JP6278416B2 - 置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用 - Google Patents

置換４−ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、置換4-ピリドン及びそれらの好中球エラスターゼ活性阻害薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患及び尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫及びアレルギー障害、同種移植片拒絶、及び腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防用薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
背景情報
下記参考文献は、2-ピリドン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO04043924、WO05026123、WO05026124、WO06098683、WO06098684、WO07129962、WO10094964、WO11039528。
下記参考文献は、2-ピラジノン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO07129963、WO09061271、WO09058076、WO11110852。
好中球エラスターゼの種々の阻害薬に関する概説についてはP. Sjo(Future Med. Chem.2012, 4, 651-660)を参照されたい。
発明の概要
好中球エラスターゼは、29kDaのセリンプロテアーゼである。それは骨髄前駆細胞で発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵されており、それは細胞活性化によって放出される。NEの基質は下記細胞外マトリックスの主要素に属する：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカン。好中球エラスターゼ活性はECMの分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の遊走と走化性を増やし、凝固及び線維素溶解経路の成分(PAI-1及びTFPI)を直接生じさせる。好中球エラスターゼの活性上昇はいくつかの器官の慢性炎症性及び線維性疾患と関係がある。従って好中球エラスターゼの阻害薬は、COPD、線維症、癌その他の様々な疾患の治療に重要な役割を果たすであろう。
本発明の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、酵素阻害アッセイで最大半量阻害濃度(IC50)によって決定されるように、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばT. Stevens et al., J. Pharm. Exp. Ther. 339, 313-320 (2011)に記載されているように、血漿又は全血アッセイで最大半量有効濃度(EC50)によって決定されるように好適な阻害効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばTremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002)又はT. Stevens et al.(J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、例えばマウスのヒト好中球エラスターゼ誘発肺損傷モデルで最大半量有効用量(ED50)によって決定されるように好適なin vivo効力を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitroミクロソームアッセイで好適な代謝安定性を示す。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその中の参考文献に記載されているように代謝安定性についてのin vitro肝細胞アッセイで好適な代謝安定性を示す。
in vitro試験システムでの代謝安定性の改善は、肝臓内で代謝的変換が減少するので、in vivoクリアランス(CL)の低減につながると予想される。薬物動態方程式CL／F経口＝用量／AUC(F経口：経口バイオアベイラビリティ、AUC：曲線下面積)に基づき、in vivoクリアランスの低減は、薬物のより高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 26及びその中の参考文献に記載されているように浸透性についてのin vitro Caco-2細胞層法で好適な浸透性を示す。経口薬物では、浸透性の改善は、腸管内でより高い割合の薬物が吸収されることにつながり、それ故に、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 25及びその中の参考文献に記載されているように動態学的又は熱力学的溶解度法で好適な水溶解度を示す。経口薬物では、水溶解度の改善は、腸管内でより高い割合の薬物が吸収されることにつながり、より高い用量正規化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)はいくつかの点で有利であり得る：(1)効力のために特定の全身曝露(AUC)を達成する必要がある場合、より少ない量で薬物を投与することができる。投薬量が少ないほど患者に対する薬物負荷(親薬物及びその代謝物)が低く、副作用を起こす可能性が少なく、薬物製品の製造コストが低いという利点を有する。(2)比較的高い用量正規化全身曝露(AUC)は、同用量を投与したときに薬物の効力の上昇又は作用のより長い持続時間をもたらすことができる。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な代謝安定性、好適な浸透性及び好適な水溶解度を示す。従って、本発明のいくつかの化合物は、好適な薬物動態学的(PK)特性、特に好適な全身曝露(曲線下面積、AUC)を示すと予想される。
本発明のいくつかの化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好適な薬物動態学的(PK)特性を示す。PK特性は、前臨床動物種、例えばマウス、ラット、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルで決定可能である。例えば下記パラメータによって化合物のPK特性を表すことができる：平均滞留時間(MRT)、排泄半減期(t1/2)、分布容積(VD)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、経口投与後バイオアベイラビリティ(F経口)。
発明の詳細な説明
下記式1
Figure 0006278416
 1
（式中、
Aはフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、又は
2つの縮合した5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S、(O)2S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）の環系であり；
R1aはH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、NC-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-、C1-4-ハロアルキル-(O)S-、C1-4-ハロアルキル-(O)2S-、H2N(O)2S-、R1a.1-C1-4-アルキル-、R1a.1であり；
R1a.1は5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；任意にO=又はC1-4-アルキル-で置換されていてもよく；
R1bはH、O=、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-又はC1-4-アルキル-、好ましくはH、F又はメチルであり；
或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC2-4-アルキレンであり；
R2はC1-6-アルキル-、C1-6-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される環であり；ここで、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
R3はC1-4-アルキル-であり；
R4はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；前記環の1つの各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びC3-6-シクロアルキル-であり；
R6はH、C1-4-アルキル-であり；
R7はH、C1-4-アルキル-であり；
或いはR6とR7が結合して炭素環式環を形成するC2-5-アルキレンである）
の化合物又はその塩。
好ましい実施形態
好ましくはAは、フェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）である。
好ましくはAは、2つの縮合した5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）である。
上記式1中、
Aがフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；
R1aがC1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-であり；
R1bがH、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-又はC1-4-アルキル-、好ましくはH、F又はメチルであり；
R2がC1-6-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-であり、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
R3がC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又は6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素がNから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；前記環の各要素は任意にC1-4-ハロアルキル-で置換されていてもよい、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；
R1aがC1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはH3C-(O)S-又はH3C-(O)2S-であり；
R1bがH、F又はメチルであり；
R2がC1-6-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-であり、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
R3がC1-4-アルキル-、好ましくはメチルであり；
R4が、任意にC1-4-ハロアルキル-、好ましくはHF2C-又はF3Cで置換されていてもよいフェニルである、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニルであり；
R1aがC1-4-アルキル-(O)2S-、好ましくはH3C-(O)2S-であり；
R1bがH、F又はメチルであり；
R2がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル又はsec-ブチル、好ましくはエチル又はi-プロピルであり；
R3がメチルであり；
R4が、任意にHF2C-又はF3C、好ましくはHF2C-で置換されていてもよいフェニルである、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；或いは
R1aがH、C1-4-アルキル-、NC-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、H2N(O)2S-、R1a.1-C1-4-アルキル-、R1a.1であり；
R1a.1が5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；任意にO=で置換されていてもよく；
R1bがH、ハロゲン又はC1-4-アルキル-、好ましくはH、F又はメチルであり；
或いはR1aとR1bが結合して炭素環式環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC2-4-アルキレンであり；
R2がC1-6-アルキル-、C1-6-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される環であり；ここで、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
R3がC1-4-アルキル-であり；
R4がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1又は2個の要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよい、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、チオフェニルであり；
R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル(imidazolidin-onyl)、ピロリジノン-H2C-、イミダゾール-H2C-であり；
R1bがHであり；
或いはR1aとR1bが結合して炭素環式環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC3-アルキレンであり；
R2がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-H2C-、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-H2C-であり、それぞれ任意にFから成る群より選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり、両方とも任意に、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよい、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、チオフェニルであり；
R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル、ピロリジノン-H2C-、イミダゾール-H2C-であり；
R1bがHであり；
或いはR1aとR1bが結合して炭素環式環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC3-アルキレンであり；
R2がエチル、n-プロピル、i-プロピル、1-メチル-プロピル、1-エチル-プロピル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラニルであり、それぞれ任意に1又は2個のFで置換されていてもよく；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり、両方とも好ましくはメタ位にて、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されている、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、チオフェニルであり；
R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル、ピロリジノン-H2C-、イミダゾール-H2C-であり；
R1bがHであり；
R2がi-プロピルであり；
R3がメチルであり；
R4がフェニル又はピリジニルであり、両方とも好ましくはメタ位にて、F2HC-、F3C-から成る群より選択される残基で置換されている、
式1の化合物又はその塩が好ましく、R5、R6及びR7は前記意味を有し、好ましくはそれらは全てHである。
上記式1中、
Aがフェニル又はピリジニルであり；
R1aがMe(O)2S-であり；
R1bがHであり；
かつR2、R3、R4、R5、R6及びR7が前記意味を有する、
式1の化合物が好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、R4は、式1の化合物との要素結合部R4に対してメタ位に上述の任意的置換を有する上記環の1つである。
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
Figure 0006278416
上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
Figure 0006278416
 上記化合物から、R4が下記であるものが好ましい。
Figure 0006278416
使用用語及び定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の指定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分(moieties)では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般的にHO、H2N、OS、O2S、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような単一基では、当業者は、分子への該基の付着点を基自体の自由原子価から知ることができる。2つ以上のサブ基を含む結合基では、最後に命名されたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着されるコア又は基にC1-3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても表している場合、いずれの矛盾があっても式が優先するものとする。サブ式ではアスタリスク、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基：
Figure 0006278416
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第3炭素原子に付着している）を表す。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル」基は下記基を表す。
Figure 0006278416
サブ式ではアスタリスク、破線又は点線を用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
下記用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わっていることを意味する。
本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防処置(prophylactic treatment)」又は「予防処置(preventive treatment)」は同義に、かつ前述の状態が発生するリスク、特に前記状態又は対応する既往症の高いリスク、特に糖尿病又は肥満症又は別の本明細書に記載の障害等の代謝障害を発症する高いリスクを有する患者のリスクを軽減するという意味に解釈すべきである。従って、本明細書で使用する場合、「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発症前の、疾患を発症するリスクのある個体の管理及びケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と闘うことであり、症状又は合併症の発症を妨げるか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発生を妨げるか又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記予防処置の成功は、前記状態のリスクのある患者集団において予防処置が行なわれない同等の患者集団と比べた前記状態の発生率の低下によって統計的に反映される。
「治療(treatment)」又は「治療(therapy)」という表現は、顕性、急性又は慢性形の前記状態の1以上を既に発症している患者の治療処置を意味し、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、できる限り状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は徴候の進行を遅延させるための原因療法が含まれる。従って、本明細書では、「疾患の治療」という表現は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は疾患、状態又は障害と闘うことである。治療は、疾患、状態又は障害を排除又は制御するためのみならず疾患、状態又は障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合の前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩を含めて）及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
請求項に係る環系A(例えばSA)において2つの残基R1aとR1bが「結合して炭素環式環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC2-4-アルキレン」であるとき、下記例SBと同様の環を意味し、この場合はR1aとR1bが互いにオルト位にある。
Figure 0006278416
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)体内で代謝プロセス後にそれを使用可能又は活性な形に変換するその作用を発揮する、薬物の不活性形、又は(ii)それ自治は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質(すなわち、不活性な前駆体)を意味する。
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物質の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝によって開裂可能であるか又は他の方法で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解によって又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、in vivoで迅速に変換されて親化合物を生成する。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステル及びアミド類似体がある。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の認容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の増加)、及び／又は副作用(例えば、毒性)の低減という目的で調合される。一般的に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は全く生物活性を持たず、通常の条件下では安定している。プロドラッグは、例えばA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に第5章: "Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特に309〜396ページ；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol.1及び172〜178ページ、949〜982ページ；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってそれらの内容全体をここに援用する）に記載されているもののような技術上周知の方法を利用して親化合物から容易に調製可能である。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、合理的な利益／危険比で釣り合っており、かつそれらの意図した用途、並びに可能な場合には双性イオン形に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
本明細書では「医薬的に許容できる」というフレーズを用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。例えば、該塩としてアンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2"-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜4又は6の整数(好ましくは4)である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「Cn-m-アルキレン」（nは整数2又は3であり、mは4又は5である）は、2〜5個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C2-4-アルキレンは、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を包含する。
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に用語「ハロ」が付加されると、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素と置き換わっている該アルキル又はシクロアルキル基を意味する。例としてH2FC-、HF2C-、F3C-が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜6の整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-6-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
環の要素とは、この環を形成している原子を意味する。従って、フェニル環は6個の要素を含有し、全て炭素原子である。ピロール環は5個の要素を含有し、4個の要素が炭素原子であり、残りの要素が窒素原子である。
用語「非芳香族ヘテロ環」は、N、(O-)N+、O又は(O)rS（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、4、5又は6個の環原子から成る飽和、一部飽和又は不飽和単環式環系を意味する。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該非芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基(radical)として描画していない。
Figure 0006278416
Figure 0006278416
用語「芳香族ヘテロ環」は、N、(O-)N+、O又は(O)rS（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、4、5又は6個の環原子から成る不飽和単環式環系を意味する。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基として描画していない。
Figure 0006278416
用語「2つの縮合した芳香族又は非芳香族ヘテロ環の環系」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、8〜14個の環原子、好ましくは8〜10個の環原子から成る飽和又は不飽和多環式環系（芳香族ヘテロ環系を含めて）を意味し、ここで、どのヘテロ原子も芳香族ヘテロ環の一部でない。この用語をヘテロ原子の量又は種類及び該芳香族ヘテロ環の可能なサイズのさらに詳細な定義と関連付けてある場合、詳細な定義は上記定義を限定している。
さらにこの用語は全ての可能な異性形を包含するように意図されている。従って、この用語には(特に限定されていない限り)下記典型的構造が含まれる。なお、各形態は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、これらの構造を遊離基として描画していない。
Figure 0006278416
下記例も用語「2つの縮合した芳香族又は非芳香族ヘテロ環の環系」で規定される用語群の一部であるが、「2つの縮合した芳香族ヘテロ環の環系」と呼ばれる部分群でもある。
Figure 0006278416
調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、かつ有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。好ましくは、本発明の化合物は、特に実験セクションで述べるように、さらに詳細に後述する調製方法に類似の様式で得られる。場合によっては、反応工程を行なう順序を変えてもよい。当業者には知られているが、本明細書には詳細に記載していない反応方法の変形を使用してもよい。下記スキームを検討すれば、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになるであろう。出発物質は商業的に入手可能であるか或いは文献又は本明細書に記載されている方法により調製可能であり、或いは類似又は同様のやり方で調製し得る。出発物質又は中間体のいずれの官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて反応シークエンス内の適切な段階で再び開裂可能である。
Figure 0006278416
出発物質IはUS2003/87940に記載されているように調製可能である。
中間体IIは、WO10133973及びUS2003/87940に記載されているように、出発物質Iを強塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、有機溶媒、例えばエタノール中でアミンR-NH2と共に加熱することによって調製可能である。反応は通常2〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
アミドカップリング(工程B、中間体II→中間体III、中間体IV→中間体V、中間体VI→本発明の化合物)は、アミドカップリング試薬、例えばO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又はプロピルホスホン酸無水物(PPA)の存在下、かつ塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,ヒューニッヒ塩基)又はN-メチル-モルホリンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)若しくはジメチルアセトアミド(DMA)又はその混合物中でカルボン酸中間体II、IV又はVIをアミンR’-NH2と反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃あり、室温が最も好ましい。或いは、カルボン酸中間体をUS2003/87940に記載されているように、例えばDMF中1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)で最初に活性化させた後、アミンR’-NH2と反応させることができる。
臭素化(工程C、X=Br、中間体II→中間体IV、中間体III→中間体V)は、有機溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はその混合物中で中間体II又はIIIを臭素化剤、例えば臭素又はN-ブロモスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ヨウ素化(工程C、X=I、中間体II→中間体IV、中間体III→中間体V)は、中間体II又はIIIを有機溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合物中でヨウ素化剤、例えばヨウ素、塩化ヨウ素(I-Cl)又はN-ヨードスクシンイミドと反応させることによって達成可能である。ハロゲン化反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃であり、室温が最も好ましい。
鈴木カップリング(工程D、中間体IV→中間体VI、中間体V→本発明の化合物)は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の存在下、かつ塩基、例えば、炭酸カリウム、バリウムジヒドロキシド又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン又はその混合物中、任意に水の存在下で中間体IV又はVをアリール又はヘテロアリールボロン酸R''-B(OH)2若しくは対応するボロン酸エステルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
本発明の化合物は、下記スキームに従い、4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸から出発して調製することもできる。上記のハロゲン化(工程C)後、上記の鈴木カップリング(工程D)に続いて上記のアミドカップリング(工程B)が中間体VIIを生じさせる。ピリドン窒素のアルキル化(工程E)は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、有機溶媒N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又はジメチルアセトアミド(DMA)中で中間体VIIをアルキル化剤、例えば臭化アルキル、ヨウ化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキル又は硫酸ジアルキルと反応させることによって達成可能である。反応は通常1〜72時間以内で起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
Figure 0006278416
2-アルキル置換基を有する本発明の化合物用の中間体はVenkatramani et al., J. Het. Chem. 30, 723-738 (1993)に従って調製可能である。
序文：所与のHPLCデータは下記条件下で測定される：
Figure 0006278416
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Figure 0006278416
Figure 0006278416
調製品1：6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
1a 5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
氷酢酸(35mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸(10.00g,65.3mmol)の溶液に臭素(4.00mL,78.1mmol)を加える。室温で18時間撹拌した後、さらに臭素(0.5mL)を加えて反応混合物をさらに24時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留残渣をトルエンと同時蒸発させる。残留残渣を少量のMeOHで処理してから水と摩砕する。沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：13.8g(理論の92%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=232(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.61分(Z002_002)。
1b 6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
アセトニトリル(100mL)中の5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1a,12.05g,51.9mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(13.6g,71.6mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.60g,4.92mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(47mL,94mmol)を加える。75℃で6時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。結果として生じる残渣をジクロロメタンに溶かして水で数回抽出する。混ぜ合わせた水層を4N HCl水溶液で酸性にする。生じた沈殿物をろ別し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で洗浄して乾燥させる。収量：13.5g(理論の88%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=298；保持時間HPLC：0.80分(Z003_001)。
1c 6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
NMP(15mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品1b,3.00g,10.1mmol)、HBTU(4.00g,10.5mmol)及びDIPEA(5.00mL,29.4mmol)の溶液を30分間撹拌する。次に、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(2.46g,11.1mmol)を加えて反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物に水を加える。生じたゴム状沈殿物をMeOHに溶かして分取逆相HPLC(Gilson、XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：1.50g(理論の32%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=465；保持時間HPLC：0.89分(Z003_001)。
調製品2：6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品1のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=466；保持時間HPLC：1.09分(V003_003)
調製品3：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
3a：3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0006278416
トルエン(30mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(11.50g,91.2mmol)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.00mL,97.9mmol)を加える。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと数回同時蒸発させる。収量：18.5g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=182；保持時間HPLC：0.72分(Z002_007)。
3b：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
エタノール(20mL)中の3-ジメチルアミノメチレン-6-メチル-ピラン-2,4-ジオン(調製品3a,10.00g,70%純度に基づいて38.6mmol)、イソプロピルアミン(5.00mL,58.4mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(5.50g,57.2mmol)の溶液を18時間90℃で加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。水層を4N HCl水溶液で酸性にしてジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。収量：7.16g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=196；保持時間HPLC：0.71分(Z002_006)。
3c：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
氷酢酸(10ml)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品3b,1.50g,90%純度に基づいて6.92mmol)の溶液に室温で臭素(0.60mL,11.7mmol)を加える。室温で3日間撹拌した後、反応混合物にさらに臭素(1.00mL,19.5mmol)を加えて室温で2時間撹拌を続ける。反応混合物を水で希釈する。ジクロロメタンの添加により生じる沈殿物をろ別して乾燥させる。収量：2.55g；ESI質量スペクトル：[M+H]+=274(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.76分(Z002_002)。
3d：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品4のための手順に従い、3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品3dを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=340；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
調製品4：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
アセトニトリル(20mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品3c,3.00g,8.32mmol,76%純度に基づいて)、3-(ジフルオロメチル)-フェニルボロン酸(2.30g,13mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(690mg,0.94mmol)及び2M K2CO3水溶液(10mL,20mmol)の混合物を2時間75℃で加熱する。反応混合物をメタノールで希釈し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中アセトニトリルの勾配、30℃)で精製する。収量：1.46g(理論の55%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=322；保持時間HPLC：0.92分(Z018_S04)。
調製品5：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
DMF(2mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品3c,0.50g,1.82mmol)、HBTU(0.77g,2.03mmol)、DIPEA(0.76mL,4.47mmol)の溶液を10分間撹拌する。次に、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩(0.64g,2.89mmol)を加えて反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、酢酸で酸性にして分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%TFA中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：0.25g(理論の31%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=441(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：1.16分(Z002_006)。
調製品6：1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
6a：1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて調製品6aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=194；保持時間HPLC：0.53分(Z002_002)。
6b：5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品6aを用いて調製品6bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=272(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.79分(Z002_002)。
6c：1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品4のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品6bを用い、かつ3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品6cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=338；保持時間HPLC：0.63分(Z003_001)。
調製品7：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
7a：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて調製品7aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=208；保持時間HPLC：0.62分(Z002_002)。
7b：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品7aを用いて調製品7bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=286(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.86分(Z002_002)。
7c：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品4のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品7bを用い、かつ3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品7cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=352；保持時間HPLC：0.67分(Z003_001)。
調製品8：1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
8a：1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて調製品8aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=222；保持時間HPLC：0.72分(Z002_002)。
8b：5-ブロモ-1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品8aを用いて調製品8bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=300(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.90分(Z002_002)。
8c：1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品4のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品8bを用い、かつ3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて調製品8cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=366；保持時間HPLC：0.71分(Z003_001)。
調製品9：1-シクロペンチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品4のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品8bを用いて調製品9を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=348；保持時間HPLC：0.61分(Z003_001)。
調製品10：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
10a：1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製品10aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=182；保持時間HPLC：0.63分(Z002_006)。
10b：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品10aを用いて調製品10bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=260(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.89分(Z002_007)。
10c：5-ブロモ-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品10bを用いて調製品10cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=427(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.77分(Z003_001)。
調製品11：(R)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
11a：(R)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに(R)-2-アミノブタンを用いて調製品11aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=210；保持時間HPLC：0.86分(Z002_006)。
11b：(R)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品11aを用いて調製品11bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=288(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：1.08分(Z002_006)。
11c：(R)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品11bを用いて調製品11cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=455(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.93分(Z018_S04)。
調製品12：(S)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
12a：(S)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに(S)-2-アミノブタンを用いて調製品12aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=210；保持時間HPLC：0.86分(Z002_006)。
12b：(S)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品12aを用いて調製品12bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=288(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：1.08分(Z002_006)。
12c：(S)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品12bを用いて調製品12cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=455(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.93分(Z018_S04)。
調製品13：5-ヨード-1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
13a：1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミンを用いて調製品13aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=212；保持時間HPLC：0.65分(Z002_005)。
13b：5-ヨード-1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
TFA(1mL)とジクロロメタン(1mL)中の1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(150mg,0.71mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(200mg,0.89mmol)の溶液を室温で5日間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で蒸発させる。ESI質量スペクトル：[M+H]+=338；保持時間HPLC：0.95分(Z002_005)。
13c：5-ヨード-1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品13bを用い、かつカップリング試薬としてHTBUの代わりにTBTUを用いて調製品13cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=505；保持時間HPLC：1.11分(Z002_005)。
調製品14：5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
14a：6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン-3-イルアミンを用いて調製品14aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=224；保持時間HPLC：0.55分(Z002_006)。
14b：5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品14aを用いて調製品14bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=302(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.71分(Z018_S04)。
14c：5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品14bを用いて調製品14cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=469(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.82分(Z018_S04)。
調製品15：5-ブロモ-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
15a：1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに3-アミノペンタンを用いて調製品15aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=224；保持時間HPLC：0.76分(Z018_S04)。
15b：5-ブロモ-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品15aを用いて調製品15bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=302(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.91分(Z018_S04)。
15c：5-ブロモ-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品15bを用いて調製品15cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=469(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.94分(Z018_S04)。
調製品17：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品17を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=442(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.66分(Z011_S03)。
調製品18：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品7bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品18を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=454(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：1.14分(Z002_006)。
調製品19：(R)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品11bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品19を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=456(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.87分(Z018_S04)。
調製品20：(S)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品12bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品20を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=456(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.87分(Z018_S04)。
調製品21：5-ヨード-1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品13bを用い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用い、かつHBTUの代わりにTBTUを用いて調製品21を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=506；保持時間HPLC：0.90分(Z003_003)。
調製品22：5-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品14bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品22を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=470(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.77分(Z018_S04)。
調製品23：5-ブロモ-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品15bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品23を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=470(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.91分(Z018_S04)。
調製品24：5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品7bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品24を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=381(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.69分(Z003_001)。
調製品25：(R)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品11bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品25を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=383(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.83分(Z018_S04)。
調製品26：(S)-5-ブロモ-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品12bを用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンを用いて調製品26を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=383(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.83分(Z018_S04)。
調製品27：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルフィニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりに4-メチルスルフィニルベンジルアミン塩酸塩(Array, A1176-1)を用いて調製品27を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=425(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.74分(Z003_001)。
調製品28：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりに4-メタンスルホニル-3-メチル-ベンジルアミン(FCHGROUP)を用いて調製品28を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=455(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.74分(Z011_S03)。
調製品29：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりにC-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-メチルアミン(FCHGROUP)を用いて調製品29を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=453(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.71分(Z011_S03)。
例1.1：1-エチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
DMF(1mL)中の6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(調製品1,100mg,0.215mmol)、K2CO3(48mg,0.344mmol)及びヨードエタン(20μL,0.250mmol)の混合物を30分間80℃(マイクロ波)で撹拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、ろ過し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：52mg(理論の49%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=493；保持時間HPLC：1.03分(Z003_001)。
例1.1について述べたように、ヨードエタンに代えてそれぞれ対応するアルキル化剤を用いて下記例を調製する。
Figure 0006278416

Figure 0006278416
例1.1について述べたように、調製品1の代わりに調製品2を用い、かつヨードエタンに代えてそれぞれ対応するアルキル化剤を用いて下記例を調製する。
Figure 0006278416

Figure 0006278416
例3.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
DMF(1mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品3,65mg,0.192mmol)、TBTU(75mg,0.232mmol)、N-メチルモルホリン(42μL,0.383mmol)の溶液を室温で15分間撹拌する。C-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミン(24mg,0.211mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：6mg(理論の7%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=435 ；保持時間HPLC：0.86分(Z018_S04)。
例3.1について述べたように、N-メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを用い、かつそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
Figure 0006278416

Figure 0006278416
例3.1について述べたように、調製品3の代わりに調製品4を用い、N-メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを用い、かつそれぞれ適切なアミンを用いて下記例を調製する。
Figure 0006278416

Figure 0006278416

Figure 0006278416
例5.1：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
アセトニトリル(0.15mL)中の5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(調製品5,24mg,0.054mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸(13mg,0.068mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5mg,0.007mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.055mL,0.11mmol)を加える。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：4mg(理論の15%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=508；保持時間HPLC：0.88分(Z003_001)。
例5.1について述べたように、適切なアリール-又はヘテロアリールボロン酸を用いて下記例を調製する。
Figure 0006278416

Figure 0006278416
例6：1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、調製品3の代わりに調製品6を用い、かつC-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を用いて例6を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=505；保持時間HPLC：0.60分(Z003_001)。
例7：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例9について述べたように、調製品3の代わりに調製品7を用い、かつC-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を用いて例7を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=519；保持時間HPLC：1.06分(Z003_001)。
例8.1：1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、調製品3の代わりに調製品8を用いて例8.1を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=461；保持時間HPLC：1.03分(Z003_001)。
例8.2：1-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、調製品3の代わりに調製品8を用い、かつC-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を用いて例8.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=533；保持時間HPLC：1.08分(Z003_001)。
例9.1：1-シクロペンチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
DMF(1mL)中1-シクロペンチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品9,116mg,0.334mmol)、HBTU(140mg,0.369mmol)、DIPEA(116μL,0.668mmol)の溶液を室温で15分間撹拌する。C-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミン(46mg,0.407mmol)を加えて反応混合物を室温で72時間撹拌する。反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：67mg(理論の45%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=443；保持時間HPLC：0.98分(Z003_001)。
例9.2：1-シクロペンチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、調製品3の代わりに調製品9を用い、かつC-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を用いて例9.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=515；保持時間HPLC：1.02分(Z003_001)。
例10：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-エチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品10を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例10を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=475；保持時間HPLC：0.95分(Z003_001)。
例11.1：(R)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品11を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例11.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=503；保持時間HPLC：0.96分(Z003_001)。
例11.2：(R)-1-sec-ブチル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品11を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例11.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=522；保持時間HPLC：0.92分(Z003_001)。
例12.1：(S)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品12を用いて例12.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=521；保持時間HPLC：1.05分(Z003_001)。
例12.2：(S)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品12を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例12.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=503；保持時間HPLC：0.96分(Z003_001)。
例12.3：(S)-1-sec-ブチル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品12を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例12.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=522；保持時間HPLC：0.92分(Z003_001)。
例13：1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品13を用いて例13を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=523；保持時間HPLC：1.18分(Z003_003)。
例14.1：6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品14を用いて例14.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；保持時間HPLC：0.77分(Z011_S03)。
例14.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品14を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例14.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=535；保持時間HPLC：0.94分(Z003_001)。
例15.1：1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品15を用いて例15.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=535；保持時間HPLC：1.11分(Z018_S04)。
例15.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品15を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例15.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；保持時間HPLC：1.06分(Z018_S04)。
例15.3：1-(1-エチル-プロピル)-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品15を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例15.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=536；保持時間HPLC：1.02分(Z018_S04)。
例16：1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-1-オキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
ジクロロメタン(1mL)中の1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド(例21,40mg,0.076mmol)の溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA,88mg,0.357mmol)を加える。室温で1日撹拌した後、反応混合物を分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：17mg(理論の37%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=540 ；保持時間HPLC：1.08分(Z003_003)。
例17.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品17を用いて例17.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=508；保持時間HPLC：1.03分(Z003_001)。
例17.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品17を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例17.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=490；保持時間HPLC：0.86分(Z003_001)。
例17.3：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品17を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例17.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=509；保持時間HPLC：0.81分(Z003_001)。
例18.1：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品18を用いて例18.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=520；保持時間HPLC：1.06分(Z003_001)。
例18.2：1-シクロブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品18を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例18.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=502；保持時間HPLC：0.91分(Z003_001)。
例19.1：(R)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品19を用いて例19.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=522；保持時間HPLC：1.01分(Z003_001)。
例19.2：(R)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品19を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例19.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=504；保持時間HPLC：0.91分(Z003_001)。
例19.3：(R)-1-sec-ブチル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品19を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例19.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=523；保持時間HPLC：0.87分(Z003_001)。
例20.1：(S)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品20を用いて例20.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=522；保持時間HPLC：1.01分(Z003_001)。
例20.2：(S)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品20を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例20.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=504；保持時間HPLC：0.92分(Z002_006)。
例20.3：(S)-1-sec-ブチル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品20を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例20.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=523；保持時間HPLC：0.87分(Z003_001)。
例21：1-(2-メトキシ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品21を用いて例21を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=524；保持時間HPLC：1.30分(Z002_005)。
例22：6-メチル-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品22を用いて例22を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=518；保持時間HPLC：0.74分(Z011_S03)。
例23.1：1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品23を用いて例23.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=536；保持時間HPLC：1.00分(Z018_S04)。
例23.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-(1-エチル-プロピル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品23を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例23.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=518；保持時間HPLC：1.01分(Z018_S04)。
例23.3：1-(1-エチル-プロピル)-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品23を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例23.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：0.98分(Z018_S04)。
例24.1：1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
アセトニトリル(0.5mL)中の5-ブロモ-1-シクロブチル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド(調製品24,44mg,0.115mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニル-ボロン酸(26mg,0.137mmol)、1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13mg,0.018mmol)の溶液に2M K2CO3水溶液(0.10mL,0.20mmol)を加える。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.3%NH4OH中メタノールの勾配、60℃)で精製する。収量：40mg(理論の78%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=447；保持時間HPLC：1.09分(Z003_001)。
例24.2：1-シクロブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例24.2を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=429；保持時間HPLC：0.89分(Z003_001)。
例25.1：(R)-1-sec-ブチル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品25を用いて例25.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=449；保持時間HPLC：1.03分(Z003_001)。
例25.2：(R)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品25を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例25.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=431；保持時間HPLC：0.90分(Z003_001)。
例26：(S)-1-sec-ブチル-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品26を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例26を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=431；保持時間HPLC：0.90分(Z003_001)。
例27.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルフィニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品27を用いて例27.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=491；保持時間HPLC：1.41分(Z002_006)。
例27.2：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルフィニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品27を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例27.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=492；保持時間HPLC：1.28分(Z002_006)。
例28.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品28を用いて例28.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=521；保持時間HPLC：0.90分(Z011_S03)。
例28.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品28を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例28.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=503；保持時間HPLC：0.84分(Z011_S03)。
例28.3：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品28を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例28.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=522；保持時間HPLC：0.81分(Z011_S03)。
例29.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品29を用いて例29.1を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=519；保持時間HPLC：0.87分(Z011_S03)。
例29.2：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品29を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて例29.2を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=501；保持時間HPLC：0.81分(Z011_S03)。
例29.3：1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-2'-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品29を用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-ボロン酸を用いて例29.3を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=520；保持時間HPLC：0.79分(Z011_S03)。
例30.1：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-エタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例30.2：6-エチル-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-エタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
THF(5mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド(例1.2,120mg,0.237mmol)の溶液に-65℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液,0.37mL,0.592mmol)を加える。-65℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(22μL,0.355mmol)を加えて反応混合物を-65℃で2時間撹拌する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで数回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、分取逆相HPLC(XBridge、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製して10mgの例30.1；ESI質量スペクトル：[M+H]+=521；保持時間HPLC：1.03分(Z012_S04)；6mgの例30.2；ESI質量スペクトル：[M+H]+=535；保持時間HPLC：1.06分(Z012_S04)を得る。
例27.1A及び例27.1B：例27.1のエナンチオマー
147mgのラセミ例27.1をキラルHPLC(Daicel IB、250mm×20mm、超臨界CO2中10%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃)で分離する。
早期溶出エナンチオマー(例27.1A)：保持時間キラルHPLC=7.36分(Daicel Chiralpak(登録商標)ODH、4.6mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=491.収量：33mg
後期溶出エナンチオマー(例27.1B)：保持時間キラルHPLC=7.92分(Daicel Chiralpak(登録商標)ODH、4.6 mm×250mm、5μm、4ml/分、10分、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=491.収量：32mg
例31：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-シクロプロパンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
31a：4-シクロプロピルスルファニル-ベンズアミド
Figure 0006278416
塩化チオニル(342μL,4.7mmol)をジクロロメタン(1.9mL)中の4-シクロプロピルスルファニル-安息香酸の溶液(WO07003960の記載どおりに調製,190mg,0.98mmol)に加える。混合物を還流下で30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をトルエンで処理し、全ての揮発物を蒸発させる。残渣をクロロホルム(1.9mL)に溶かして濃アンモニア水(770μL,9.8mmol)で処理する。混合物を室温で1時間撹拌してから水で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：137mg(理論の72%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=194；保持時間HPLC：0.45分(X011_S03)。
31b：4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミン
Figure 0006278416
乾燥テトラヒドロフラン(1.0mL)中の4-シクロプロピルスルファニル-ベンズアミド(調製品31a,137mg,0.71mmol)の溶液を0℃でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1M,2.1mL,2.1mmol)に加える。混合物を0℃で1時間撹拌し、還流下で1時間加熱する。混合物を室温に冷まして1.5時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：75mg(理論の60%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=180；保持時間HPLC：0.51分(X011_S03)。
31c：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-シクロプロピルスルファニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、N-メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを用い、かつC-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに4-シクロプロパンスルホニル-ベンジルアミン(調製品31b)を用いて調製品31cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=501；保持時間HPLC：0.77分(X012_S01)。
例31：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-シクロプロパンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
3-クロロペルオキシ安息香酸(45mg,77%,0.201mmol)をジクロロメタン(1mL)中の調製品31c(50mg,0.100mmol)の溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相の乾燥後、減圧下で揮発物を除去し、残留残渣を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：31mg(理論の59%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=533 ；保持時間HPLC：0.89分(005_CA01)。
例32：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
32a：2-(3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 0006278416
メタノール(300mL)中の3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(6.00g,34.1mmol)、ラネーニッケル(100mg)及び濃アンモニア水(30mL)の混合物を室温で3時間水素(3.4バール)で処理する。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。
残渣をトルエン(250mL)に溶かし、混合物を無水フタル酸(4.0g,26.3mmol)及びトリエチルアミン(0.98g,9.50mmol)で処理し、還流下で一晩加熱する。全ての揮発物を除去し、残渣をエタノールから再結晶させる。収量：4.50g(理論の43%)。ESI質量スペクトル：[M+H]+=302；保持時間HPLC：0.67分(X012_S01)。
32b：3-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン
Figure 0006278416
3-クロロペルオキシ安息香酸(77%,8.3g,37.2mmol)を2-(3-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品32a,6.00g,18.9mmol)とジクロロメタン(580mL)の混合物に加える。1時間後にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で乾燥させ、残渣をシリカラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)で精製する。
精製中間体2-(3-フルオロ-4-メチルスルホニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(5.50g,15.6mmol)をメタノール(250mL)とジクロロメタン(250mL)の混合物に溶かす。ヒドラジン水和物(4.6g,78.4mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を水で処理する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Luna C18 250×50mm、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：3.1g(理論の81%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=204；保持時間HPLC：0.17分(X012_S01)。
例32：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
ジクロロメタン(1mL)中の1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(調製品3,60mg,0.177mmol)、調製品32b(72mg,0.354mmol)、N-メチルモルホリン(0.10mL,0.910mmol)の溶液に0℃で酢酸エチル中の1-プロパンホスホン酸環状無水物(0.31mL,50%,0.53mmol)を加える。反応混合物を室温で18時間撹拌する。減圧下で揮発物を蒸発させ、残留残渣を分取逆相HPLC(Sunfire、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、60℃)で精製する。収量：24mg(理論の26%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=525；保持時間HPLC：0.86分(005_CA01)。
例33：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸3-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品3の代わりに調製品4を用いて例33を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=507；保持時間HPLC：0.54分(001_CA07)。
例34：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸2-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
34a：2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン
Figure 0006278416
メタノール(3.0L)中の2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(8.0g,45.5mmol)、ラネーニッケル(20.0g)及び濃アンモニア水(300mL)の混合物を室温にて水素(3.4バール)で処理し、一晩撹拌する。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。収量：6.3g(理論の81%)；ESI質量スペクトル：[M+H-NH3]+=155；保持時間HPLC：1.38分(0-30AB)。
34b：2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 0006278416
トルエン(510mL)中の2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジルアミン(調製品34a,10.0g,52.6mmol)と無水フタル酸(7.94g,52.6mmol)の混合物を一晩加熱して還流させる。減圧下で全ての揮発物を除去し、残渣を熱エタノールから再結晶させる。収量：9.2g(理論の55%)；ESI質量スペクトル：[M+Na]+=302；保持時間HPLC：0.67分(X012_S01)。
34c：2-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン
Figure 0006278416
出発物質として2-(2-フルオロ-4-メチルスルファニル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品34b)を用いて調製品32bに類似して調製品34cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=204；保持時間HPLC：1.40分(0-30HPLC)。
例34：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸2-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに調製品34cを用いて例34を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=525；保持時間HPLC：0.86分(005_CA01)。
例35：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸2-フルオロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに調製品34cを用い、かつ調製品3の代わりに調製品4を用いて例35を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=507；保持時間HPLC：0.53分(002_CA07)。
例36：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-2-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
36a：2-(4-メタンスルファニル-2-メチル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 0006278416
メタノール(200mL)中の2-メチル-4-メチルスルファニル-ベンゾニトリル(WO09126863の記載どおりに調製,2.3g,14mmol)、ラネーニッケル(1.0g)及び濃アンモニア水(50mL)の混合物を室温で一晩水素(3.4バール)で処理する。混合物をろ過し、減圧下で全ての揮発物を除去する。
残渣(2.3g,80%純度に基づいて11.0mmol)を無水フタル酸(1.66g,11.0mmol)、トリエチルアミン(450mg,4.40mmol)及びトルエン(100mL)と混合し、混合物を90℃で一晩加熱する。減圧下で全ての揮発物を除去し、残渣を熱エタノールから再結晶させる。収量：1.30g(理論の31%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=298；保持時間HPLC：0.70分(X011_S03)。
36b：4-メタンスルホニル-2-メチル-ベンジルアミン
Figure 0006278416
出発物質として2-(4-メタンスルファニル-2-メチル-ベンジル)-イソインドール-1,3-ジオン(調製品36a)を用いて、調製品32bに類似して調製品36bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=200；保持時間HPLC：2.12分(CD00)。
例36：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-2-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに調製品36bを用いて例36を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=521；保持時間HPLC：0.86分(005_CA01)。
例37：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-2-メチル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに調製品36bを用い、かつ調製品3の代わりに調製品4を用いて例37を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=503；保持時間HPLC：0.54分(001_CA07)。
例38：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
38a：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5について述べたように、調製品3cの代わりに調製品3を用い、かつ4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりに5,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-C]チアゾール-2-イルメタンアミン(Chembridge)を用いて調製品38aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=477；保持時間HPLC：0.59分(005_CA01)。
例38：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
3-クロロペルオキシ安息香酸(26mg,0.15mmol)をジクロロメタン(3mL)中の調製品38a(33mg,0.069mmol)の溶液に加える。反応混合物を室温で6時間撹拌する。減圧下で揮発物を除去し、残留残渣を分取逆相HPLCで精製する。収量：6mg(理論の17%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=509；保持時間HPLC：0.96分(Z018_S04)。
例39：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-チオフェン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
39a：5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-チオフェン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、4-メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩の代わりに(5-メタンスルホニルチオフェン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(Enamine)を用いて調製品39aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=447(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.71分(Z011_S03)。
例39：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-チオフェン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品39aを用いて例39を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=513；保持時間HPLC：0.89分(Z011_S03)。
例40：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(5-メタンスルホニル-チオフェン-2-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品39aを用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸に置き換えて例40を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=495；保持時間HPLC：0.82分(Z011_S03)。
例41：(S)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
41a：(S)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに(S)-1-メトキシ-2-プロピルアミンを用いて調製品41aを調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=226；保持時間HPLC：0.65分(Z018_S04)。
41b：(S)-5-ブロモ-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品41aを用いて調製品41bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=304(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.81分(Z018_S04)。
41c：(S)-5-ブロモ-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品41bを用いて調製品41cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=471(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.88分(Z018_S04)。
例41：(S)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品41cを用いて例41を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：1.02分(Z018_S04)。
例42：(S)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品41cを用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸に置き換えて例42を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=519；保持時間HPLC：0.97分(Z018_S04)。
例43：(R)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
43a：(R)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3bのための手順に従い、イソプロピルアミンの代わりに(R)-1-メトキシ-2-プロピルアミンを用いて調製品43aを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=226；保持時間HPLC：0.65分(Z018_S04)。
43b：(R)-5-ブロモ-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸
Figure 0006278416
調製品3cのための手順に従い、調製品3bの代わりに調製品43aを用いて調製品43bを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=304(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.81分(Z018_S04)。
43c：(R)-5-ブロモ-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
調製品5のための手順に従い、調製品3cの代わりに調製品43bを用いて調製品43cを調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=471(臭素同位体パターン)；保持時間HPLC：0.88分(Z018_S04)。
例43：(R)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品43cを用いて例43を調製する。
ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：1.04分(Z018_S04)。
例44：(R)-5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例24.1のための手順に従い、調製品24の代わりに調製品43cを用い、かつ3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を3-(ジフルオロメチル)フェニルボロン酸に置き換えて例44を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=519；保持時間HPLC：0.97分(Z018_S04)。
例45：1-(2-フルオロ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例1.1について述べたように、ヨードエタンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロエタンを用い、かつDMFの代わりにNMPを用いて例45を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=511；保持時間HPLC：0.99分(Z018_S04)。
例46：1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例1.1について述べたように、ヨードエタンの代わりに2-ブロモ-1,1-ジフルオロエタンを用い、かつDMFの代わりにNMPを用いて例46を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=529；保持時間HPLC：0.86分(Z011_S03)。
例47：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-2-メトキシ-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに4-メタンスルホニル-2-メトキシ-ベンジルアミン(WO2006/67462に記載の調製品)を用いて例47を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：1.03分(Z017_S04)。
例48：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
48a：ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0006278416
二炭酸ジ-tert-ブチル(3.88g,17.5mmol)をジクロロメタン(40mL)中のベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンアミン(WO01068652の記載どおりに調製,2.00g,11.6mmol)及びトリエチルアミン(1.78g,17.5mmol)の溶液に加えて混合物を室温で1時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を熱石油エーテルから再結晶させる。収量：1.26g；ESI質量スペクトル：[M-C4H8+H]+=208；保持時間HPLC：0.84分(5-95AB)。
48b：(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0006278416
3-クロロペルオキシ安息香酸(77%,1.58g,7.1mmol)をジクロロメタン中のベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(調製品48a,1.00g,3.60mmol)の混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物をジクロロメタンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(勾配：石油エーテル/酢酸エチル 4:1→2:1)で精製する。収量：770mg(理論の72%)。ESI質量スペクトル：[M-C4H8+H]+=240；保持時間HPLC：0.72分(5-95AB)。
48c：C-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-メチルアミン
Figure 0006278416
酢酸エチル中の塩化水素溶液(4.0M,20mL,80mmol)をジクロロメタン(5mL)中の(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(調製品48b,800mg,2.10mmol)の溶液に加えて混合物を室温で1時間撹拌する。混合物をろ過し、沈殿物を酢酸エチルで2回洗浄する。収量：480mg(理論の97%)；ESI質量スペクトル：[M+H]+=196；保持時間HPLC：0.13分(5-95AB)。
例48：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド
Figure 0006278416
例3.1について述べたように、C-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチルアミンの代わりに調製品48cを用い、かつN-メチルモルホリンの代わりにトリエチルアミンを用いて例48を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=517；保持時間HPLC：0.85分(005_CA01)。
例49：1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メトキシ-ベンジルアミド
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品32bの代わりに4-メタンスルホニル-3-メトキシ-ベンジルアミン(WO2004/43924に記載の調製品)を用いて例49を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=537；保持時間HPLC：1.03min (Z018_S04)。
例50：5-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメチル)-アミド1
Figure 0006278416
例32について述べたように、調製品3の代わりに調製品4を用い、かつ調製品32bの代わりに調製品48cを用いて例50を調製する。ESI質量スペクトル：[M+H]+=499；保持時間HPLC：0.54分(001_CA07)。
実施例
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：Calbiochem(Cat.No.：324681)からヒト好中球エラスターゼを購入し、Bachem(Cat.No.：I-1270)からエラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCを購入した。他の全ての材料は、商業的に入手可能な最高グレードのものだった。
下記緩衝液を使用した：化合物緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整；アッセイ緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl、pH7.5に調整、0.01%BSAを含有する。
アッセイ条件：試験化合物をDMSO、引き続き化合物緩衝液で予希釈した(最終5%DMSO)。これらの化合物希釈物5μLを黒色384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer、Cat No.：6007270)内で10μlの好中球エラスターゼ(アッセイ緩衝液中9ng/ml)と混合し、室温で15分間インキュベートした。引き続きアッセイ緩衝液中の基質溶液10μLを加え(250μMの最終濃度)、プレートを室温で60分間インキュベートした。酵素の不活化後、380nmの励起波長と460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値コントロール(DMSO+酵素+基質)を有するウェル及び低値コントロール(DMSO+不活化酵素+基質)を有するウェルを含む。シグモイド濃度反応曲線と可変勾配を用いてIC50値を推定した。低値の平均を0%とみなし、高値の平均を100%とみなした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のIC50値は以下のとおりだった。
Figure 0006278416

Figure 0006278416

Figure 0006278416

Figure 0006278416
DMSO原液からの水溶解度の決定(「動態学的溶解度法」)
緩衝液に溶解した量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解した量と比較することによって、本発明の例の水溶解度を決定した。10mM DMSO原液から開始し、一定分量をそれぞれアセトニトリル/水(1/1)及びMcIlvaine緩衝液pH6.8で希釈する。24時間の振盪後、液相をろ過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解した量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解した量と比較する。2.5%のDMSO濃度で0.001〜0.125mg/mlの溶解度を測定する。この方法によれば、例4.14のpH6.8での水溶解度は0.076mg/mLであり、例27.1AのpH6.8での水溶解度は0.081mg/mLであると決定される。
併用
一般式Iの化合物は、それら単独で使用するか又は本発明の式Iの他の活性物質と併用してよい。一般式Iの化合物は任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これらには、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイド模倣薬(glucocorticoidmimetics)、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKの阻害薬、MAPキナーゼ、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPの阻害薬、NF-κBシグナル伝達経路の阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジル-アミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン1-リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体修飾薬、例えばA2a作動薬、プリン作動性受容体の修飾薬、例えばP2X7阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘膜調節薬(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の膨潤に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬が含まれるが、2又は3種の活性物質の組み合わせも含まれる。
β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬、特にカテプシンC阻害薬が好ましいが、2又は3種の活性物質の組み合わせ、すなわち、
・β模倣薬とコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とβ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2-阻害薬とLTD4拮抗薬
も好ましい。
適応症
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有するので、下記疾患の治療に使用し得る：
1. 呼吸器：気道の閉塞性疾患、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含めて)等の喘息及びダスト誘発性喘息、間欠性と持続性の両方及び全ての重症度、並びに気道反応性亢進の他の原因のものを含めた喘息；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；気管支炎、例えば感染性及び好酸球性気管支炎等；肺気腫；α1-アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療及び慢性感染症（結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含めて）を悪化させる線維症等；肺移植術の合併症；肺血管系の血管炎性及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態と関連する慢性咳、及び医原性咳の治療を含めた鎮咳活動；急性及び慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎等；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)等；鼻ポリープ；急性ウイルス感染症、例えば感冒、並びに呼吸器シンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含めて)及びアデノウイルスに起因する感染症等；急性肺損傷(ALI)；急性呼吸促迫症候群(ARDS)；
2. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物性皮膚炎及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎、感染性及び非感染性の両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病変；薬物誘発性障害、例えば固定薬疹等；
3. 眼：眼瞼炎；結膜炎、例えば通年性及び春季アレルギー性結膜炎等；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性又は炎症性障害；眼球炎、例えば交感神経性眼球炎等；サルコイドーシス；ウイルス感染、真菌感染、及び細菌感染を含めた感染症；
4. 尿生殖器：腎炎、例えば間質性腎炎及び糸球体腎炎等；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍(Hunner's ulcer)等；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男性及び女性の両方)；
5. 同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植術後又は輸血後の急性及び慢性同種移植片拒絶；又は慢性移植片対宿主病；
6. 他の自己免疫及びアレルギー障害、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopaenic purpura)、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー(Sazary)症候群等；
7. 腫瘍学：一般的な癌、例えば前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸癌及び結腸癌、胃癌、皮膚癌及び脳腫瘍等並びに骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含めて)及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫等の治療；転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含めて；並びに
8. 感染性疾患：ウイルス性疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス感染症、インフルエンザ、パラインフルエンザ等；例えば結核及びマイコバクテリウム・アビウム等の細菌性疾患、ハンセン病；他の感染性疾患、例えば真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス感染症、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carnii)感染症、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症等。
上記疾患及び状態の治療のために、治療的に有効な用量は一般的に本発明の化合物の投薬当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは投薬当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲であろう。例えば、70kgの人の投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適の投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要なことがある。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然に患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に周知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる投薬量と様式で活性成分を投与するであろう。

Claims (10)

  1. 下記式1
    Figure 0006278416
    1
    （式中、
    Aはフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）、又は
    2つの縮合した5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N、O、S、(O)2S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）の環系であり；
    R1aはH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-、NC-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、C3-6-シクロアルキル-(O)S-、C3-6-シクロアルキル-(O)2S-、C1-4-ハロアルキル-(O)S-、C1-4-ハロアルキル-(O)2S-、H2N(O)2S-、R1a.1-C1-4-アルキル-、又はR1a.1であり；
    R1a.1は5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1、2又は3個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；任意にO=又はC1-4-アルキル-で置換されていてもよく；
    R1bはH、O=、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-又はC1-4-アルキル-であり；
    或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC2-4-アルキレンであり；
    R2はC1-6-アルキル-、C1-6-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、及びC3-6-ハロシクロアルキル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される環であり；ここで、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
    R3はC1-4-アルキル-であり；
    R4はフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N、O及びSから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；前記環の1つにおける各要素は任意に、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
    R5はH、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-又はC3-6-シクロアルキル-であり；
    R6はH、又はC1-4-アルキル-であり；
    R7はH、又はC1-4-アルキル-であり；
    或いはR6とR7が結合して炭素環式環を形成するC2-5-アルキレンである）
    の化合物又はその塩。
  2. 式中、
    Aがフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2又は3個の要素が、N、O、S及び(O-N+)から成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっていている）であり；或いは
    R1aがH、C1-4-アルキル-、NC-、C1-4-アルキル-(O)S-、C1-4-アルキル-(O)2S-、H2N(O)2S-、R1a.1-C1-4-アルキル-、又はR1a.1であり；
    R1a.1が5若しくは6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；任意にO=で置換されていてもよく；
    R1bがH、ハロゲン又はC1-4-アルキル-であり；
    或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC2-4-アルキレンであり；
    R2がC1-6-アルキル-、C1-6-ハロアルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-又はC3-6-シクロアルキル-、C3-6-ハロシクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、及びC3-6-ハロシクロアルキル-C1-4-アルキル-から成る群より選択される環であり；ここで、前記環の1個の要素は任意にOと置き換わっていてもよく；
    R3がC1-4-アルキル-であり；
    R4がフェニル又は5若しくは6員芳香族ヘテロ環（該環の1又は2個の要素が、N及びOから成る群より互いに独立に選択される要素と置き換わっている）であり；ここで、前記環の1つにおける1又は2個の要素は任意に、C1-4-アルキル-、C1-4-ハロアルキル-及びハロゲンから成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1に記載の式1の化合物又はその塩。
  3. 式中、
    Aがフェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、又はチオフェニルであり；
    R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル、ピロリジノン-H2C-、又はイミダゾール-H2C-であり；
    R1bがHであり；
    或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC3-アルキレンであり；
    R2がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-H2C-、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロフラン-H2C-であり、それぞれ任意にFから成る群より選択される1又は2個の残基で置換されていてもよく；
    R3がメチルであり；
    R4がフェニル又はピリジニルであり、両方とも任意に、F2HC-、及びF3C-から成る群より選択される残基で置換されていてもよく；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1又は2に記載の式1の化合物又はその塩。
  4. 式中、
    Aがフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、又はチオフェニルであり；
    R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル、ピロリジノン-H2C-、又はイミダゾール-H2C-であり；
    R1bがHであり；
    或いはR1aとR1bが結合して炭素環式ヘテロ環（該環の1個の要素が(O)2Sと置き換わっている）を形成するC3-アルキレンであり；
    R2がエチル、n-プロピル、i-プロピル、1-メチル-プロピル、1-エチル-プロピル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、それぞれ任意に1又は2個のFで置換されていてもよく；
    R3がメチルであり；
    R4が、F2HC-、及びF3C-から成る群より選択される残基で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
  5. 式中、
    Aがフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジン-N-オキシジル、又はチオフェニルであり；
    R1aがH、メチル、NC-、Me(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、H2N(O)2S-、イミダゾリジノニル、ピロリジノン-H2C-、又はイミダゾール-H2C-であり；
    R1bがHであり；
    R2がi-プロピルであり；
    R3がメチルであり；
    R4が、F2HC-、及びF3C-から成る群より選択される残基で置換されているフェニル又はピリジニルであり；
    R5がHであり；
    R6がHであり；
    R7がHである、
    請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
  6. 薬物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
  7. 喘息及びアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症又は関節リウマチの治療用薬物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物の使用。
  8. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
  9. 好中球エラスターゼ阻害薬が治療上有用である疾患の治療又は予防のための請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2若しくは3種の活性物質の組み合わせを含んでなる医薬組成物。
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