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Dérivés hétérocycliques.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques, plus particulièrement de nouveaux dérivés de la pyrimidine qui ont d'utiles propriétés pharmacologiques en antagonisant au moins pour partie une ou plusieurs des actions des substances connues sous le nom d'angiotensines, en particulier de celle connue sous le nom d'angiotensine II (dite ci-après Ail). L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques des nouveaux composés à utiliser dans le traitement de maladies ou affections médicales telles que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive et/ou l'hyperaldostéronisme chez les animaux à sang chaud (y compris l'être humain), de même que dans d'autres maladies ou affections médicales où le système rénine-angiotensine-aldostérone a un rôle causal significatif.
L'invention a aussi pour objet des procédés pour la préparation des nouveaux composés, de même que leur utilisation dans le traitement de l'une des maladies ou affections médicales précitées, ainsi que pour la production de nouveaux agents pharmaceutiques à utiliser dans ces traitements médicaux.
Les angiotensines sont les médiateurs clés du système rénine-angiotensine-aldostérone qui est impliqué dans le maintien de l'homéostase et du bilan liquides- électrolytes chez de nombreux animaux à sang chaud, y compris l'être humain. L'angiotensine dite AII est produite par l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) sur l'angiotensine I, elle-même produite par l'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, qui est une protéine du plasma du sang.
L'AII est un spasmogène puissant spécialement du système vasculaire et est connue comme augmentant la résistance vasculaire et la tension artérielle. De surcroît, les angiotensines sont connues comme stimulant la libération de l'aldostérone et comme menant ainsi à la congestion vasculaire et à l'hypertension par des mécanismes de rétention du sodium et des liquides. Jusqu'à présent, de
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vasculaire et à l'hypertension par des mécanismes de rétention du sodium et des liquides.
Jusqu'à présent, de nombreuses approches différentes ont été envisagées pour une intervention pharmacologique dans le système rénineangiotensine-aldostérone en vue d'une maîtrise thérapeutique de la tension artérielle et/ou du bilan liquides- électrolytes notamment, par exemple, par inhibition des actions de la rénine ou de l'ACE. Néanmoins, il existe un besoin persistant pour une approche différente en raison des effets secondaires et/ou des réactions idiosyncrasiques associées à toute approche thérapeutique particulière.
Certaines pyrimidines ayant une activité antagoniste de l'AII sont décrites dans les demandes de brevets européens publiées EPA 424 317 et EPA 465 323 et dans la demande de brevet international publiée WO 91/15209.
Le document EPA 475 206 et le brevet US 5 149 699 (tous deux publiés après la date de priorité de la présente invention) décrivent respectivement certaines pyrimidines et
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pyridopyrimidines ayant une activité antagoniste de l'AII. Le document EPA 475 206 décrit la 4- [N-butyl-N- (2'- (lHtétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino]-2, 6-diméthyl- pyrimidine.
La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que les composés de l'invention (voir ci-après) antagonisent une ou plusieurs des actions des substances appelées angiotensines (et en particulier de l'AII) et réduisent donc au minimum les effets physiologiques associés à leur présence chez les animaux à sang chaud (y compris l'être humain) et ceci constitue la base de l'invention.
L'invention a pour objet un dérivé de la pyrimidine de formule I (voir ci-après, conjointement avec les autres formules chimiques identifiées par des chiffres romains) où R est hydrogène, (1-8C) alcoyle, (3-8C) cycloalcoyle), phényle ou (1-4C) alcoyle substitué, ce dernier contenant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant
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(3-8C) cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy ou phényle ;
R2 est choisi parmi (1-8C) alcoyle, (3-8C) cycloalcoyle, phényle ou (1-4C) alcoyle substitué, ce dernier contenant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant (3-8C) cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy ou phényle, halogéno, (1-4C) alcoxy, amino et alcoylamino et dialcoylamino de jusqu'à 6 atomes de carbone ;
R3 est choisi parmi hydrogène, (l-8C) alcoyle, (3-8C) cycloalcoyle, (1-4C) alcoyle substitué portant un substituant
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(3-8C) cycloalcoyle, amino, hydroxy, (1-4C) alcoxy, carboxy ou (1-4C) alcoxycarbonyle ou contenant un ou plusieurs substituants fluoro, hydroxy (1-4C) alcoxy, carboxy, (1-4C) alcoxycarbonyle, (3-6C) alcényloxycarbonyle, cyano, nitro, carbamoyle, (1-4C) alcanoyle, N-alcoylcarbamoyle et di- (N-alcoyl) carbamoyle de jusqu'à 7 atomes de carbone, halogéno, amino, alcoylamino et dialcoylamino de jusqu'à 6 atomes de carbone, (1-4C) alcoylamino, phényle, phényl- (1-4C) alcoyle et benzoyle,
le cycle benzène des trois derniers radicaux portant facultativement un ou deux substituants choisis parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, (1-4C) alcanoylamino, (1-4C) alcanoyle, fluoro (1-4C) alcoxy, hydroxy (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy (1-4C) alcoyle, carbamoyle, alcoyl-ou dialcoylcarbamoyle de jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyl, N-alcoyl-ou di- (N-alcoyl) sulfamoyle de jusqu'à 6 atomes de carbone, (1-4C) alcoxycarbonyle, (1-4C) alcanesulfonamido, (1-4C) alcoyl.
S (0) n- [où n est zéro, 1 ou 2], lH-tétrazol-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la partie benzène des six derniers radicaux portant facultativement un substituant halogéno, (1-4C) alcoyle ou (1-4C) alcoxy ; R4 est hydrogène ou (1-4C) alcoyle ; ou R2 et R3 complètent ensemble un cycle benzène, ce cycle benzène portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les significations quelconques
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définies antérieurement pour R3 ; ou R2 et R3 forment ensemble un radical (3-6C) alcénylène, un radical (3-6C) alcoylène ou un radical (3-6C) alcoylène dans lequel un méthylène est remplacé par carbonyle ;
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ou R3 et R4 forment ensemble un radical de liaison A qui est choisi parmi-CH-CH-,-CH-CH-CH-,-CO-CH-,-CH-CO-, - CO-CH-CH-,-CH-CH-CO-,-CO-CH=CH-et-CH-CH-CO-, et dans lequel ce radical de liaison porte facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoyle substitué contenant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant (3-8C) cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy ou phényle, (3-8C) cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, carboxy, (1-4C) alcoxycarbonyle, (3-6C) alcényloxycarbonyle, cyano, nitro, (1-4C) alcanoyle, (l-4C) alcoyl.
S (0) m- [où m est zéro, 1 ou 2] et phénylsulfonyle ; A1 est un radical de la formule partielle lia, IIb ou IIc où (1) dans la formule partielle lia, B1 est une liaison directe ou est phénylène portant facultativement un substituant choisi parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, (1-4C) alcanoyle, trifluorométhyle, cyano et nitro ; Ra est hydrogène, (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano, trifluorométhyle ou nitro ; et Za est lH-tétrazol-5- yle, un radical carboxy ou un ester de celui-ci hydrolysable in vivo,-CO. NH. (lH-tétrazol-5-yle), ou un radical de formule-CO. NH.
CO2R8 où R8 est (1-6C) alcoyle, (3-8C) cycloalcoyle, trifluorométhyle ou phényle ; (2) dans la formule partielle IIb, B2 est oxygène, soufre ou
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un radical de formule-NR-où R est hydrogène ou (1-4C) alcoyle ; Zb a l'une quelconque des significations définies ci-dessus pour Za ; B3 est phényle portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy et halogéno ; et Rb et Rc sont choisis indépendamment parmi hydrogène, (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy et halogéno ; et (3) dans la formule partielle IIc, Zc- est 1H-tétrazol-5-yle,
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carboxy ou un ester de celui-ci hydrolysable in vivo ou un radical de formule CFSONH- ;
Rdest choisi parmi hydrogène, (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, trifluorométhyle, cyano et nitro ; Xi est oxygène, soufre ou un radical de formule-NR-oùR est hydrogène ou (1-4C) alcoyle ; et X2 est azote ou un radical de formule-C (R/) = où R7 est hydrogène, (1-4C) alcoyle contenant facultativement un ou plusieurs substituants fluoro, carbamoyle ou N-alcoyl-ou di- (N- alcoyl) carbamoyle de jusqu'à 7 atomes de carbone, halogéno, cyano, (1-4C) alcoxycarbonyle ou (1-4C) alcanoyle ;
et dans lequel l'une quelconque des parties phényle de R1, R2 ou R8 ou d'un substituant facultatif du radical de liaison A peut être non substitué ou porte un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano et trifluorométhyle ; ou un sel non toxique de celui-ci ; mais à l'exclusion de la 4- [N-butyl-N- (2'- (lH-tétrazol-5yl) biphényl-4-ylméthyl) amino-2, 6-diméthylpyrimidine.
Il convient d'observer que, suivant la nature des substituants, certains des composés de formule I peuvent comprendre un ou plusieurs centres chiraux et peuvent être isolés sous une ou plusieurs formes racémiques ou optiquement actives. Il convient d'entendre que la présente invention concerne toute forme d'un tel composé de formule I qui possède les propriétés pharmacologiques utiles précitées, du fait qu'il est bien connu de préparer les formes optiquement actives, par exemple par synthèse à partir d'intermédiaires chiraux appropriés, et de déterminer leurs propriétés pharmacologiques, par exemple à l'aide des épreuves standard décrites ci-après.
Il convient d'entendre que les termes génériques tels que "alcoyle" désignent les variants en chaîne tant droite que ramifiée lorsque le nombre des atomes de carbone le permet. Néanmoins, lorsqu'un radical particulier, comme "propyle", est indiqué, il est spécifique du variant en chaîne droite, les variants en chaîne ramifiée, comme
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"isopropyle"étant spécifiquement nommés lorsqu'il y a lieu.
La même convention s'applique aux autres radicaux.
Une signification particulière pour R'ou R2 lorsqu'il est alcoyle est, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle ou hexyle ; lorsqu'il est cycloalcoyle est, par exemple, cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; lorsqu'il est alcoyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro est, par exemple, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2, 2-trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ; et lorsqu'il est alcoyle portant un substituant cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy ou phényle est, par exemple, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, benzyle, 1-phényléthyle ou 2-phényléthyle.
Une signification particulière pour R2 lorsqu'il est halogéno est, par exemple, fluoro, chloro, bromo ou iodo ; lorsqu'il est alcoxy est, par exemple, méthoxy, éthoxy ; lorsqu'il est alcoylamino ou dialcoylamino de jusqu'à 6 atomes de carbone est, par exemple, méthylamino, éthylamino, butylamino, diméthylamino, diéthylamino ou dipropylamino.
Des significations particulières pour R3 sont, à titre d'exemple, pour alcoyle : méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, pentyle ou hexyle ; pour cycloalcoyle : cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; pour alcoyle portant un substituant cycloalcoyle, amino, hydroxy, alcoxy, carboxy ou alcoxycarbonyle : cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle, hydroxyméthyle, 1-hydroxyétyle, 2-hydroxy- éthyle, aminométhyle, 2-aminoéthyle, méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyétyle, carboxyméthyle, 1-carboxy- éthyle, 2-carboxyéthyle, méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-méthoxycarbonyléthyle ou 2-éthoxycarbonyléthyle ;
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pour alcoyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro :
fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ;
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pour hydroxyalcoxy : hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle ou 3-hydroxypropyle ; pour alcoxycarbonyle : méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propoxycarbonyl ; pour alcényloxycarbonyle : allyloxycarbonyle ; 2-méthyl-2-
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propényloxycarbonyle ou 3-méthyl-3-butényloxycarbonyle ; pour alcanoyle : formyle, acétyle ou butyryle ; pour N-alcoylcarbamoyle : N-méthyl-ou N-éthylcarbamoyle ; pour di (N-alcoyl) carbamoyle :
N, N-diméthylcarbamoyle ouN, Ndiéthylcarbamoyle ; pour halogéno : fluoro, chloro, bromo ou iodo ; pour alcoylamino : méthylamino, éthylamino ou butylamino ; pour dialcoylamino : diméthylamino, diéthylamino ou dipropylamino ; pour alcanoylamino : formamido, acétamido ou propanamido ; et pour phénylalcoyle : benzyle, 1-phényléthyle ou 2-phényl- éthyle.
Une signification particulière pour R4, R''ou R lorsqu'il est alcoyle est, par exemple, méthyle, éthyle ou propyle.
Des significations particulières pour. un substituant facultatif sur R3 lorsqu'il est phényle, phényl (1-4C) alcoyle ou benzoyle, ou pour des substituants facultatifs sur R2 et R3 lorsqu'ils complètent ensemble un cycle benzène sont notamment, par exemple, pour alcoyle : méthyle et éthyle ; pour alcoxy : méthoxy et éthoxy ; pour halogéno : chloro, bromo et iodo ; pour alcanoylamino : formamido, acétamido et propanamido ; pour alcanoyle : formyle, acétyle et butyryle ; pour fluoroalcoxy : trifluorométhoxy, 2-fluoroéthoxy, 2, 2, 2- trifluoroéthoxy et 3, 3, 3-trifluoropropoxy ;
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pour hydroxyalcoyle : hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle et 2-hydroxyéthyle ; pour alcoxyalcoyle : 2-méthoxyéthyle et 2-éthoxyéthyle;
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pour N-alcoylecarbamoyle :
N-méthyl- et N-éthylcarmaboylej pourdi (N-alcoyl) carbamoyle : N, N-diméthylcarbamoyle et N, N- diéthylcarbamoyle ; pour N-alcoylsulfamoyle : N-méthyl-et N-éthylsulfamoyle ; pourdi (N-alcoyl) sulfamoyle :
N,N-diméthylsulfamoyle et N,N- diéthylsulfamoyle ; pour alcoxycarbonyle : méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et propoxycarbonyle ; pour alcanesulfonamido : méthanesulfonamido et éthanesulfonamido ;
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pour alcoylthio : méthylthio et éthylthio ; pour alcoylsulfinyle : méthylsulfinyle et éthylsulfinylej pour alcoylsulfonyle : méthylsulfonyle et éthylsulfonyle ; et pour phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido portant facultativement un substituant : phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido portant facultativement un substituant fluoro, chloro, bromo, méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.
Une signification particulière pour R2 et R3 lorsqu'ils forment ensemble (3-6C) alcoylène est, par exemple, triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène ; lorsqu'ils forment ensemble (3-6C) alcénylène est, par exemple, 1-propénylène, 2-propénylène, 1-buténylène, 2-buténylène ou 3-buténylène ; et lorsqu'ils forment ensemble (3-6C) alcoylène dont un des radicaux méthylène est remplacé par un radical carbonyle est, par exemple, 1-oxopropylidène, 3-oxopropylidène, 1-oxobutylidène ou 4-oxobutylidène.
Des significations particulières pour des substituants facultatifs sur R3 et R4 lorsqu'ils forment ensemble un radical de liaison A sont notamment, à titre d'exemple, pour alcoyle : méthyle et éthyle ;
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pour alcoyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro : fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2, 2-trifluoroéthyle et pentafluoroéthyle ; pour alcoyle portant un substituant cycloalcoyle, (1-4C) alcoxy ou phényle ; cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle, 2-méthoxy- éthyle, 2-éthoxyéthyle, benzyle, l-phenylethyl et 2-phényléthyle ; pour cycloalcoyle : cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; pour alcoxy : méthoxy, éthoxy et propoxy ; pour halogéno : fluoro, chloro, bromo et iodo ;
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pour alcoxycarbonyle :
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et propoxycarbonyle ; pour alcényloxycarbonyle : allyloxycarbonyle, 2-méthyl-2propényloxycarbonyle et 3-méthyl-3-butényloxycarbonyle ; pour alcanoyle formyle, acétyle et butyryle ; pour alcoylthio : méthylthio et éthylthio ; pour alcoylsulfinyle : méthylsulfinyle et éthylsulfinyle ; et pour alcoylsulfonyle : méthylsulfonyle et éthylsulfonyle.
Une signification particulière pour Ra, Rb, Rc, Rd ou un substituant facultatif sur B lorsqu'il est phénylène, ou un ou des substituants facultatifs sur B3 lorsqu'il est alcoyle est, par exemple, méthyle ou éthyle ; lorsqu'il est alcoxy est, par exemple, méthoxy ou éthoxy ; et lorsqu'il est halogéno est, par exemple, fluoro, chloro ou bromo.
Une signification particulière pour un substituant alcanoyle sur B lorsqu'il est phénylène est, par exemple, formyle, acétyle ou propionyle.
Une signification particulière pour Za, Zb ou Zc lorsqu'il est un ester hydrolysable in vivo est, par exemple, un ester issu d'un (1-6C) alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, du phénol, du glycérol ou analogue.
Une signification particulière pour R8 lorsqu'il
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est alcoyle est, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle ; et lorsqu'il 1 il est cycloalcoyle est, par exemple, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Une signification particulière pour R7 est, à titre d'exemple, pour alcoyle : méthyle et éthyle ; pour alcoyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro : fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2, 2-trifluoroéthyle et pentafluoroéthyle ; pour N-alcoylcarbamoyle : N-méthyl-et N-éthylcarbamoyle ; pour di (N-alcoyl) carbamoyle : N, N-diméthylcarbamoyle et N, N- diéthylcarbamoyle ; pour halogéno : fluoro, chloro, bromo ou iodo ; pour alcoxycarbonyle : méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ; et pour alcanoyle : formyle, acétyle ou propionyle.
Des significations particulières pour des substituants facultatifs qui peuvent être présents sur des parties phényle de R1, R2 ou R8 ou sur le radical de liaison A sont notamment, à titre d'exemple, pour halogéno : fluoro, chloro et bromo ; pour alcoyle : méthyle et éthyle ; et pour alcoxy : méthoxy et éthoxy.
Une signification préférée pour R1 ou R2 est, par exemple, méthyle, éthyle ou propyle.
Une signification préférée pour R3 est, par exemple, hydrogène, halogéno (spécialement iodo) ou phényl (1-4C) alcoyle.
Une signification pour R4 est, par exemple, hydrogène ou méthyle.
Une signification préférée pour R2 ou R3 lorsqu'ils forment ensemble alcoylène est, par exemple, triméthylène ou tétraméthylène.
Une signification préférée pour R3 et R4
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lorsqu'ils forment ensemble un radical de liaison A est, par exemple-CH=CH-CO-,-CH-CH-CH-ou-CH-CH-CO-.
Une signication préférée pour A1 est, par
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exemple, un radical de formule partielle IIa.
Une signication préférée pour B est, par exemple, un radical p-phênylène.
Une signification préférée pour Za, Zb ou Zc est, par exemple, carboxy ou 1H-tétrazol-S-yle.
Une signification spécialement préférée pour Za est lorsqu'il est attaché à la position ortho par rapport à B. Za représentant lH-têtrazol-5-yle est particulièrement préféré.
Une signification préférée pour B2 est, par exemple, oxygène.
Une combinaison particulièrement préférée de significations est, par exemple, R et R qui sont tous deux alcoyle.
Un groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule I où Al est un radical de formule partielle IIa où Za est 1H-tétrazol-5-yle ou carboxy
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2 et R\ R2, R3, R4, Ra et Bu ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus, outre leurs sels non toxiques. Une préférence particulière dans ce groupe va aux composés dans lesquels Za est un radical 1H-tétrazol-5-yle, spécialement lorsqu'il est attaché à la position ortho par rapport à B'.
Des groupes particuliers de nouveaux composés de l'invention comprennent, par exemple, les composés de formule I où :
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(1) R3 est halogéno et RI, R2, R4 et A1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus ; (2) R3 est (1-4 C) alcoxycarbonyle et R', R2, R4 et A 1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus ;
(3) R3 est benzoyle portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano, trifluorométhyle,. nitro, hydroxy, carboxy, (1-4C) alcanoylamino, (1-4C) alcanoyle, fluoro (1-4C) alcoxy, hydroxy (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy- (1-4C) alcoyle, carbamoyle, alcoyl-ou dialcoylcarbamoyle de
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jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyl, alcoyl-ou dialcoylsulfamoyle de jusqu'à 6 atomes de carbone, (1-4C) alcoxycarbonyle, (1-4C) alcanesulfonamido, (1-4C) alcoyl.
S (0) n - [où n est zéro, 1 ou 2], IH-tétrazol-5- yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la partie benzène des six derniers radicaux portant facultativement un substituant
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2 halogéno, (1-4C) alcoyle ou (1-4C) alcoxy ; et R1, R2, R4 et A1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus ;
(4) R3 est phényle portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro,
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hydroxy, carboxy, (1-4C) alcanoylamino, (1-4C) alcanoyle, fluoro (1-4C) alcoxy, hydroxy (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy- (1-4C) alcoyle, carbamoyle, alcoyl-ou dialcoylcarbamoyle de jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyl, alcoyl-ou dialcoylsulfamoyle de jusqu'à 6 atomes de carbone, (1-4C) alcoxycarbonyle, (1-4C) alcanesulfonamido, (1-4C) alcoyl.
S (0) n - [où n est zéro, 1 ou 2), lH-têtrazol-5- yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la partie benzène des six derniers radicaux portant facultativement un substituant halogéno, (1-4C) alcoyle ou (1-4C) alcoxy ; et R\ R2, R4 et A1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus ; (5) R2 et R3 forment ensemble un radical (3-6C) alcoylène ; et R1, R4 et A1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus ; ou (6) R3 et R4 forment ensemble un radical de liaison A tel que défini ci-dessus ;
et Ri, R et A1 ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus.
D'autres groupes particuliers de nouveaux composés de l'invention comprennent, par exemple, les composés de formule I où : (7) R3 est phényl (1-4C) alcoyle portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, cyano, trifluoro-
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méthyle, nitro, hydroxy, carboxy, (1-4C) alcanoylamino, (1-4C) alcanoyle, fluoro (1-4C) alcoxy, hydroxy (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy (1-4C) alcoyle, carbamoyle, alcoyl-ou dialcoylcarbamoyle de jusqu'à 7 atomes de carbone,
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sulfamoyl, alcoyl-ou dialcoylsulfamoyle de jusqu'à 6 atomes de carbone, (1-4C) alcoxycarbonyle, (1-4C) alcane- sulfonamido, (1-4C) alcoyl.
S (0) n [où n est zéro, 1 ou 2), 1H-tétrazol-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la partie benzène des six derniers radicaux portant facultativement un substituant halogéno, (1-4C) alcoyle ou (1-4C) alcoxy ; et R\ R2, R4 et A'ont 1-une quelconque de significations définies ci-dessus ; ou (8) R3 et R4 forment ensemble un radical de liaison-CH-CH- ou -CH2-CH2-CH2- (dont le dernier est d'un intérêt particulier) ; et R', R2 et A ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus.
Des composés de l'invention qui sont d'un intérêt particulier sont notamment, par exemple, les composés spécifiques indiqués ci-après dans les exemples, en particulier les composés des exemples 1,3, 4,6, 7, 8, 9 et 10. Ces composés et leurs sels non toxiques constituent un autre objet de l'invention.
Bien que tous les composés de formule I puissent former des sels avec des acides appropriés, il convient d'observer que les composés de formule l ou Za, Zb ou Zc est autre qu'un radical ester ou bien où R3 ou le radical de liaison A porte un radical carboxy peuvent former des sels avec les bases et aussi avec les acides.
Des sels non toxiques particulièrement appropriés de ces composés sont dès lors notamment, par exemple, les sels formés avec des bases apportant des cations physiologiquement acceptables, par exemple les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de magnésium et de calcium), d'aluminium et d'ammonium, de même que les sels de bases organiques
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appropriées, par exemple d'éthanolamine, de méthylamine, de diéthylamine ou de triéthylamine, outre les sels d'acides apportant des anions physiologiquement acceptables, par exemple les sels d'acides minéraux comme les sels des halogénures d'hydrogène (comme le chlorure d'hydrogène et le bromure d'hydrogène), d'acide sulfurique ou phosphorique et d'acides organiques forts,
comme l'acide p-toluène- sulfonique et l'acide méthanesulfonique.
Les composés de formule I peuvent être obtenus suivant les procédés courants de la chimie organique bien connus dans le métier pour la préparation de composés d'une structure analogue. Ces procédés constituent un autre objet de la présente invention et sont notamment, par exemple, les procédés ci-après dans lesquels les radicaux génériques ont l'une quelconque des significations attribuées ci-dessus, sauf indication contraire.
a) Pour les composés dans lesquels A'est un radical de la formule partielle IIa, IIb ou IIc où Za, Zb et Zc respectivement sont carboxy, un dérivé d'acide carboxylique de formule IIIa, IIIb ou IIIc, où Qa, Qb et Qc respectivement sont des radicaux carboxy protégés choisis parmi (1-6C) alcoxycarbonyle (spécialementméthoxy-, éthoxy-, propoxy-ou t-butoxy-carbonyle), phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et carbamoyle, est converti en carboxy.
La conversion peut être exécutée, par exemple par hydrolyse, avec avantage en présence d'une base appropriée, comme un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium. L'hydrolyse est exécutée en général en présence d'un solvant ou diluant aqueux approprié, par exemple dans un (1-4C) alcanol aqueux, comme le méthanol ou l'éthanol aqueux. Toutefois, elle peut être exécutée aussi dans un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant non aqueux, comme l'eau et le toluène en présence d'un dérivé d'ammonium quaternaire classique qui est un catalyseur de transfert de phase. L'hydrolyse est exécutée en général à une température de l'intervalle, par
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exemple, de 0 à 120 C, suivant la réactivité du radical Qa, Qb ou Qc.
En général, lorsque Qa, Qb ou Qc est carbamoyle, les températures de l'intervalle, par exemple, de 40 à 1200C sont nécessaires pour opérer l'hydrolyse.
En variante, lorsque Qa, Qb ou Qc est benzyloxycarbonyle, la conversion peut être effectuée aussi par hydrogénolyse, par exemple au moyen d'hydrogène sous 1 à 3 bars en présence d'un catalyseur approprié, comme le palladium sur charbon ou sur sulfate de calcium, dans un solvant ou diluant convenable, comme un (l-4C) alcanol (typiquement l'éthanol ou le 2-propanol) et à une température de l'intervalle, par exemple, de 0 à 40 C.
En outre, lorsque Qa, Qb ou Qc est t-butoxycarbonyle, la conversion peut être exécutée aussi par hydrolyse à une température de l'interalle, par exemple, de 0 à 100 C, en présence d'un acide fort catalytique, comme l'acide trifluoroacétique. L'hydrolyse peut être exécutée dans un excès de l'acide ou en présence d'un diluant approprié tel que le tétrahydrofuranne, l'éther méthylique de t-butyle ou le 1,2-diméthoxyéthane.
b) Pour les composés de formule l où A1 est un radical de formule partielle lia, IIb ou IIc où Za, Zb et Zc sont respectivement tétrazolyle, un composé de formule IVa, IVb ou IVc, où La, Lb et Lc sont respectivement des radicaux protecteurs appropriés, comme trityle, benzhydryle, trialcoylétain (par exemple triméthylétain ou tributylétain) ou triphénylétain fixé à un atome d'azote de la partie tétrazolyle, est déprotégé.
Les conditions de réaction pour opérer la déprotection dépendent nécessairement de la nature du radical La, Lb ou Le. Par exemple, lorsqu'il est trityle, benzhydryle, trialcoylétain ou triphénylétain, les conditions de déprotection comprennent, par exemple, l'hydrolyse catalysée par un acide dans un acide minéral (comme l'acide chlorhydrique aqueux) avec avantage dans un solvant aqueux (comme le dioxanne ou le 2-propanol aqueux).
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En variante, un radical trityle ou benzhydryle peut être éliminé par hydrogénolyse, par exemple comme décrit en (a) ci-dessus à propos de la conversion de benzyloxycarbonyle en carboxy.
Les composés de formule IVa, IVb ou IVc où La, Lb et Lc respectivement sont trialcoylétain ou triphénylétain peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un nitrile de formule IXa, IXb ou IXc respectivement avec un azoture de trialcoylétain, comme l'azoture de tributylétain, ou l'azoture de triphénylétain respectivement.
La réaction est exécutée avec avantage dans un solvant ou diluant approprié, comme le toluène ou le xylène, et à une température de l'intervalle, par exemple, de 50 à 1500C. Les nitriles de formule IXa, IXb ou IXc peuvent être obtenus, par exemple, par alcoylation d'une 4-aminopyrimidine de formule V où R' et R2 sont autres qu'hydrogène avec un nitrile de formule Xa, Xb ou Xc respectivement où Hal. représente un radical partant approprié, comme chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, dans des conditions semblables à celles appliquées dans le procédé (c) décrit ci-après.
Les composés nécessaires de formule Xa, Xb ou Xc, de même que ceux de formule VIIa, VIIb, VIIc, Villa, VIIIb ou Ville décrits ici peuvent être obtenus, par exemple, comme décrit dans les demandes de brevets européens publiées nO 253 310, 291 969,453 210,434 249,430 709,429 257 et la demande de brevet international n WO 91/11999.
Les nitriles de formule IXa, IXb ou IXc peuvent aussi être obtenus, par exemple, par réaction d'une pyrimidine de formule VI où y est un radical partant approprié (par exemple chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyle, méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou trifluorométhanesulfonyloxy) avec une amine de formule XIa, XIb ou XIc respectivement dans des conditions semblables à celles appliquées pour le procédé (d) décrit ci-après.
Les amines de formule XIa, XIb ou XIc peuvent être obtenues, par exemple, suivant des procédés standard,
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par exemple à partir des composés correspondants de formule Xa, Xb ou Xc par réaction avec l'amine appropriée de formule R4NH2 dans des conditions classiques.
En variante, les composés de formule IVa, IVb ou IVc peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'une pyrimidine de formule VI où y1 est tel que défini ci-dessus avec une amine de formule XIIa, XIIb ou XIIc respectivement dans des conditions semblables à celles décrites à propos du procédé (d) ci-après.
Les amines de formule XIIa, XIIb ou XIIc peuvent être obtenues, par exemple, à partir du composé correspondant de formule Villa, VIIIb ou Ville respectivement par réaction avec l'amine appropriée de formule R4NH2 dans des conditions classiques. c) Pour les composés de formule I, une aminopyrimidine de formule V est alcoyle avec un composé de formule VIIa, VIIb ou VIIc où Hal. représente un radical partant approprié, comme chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyloxy ou 2-toluènesulfonyloxy.
La réaction est exécutée de préférence en présence d'une base non nucléophile appropriée, par exemple un t-butylat de métal alcalin tel que le t-butylat de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une base organique telle que la diisopropyléthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine. La réaction est exécutée avec avantage dans un solvant ou diluant approprié, par exemple un (1-4C) alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide ou la
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N-méthylpyrrolidone et à une température de l'intervalle, par exemple, de 10 à 1000C.
Lors de l'exécution du procédé (c), lorsque dans le composé de départ Za, Zb ou Zc est un radical acide, il faut en général environ deux équivalents moléculaires d'une base appropriée, tandis que lorsque Za, Zb ou Zc ne porte pas de radical acide, la présence d'un équivalent moléculaire d'une base appropriée suffit
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généralement.
Le procédé (c) se prête particulièrement à la production des composés de formule I où Za, Zb ou Zc est un radical ester, par exemple où Za, Zb ou Zc est un ester (1-6C) alcoylique, benzylique ou phénylique, lesquels composés sont aussi des composés de départ de formule IIIa, IIIb et IIIc respectivement pour les réactions décrites en (a) ci-dessus. De même, suivant un procédé analogue, mais en partant du composé approprié de formule Villa, VIIIb ou Ville, les composés de départ de formule IVa, IVb ou IVc respectivement peuvent être obtenus en vue du procédé (b).
Beaucoup des aminopyrimidines de formule V sont déjà connues et les autres peuvent être obtenues par analogie avec celles-ci suivant des procédés classiques de la chimie organique bien connus dans le métier, par exemple comme décrit dans les ouvrages de référence de chimie hétérocyclique, par exemple"Chemistry of Heterocyclic Compounds"édité par Weissberger, ou comme illustré au schéma 1.
(d) Pour les composés de formule I, un dérivé hétérocyclique de formule VI où y1 est un radical partant approprié (comme chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyle, méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou trifluorométhanesulfonyloxy) est mis à réagir avec une amine de formule XIIIa, XIIIb ou XIIIc.
La réaction est exécutée facultativement en présence d'une base appropriée, par exemple un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium, ou une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine. La réaction est exécutée avec avantage dans un solvant ou diluant approprié, par exemple un (1-4C) alcanol tel que le méthanol, l'éthanol ou le butanol, un solvant non polaire tel que le
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dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, et d'habitude à une température de l'intervalle de 40 à 1800C.
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Les dérivés hétérocycliques de formule VI où Y est halogéno peuvent être obtenus, par exemple, par halogénation des 4-pyrimidones correspondantes, qui sont elles-mêmes déjà connues ou qui peuvent être obtenues par analogie avec celles-ci suivant des procédés connus dans le métier et décrits dans des ouvrages de référence de chimie organique, comme"Chemistry of Heterocyclic Compounds"édité par Weissberger.
Par exemple, les composés de formule VI peuvent être obtenus par réaction de la 4-pyrimidone correspondante avec l'oxychlorure de phosphore en l'absence de solvant, ou en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le toluène ou le dioxanne, a une température de l'intervalle de 60 à 100 C. Les composés de formule VII où y1 est méthanesulfonyloxy, R-toluènesulfonyloxy ou trifluorométhanesulfonyloxy et R et R sont autres qu'hydrogène peuvent être obtenus, par exemple, par acylation de la 4-pyrimidone correspondante par le chlorure de sulfonyle correspondant dans des conditions standard.
Les composés de formule VI où y1 est méthanesulfonyle peuvent être obtenus par alcoylation de la mercaptopyrimidine correspondante, qui est elle-même connue ou peut être obtenue par analogie, puis par oxydation dans des conditions standard. Les amines de formule XIIIa, XIIIb et XIIIc peuvent être obtenues, par exemple, à partir du composé correspondant de formule VIIa, VIIb et VIIc respectivement par réaction avec l'amine appropriée de formule R4NH2 dans des conditions standard.
(e) Pour les composés de formule l où A1 est un
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radical de formule partielle IIc où Zc est un radical de formule CF, SOyNH-, un composé de formule XIV est mis à réagir avec l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique.
La réaction est exécutée de préférence en présence d'une base, comme la triéthylamine, et avec avantage dans un solvant ou diluant approprié, par exemple le dichlorométhane, à une température de l'intervalle de
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- 78 C à la température ambiante. Les composés de formule XIV peuvent être obtenus par alcoylation d'un composé de formule V avec un composé de formule X7 (lui-même obtenu suivant les procédés analogues à ceux décrits dans les documents EPA 429 257 et 430 709) dans des conditions semblables à celles du procédé (c) ci-dessus, puis par réduction du radical nitro du composé intermédiaire obtenu, par exemple par hydrogénation catalytique classique.
Ensuite, les composés de formule I où Za, Zb ou Zc est 1H-tétrazol-5-yle peuvent être obtenus par conversion pas à pas d'un composé de formule I où Za, Zb cu Zc est un radical acide carboxylique ou ester carboxylique respectivement en le nitrile correspondant dans des conditions standard, puis par réaction du nitrile par un azoture tel qu'un azoture de métal alcalin, de préférence en présence d'un halogénure d'ammonium, et de préférence en présence d'un solvant polaire approprié tel que le N, N- diméthylformamide, à une température de l'intervalle, par exemple, de 50 à 1600C.
Ensuite, les composés de formule I où Za, Zb ou Zc est-CO. NH. (lH-tétrazol-5-yle), un radical de formule -CO. NH. So ou un radical ester, peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un acide carboxylique de formule I où Za, Zb et Zc est carboxyle (ou un dérivé réactif de cet acide) avec le c-aminotétrazole, un sulfonamide de formule NH. SO cu un sel de celui-ci (par exemple un sel de métal alcalin) ou un alcool approprié ou avec un sel de celui-ci (par exemple un sel de métal alcalin). Les dérivés réactifs appropriés sont notamment, par exemple, le chlorure, le bromure, l'azoture, l'anhydride cu l'anhydride mixte avec l'acide formique ou acétique de l'acide carboxylique de formule I tel que défini ci-dessus.
Lorsque la forme acide libre est utilisée, la réaction est exécutée en général en présence d'un agent de déshydratation approprié tel que la
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dicyclohe : : ylcarhcdiimi e ou 1 3-3 (diméhylaminoprcpyl)-l- éthylcarbcdiimide en présence d'une base telle que la
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triéthylamine ou la pyridine. Lorsqu'un dérivé réactif est utilisé, la réaction est effectuée en présence d'une base telle que mentionnée ci-dessus, ou bien, pour la préparation d'un composé de formule I où Za, Zb ou Zc est un radical de formule-CO. NH. S02R8 ou un radical ester, le sulfonamido-ou hydroxy-composé est utilisé sous la forme d'un sel, comme son sel de métal alcalin (en particulier son sel de lithium, de sodium ou de potassium).
La réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant ou diluant approprié tel que le dioxanne, l'éther méthylique de t-butyle ou le tétrahydrofuranne, à une température de l'intervalle, par exemple, de 0 à 600C.
Ensuite, lorsqu'un sel non toxique ou d'un composé de formule I est requis, il peut être obtenu, par exemple, par réaction avec la base appropriée apportant le cation physiologiquement acceptable ou avec l'acide approprié apportant l'anion physiologiquement acceptable, ou suivant tout autre procédé classique de formation d'un sel.
En outre, lorsqu'une forme optiquement active d'un composé de formule I est requise, l'un des procédés cidessus peut être exécuté avec un composé de départ optiquement actif. En variante, la forme racémique d'un composé de formule I où Za, Zb ou Zc est un radical acide peut être dédoublée, par exemple par réaction avec une forme optiquement active d'une base organique appropriée, par exemple l'éphédrine, l'hydroxyde de N, N, N-triméthyl- (1-phenylethyl) ammonium ou la 1-phénylêthylamine, puis par séparation classique du mélange diastéréoisomère des sels ainsi obtenus, par exemple par cristallisation fractionnée dans un solvant convenable, par exemple un (1-4C) alcanol,
après quoi la forme optiquement active du composé de formule I peut être dégagée par réaction avec un acide suivant une technique classique, par exemple avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué.
Suivant un autre aspect, la présente invention a
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pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I où Al est un radical de formule partielle IIa où Za est tétrazolyle, B est R-phénylène portant facultativement un substituant choisi parmi (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, (1-4C) alcanoyle, trifluorométhyle, cyano et nitro et R1, R2, R3, R4 et Ra ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus, qui comprend la réaction d'un composé de formule XVI où pu est un radical phényle déficient en électrons ou un radical pyrimidyle ou pyridyle ;
Re est hydrogène, (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy, halogéno, (1-4C) alcanoyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro ; et R\ R2, R3, R4 et Ra ont l'une quelconque des significations définies ci-dessus, avec une base choisie parmi un hydroxyde, (1-12C) alcanolate, (1-12C) alcanethiolate, phénolate, thiophénolate ou diphénylphosphure de métal alcalin, où tout cycle phényle des trois derniers radicaux peut facultativement porter un radical (1-4C) alcoyle, (1-4C) alcoxy ou halogène.
Une signification particulière pour P est, par exemple, un radical phényle portant 1, 2 ou 3 radicaux attirant les électrons choisis indépendamment parmi nitro, cyano et trifluorométhyle.
Une signification particulière pour Re lorsqu'il est alcoyle est, par exemple, méthyle ou éthyle ; lorsqu'il est alcoxy est, par exemple, méthoxy ou éthoxy ; et lorsqu'il est halogéno est, par exemple, fluoro, chloro, bromo ou iodo.
Une signification particulière pour une base comprend l'une des suivantes à titre d'exemple : pour un hydroxyde de métal alcalin : l'hydroxyde de sodium ou de potassium ; pour un alcanolate de métal alcalin : un (l-8C) alcanolate de métal alcalin, par exemple un (l-4C) alcoolate de métal alcalin tel que le mêthylate, l'êthylate, le propylate ou le butylate de sodium ou de potassium ; pour un alcanethiolate de métal alcalin : un (l-8C) alcane-
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thiolate de métal alcalin, par exemple un (1-4C) alcanethiolate de métal alcalin tel que le méthanethiolate, l'êthanethiolate, le propanethiolate ou le butanethiolate de sodium ou de potassium.
Une signification particulière pour un substituant facultatif sur un radical phényle d'un phénolate, thiophénolate ou diphénylphosphure de métal alcalin, lorsqu'il est alcoyle et, par exemple, méthyle ou éthyle ; lorsqu'il est alcoxy est, par exemple, méthoxy ou éthoxy ; et lorsqu'il est halogéno est, par exemple, fluoro, chloro ou bromo.
Une signification préférée pour p1 est, par exemple, un radical nitrophényle, spécialement 4-nitrophényle.
Une signification préférée pour X est, par exemple, lorsqu'il est 2-phénylène non substitué.
Une base particulièrement préférée est un alcanethiolate de métal alcalin tel que le propanethiolate de sodium ou de potassium, un alcanolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium ou de potassium, ou un thiophénolate de métal alcalin tel que le 4-fluorothiophénolate de sodium ou de potassium.
Il convient d'observer que lorsque la base est un alcanolate, alcanethiolate, phénolate, thiophénolate ou diphénylphosphure de métal alcalin, elle peut être formée in situ à partir de l'alcanol, alcanethiol, phénol, thiophénol ou diphénylphosphine correspondant avec une base de métal alcalin appropriée, comme un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de lithium, de potassium ou de sodium.
Le procédé de l'invention est particulièrement utile pour la préparation de composés de formule I où le radical tétrazolyle occupe la position ortho par rapport au radical phényle adjacent.
La réaction est exécutée avec avantage dans un solvant ou diluant organique inerte approprié, par exemple
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un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone. En variante, un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol peut être utilisé, par exemple, lorsqu'un hydroxyde ou alcolate de métal alcalin tel que l'hydroxyde, méthylate ou éthylate de sodium ou de potassium est utilisé. La réaction est exécutée en général à une température de l'intervalle, par exemple, de-30 à 50 C. Il convient d'observer que le choix de la température dépend de la nature de la base utilisée.
Par exemple, lorsqu'un alcanethiolate ou alcanolate de métal alcalin est utilisé, une température de l'intervalle de 00 C à la température ambiante est préférée.
Les composés de formule XVI peuvent être obtenus par réaction d'un acide boronique de formule XVII avec un composé de formule XVIII où p1 est un radical phényle déficient en électrons ou un radical pyrimidyle ou pyridyl ayant l'une quelconque des significations définies ci-dessus et West un radical bromo, iodo ou trifluorométhanesulfonylcxy, en présence d'un catalyseur au palladium (0) ou au palladium (II), comme le tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) ou le chlorure de palladium (II).
La réaction est exécutée de préférence en présence d'une base, comme le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant ou diluant inerte, par exemple un hydrocarbure tel que le tcluène ou le xylène, un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un (1- 4C) alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, l'eau, ou un mélange de ceux-ci, par exemple un mélange d'eau, de méthanol et de toluène, et à une température de l'intervalle, par exemple, de 50 à 150 C, et avec avantage à ou à peu près à la température de reflux du solvant ou du mélange de solvants.
Les composés de formule XVII peuvent être
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obtenus, par exemple, par chauffage au reflux d'un acide 4-méthylphénylboroniqua dans un solvan. t l qe le méthylchloroforme avec élimination azéotropique de l'eau, suivi
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de la bromation radicalaire du produit, laquelle peut être exécutée in situ, par exemple avec du brome ou du Nbromosuccinimide en présence d'azo (bisisobutyronitrile). L'anhydride d'acide 4-bromométhylphénylboronique résultant peut être utilisé ensuite pour alcoyler un produit de formule V (dans des conditions d'alcoylation semblables à celles appliquées dans le procédé (c) décrit ci-dessus), opération à laquelle succède une hydrolyse acide donnant un composé de formule XVII.
En variante, le produit issu du stade d'alcoylation précédant l'hydrolyse peut être isolé et mis à réagir directement avec un composé de formule XVIII dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus pour obtenir directement un composé de formule XVI. Suivant une autre variante opératoire, un acide 4-méthylphénylboronique et un alcanediol approprié, par exemple le 2,2- dimêthylpropane-l, 3-diol, peuvent être chauffés au reflux dans un solvant (comme le cyclohexane) avec élimination azéotropique de l'eau avant la bromation radicalaire libre du produit, laquelle peut être exécutée in situ.
Le composé bromométhylé résultant peut être ensuite mis à réagir suivant des techniques analogues à celles décrites ci-dessus à propos de l'anhydride d'acide 4-bromométhylphénylboronique pour donner un composé de formule XVII ou un composé de formule XVI directement. Les composés de formule XVIII peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un chlorure de benzoyle convenablement substitué avec une amine de formule PI. NHz dans des conditions standard.
L'amide résultant est ensuite, par exemple, mis à réagir avec du chlorure de thionyle en présence de triéthylamine et le N, N-diméthylformamide dans l'acétonitrile à la température ambiante pour donner le chlorure d'imidoyle correspondant, qui est ensuite mis à réagir in situ avec la triéthylamine, l'azoture de sodium et le bromure de tétrabutylammonium à 10-30 C pour donner le composé de formule XVIII.
Ensuite, les stades ultérieurs éventuels de formation d'un sel non toxique et/ou de formation d'une
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forme optiquement active d'un composé de formule I peuvent être exécutés comme décrit ci-dessus à propos des procédés (a) à (e).
Certains des intermédiaires définis ici sont nouveaux, par exemple les composés de formule IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IXa, IXb et IXc et constituent un autre objet de l'invention.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I ont des effets pharmacologiques favorables chez les animaux à sang chaud (y compris l'être humain) dans les maladies et affections médicales où une amélioration des propriétés de vasoconstriction et de rétention des liquides du système rénine-angiotensine-aldostérone est souhaitable, au moins pour partie par antagonisme d'une ou plusieurs des actions physiologiques de l'AII. Les composés de l'invention sont donc utiles pour le traitement des maladies ou affections médicales telles que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque congestive et/ou l'hyperaldo- stérol se chez les animaux à sang chaud (y compris l'être humain), de même que dans d'autres maladies ou affections médicales où le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle causal significatif.
Les composés de l'invention peuvent être utiles aussi pour le traitement de l'hypertension oculaire, du glaucome, des troubles cognitifs (comme la maladie d'Alzheimer, l'amnésie, la démence sénile et les trcubles de l'apprentissage), de même que dans d'autres maladies telles que 11 insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus post-myocardial, les troubles cérébrovasculaires, l'anxiété, la dépression et certaines altérations mentales telles que la schizophrénie.
L'antagonisme d'une ou plusieurs des actions
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physiologiques de l'AII et, en particulier, l'antagonisme de l'interaction de l'AII avec les récepteurs qui transmettent ces effets sur un tissu cible, peut être évalué suivant une eu plusieurs des techniques de routine de laboratoire ci-après.
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Test A : Cette technique in vitro comprend l'incubation du composé à tester initialement à une concentration 100 micromolaire (sinon moins) dans un mélange tamponné contenant des concentrations fixées d'AII radiomarquée et une fraction de membrane de surface cellulaire préparée à partir d'un tissu cible de l'angiotensine. Pour ce test, la source des membranes de surface cellulaire est la glande surrénale du cobaye dont il est bien connu qu'elle répond à l'AII.
L'interaction de l'AII radiomarquée avec ses récepteurs (évaluée sous forme de l'espèce radiomarquée liée à la fraction membranaire particulaire après élimination de l'espèce radiomarquée non fixée par une technique de filtration rapide qui est courante pour de telles études) est antagonisée par des composés qui se fixent aussi sur les sites récepteurs membranaires et le degré d'antagonisme (observé au cours du test sous forme du déplacement de la radioactivité liée à la membrane) est déterminé aisément par comparaison de la radioactivité liée aux récepteurs en présence du composé à tester à la concentration de test spécifiée avec une valeur de référence déterminée en l'absence du composé à tester.
Suivant ce mode opératoire, les composés accusant un déplacement d'au moins 50 % de la
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fixation de l'AII radiomarquée à une concentration 10-4 M arquée a une conc m sont testés une nouvelle fois à des concentrations plus basses pour déterminer leur puissance. Pour la
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détermination de la CIso (concentration pour le déplacement de 50 % de la fixation de l'AII radiomarquée), des concentrations du composé à tester sont d'ordinaire choisies pour permettre le test sur au moins quatre ordres de grandeur centrés autour de la CI50 approximative prévue, laquelle est ensuite déterminée d'après un diagramme du pourcentage de déplacement en fonction de la concentration du composé à tester.
En général, les composés acides de formule I cidessus manifestent une inhibition significative dans le Test A à une concentration de 50 micromoles par litre ou beaucoup
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plus faible.
Test B : Ce test in vitro comprend la mesure des effets antagonistes du composé à tester contre les contractions induites par l'AII dans l'aorte de lapin isolée, maintenue dans une solution saline physiologique à 37 C. Pour assurer que l'effet du composé est spécifique de l'antagonisme de l'AII, l'effet du composé à tester sur les contractions induites par la noradrénaline peut être déterminé aussi sur la même préparation.
En général, les composés acides de formule I cidessus manifestent une inhibition sensible dans le Test B à une concentration finale de 50 micromoles par litre ou beaucoup plus faible. [Note : les composés de formule I où Za, Zb ou Zc est un radical ester n'ont en général qu'une faible activité in vitro dans les Tests A et B].
Test C : Ce test in vivo implique d'utiliser des rats conscients ou en anesthésie terminale chez lesquels un cathéter artériel a été implanté sous anesthésie en vue de la mesure des modifications de la tension artérielle. Les effets antagonistes de l'AII exercés par le composé à tester, après administration orale ou parentérale, sont évalués contre les réponses d'accroissement de pression induites par l'angiotensine II. Pour assurer que l'effet est spécifique, l'effet du composé à tester sur les réponses d'accroissement de pression induites par la vasopressine peut être déterminé aussi sur la même préparation.
Les composés de formule I manifestent en général des propriétés spécifiques antagonistes de l'AII dans le Test C à une dose de 50 mg/kg poids du corps ou beaucoup plus faible sans aucun effet toxique ou pharmacologique autre gênant évident.
Test D : Ce test in vivo implique la stimulation de la biosynthèse de l'AIl endogène chez diverses espèces, notamment le rat, le ouistiti et le chie. i, par administration d'une alimentation à faibis teneur e sodium, et de doses quctidiennes appropriées d'un salurétique connu
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sous le nom de frusémide. Le composé à tester est ensuite administré par voie orale ou parentérale à l'animal chez lequel un cathéter artériel a été implanté sous anesthésie pour la mesure des modifications de la tension artérielle.
En général, les composés de formule I manifestent des propriétés antagonistes de l'AII dans le Test D comme le prouve une réduction significative de la tension artérielle à une dose de 50 mg/kg de poids du corps ou beaucoup plus faible sans aucun effet toxique ou pharmacologique autre gênant évident.
Les composés de formule I seront généralement administrés à des fins thérapeutiques ou prophylactiques aux animaux à sang chaud (y compris l'être humain) requérant un tel traitement sous la forme d'une composition pharmaceutique, comme il est bien connu de le faire dans le domaine pharmaceutique. suivant une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, ou un sel tel que défini ci-dessus, conjointement avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions sont présentées avec avantage sous une forme propre à l'administration orale (par exemple à l'état de comprimé, de capsule, de solution, de suspension ou d'émulsion) ou à l'administration parentérale (par exemple à l'état de solution aqueuse ou huileuse injectable ou d'émulsion injectable).
Le composé de formule I ou un sel non toxique de celui-ci peut aussi être administré avec avantage à des fins thérapeutiques ou prophylactiques conjointement avec un autre agent pharmacologique connu dans la spécialité comme utile pour le traitement d'une ou plusieurs des maladies ou affections médicales précitées, par exemple un bêta-bloquant (comme l'aténolol), un bloquant des canaux à calcium (comme la nifédipine), un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) (comme le lisinopril) ou un diurétique (comme le furosémide ou l'hydrochlorothiazide). Il convient
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d'observer qu'une telle combinaison thérapeutique constitue un autre objet de la présente invention.
En général, un composé de formule l (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, lorsqu'il y a lieu) est administré à l'être humain, par exemple, en une dose orale quotidienne s'élevant jusqu'à 50 mg/kg de poids du corps (de préférence jusqu'à 10 mg/kg) ou en une dose parentérale quotidienne s'élevant jusqu'à 5 mg/kg de poids du corps (et de préférence s'élevant jusqu'à 1 mg/kg), à donner en doses divisées si nécessaire, la quantité précise du composé (ou sel) qui est administrée, de même que la voie et la forme d'administration dépendant de la taille, de l'âge et du sexe du patient, ainsi que de la maladie ou de l'affection médicale particulière traitée conformément aux principes bien connus dans l'art médical.
En plus de leur application précitée, en thérapeutique médicale chez l'être humain, les composés de formule I sont utiles aussi en médecine vétérinaire pour le traitement de maladies semblables affectant les animaux à sang chaud d'importance économique, comme le chien, le chat, le cheval et le bovin. En général, pour un tel traitement, les composés de formule I sont administrés en quantité et d'une manière semblable à celles décrites à propos de l'administration à l'être humain.
Les composés de formule 1 sont aussi précieux comme outils pharmacologiques dans le développement et la normalisation de systèmes d'épreuve pour l'évaluation des effets de l'AII chez les animaux de laboratoire, comme le chat, le chien, le lapin, le singe, le rat et la souris, dans la poursuite de la recherche de nouveaux agents thérapeutiques perfectionnés.
L'invention est illustrée par les exemples suivants non limitatifs, dans lesquels, sauf indication contraire : (i) les concentrations et évaporations sont exécutées sous vide dans un évaporatr rotatif ; (ii) les cpérations son exécutées à la température
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ambiante, c'est-à-dire dans l'intervalle de 18 à 26OC ; (iii) la chromatographie éclair sur colonne est exécutée sur du Kieselgel Merck 60 (Art. nO 9385) acquis chez E Merck, Darmstadt, Allemagne ; (iv) les rendements, lorsqu'ils sont indiqués, sont précisés pour la commodité du lecteur uniquement et ne sont pas nécessairement le maximum qu'il est possible d'atteindre par développement du procédé ;
(v) les spectres H RMN sont normalement déterminés à 200 MHz dans le CDCl3 en présence de tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne et sont exprimés sous la forme des déplacements chimiques (delta) en parties par million par rapport au TMS, à l'aide des abréviations traditionnelles pour la désignation des pics principaux : s = singulet ; m = multiplet ; t = triplet ; l = large ; d = doublet ; (vi) les spectres 13C RMN sont normalement déterminés à 100 MHz dans CDCl3 ou le cL-diméthylsulfoxide (cL-DMSO) à l'aide du signal du solvant comme étalon interne et sont exprimés en déplacements chimiques (delta) en parties par million par rapport au TMS ; et (vii) tous les produits finaux donnent des microanalyses satisfaisantes.
EXEMPLE 1
On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (0, 5
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ml) à une solution de 2, 6-diméthyl-4- [N- (2'- (2-triphénylméthyl-2tl-tétrazol-S-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine (A) (0, 5 g) dans du méthanol et on agite le mélange pendant 10 minutes. On chasse les constituants volatils par évaporation et on purifie le résidu par cristallisation dans
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l'isopropanol-ethanol pour obtenir le chlorhydrate de 2, 6diméthyl-4- [N- (2'- (lH-têtrazol-5-yl)-biphényl-4-ylméthyl)amino] pyrimidine (138 mg), sous la forme d'un solide blanc cassé, P.
F. 248 à 2520C (décomposition) ; RMN (d6-DMSO) : 2, 37 (s, 3H), 2, 52 (s, 3H), 4, 63 (d, 2H), 6, 54 (s, 1H), 7, 11 (d, 2H), 7, 25 (d, 2H), 7, 43-7, 66 (m, 4H),
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9, 29 (s large, 1H) ; spectre de masse (bombardement par atomes rapides positifs (+ve FAB), DMSO-méthanol-alcool nitrobenzylique) : 358 (M+H)" ;
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microanalyse pour : CHN. HCl. O, 25CHgOH. O, 25HO :
Calculé : C, 60, 0 ; H, 5,4 ; N, 23, 2 %.
Trouvé : C, 60, 1 ; H, 5, 3 ; N, 23, 4 %.
Le composé de départ A est préparé de la façon suivante : (i) On ajoute de la 4-amino-2, 6-diméthylpyrimidine (B) (2, 5 g) à une suspension d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans de l'huile minérale ; 1,11 g) dans du N, N-diméthylformamide (DMF) (180 ml) et on agite le mélange pendant 6 heures. On ajoute du 5-[2- (41-bromométhYl- biphényl) ]-2-triphénylméthyl-2H-tétrazole (14,8 g) (obtenu comme décrit dans la demande de brevet européen publiée nO 291 969) et on agite le mélange pendant 16 heures. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche.
On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle-méthanol (49 : 1 v/v). On ccmbine les fractions contenant le composé désiré et on en chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu davantage par chromatographie éclair avec élution au dichlorométhane-méthanol (19 : 1 v/v) pour obtenir la 2,6-
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diméthyl-4- [N- (2'- (lH-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine (A) (1, 52 g) sous la forme d'une mousse blanche ;
R'lli (CDC13) : 2, 26 (s, 3H), 2, 50 (s, 3H), 4, 41 (d, 2H), 4, 88 (s R"- (CDC13) 1 large, 1H), 5, 90 (s, 1R)/6, 86-6, 97 (m, 6H), 7, 02-7, 17 (m, 4H), 7,19-7, 55 (m complexe, 12H), 7, 96 (m, 13) ;
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spectre de masse (+ve ? AB, méthanol-alcool nitrobenzylique) : 600 (M+H) +.
EXEMPLES 2 A 7
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Suivant une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en partant du composé approprié de formule IVa où La est triphénylméthyle, on prépare les composés suivants de formule I (où A 1 est un radical de formule partielle IIa) avec des rendements de 52 à 92 %.
(Exemple 2) : chlorhydrate de 2, 6-diméthyl-4-[N-méthyl-N-
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(2'- (lH) tétrazol-5-yl)-biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine, sous forme d'un solide, P. F. 222 à 226 C ; RMN (d6-DMSO/d4-acide acétique) : 2,41, 2,46 (d de s, 3H), 2,56, 2,58 (d de s, 3H), 3,17, 3,32 (d de s, 3H), 4,85, 5,05 (d de s, 2H), 6,75, 6,9 (d de s, 1H), 7,05-7, 4 (m complexe, 4H), 7,45-7, 8 (m complexe, 4H) ; spectre de masse (+ve FAB, glycérol-méthanol) : 375 (M+H) + ; microanalyse pour C21H21N7. HCl :
Calculé : C, 61,8 ; H, 5,44 ; N, 24, 0 %.
Trouvé : C, 61,3 ; H, 5,2 ; N, 26, 6 %.
(Exemple 3) : chlorhydrate de 2-éthyl-4- [ (2'- (lH-tétrazol-5- yl) biphényl-4-ylméthyl) amino]-5, 6,7, 8-tétrahydroquinazoline, sous forme d'un solide, P. F. 277 à 2780C RMN (d6-DMSO) : 1, 19 (t, 3H), 1,78 (m, 4H), 2, 38 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,74 (q, 2H), 4,70 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 9,05 (t, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB méthanol-alcool nitrobenzylique) : 412 (M+H) + ; microanalyse pour C24H25N7.HCl :
Calculé : C, 64,3 ; H, 5,8 ; N, 21, 9 %.
Trouvé : C, 64,1 ; H, 5,9 ; N, 21, 8 %.
(Exemple 4) : chlorhydrate de 2, 6-diméthyl-5-iodo-4-[ (2'- (lH-tétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidinesous forme d'un solide P. F. 221 à 223 C ; RMN (d6-DMSO) : 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,72 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,64 (m, 4H), 8, 92 (t large, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB, DMSO-glycérol) : 484 (M+H) + ; microanalyse pour CHgIN. HCl :
Calculé : C, 46,2 ; H, 3,7 ; N, 18, 9 %.
Trouvé : C, 45,8 ; H, 3,7 ; N, 18, 6 %.
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(Exemple 5) : chlorhydrate de 2-éthyl-4-[(2'-(1H-tétrazol-5yl) biphényl-4-ylméthyl)-amino] quinazoline sous forme d'un solide P. F. 256 à 257 C ; RMN (d6-DMSO) : 1,31(t, 3H), 2,93(q, 2H), 4,95(d, 2H), 7, 07 (d, 2H), 7, 37 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,88 (d, 1H), 8, 00 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 10, 83 (t, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB, DMSO-méthanol-alcool nitrobenzylique) : 408 (M+H) T ; microanalyse pour C24H21N7.HCl. 0, 2 5CH30H :
Calculé : C, 64, 4 ; H, 5, 1 ; N, 21, 7 %.
Trouvé : C, 64,3 ; H, 5, 0 ; N, 21, 6 %.
(Exemple 6) : chlorhydrate de 2, 6-diéthyl-5-ido-4-[(2'-(1H-
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tétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine sous forme d'un solide, P. F. 226 à 229OC ; RMN (d6-DMSO) : 1, 18 (d de t, 6H), 2, 80 (d de q, 4H), 4, 7 (d, 2H), 7, 05 (d, 2H), 7, 27 (d, 2H), 7, 85 (m, 4H), 8,9 (s large, lH) ; spectre de masse (+ve FAB, DMSO-alcool nitrobenzylique) : 512 (M+H) -1- ;
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H IN,. HCl microanalyse pour CHINy.. HCl :
Calculé : C, 48, 2 ; H, 4,2 ; N, 17, 9 %.
Trouvé : C, 48, 6 ; H, 4, 2 ; N, 17, 8 %.
(Exemple 7) : 2,4-diéthyl-8-[(2'-(1H-tétrazol-5-yl) biphényl- 4-ylméthyl) pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one sous forma d'un solide, P. F. 214 à 215OC ; RMN (d6-DMSO) : l, 26 (d de t, 6H), 2, 89 (q, 2H), 3, 05 (q, 2H), 5,53 (s, 2H), 6, 72(d, 1H), 7,01(d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7, 56 (m, 4H), 8, 21 (d, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB ; méthanol-alcool nitrobenzylique) : 438 (M+H) + ; microanalyse pour C25H23N7O.0,5H2O :
Calculé : C, 67,2 ; H, 5, 4 ; N, 21, 9 %.
Trouvé : C, 67,1 ; H, 5, 4 ; N, 25,1 %.
Les composés de départ nécessaires de formule IV utilisés dans les exemples 2 à 7 correspondant au composé de départ A de l'exemple 1 sent obtenus avec des rendements
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de 30 à 75 % suivant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 1, partie (i), de la façon suivante : Exemple 2A) : 2, 6-diméthyl-4-[N-méthyl-N- (2'- (2-triphényl- méthyl-2H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine sous forme d'un solide, P.
F. 1550C (décomposition) ; RMN (CDC13) : 2,31 (s, 3H), 2, 51 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,6-6, 92 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,15-7, 4 (m complexe, 10H), 7,45 (m, 2H), 7,95 (m, lH) ; spectre de masse (+ve FAB, DMSO-méthanol-alcool nitrobenzylique) : 614 (M+H) +.
(Exemple 3A) : 2-éthyl-4[(2'-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5yl) biphényl-4-ylméthyl) amino]-5, 6,7, 8-tétrahydroquinazoline sous forme d'un solide, P. F. 190 à 192 C ; RMN (CDClg) : 1, 32 (t, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,74 (q, 2H), 4,5 (t large, 1H), 4,64 (d, 2H), 6,91 (m, 6H), 7,10 (s, 4H), 7,25 (m complexe, 10H), 7,48 (m, 2H), 7, 95 (m, 1H).
(Exemple 4A) : 2, 6-diméthyl-5-iodo-4 [ (2'-triphénylméthyl-2H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] pyrimidine sous forme d'un solide ; RMN (CDClg) : 2,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,62 (d, 2H), 5,55 (t large, 1H), 6,92 (m, 6H), 7,10 (m, 4H), 7, 26 (m complexe, 10H), 7,48 (m, 2H), 7,95 (m, 1H).
(Exemple 5A) : 2-êthyl-4- [ (2'- (2-triphénylmêthyl-2H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-ylméthyl) amino] quinazoline sous forme d'une mousse ; RMN (CDC13) : l, 39 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 4,79 (d, 2H), 5,55 (t large, 1H), 6,90 (m, 6H), 7,26 (m complexe, 15H), 7,41 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (m, 1H).
(Exemple 6A) : on ajoute de la 4-amino-2, 6-diéthyl-5iodopyrimidine (320 mg) à un mélange de t-butylate de potassium (130 mg) et de 1,4, 7,10, 13,16hexaoxacyclooctadécane (20 mg) dans du THF (25 ml) et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute une solution de 5-[2- (4'-bromométhylbiphényl) ]-2-triphénylméthyl-2H- tétrazole (111 mg) dans du tétrahydrofuranne (THF) (2 ml)
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et on agite le mélange pendant 4 heures. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche aqueuse, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits organiques combinés.
On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'éther diéthylique-hexane (2 : 3 v/v) pour obtenir la2, 6-diéthyl-5-iodo-4-[2'-(2-triphénylméthyl-2H-tétrazol- 5-yl) biphényl-4-ylméthyl)-amino]pyrimidine sous forme d'une mousse ; RMN (CDClg) : 1, 25 (double t, 6H), 2, 82 (d de q, 4H), 4, 36 (d, 2H), 5,68 (s large, 1H), 6,92 (m, 6H), 7,09 (s, 4H), 7,26 (m complexe, 8H), 7, 38 (m, 2H), 7,47 (m, ZH), 7,95 (m, lE).
(Exemple 7A) : on obtient la 2, 4-diéthyl-8- [ (2'- (2- triphénylméthyl)-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)]- pyrido [2, 3-d] pyrimidine-7 (8H)-one suivant un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 6A, sous la forme d'un solide ; RMN (CDC13) : 1, 35 (t, 6H), 3,0 (d de q, 4H), 5,60 (s, 2H),
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6, 69 (d, 1H), 6, 93 (m, 6H), 7, 04 (d, 2H), 7,35 (m complexe, 14H), 7, 33 (d, 1H), 7,89 (m, 1H).
Les composés de départ nécessaires de formule V utilisés dans les exemples 2 à 4 correspondant au composé B dans l'exemple 1 sont obtenus de la façon suivante : (Exemple 2B) : On ajoute une solution 8Mde mêthylamine dans de l'éthanol (6,2 ml) à une solution de 6-chloro-2, 4diméthyl-pyrimidine (1, 42 g) (obtenue comme décrit dans Chem. Ber., 1902,35, 1576) dans de l'éthanol (5 ml) et on agite le mélange pendant 16 heures. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu au partage entre une solution 0, 25M de carbonate de sodium (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (25 ml). On sépare la phase aqueuse e on l'extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml.
On lav les extraits organiques combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche. On chasse le solvant
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par évaporation et on triture le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 2, 6-diméthyl-4- (N-méthylamino) - pyrimidine (1,07 g), sous forme d'un solide jaune pâle ; RMN (CDCl3) : 2,33 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,09 et 2,92 (deux s, 3H), 5,2 (s large, lH), 6,00 (s, lH) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 138 (M+H) +.
(Exemple 3B) : (i) On ajoute une solution de chlorhydrate de propionamidine (2,7 g) dans de l'éthanol (25 ml) à une solution de sodium (600 mg) dans de l'éthanol (25 ml) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute du cyclohexanone-2-carboxylate d'éthyle (4,25 g) et on agite le mélange pendant deux jours, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On chasse le solvant par évaporation et on ajoute de la glace au résidu. On extrait le mélange ensuite à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On soumet les extraits combinés à un lavage avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche (MgSO).
On chasse le solvant par évaporation et on triture le résidu dans de l'hexane. On collecte le solide résultant par filtration pour obtenir la 4-hydroxy-2-éthyl-5, 6, 7, 8tétrahydroquinazoline (C) (1,1 g), sous forme d'un solide, P. F. 199 à 200 C ; RMN (CDC13) : 1, 33 (t, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 12,5 (s large, lH) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 179 (M+H) +.
(ii) On chauffe une solution du composé C (100 mg) dans de l'oxychlorure de phosphore (2 ml) au reflux pendant 45 minutes. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on en chasse les constituants volatils par évaporation. On ajoute de la glace au résidu et on alcalinise le mélange avec du bicarbonate de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait (MgSO). On chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 4-chloro-2-éthyl-5, 6,7, 8-tétrahydroquinazoline (D) (92 mg) sous forme d'un solide à bas point de fusion ;
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RMN (CDCl) : 1, 33 (t, 3H), 1, 66 (m, 4H), 2, 69 (m, 2H), 2, 85 (m, 4H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 196, 198 (M+H) +.
(iii) On ajoute du composé D (4,7 g) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (50 ml) et on chauffe le mélange à 135 C pendant 12 heures dans un tube scellé. On chasse les constituants volatils par évaporation et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la couche organique et on en chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyleméthanol (9 : 1 v/v) pour obtenir la 4-amino-2-éthyl-5, 6, 7, 8tétrahydroquinazoline (2,1 g), sous forme d'un solide, P. F.
1840C ; RMN (d6-DMSO) : l, 15 (t, 3H), 1, 7 (m, 4H), 2,25 (s large, 2H), 2,5 (m, 4H), 6,25 (s large, 2H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 178 (M+H) +.
(Exemple 4B) : On ajoute du bis (trifluoroacétoxy)iodobenzène (4,3 g) et de l'iode (1, 27 g) à une solution de 4-amino-2, 6diméthylpyrimidine (1,23 g) dans du dichlorométhane (30 ml) et du méthanol (70 ml) et on agite le mélange pendant 16 heures. On chasse le solvant par évaporation et on ajoute une solution à 5 % de métabisulfite de sodium (50 ml) au résidu. On alcalinise le mélange avec du bicarbonate de sodium et on recueille le solide résultant par filtration pour obtenir la 6-iodo-2, 4-diméthylpyrimidine (1, 5 g), sous la forme d'un solide jaune, P. F. 133-134OC ; RMN (d6-DMSO) : 2,26 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 6,73 (s large, 2H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 250 (M-fH) *.
(Exemple 5B) : (i) On chauffe un mélange de 2-aminobenzamide (13,6 g), de propionylacétate de méthyle (26,6 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (150 mg) dans du benzène (200 ml) au reflux pendant 6 heures en éliminant l'eau par azéotropie. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et en en chasse le solvant par évaporation. On
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dissout le résidu dans un mélange eutectique diphényle-éther diphénylique (1 : 2,77 v/v) (10 ml) et on ajoute la solution à un mélange eutectique au reflux diphényle-éther diphénylique (1 : 2,77 v/v) (40 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes, puis on le refroidit jusqu'à la température ambiante. On ajoute de l'hexane (200 ml), puis on décante le mélange pour laisser subsister un résidu solide.
On lave le résidu à l'hexane (2 x 200 ml) et on le recueille par filtration pour obtenir la 2-éthyl-4hydroxyquinazoline (C) (16,9 g), sous forme d'un solide brun, P. F. 199 à 201 C ; RMN (d6-DMSO) : 1, 25 (t, 3H), 2,64 (q, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 12,12 (s large, 1H).
(ii) On chauffe une solution du composé C (1 g) dans de l'oxychlorure de phosphore (12 ml) au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange à la température ambiante et on en chasse les constituants volatils par évaporation.
On ajoute de la glace au résidu et on alcalinise le mélange avec du carbonate de potassium. On extrait le mélange à l'éther (2 x 10 ml) et on sèche (MgSO) les extraits combinés. On ajoute du charbon actif décolorant à la solution éthérée, puis on sépare le charbon par filtration.
On chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 4-chloro-2-éthylquinazoline (D) (500 mg), sous forme d'un solide jaune ; RMN (CDCl) : 1, 4 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,64 (m, lH), 7,98 (m, 2H), 8,23 (dd, 1R) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 192,194 (M+H) +.
(iii) On ajoute du composé D (600 mg) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (25 ml) et on chauffe le mélange à 1800C pendant 18 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium (25 ml) au résidu.
On recueille le solide résultant par filtration pour obtenir la 4-amino-2-éthyl-quinazoline (B) (250 mg), sous forme d'un solide blanc cassé, P. F. 214 à 216 C (décomposition) ;
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RMN (CDCl3) : l, 39 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 5,53 (s large, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,75 (m, 3H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 174 (M+H) +.
(Exemple 6B) : (i) on ajoute de la 4-chloro-2, 6-diéthylpyrimidine (0,86 g) (obtenue comme décrit dans J. Chem.
Soc., 1963,5642) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (50 ml) et on chauffe le mélange à 1350C pendant 16 heures dans un tube scellé. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on en chasse le solvant par évaporation. On triture le résidu dans de l'éther diéthylique (3 x 2,5 ml) pour obtenir le chlorhydrate de 4-amino-2, 6-diéthylpyrimidine (C) (0,57 g), sous forme d'un solide blanc cassé ;
EMI40.1
RMN (d6-DMSO) : l, 18 (d de t, 6H), 2, 55 (q, 2H), 2, 66 (q, 2H), 7, 6 (s large, lH) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 152 (M+H) +.
(ii) Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 43, mais à partir du composé C, on obtient avec un rendement de 38 % la 4-amino-2, 6-diéthyl-5- iodopyrimidine sous forme d'un solide ; RMN (CDCl) : l, 28 (d de t, 6H), 2,71 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 5,42 (s large, 2H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 273 (X+H) +.
(Exemple 7B) : (i) On ajoute de l'iode (20,3 g) à une solution de 2,6-diéthyl-4-hydroxypyrimidine (15,2 g) (obtenue comme décrit dans J. Chem. Soc., 1963, 5642) dans une solution d'hydroxyde de sodium 1M (105 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures. On collecte le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir la 2, 6-diéthyl-4-hydroxy-5-iodopyimidine (C) (14,6 g) sous forme d'un solide blanc cassé, P. F. 166 à 168OC ; RMN (d6-DMSO) : 1, 13 (d de t, EH), 2, 51 (q, 2H), 2, 70 (q, 2H), 12, 53 (s large, lH) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 279 (M+H +.
(ii) On chauffe un mélange du composé C (555 mg), d'acrylate d'éthyle (0,33 ml), d'acétate de palladium (II)
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(50 mg) et de triéthylamine (1 ml) dans du DMF (3 ml) à 1200C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le triture dans une solution saturée de carbonate de sodium. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le 3- [ (2, 6-diéthyl-4-hydroxy) pyrimidin-5-yl]acrylate d'éthyle (D) (200 mg) sous forme d'un solide blanc cassé, P. F. 171 à 174 C ; RMN (CDCl) : l, 33 (t de t, 9H), 2,80 (d de q, 4H), 4,26 (q, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,70 (d, 1H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 268 (M+NH4) +, 251 (M+H) +.
(iii) On chauffe une solution du composé D (1 g) dans de l'oxychlorure de phosphore (10 ml) au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange à la température ambiante et on chasse les constituants volatils par évaporation. On ajoute de la glace au résidu et on alcalinise le mélange ensuite avec du carbonate de potassium. On extrait le mélange à l'éther (3 x 50 ml) et on sèche (MgS04) les extraits combinés.
On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à 11 acétate d'éthyle-hexane (1 : 9 v/v) pour obtenir le 3- [ (4- chloro-2,6-diéthyl) pyrimidin-3-yl]acrylate d'éthyle (E) (720 mg) sous forme d'une huile ; RMN (CDClg) : 1, 32 (t de t, 9H), 2,89 (d de q, 4H), 4,30 (q, 2H), 6,35 (d, 1H), 7, 71 (d, 1H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 268,270 (M+H) .
(iv) On ajoute du composé E (700 mg) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (50 ml) et on chauffe le mélange à 1200C pendant 12 heures dans un tube scellé.
On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on chasse le solvant par évaporation. On triture le résidu avec de l'acétone et on sépare le solide par filtration, puis on le rejette. On concentre le filtrat par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair pour obtenir le 3-[ (4-amino-2, 6-diéthyl) pyrimidin-5-yl]acrylate d'éthyle (F) (220 mg) sous forme d'une huile ;
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RMN (CDCl3) : 1,30(t de t, 9H), 2, 73 (d de q, 4H), 4,28 (q, 2H), 5,07 (s large, 2H) ; 6,29 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 250 (M+H) +.
(v) On ajoute du composé F (50 mg) à une solution de sodium (18 mg) dans de l'éthanol (10 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on en chasse le solvant par évaporation. On ajoute une solution saturée de chlorure de sodium (10 ml) au résidu et on acidifie le mélange jusqu'à pH 4 avec une solution d'acide citrique im. On extrait le mélange ensuite avec du dichlcrométhane (2 x 10 ml) et on sèche (MgS04) les extraits combinés.
On chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 2,4-diéthyl- pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7 (8H)-one (B) (22 mg), sous forme d'une mousse ; RMN (CDC13) : 1, 37 (t, 6H), 3, 01 (d de q, 4H), 6,66 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,57 (s large, 1H) ; spectre de masse (CI, ammoniac) : 204 (M-H)".
EXEMPLES 8 A 11
Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1, mais à partir du composé approprié correspondant au composé de départ A de l'exemple 1, cn obtient les composés suivants avec des rendements de 53 à 85 %.
EMI42.1
(Exemple 8) : chlorhydrate de 2, 4-diéthyl-8- [ (2'- (lHtétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)-méthyl]-5, 6, 7, 8-tétrahydro- pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one sous forme d'un solide, P. F.
240 à 241OC ; RMN (d-DMSO) : l, 2 (dt, 6H), 2,85 (m, 6H), 2,99 (q, 2H), 5,22 (s, 2H), 7, 01 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7, 60 (m, 4H) ;
EMI42.2
spectre de masse (+ve FA3, méthanol-alcool nitrobenzylique) : 462 (M+Na)", 440 (M-rH)" ; microanalyse pour C2HHN. 0. 1, OHC1. 0, 1 (CH, ;) 0 : 25 27 7 51 2 Calculé : C, 62, 1 ; H, 5, 5 ; N, 19, 9 %.
Trouvé : C, 62, 4 ; H, 5, 5 ; N, 19, 7 %.
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EMI43.1
(Exemple 9) : chlorhydrate de 2/6-diéthyl-5- (4-méthylphényl) -4-[ (2'- (ltl-tétrazol-5-yl) méthylamino]pyrimidine sous forme d'un solide, P. F. 246 C ; RMN (d6-DMSO) : 1, 05 (t, 3H), 1, 24 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 4, 60 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,20 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7, 48 (m, 4H), 8, 30 (t, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB, méthanol-alcool nitrobenzylique) : 476 (M+H) + ; microanalyse pour CHN. 1, 0HCl :
Calculé : C, 68, 0 ; H, 5,9 ; N, 19, 1 %.
Trouvé : C, 67,9 ; H, 6,0 ; N, 19, 3 %.
(Exemple 10) : chlorhydrate de 2, 6-diéthyl-5-(phénylméthyl)- 4-[(2'-(1H-tétrazol-5-yl)méthylamino]pyrimidine sous forme d'un solide, P. F. 202 à 203OC ; RMN (d6-DMSO) : 1, 02 (t, 3H), 1, 15 (t, 3H), 2,5 (q, 2H), 2, 55 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,07 (d, 4H), 7,2 (m, 3H), 7,55 (m, 5H) ; spectre de masse (+ve FAB, méthanol-alcool nitrobenzylique : 476 (M+H)" ; microanalyse pour C29H29N7.1,0HCl.1,0H2O :
Calculé : C, 70, 5 ; H, 6, 3 ; N, 19, 8 %.
Trouvé : C, 70,4 ; H, 6,4 ; N, 19, 6 %.
(Exemple 11) : chlorhydrate de 2, 4-diéthyl-8-[ (21- (lH- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)-méthyl]-5, 6,7, 8-tétrahydropyrido [2, 3-d] pyrimidine sous forme d'un solide, P. F. 255 à 256OC ; RMN (d6-DMSO) : l, 20 (dt, 6H), 1,88 (m, 2H), 2, 70 (m, 6H), 3, 55 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,60 (m, 4H) ; spectre de masse (+ve FAB, méthanol-alcool nitrobenzylique) : 426 (M+H) + ; microanalyse pour C25N27N5.1,0.HCl. 0,15 (C2H5) 20 :
Calculé : C, 64,3 ; H, 6,0 ; N, 20, 5 %.
Trouvé : C, 64,1 ; H, 5, 9 ; N, 20, 1 %.
Les composés de départ nécessaires de formule IVa utilisés dans les exemples 8 à 11 correspondant au composé
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de départ A de l'exemple 1 sont obtenus avec des rendements de 28 à 75 % de la façon suivante : (Exemple 8A) : Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 6A, on obtient la 2, 4-diéthyl-8-[ (2'- (2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl]- 5,6, 7, 8-tétrahydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one sous forme d'une mousse ; RMN (CDClg) : 1, 24 (t, 3H), 1, 32 (t, 3H), 2,8 (m, 8H), 5,26 (s, 2H), 6,9 (m, 6H), 7,03 (d, 2H), 7,28 (m complexe, 12H), 7,45 (m, 2H), 7,89 (m, 1H).
(Exemple 9A) : Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 6A, on obtient la 2, 6-diéthyl-5- (4- méthylphényl)-4-[(2'-2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5- yl) biphényl-4-yl) méthylamino]-pyrimidine sous forme d'une mousse ;
EMI44.1
RMN (CDCl3) : 1, 10 (t, 3H), 1, 35 (t, 3H), 2, 36 (s, 3H), 2, 40 (q, 2H), 2,83 (q, 2H), 4,95 (d, 2H), 4,6 (s large, H), 6,90 (m complexe, 8H), 7,05 (m complexe, 7H), 7,25 (m complexe, 9H), 7,45 (m, 2H), 7,90 (m, 1H).
(Exemple 10A) : Suivant un mode opératoire analogue à celui
EMI44.2
décrit dans l'exemple 6A, on obtient la 2, 6-dié-thyl-5- (phánylméthyl) -4-[2- (2-riphénylméthyl-2H-tétrazcl-5- yl) biphényl-4-yl) méthylamino]-pyrimidine sous forme d'une mousse ; RMN (CDCl3) : 1, 31 (dt, 6H), 3, 0 (s large, 4H), 3,81 (s, 1H), 4,57 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,90 (m complexe, 6H), 7,00 (m complexe, 4H), 7,10 (s, 1R), 7,26 (m complexe, 11H), 7,50 (m, 3H), 7, 91 (m, 1H) ; spectre de masse (-t-ve FAB, DMSO-alcoo2. nitrobenzylique : 718 (M+H)'.
(Exemple l1A) : Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1, partie (i), on obtient la 2,4-
EMI44.3
diétyl-8-[21- (2-triphénylméthyl-2H-tétrazol-5-yl) biphénylL 4-yl) méthyl]-5, 6, 7, 8-tétrahydropyrido [2, 3-d]-pyrimidine sous forme d'une mousse ; RMN (CDCl3) : 1, 25 (dt, 6R), 1,8 (m, 2H), 2, 59 (m, 4H), 2,72 (q,
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2H), 3,13 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,9 (m, 6H), 7,07 (s, 3H), 7,15-7, 5 (m complexe, 14H), 7,92 (m, 1H) ; spectre de masse (+ve FAB, méthanol-alcool nitrobenzylique) : 668 (M+H) +.
Les composés de départ nécessaires de formule V utilisés dans les exemples 8 à 11 correspondant au composé B de l'exemple 1 sont préparés de la façon suivante : (Exemple 8B) : (i) On soumet une solution de 3-[4-amino-2, 6- diéthyl) -pyrimidin-5-yl]acrylate d'éthyle (100 mg) dans de l'éthanol (6 ml) à l'hydrogénation catalytique sur du palladium à 30 % sur charbon. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, on sépare le catalyseur par filtration sur de la terre de diatomées.
On chasse le solvant du filtrat par évaporation pour obtenir le 3- [ (4-amino-2, 6diéthyl) pyrimidin-5-yl]propionate d'éthyle (B) (88 mg) sous forme d'une huile ; RMN (CDC13) : 1, 18 (m, 9H), 2,6 (m, 8H), 4,09 (q, 2H), 5,09 (s large, 2H) ; spectre de masse : (ionisation chimique, ammoniac) : 252 (M+H) +.
(ii) On ajoute du sodium métallique (27 mg) à une solution du composé B (290 mg) dans de l'éthanol (15 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu au partage entre de l'eau (5 ml) et de l'acétate d'éthyle (20 ml). On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (20 ml). On sèche (MgS04) les solutions organiques combinées et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 2, 4-diéthyl-5, 6,7, 8tétrahydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one (C) (205 mg) sous forme d'un solide rose pâle, P. F. 93 à 96 C ; RMN (CDCl) : l, 30 (dt, 6H), 2,86 (m, 8H), 8,02 (s large, 2H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 206 (M+H) +.
(Exemple 9B) : (i) On chauffe une solution de 2,6-diéthyl-4hydroxy-5-iodopyrimidine (1,0 g) dans de l'oxychlorure de
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phosphore (10 ml) au reflux pendant 2 heures. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on en chasse les constituants volatils par évaporation. On ajoute de l'eau (1CO ml) au résidu et on alcalinise la mélange avec du carbonate de potassium solide. On extrait le mélange à l'éther (2 x 50 ml) et en sèche (MgS04) les extraits organiques combinés. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 4-chloro-2, 6-diéthyl-5-iodopyrimidine (C) (1, 01 g) ; RMN (CDClg) : 1, 31 (dt, 6H), 2,94 (dq, 4H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 296,298 (M+H) +.
(ii) On chauffe un mélange du composé C (0, 72 g), d'acide 4-méthylphényl-boronique (0, 35 g), de tétrakis- (triphénylphosphine) palladium (86 mg), de solution saturée de bicarbonate de sodium (12 ml) et de toluène (40 ml) au reflux pendant 6 heures. On refroidit le mélange jusqu'à température ambiante et on sépare la phase organique. On extrait la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle et on sèche (MgS04) les phases organiques combinées, puis on en chasse le solvant par évaporation.
On purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthylehexane (1 : 9 v/v) pour obtenir la 4-chloro-2, 6-diéthyl-5- (4- méthylphényl) pyrimidine (D) (0, 42 mg) sous forme d'un solide ;
EMI46.1
RMN (CDC13) : 1, 13 (t, 3H), 1, 39 (t, 3H), 2, 56 (q, 2H), 2, 97 (q, 2H), 7, 10 (d, 2H), 7, 27 (d, 2H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 261 (M"-H) +.
(iii) On ajoute du composé D (0, 40 g) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (10 ml) et on chauffe le mélange à 1500C pendant 12 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on soumet le résidu au partage entre une solution saturée de bicarbonate de sodium (5 ml) et de l'acétate. d'éthyle (2J ml). : n sépare la couche aqueuse, cn l'extrait à l'acétate d'éthyle (20 ml)
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et on sèche (MgSO,) les extraits organiques combinés. On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle pour obtenir la 4-amino-2, 6-diéthyl-5- (4-méthylphényl) - pyrimidine (E) (0,2 g) sous forme d'un solide, P.
F. 110 à 114 C ; RMN (CDC13) : 1, 10 (t, 3H), l, 35 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,78 (q, 2H), 4,62 (s large, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,27 (d, 2H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 242 (M+H)-\ (Exemple 10B) : (i) On ajoute du bromure de benzyle (1,18 ml) à une suspension de poudre de zinc (1,0 g dans du THF (25 ml) contenant du dibromoéthane (20 mg) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de la 4-chloro-2, 6-diéthyl-5-iodopyrimidine (0,9 g) et du tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0,1 g), puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures sous atmosphère d'argon. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on sépare les substances insolubles par filtration.
On extrait le filtrat avec une solution saturée d'acide éthylènediaminetétracétique, on sépare la phase organique et on la sèche (MgSO). On chasse les constituants volatils par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle-hexane (1 : 9 v/v) pour obtenir la 4-chloro-2,6- diéthyl-5- (phénylméthyl) pyrimidine (C) (0,5 g) sous forme d'une huile ; RMN (CDCl) : l, 19 (t, 3H), 1, 38 (t, 3H), 2,74 (q, 2H), 2,93 (q, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,27 (m, 3H).
(ii) On ajoute du composé C (0,5 g) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol (15 ml) et on chauffe le mélange à 1500C pendant 18 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie éclair avec élution à l'acétate d'éthyle pour obtenir la 4-amino-2, 6-diéthyl-5-
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(phénylméthyl) pyrimidine (0,15 g) sous forme d'une huile ; RMN (CDCl3) : 1, 28 (dt, 6H), 2,77 (dq, 4H), 3,91 (s, 2H), 4, 67 (s large, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (m, 3H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 242 (M+H)+.
(Exemple 11B) : On ajoute une solution de 2, 4-diéthyl- 5,6, 7, 8-tétrahydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-one (205 mg) dans du THF (5 ml) goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (40 mg) dans du THF (10 ml).
On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'argon. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on y ajoute une solution 1M d'hydroxyde de sodium (1 ml). On chasse les constituants volatils par évaporation et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'eau (5 ml). On sépare la couche organique et on la sèche (MgSO.). On chasse le solvant par évaporation pour obtenir la 2,4diéthyl-5, 6,7, 8-tétrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine sous forme d'un solide ; RMN (CDCl) : l, 23 (dt, 6H), 1, 94 (m, 2H), 2,62 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 5,22 (s large, 1H) ; spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac) : 192 (M+H) .
EXEMPLE 12 (Note : toutes les parties sont en poids)
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des fins thérapeutiques ou prophylactiques aux animaux à sang chaud, par exemple l'être humain, sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques, dont des exemples typiques sont les suivants :
a) Capsule (pour administration orale) Constituant actif 20 Lactose en pcudre 578, 5 Stéarate de magnésium 1,5 b) Comprimé (pour administration orale) Constituant ac-c. if * 50
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Cellulose microcristalline 400 Amidon (prégélatinisé) 47,5 Stéarate de magnésium 2,5 c) Solution injectable (pour administration intraveineuse) Constituant actif * 0, 05-1, 0 Propylène glycol 5,0 Polyéthylène glycol (300) 3, 0-5, 0 Eau purifiée pour faire 100 % d) Suspension iniectable (pour administration intramusculaire) Constituant actif *-0, 05-1, 0 Méthylcellulose 0,5 Tween 80 0,05 Alcool benzylique 0, 9 Chlorure de benzalkonium 0,1 Eau purifiée pour faire 100 % Note :
Le constituant actif * peut typiquement être un exemple décrit ci-dessus et est présenté avec avantage sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, comme le chlorhydrate. Les compositions en comprimés et capsules peuvent être enrobées de manière classique pour modifier ou ralentir la dissolution du constituant actif. Par exemple, elles peuvent être munies d'un enrobage classique propre à la digestion intestinale.
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Schéma 1
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Note : R'= alcoyle inférieur ; Rx et Ry sont des substituants facultatifs Páactifs : a) éthylate de sodium, éthanol, température ambiante
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b) acide 2-toluènesulfonique, benzène, reflux avec élimination azéotropique de l'eau ; chauffage c) POClg, reflux d) RNH., éthanol, température ambiante jusqu'à 1800C e) bis (trifluoroacétoxy) iodobenzène, 12'CH2C12/MeOH f) tétrakis (triphénylphosphine) palladium, triéthylamine, diméthoxyéthane g) acrylate d'êthyl, acétate de Pd (II), Et3N, 120 C, DMF h) éthylate de sodium, éthanol, reflux i) hydrogénation, palladium sur charbon.