3 Ｈ、
（ｍ）−ＮＲ2 Ｒ16、（ｎ）−ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ16、
（ｏ）−ＮＲ2 ＣＯＯＲ14、（ｐ）−ＳＯ2 ＮＨＲ14、
（ｑ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、（ｒ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14、
（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｔ）アリール、
（ｕ）ヘテロアリール又は（ｖ）モルホリン−４−イル
である。Ｒ5 は（ａ）Ｈ、（ｂ）各々が置換されないか
又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、−
ＮＨＳＯ2 Ｒ18、−ＣＯ2 Ｒ18、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
コキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アシル又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 からなる群から選択
される置換基で置換することができる（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ
6 ）−アルキニル、（ｃ）置換されないか又は下記で定
義されるＶ又はＷで置換されたアリール又は（ｄ）置換
されないか又は下記で定義されるＶ又はＷで置換された
アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルである。−Ｙ1 −
Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は（ａ）−Ｎ＝ＣＲ11−ＣＲ11＝Ｃ
Ｒ11−、（ｂ）−ＣＲ11＝Ｎ−ＣＲ11＝ＣＲ11−、
（ｃ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−Ｎ＝ＣＲ11−、（ｄ）−ＣＲ
11＝ＣＲ11−ＣＲ11＝Ｎ−、（ｅ）−Ｎ＝ＣＲ11−Ｎ＝
ＣＲ11−、（ｆ）−ＣＲ11＝Ｎ−ＣＲ11＝Ｎ−、（ｇ）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ11＝ＣＲ11−、（ｈ）−ＣＲ11＝Ｎ−Ｎ
＝ＣＲ11−、（ｉ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−Ｎ＝Ｎ−、
（ｊ）−Ｎ＝ＣＲ11−ＣＲ11＝Ｎ−、
【化１４】 （ａは上記定義［（ａ）−（ｔ）］の各々の場合二重結
合を表わす）
【化１５】 （ａは上記定義［（ｕ）−（ｚ）］の各々の場合単結合
を表わす）である。Ｒ9 及びＲ10は各々独立して （ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ2 、
（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ
6 ）−アシルオキシ、（ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロア
ルキル、（ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、（ｈ）−
ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルキル、（ｊ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（ｌ）（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキルスルフィニル、（ｍ）（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ2 、（ｏ）（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、（ｐ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
ジアルキルアミノ、（ｑ）ＣＦ3 、（ｒ）−ＳＯ2 ＮＨ
Ｒ2 、（ｓ）フリル、（ｔ）アリールが置換されないか
又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1
−Ｃ4 ）−アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キル］2 、−ＣＯ2 Ｈ又は−ＣＯ2 −（Ｃ1−Ｃ4 ）−
アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基
で置換されるフェニル又はナフチルであるアリールであ
るか又は（ｕ）Ｒ9 とＲ10が隣接の炭素原子に結合する
場合それらは一緒にアリール環を形成することができ
る。 Ｒ11は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｎ
Ｏ2、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル
アミノ、（ｆ）ジ−（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）アミノ、
（ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｈ）ＣＦ3 、（ｉ）（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ
であるか又は（ｋ）２つのＲ11置換基が隣接の炭素原子
に結合する場合、それらは一緒にアリール環を形成する
ことができる。Ｒ12は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）
−アルキル又は（ｃ）フェニルが置換されないか又はＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル又は（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、ＣＦ3 、ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル］、Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］
2 、ＮＨ2 又はＣＯ2 Ｒ2 からなる群から選択される１
又は２個の置換基で置換されるフェニル又は−ＣＨ2 −
フェニルである。Ｚは（ａ）−ＣＯ2 Ｒ2、（ｂ）−Ｓ
Ｏ3 Ｒ13、（ｃ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｄ）−ＰＯ（Ｏ
Ｒ13）2 、（ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｆ）−ＣＯＮＨ
ＯＲ13、
【化１６】 （ｈ）−ＣＮ、（ｉ）ヘテロアリールがＯ、Ｎ又はＳか
らなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を含有す
ることができる置換されないか、モノ置換又はジ置換さ
れた５又は６員環芳香族であり、置換基が−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎ
Ｏ2、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、−ＮＨ2 、ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル］又は
−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 からなる群から選
択される基である−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、
（ｊ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｋ）−
ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ14、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｎ）
−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｏ）−ＮＨＳＯ2
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ
14、
【化１７】 である。Ｒ13はＨ、−ＣＨ2 −フェニル又は−ＣＨ（Ｒ
4 ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 である。Ｒ14は（ａ）アリー
ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7）−シ
クロアルキル、（ｄ）置換されないか又はアリール、ヘ
テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
アルキルチオ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ
2 、−ＣＯ2 Ｈ、、ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル、−ＮＨ2 、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、
−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−ＰＯ3 Ｈ又は
ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキルオキシからなる
群から選択される置換基で置換された（Ｃ1 −Ｃ4）−
アルキル又は（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアル
キルである。Ｒ15は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
アルキル、（ｃ）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、（ｄ）
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシアルキル、（ｅ）−ＣＨ2
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 又は（ｆ）フェニルが置換されな
いか又は−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ又は−ＯＣＨ3 か
らなる群から選択される置換基で置換される−ＣＨ2 −
フェニルである。Ｒ16は（ａ）Ｈ又は（ｂ）置換されな
いか又は ｉ）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、 iii) Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ又は viii) ＳＯ2 ＮＨ2で置換された（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キルである。Ｒ17は−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｒ2 、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）−パーフルオロアルキル又は−ＣＦ3 で
ある。Ｒ18は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキ
ル、（ｃ）アリール又は（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキ
ル−アリールである。Ｖ及びＷは各々独立して（ａ）
Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、（ｃ）（Ｃ1
−Ｃ5 ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）（Ｃ1
−Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＯ2 、（ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｉ）（Ｃ1 −
Ｃ5）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｊ）−ＣＯ2 Ｒ2 、
（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、（ｌ）
ＣＦ3 、（ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｎ）ヒドロキシ
−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｏ）カルボキシ−
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｐ）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル、（ｑ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 又は
（ｒ）アリールから選択される。｝を有する化合物及び
その医薬的に使用し得る塩に関する。
【０００８】式Ｉの化合物の１実施態様はＲ1 が（ａ）
各々が置換されないか又は ｉ）アリールが置換されないか又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
コキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ3 −
Ｃ7 ）−シクロアルキル又は（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニ
ルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換
されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリー
ル、 ii) （Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 vi) ＯＨ、 ｖ）ＮＨ2 、 vi) ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii) Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2、 viii) ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix) ＣＦ3 、 ｘ）ＣＯＯＲ2 又は xi) ＳＯ2 ＮＨＲ2 からなる群から選択される置換基で置換することができ
る（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケ
ニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、（ｂ）（Ｃ1−
Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル又は（ｃ）置換されない
か又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4）−パ
ーフルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦからなる群
から選択される置換基で置換することができる（Ｃ3 −
Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、 −Ａ1 −Ａ2 −Ａ3 −Ａ4 −が
【化１８】 を表わし、Ｅが単結合であり、Ｒ2 が（ａ）Ｈ、（ｂ）
（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｃ）−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ3 、（ｄ）ＣＨ2 −アリール又は（ｅ）アリ
ールであり、Ｒ4 基が独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）各々が
置換されないか又は ｉ）ＯＨ、 ii) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii) ＣＯ2 Ｒ2 、 iv) ＯＣＯＲ2 、 ｖ）ＣＯＮＨＲ2 、 vi) ＣＯＮ（Ｒ2 ）2 、 vii) Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、 viii) ＮＨ2 、 ix) （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、 ｘ）ジ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］アミノ、 xi) アリール、 xii) ヘテロアリールで置換される（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ア
ルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6 ）
−アルキニル又は（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、（ｄ）−ＮＯ2 、（ｅ）
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ16、
（ｈ）−ＣＦ3 、（ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）n −
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（ｋ）−ＣＯ2 Ｒ2 、
（ｌ）−ＳＯ3 Ｈ、（ｍ）−ＮＲ2 Ｒ16、（ｎ）−ＮＲ
2 Ｃ（Ｏ）Ｒ16、（ｏ）−ＮＲ2 ＣＯＯＲ14、（ｐ）−
ＳＯ2 ＮＨＲ14、（ｑ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、（ｒ）−
ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、
（ｔ）アリール、（ｕ）ヘテロアリール又は（ｖ）モル
ホリン−４−イルでありＲ5 が（ａ）Ｈ、（ｂ）各々が
置換されないか又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キル］2 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ18、−ＣＯ2 Ｒ18、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アシル又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 からなる
群から選択される置換基で置換することができる（Ｃ1
−Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は
（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、（ｃ）置換されないか又
は下記で定義されるＶ又はＷで置換されたアリール又は
（ｄ）置換されないか又は下記で定義されるＶ又はＷで
置換されたアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであ
り、−Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −が（ａ）−Ｎ−ＣＲ11
−ＣＲ11＝ＣＲ11−、（ｂ）−ＣＲ11＝Ｎ−ＣＲ11＝Ｃ
Ｒ11−、（ｃ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−Ｎ＝ＣＲ11−、又は
（ｄ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−ＣＲ11＝Ｎ−、（ａは上記定
義［（ａ）−（ｄ）］の各々の場合二重結合を表わす）
でありＲ9 及びＲ10が各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＣＦ3 、（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ
6 ）−アルキル、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アシルオキ
シ、（ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキル、（ｇ）
（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、（ｈ）ヒドロキシ−（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキル、（ｉ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチ
オ、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルスルフィニル、
（ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルスルホニルであるか又
は（ｍ）Ｒ9 とＲ10が隣接の炭素原子に結合する場合、
それらは一緒にアリール環を形成することができ、Ｒ11
が（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ
2 、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルア
ミノ、（ｆ）ジ−（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）アミノ、
（ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｈ）ＣＦ3、（ｉ）（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ
であるか又は（ｋ）２つのＲ11置換基が隣接の炭素原子
に結合する場合、それらは一緒にアリール環を形成する
ことができ Ｒ12が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル又は
（ｃ）フェニルが置換されないか又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
ルコキシ、ＣＦ3 、ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル］、Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、ＮＨ2 又は
ＣＯ2 Ｒ2 からなる群から選択される１又は２個の置換
基で置換されるフェニル又は−ＣＨ2 −フェニルであ
り、Ｚが（ａ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）ヘ
テロアリールがＯ、Ｎ又はＳからなる群から選択される
１−３個のヘテロ原子を含有することができる置換され
ないか、モノ置換又はジ置換された５又は６員環芳香族
であり置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
ルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −
（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、ＮＨ［（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル］又は−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
ル］2からなる群から選択される基である−ＳＯ2 ＮＨ
−ヘテロアリール、（ｄ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロ
アリール、（ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｆ）−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｇ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14又は
（ｈ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ14が
（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）（Ｃ3
−Ｃ7 ）−シクロアルキル、（ｄ）置換されないか又は
アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、、ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ
4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
ルキル］2 、−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−
ＰＯ3 Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキ
シからなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ1
−Ｃ4 ）−アルキル又は（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフ
ルオロアルキルであり、Ｒ16が（ａ）Ｈ又は（ｂ）置換
されないか又は ｉ）ＮＨ2 、 ii) ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、 iii) Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2、 iv) ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ3 Ｈ又は viii) ＳＯ2 ＮＨ2で置換された（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
キルであり、Ｒ18が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
アルキル、（ｃ）アリール又は（ｄ）アリール（Ｃ1 −
Ｃ5 ）−アルキルであり、Ｖ及びＷが各々独立して
（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、（ｃ）
（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）
（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、（ｆ）−Ｃ
Ｎ、（ｇ）−ＮＯ2 、（ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｉ）（Ｃ
1 −Ｃ5 ）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｊ）−ＣＯ2 Ｒ
2 、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、
（ｌ）ＣＦ3 、（ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｎ）ヒド
ロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｏ）カルボキ
シ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｐ）−テトラゾー
ル−５−イル、（ｑ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 又は（ｒ）ア
リールから選択される化合物及びその医薬的に使用し得
る塩である。
【０００９】上記のアルキル置換基は指定した長さの直
鎖及び分枝鎖炭化水素例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル等を示
す。
【００１０】アルケニル及びアルキル置換基は各々が炭
素−炭素二重結合又は三重結合を含むように各々変性さ
れている上述のアルキル基例えばビニル、アリル及び２
−ブテニルを示す。
【００１１】シクロアルキルは３−８個のメチレン基か
ら構成される環を示し各々が置換されないか又は他の炭
化水素置換基で置換することができ、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチル
シクロヘキシルを包含する。
【００１２】アルコキシ置換基は酸素橋を介して結合し
た上記のアルキル基を表わす。
【００１３】上記のアリール置換基はフェニル又はナフ
チルを表わす。
【００１４】上記のヘテロアリール置換基は窒素、酸素
及びイオウからなる群から選択される１−３個のヘテロ
原子を含有する任意の５又は６員環芳香族例えばピリジ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル及びチアゾリルを
表わす。
【００１５】この種類の具体例は次の化合物である。７
−メチル−２−プロピル−３−［４−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメ
チル−２−プロピル−３−［４−［２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２−プロ
ピル−３−［４−［２−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−３−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメチル−２−プロ
ピル−３−［４−［２−（Ｎ−シクロプロパンカルボニ
ルスルホンアミド）−３−ピリジニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２
−プロピル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、２−エチ
ル−７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、７−
メチル−２−プロピル−３−［４−［３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メ
チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２
−プロピル−３−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホ
ンアミド）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２−エチル−
３−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−
２−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、７−メチル−２−プロピル−３−［４−
［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−２−ピリジ
ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−
（Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−２
−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、７−メチル−２−プロピル−３−［４−
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、７−メチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メ
チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−エチル−７
−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、エチル２−
エチル−７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３
−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジニ
ル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−
（Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、２−エチル−７−メチル−３−［４−
［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジ
ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸、エチル２−エチル−７−メチル−
３−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−
４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、２−エチル−７
−メチル−３−［４−［３−（Ｎ−シクロプロパンカル
ボニルスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸、エチル２−エチル−７−メチル−３−［４−［３−
（Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３−［４−［３−（トリフルオロメタ
ンスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメチル
−２−エチル−３−［４−［３−［（２，６−ジフルオ
ロベンゼン）スルホンアミド］−４−ピリジニル］フェ
ニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７
−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−（Ｎ−フェ
ニルスルホニルカルボキサミド）−４−ピリジニル］フ
ェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，
７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（トリフルオ
ロメタンスルホンアミド）−３−ピリジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（Ｎ−フェニ
ルスルホニルカルボキサミド）−３−ピリジニル］フェ
ニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７
−ジメチル−２−エチル−３−［４−［５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−ピリミジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［５−（Ｎ−フェニ
ルスルホニルカルボキサミド）−４−ピリミジニル］フ
ェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，
７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［５−（Ｎ−ベ
ンゾイルスルホンアミド）−４−ピリミジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−５−ピリミジニル］フェニル］
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメ
チル−２−エチル−３−［４−［４−（Ｎ−フェニルス
ルホニルカルボキサミド）−５−ピリミジニル］フェニ
ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（Ｎ−ベンゾ
イルスルホンアミド）−５−ピリミジニル］フェニル］
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−プロピル
−４−メチル−１−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベン
ズイミダゾール、２−プロピル−４，６−ジメチル−１
−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−ピリジニル］フェニル］メチルベンズイミダゾール、
２−エチル−４，６−ジメチル−１−［４−［３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェ
ニル］メチルベンズイミダゾール、２−プロピル−４，
７−ジメチル−１−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベン
ズイミダゾール、２−プロピル−５，６−ジメチル−１
−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−ピリジニル］フェニル］メチルベンズイミダゾール、
２−プロピル−４−メチル−１−［４−［３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニ
ル］メチルベンズイミダゾール−６−カルボン酸、２−
プロピル−４−メチル−１−［４−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メ
チルベンズイミダゾール−６−カルボン酸、２−プロピ
ル−４，６−ジメチル−１−［４−［３−（Ｎ−フェニ
ルスルホニルカルボキサミド）−４−ピリジニル］フェ
ニル］メチルベンズイミダゾール、２−プロピル−４，
６−ジメチル−１−［４−［３−（トリフルオロメタン
スルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチル
ベンズイミダゾール、２−プロピル−４，６−ジメチル
−１−［４−［３−［（２，６−ジフルオロベンゼン）
スルホンアミド］−４−ピリジニル］フェニル］メチル
ベンズイミダゾール、２−プロピル−４，６−ジメチル
−１−［４−［３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルス
ルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベ
ンズイミダゾール、６−メチル−２−（モルホリン−４
−イル）−８−プロピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］
メチルプリン、６−メチル−２−メチルアミノ−８−プ
ロピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、
２，６−ジメチル−８−プロピル−９−［４−［３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］
フェニル］メチルプリン、２，６−ジメチル−８−エチ
ル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６−
トリフルオロメチル−２−メチルアミノ−８−プロピル
−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６−メチ
ル−２−（モルホリン−４−イル）−８−プロピル−９
−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４
−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６−メチル−
２−メチルアミノ−８−プロピル−９−［４−［３−
（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジニル］
フェニル］メチルプリン、２，６−ジメチル−８−プロ
ピル−９−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミ
ド）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、
【００１６】式Ｉの化合物の一般的製造方法 下記のパートＩ及びパートIIの方法は式Ｉのアンギオテ
ンシンII拮抗薬の製造を例示する。式Ｉの拮抗薬の合成
に対して数種の一般方法があり、１種又は他の方法が一
定の拮抗薬の製造に更に容易に応用することができるも
のは一般原理とされ、以下に例示される方法のいくつか
は式Ｉのある種拮抗薬の製造に容易に応用することがで
きないものである。
【００１７】式Ｉの拮抗薬が上記式Ｉで示される複素環
成分と複素環成分の窒素原子に結合する置換ベンジル置
換基からなることは認められるべきである。従って式Ｉ
の拮抗薬に対して一般的に応用できる２方法はこれらで
ある：
【００１８】１．上記式Ｉで示される複素環は下記のパ
ートＩのように製造される。複素環を窒素原子に於て置
換ベンジルハライド又はプソイドハライドによりアルキ
ル化して下記図式のアルキル化複素環を得る場合、この
アルキル化剤はしばしば“Ａｒ−ＣＨ2 Ｑ”｛Ｑはハラ
イド（−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はプソイドハライド（−Ｏ
Ｍｓ．ＯＴｓ．ＯＴｆ）である｝として示される。ある
場合にはアルキル化は複素環の１個以上の窒素原子で起
こり、これらの場合分別結晶又はクロマトグラフィー法
による分離が所望生成物の分離に必要である。ある場合
にはアルキル化工程は完全に組み立てられた式Ｉの拮抗
薬を生成するが但しアルキル化剤又は複素環内の官能基
が保護された形として存在し、合成を完了するために行
なわれる脱保護工程を必要とする。他の場合にはアルキ
ル化は置換ベンジルハライド又はプソイドハライド（”
Ａｒ−ＣＨ2 Ｑ”）で行なわれるがこのアルキル工程に
は式Ｉの拮抗薬の置換ベンジル要素を組み立てるために
必要とされる次の工程が続けられる。式Ｉの拮抗薬を製
造するために用いられるアルキル化工程及び次の工程は
パートIIで後述される。
【００１９】本発明の化合物は当業界で既知の手法を用
いて分割することができる。鏡像異性体のジアステレオ
マー塩又はエステルが分離され、所望化合物はより有効
な立体異性体である。本発明の化合物、その医薬的に使
用し得る塩及びその前駆体は本発明の範囲に包含され
る。図式及び実施例で用いられる略語を表１に列挙す
る。
【００２０】 表 １ 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン ＡＣ2 Ｏ 酢酸無水物 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＦＭＯＣ−Ｃｌ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロ リド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ2 ＣＦ3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ） 高速衝撃質量スペクトル ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲル トリチル トリフェニルメチル
【００２１】パートＩ：式Ｉに示される複素環の製造 Ａ．ベンズイミダゾールの製造 ベンズイミダゾール
【化１９】 ベンズイミダゾール複素環を結合させる式Ｉの化合物は
以下に記載される反応及び手法を用いて合成することが
できる。反応は使用される試薬と物質に適し転換が行な
われるのに適当な溶媒中で実施される。官能基がベンズ
イミダゾールに存在し、他の構造部分が提案される化学
転換と一致すべきであることは有機合成の当業者には理
解される。これは使用される反応及び手法によって合成
工程の順序の変化、必要な保護基の使用後の脱保護及び
ベンズイミダゾールのイミダゾール部分の窒素でアルキ
ル化を可能にするために用いられるアルキル化剤のベン
ジル位の活性化を含む。図式Ｉ−１
【化２０】
【００２２】図式Ｉ−１に示されるように式（３）の化
合物はベンズイミダゾール（１）（ベンズイミダゾール
の製造は図式Ｉ−２−Ｉ−５に記載される）のアルカリ
金属塩を適当に保護されたベンジルハライド、トシレー
ト（ＯＴｓ）又はメシレート（ＯＭｓ）誘導体（２）を
用いて直接アルキル化を行なうことにより製造すること
ができる。塩は好ましくはＭＨ（Ｍはリチウム、ナトリ
ウム又はカリウムである）を用いて無水ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中で製造するか又は金属アルコキシド
例えばナトリウム又はカリウムメトキシド、エトキシド
又はｔ−ブトキシドと溶媒として適当なアルコール例え
ばメタノール、エタノール又はｔ−ブタノール中で処理
することによる。アルキル化は一般にベンズイミダゾー
ルの金属塩を双極非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、それをアル
キル化剤と２０℃から溶媒の還流温度までの温度で１−
２４時間反応させて行なわれる。
【００２３】ベンゼン環の置換基が非対称ベンズイミダ
ゾールを生じる場合、アルキル化は生成物として２個の
部分異性体の混合物を生成させ、これらは式３ａ及び３
ｂによって表わすことができ、３ａのＲ4 置換基は３ｂ
のＲ4 置換基に対して逆の順序である。これらの部分異
性体は異なった生理化学的及び生物学的特性を有し、ほ
とんどの場合、クロマトグラフィー（フラッシュカラム
クロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、高
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び／又は結晶
化のような通常の分離手法を用いて分離精製することが
できる。部分異性体の分離が通常の手法によって困難で
ある場合にはこの混合物は通常の分離方法によって分離
することができる適当な誘導体に変換することができ
る。異性体の構造決定はプロトンＮＭＲ、核オーバーハ
ウザー効果（ＮＯＥ）試験またはＸ線結晶学を用いて行
なうことができる。図式Ｉ−２
【化２１】
【００２４】出発ベンズイミダゾールは文献［Ｐ．Ｎ．
プレストン、ケミストリー オブヘテロサイクリックコ
ンパウンズ、第４０巻、パートＩ １−２８６頁（１９
８１年）（Ｐ．Ｎ．Preston.Chemistry of Heterocycli
c Compounds.Vol.４０、Part Ｉ．pp １−２８６（１
９８１））及びこの中で引用された参考文献］に記載さ
れる標準方法のいずれかによって容易に製造することが
できる。ベンズイミダゾールを得るための数種の別経路
は図式Ｉ−２に示される。最も広く用いられる出発物質
ｏ−フェニレンジアミン（１１）は対応するｏ−ニトロ
アニリン（１０）から金属酸還元又は接触還元のような
標準還元方法を用いて容易に製造することができる。次
いで置換された又は置換されない（１１）を適当なイミ
デート塩酸塩（１２）で処理して対応するベンズイミダ
ゾール（１３）を生成させることができる。またカルボ
ン酸（１４）をｏ−フェニレンジアミンとポリリン酸
（ＰＰＡ）の存在下で反応させることもベンズイミダゾ
ール（１５）を生成させるのに有効である。ベンズイミ
ダゾール（１７）はまたｏ−フェニレンジアミンとアル
デヒド（１６）から酸化剤として第二銅塩を用いて製造
することもできる［Ｒ．ワイデンハーゲン（Weidenhage
n.Chem.Ber. 第６９巻、２２６３頁（１９３６年）］。図式Ｉ−３
【化２２】
【００２５】ベンズイミダゾールの２位にアリール及び
ヘテロアリール基を有するものは、図式Ｉ−２に記載さ
れる方法を用いて製造することができるが、図式Ｉ−３
はこの種の化合物の合成に更に適する方法を示す。Ｎ’
−アリール−Ｎ−ヒドロキシアミジン（１８；Ｒ＝Ｏ
Ｈ）をピリジン中ベンゼンスルホニルクロリド又はトリ
エチルアミンを用いて緩和な条件下で環化して１９を良
好な収率で得る［Ｍ．Ｗ．パートリッジ(Partridge) 及
びＨ．Ａ．ターナー(Turner)、Ｊ．Chem.Soc. ２０８６
頁（１９５８年）］。親アミジン（１８；Ｒ＝Ｈ）はま
た塩基性条件下次亜塩素酸ナトリウムで酸化して１９を
生成させることができる［Ｖ．Ｊ．グレンダ(Grenda)：
Ｒ．Ｅ．ジョンズ(Jones) 、Ｇ．ガル(Gal) 及びＭ．ス
レジンガー(Sletzinger)、Ｊ．Org.Chem. 第３０巻、２
５９頁（１９６５年）］。
【００２６】また図式Ｉ−３に示されるようにｏ−フェ
ニレンジアミン（１１）をＮ−エトキシカルボニルチオ
アミド（２０）と反応させて２−置換ベンズイミダゾー
ル（２１）を優れた収率で得ることができる。この方法
は酸性触媒の使用を避けることができる。試薬（２０）
はエトキシカルボニルイソチオシアネート及び簡単な芳
香族又は複素環化合物又はアルキルマグネシウムハロゲ
ン化物から一工程で容易に得られる［Ｂ．ジョージ(Geo
rge)及びＥ．Ｐ．パパドポーロス(Papadopoulos)、Ｊ．
Org.Chem. 第４１巻、３２３３頁（１９７６年）；Ｅ．
Ｐ．パパドポーロス、Ｊ．Org.Chem. 第４１巻、９６２
頁（１９７６年）］。図式Ｉ−４
【化２３】
【００２７】図式Ｉ−４に示されるように２−アルコキ
シ及びチオアルキル置換基を含有するベンズイミダゾー
ル（２７及び２９）は対応するベンズイミダゾロン（２
５）又はベンズイミダゾールチオン（２８）から製造す
ることができる。ベンズイミダゾロンはｏ−フェニレン
ジアミン及びホスゲン又は尿素から製造することが便利
である［Ｋ．ホフマン、”イミデート アンド イッツ
デリペチブス、パート１、”ウイリー−インターサイ
エンス、ニューヨーク、１９５３年、２８５−２９１頁
（Ｋ．Hofmann."Imidate and its Derivatives.Part
1."Wiley-Interscience.New York. １９５３．pp２８５
−２９１）］。カーボネートエステル、ジエチルピロカ
ーボネート、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルクロリドもまたこの反応に
使用することができる。ホスゲンの反応は親ジアミンの
代わりにＮ，Ｎ’−ビス−トリメチルシリル（ＴＭＳ）
誘導体（２３）の使用によって促進されることは明らか
である［Ｌ．バークホファ(Birkhofer) 、Ｈ．Ｐ．クー
ルタウ(Kuhlthau)及びＡ．リッター(Ritter) 、Chem.Be
r. 第９３巻、２８１０頁（１９６０年）］。図式Ｉ−５
【化２４】
【００２８】図式Ｉ−５に記載されるように、２−アル
キルチオアルキル置換ベンズイミダゾール（３１）はＲ
Ｓ−Ｍ（Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウムであ
る）を２−クロロアルキルベンズイミダゾール（３０）
と反応させることから製造することができる。２−クロ
ロアルキルベンズイミダゾール（３０）はジアミン及び
クロロアルキルカルボン酸からＰＰＡを用いて製造する
ことが便利である［Ｗ．ノブロック(Knobloch)、Chem.B
er. 第９１巻、２５５７頁（１９５８年）］。また化合
物３１もまた容易に入手し得る２−チオアルキル誘導体
（３２）から製造することもできる［Ｅ．Ｓ．ミルナー
(Milner)、Ｓ．スナイダー(Snyder)及びＭ．Ｍ．ジュー
リー(Joullie) 、Ｊ．Chem.Soc. ４１５１頁（１９６４
年）］。
【００２９】イミダゾ−６−縮合複素環
【化２５】 式Ｉの化合物は以下に記載される反応及び手法を用いて
合成することができる。反応は使用される試薬及び物質
に適し、転換を行なうのに適当な溶媒中で実施される。
使用される複素環及び反応物に存在する官能基が行なわ
れる化学転換と一致すべきであることは有機合成の当業
者に理解される。最適収量は使用される反応及び手法に
よって合成工程の順序を変えたり保護基を使用し後に脱
保護することを必要とする。
【００３０】反応図式１で示したように式Ｉの化合物は
複素環（１）（複素環の製造は反応図式３−６に記載さ
れる）のアルカリ金属塩を適当に保護されたベンジルハ
ライド、トシレート（ＯＴｓ）又はメシレート（ＯＭ
ｓ）誘導体（２）を用いて直接アルキル化を行なうこと
によって製造することができる。塩は好ましくはＭＨ
（Ｍリチウム、ナトリウム又はカリウムである）を用い
て無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で製造するか
又は金属アルコキシド例えばナトリウム又はカリウムメ
トキシド、エトキシド又はｔ−ブトキシドで溶媒として
適当なアルコール例えばメタノール、エタノール又はｔ
−ブタノール中で処理することによる。アルキル化は一
般に複素環の金属塩を双極非プロトン性溶媒例えばＤＭ
Ｆ又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、そ
れをアルキル化剤と２０℃から溶媒の還流温度までの温
度で１−２４時間反応させて行なわれる。
【００３１】６員環の置換基及び／又はヘテロ原子位置
が対称に配置されない場合、イミダゾール窒素のアルキ
ル化はＮ1 及びＮ3 アルキル化による生成物として２個
の部分異性体の混合物を生成させることができる。これ
らの部分異性体Ｉ及びＩａは異なった生理化学的及び生
物学的特性を有し、ほとんどの場合クロマトグラフィー
（フラッシュカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロ
マトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー）及び
／又は結晶化のような通常の分離手法を用いて分離精製
することができる。部分異性体が通常の手法によって困
難である場合には、この混合物は上記の分離方法によっ
て分離することができる適当な誘導体に変換することが
できる。異性体の構造帰属は核オーバーハウザー効果
（ＮＯＥ）、 1Ｈ−13Ｃ結合ＮＭＲ実験又はＸ線結晶学
を用いて行なうことができる。
【００３２】６員環複素環のアルキル化の可能性がある
場合、これは適当な保護基を使用することによって避け
ることができる。
【００３３】式（１）の複素環は文献［Ｊ．Ａ．モント
ゴメリー及びＪ．Ａ．セクリストIII ”コンプレヘンシ
ブヘテロサイクリックケミストリー”第５巻、Ａ．Ｒ．
カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リース編集、パーガモンプ
レス１９８４年、５６７−５９７頁及び６３１−６５６
頁（Ｊ．Ａ．Montgomery and Ｊ．Ａ．Secrist IIIi
n”Comprehensive Heterocyclic Chemistry"Vol. ５．
Ａ．Ｒ．Katritsky andC.W.Rees Eds.,Pargamon Press
１９８４；pp５６７−５９７and ６３１−６５６）及
びこの中で引用された参考文献］に記載される標準方法
のいずれかによって製造することができる。図式Ｉ−６
に示されるように最も広く用いられる出発物質は６員複
素環近接ジアミン（９）である。縮合イミダゾール（１
０）は（９）を適当なカルボン酸、ニトリル、イミデー
トエステル又はオルトエステルと無溶媒又は出発物質及
び試薬に適し適合し得る溶媒例えばポリリン酸、エタノ
ール、メタノール、炭化水素溶媒中で必要があれば触媒
量の酸と縮合させることによって製造することができ
る。ジアミン（９）を適当なアルデヒドと酸化剤例えば
Ｃｕ（II) 、ニトロベンゼン又は２，３−ジクロロ−
５，６ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用
いて反応させることによって生成されるイミンの酸化に
より複素環（１０）を生成させる。アミノアミド（１
１．Ｗ＝Ｈ）又はジアミド（１１．Ｗ＝Ｒ6 ＣＯ）は無
溶媒で又は酸性又は中性条件下キシレンのような溶媒中
高温で加熱することによって縮合イミダゾール（１０）
に変換することができる。
【００３４】イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環の６位
に於けるハロゲン化はＢｒ2 又はＮ−ブロモスクシンイ
ミドを用いて達成させることができる。７位のハロゲン
化は対応するイミダゾピリジン−４−オキシド（イミダ
ゾピリジンをｍ−クロロ過安息香酸のような過酸と反応
させることによって製造する）をＰＯＣｌ3 と反応させ
ることによって達成させることができる。７位を水素以
外で置換される場合、４（Ｎ）−オキシド前駆体の５位
に於けるハロゲン化はＰＯＣｌ3 での処理により生じ
る。クロリドはＨＢｒ又はＨＩでＨＯＡｃのような溶媒
中で処理することによって各々ブロミド又はヨーダイド
に置換することができる。
【００３５】２−アルキル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンは５，６又は７位のハロゲンをシアニド（その後
加水分解によってカルボン酸を得る）、アミン、銅アル
コキシド、トリアルキルホスファイト及びチオレートの
ような求核基で置換することによってその位置に置換す
ることができる。またハロゲン特にブロミド又はヨーダ
イドの置換はアルキル亜鉛又はアリール亜鉛ハライド又
はモノアルキルアリールホスホナイトのようなカップリ
ングパートナーとニッケル、パラジウム、ルテニウム又
は白金のような適当な金属触媒の存在下で反応させるこ
とによって達成させることができる。ハロゲンの置換が
緩慢であったりさもなければ酸性プロトンのために複雑
である場合には、イミダゾピリジンの１、３又は４位を
ベンジル又は他のアリールメチル基で保護することがで
きる。
【００３６】７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその２−エチル
類縁体は７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン又はその２−エチル類縁体からｍ−クロロ
パーオキシ安息香酸で処理してＮ−オキシドを得、次に
ＰＯＣｌ3 で処理して５−クロロ−７−メチル−２−プ
ロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は２−エチル
類縁体を得ることによって製造する。次いで５−クロロ
−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン又はその２−エチル類縁体をＨＢｒと酢酸中で反
応させることによってクロリドをブロミドに交換するこ
とができる。得られた５−ブロモ−７−メチル−２−プ
ロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は２−エチル
類縁体をＮａＨとＤＭＦ中で次にベンジルブロミドと処
理して３−ベンジル−５−ブロモ−７−メチル−２−プ
ロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又はその対応す
る２−エチル類縁体を得、次にＣｕＣＮと熱ピリジン中
で処理して３−ベンジル−５−シアノ−７−メチル−２
−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又はその対
応する２−エチル類縁体を得る。このシアノ化合物はＨ
2 ＳＯ4 −Ｈ2 Ｏで処理することによって３−ベンジル
−７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−５−カルボン酸又は対応する２−エチル類縁体
に加水分解される。この酸はＭｅＯＨ−ＨＣｌと反応さ
せてエステル化される。ベンジル基は触媒としてＰｄ
（ＯＨ）2 を用いてＭｅＯＨ−ＨＣｌ溶液中１気圧で水
素化することによって除去される。この化合物は前述の
通りアルキル化することができ、生成物メチルエステル
は水酸化物で処理することによってカルボン酸に変換す
ることができる。
【００３７】反応図式Ｉ−７に示されるように式（１２
及び１３）の複素環の製造方法はジアミン（９）を尿
素、ホスゲン、シアン酸カリウム、アルキルクロロホー
メート、ジアルキルカーボネート又は二硫化炭素のよう
な試薬と水酸化カリウム又は炭酸カリウムのような塩基
の存在下で処理することを含む。アミノ酸（１４）又は
（１５）はアシルアジド、ヒドロキシアミド又はＮ−ハ
ロアミドのような適当な誘導体のクルチウス又はホフマ
ン転位により（１３）に変換させることができる。式
（１６；Ｅ＝イオウ又は酸素）の二環式化合物は１２か
ら中性又は塩基性条件下アルキルハライド、アルキルメ
シレート、アルキルトシレート、トリアルキルオキソニ
ウム塩又は適当なジアゾアルカンと反応させることによ
って生成させる。式（１６；Ｅ＝酸素又はイオウ）の化
合物は表示したクロロ中間体とアルコキシド又はアルキ
ルメルカプチドを用いて置換反応させることによって製
造される。
【００３８】式９のジアミンはビス−アミド又はアミノ
アミドの加水分解、ジニトロ又はアミノニトロ又はヒド
ラジノ又はアジド基の還元、アンモニア又はアミンとヘ
テロ芳香族ハロゲン化物又はアルコキシ又はチオ又はア
ルキルチオ又はヒドロキシ又はアルキルスルホニル基の
置換（クルチウス ホフマン又はシュミット転位）のよ
うな種々の方法によって製造することができる。［Ａ．
Ｓ．トムクフシック、Ｌ．Ｎ．スターカー”ヘテロサイ
クリック コンパウンズ、ピリジンアンド イッツ デ
リベティブス”Ｐｔ３、Ｅ．クリングスバーグ編集ウイ
リーインターサイエンス、１９６２年、５９−６２頁
（Ａ．Ｓ．Tomcufcik 、Ｌ．Ｎ．Starker in”Heterocy
clic Compounds,Pyridine and it's Derivatives"Pt 3.
E．Klingsberg Ed.,Wiley Interscience.１９６２、pp
５９−６２）及びこの中で引用された文献；Ｔ．ナカゴ
メ”ヘテロサイクリックコンパウンズ ピリダジンズ”
第２８巻、Ｒ．Ｎ．キャッスル編集ウィリー インター
サイエンス１９７３年、５９７−６０１頁（Ｔ．Naka
gome in "Heterocyclic Compounds,Pyridazines"Vol.２
８．Ｒ．Ｎ．Castle.Ed.Wiley Interscience. １９７
３．pp５９７−６０１）及びこの中で引用された文
献；”ヘテロサイクリック コンパウンズ、ザ ピリミ
ジンズ”第１６巻、Ｄ．Ｊ．ブラウン編集ウイリー イ
ンターサイエンス１９８５年、２９９−３２５頁(Heter
ocyclic Compounds.The Pyrimidines"Vol.１６．Ｄ．
Ｊ．Brown Ed.Wiley Interscience １９８５．pp２９９
−３２５；Ｅ．シッパー(Schipper)及びＡ．Ｒ．デー(D
ay) Ｊ．Am．Chem.Soc（１９５２年）第７４巻、３５０
頁；”コンプレヘンシブヘテロサイクリックケミストリ
−”第５巻、Ａ．Ｒ．カトリツスキー及びＣ．Ｗ．リー
ス編集パーガモンプレス１９８４年、５６７−５９７及
び６３１−６５６頁("Comprehensive Heterocyclic Che
mistry"Vol. ５．Ａ．Ｒ．Katritsky and Ｃ．Ｗ．Rees
Eds.,Pergamon Press１９８４；pp５６７−５９７and
６３１−６５６）及びこの中で引用された文献］。
【００３９】式１０は１６の複素環が対応するジアミン
から容易に製造されない場合又はこれらのジアミンを製
造することができない場合には６員複素環を適当に置換
されたイミダゾールに縮合することを含む別経路が使用
される。これらの経路のうち２種が反応図式Ｉ−８に例
示される。例えばアミノカルボキサミドイミダゾール
（１７）を亜硝酸ナトリウムと水性酸中で処理すること
によってイミダゾ［４，５−ｂ］［１，２，３］トリア
ジン（１８）が優先的に製造される。前駆体イミダゾー
ル（１７）は適当に置換されたキサンチンを分解するか
又は適当なイミデートエステルをアミノシアノアセタミ
ドと縮合することによって製造される。イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリダジン（２０）はイミダゾジカルボキシレ
ートエステル（１９）からヒドラジンで処理することに
よって製造することができる。（２０）を酸化するとピ
リダジンジオン（２１）を得る。（２０）又は（２１）
の酸素はハライド又はチオンのような他の官能基に変換
することができ、これら自体が更に緻密な合成系の前駆
体である［”コンプレヘンシブヘテロサイクリックケミ
ストリ−”第５巻、Ａ．Ｒ．カトリツスキー及びＣ．
Ｗ．リース編集パーガモンプレス１９８４年、５６７−
５９７及び６３１−６５６頁及びこの中で引用された参
考文献］。図式Ｉ−６
【化２６】 図式Ｉ−７
【化２７】 図式Ｉ−８
【化２８】
【００４０】更にその上反応図式Ｉ−９に示されるよう
にアミノイミダゾールエステル及びアミドはプリン製造
の有用な中間体である。この図式にはアルキル化剤２を
適当に置換されたイミダゾールと反応させて２２又は２
４を生成させた後の６員環複素環の合成も例示されてい
る。反応図式Ｉ−９
【化２９】
【００４１】複素環の還元形の製造は接触還元又は適当
なイミダゾール前駆体からの合成によって行なうことが
できる。例えばヒスチジン及びその誘導体をホルムアル
デヒドと反応させて部分的飽和イミダゾ［（４，５−
ｃ）］ピリジンを生成させる［ノイベルガー(Neuberge
r) 、Ａ．Biochem.Ｊ．（１９４４年）、第３８巻、３
０９頁参照］。
【００４２】パートII：窒素含有フェニル誘導体の製造
及びパートＩで記載した複素環へのカップリング 式２ａ（Ｚ’はＺの前駆体又は保護形を表わす）のアル
キル化剤は式１のトリル誘導体をジベンゾイルパーオキ
シド（ＤＢＰＯ）又はアゾ−ビス−イソブチリルニトリ
ル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤の存在下に於け
るＮ−ブロモスクシンイミドのような反応条件下で処理
して製造することができる。また式３のアルコールは図
式II−１に記載されるようにメタンスルホニルクロリド
（ＭｓＣｌ）又はｐ−トルエンスルホニルクロリド（Ｔ
ｓＣｌ）のような活性化剤で処理して式２ｂのアルキル
化剤に変換することができる。
【００４３】式１のトリル誘導体は式４のヘテロアリー
ルハライド又はトリフレート（ＯＴｆ）を式５のアリー
ル亜鉛、マグネシウム、トリアルキルスズ、ホウ酸又は
ホウ酸エステルとビストリフェニルホスフィンニッケル
クロリド又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウムのような触媒の存在下ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶
媒中でカップリングして製造することができる。また式
６のヘテロアリール亜鉛、マグネシウム、トリアルキル
スズ、ホウ酸又はホウ酸エステルは上記の方法で式７の
アリールハライド又はトリフレートに結合させることが
できる、図式II−２参照。図式II−１
【化３０】 Ｚ1 ＝Ｚの前駆体又は保護形 ａ＝単結合又は二重結合図式II−２
【化３１】 Ｔ1 ＝ハライド又はＯＴｆ Ｚ1 ＝Ｚの前駆体又は保護形 Ｑ＝ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ2 、Ｓｎ（ＣＨ3 ）3 、Ｂ（Ｏ
Ｈ）2 又はＢ（ＯＲ）2 （Ｒは低級アルキルである） ａ＝単又は二重結合
【００４４】式１化合物のＺ1 基は更にビアリールカッ
プリング後図式II−３及びII−４に示されるように処理
することができる。ニトリル８をカルボン酸９に変換す
ることができ次にクルチウス転位を行ないアミン１０を
得ることができる。アミン１０をスルホンアミド１１に
変換するか又はジアゾ化しＣｕＣｌの存在下でＳＯ2と
反応させて中間体スルホニルクロリド１２を得、次にｔ
ｅｒｔ−ブチルアミンのようなアミンと反応させて１３
を得ることができる。スルホンアミド１１及び１３を図
式II−１で記載したようにアルキル化剤に変換し、適当
な複素環に結合させてスルホンアミド１４を得ることが
できる。次いで式１４の化合物をトリフルオロ酢酸で処
理した後アシル化するとアシルスルホンアミド１５を得
る。図式II−３
【化３２】 図式II−４
【化３３】
【００４５】図式II−５は図式II−２に記載されるもの
から式１のトリル誘導体製造の別経路を記載し、更に図
式II−２で一般的に記載された経路を例示する。アリー
ルとヘテロアリール部分のカップリングは１７の製造に
よって例示されるようにピリジン１６をフェニルクロロ
ホーメートとｐ−トリルマグネシウムブロミド１７とＣ
ｕＩの存在下で反応させ次にジヒドロピリジン中間体１
８を熱イオウで芳香族化してトリル誘導体２１を得るこ
とによって達成することができる。また４−ブロモトル
エン１９をブチルリチウムと塩化亜鉛で処理するとトリ
ル亜鉛中間体を生じこれはニッケル触媒とヘテロアリー
ルハライド２０の存在下でトリル誘導体２１を得る。
【００４６】式２ａ及び２ｂのアルキル化剤から式Ｉの
化合物製造の１具体的手法は図式ＩＩ−５に示される２
１からブロミド２２への変換、続いて複素環２３による
アルキル化である。アルキル化は典型的には図式ＩＩ−
６に示されるように複素環を水素化ナトリウムとＤＭＦ
中で処理して２４に例示されるナトリウム塩を得、これ
をブロミド２２で処理するとシアノ化合物２５を得る。
２５のテトラゾール含有アンギオテンシンII拮抗薬２６
への変換は図式II−７に示される通りトリメチルスタン
ニルアジドとの反応によって達成される。図式II−５
【化３４】 図式II−６
【化３５】 図式II−７
【化３６】
【００４７】アリール及び複素環の官能基転換を行なっ
て所望の類縁体を生成させることができることは当業者
に理解されるであろう。例えばエステルはアミンと加熱
することによってアミドに変換することができ、アミド
窒素が複素環に存在する場合には水素化ナトリウムのよ
うな塩基を用いてＤＭＦ中で適当なアルキルハライドで
アルキル化することができる。これらの合成を通して官
能基保護は後の反応条件と適合するように選択されるで
あろう。最終的には、このような保護基を除去して式Ｉ
の所望の最適有効化合物を生成させる。
【００４８】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を生成し、これらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基
との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、アルギニン、リシンのようなアミノ酸と
の塩等がある。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ、ＨＢ
ｒ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、メタン−スルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウ
スルホン酸との塩も調製することができる。無毒性の生
理的に使用し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成
物を単離又は精製する場合には有用である。
【００４９】塩は生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１当
量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は媒
質又は後に真空中で除去される水のような溶媒中で反応
させるか、凍結乾燥するか適当なイオン交換樹脂で塩に
存在するカチオンを別のカチオンに変換するといった常
法によって生成させることができる。
【００５０】アンギオテンシンII（ＡII) は強力な動脈
血管収縮物質であり細胞膜に存在する特異受容体と相互
作用することによってその作用を示す。本発明に記載さ
れる化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作用
する。ＡII拮抗薬を同定し、その試験管内効能を定量す
るために次の２種のリガンド−受容体結合検定を設定し
た。
【００５１】ウサギ大動脈調製物を用いる受容体結合検
定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５Ｍスクロース、
pH７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズし
て遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、
上清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離
した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミ
ン及び０．２mg／mlバシトラシンを含有する５０mMトリ
ス−５mMＭｇＣｌ2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮
遊液を１００本の検定管に用いた。スクリーニングに試
験される試料を２回ずつ実験した。膜調製物（０．２５
ml）に125 Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII
［ニューイングランドヌクレアから入手］（１０ml、２
０，０００cpm)を試料を存在させて又は存在させずに加
え、この混合液を３７℃で９０分間温置した。次にこの
混合液を氷冷却５０mMトリス−０．９％ＮａＣｌ、pH
７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ
／Ｂホワットマン２．４”直径）で濾過した。このフィ
ルターをシンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬
し、パッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーショ
ンカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結合
される125Ｉ−Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII
の５０％を置換する潜在的ＡII拮抗薬の阻害濃度（ＩＣ
50）を化合物のＡII拮抗薬としての効能の尺度として示
した。
【００５２】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ（５０mM）、pH７．７緩衝液に浮遊させホモ
ジナイズした。ホモジネートを２０，０００rpmで１５
分間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液［フェニ
ルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１m
M）を含有するＮａ2 ＨＰＯ4 （１０mM）−ＮａＣｌ
（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）］に浮遊
させた。（化合物のスクリーニング用には一般に試験管
を２本ずつ用いる）。膜調製物（０．５ml）に3 Ｈ−ア
ンギオテンシンII（５０mM）（１０ml）を試験試料を存
在させて又は存在させずに加え、この混合液を３７℃で
１時間温置した。次にこの混合液をトリス緩衝液（４m
l）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂホワッ
トマン２．４”直径）で濾過した。このフィルターをシ
ンチレーション反応混液（１０ml）に浸漬し、パッカー
ド２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンター
を用いて放射能を計数した。特異的に結合される3 Ｈ−
アンギオテンシンIIの５０％を置換する潜在的ＡII拮抗
薬の阻害濃度（ＩＣ50）を化合物のＡII拮抗薬としての
効能の尺度として示した。
【００５３】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は以下に記載される方法を用いて評価することが
できる。雄のチャールスリバースプラグ−ダウレイラッ
ト（３００−３７５ｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
鈍針（厚さ１．５mm、長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊
柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベ
ンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量−
１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈を薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管にカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg静脈内）を投与した。３０分後アンギオテンシンII
又は他の作動薬を３０分間隔で静脈投与し、薬剤又は賦
形剤投与前及び後に拡張期血圧の増加を記録した。
【００５４】上記の方法を用いて本発明の代表的化合物
を評価し、少なくともＩＣ50＜５０mMの活性を示すこと
がわかり本発明の化合物の有効なＡII拮抗薬としての有
用性を証明確認した。
【００５５】ラット脳膜調製物を用いる受容体検定 ラット脳からの膜（視床、視床下部及び中脳）を５０mM
トリスＨＣｌ（pH７．４）中でホモジナイズして調製
し、５０，０００xgで遠心分離した。得られた沈降物を
１００mMＮａＣｌ、５mMＮａ2 ・ＥＤＴＡ、１０mMＮａ
2 ＨＰＯ4 （pH７．４）及び０．１mMＰＭＳＦに再浮遊
及び遠心分離することにより２回洗浄した。結合検定用
に沈降物を結合検定緩衝液（１００mMＮａＣｌ、１０mM
Ｎａ2 ＨＰＯ4 、５mMＮａ2 ・ＥＤＴＡ、pH７．４、
０．１mMＰＭＳＦ、０．２mg／ml大豆トリプシン阻害
剤、０．０１８mg／ml ｏ−フェナントロリン、７７mg
／mlジチオトレイトール及び０．１４mg／mlバシトラシ
ン）１６０容量に再浮遊させた。 12 5 Ｉ、Ｉｌｅ8 −ア
ンギオテンシンII結合検定用に溶媒（全結合用）、Ｓａ
ｒ1 、Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII（１μM ）（非特
異結合用）又は試験化合物（置換用）１０μｌと［125
Ｉ］Ｓａｒ1 Ｉｌｅ8 −アンギオテンシンII（２３−４
６pM) １０μｌを２本ずつの試験管に加えた。受容体膜
調製物（５００μｌ）を各試験管に加えて結合反応を開
始させた。この反応混合液を３７℃で９０分間温置し
た。次にこの反応液を減圧下でガラス繊維ＧＦ／Ｂフィ
ルターで濾過することによって終結させ直ちに０．１５
Ｍ ＮａＣｌを含有する５mM氷冷トリスＨＣｌ（pH７．
６）４mlで４回洗浄した。フィルターに捕集した放射能
をγカウンターを用いて計数した。
【００５６】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺高アルドステ
ロン症、原発性及び続発性肺高血圧症、糖尿病性腎臓
病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓病
のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎不
全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜
症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成の
治療に有用であり、アテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを予期することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【００５７】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療
し、網膜の血流を高めるのに有用であり、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、
挿入剤、ゲル剤等の局所眼製剤によってそのような治療
を必要としている患者に投与することができる。
【００５８】眼内圧を治療するために調製される医薬製
剤は典型的には本発明の化合物を約０．１−１５重量％
好ましくは０．５−２重量％含有する。
【００５９】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合坐薬非経口又は筋肉内投与
の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用する
ことができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る
投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒ
ト）に投与することができる。投与量は個々の患者に対
して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患者に
よって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が認
めるであろう他の要因によって異なるが、投薬量範囲は
一般に患者１人当たり１日約１−１０００mgであり１回
又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患者１
人当たり１日約２．５−２５０mgが好ましく患者１人当
たり１日約２．５−７５mgが更に好ましい。
【００６０】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウム経路遮断剤と組合わせて投与す
ることができる。例えば本発明の化合物はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチジンスルフェート、ヒドララジ
ンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ニトロプルシドナトリ
ウム、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカムシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカ
イン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプ
リルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、
ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリ
ル、キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチ
ド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルニサル、ジルチ
アゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、
ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン等の化合物並びにその混合物及び組合わせと併用して
投与することができる。
【００６１】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与される場合疾病にとって最少で
勧められる臨床投薬量の約１／５から最大で勧められる
投薬量までの範囲とすることができる。
【００６２】これらの組合わせを例示すると、日用量
２．５−２５０mgで臨床上有効な本発明のアンギオテン
シンII拮抗薬の１種を次の１日当たりの必要投与量の化
合物と１日０．５−２５０mgのレベルで混合することが
効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５−２００m
g）クロロチアジド（１２５−２０００mg）、エタクリ
ン酸（１５−２００mg）、アミロリド（５−２０mg）、
フロセミド（５−８０mg）、プロプラノロール（２０−
４８０mg）、チモロールマレエート（５−６０mg）、メ
チルドパ（６５−２０００mg）、フェロジピン（５−６
０mg）、ニフェジピン（５−６０mg）及びニトレンジピ
ン（５−６０mg）。更にヒドロクロロチアジド（１５−
２００mg）とアミロリド（５−２０mg）と本発明のアン
ギオテンシンII拮抗薬（３−２００mg）又はヒドロクロ
ロチアジド（１５−２００mg）とチモロールマレエート
（５−６０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬
（０．５−２５０mg）又はヒドロクロロチアジド（１５
−２００mg）及びニフェジピン（５−６０mg）と本発明
のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５−２５０mg）の３
種併用薬剤は高血圧患者の血圧を制御するために有効な
併用剤である。勿論これらの投与量は日用量に分ける必
要に応じて単位量に調節することができ、上述したよう
に投与量は病気の種類と程度、患者の体重、特別の食事
及び他の要因によって異なる。
【００６３】典型的にはこれらの併用剤は以下に述べる
医薬組成物に処方することができる。
【００６４】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１−１００mgは生理的に使用し得る使薬、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容認
された医薬実施により要求される単位投薬形として配合
される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指示
した範囲で適当な投薬量を得るような量である。
【００６５】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は次の結合剤例えばトラガント、アラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば
微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、ゲル
化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラクトース
又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、アカモノ油又は
チェリーである。投薬単位形がカプセルである場合は上
記種類の材料のほかに脂肪油のような液体担体を含有す
ることができる。他の種々の材料は被覆剤としてさもな
ければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存在さ
せることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖又は
両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシル
は有効化合物甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメ
チル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレ
ンジ香味のような香味剤を含有することができる。
【００６６】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従い処方するこ
とができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応じ
て混合することができる。
【００６７】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従い処方するこ
とができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応じ
て混合することができる。
【００６８】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり、錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型
的医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所
眼製剤によってそのような治療を必要としている患者に
投与することができる。眼内圧を治療するために調製さ
れる医薬製剤は典型的には本発明の化合物を約０．１−
１５重量％、好ましくは０．５−２．０重量％含有す
る。
【００６９】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療、続発性高アルドステロン症、原発性及び続発
性肺高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症等
の腎不全、臓腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿
病性網膜症の治療及び片頭痛又はレイノー病のような血
管障害の治療に有用である。これらの及び類似疾病に対
する本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。
【００７０】本発明の化合物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。
【００７１】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができフィゾスチグミン及
び向知性薬のようなコリン擬薬が有効であることが知ら
れている。この検定に於てラットを暗い領域に入る自然
の傾向を阻止するように訓練する。用いられる試験装置
は２つの箱からなり、１つは明るく照明し、もう１つは
暗い。ラットを照明した箱に入れ、それらが暗くした箱
に入るのにかかる経過時間を記録する。暗い箱に入る
と、彼らは足に短い電気ショックを受ける。試験動物は
知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコポラミン０．２
mg／kgで前処理されるか又はスコポラミンとスコポラミ
ン逆作用の可能性を試験する化合物で処理される。２４
時間後、ラットを照明した箱に戻す。照明した箱に戻す
とこの訓練にかけられ且つ対照賦形剤でのみ処理された
正常な幼いラットは装置にさらされたがショックを受け
なかった試験動物より暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合このちゅうちょは示さない。有効な試
験化合物はスコポラミンが引き起こす知識に関する破壊
作用を克服することができる。典型的には本発明の化合
物はこの受動回避検定に於て約０．１−１００mg／kgの
投与量範囲で有効である。
【００７２】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプラグ−ダウレイラット（２５０−
３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて標
準作用箱中で食物補給に対する可変間隔（ＶＩ）６０秒
でレバーを押すように訓練する。次に全動物は毎日２０
秒の条件期間を受け、各期間は５分明（Ｌ）２分暗
（Ｄ）の交互時間でＬ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３の一定配列に
分けられる。両時間（Ｌ又はＤ）中レバーを押すとＶＩ
６０秒で食物ペレットが補給されまた暗（Ｄ）ではレバ
ー左がＶＩ２０秒の独立したショック時間で緩和なフッ
トショック（０．８mA、０．５秒）をもたらす。レバー
押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の形成を表わす暗期間中
は抑制される。
【００７３】この範例で試験する薬剤は消光条件下で行
なわれる。消光中動物は暗所で食物に対する応答がもは
やショックで食べられないことを学ぶ。従って応答速度
が暗い時間では徐々に増加し、抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１−１００mg
／kgの範囲で有効である。
【００７４】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いる尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが交互に振動と不
動を示し、抗うつ薬が振動を支持してこれら２つの行動
形態間のバランスを変化させる観察に基づいている。５
分の試験時間中不動時間をマイクロコンピューターに連
結したキーパッドを用いて記録し、これは実験者が各々
の動物に確認コードを与え、不動時間の潜伏、持続及び
頻度を測定させるものである。本発明の化合物はこの試
験方法に於て約０．１−１００mg／kgの範囲で有効であ
る。
【００７５】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンに
よる常同モデルで実証することができる。この検定で陽
性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬はハロ
ペリドールである。この検定方法はラットに於てドーパ
ミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づいてい
る。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常同を阻
止するものと精神分裂病症状を予防するものの有効性に
は強い相関がある。試験化合物で前処理した又はしない
アポモルフィンによって誘発される常同行動をマイクロ
コンピューターに連結したキーパッドを用いて記録す
る。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１−１００
mg／kgの範囲で有効である。
【００７６】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適な医薬効能を得る投薬量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度患者の体重、その後は患者によって続
けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が認めるであ
ろう他の要因によって異なるが、投薬量範囲は一般に患
者１人当たり１日約５−６０００mgであり１回又は数回
で投与することができる。投薬量範囲は患者１人当たり
１日約１０−４０００mgが好ましく、患者１人当たり１
日約２０−２０００mgが更に好ましい。
【００７７】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウム経路遮断剤及びピラセタムのような向知性薬があ
る。
【００７８】最適な抗不安活性を得るために本発明の化
合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及びブ
シピロンのような他の抗不安薬と併用することができ
る。
【００７９】最適な抗うつ活性を得るためには本発明の
化合物と他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これ
らにはノルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾ
ドンのような三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンの
ようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。
【００８０】最大限の抗精神病活性を得るために本発明
の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及びハロペリ
ドールのような他の抗精神病薬と併用することができ
る。
【００８１】下記の実施例は、式Ｉの化合物の調製と、
それらの医薬用組成物への調剤について説明するもので
あり、それらは、ここに添付される請求項で述べる本発
明を限定するものとして考え、あるいは解釈されるもの
ではない。
【００８２】実施例１ ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−［３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 工程Ａ； ２，３−ジアミノ−４−ピコリンの調製（ラ
ッピン，ジー．アール．；スレザク，エフ．ビー．ジェ
イ．アム，ケム，ソサイアティー．，（Lappin,G.R.;Sl
ezak,F.B.J.Am,Chem,Soc.,) １９５０、７２、２８０６
−７参照） ９５％のＥｔＯＨの３５０ml中２−アミノ−４−メチル
−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、６５．３mmol）の
スラリー中に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の５００mgを加え
た。この混合物を水素環境下（１気圧）３６時間攪拌し
た。濾過、蒸発後黒色の固体を得、これを次の工程に直
接使用した。工程Ｂ； ７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジンの調製 （ラッピン，ジー．アール．；スレザク，エフ．ビー．
ジェイ．アム，ケム，ソサイアティー．，（Lappin,G.
R.;Slezak,F.B.J.Am,Chem,Soc.,) １９５０、７２、２
８０６−７参照） 酪酸（６．７５ml、７１．９mmol）、２，３−ジアミノ
−４−ピコリン（８．０５ｇ、６５．４mmol）及びポリ
リン酸（５０ｇ）の混合物を１００℃に加熱し、３時間
攪拌し、ＮＨ4 ＯＨで中和した一部の液を用い薄層クロ
マトグラフィーでモニターした。塩基化（ＮＨ4 Ｏ
Ｈ）、抽出（ＣＨ2 Ｃｌ2 、４×５０ml）、脱水（Ｋ2
ＣＯ3 ）、精製（１００ｇのシリカゲルを通して濾過、
酢酸エチルの溶離）、濃縮し、1 Ｈ ＮＭＲと薄層クロ
マトグラフィーで純品であると判断された、無定形の淡
褐色の固体の標記化合物を得た；融点１１０−１１２℃
（再結晶せずに）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９３
（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）．工程Ｃ； ３−シアノ−４−（４−トリル）ピリジン ３−シアノピリジン（１０ｇ、９６mmol）、ＣｕＩ（９
１４mg、４．８mmol）、ｐ−トリルマグネシウムブロマ
イド（Ｅｔ2 Ｏによる１Ｍの溶液の１００ml、１００mm
ol）、ＴＨＦ（２００ml）及びＭｅ2 Ｓ（１００ml）の
混合物を攪拌している中へ、窒素環境下、２３℃で３０
分かけてフェニルクロロホーメート（１２．６ml、１０
０mmol）を添加した。２時間後、ＮＨ4 Ｃｌ（２０％、
１００ml）水溶液と、Ｅｔ2 Ｏ（１００ml）を加え、こ
の混合物を室温まで加温した。この有機層を、順次１Ｎ
ＨＣｌ（５０ml）、水（５０ml）、２０％ＮＨ4 Ｃｌ
水溶液と濃ＮＨ4 ＯＨの１：１の混合液（３×５０m
l）、塩水（５０ml）で洗浄し、次いで脱水（ＭｇＳＯ4
）した。濃縮により、淡褐色固体の１−フェノキシカ
ルボニル−４−（ｐ−トリル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンの粗生成物を得た。このジヒドロピリジンの粗生成
物の一部試料（８ｇ）を、デカリン（２５ml）に含まれ
るＳ8 （８１０mg）で、６時間還流処理した。この反応
物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ml）と水（５
０ml）を加え、得られた混合物をセライト（登録商標）
を通して濾過した。有機層を順次１Ｎ ＮａＯＨ（３０
ml）、水及び塩水で洗浄、次いで、（Ｋ2 ＣＯ3 ）上で
脱水した。精製（フラッシュクロマトグラフィー、２０
％酢酸エチル／ヘキサン）により、淡褐色固体の標記化
合物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．９１
（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ）．工程Ｄ； ３−シアノ−４−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジン ＣＣｌ4 （１５ml）中に、３−シアノ−４−（４−トリ
ル）ピリジン（４８５mg、２．６６mmol）、Ｎ−ブロモ
サクシンイミド（９２９mg、５．２２mmol）、及び過酸
化ベンゾイル（６４mg、０．２６６mmol）を含む溶液
を、６時間還流加熱した。この混合物を冷却し、水（５
０ml）とＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ml）を添加した。この有機
層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。この
生成物は濃縮された形態で５分間以上は置かず、ポリメ
リゼーションを最小限にするために、ＣＨ2 Ｃｌ2 中で
のみ、０℃で保管した。工程Ｅ； ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
（３−シアノピリジン−４−イル）フェニル］メチル］
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ＤＭＦ中に、工程Ｂからの７−メチル−２−プロピルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン（１７０mg、１．０mm
ol）を含む溶液に、室温でＮａＨ（１．０mmol）を添加
した。２０分後に、３−シアノ−４−（４−ブロモメチ
ルフェニル）ピリジン（ＣＨ2 Ｃｌ2 による２Ｍの溶液
の１ml、２mmol）を添加し、この混合物を室温で３時間
攪拌した。酢酸（１００μｌ）を添加し、過剰のＤＭＦ
を減圧で溜去した後、粗生成物を塩水から酢酸エチルで
抽出して単離した。フラッシュクロマトグラフィー（１
００％酢酸エチル）による精製を行ない、ガラス状固体
の上記の標記化合物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．９１
（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），
２．８４（ｄｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．
８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）．工程Ｆ； ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−ピリジニ
ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン トルエン（４ml）中に、７−メチル−２−プロピル−３
−［［４−（３−シアノピリジン−４−イル）フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０m
g、０．１３６mmol）と、トリメチルスタニルアジド
（８４mg、０．４０８mmol）を含む溶液を、４日間、還
流条件で加熱した。この混合物を室温まで冷却、濃縮後
ＳｉＯ2 上のフラッシュクロマトグラフィー（８０／２
０／１ ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ）による
精製を行ない、白色固体状の生成物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．７４
（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．１８−７．６０（ｍ，５Ｈ），５．５８
（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，２Ｈ），２．６５
（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．
９６（ｔ，３Ｈ）．
【００８３】実施例２ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−（３−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 工程Ａ； ２−ニトラミノ−４，６−ジメチル−ピリジ
ンの調製 ０℃で攪拌されている（機械的に）６５mlの硫酸（濃度
ｄ＝１．８４）中に、２−アミノ−４，６−ジメチルピ
リジン（１０．０ｇ、８１．８mmol）を徐々に添加し
た。添加終了後、この混合物が均質となるまで室温で、
この混合物を混合した。次いで、この溶液を−１０℃ま
で冷却し、あらかじめ０℃に冷却しておいた濃ＨＮＯ3
（１１．５ml、ｄ＝１．４０）と、硫酸（８．２ml、ｄ
＝１．８４）の混合液を、内部反応温度が−９℃以上と
ならないような速度で、徐々に添加した。この添加が完
了した１０分後に、この冷却された（−１０℃）混合物
を、４００ｇの砕氷上に注いだ。得られたスラリーに、
濃ＮＨ4 ＯＨを添加して（ｐＨ５．５まで）中和し、冷
却した。この固体を濾過して単離し、室温で乾燥し、白
色固体の標記化合物を得た。工程Ｂ； ２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチル
ピリジンの調製 ７５ｍｌの濃硫酸を−５℃（氷−塩浴）に冷却、攪拌し
ている中に、４，６−ジメチル−２−ニトラミノピリジ
ン（１３．２ｇ、７９mmol）を、内温が−３℃を維持す
るような速度で、若干づつ添加した。この混合物を、薄
層クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ＮＨ4 ＯＨで中和さ
れた一部試料上で、酢酸エチル／ヘキサンの１：１によ
る）が、転位が完了したことを示し、均質となる（３０
分間）まで、０℃に加温した。この混合物を、４００ｇ
の砕氷上に注ぎ、pH５．５に濃ＮＨ4 ＯＨを添加して調
整した。得られた黄色のスラリーを０℃に冷却し、濾過
した後、冷水（５０ml）で洗浄し、室温で乾燥した後、
標記の化合物と、５−ニトロ異性体の５５：４５の混合
物（1 Ｈ ＮＭＲで分析）を得た。この混合物を直接次
の工程で使用した。工程Ｃ； ５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの調製 ＭｅＯＨ（１．２リットル）中に、２−アミノ−３−ニ
トロ−４，６−ジメチルピリジンと、２−アミノ−５−
ニトロ−４，６−ジメチルピリジンの５５：４５の混合
物の８．４４ｇを含む溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．
４ｇ）を添加した。この反応容器内の空気を除去した
後、１気圧の水素でパージし、１８時間激しく攪拌し
た。セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した後、暗
色固体の２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン
と、２，５−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジンの混
合物の、６．６５ｇを得た。５．４０ｇ（３９．４mmo
l）の、この混合物にプロピオン酸（８．８０ml、１１
８mmol）を添加、次いでポリリン酸（１００ml）を加え
た。この混合物を攪拌しながら９０℃で３時間加熱し、
ついで１時間１００℃で加熱した。フラスコの内壁をス
パチュラで掻き落し、固体を溶解させるようにした。反
応終了後、暖まっている混合物を３００ｇの氷の上に注
ぎ、この混合物をＮＨ4 ＯＨを用いてアルカリ性とし
た。この混合物を抽出（４×５０ml、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）
し、脱水（Ｋ2 ＣＯ3 ）後、濃縮して標記化合物と、
４，６−ジメチル−２，５−ビス（プロピオンアミノ）
ピリジンとの混合物を得た。精製（ＳｉＯ2 、５％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、徐々に溶離する成分としての標
記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ６．９５（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５４（ａｐｐａｒｅｎｔ ｓ，６
Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８４】実施例３ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
［［４−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリダジン
工程Ａ； ２−エチル−７−メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリダジン−４−オキサイドの調製 ＣＨＣｌ3 （３００ml）中に、２−エチル−７−メチル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリダジン（実施例１、工程Ａ
及びＢに従って調製、ただし工程Ｂの酪酸をプロピオン
酸に代えて）と、ＣＨＣｌ3 （３００ml）中に含まれる
ｍ−クロロ過酸化安息香酸（８０−９０％、４４．６
ｇ）と、０．５時間、還流条件で加熱した。この混合物
を濃縮、精製（ＳｉＯ2 、１００％ＣＨ2 Ｃｌ2 から３
０％ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨへ勾配）し、固体の標記化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）：
δ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）．工程Ｂ； ５−クロロ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製 工程Ａの生成物２９．７５ｇ（０．１６８mol ）、ＣＨ
Ｃｌ3 （２５ml）及びＰＯＣｌ3 （１６０ml）の混合物
を、１時間８０℃に加熱した。氷上に注いだ後、この混
合物にＮＨ4 ＯＨを注意深く添加して中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。濃縮し、固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．０７（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．工程Ｃ； ５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製 ３０％ＨＢｒ−ＨＯＡｃ中に、工程Ｂの生成物２２．２
ｇ（０．１１３mol）を含む混合物を、１９時間１００
℃に加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、ＮＨ4 ＯＨで
中和し、抽出（５×ＥｔＯＡｃ）後有機層を濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶して固体の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．２２（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．工程Ｄ； ３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７
−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製 ＤＭＦ（７０ml）中に、工程Ｃの生成物１０ｇ（３９mm
ol）を含む溶液に、室温でＮａＨ（８０％の油分散液、
１．３ｇ、４３mmol）を加えた。２０分後、ベンジルブ
ロマイド（５．１５ml、４３mmol）を加え、この反応物
を１６時間攪拌した。この混合物を５００ｇの氷上に注
ぎ、固体の残渣を濾過し、水で洗浄後風乾して標記の化
合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．３３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１
Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４２
（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）．工程Ｅ； ３−ベンジル−５−シアノ−２−エチル−７
−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製工程Ｄ
の生成物６２０mg（１．８mmol）と、ＣｕＣＮ（８０６
mg、９．０mmol ）の混合物を、ピリジン（４ml）中で、窒素環境下、１
０時間還流した。この反応物を冷却し、次いで水（５０
ml）、ＫＣＮ（１．１７ｇ）、及びＥｔＯＡｃ（２０m
l）を加え、この混合物を５分間、５０℃に加熱した。
冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出し、淡褐色の
標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３
Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．４４
（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）．工程Ｆ； ３−ベンジル−２−エチル−７−メチルイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの
調製 Ｈ2 ＳＯ4 （４ml）と、Ｈ2 Ｏ（４ml）中に、工程Ｅの
生成物４４０mg（１．５９mmol）を含む溶液を、８時
間、８０℃に加熱した。この反応物を冷却、ＭｅＯＨ
（１５０ml）を添加し、ついで濃ＮＨ4 ＯＨを混合物が
アルカリ性となるまで加えた。白色の固体、（ＮＨ4 ）
2 ＳＯ4 を濾過しＭｅＯＨで洗浄した。水とＭｅＯＨを
減圧下で溜去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ついで、残
余の（ＮＨ4）2 ＳＯ4 を濾別した。濃縮後、トルエン
の蒸発によって残渣から水を除き、無水の３％ＨＣｌ−
ＭｅＯＨ（５０ml）を加え、この混合物を室温で一夜攪
拌した。濾過、濃縮、ＣＨ2 Ｃｌ2 を含む５％Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 水溶液で抽出し、固体の標記化合物の粗生成物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３
Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５３
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．
２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．工程Ｇ； ２−エチル−７−メチルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製 ＭｅＯＨ（３０ml）中に含まれる工程Ｆの粗生成物７５
０mg、濃塩酸水溶液（１ml）、及び濕パールマンの触媒
１００mgの混合物を、１気圧の水素環境下で２４時間振
盪した。反応が完了しなかったので、さらに１００mgの
触媒を加え、上記に従ってさらに２４時間振盪した。濾
過、ＥｔＯＡｃを含む稀ＮＨ4 ＯＨから抽出し、次いで
脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮、精製（ＳｉＯ2 、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行ない、固体の標記化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：
δ７．９０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．
１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（ｓ，３
Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．工程Ｈ； ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチ
ル−３−［［４−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−４−ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，
５−ｂ］−ピリジンの調製 実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の方法を用い、標記の化
合物が得られる。
【００８５】実施例４ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−
ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］−ピリジン 実施例３の方法に従い、ただし実施例３の工程Ａの、２
−エチル−７−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
を、７−メチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンに変えて、標記の化合物が得られる。
【００８６】実施例５ ７−メチル−２−プロピル−３−［４−［３−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸 標記化合物は、５−カルボメトキシ−７−メチル−２−
プロピル−３−［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチル］イミダ
ゾ−［４，５−ｂ］ピリジンを、水性メタノール中のＮ
ａＯＨの１等量と、２０℃で２４時間処理し、次いで濃
縮することにより得られる。
【００８７】実施例６ ２−エチル−７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メ
チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 標記化合物は、２−エチル−５−カルボメトキシ−７−
メチル−３−［［４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンを、水性メタノール中のＮａＯ
Ｈの１等量と、２０℃で２４時間処理し、次いで濃縮す
ることにより得られる。
【００８８】実施例７ ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−［２−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−３−ピリジニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 工程Ａ； ２−シアノ−３−（４−トリル）ピリジン ＴＨＦ（１７ml）中に、ｐ−トリルマグネシウムブロマ
イド（Ｅｔ2 Ｏによる１Ｍ溶液の９．３ml、９．２８mm
ol）を含む混合物に、−７８℃でＺｎＣｌ2 （Ｅｔ2 Ｏ
による１Ｍ溶液の９．３ml、９．２８mmol）を加えた。
得られたスラリーを２０分間、室温まで加温し、次いで
０℃に冷却した。ビス−（トリフェニル−フォスフィ
ン）ニッケル(II)クロライド（１７８mg、０．２７mmo
l）と、３−ブロモ−２−シアノピリジン（１．０ｇ、
５．５mmol）；（ケム，ファーム，ブルテン，Chem,Pha
rm,Bull,１９８５、第３３巻、５６５頁に報告されてい
るようにして調製）を１度に加えた。１時間後、ＮＨ4
Ｃｌ飽和水溶液（５０ml）を加え、この混合物を、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。フラッシュクロマト
グラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製
で、白色固体の標記化合物を得た。工程Ｂ； ２−シアノ−３−（４−ブロモメチルフェニ
ル）ピリジン ２−シアノ−３−（４−トリル）ピリジン（９４０mg、
４．８４mmol）、Ｎ−ブロモサクシニミド（１．０３m
g、５．８１mmol）及びＣＣｌ4 （７０ml）中に含まれ
るジベンゾイルパーオキサイド（１１７mg、０．４８mm
ol）の混合物を、２時間、還流加熱した。この混合物を
冷却後、５０ｇのシリカゲルを通して濾過したのち、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 で溶離した。この生成物を、さらにフラッシ
ュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製し、白色固体の標記化合物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．７１
（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．
５５（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）．工程Ｃ； ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
（２−シアノピリジン−３−イル）フェニル］メチル］
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ＤＭＦ（９ml）中に、実施例１の工程Ｂからの７−メチ
ル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン
（３２０mg、１．８３mmol）を含む溶液に、室温でＮａ
Ｈ（８０％油分散液の８２mg、２．７４mmol）を加え
た。２０分後、２−シアノ−３−（４−ブロモメチル−
フェニル）ピリジン（６００mg、２．１９mmol）を加
え、この混合物を室温で３時間攪拌した。塩水（１００
ml）とＮＨ4 Ｃｌ水溶液（４０ml）を加え、この生成物
をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製で、標記の化合物
を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．６５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．１８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．５６−７．４５
（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５
４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７０
（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）．工程Ｄ； ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ピリジニ
ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン トルエン（３ml）中に、７−メチル−２−プロピル−３
−［［４−（２−シアノピリジン−３−イル）フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３００
mg、０．８１７mmol）と、トリメチルスタニルアジド
（５０４mg、２．４５mmol）を含む溶液を、３６時間還
流加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮後Ｓｉ
Ｏ2 上でフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０／
１、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ）にかけ、白
色固体の、７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ピリジニ
ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．５９
（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．００（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．８
３（ｄｄ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８０−
１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）． 実施例７の、工程ＡからＥに記載した方法を用い、実施
例２から６に記載したような適切なヘテロサイクルに変
え、実施例８から１２を調製することができる。
【００８９】実施例８ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−（３−１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ピリジニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【００９０】実施例９ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
［［４−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ピ
リジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン
【００９１】実施例１０ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル）−５−イル）−３
−ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］−ピリジン
【００９２】実施例１１ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−
ピリジニル）］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン
【００９３】実施例１２ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−［［４
−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−ピリジニ
ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン
【００９４】実施例１３ ７−メチル−２−プロピル−３−［［４−［３−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 標記化合物は、実施例７に記載の方法に従い、２−クロ
ロ−３−シアノピリジンに変えて調製した。 1 Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．６６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ），８．１６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５
５（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６５
（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）． 実施例１３に記載の方法を用い、実施例２から６に記載
したような適切なヘテロサイクルに変えて、実施例１４
から１８を調製することができる。
【００９５】実施例１４ ５−カルボキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−
ピリジニル）］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン
【００９６】実施例１５ ５−カルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−［［４
−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−ピリジニ
ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン
【００９７】実施例１６ ５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−（３−１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−ピリジニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【００９８】実施例１７ ５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−
［［４−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−ピ
リジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン
【００９９】実施例１８ ５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−
ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
ｂ］−ピリジン
【０１００】実施例１９ ２−プロピル−４−メチル−１−［４−［３−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］
メチルベンズイミダゾール 工程Ａ； ２−プロピル−４−メチル−１−［４−（３
−シアノ）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベンズ
イミダゾール標記化合物は、２−プロピル−４−メチル
ベンズイミダゾール（ヨーロッパ特許出願第４００，８
３５号、１９９０年によって調製）を、無水ＤＭＦ中に
含まれるＮａＨの１等量と、１０分間、２０℃で処理し
た後、１等量の３−シアノ−４−（４−ブロモメチルフ
ェニル）ピリジンを添加し、２４時間攪拌して調製され
る。この粗生成物は、反応混合物を減圧下で濃縮した
後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン溶離）で精製することができる。工程Ｂ； ２−プロピル−４−メチル−１−［４−［３
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−ピリジニル］
フェニル］−メチルベンズイミダゾール 標記化合物は、２−プロピル−４−メチル−１−［４−
［３−シアノ−４−ピリジニル］フェニル］メチルベン
ズイミダゾールを、トルエン中に含まれるＭｅ3 ＳｎＮ
3 の１等量あるいはそれ以上と、１−３日にわたって還
流処理して調製することができる。標記化合物は、実施
例１、工程Ｆに示されているものと同様な方法で精製す
ることができる。
【０１０１】実施例２０ ６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−８−プロ
ピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン 工程Ａ； ６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
−８−プロピル−９−［４−（３−シアノ）−４−ピリ
ジニル］フェニル］−メチルプリンの調製 標記化合物は、６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−８−プロピル−プリン（ヨーロッパ特許出願第４
００，９７４号、１９９０年によって調製）を、無水Ｄ
ＭＦ中に含まれるＮａＨの１等量と１０分間、２０℃処
理し、次いで、１等量の３−シアノ−４−（４−ブロモ
メチルフェニル）−ピリジンを加え、２４時間攪拌する
ことによって調製される。標記化合物は、実施例１９の
工程Ａに示されているものと同様な方法で精製すること
ができる。工程Ｂ； ６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）
−８−プロピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリ
ンの調製 標記化合物は、６−メチル−２−（モルホリン−４−イ
ル）−８−プロピル−９−［４−（３−シアノ）−４−
ピリジニル］フェニル］メチルプリンは、トルエン中に
含まれるＭｅ3 ＳｎＮ3 の１等量あるいはそれ以上と、
１−３日にわたって、還流処理して調製することができ
る。標記化合物は、実施例１の工程Ｆに示されているも
のと同様な方法で精製することができる。
【０１０２】実施例２１ ６−メチル−２−メチルアミノ−８−プロピル−９−
［４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４−ピ
リジニル］フェニル］メチルプリン 工程Ａ； ６−メチル−２−メチルアミノ−８−プロピ
ル−９−［４−（３−シアノ）−４−ピリジニル］フェ
ニル］−メチルプリンの調製 標記化合物は、６−メチル−２−メチルアミノ−８−プ
ロピルプリン（ヨーロッパ特許出願、第４００，９７４
号、１９９０年によって調製）を、無水ＤＭＦ中に含ま
れるＮａＨの１等量と、１０分間、２０℃で処理し、次
いで１等量の３−シアノ−４−（４−ブロモメチルフェ
ニル）ピリジンを加え、２４時間攪拌することによって
調製される。標記化合物は、実施例１９の工程Ａに示さ
れているものと同様な方法で精製することができる。工程Ｂ； ６−メチル−２−メチルアミノ−８−プロピ
ル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン 標記化合物は、６−メチル−２−メチルアミノ−８−プ
ロピル−９−［４−（３−シアノ）−４−ピリジニル］
フェニル］メチルプリンを、トルエン中に含まれるＭｅ
3 ＳｎＮ3 の、１等量あるいはそれ以上と、１−３日に
わたって還流処理して調製することができる。標記化合
物は、実施例１の工程Ｆに示されているものと同様な方
法で精製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/06 8415−4Ｃ 473/32 8415−4Ｃ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07228 ニユージヤーシ イ，フリーホールド，ローズ コート 48 (72)発明者 ナサン マントロ アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，マウンテン ア ヴエニユー 402 (72)発明者 トマス エフ．ウエルシユ アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，マリオン アヴ エニユー 127

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 ｛式中 Ｒ1 は（ａ）各々が置換されないか又は ｉ）下記Ｒ1 （ｂ）で定義されるアリール、 ii）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv）ＯＨ、 ｖ）ＮＨ2 、 vi）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii）Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、 viii）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix）ＣＦ3 、 ｘ）ＣＯＯＲ2 又は xi）ＳＯ2 ＮＨＲ2 からなる群から選択される置換基で置換することができ
    る（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケ
    ニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、 （ｂ）アリールが置換されないか又は ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 iii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iv）ＮＯ2 、 ｖ）ＣＦ3 、 vi）ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、 vii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、 viii）ヒドロキシ、 ix）アミノ、 ｘ）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 xi）（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニル からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換さ
    れたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール、 （ｃ）ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選
    択される１又は２個を含有することができる５又は６員
    ヘテロ芳香族部分として定義され、ヘテロアリールが置
    換されないか ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ii）ＯＨ、 iii）ＳＨ、 iv）ＮＯ2 、 ｖ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、 vii）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキニル、 viii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ又は ix）ＣＦ3 からなる群から選択される置換基でモノ置換又はジ置換
    されるヘテロアリール、 （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル又は （ｅ）置換されないか又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ又はＦからなる群から選択される置換基で置換するこ
    とができる（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキルである。 −Ａ1 −Ａ2 −Ａ3 −Ａ4 −は 【化２】 【化３】 Ｅは（ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ（Ｏ）n （ＣＨ2 ）S −又は （ｃ）−Ｏ−である。 ｎは０−２である。 Ｓは０−５である。 Ｒ2 は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、
    （ｃ）−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、（ｄ）ＣＨ2 −
    アリール又は（ｅ）アリールである。Ｒ4 基は独立して
    （ａ）Ｈ、（ｂ）各々が置換されないか又は ｉ）ＯＨ、 ii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii）ＣＯ2 Ｒ2 、 iv）ＯＣＯＲ2 、 ｖ）ＣＯＮＨＲ2 、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2 ）2 、 vii）Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、 viii）ＮＨ2 、 ix）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、 ｘ）ジ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］アミノ、 xi）アリール、 xii）ヘテロアリール で置換される（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ
    6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルキニル又は
    （Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−
    アリール、（ｄ）−ＮＯ2 、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ16、（ｈ）−ＣＦ3 、
    （ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル、（ｋ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｌ）−ＳＯ3 Ｈ、
    （ｍ）−ＮＲ2 Ｒ16、（ｎ）−ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ16、
    （ｏ）−ＮＲ2 ＣＯＯＲ14、（ｐ）−ＳＯ2 ＮＨＲ14、
    （ｑ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、（ｒ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14、
    （ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｔ）アリール、
    （ｕ）ヘテロアリール又は（ｖ）モルホリン−４−イル
    である。Ｒ5 は（ａ）Ｈ、（ｂ）各々が置換されないか
    又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、−
    ＮＨＳＯ2 Ｒ18、−ＣＯ2 Ｒ18、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    コキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アシル又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 からなる群から選択
    される置換基で置換することができる（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
    アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ
    6 ）−アルキニル、（ｃ）置換されないか又は下記で定
    義されるＶ又はＷで置換されたアリール又は（ｄ）置換
    されないか又は下記で定義されるＶ又はＷで置換された
    アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルである。 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は 【化４】 【化５】 （ａは上記定義［（ａ）−（ｔ）］の各々の場合二重結
    合を表わす） 【化６】 （ａは上記定義［（ｕ）−（ｚ）］の各々の場合単結合
    を表わす）である。Ｒ9 及びＲ10は各々独立して （ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ2 、
    （ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）−アシルオキシ、（ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロア
    ルキル、（ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、（ｈ）−
    ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル、（ｊ）アリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（ｌ）（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキルスルフィニル、（ｍ）（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ2 、（ｏ）（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、（ｐ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    ジアルキルアミノ、（ｑ）ＣＦ3 、（ｒ）−ＳＯ2 ＮＨ
    Ｒ2 、（ｓ）フリル、（ｔ）アリールが置換されないか
    又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    キル］2 、−ＣＯ2 Ｈ又は−ＣＯ2 −（Ｃ1−Ｃ4 ）−
    アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基
    で置換されるフェニル又はナフチルであるアリールであ
    るか又は （ｕ）Ｒ9 とＲ10が隣接の炭素原子に結合する場合、そ
    れらは一緒にアリール環を形成することができる。 Ｒ11は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｎ
    Ｏ2、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル
    アミノ、（ｆ）ジ−（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）アミノ、
    （ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｈ）ＣＦ3 、（ｉ）（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ
    であるか又は（ｋ）２つのＲ11置換基が隣接の炭素原子
    に結合する場合それらは一緒にアリール環を形成するこ
    とができる。Ｒ12は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル又は（ｃ）フェニルが置換されないか又はＣ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル又は（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、ＣＦ3 、ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル］、Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］
    2 、ＮＨ2 又はＣＯ2 Ｒ2 からなる群から選択される１
    又は２個の置換基で置換されるフェニル又は−ＣＨ2 −
    フェニルである。 Ｚは（ａ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｂ）−ＳＯ3 Ｒ13、（ｃ）
    −ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｄ）−ＰＯ（ＯＲ13）2 、（ｅ）
    −ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ13、 【化７】 （ｈ）−ＣＮ、（ｉ）ヘテロアリールが、Ｏ、Ｎ又はＳ
    からなる群から選択される１−３個のヘテロ原子を含有
    することができる置換されないか、モノ置換又はジ置換
    された５又は６員環芳香族であり置換基が−ＯＨ、−Ｓ
    Ｈ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルコキシ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎ
    Ｏ2、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル、−ＮＨ2 、ＮＨ［（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル］又は
    −Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 からなる群から選
    択される基である−ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、
    （ｊ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロアリール、（ｋ）−
    ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｌ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨＣ
    （Ｏ）Ｒ14、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｎ）
    −ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｏ）−ＮＨＳＯ2
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ
    14、 【化８】 である。Ｒ13はＨ、−ＣＨ2 −フェニル又は−ＣＨ（Ｒ
    4 ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 である。Ｒ14は（ａ）アリー
    ル、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）（Ｃ3 −Ｃ7）−シ
    クロアルキル、（ｄ）置換されないか又はアリール、ヘ
    テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    キル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキルチオ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ
    2 、−ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、
    −ＮＨ2 、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル］2 、−Ｎ
    Ｈ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−ＰＯ3 Ｈ又はＰＯ
    （ＯＨ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキシからなる群か
    ら選択される置換基で置換された（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    キル又は（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル
    である。Ｒ15は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アル
    キル、（ｃ）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルケニル、（ｄ）（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルコキシアルキル、（ｅ）−ＣＨ2 −Ｏ
    −Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 又は（ｆ）フェニルが置換されないか
    又は−ＮＯ2 、−ＮＨ2 、−ＯＨ又は−ＯＣＨ3 からな
    る群から選択される置換基で置換される−ＣＨ2 −フェ
    ニルである。Ｒ16は（ａ）Ｈ又は （ｂ）置換されないか又は ｉ）ＮＨ2 、 ii）ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、 iii）Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、 iv）ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3 Ｈ又は viii）ＳＯ2 ＮＨ2 で置換された（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルである。Ｒ17は
    −ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｒ2 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−パ
    ーフルオロアルキル又は−ＣＦ3 である。 Ｒ18は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、
    （ｃ）アリール又は（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−
    アリールである。 Ｖ及びＷは各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ
    5 ）−アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、（ｆ）
    −ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ2 、（ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｉ）
    （Ｃ1 −Ｃ5 ）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｊ）−ＣＯ2
    Ｒ2 、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、
    （ｌ）ＣＦ3 、（ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｎ）ヒド
    ロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｏ）カルボキ
    シ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｐ）−１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル、（ｑ）−ＮＨ−ＳＯ2 ＣＦ3 又は
    （ｒ）アリールから選択される。｝を有する化合物又は
    医薬的に使用し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が （ａ）各々が置換されないか又は ｉ）アリールが置換されないか又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    コキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2 、（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ3 −
    Ｃ7 ）−シクロアルキル又は（Ｃ3 −Ｃ10）−アルケニ
    ルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換
    されたフェニル又はナフチルとして定義されるアリール ii）（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、 iii）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv）ＯＨ、 ｖ）ＮＨ2 、 vi）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vii）Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、 viii）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、 ix）ＣＦ3 、 ｘ）ＣＯＯＲ2 又は xi）ＳＯ2 ＮＨＲ2 からなる群から選択される置換基で置換することができ
    る（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケ
    ニル又は（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルキニル、（ｂ）（Ｃ1−
    Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル又は（ｃ）置換されない
    か又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4）−パ
    ーフルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦからなる群
    から選択される置換基で置換することができる（Ｃ3 −
    Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、 −Ａ1 −Ａ2 −Ａ3 −Ａ4 −が 【化９】 を表わし、Ｅが単結合であり、Ｒ2 が（ａ）Ｈ、（ｂ）
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｃ）−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）ＣＨ3 、（ｄ）ＣＨ2 −アリール又は（ｅ）アリ
    ールであり、Ｒ4 a が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    −アルキル、（ｃ）（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル、
    （ｄ）（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキニル、（ｅ）（Ｃ3 −Ｃ
    6 ）−シクロアルキル、（ｆ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−パーフ
    ルオロアルキル又は（ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル−
    （Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロアルキルであり、Ｒ4 基が独立
    して （ａ）Ｈ、 （ｂ）各々が置換されないか又は ｉ）ＯＨ、 ii）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、 iii）ＣＯ2 Ｒ2 、 iv）ＯＣＯＲ2 、 ｖ）ＣＯＮＨＲ2 、 vi）ＣＯＮ（Ｒ2 ）2 、 vii）Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、 viii）ＮＨ2 、 ix）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルアミノ、 ｘ）ジ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］アミノ、 xi）アリール、 xii）ヘテロアリール で置換される（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ
    6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルキニル又は
    （Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−
    アリール、（ｄ）−ＮＯ2 、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ16、（ｈ）−ＣＦ3 、
    （ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）n −（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル、（ｋ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｌ）−ＳＯ3 Ｈ、
    （ｍ）−ＮＲ2 Ｒ16、（ｎ）−ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）Ｒ16、
    （ｏ）−ＮＲ2 ＣＯＯＲ14、（ｐ）−ＳＯ2 ＮＨＲ14、
    （ｑ）−ＳＯ2 ＮＲ2 Ｒ2 、（ｒ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14、
    （ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｔ）アリール、
    （ｕ）ヘテロアリール又は（ｖ）モルホリン−４−イル
    であり、Ｒ5 が（ａ）Ｈ、（ｂ）各々が置換されないか
    又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキル］、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、−
    ＮＨＳＯ2 Ｒ18、−ＣＯ2 Ｒ18、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    コキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アシル又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ2 からなる群から選択
    される置換基で置換することができる（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
    アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル又は（Ｃ2 −Ｃ
    6 ）−アルキニル、（ｃ）置換されないか又は下記で定
    義されるＶ又はＷで置換されたアリール又は （ｄ）置換されないか又は下記で定義されるＶ又はＷで
    置換されたアリール−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルであ
    り、 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −が （ａ）−Ｎ＝ＣＲ11−ＣＲ11＝ＣＲ11−、（ｂ）−ＣＲ
    11＝Ｎ−ＣＲ11＝ＣＲ11−、（ｃ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−
    Ｎ＝ＣＲ11−、又は（ｄ）−ＣＲ11＝ＣＲ11−ＣＲ11＝
    Ｎ−、（ａは上記定義［（ａ）−（ｄ）］の各々の場合
    二重結合を表わす）であり、Ｒ9 及びＲ10が各々独立し
    て（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＣＦ
    3 、（ｄ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、（ｅ）（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）−アシルオキシ、（ｆ）（Ｃ3 −Ｃ6 ）−シクロ
    アルキル、（ｇ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルコキシ、（ｈ）
    ヒドロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（ｉ）アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）
    −アルキルチオ、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルスル
    フィニル、（ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルスルホニル
    であるか又は（ｍ）Ｒ9 及びＲ10が隣接の炭素原子に結
    合する場合それらは一緒にアリール環を形成することが
    でき、Ｒ11が（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
    （ｃ）ＮＯ2 、（ｄ）ＮＨ2 、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−
    アルキルアミノ、（ｆ）ジ−（Ｃ1 −Ｃ4 −アルキル）
    アミノ、（ｇ）ＳＯ2 ＮＨＲ2 、（ｈ）ＣＦ3 、（ｉ）
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルコキシであるか又は（ｋ）２つのＲ11置換基が隣接の
    炭素原子に結合する場合それらは一緒にアリール環を形
    成することができ、Ｒ12が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル又は（ｃ）フェニルが置換されないか又
    はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、又
    は（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、ＣＦ3 、ＮＨ［（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキル］、Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル］2 、ＮＨ2 又はＣＯ2 Ｒ2 からなる群から選択され
    る１又は２個の置換基で置換されるフェニル又は−ＣＨ
    2 −フェニルであり、 Ｚが（ａ）−ＣＯ2 Ｒ2 、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）ヘテロ
    アリールがＯ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１−
    ３個のヘテロ原子を含有することができる置換されない
    か、モノ置換又はジ置換された５又は６員環芳香族であ
    り置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、−ＣＦ3、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、−ＣＯ2 −（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル］又は−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキ
    ル］2 からなる群から選択される基である−ＳＯ2 ＮＨ
    −ヘテロアリール、（ｄ）−ＣＨ2 ＳＯ2 ＮＨ−ヘテロ
    アリール、（ｅ）−ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、（ｆ）−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｇ）−ＮＨＳＯ2 Ｒ14又は
    （ｈ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ14が
    （ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）（Ｃ3
    −Ｃ7 ）−シクロアルキル、（ｄ）置換されないか又は
    アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ1 −
    Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルコキシ、（Ｃ
    1 −Ｃ4 ）−アルキルチオ、−ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｆ、Ｉ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）−アルキル、−ＮＨ2 、−Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−ア
    ルキル］2 、−ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、−
    ＰＯ3 Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキルオキ
    シからなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ1
    −Ｃ4 ）−アルキル又は （ｅ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアルキルであり、 Ｒ16が（ａ）Ｈ又は （ｂ）置換されないか又は ｉ）ＮＨ2 、 ii）ＮＨ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］、 iii）Ｎ［（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル］2 、 iv）ＣＯ2 Ｈ、 ｖ）ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、 vi）ＯＨ、 vii）ＳＯ3 Ｈ又は viii）ＳＯ2 ＮＨ2で置換された（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アル
    キルであり、Ｒ18が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
    アルキル、（ｃ）アリール又は（ｄ）アリール−（Ｃ1
    −Ｃ5 ）−アルキルであり、Ｖ及びＷが各々独立して
    （ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ、（ｃ）
    （Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）
    （Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−Ｓ（Ｏ）n 、（ｆ）−Ｃ
    Ｎ、（ｇ）−ＮＯ2 、（ｈ）−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｉ）（Ｃ
    1 −Ｃ5 ）−アシル−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｊ）−ＣＯ2 Ｒ
    2 、（ｋ）（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル−カルボニル、
    （ｌ）ＣＦ3 、（ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｎ）ヒド
    ロキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｏ）カルボキ
    シ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−、（ｐ）−テトラゾー
    ル−５−イル、（ｑ）−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 又は（ｒ）ア
    リールから選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 構造式 【化１０】 ｛式中Ｒ1 はａ）（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル、 ｂ）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル又は ｃ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル−（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シク
    ロアルキルである。Ｅは単結合、Ｏ又はＳである。Ｒ4a
    は（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ1 −Ｃ4 ）−アルキル、（ｃ）
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）−パーフルオロアルキル、（ｄ）（Ｃ1
    −Ｃ3 ）−アルコキシル、（ｅ）（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アル
    キルチオ、（ｆ）（Ｃ3 −Ｃ8 ）−シクロアルキル又は
    （ｇ）Ｆ、Ｃｌである。Ｒ4bは（ａ）Ｒ4a、（ｂ）ｉ）
    ＣＯ2 Ｒ2 、 ii）アリール又は iii）ヘテロアリール からなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2 −Ｃ6 ）−アルケニル、
    （ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＣＦ3 、（ｅ）−ＣＯ2 Ｒ2 、
    （ｆ）−ＮＲ2 Ｒ2 、（ｇ）−ＣＯ2 ＮＨ2 、（ｈ）−
    ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｉ）１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル、（ｊ）アリール、（ｋ）ヘテロアリール又は
    （ｌ）モルホリン−４−イルである。Ｚは（ａ）ＣＯ2
    Ｒ2 、（ｂ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、（ｃ）Ｃ
    ＯＮＨＳＯ2 Ｒ14、（ｄ）ＳＯ2 ＮＨＲ14、（ｅ）ＮＨ
    ＳＯ2 Ｒ14、（ｆ）ＳＯ2 ＮＨＣＯＲ14又は（ｇ）ＮＨ
    ＳＯ2 ＣＦ3 である。｝を有する請求項１記載の化合物
    又はその医薬的に使用し得る塩。
  4. 【請求項４】７−メチル−２−プロピル−３−［［４−
    ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
    ニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
    ジン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−
    （３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニ
    ル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン、５−カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３
    −［［４−（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
    −ピリジニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン、５−カルボメトキシ−７−メチル−２−
    プロピル−３−［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチル］イミ
    ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２−プロピ
    ル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ
    ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、２−エチル
    −７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチルイミ
    ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、７−メ
    チル−２−プロピル−３−［［４−［２−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メ
    チル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメ
    チル−２−エチル−３−［［４−（３−１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メチ
    ル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−カルボメト
    キシ−２−エチル−７−メチル−３−［［４−（３−１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェ
    ニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−
    カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル−３−
    ［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
    −ピリジニル）］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５
    −ｂ］ピリジン、５−カルボキシ−７−メチル−２−プ
    ロピル−３−［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−３−ピリジニル）］フェニル］メチル］イミ
    ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−カルボキシ−２−エ
    チル−７−メチル−３−［［４−（３−１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メチ
    ル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−メチル−２
    −プロピル−３−［［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−２−ピリジニル］フェニル］メチル］イ
    ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−カルボキシ−７−
    メチル−２−プロピル−３−［［４−（３−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）−２−ピリジニル）］フェニ
    ル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−カ
    ルボキシ−２−エチル−７−メチル−３−［［４−（３
    −１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］
    フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    ５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−（３−１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］フェ
    ニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５−
    カルボメトキシ−２−エチル−７−メチル−３−［［４
    −（３−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジ
    ニル］フェニル］メチル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
    ジン、５−カルボメトキシ−７−メチル−２−プロピル
    −３−［［４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−２−ピリジニル）］フェニル］メチル］イミダゾ
    ［４，５−ｂ］ピリジン、２−プロピル−４−メチル−
    １−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
    ４−ピリジニル］フェニル］メチルベンズイミダゾー
    ル、６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−８−
    プロピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン又
    は６−メチル−２−メチルアミノ−８−プロピル−９−
    ［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
    ピリジニル］フェニル］メチルプリンからなる群から選
    択される請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】７−メチル−２−プロピル−３−［４−
    ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
    ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン、７−メチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニ
    ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
    ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メ
    チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−エチル−７
    −メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ
    ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、エチル２−
    エチル−７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
    ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
    ート、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３
    −（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジニ
    ル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−
    （Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
    −ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン、２−エチル−７−メチル−３−［４−
    ［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジ
    ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン−５−カルボン酸、エチル２−エチル−７−メチル−
    ３−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−
    ４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、２−エチル−７
    −メチル−３−［４−［３−（Ｎ−シクロプロパンカル
    ボニルスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］
    メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン
    酸、エチル２−エチル−７−メチル−３−［４−［３−
    （Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
    −ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、５，７−ジメチ
    ル−２−エチル−３−［４−［３−（トリフルオロメタ
    ンスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
    ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメチル
    −２−エチル−３−［４−［３−（Ｎ−フェニルスルホ
    ニルカルボキサミド）−４−４−ピリジニル］フェニ
    ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
    ジメチル−２−エチル−３−［４−［４−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メ
    チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメチ
    ル−２−エチル−３−［４−［４−（Ｎ−フェニルスル
    ホニルカルボキサミド）−３−ピリジニル］フェニル］
    メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−ジメ
    チル−２−エチル−３−［４−［５−（Ｎ−ベンゾイル
    スルホンアミド）−４−ピリミジニル］フェニル］メチ
    ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−エチル−４，
    ６−ジメチル−１−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベン
    ズイミダゾール、２−プロピル−４，６−ジメチル−１
    −［４−［３−（Ｎ−フェニルスルホニルカルボキサミ
    ド）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベンズイミダ
    ゾール、２−プロピル−４，６−ジメチル−１−［４−
    ［３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミ
    ド）−４−ピリジニル］フェニル］メチルベンズイミダ
    ゾール、６−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−
    ８−プロピル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリ
    ン、２，６−ジメチル−８−プロピル−９−［４−［３
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニ
    ル］フェニル］メチルプリン、２，６−ジメチル−８−
    エチル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６
    −トリフルオロメチル−２−メチルアミノ−８−プロピ
    ル−９−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６−
    メチル−２−（モルホリン−４−イル）−８−プロピル
    −９−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）
    −４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン、６−メチ
    ル−２−メチルアミノ−８−プロピル−９−［４−［３
    −（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジニ
    ル］フェニル］メチルプリン又は２，６−ジメチル−８
    −プロピル−９−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホ
    ンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチルプリン
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】７−メチル−２−プロピル−３−［４−
    ［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
    ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン、７−メチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニ
    ル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、５，７−
    ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メ
    チルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−エチル−７
    −メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ
    ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、エチル２−
    エチル−７−メチル−３−［４−［３−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
    ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
    ート、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３
    −（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジニ
    ル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン、５，７−ジメチル−２−エチル−３−［４−［３−
    （Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
    −ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン、２−エチル−７−メチル−３−［４−
    ［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−４−ピリジ
    ニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ン−５−カルボン酸、エチル２−エチル−７−メチル−
    ３−［４−［３−（Ｎ−ベンゾイルスルホンアミド）−
    ４−ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、２−エチル−７
    −メチル−３−［４−［３−（Ｎ−シクロプロパンカル
    ボニルスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］
    メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン
    酸、エチル２−エチル−７−メチル−３−［４−［３−
    （Ｎ−シクロプロパンカルボニルスルホンアミド）−４
    −ピリジニル］フェニル］メチルイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、５，７−ジメチ
    ル−２−エチル−３−［４−［３−（トリフルオロメタ
    ンスルホンアミド）−４−ピリジニル］フェニル］メチ
    ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は５，７−ジメチ
    ル−２−エチル−３−［４−［４−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］メチルイ
    ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンからなる群から選択され
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 医薬的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の化合物の医薬的に有効な量を包含している高血圧症
    の治療に有用な医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物の医薬的に有効な
    量を治療を必要としている患者に投与することを特徴と
    する高血圧症及び欝血性心不全の治療方法。
  9. 【請求項９】 眼科的に使用し得る担体及び請求項１記
    載の化合物の眼圧降下有効量を包含している眼高血圧症
    の治療のための眼科用製剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の眼圧降下有効
    量を治療を必要としている患者に投与することを特徴と
    する眼高血圧症の治療方法。
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