JP2016511262A - 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents
置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016511262A JP2016511262A JP2015560617A JP2015560617A JP2016511262A JP 2016511262 A JP2016511262 A JP 2016511262A JP 2015560617 A JP2015560617 A JP 2015560617A JP 2015560617 A JP2015560617 A JP 2015560617A JP 2016511262 A JP2016511262 A JP 2016511262A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- independently selected
- phenyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 21
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 title abstract description 20
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 title abstract description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 279
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 252
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 80
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002255 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010000303 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 claims 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 351
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 177
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 158
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 157
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 153
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 139
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 67
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 64
- 101001074684 Arabidopsis thaliana Probable aquaporin PIP1-4 Proteins 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 37
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 27
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 15
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 15
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 13
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 9
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FQEIBEOBXKJAMZ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQEIBEOBXKJAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFBOKRPGKXGCFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[chloro(isocyanato)methyl]benzene Chemical compound O=C=NC(Cl)C1=CC=C(Br)C=C1 AFBOKRPGKXGCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJQSMGNPBPWKDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AJQSMGNPBPWKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N phenylethane boronic acid Chemical compound OB(O)CCC1=CC=CC=C1 VPRUMANMDWQMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUOMXIHBKTWMPR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1 BUOMXIHBKTWMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWCOWWPPXMPVOM-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(NC2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 CWCOWWPPXMPVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- VJIIZKDFULOEQO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-1-[3-(difluoromethyl)phenyl]-2,5-dioxo-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)F)C(=O)N1C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJIIZKDFULOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCUDBPCHKXCCCV-OAQYLSRUSA-N 4-[(4s)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 JCUDBPCHKXCCCV-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- QLDISJBNQHJOHZ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 QLDISJBNQHJOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUEFOTVXTXGGTR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)N1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(CCCC2=O)=C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1 SUEFOTVXTXGGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound NCCN1CCNC1=O PODSUMUEKRUDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHCLZYIEZFVRRT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-[2-ethoxy-6-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC(OCC)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QHCLZYIEZFVRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRVONWFXSCZXTG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRVONWFXSCZXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IDFPXKDJNDYDKA-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)F)=C1 IDFPXKDJNDYDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJIPPQWEBXSIW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(NC2=O)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)Cl)=C1 LUJIPPQWEBXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKTBMRYJMHSEPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-methylsulfonylphenyl)-1-[3-(difluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-2,5-dione Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)F)C(=O)N1 HKTBMRYJMHSEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWWOBAKHVHMEB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-7-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-2,5-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CC(C3)C=3C=CC=CC=3)=O)C(NC2=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 AAWWOBAKHVHMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCUDBPCHKXCCCV-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 JCUDBPCHKXCCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLGZELXOCJOBAR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]sulfonyl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)CCCC(=O)O)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VLGZELXOCJOBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDYIVHKCHZGEHV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MDYIVHKCHZGEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 101710142428 Cytochrome P450 2C19 Proteins 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 101710101953 Cytochrome P450 2C9 Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- HNFCNRBOBJRJRF-UHFFFAOYSA-N [3-(difluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)F)=C1 HNFCNRBOBJRJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXTBMIPPRBHALF-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PXTBMIPPRBHALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- BRSPGWCVWSIMDK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(4-cyanophenyl)-(ethoxycarbonylamino)methyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(NC(=O)OCC)C1=CC=C(C#N)C=C1 BRSPGWCVWSIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- ZIDBRWICDYILKG-HSZRJFAPSA-N methyl 2-[(4r)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetate Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)CC(=O)OC)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIDBRWICDYILKG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- ZIDBRWICDYILKG-QHCPKHFHSA-N methyl 2-[(4s)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetate Chemical compound C1CCC(=O)C([C@@H](N(C2=O)CC(=O)OC)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIDBRWICDYILKG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- ZXBXSBCIRVBJJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-cyano-2-methylphenyl)-n-[[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=C(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCCC1=O ZXBXSBCIRVBJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMIVCSLKRFEHV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-n-[[6-oxo-2-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]cyclohexen-1-yl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(S(C)(=O)=O)C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CCC1)=O)=C1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 KEMIVCSLKRFEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUKCTVWCPCCOLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(benzenesulfonylmethyl)-n-(4-cyano-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IUKCTVWCPCCOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGPOLKNURGVMIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(benzenesulfonylmethyl)-n-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(S(C)(=O)=O)C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LGPOLKNURGVMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNBWKWVTGTRHI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WWNBWKWVTGTRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWXVERXAIYPQE-QFIPXVFZSA-N (4r)-4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-n-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C([C@@H](N(C2=O)C(=O)NC)C=3C(=CC(=CC=3)C#N)S(C)(=O)=O)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QQWXVERXAIYPQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QQWXVERXAIYPQE-JOCHJYFZSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-n-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)C(=O)NC)C=3C(=CC(=CC=3)C#N)S(C)(=O)=O)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QQWXVERXAIYPQE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QTLFHZCTHNEVJZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,4a,6,7-hexahydroquinazoline-2,5-dione Chemical compound N1C(NCC2C(CCC=C12)=O)=O QTLFHZCTHNEVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKZPSKBJRBROE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)pyrrolidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.BrCCCN1CCCC1 ZJKZPSKBJRBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(1r,2s)-2-[[(3s)-3-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclohexyl]urea Chemical compound CC1=C(C(=O)C)SC(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CCCC2)CN2C[C@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=N1 NDZYPHLNJZSQJY-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPVGNQPASCQQX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-2-methoxyphenyl)-(2-ethoxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CCCC(OCC)=C1C(C=1C(=CC(Br)=CC=1)OC)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GHPVGNQPASCQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUPOOCWSUSIDD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-(2-ethoxy-6-oxo-4-thiophen-2-ylcyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CC(C=2SC=CC=2)CC(OCC)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NHUPOOCWSUSIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAPXFBSYITOPT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-(2-ethoxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CCCC(OCC)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HXAPXFBSYITOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCMWCLOKLMXPW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-(2-hydroxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea triethyl phosphate Chemical compound P(=O)(OCC)(OCC)OCC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O ZBCMWCLOKLMXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKNFPFKBSTQLW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-(2-methoxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CCCC(OC)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UAKNFPFKBSTQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITHNGVVQSSWQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-[2-ethoxy-6-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)cyclohexen-1-yl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CC(C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CC(OCC)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IITHNGVVQSSWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYINJFAZWMYQPT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-[2-hydroxy-6-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)cyclohexen-1-yl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2CC(=O)C(C(NC(=O)NC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C(O)C2)=C1 FYINJFAZWMYQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWNPZOILUXNQB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)-[2-hydroxy-6-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC(O)=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 STWNPZOILUXNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRDFIXOPOFCMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-cyanopyridin-2-yl)-(2-methoxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound O=C1CCCC(OC)=C1C(C=1N=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AFRDFIXOPOFCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCRUHZZNYYMDL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,4,5,6,7,8-hexahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C2=C(CCCC2)C1 UWCRUHZZNYYMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEGKADUBXVLHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfonylethane Chemical compound CS(=O)(=O)CCBr NIEGKADUBXVLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRTZMMXOLTYSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole Chemical compound C1NCC2=C1C=NN2C ZPRTZMMXOLTYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGUWGJGRGGVEE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC(C)(C)C)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YUGUWGJGRGGVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNBZRJTRHTSKI-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 LYNBZRJTRHTSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVONWFXSCZXTG-XMMPIXPASA-N 2-[(4r)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)CC(=O)N(C)C)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRVONWFXSCZXTG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- AJQSMGNPBPWKDV-JOCHJYFZSA-N 2-[(4r)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)CC(=O)O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AJQSMGNPBPWKDV-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- QRVONWFXSCZXTG-DEOSSOPVSA-N 2-[(4s)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CCC(=O)C([C@@H](N(C2=O)CC(=O)N(C)C)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRVONWFXSCZXTG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AJQSMGNPBPWKDV-QFIPXVFZSA-N 2-[(4s)-4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)C([C@@H](N(C2=O)CC(=O)O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AJQSMGNPBPWKDV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-5-[3-(5-chlorospiro[3h-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1OCC(O)CN1CCC2(OC3=CC=C(Cl)C=C3C2)CC1 HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLZBPVOGZZLCX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(C)(=O)=O)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GVLZBPVOGZZLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBATTXJFNKBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1N(C(C)C(O)=O)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UZKBATTXJFNKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OCCN(CCO)CCO BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C#N MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOYVSEQEWSKZDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 SOYVSEQEWSKZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBLWABOGFNHFM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCCOC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PSBLWABOGFNHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNZDFDPYBTIHA-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N SLNZDFDPYBTIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCOC1 AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUUVUZPGOUTAD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)anilino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1 KAUUVUZPGOUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVQUQBLGQRUHH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1 RNVQUQBLGQRUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSVAOFBGYJNIX-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonyl-4-formylbenzonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C=O QSSVAOFBGYJNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKQODZOQAFYPR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WQKQODZOQAFYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEQVQIVBGLLTH-JOCHJYFZSA-N 3-methylsulfonyl-4-[(4s)-3-methylsulfonyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)S(=O)(=O)C)C=3C(=CC(=CC=3)C#N)S(C)(=O)=O)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WIEQVQIVBGLLTH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- OUGJIWKLAIOBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxaspiro[5.5]undecane-8,10-dione Chemical compound C1C(=O)CC(=O)CC11CCOCC1 OUGJIWKLAIOBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KCFCPCYABDCZMB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-1-[3-(difluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-2,5-dione Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(NC2=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 KCFCPCYABDCZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUDNYYOAXCNLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(Br)C=C1 QFUDNYYOAXCNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSUMNZNXYOLEOB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-7,7-dimethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4,6,8-tetrahydroquinazoline-2,5-dione Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(Br)C=C1 XSUMNZNXYOLEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMVYUKHNKMRPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylphenyl)-n-ethyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NCC)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)C)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CBMVYUKHNKMRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOBSYUCXXQSFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylphenyl)-n-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)C)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JAOBSYUCXXQSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPIFGCUXYOVJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-1-[3-(difluoromethyl)phenyl]-n-ethyl-2,5-dioxo-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NCC)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(C)(=O)=O)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)F)=C1 VQPIFGCUXYOVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWALYQCJSRJOMS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-1-[3-(difluoromethyl)phenyl]-n-methyl-2,5-dioxo-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(C)(=O)=O)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)F)=C1 QWALYQCJSRJOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQUUQCZLYORKD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-N-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide methanamine Chemical compound CN.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)NC)S(=O)(=O)C QTQUUQCZLYORKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWXVERXAIYPQE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-n-methyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)S(C)(=O)=O)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QQWXVERXAIYPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYZRNVJPJRWSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(C#N)C=C1 VSYZRNVJPJRWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGKQTXDWUIMFT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(C#N)C=C1 YNGKQTXDWUIMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSQKOFLQGANFR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-n-(1-oxothian-4-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(N(C2=O)C(=O)NC2CCS(=O)CC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ZTSQKOFLQGANFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBKGWDCSDCVPS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-N-cyclopropyl-2,5-dioxo-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxamide N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)NC1CC1 ZWBKGWDCSDCVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCOCC1 LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJRHHYKYWPOEL-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC(CCl)=CC1=O QBJRHHYKYWPOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWISYVJUVWADJG-QFIPXVFZSA-N 4-[(4r)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-ethylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1[C@H]1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 YWISYVJUVWADJG-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- JCUDBPCHKXCCCV-NRFANRHFSA-N 4-[(4r)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1[C@H]1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 JCUDBPCHKXCCCV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CWCOWWPPXMPVOM-HXUWFJFHSA-N 4-[(4r)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)[C@H](NC2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 CWCOWWPPXMPVOM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QRXAAVFXWQTCNH-MUUNZHRXSA-N 4-[(4r)-3-[2-(1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-2-oxoethyl]-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1CCC(=O)C([C@H](N(C2=O)CC(=O)N3CC=4C=NN(C=4C3)C)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRXAAVFXWQTCNH-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- YWISYVJUVWADJG-JOCHJYFZSA-N 4-[(4s)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-ethylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 YWISYVJUVWADJG-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CWCOWWPPXMPVOM-FQEVSTJZSA-N 4-[(4s)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)[C@@H](NC2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 CWCOWWPPXMPVOM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QRXAAVFXWQTCNH-NDEPHWFRSA-N 4-[(4s)-3-[2-(1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-2-oxoethyl]-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1CCC(=O)C([C@@H](N(C2=O)CC(=O)N3CC=4C=NN(C=4C3)C)C=3C=CC(=CC=3)C#N)=C1N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRXAAVFXWQTCNH-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- YUNHOYPDKWAAOT-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(N=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 YUNHOYPDKWAAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHGQJHESMLPAL-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(NC2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 FHHGQJHESMLPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWISYVJUVWADJG-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-ethylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 YWISYVJUVWADJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYNJGLYCASDGNR-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 JYNJGLYCASDGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMZUVOUTLCFJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C1C(C(=O)CCC2)=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)N1 REMZUVOUTLCFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCNXSNCOQBIIJX-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-3-(oxolan-3-ylmethyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(N(CC3COCC3)C2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ZCNXSNCOQBIIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEZZKURCHLLSN-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-dioxo-7-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CC(C3)C=3C=CC=CC=3)=O)C(NC2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 FQEZZKURCHLLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARQKQAOLOKHCHS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxyethyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(CCOC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ARQKQAOLOKHCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFHIBXSSVKTES-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methoxypropyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(CCCOC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KKFHIBXSSVKTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNERPRVQSQSEIT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(oxan-4-ylmethyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(CCC3)=O)C(N(CC3CCOCC3)C2=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 BNERPRVQSQSEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQYBEZLEBVPSI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methyl]-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(C)C=CC(CN2C(N(C3=C(C(CCC3)=O)C2C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 QUQYBEZLEBVPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXAAVFXWQTCNH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-2-oxoethyl]-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1C=2N(C)N=CC=2CN1C(=O)CN(C1=O)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QRXAAVFXWQTCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZTVEJFRPVIMH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methylsulfonyl-2,5-dioxo-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)C)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UZZTVEJFRPVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGRPPGXKBQOPE-UHFFFAOYSA-N 4-[6,6-dimethyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C(C)(C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)NC(=O)N2C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XUGRPPGXKBQOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZARFMPRRQTTD-UHFFFAOYSA-N 4-[7,7-dimethyl-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4,6,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1C(C)(C)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(C#N)C=C1 OEZARFMPRRQTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLAXUPUKWTTTK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]sulfonyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2C(N(C3=C(C(CCC3)=O)C2C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 PMLAXUPUKWTTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRMACFVDDPBMR-UHFFFAOYSA-N 4-[amino-[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-chlorobenzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(C1=C(C=C(C#N)C=C1)Cl)C1=C(CCCC1=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F QRRMACFVDDPBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXNDNHUGZYIBAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[amino-[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-chlorobenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C#N)C=C(Cl)C=1C(N)C(C(CCC1)=O)=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TXNDNHUGZYIBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODFDRZLQZSZMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[amino-[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-methylbenzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(C1=C(C=C(C#N)C=C1)C)C1=C(CCCC1=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UODFDRZLQZSZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKJGXMSEDTIPT-UHFFFAOYSA-N 4-[amino-[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-methylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C#N)=CC=C1C(N)C1=C(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCCC1=O PBKJGXMSEDTIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZCSHHTYLWJSN-UHFFFAOYSA-N 4-[amino-[6-oxo-2-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]cyclohexen-1-yl]methyl]-3-methylsulfonylbenzonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)C1=C(CCCC1=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F LKZCSHHTYLWJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXXNFOVUNAVTH-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(isocyanato)methyl]benzonitrile Chemical compound O=C=NC(Cl)C1=CC=C(C#N)C=C1 WKXXNFOVUNAVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C=O YMXQYZABFWVXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXMXSSAUZKLCE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C=O KMXMXSSAUZKLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C=C1C(F)(F)F BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWRWNKPXVHRPJ-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1C=O GVWRWNKPXVHRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSWXEFIEBBKHH-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-methylsulfonylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1C=O CVSWXEFIEBBKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DRSDSCJOFHJYQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2CC(=O)CC(=O)C2)=C1 DRSDSCJOFHJYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECFBOFLRZHLSU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)cyclohexane-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1CC(=O)CC(=O)C1 RECFBOFLRZHLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRDOJYMBGTEQT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]methyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(CCCC2=O)=C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1 XKRDOJYMBGTEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYOAZOZQOTWMEE-UHFFFAOYSA-N 5-formylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)N=C1 ZYOAZOZQOTWMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- GABNRVGIJFLKAW-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-ylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound C1C(=O)CC(=O)CC1C1=CC=CS1 GABNRVGIJFLKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ORUBICBDDWIGFX-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1C(C)(C)CCC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ORUBICBDDWIGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDMMMFMXWZSLM-UHFFFAOYSA-N 6-formylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=N1 DMDMMMFMXWZSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028163 ATP-binding cassette sub-family C member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZYAXCJJVUCHHR-ZMBIFBSDSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)[C@H]1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)N)S(=O)(=O)C Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)[C@H]1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)N)S(=O)(=O)C RZYAXCJJVUCHHR-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- PYHUHAYCEQYVQQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)OC Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)OC PYHUHAYCEQYVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECIEHZFJYTGTQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)OCC Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)OCC GECIEHZFJYTGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHNKHXHJGZVDN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)N Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)C(=O)N STHNKHXHJGZVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWECSDRJXKTDEI-GJICFQLNSA-N C(C)(C)[N-]C(C)C.[Li+].CN1C(N(C=2CCCC(C2[C@H]1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C)(C)[N-]C(C)C.[Li+].CN1C(N(C=2CCCC(C2[C@H]1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O VWECSDRJXKTDEI-GJICFQLNSA-N 0.000 description 1
- TUPPZPKTHMCJDX-UHFFFAOYSA-N C(C)Br.C(C)N1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C)Br.C(C)N1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O TUPPZPKTHMCJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZGVHTVVAJFJE-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CC(=O)N(C)C)S(=O)(=O)C Chemical compound C(C)N(CC)CC.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CC(=O)N(C)C)S(=O)(=O)C XNZGVHTVVAJFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEOHUZOKAMIMP-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[Cs+].CN1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)=O.[Cs+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].CN1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=C(C=C(C#N)C=C1)S(=O)(=O)C)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)=O.[Cs+] OGEOHUZOKAMIMP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRRIKQZSXPTZNN-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[K+].CS(=O)(=O)CCN1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O.[K+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].CS(=O)(=O)CCN1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O.[K+] WRRIKQZSXPTZNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JDAOUYFGTOWGRL-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[K+].FC(C=1C=C(C=CC1)N1C(N(C(C=2C(CCCC12)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1)CC1COCC1)=O)(F)F.[K+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].FC(C=1C=C(C=CC1)N1C(N(C(C=2C(CCCC12)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1)CC1COCC1)=O)(F)F.[K+] JDAOUYFGTOWGRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- DWXVNQIQZBVFDX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CC3(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)CCOCC3)C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CC3(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)CCOCC3)C3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F DWXVNQIQZBVFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGODFNWETDMPHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F MGODFNWETDMPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNLMVYVRKOTKZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F LSNLMVYVRKOTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXXPFOLVQZERW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=NC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=NC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XLXXPFOLVQZERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBOBTSXGQHLHO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C=1C=CC(=NC1)C#N)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[K+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C=1C=CC(=NC1)C#N)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F DIBOBTSXGQHLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGHFLOERBHDPS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CC(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CC(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ZLGHFLOERBHDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQNKFUETSSPQN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CC(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CC(CC(C2C(N1)C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F YEQNKFUETSSPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXYOJQYAQWXPF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)F)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[O-].[Na+].O=C1N(C=2CCCC(C2C(N1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)F)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F VWXYOJQYAQWXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126669 CCR4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940126692 CXCR3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- RXVVVASQGILUOX-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O)F Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O)F RXVVVASQGILUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJKDTSSOLGXNT-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CC(CC1=O)C(F)(F)F)O Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CC(CC1=O)C(F)(F)F)O MMJKDTSSOLGXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGFUJHROCWFJGT-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CC2(CCOCC2)CC1=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CC2(CCOCC2)CC1=O)O XGFUJHROCWFJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQBCZYAYIXSDN-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O TUQBCZYAYIXSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIAYSVCNQRTFM-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=NC=CC(=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O YOIAYSVCNQRTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKMMCCMLBFSJS-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=N1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=N1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O XJKMMCCMLBFSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLABYDRACFFBA-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)Cl.FC(C=1C=C(C=CC1)NC(N)=O)(F)F Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.FC(C=1C=C(C=CC1)NC(N)=O)(F)F XVLABYDRACFFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAAQVTDRKAROAM-UHFFFAOYSA-N Cl.CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=CC=C1 Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=CC=C1 ZAAQVTDRKAROAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOZXXKBLMNEEW-UHFFFAOYSA-N ClCCl.BrC1=CC=C(C=C1)C1NC(N(C=2CCC(C(C12)=O)(C)C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O Chemical compound ClCCl.BrC1=CC=C(C=C1)C1NC(N(C=2CCC(C(C12)=O)(C)C)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O IWOZXXKBLMNEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126052 ENaC inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- BKDHQEPMMQUCIH-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC=1)OC(=O)N1CNC=2CCCCC=2C1)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)OC(=O)N1CNC=2CCCCC=2C1)(F)F BKDHQEPMMQUCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032678 Fixed drug eruption Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940119240 Histamine H4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100022893 Histone acetyltransferase KAT5 Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000986629 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000678419 Homo sapiens Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101100236208 Homo sapiens LTB4R gene Proteins 0.000 description 1
- 101001017969 Homo sapiens Leukotriene B4 receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000978431 Homo sapiens Melanocortin receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000818546 Homo sapiens N-formyl peptide receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100033374 Leukotriene B4 receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033375 Leukotriene B4 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000030612 Melanocortin 5 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010088565 Melanocortin 5 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100023726 Melanocortin receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021126 N-formyl peptide receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001122350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- BBMDIQIGGRKYKZ-UHFFFAOYSA-N P(Cl)(Cl)(Cl)(Cl)Cl.ClC(C1=CC=C(C#N)C=C1)N=C=O Chemical compound P(Cl)(Cl)(Cl)(Cl)Cl.ClC(C1=CC=C(C#N)C=C1)N=C=O BBMDIQIGGRKYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000046014 Peptide Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100024212 Prostaglandin D2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123991 Prostasin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100027720 SH2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 description 1
- 101100437750 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) blt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010057970 Toxic skin eruption Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007624 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKFZPXBXXQENP-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 CMKFZPXBXXQENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEVYKHEGWJGLW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 ZJEVYKHEGWJGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000033354 avian tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003073 chemokine receptor CCR9 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002573 chemokine receptor CXCR2 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ZPXACGZEIKWHGD-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane 1-[(4-cyanophenyl)-(2-hydroxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C1=CC=C(C=C1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O ZPXACGZEIKWHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMORRMUZYJZOO-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane 1-[(5-cyanopyridin-2-yl)-(2-hydroxy-6-oxocyclohexen-1-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C[Si](C)(C)Cl.C(#N)C=1C=CC(=NC1)C(NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C1=C(CCCC1=O)O KOMORRMUZYJZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- KDTJIFIWYSKAFO-UHFFFAOYSA-L dicesium 4-[3-methyl-2,5-dioxo-1-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]benzonitrile carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Cs+].CN1C(N(C=2CCCC(C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1)=O)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)=O.[Cs+] KDTJIFIWYSKAFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002713 epithelial sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOLVLMSXNLDBPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]-2-fluoroacetate Chemical compound O=C1N(C(F)C(=O)OCC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZOLVLMSXNLDBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000012587 fixed pigmented erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003396 histamine H4 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 150000002635 lipoxin A4 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003273 male-pattern hair loss Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDBRWICDYILKG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIDBRWICDYILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APYNIRGRAWZHOE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydro-3h-quinazoline-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CC(=O)C2=C1N(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC2C1=CC=C(C#N)C=C1 APYNIRGRAWZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTJORAFJGJCAM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C(CCC2)=O)=C2N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UJTJORAFJGJCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONRQCJBNJJOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CS1 RONRQCJBNJJOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)O1 PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEMTLLFVMEXFE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-(4-cyanophenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]methyl]furan-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(CCCC2=O)=C2C1C1=CC=C(C#N)C=C1 NLEMTLLFVMEXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- WYVBISCFCHREDA-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-6,7-dimethoxy-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=NC=1NC1CCCCCC1 WYVBISCFCHREDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000025026 smooth muscle cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEMGFMQUYKIHI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate 2-[4-(4-cyano-2-methylsulfonylphenyl)-2,5-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-3-yl]acetic acid Chemical compound BrCC(=O)OC(C)(C)C.C(#N)C1=CC(=C(C=C1)C1N(C(N(C=2CCCC(C12)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O)CC(=O)O)S(=O)(=O)C UIEMGFMQUYKIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFVDPPARHDKCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-chloro-4-cyanophenyl)-n-[[6-oxo-2-[3-(trifluoromethyl)anilino]cyclohexen-1-yl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(Cl)C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C(CCC1)=O)=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UPFVDPPARHDKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N thian-4-amine Chemical compound NC1CCSCC1 RPIXOLUIHUFDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Abstract
Description
及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それを含む医薬組成物、並びに肺、胃腸及び泌尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫及びアレルギー性障害、同種移植片拒絶反応、並びに腫瘍性疾患の治療及び/又は防止のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
以下の参考文献は、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している:WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。
好中球エラスターゼの様々な阻害薬に関するレビューについては、P. Sjo(Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)を参照のこと。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、好中球セリンプロテアーゼであるプロテイナーゼ3の阻害薬としてさらに有効であり、酵素阻害アッセイにおける半数阻害濃度(IC50)により判断するとき、好ましい阻害効力を示す。第2の好中球セリンプロテアーゼに対するこの阻害活性は、薬理学的効力に対して有益であり得る。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、例えば、T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されている、血漿又は全血アッセイにおける半数有効濃度(EC50)により判断するとき、好ましい阻害効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、例えば、Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1147-1152) に記載されている、例えば、ハムスターにおけるLPS/FMLP誘発性肺損傷のモデルにおける半数有効量(ED50)により判断するとき、好ましいin vivo効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 29 and references thereinに記載されている代謝安定性に関するin vitro肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
in vitro試験系における代謝安定性の改善は、in vivoクリアランス(CL)の減少につながると予想される。その理由は、肝臓における代謝変換が減少するからである。薬物動態式CL/Foral=用量/AUC(Foral:経口生物学的利用能、AUC:曲線下面積)に基づいて、in vivoクリアランスの減少は、薬物のより高い用量標準化全身曝露(AUC)につながると予想される。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 25 and references thereinに記載されている動的又は熱力学的溶解度法において好ましい水溶解度を示す。経口薬については、水溶解度の改善は、腸管に吸収される薬物の割合がより高いことにつながり、より高い用量標準化全身曝露(AUC)をもたらすと予想される。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、好ましい代謝安定性、好ましい透過性、好ましい排出比及び好ましい水溶解度を示す。したがって、本発明のいくつかの化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態(PK)特性、特に好ましい全身曝露(曲線下面積、AUC)を示し、したがって、in vivoで好ましい有効性をもたらすと予想される。
本発明の化合物及びその代謝物は、Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)に記載されている変異原性及び癌原性に関する警告部分構造をもたらすヒドラジン下部構造を欠いている。したがって、本発明の化合物は、遺伝毒性能が低く、親化合物、代謝物及び/又は不純物の遺伝毒性を理由とする開発時の失敗のリスクが低いという利点を有し得る。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 32 and references thereinに記載されているCYPアイソザイム阻害に関するin vitroアッセイにおいて対応するシトクロムP450(CYP)アイソザイムの好ましい阻害を示す。CYPアイソザイムの阻害の低下は、併用投与薬物の正常な代謝又は薬物動態挙動による1つの薬物の妨害である望ましくない薬物−薬物相互作用のリスクの低減につながると予想される。
(式中、
R1は、フェニルであるか又は5若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ、2つ若しくは3つの要素がN、O及びSからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、好ましくはフェニル又はピリジニルであり、各環は、ハロゲン、O2N−、NC−、H2N−、HO−、R1.1、R1.1O−、R1.2、R1.3S−、R1.3(O)S−及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの置換基により置換されていてもよく、
R1.1は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
R1.2は、HO−C1-6−アルキル−又はR1.1−O−C1-6−アルキル−であり、
R1.3は、H、HO−、R1.1及びR1.2、好ましくはR1.1からなる群から独立に選択され、
R2は、フェニルであるか又は5若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ又は2つの要素がN、O及びSからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、好ましくはフェニル又はピリジニルであり、各環は、ハロゲン、C1-4−アルキル−、C1-4−ハロアルキル−及びC1-4−アルキル−O−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく、
R3.1−、
R3.2(O)C−、
R3.2O(O)C−、
R3.2O(O)C−A−、好ましくはR3.2O(O)C−CH2−、
R3.2S−、R3.2(O)S−、R3.2(O)2S−、好ましくはR3.2(O)2S−、
(R3.2)2N(O)C−、及び
(R3.2)2N(O)C−A−、好ましくは(R3.2)2N(O)C−CH2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
R3.1は、それぞれがR3.1.1−から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、H、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−及びC3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.1.1は、HO−、ハロゲン、NC−、R3.3O−、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、
環のそれぞれは、HO−、O=、ハロゲン、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基がともにR3.8であり、
R3.2は、R3.1、フェニル、N、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択され、或いはN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、HO−、O=、NC−、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
或いは2つのR3.2はともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい、3、4、5若しくは6員単環式又は6、7、8、9若しくは10員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、フェニル、N、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5若しくは6員複素環又はヘテロアリール環からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R3.4は、HO−C1-6−アルキル−又はR3.3−O−C1-6−アルキル−であり、
R3.5は、H2N−、R3.3−HN−、(R3.3)2N−、R3.3−(O)C−HN−及びR3.3−(O)C−(R3.3)N−からなる群から独立に選択され、
R3.6は、R3.3−(O)S−、R3.3−(O)2S−、R3.3(HN)S−、R3.3(HN)(O)S−、R3.3(R3.3N)S−、R3.3(R3.3N)(O)S−、R3.3(R3.4N)S−、R3.3(R3.4N)(O)S−、R3.3(NC−N)S−及びR3.3(NC−N)(O)S−からなる群から独立に選択され、
R3.7は、HO(O)C−、H2N(O)C−、R3.3−O−(O)C−、R3.3−NH−(O)C−及び(R3.3)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
Aは、−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−、好ましくは−CH2−であり、ハロゲン、R3.3、R3.3O−及びR3.4からなる群から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R4は、ハロゲン、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−及びC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、好ましくはメチルであり、
或いは2つのR4は、ともにC1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンであって、1つのCH2基を−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えてもよく、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、
ハロゲン、NC−、R5.1、
HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)−C−、R5.1−NH−(O)C−、(R5.1)2N−(O)C−、
各環がハロゲン、HO−、O=、NC−、O2N−、H2N−、R5.1、R5.1O−、R5.1−HN−、(R5.1)2N−、R5.1−(O)C−HN−、R5.1−(O)C−(R5.1)N−、R5.1−(O)S−、R5.1−(O)2S−、R5.1−(HN)S−、R5.1−(HN)(O)S−、R5.1−(R5.1N)S−、R5.1−(R5.1N)(O)S−、R5.1−(NC−N)S−、R5.1−(NC−N)(O)S−、HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)C−、R5.1−NH−(O)C−及び(R5.1)2N−(O)C−からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの要素を含む5若しくは6員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
R5.1は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−O−C1-6−アルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、或いは2つのR5.1は、ともにC1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンであり、1つ又は2つのCH2基が−HN−、−(C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−)N−、−(C1-6−ハロアルキル−)N−、−(C3-6−ハロシクロアルキル−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−(O)C−)N−、−(C1-6−ハロアルキル−(O)C−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−及び−S(O)2−により置き換えられていてもよく、
yは、0、1又は2、好ましくは0である)
又はその塩。
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈に照らして当業者によりそれらに付与される意味を付与すべきである。しかし、本明細書で用いているように、それに反することが示されない限り、以下の用語は、示す意味を有し、以下の慣例が順守される。
定義された通りにコア分子に連結する結合を示すためにアスタリスクを部分式に用いることができる。
以下の用語の多くは、式又は基の定義に繰り返し用いることができ、それぞれの場合に、互いに独立に上文で示した意味の1つを有する。
「置換された」という用語は、本明細書で用いているように、指定された原子上の1つ又は複数の水素が表示された基からの選択物により置き換えられていることを意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価が超過されず、置換が安定化合物をもたらすものである。
本明細書で用いる「防止(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防的治療(prophylactic treatment)」又は「防止的治療(preventive treatment)」という表現は、同義であり、とりわけ前記状態又は対応する既往歴の高いリスク、例えば、糖尿病若しくは肥満などの代謝障害又は本明細書で述べた他の障害を発現する高いリスクを有する患者における、上文で述べた状態を発現するリスクが低下するという意味で理解すべきである。したがって、「疾患の防止」という表現は、本明細書で用いているように疾患の臨床的発症の前の疾患を発現するリスクのある個人の管理及び介護を意味する。防止の目的は、疾患、状態又は障害の発現に対抗することであり、症状又は合併症の発症を防止又は遅延させるための及び関連する疾患、状態又は障害の発現を防止又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記防止的治療の成功は、防止的治療を施さない同等の患者集団と比較して、この状態のリスクのある患者集団内の前記状態の発生率の低下により統計的に反映される。
本発明の化合物は、少なくとも1つの非対称的に置換された炭素原子を含み、したがって、純粋な鏡像異性体として又は両鏡像異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物として単離することができることは、十分に理解されるであろう。本発明の化合物のいくつかは、複数のステレオジェン中心、すなわち、複数の非対称的に置換された炭素又は硫黄原子を含み、したがって、純粋なジアステレオマーとして又は光学活性若しくはラセミ体の両方のジアステレオマー混合物として単離することができることは、十分に理解されるであろう。
一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理により、例えば、対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発物質を用いることにより、且つ/又は立体選択合成により得ることができる。ラセミ体の分割による、或いは例えば、光学活性出発物質から開始する合成による且つ/又はキラル試薬を用いることによるなどの、光学活性体を調製する方法は、当技術分野で公知である。
さらに、キラル固定相上の対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離による、又は適切な分割剤を用いたラセミ混合物の分割による、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオ異性塩の形成、塩のその後の分割及び塩からの所望の化合物の放出による、又は光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去による、又はラセミ体の動的分割による(例えば、酵素的分割による)、適切な条件下での鏡像結晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化による、又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの(分別)晶出によるなどの、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は、当業者に公知である。
ハロゲンという用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である上述のもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
単独又は他の遊離基と組み合わされている、本明細書で用いている「アリール」という用語は、芳香族、飽和又は不飽和であり得る第2の5又は6員炭素環基にさらに縮合されていてもよい6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基を意味する。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
好ましいのは、R1がR1.aであり、R1.aがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、O2N−、NC−、H2N−、HO−、R1.1、R1.1O−、R1.2、R1.3S−、R1.3(O)S−及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R1がR1.aであり、R1.aがフェニルであり、これがハロゲン、O2N−、NC−、H2N−、HO−、R1.1、R1.1O−、R1.2、R1.3S−、R1.3(O)S−及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.bであり、R1.bがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、NC−、R1.1、R1.3(O)S−及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.cであり、R1.cがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、NC−、R1.1、R1.1O−及びR1.1(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.eであり、R1.eがフェニル又はピリジニルであり、各環がF、Cl、NC−、R1.1、R1.1O−及びR1.1(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.fであり、R1.fがフェニル又はピリジニルであり、各環がF、Cl、NC−、Me、Et、i−Pr、t−Bu、シクロプロピル、Me(O)2S−、Et(O)2S−、i−Pr(O)2S−、t−Bu(O)2S−及びシクロプロピル(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.hであり、R1.hがフェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、これがNC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R1がR1.jであり、R1.jがピリジニルであり、これがNC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.aであり、R2.aがフェニル又は6員ヘテロアリールであり、1つ又は2つの要素がN、O及びSから独立に選択される要素により置き換えられており、各環がハロゲン、C1-4−アルキル−、C1-4−ハロアルキル−及びC1-4−アルキル−O−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.bであり、R2.bがフェニル又は6員ヘテロアリールであり、1つ又は2つの要素がNにより置き換えられており、各環がハロゲン、C1-4−アルキル−及びC1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.dであり、R2.dがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがF−、F3C−、F2HC−及びFH2C−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.eであり、R2.eがフェニルであり、これがF−、F3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R2がR2.eであり、R2.eがフェニルであり、これがF−及びF3C−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R2がR2.fであり、R2.fがピリジニルであり、これがF−及びF3C−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.gであり、R2.gがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがF3C−、F2HC−及びFH2C−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R2がR2.gであり、R2.gがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがF3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R2がR2.hであり、R2.hがフェニルであり、これがF3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R2がR2.iであり、R2.iがピリジニルであり、これがF3C−、F2HC−及びFH2C−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R2がR2.iであり、R2.iがピリジニルであり、これがF3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、R2は、式1の化合物によるR2の連結に対してメタ位の上記の置換基を有する上記の環の1つである。
好ましいのは、R3がR3.aであり、R3.aが
R3.1−、
R3.2O(O)C−、
R3.2O(O)C−CH2−、
R3.2(O)2S−、
(R3.2)2N(O)C−、及び
(R3.2)2N(O)C−CH2−
である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3がR3.bであり、R3.bが
R3.1−、
R3.2O(O)C−、
R3.2(O)2S−、
(R3.2)2N(O)C−、及び
(R3.2)2N(O)C−CH2−
である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3が表R3−R3、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、R3.8(存在する場合)に関する本発明の実施形態の例(E#)1〜54から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.1がR3.1.bであり、R3.1.bがH、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−及びC3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−から選択される、式1の上記の化合物である。
R3.1.1がフェニル、N、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環からなる群から独立に選択される環であるか、或いは
R3.1.1がN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがHO−、O=、ハロゲン、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基により置換されていてもよく、又は2つの置換基がともにR3.8である、式1の上記の化合物である。
R3.1.1がフェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、
環のそれぞれがHO−、O=、ハロゲン、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.2がR3.2.cであり、R3.2.cがフェニルである、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.2がR3.2.dであり、R3.2.dがN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、各環がHO−、O=、ハロゲン、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基により置換されていてもよく、又は2つの置換基がともにR3.8である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.2がR3.2.fであり、2つのR3.2.fがともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい3、4、5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基により置換されていてもよく、又は2つの置換基がともにR3.8である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.2がR3.2.hであり、R3.2.hがH、Me、Et、n−Pr、i−Pr及びシクロプロピルから選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.2がR3.2.iであり、R3.2.iがH、Me、Et、i−Pr、シクロプロピル、HO(CH2)2−、HO(CMe2)(CH2)−及びHO(CH2)3−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.3がR3.3.aであり、R3.3.aがMe、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、t−Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、F3C−、F2HC−、F3C−CH2−、F2HC−CH2−及びFH2C−CH2−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.4がR3.4.bであり、R3.4.bがHO−CH2−、HO−CH2−CH2−、HO−CH2−CH2−CH2−、MeO−CH2−、MeO−CH2−CH2−、MeO−CH2−CH2−CH2−、EtO−CH2−EtO−CH2−CH2−及びEtO−CH2−CH2−CH2−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.5がR3.5.bであり、R3.5.bがH2N−、MeHN−、(Me)2N−、EtHN−、(Et)2N−、Et(Me)N−、i−PrHN−、(i−Pr)(Me)N−、t−BuHN−、(t−Bu)(Me)N−、Me(O)C−HN−、Et(O)C−HN−、n−Pr(O)C−HN−、i−Pr(O)C−HN−、t−Bu(O)C−HN−、Me(O)C−(Me)N−、Et(O)C−(Me)N−、n−Pr(O)C−(Me)N−、i−Pr(O)C−(Me)N−及びt−Bu(O)C−(Me)N−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.6がR3.6.bであり、R3.6.bがMe(O)S−、Et(O)S−、i−Pr(O)S−、Me(O)2S−、Et(O)2S−、i−Pr(O)2S−、Me(HN)S−、Et(HN)S−、i−Pr(HN)S−、Me(HN)(O)S−、Et(HN)(O)S−、i−Pr(HN)(O)S−、Me(MeN)S−、Et(MeN)S−、i−Pr(MeN)S−、Me(MeN)(O)S−、Et(MeN)(O)S−、i−Pr(MeN)(O)S−、Me(HOCH2CH2N)S−、Et(HOCH2CH2N)S−、i−Pr(HOCH2CH2N)S−、Me(HOCH2CH2N)(O)S−、Et(HOCH2CH2N)(O)S−、i−Pr(HOCH2CH2N)(O)S−、Me(MeOCH2CH2N)S−、Et(MeOCH2CH2N)S−、i−Pr(MeOCH2CH2N)S−、Me(MeOCH2CH2N)(O)S−、Et(MeOCH2CH2N)(O)S−及びi−Pr(MeOCH2CH2N)(O)S−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.7がR3.7.bであり、R3.7.bがHO(O)C−、H2N(O)C−、MeO(O)C−、EtO(O)C−、i−PrO(O)C−、t−BuO(O)C−、MeNH(O)C−、EtNH(O)C−、i−PrNH(O)C−、t−BuNH(O)C−、(Me)2N(O)C−、(Et)2N(O)C−、(i−Pr)(Me)N(O)C−、(t−Bu)(Me)N(O)C−、Et(Me)N(O)C−、i−Pr(Me)N(O)C−及びt−Bu(Me)N(O)C−から選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R3.8がR3.8.aであり、R3.8.aが−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択され、1つ又は2つのCH2基が−HN−、−MeN−、−EtN−、−(Me(O)C−)N−、−(Et(O)C−)N−、−(MeO(O)C−)N−、−(EtO(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−により置き換えられていてもよい、式1の上記の化合物である。
R3.1−、
R3.2O(O)C−又はR3.2O(O)C−CH2−、
R3.2(O)2S−、及び
(R3.2)2N(O)C−又は(R3.2)2N(O)C−CH2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
R3.1は、それぞれがR3.1.1−から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、H、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−及びC3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.1.1は、HO−、ハロゲン、NC−、R3.3O−、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、
R3.1.1について定義した環のそれぞれは、HO−、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基がともにR3.8であり、
R3.2は、R3.1、フェニルからなる群から独立に選択され、或いはN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、HO−、O=、NC−、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基がともにR3.8であり、
或いは2つのR3.2はともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい、5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R3.3は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.4は、HO−C1-6−アルキル−又はR3.3−O−C1-6−アルキル−であり、
R3.5は、H2N−、R3.3−HN−、(R3.3)2N−及びR3.3−(O)C−HNからなる群から独立に選択され、
R3.6は、R3.3−(O)S−、R3.3−(O)2S−、R3.3(HN)S−、R3.3(HN)(O)S−、R3.3(R3.3N)S−、R3.3(R3.3N)(O)S−、R3.3(R3.4N)S−及びR3.3(R3.4N)(O)S−からなる群から独立に選択され、
R3.7は、HO(O)C−、H2N(O)C−、R3.3−O−(O)C−、R3.3−NH−(O)C−及び(R3.3)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
R3.8は、C1-6−アルキレン及びC1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、1つ又は2つのCH2基が互いに独立に−HN−、−(R3.3)N−、−(R3.4)N−、−(R3.3(O)C−)N−、−(R3.4(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられていてもよい)
又はその塩である。
好ましいのは、AがAcであり、Acが、F及びMeから独立に選択される置換基により置換されていてもよい、−CH2−である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、AがAdであり、Adが−CH2−である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R4がR4.aであり、R4.aがフッ素、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−及びC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択される、又は2つのR4.aがともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2−基を−O−により置き換えてもよい、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R4がR4.cであり、R4.cがフッ素、C1-4−アルキル−、C3-4−シクロアルキル−、C1-4−ハロアルキル−、C3-4−ハロシクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル−及びC1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−からなる群から独立に選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R4がR4.dであり、R4.dがフッ素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、HO−CH2−、HO−CH2CH2−及びHO−CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択される、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、R4がR4.eであり、R4.eがメチルである、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、xが2であり、R4がR4.fであり、R4.fが互いに独立にC1-4−アルキル−を表す、式1の上記の化合物である。
特に好ましいのは、xが2であり、R4がメチルである、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、xがxaであり、xaが0又は1である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、xがxbであり、xbが0である、式1の上記の化合物である。
フッ素、NC−、R5.1、
HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)C−、R5.1−NH−(O)C−、(R5.1)2N−(O)C−、
各環がハロゲン、HO−、O=、NC−、O2N−、H2N−、R5.1及びR5.1O−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されていてもよい、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ若しくは2つの要素を含む5若しくは6員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
R5.1がR5.1.aであり、R5.1.aがC1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−O−C1-6−アルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から選択され、又は2つのR5.1.aがともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2基が−HN−、−(C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−(O)C−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられている、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R5がR5.dであり、R5.dがMeO(O)C−、HO(O)C−、Ph、H2N(O)C−、チオフェン−2−イル、Me及びF3C−からなる群から独立に選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、R5がR5.eであり、R5.eがMeO(O)C−、HO(O)C−、H2N(O)C−及びMe−からなる群から独立に選択される、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、yがyaであり、yaが0又は1である、式1の上記の化合物である。
好ましいのは、yがybであり、ybが0である、式1の上記の化合物である。
R1は、R1.cであり、R1.cは、フェニル又はピリジルであり、各環は、ハロゲン、NC−、R1.1、R1.1O−及びR1.1(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.bであり、R2.bは、フェニルであるか又は6員ヘテロアリールであって、1つ又は2つの要素がNにより置き換えられており、各環は、ハロゲン、C1-4−アルキル−及びC1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく、
R3は、
R3.1−、
R3.2O(O)C−、
R3.2(O)2S−、及び
(R3.2)2N(O)C−又は(R3.2)2N(O)C−CH2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
R3.1は、それぞれがR3.1.1から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、H、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−及びC3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.1.1は、HO−、ハロゲン、NC−、R3.3O−、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれは、HO−、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基が、ともにR3.8であり、
或いは2つのR3.2はともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい、5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6からなる群から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R3.3は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.4は、HO−C1-6−アルキル−又はR3.3−O−C1-6−アルキル−であり、
R3.5は、H2N−、R3.3−HN−、(R3.3)2N−及びR3.3−(O)C−HN−からなる群から独立に選択され、
R3.6は、R3.3−(O)S−、R3.3−(O)2S−、R3.3(HN)S−、R3.3(HN)(O)S−、R3.3(R3.3N)S−、R3.3(R3.3N)(O)S−、R3.3(R3.4N)S−及びR3.3(R3.4N)(O)S−からなる群から独立に選択され、
R3.7は、HO(O)C−、H2N(O)C−、R3.3−O−(O)C−、R3.3−NH−(O)C−及び(R3.3)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
R3.8は、C1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、1つ又は2つのCH2基が互いに独立に−HN−、−(R3.3)N−、−(R3.4)N−、−(R3.3(O)C−)N−、−(R3.4(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−及び−S(O)2−により置き換えられていてもよく、
R4は、R4.aであり、R4.aは、フッ素、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−及びC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、或いは2つのR4.aは、ともにC1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2基を−O−により置き換えてもよく、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
フッ素、NC−、R5.1、
HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)C−、R5.1−NH−(O)C−、(R5.1)2N−(O)C−、
各環がハロゲン、HO−、O=、NC−、O2N−、H2N−、R5.1及びR5.1O−からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ若しくは2つの要素を含む5若しくは6員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
R5.1は、R5.1.aであり、R5.1.aは、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−O−C1-6−アルキル−、及びC3-6−ハロシクロアルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は2つのR5.1.aは、ともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2基が−HN−、−(C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−(O)C−)N−、(HO−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられていてもよく、
yは、0、1又は2、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.gであり、R1.gは、フェニル又はピリジニルであり、各環がF、Cl、NC−、Me、MeO−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.dであり、R2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがフッ素、CF3−及びCF2H−からなる群から独立に選択される1つ又2つの置換基により置換されていてもよく、
R3は、表R3−本発明の実施形態の例(E#)1〜54から選択され、
R4は、R4.bであり、R4.bは、フッ素、C1-4−アルキル−、C3-4−シクロアルキル−、C1-4−ハロアルキル−、C3-4−ハロシクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル−及びC1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は2つのR4.bは、ともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、R5.bであり、R5.bは、フッ素、R5.1、HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)C−、R5.1−NH−(O)C−及び(R5.1)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
R5.1は、R5.1.bであり、R5.1.bは、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−O−C1-6−アルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は2つのR5.1は、ともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2基が−O−により置き換えられていてもよく、
yは、0、1又は2、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.hであり、R1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、NC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1は、R1.jであり、R1.jがピリジニルであり、NC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.dであり、R2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがF−、F3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される1つ又2つの置換基により置換されていてもよく、
R3は、表R3−本発明の実施形態の例(E#)1〜54から選択され、
R4は、R4.cであり、R4.cは、フッ素、C1-4−アルキル−、C3-4−シクロアルキル−、C1-4−ハロアルキル−、C3-4−ハロシクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル−及びC1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−からなる群から独立に選択され、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、R5.cであり、R5.cは、R5.1、HO(O)C−、H2N(O)C−からなる群から独立に選択され、
R5.1は、R5.1.cであり、R5.1.cは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、F3C−、HO−CH2−、HO−CH2CH2−、HO−CH2CH2CH2−、CH3−O−CH2−、CH3−O−CH2CH2−及びCH3−O−CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択され、
yは、0、1又は2、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.hであり、R1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、NC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1は、R1.jであり、R1.jがピリジニルであり、NC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.dであり、R2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがF−、F3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される1つ又2つの置換基により置換されていてもよく、
R4は、R4.dであり、R4.dは、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、HO−CH2−、HO−CH2CH2−及びHO−CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択され、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、R5.cであり、R5.cは、R5.1、HO(O)C−、H2N(O)C−からなる群から独立に選択され、
R5.1は、R5.1.cであり、R5.1.cは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、F3C−、HO−CH2−、HO−CH2CH2−、HO−CH2CH2CH2−、CH3−O−CH2−、CH3−O−CH2CH2−及びCH3−O−CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択され、
yは、yaであり、yaは、0又は1、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.hであり、R1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、NC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1は、R1.jであり、R1.jがピリジニルであり、NC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.dであり、R2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがF−、F3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される1つ又2つの置換基により置換されていてもよく、
R3は、表R3−本発明の実施形態の例から選択される例(E#)2、4、5、6、7、8、12、13、17、22、23、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、43、44、48、53の1つであり、
R4は、R4.fであり、R4.fは、フッ素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、HO−CH2−、HO−CH2CH2−及びHO−CH2CH2CH2−からなる群から独立に選択され、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、R5.eであり、R5.eは、R5.1、MeO(O)C−、HO(O)C−、H2N(O)C−及びMe−からなる群から独立に選択され、
yは、yaであり、yaは、0又は1、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.hであり、R1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、NC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1は、R1.jであり、R1.jがピリジニルであり、NC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.gであり、R2.gは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがF3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよく、
R3は、表R3−本発明の実施形態の例から選択される例(E#)2、4、5、6、7、8、18、22、23、24、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、48、53の1つであり、
R4は、メチルであり、
xは、0、1又は2、好ましくは0であり、
R5は、R5.eであり、R5.eは、MeO(O)C−、HO(O)C−、H2N(O)C−及びMeからなる群から独立に選択され、
yは、yaであり、yaは、0又は1、好ましくは0である]
又はその塩である。
R1は、R1.hであり、R1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1がR1.iであり、R1.iがフェニルであり、NC−、Me(O)2S−及びEt(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式1の上記の化合物であって、R1は、R1.jであり、R1.jがピリジニルであり、NC−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよく、
R2は、R2.gであり、R2.gは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがF3C−及びF2HC−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよく、
R3は、表R3−本発明の実施形態の例から選択される例(E#)5、6、7、22、29、30、31、32、33、34、35、36、37の1つであり、
xは、xbであり、xbは、0であり、
yは、ybであり、ybは、0である)
又はその塩である。
R1.1は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R1.2は、HO−C1-6−アルキル−又はR1.1−O−C1-6−アルキルであり、
R1.3は、H、HO−、R1.1及びR1.2からからなる群から独立に選択される)
又はその塩である。
による、式1の化合物
又はその塩である。
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。下文でより十分に説明する調製方法と同様の方法で、特に実験の項で述べるように化合物を得ることが好ましい。場合によって、反応ステップを実施する順序を変更することができる。当業者に公知であるが、詳細に記載されていない反応方法の変形形態も用いることができる。本発明による化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究する当業者には明らかになるであろう。出発物質は、商業的に入手でき、或いは文献若しくは本明細書に記載されている方法により調製することができるか、又は同様若しくは類似の方法で調製することができる。出発物質又は中間体における官能基はいずれも、通常の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を用いて一連の反応における適切な段階で再び切断することができる。
或いは、中間体IIIは、Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)に記載されているように例えば、臭素化剤、例えば、N−ブロモスクシンイミドを用いて、脂肪族イソシアネート、例えば、ベンジルイソシアネートのα−ハロゲン化により調製することができる。イソシアネートは、米国特許第6207665号及びCharalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)に記載されているようにアミン前駆体をホスゲンと反応させることにより合成することができる。
或いは、中間体Vは、Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)及びTietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973) に記載されているように触媒、例えば、イッテルビウムトリフレート[Yb(OTf)3]又は酸、例えば、塩化水素若しくはp−トルエンスルホン酸の存在下でシクロヘキサン−1,3−ジオン(IV)を脂肪族又は芳香族アミンと反応させることにより調製することができ、これは、溶媒、例えば、水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中であってもよい。反応は、1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温から120℃までであり、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XI(ステップJ、本発明の化合物VI→本発明の化合物XI)は、適切なハロ酢酸アルキル、例えば、ブロモ酢酸メチルをアルキル化剤として用いて本発明の化合物X(ステップH、本発明の化合物VI→本発明の化合物X)と同様に調製することができる。
アミドカップリング(ステップL、本発明の化合物XII→本発明の化合物XIII)は、有機溶媒、例えば、N−メチル−2−ピロリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物中で塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンの存在下でアミドカップリング試薬、例えば、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)又はN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)の存在下でカルボン酸中間体XIIをアミンRIVNH2又はRIVRVNHと反応させることにより達成することができる。反応は、1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は、0℃から50℃までであり、最も好ましくは室温である。
中間体XX(ステップT、中間体XIX→中間体XX)は、適切な溶媒、例えば、1,4−ジオキサン中で中間体XIXを適切な酸、例えば、塩化水素と反応させることにより調製することができる。反応は、1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は、0℃から室温までであり、最も好ましくは室温である。
前置き
室温は、約20℃の温度を意味する。原則として、1H NMRスペクトル及び/又は質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。立体中心における固有の立体配置とともに示された化合物は、純粋な異性体として単離されている。
例18Aの絶対配置は、X線構造解析により(S)に明確に帰属された。この(S)−鏡像異性体(例18A)は、それぞれ4.8nM(例18A)及び2509nM(例18B)の測定IC50値からわかるように、(R)−鏡像異性体(例18B)より好中球エラスターゼの阻害に関して著しく強力である。述べたすべての他の鏡像異性体の絶対配置は、同様に例18A、すなわち、好中球エラスターゼの阻害に関してより強力な鏡像異性体(ユートマー)に帰属された。すなわち、より低いIC50値を有する鏡像異性体は、例18Aと同じ絶対配置を有すると指定された。明らかに、この状況においては「絶対配置」という用語は、それらが個々の置換パターンに依存するので立体記述語(R)又は(S)を意味するのではなく、立体中心に結合している置換基の3次元配向を意味する。
特に示さない限り、すべての出発物質は、市販されており、それらが供給業者から得られたままで用いる。
3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン:Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876、1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン:Synlett 2006, 3, 375-378
5,5−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン:Org. Lett. 2000, 2, 1109-1112、1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素:国際公開第09135599号、1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素:国際公開第09135599号。
中間体1
塩化カルシウムを満たした乾燥管及び窒素用入口を備えた3頚丸底フラスコ中で4−ホルミルベンゾニトリル(25.0g、191mmol)及びカルバミン酸エチル(37.4g、419mmol)を145℃で加熱する。フラスコを窒素の気流でパージし、濃硫酸(約200μL、約3mmol)を1滴ずつ徐々に加える。7時間後に固化反応混合物を室温に冷却し、破砕し、水と十分に混合し、乾燥する。収量:53.0g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=314、HPLC保持時間:0.88分(V011_S01)
五塩化リン(83.3g、400mmol)をベンゼン(200mL)中ジエチル(4−シアノフェニル)メチレンジカルバメート(中間体1、53.0g、182mmol)の懸濁液に加え、混合物を2時間加熱還流する。ベンゼンを蒸発させ、混合物を減圧下で蒸留により精製する。第1の画分(約40℃、約0.01ミリバール)を捨てる。第2の画分(約110℃、約0.6ミリバール)を収集する。収量:28.4g、ESI質量スペクトル:[M+MeOH−HCl+H]+=189、HPLC保持時間:0.65分(Z003_004)
ジクロロメタン(30mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(4.25g、17.24mmol)の溶液をジクロロメタン(60mL)中3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(4.00g、15.67mmol)の溶液に加え、得られた混合物を3時間加熱還流し、室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配100:0〜98:2)により精製する。収量:5.10g、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=465、[(81Br)−M+H]+=467、HPLC保持時間:1.44分(V001_006)
塩化トリメチルシリル(50.7mL、400mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)及びアセトニトリル(150mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(11.2g、100mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(13.8g、105mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(20.4g、100mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を水と氷の混合物(2L)に注加し、2時間撹拌した。混合物をろ過し、沈殿物を減圧下で乾燥する。収量:41.9g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=430、HPLC保持時間:0.91分(Z018_Z04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.41mL、54.0mmol)をジクロロメタン(200mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体4、10.00g、23.29mmol)の懸濁液に加える。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(8.85g、46.6mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌する。混合物を水で3回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。収量:10.08g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=458、HPLC保持時間:0.98分(Z018_Z04)
4,4−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(563mg、4.02mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(500μL、645mg、4.02mmol)、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート(12.5mg、20μmol、0.5mol%)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)の混合物を室温で一夜撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をろ過する。沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:654mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=284、HPLC保持時間:1.18分(Z005_001)
ジクロロメタン(5mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(569mg、2.31mmol)の溶液をジクロロメタン(15mL)中6,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(中間体6、654mg、2.31mmol)の溶液に加え、得られた混合物を4時間加熱還流し、室温で一夜撹拌する。1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼンの他の一部(283mg、1.15mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、すべての揮発性物質を蒸発させる。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配90:10〜60:40)により精製する。収量:372mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=493、[(81Br)−M+H]+=495、HPLC保持時間:1.37分(Z005_001)
表題化合物は、5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.13g、8.04mmol)を出発物質として用いて6,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(中間体6)と同様に調製する。収量:1.73g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=284、HPLC保持時間:1.18分(Z005_001)
ジクロロメタン(5mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(435mg、1.77mmol)の溶液をジクロロメタン(15mL)中5,5−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(中間体8、500mg、1.77mmol)の溶液に加え、混合物を一夜加熱還流する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配90:10〜60:40)により精製する。収量:389mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=493、[(81Br)−M+H]+=495、HPLC保持時間:1.38分(Z002_002)
塩化トリメチルシリル(275μL、2.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)及びアセトニトリル(2.5mL)の混合物中3−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−8,10−ジオン(360mg、1.98mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(259mg、1.98mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(403mg、1.98mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で1時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量:712mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=500、HPLC保持時間:1.12分(V012_S01)
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(320g、2.16mmol)をジクロロメタン(20mL)中1−((4−シアノフェニル)(8−ヒドロキシ−10−オキソ−3−オキサスピロ[5.5]ウンデカ−8−エン−9−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体10、712mg、1.43mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(490μL、2.81mmol)の溶液に加える。混合物を室温で30分間撹拌し、水で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:380mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=514、HPLC保持時間:1.18分(V012_S01)
塩化トリメチルシリル(775μL、6.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)及びアセトニトリル(8.3mL)の混合物中5−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(1.00g、5.55mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(728mg、5.55mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(1.13mg、5.55mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量:2.38g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=498、HPLC保持時間:0.75分(V011_S01)
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.82g、9.57mmol)をジクロロメタン(30mL)中N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92mL、11.0mmol)及び1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体12、2.38g、4.79mmol)の混合物に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、水で3回洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:1.66g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=525、HPLC保持時間:1.25分(V011_S01)
5−フェニルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.51g、8.04mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00mL、1.29g、8.04mmol)、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート(25mg、40μmol、0.5mol%)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5ml)の混合物を室温で一夜撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をN,N−ジメチルホルムアミド、メタノール及び数滴の水性アンモニアの混合物に溶解する。水を加え、沈殿物をろ過する。収量:1.51g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=332、HPLC保持時間:1.09分(Z003_001)
ジクロロメタン(3mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(201mg、0.815mmol)の溶液をジクロロメタン(7mL)中5−フェニル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(中間体14、270mg、0.815mmol)の溶液に加え、混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却する。2日後に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配90:10〜60:40)により精製する。収量:195mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=541、[(81Br)−M+H]+=543、HPLC保持時間:1.42分、1.44分(ジアステレオマーの1:1混合物)(Z002_002)
表題化合物は、5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(500mg、1.95mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体12)と同様に調製する。収量:930mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=574、HPLC保持時間:0.85分(V011_S01)
表題化合物は、1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体16、930mg、1.62mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体13)と同様に調製する。収量:825mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=602、HPLC保持時間:1.37分(V011_S01)
表題化合物は、5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(300mg、1.08mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体12)と同様に調製する。収量:590mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=596、HPLC保持時間:0.76分(V011_S01)
表題化合物は、1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体18、680mg、1.14mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体13)と同様に調製する。収量:684mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=624、HPLC保持時間:1.27分(V011_S01)
塩化トリメチルシリル(216μL、1.70mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)及びアセトニトリル(2.3mL)の混合物中5−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジオン(300mg、1.54mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(202mg、1.54mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(315mg、1.54mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水と氷の混合物に注加する。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量:444mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=512、HPLC保持時間:0.75分(V011_S01)
表題化合物は、1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソ−4−(チオフェン−2−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体20、444mg、0.87mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体13)と同様に調製する。収量:507mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=540、HPLC保持時間:1.29分(V011_S01)
3,5−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸(1.00g、6.41mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(880μL、1.14g、4.05mmol)、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート(20mg、32μmol、0.5mol%)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で一夜撹拌する。水及び水性水酸化ナトリウムを加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:1.30g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=300、HPLC保持時間:1.08分(V001_006)
ジクロロメタン(5mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(1.07g、4.34mmol)の溶液をジクロロメタン(15mL)中5−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸(中間体22、1.30g、4.34mmol)の溶液に加え、混合物を3時間加熱還流する。水及び水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:770mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=509、[(81Br)−M+H]+=511、HPLC保持時間:1.25分、1.35分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V001_006)
塩化トリメチルシリル(125μL、0.982mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(670μL)及びアセトニトリル(1.2mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(100mg、0.892mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(117mg、0.892mmol)及び1−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素(183mg、0.892mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で1時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:293mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=431、HPLC保持時間:0.63分(V001_S01)
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(185mg、1.25mmol)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(210μL、1.21mmol)及び1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素(中間体24、264mg、0.613mmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、水で抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:200mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=445、HPLC保持時間:1.08分(V001_S01)
塩化トリメチルシリル(187μL、1.47mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)及びアセトニトリル(1.8mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(150mg、1.34mmol)、4−ホルミルベンゾニトリル(175mg、1.34mmol)及び1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(274mg、1.34mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:410mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=431、HPLC保持時間:0.60分(V011_S01)
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(47mg、0.318mmol)をジクロロメタン(10mL)中N,N−ジイソプロピルエチルアミン(72μL、0.412mmol)及び1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(中間体26、90mg、0.209mmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、水で3回抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:100mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=445、HPLC保持時間:1.05分(V012_S01)
塩化トリメチルシリル(125μL、0.98mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(670μL)及びアセトニトリル(1.2mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(100mg、0.89mmol)、6−ホルミルニコチノニトリル(118mg、0.89mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(182mg、0.89mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:330mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=431、HPLC保持時間:0.63分(V011_S01)
表題化合物は、1−((5−シアノピリジン−2−イル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体28、330mg、0.767mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素(中間体25)と同様に調製する。収量:203mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=445、HPLC保持時間:1.05分(V011_S01)
塩化トリメチルシリル(125μL、0.982mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(670μL)及びアセトニトリル(1.2mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(100mg、0.892mmol)、5−ホルミルピコリノニトリル(118mg、0.892mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(183mg、0.829mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:346mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=431、HPLC保持時間:0.67分(V011_S01)
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(121mg、0.82mmol)をジクロロメタン(10mL)中N,N−ジイソプロピルエチルアミン(276μL、1.58mmol)及び1−((6−シアノピリジン−3−イル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体30、346mg、0.804mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートの他の一部(121mg、0.82mmol)を加える。1時間後に混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:300mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=445、HPLC保持時間:1.09分(V011_S01)
シクロヘキサン−1,3−ジオン(2.00g、17.84mmol)、3−(ジフルオロメチル)アニリン(2.55g、17.82mmol)及びイッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート(111mg、178μmol、1.0mol%)の混合物を室温で2時間撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル1:1〜酢酸エチル)により精製する。収量:2.76g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=237、HPLC保持時間:0.40分(X012_S01)
ジクロロメタン(2.5mL)中1−ブロモ−4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(400mg、1.62mmol)の溶液をジクロロメタン(2.5mL)中3−(3−(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(中間体32、385mg、1.62mmol)の溶液に加える。混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル80:20〜酢酸エチル)により精製する。収量:350mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=447、[(81Br)−M+H]+=449、HPLC保持時間:0.61分(X012_S01)
トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン
リン酸トリエチル(400μL、428mg、2.35mmol)及び五酸化リン(216mg、1.52mmol)の混合物を50℃で一夜加熱し、tert−ブチルメチルエーテル(10mL)で希釈する。シクロヘキサン−1,3−ジオン(320mg、2.85mmol)、4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(500mg、1.90mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(388mg、1.90mmol)を加え、混合物を一夜加熱還流し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:80mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=543、[(81Br)−M+H]+=545、HPLC保持時間:1.06分(Z017_S04)
水(10mL)を氷酢酸(6mL)中3−(ジフルオロメチル)アニリン(2.00g、13.97mmol)の混合物に1滴ずつ加える。水(10mL)中シアン酸ナトリウム(1.00g、15.38mmol)の溶液を1滴ずつ加え、混合物を室温で4時間撹拌する。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量:1.80g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=187、HPLC保持時間:0.70分(Z012_S04)
ジフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン
表題化合物は、1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体35、707mg、3.80mmol)を出発物質として4−(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体34)と同様に調製する。収量:319mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=525、[(81Br)−M+H]+=527、HPLC保持時間:1.01分(Z017_S04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65mL、9.72mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(59mg、0.49mmol)をジクロロメタン(6mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、1.00g、2.43mmol)の溶液に加え、混合物を氷浴中で冷却する。ジクロロメタン(2mL)中クロロギ酸4−ニトロフェニル(540mg、2.67mmol)の溶液を加え、混合物を室温に加温する。3時間後にクロロギ酸4−ニトロフェニル(980mg、4.86mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(830μL、4.86mmol)の他の一部を加え、混合物を一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより2回精製する(第1の精製:シクロヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜70:30、第2の精製:シクロヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜50:50)。収量:374mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=577、HPLC保持時間:0.92分(Z018_S04)
マイクロ波容器にトルエン(3mL)中4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18、50mg、0.10mmol)、クロロギ酸4−ニトロフェニル(31mg、0.15mmol)及びスパチュラ一杯の4−ジメチルアミノピリジンの混合物を入れる。トリエチルアミン(0.1mL)を加え、混合物をマイクロ波で150℃で10分間加熱する。クロロギ酸4−ニトロフェニルの他の一部(31mg、0.15mmol)を加え、混合物を再び150℃で20分間加熱する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:32mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=655、HPLC保持時間:1.10分(Z018_S04)
表題化合物は、4−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例19、100mg、0.212mmol)を出発物質として用いて4−ニトロフェニル4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体38)と同様に調製し、生成物を分取HPLCにより精製する(第1の精製:Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配、第2の精製:Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)。収量:16mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=637、HPLC保持時間:1.06分(Z017_S04)
塩化トリメチルシリル(ジクロロメタン中1M、4.90mL、4.90mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)及びアセトニトリル(2.0mL)の混合物中シクロヘキサン−1,3−ジオン(0.50g、4.46mmol)、3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(0.67g、4.46mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.91g、4.46mmol)の溶液に加える。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで氷水に注加する。混合物を室温で一夜撹拌し、沈殿物をろ過し、乾燥する。収量:1.8g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=448、HPLC保持時間:1.02分(Z018_S04)
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.60g、8.42mmol)をジクロロメタン(15mL)中1−((4−シアノ−2−フルオロフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体40、1.80g、4.02mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.2mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。水を加え、相を分離する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:1.82g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=476、HPLC保持時間:1.11分(Z018_S04)
水(2.5mL)を氷酢酸(1.5mL)中4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.79mmol)の混合物に徐々に加える。水(2.5mL)中シアン酸ナトリウム(200mg、3.07mmol)の溶液を徐々に加え、混合物を室温で4時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮する。収量:588mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=223、HPLC保持時間:0.87分(Z018_S04)
表題化合物は、5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.00g、5.58mmol)を出発物質として用いて1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体42)と同様に調製する。収量:630mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=223、HPLC保持時間:0.91分(Z018_S04)
リン酸トリエチル(620μL、3.66mmol)及び五酸化リン(346mg、2.44mmol)の混合物を50℃で一夜加熱し、tert−ブチルメチルエーテル(7mL)で希釈する。シクロヘキサン−1,3−ジオン(513mg、4.57mmol)、1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(677mg、3.05mmol)及び4−ホルミルベンゾニトリル(400mg、3.05mmol)を加え、混合物を55℃で3時間加熱する。すべての揮発性物質を減圧下で除去する。残留物をメタノールに溶解し、混合物を逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:551mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=448、HPLC保持時間:1.04分(Z018_S04)
表題化合物は、1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体43、630mg、1.99mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体44)と同様に調製する。収量:378mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=448、HPLC保持時間:1.07分(Z018_S04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(450μL、2.59mmol)及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(331mg、2.24mmol)をジクロロメタン(4.0mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体44、500mg、1.12mmol)の混合物に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。ジクロロメタン(20mL)を加え、相を分離する。有機層を水で3回洗浄し、減圧下で濃縮する。収量:567mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=462、HPLC保持時間:1.09分(Z018_S04)
表題化合物は、1−((4−シアノフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体45、378mg、0.85mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノフェニル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体46)と同様に調製する。収量:367mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=462、HPLC保持時間:1.11分(Z018_S04)
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)及びアセトニトリル(3.0mL)中シクロヘキサン−1,3−ジオン(700mg、6.24mmol)、4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(1.35g、6.28mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(1.27g、6.24mmol)の混合物を室温で20分間撹拌する。塩化トリメチルシリル(ジクロロメタン中1M、9.0mL、9.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、氷水に注加する。混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:900mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=513、[(81Br)−M+H]+=515、HPLC保持時間:0.68分(Z011_S03)
表題化合物は、1−((4−ブロモ−2−メトキシフェニル)(2−ヒドロキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体48、900mg、1.75mmol)を出発物質として用いて1−((4−シアノ−2−フルオロフェニル)(2−エトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体41)と同様に調製する。収量:910mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=541、[(81Br)−M+H]+=543、HPLC保持時間:0.92分(Z011_S03)
ナトリウムtert−ブトキシド(175mg、1.82mmol)をアセトニトリル(4mL)中1−((4−ブロモ−2−メトキシフェニル)(2−エトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体49、760mg、1.40mmol)の溶液に加え、混合物を超音波浴中で20分間振とうする。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:41mg、ESI質量スペクトル:[(79Br)−M+H]+=495、[(81Br)−M+H]+=497、HPLC保持時間:0.96分(Z011_S03)
ステップ1:
tert−ブチル(4−シアノ−2−メチルフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバメート
ギ酸(3.3mL、88mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)及び水(18mL)の混合物中カルバミン酸tert−ブチル(1.61g、13.8mmol)、4−ホルミル−3−メチルベンゾニトリル(2.00g、13.8mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム(2.26g、13.8mmol)の混合物に加え、混合物を室温で4日間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で除去する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量:3.77g
tert−ブチル(4−シアノ−2−メチルフェニル)(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート
水素化ナトリウム(鉱油中60%、150mg、3.75mmol)をtert−ブチル(4−シアノ−2−メチルフェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバメート(ステップ1、1.88g、3.41mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌する。3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(869mg、3.41mmol)を加え、混合物を2時間撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:1.57g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=500、HPLC保持時間:0.79分(X012_S01)
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、5.50mL、22.0mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)中tert−ブチル(4−シアノ−2−メチルフェニル)(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート(中間体51、1.57g、3.14mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルで処理する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量:1.18g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=400、HPLC保持時間:0.56分(X012_S01)
表題化合物は、3−クロロ−4−ホルミルベンゾニトリル(500mg、6.04mmol)を出発物質として用いてtert−ブチル(4−シアノ−2−メチルフェニル)(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート(中間体51)と同様に調製する。収量:1.05g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=520、HPLC保持時間:0.81分(X012_S01)
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、4.0mL、16.2mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中tert−ブチル(2−クロロ−4−シアノフェニル)(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート(中間体53、1.05g、2.02mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルで処理する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量:690mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=420、HPLC保持時間:0.57分(X012_S01)
シクロヘキサン−1,3−ジオン(2.00g、17.8mmol)、4−アミノ−2−トリフルオロメチルピリジン(2.89g、17.8mmol)及び氷酢酸(10mL)の混合物を130℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出する。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配95:5)により精製する。収量:940mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=257、HPLC保持時間:0.80分(V011_S01)
ステップ1:
tert−ブチル(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバメート
ギ酸(4.1mL、109mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)及び水(48mL)の混合物中カルバミン酸tert−ブチル(2.00g、17.1mmol)、4−ホルミル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(3.57g、17.1mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム(2.80g、17.1mmol)の混合物に加え、混合物を室温で5日間撹拌する。水(60mL)を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥する。収量:5.00g
tert−ブチル(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)(6−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)シキロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート
水素化ナトリウム(鉱油中60%、153mg、3.84mmol)をtert−ブチル(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバメート(ステップ1、1.60g、純度90%に基づく3.20mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に少しずつ加え、混合物を室温で20分間撹拌する。3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)シキロヘキサ−2−エノン(中間体55、940mg、3.70mmol)を加え、混合物を2時間撹拌する。水を加え、相を分離する。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配95:1〜97:3)により精製する。収量:2.10g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=565、HPLC保持時間:0.67分(X012_S02)
塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、4.7mL、18.6mmol)をアセトニトリル(15mL)中tert−ブチル(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)(6−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)シキロヘキサ−1−エニル)メチルカルバメート(中間体56、2.10g、3.72mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルから再結晶する。収量:970mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=465、HPLC保持時間:0.45分(X012_S01)
炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、300mg、0.73mmol)及び2−ブロモプロパン酸メチル(244mg、1.46mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で6時間、室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を水及びブラインで抽出し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:353mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=498、HPLC保持時間:0.97分(Z018_S04)
水性水酸化リチウム(2M、1.06mL、2.12mmol)をメチル2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)プロパノエート(中間体58、350mg、0.70mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水及びジクロロメタンを加え、相を分離する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素(1M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量:274mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=484、HPLC保持時間:0.90分(Z018_S04)
テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン(76mg、0.65mmol)をアセトニトリル(6mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、220mg、0.32mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌し、残留物を逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:168mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=555、HPLC保持時間:1.19分(Z018_S04)
(例1)
方法A:
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中4−(4−ブロモフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体3、5.10g、10.96mmol)、シアン化亜鉛(1.50g、12.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(600mg、0.52mmol)の混合物を90℃で2時間加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配100:0〜98:2)により精製する。収量:2.40g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=412、HPLC保持時間:1.29分(V001_006)
ジクロロメタン(15mL)中4−(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2、2.20g、11.4mmol)の溶液を3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−2−エノン(2.24g、8.78mmol)の溶液に加え、混合物を4時間加熱還流する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配80:20〜40:60)により精製する。収量:550mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=412、HPLC保持時間:1.29分(V001_006)
ナトリウムtert−ブトキシド(2.55g、26.5mmol)を1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体5、10.1g、22.1mmol)及びアセトニトリル(100mL)の混合物に加える。20分後に混合物をろ過し、沈殿物をアセトニトリル及びメチルtert−ブチルエーテルで洗浄する。沈殿物を水(300mL)と混合し、懸濁液を1時間撹拌する。沈殿物を再びろ過し、減圧下で乾燥する。収量:5.24g、ESI質量スペクトル:[M+H]+=412、HPLC保持時間:0.88分(Z018_S04)
ラセミ4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、260mg、462mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak ADH、2x10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:75mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=412、HPLC保持時間:3.45分(後期溶出鏡像異性体)(I_ADH_20_MeOH_DEA)
収量:75mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=412、HPLC保持時間:3.02分(早期溶出鏡像異性体)(I_ADH_20_MeOH_DEA)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中4−(4−ブロモフェニル)−6,6−ジメチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体7、372mg、0.754mmol)、シアン化亜鉛(110mg、0.937mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、43μmol)の混合物を110℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配80:20〜60:40)により精製する。収量:220mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=440、HPLC保持時間:1.26分(Z005_001)
表題化合物は、4−(4−ブロモフェニル)−7,7−ジメチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5−(1H,6H)−ジオン(中間体9、389mg、0.789mmol)を出発物質として用いて4−(6,6−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例2)と同様に調製する。収量:125mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=440、HPLC保持時間:1.22分(Z005_001)
カリウムtert−ブトキシド(49mg、0.44mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中1−((4−シアノフェニル)(8−メトキシ−10−オキソ−3−オキサスピロ[5.5]ウンデカ−8−エン−9−イル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体11、224mg、0.44mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:21mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=482、HPLC保持時間:1.04分(V011_S01)
ナトリウムtert−ブトキシド(364mg、3.79mmol)をアセトニトリル(19mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体13、1.66g、3.16mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:90mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=480、HPLC保持時間:1.17分(V011_S01)
表題化合物は、4−(4−ブロモフェニル)−7−フェニル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体15、287mg、0.53mmol)を出発物質として用いて4−(6,6−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例2)と同様に調製する。収量:82mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=488、HPLC保持時間:1.13分、1.50分(ジアステレオマーの1:1混合物)(Z003_001)
ナトリウムtert−ブトキシド(211mg、2.19mmol)をアセトニトリル(12mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体17、825mg、1.37mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜0:1000)により精製する。収量:135mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=556、HPLC保持時間:1.27分、1.29分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V011_S01)
ナトリウムtert−ブトキシド(126mg、1.32mmol)をアセトニトリル(8mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体19、684mg、1.10mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:190mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=578、HPLC保持時間:1.13分、1.14分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V011_S01)
ナトリウムtert−ブトキシド(108mg、1.13mmol)をアセトニトリル(6mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−エトキシ−6−オキソ−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体21、507mg、0.94mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLCにより2回精製する(第1の精製:Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配、第2の精製:Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)。収量:31mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=494、HPLC保持時間:1.18分、1.20分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V011_S01)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中4−(4−ブロモフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−7−カルボン酸(中間体23、760mg、1.49mmol)、シアン化亜鉛(300mg、2.56mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg、0.15mmol)の混合物を110℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配100:0〜99:1)により精製する。収量:210mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=456、HPLC保持時間:0.61分、0.64分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V011_S01)
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−7−カルボン酸(例10、70mg、0.154mmol)及び塩化水素(メタノール中1.3M、1.0mL、1.3mmol)の混合物を50℃で72時間撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:11mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=470、HPLC保持時間:1.19分、1.21分(ジアステレオマーの1:1混合物)(V001_006)
N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(50mg、0.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.34mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−7−カルボン酸(例10、70mg、0.154mmol)の溶液に加える。10分後に水性アンモニア(35%、0.5mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中メタノールの勾配)により精製する。収量:15mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=455、HPLC保持時間:1.02分(V001_006)
カリウムtert−ブトキシド(47mg、0.421mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素(中間体25、200mg、0.405mmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:9mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=413、HPLC保持時間:1.02分(V012_S01)
カリウムtert−ブトキシド(15.8mg、0.140mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中1−((4−シアノフェニル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)尿素(中間体27、60mg、0.135mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:9mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=413、HPLC保持時間:1.01分(V012_S01)
カリウムtert−ブトキシド(53mg、0.475mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中1−((5−シアノピリジン−2−イル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体29、203mg、0.458mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、カリウムtert−ブトキシドの他の一部(26mg、0.23mmol)を加える。30分後に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:5mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=413、HPLC保持時間:1.02分(V011_S01)
カリウムtert−ブトキシド(63mg、0.56mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中1−((6−シアノピリジン−3−イル)(2−メトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体31、240mg、0.54mmol)の溶液に加える。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:30mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=413、HPLC保持時間:1.02分(V011_S01)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中4−(4−ブロモフェニル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体33、75mg、0.168mmol)、シアン化亜鉛(34mg、0.290mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、17μmol)の混合物を110℃で2時間加熱し、室温に冷却する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜0:100)により精製する。収量:30mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=394、HPLC保持時間:0.53分(X012_S01)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中4−(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(3−トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体34)、シアン化亜鉛(22mg、0.191mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、15μmol)の混合物を110℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配80:20〜50:50)により精製する。収量:47mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=490、HPLC保持時間:0.98分(Z012_S04)
ラセミ4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18、40mg、82μmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:14mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=490、保持時間:1.99分(早期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_MeOH_DEA)
収量:9mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=490、保持時間:2.66分(後期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_MeOH_DEA)
表題化合物は、4−(4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体36)を出発物質として用いて4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18)と同様に調製する。収量:185mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=472、HPLC保持時間:0.93分(Z012_S04)
ラセミ4−(1−(3−ジフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例19、130mg、0.276mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中15%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:47mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=472、保持時間:4.93分(早期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_IPROP_DEA)
収量:50mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=472、保持時間:5.55分(後期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_IPROP_DEA)
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、265μL、0.53mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、200mg、0.486mmol)の溶液に0℃で加える。ヨウ化メチル(40μL、0.64mmol)を加え、混合物を1時間撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:50mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=426、HPLC保持時間:1.29分(V001_006)
ラセミ4−(1−(3−トリフルオロメチル)フェニル)−3−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例20、70mg、165μmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中20%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:28mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=426、保持時間:3.76分(早期溶出鏡像異性体)(I_IC_20_MeOH_DEA)
収量:29mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=426、保持時間:4.93分(後期溶出鏡像異性体)(I_IC_20_MeOH_DEA)
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、135μL、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、100mg、0.243mmol)の溶液に0℃で加える。ヨウ化n−ブチル(30μL、0.264mmol)を加え、混合物を室温に加温し、2時間撹拌する。ヨウ化n−ブチルの他の一部(15μL、0.132mmol)を加え、混合物を一夜撹拌し、逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:28mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=468、HPLC保持時間:1.47分(V001_006)
表題化合物は、1−ブロモ−2−メトキシメタンをアルキル化剤として用いて4−(3−ブチル−1−(3−トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例21)と同様に調製する。収量:15mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=470、HPLC保持時間:1.33分(V001_006)
第1のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、135μL、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、100mg、0.243mmol)の溶液に0℃で加える(溶液A)。他のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、135μL、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中1−(3−ブロモプロピル)ピロリジンヒドロブロミド(70mg、0.256mmol)の溶液に加える(溶液B)。次いでこの溶液を溶液Aに加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中メタノールの勾配)により精製する。収量:15mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=523、HPLC保持時間:1.15分(V001_006)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−ベンゾニトリル(例1、50mg、0.091mmol)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパン(15mg、0.10mmol)の混合物をリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、55μL、0.11mmol)で処理する。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:4mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=484、HPLC保持時間:0.86分(X018_S01)
炭酸カリウム(67mg、0.486mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、100mg、0.243mmol)の溶液に加える。3−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(60mg、0.365mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:12mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=496、HPLC保持時間:0.91分(Z011_S03)
表題化合物は、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で2日間撹拌して4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例25)と同様に調製する。収量:24mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=510、HPLC保持時間:0.92分(Z011_S03)
表題化合物は、4−(クロロメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で24時間撹拌して4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例25)と同様に調製する。収量:60mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=533、HPLC保持時間:0.84分(Z011_S03)
表題化合物は、メチル5−(クロロメチル)フラン−2−カルボキシレートをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で5日間撹拌して4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例25)と同様に調製する。収量:50mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=550、HPLC保持時間:0.94分(Z011_S03)
水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、100μL、100μmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中メチル5−((4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)メチル)フラン−2−カルボキシレート(例28、25mg、45μmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液の他の一部(4M、100μL、400μmol)を加え、撹拌を一夜継続する。混合物を塩化水素水溶液(1M、100μL、100μmol)で酸性化し、逆相HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:11mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=536、HPLC保持時間:0.91分(Z018_S04)
炭酸カリウム(67mg、0.486mmol)及び1−ブロモ−2−(メチルスルホニル)エタン(68mg、0.365mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、100mg、0.243mmol)の溶液に加える。混合物を50℃で3日間加熱し、次いで逆相HPLCにより精製する(第1の精製:Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配、第2の精製:Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)。収量:22mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=518、HPLC保持時間:0.86分(Z011_S03)
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及びアセトニトリル(30mL)の混合物中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、3.56g、6.12mmol)の溶液を氷浴中で0℃に冷却する。温度を5℃以下に維持しながらリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M、6.7mL、13.4mmol)を加える。温度を10℃以下に維持しながらブロモ酢酸メチルを1滴ずつ加える。1.5時間後に氷浴を除去し、撹拌を一夜継続する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:1.87g、ESI質量スペクトル[M+H]+=484、HPLC保持時間:0.95分(Z018_S04)
ラセミメチル2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)アセテート(例31、220mg、0.46mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中25%イソ−PrOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:30mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=484、保持時間:6.66分(早期溶出鏡像異性体)(I_IC_25_IPROP_DEA)
収量:30mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=484、保持時間:9.33分(後期溶出鏡像異性体)(I_IC_25_IPROP_DEA)
水酸化ナトリウム水溶液(1M、7.27mL、7.27mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)中メチル2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)アセテート(例31、1.76g、3.64mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。水(80mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで2回抽出する。有機層を捨て、水相を水性塩化水素(1M)で酸性化し、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮する。収量:1.69g、ESI質量スペクトル[M+H]+=470、保持時間:0.88分(Z018_S04)
表題化合物は、(R)−メチル2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)アセテート(例31A、30mg、62μmol)を出発物質として用いて2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(例32)と同様に調製する。収量:27mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=470、保持時間:1.09分(V001_006)
表題化合物は、(S)−メチル2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)アセテート(例31B、30mg、62μmol)を出発物質として用いて2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(例32)と同様に調製する。収量:23mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=470、保持時間:1.09分(V001_006)
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(38mg、100μmol)及びトリエチルアミン(70μL、500μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(例32、47mg、100μmol)の溶液に加える。20分後にアンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、200μL、100μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:29mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=469、HPLC保持時間:0.84分(Z018_S04)
表題化合物は、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M、0.5mL、1.0mmol)をアミンとして用いて2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド(例33)と同様に調製する。収量:32mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=497、HPLC保持時間:1.62分(Z011_S03)
ラセミ2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(例34、147mg、0.296mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中25%イソ−PrOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:51mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=497、保持時間:1.8分(早期溶出鏡像異性体)(I_IA_25_IPROP_DEA)
収量:53mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=497、保持時間:2.8分(後期溶出鏡像異性体)(I_IA_25_IPROP_DEA)
N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(161mg、0.50mmol)及びトリエチルアミン(210μL、1.51mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(例32、235mg、0.50mmol)の混合物に加える。5分後にN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(123mg、1.00mmol)の溶液を加え、混合物を一夜撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:86mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=575、HPLC保持時間:0.86分(Z011_S03)
ラセミ4−(3−(2−(1−メチルピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)−イル)−2−オキソエチル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例35、86mg、0.150mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak AS−H、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中20%イソ−PrOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:27mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=575、保持時間:2.3分(早期溶出鏡像異性体)(I_ASH_20_IPROP_DEA)
収量:28mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=575、保持時間:2.9分(後期溶出鏡像異性体)(I_ASH_20_IPROP_DEA)
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(38mg、100μmol)及びトリエチルアミン(35μL、250μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(例32、47mg、100μmol)の溶液に加える。30分後にN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オン(18mg、0.140mmol)及びトリエチルアミン(35μL、250μmol(μL))の溶液を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:25mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=581、HPLC保持時間:0.97分(001_CA04)
アセトニトリル(5mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、200mg、0.347mmol)及び(4−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(193mg、1.04mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:92mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=623、HPLC保持時間:0.66分(X012_S01)
アセトニトリル(1.5mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、51mg、8μmol)及びジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M、220μL、440μmol)の混合物を室温で30分間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:14mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=483、HPLC保持時間:1.03分(Z018_S04)
アセトニトリル(1.5mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、58mg、100μmol)の溶液をアセトニトリル(0.5mL)中2−メトキシエタンアミン(43μL、500μmol)の溶液に加える。混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:33mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=513、HPLC保持時間:0.98分(Z018_S04)
テトラヒドロフラン(0.8mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、60mg、0.146mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(0.5mL)中水素化ナトリウム(鉱油中60%、7mg、0.17mmol)の懸濁液に加える。20分後にクロロギ酸メチル(11μL、0.15mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水素化ナトリウムの他の一部(鉱油中60%、3mg、0.07mmol)を加える。2時間後に混合物を水及びN,N−ジメチルホルムアミドで希釈し、次いで分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:8mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=470、HPLC保持時間:1.14分(V011_S01)
乾燥テトラヒドロフラン(500μL)中2−メトキシエタノール(7μL、89μmol)の溶液を−78℃で冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、9mg、0.14mmol)で処理する。30分後に4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、50mg、87μmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、混合物を分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:8mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=514、HPLC保持時間:0.64分(X012_S01)
乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中2,2−ジメチル−1−プロパノール(9mg、0.10mmol)の溶液を−78℃で冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5mg、0.11mmol)で処理する。20分後にテトラヒドロフラン(1mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、60mg、0.10mmol)の溶液を加え、混合物を室温で5時間撹拌する。2,2−ジメチル−1−プロパノールの他の一部(9mg、0.10mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。2,2−ジメチル−1−プロパノールの他の一部(18mg、0.20mmol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン〜シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製する。収量:12mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=526、HPLC保持時間:0.76分(X012_S01)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、6mg、0.15mmol)及びトリエチルアミン(26μL、182μmol)をテトラヒドロフラン(600μL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、25mg、61μmol)の溶液に加え、混合物を室温で15分間撹拌する。塩化メタンスルホニル(6μL、0.07mmol)を加え、混合物を2.5時間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:13mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=490、HPLC保持時間:0.95分(Z018_S04)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、10mg、0.26mmol)をテトラヒドロフラン(1.5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(150μL)の混合物中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、41mg、100μmol)の溶液に加える。混合物を5分間撹拌し、テトラヒドロフラン(0.5mL)中メチル4−(クロロスルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート(48mg、200mmol)の溶液に加える。混合物を45℃で一夜撹拌し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:24mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=616、HPLC保持時間:1.30分(001_CA04)
水(200mL)中水酸化リチウム(2mg、84μmol)の溶液を1,4−ジオキサン(1mL)中メチル4−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イルスルホニル)ブタノエート(例44.10、19mg、33μmol)の溶液に加える。混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:6mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=562、HPLC保持時間:0.91分(Z018_S04)
表題化合物は、メチル4−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート(例44、22mg、36μmol)を出発物質として用いて4−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イルスルホニル)ブタン酸(例45)と同様に調製する。収量:9mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=602、HPLC保持時間:0.94分(Z018_S04)
メチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M、69μL、138μmol)をアセトニトリル(1mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体38、30mg、46μmol)の溶液に加える。混合物を室温で20分間撹拌し、逆相HPLC(Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:22mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=547、HPLC保持時間:1.01分(Z017_S04)
ラセミ4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−N−メチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(例47、50mg、91μmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中30%MeOH+0.2%ジエチルアミン、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:22mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=547、保持時間:1.28分(早期溶出鏡像異性体)(I_IB_30_MeOH_DEA)
収量:22mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=547、保持時間:2.29分(後期溶出鏡像異性体)(I_IB_30_MEOH_DEA)
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中1.8M、62μL、0.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中(S)−4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18A、50mg、0.10mmol)の溶液に加える。ヨウ化メチル(8μL、0.13mmol)を加え、混合物を1時間撹拌する。水を加え、混合物を逆相HPLC(Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:20mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=504、HPLC保持時間:1.04分(Z017_S04)
表題化合物は、4−(1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例19、60mg、0.13mmol)を出発物質として用いて(S)−4−(3−メチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例48)と同様に調製する。収量:20mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=486、HPLC保持時間:0.99分(Z017_S04)
表題化合物は、4−ニトロフェニル4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体39、16mg、25μmol)を出発物質として用いて4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−N−メチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(例47)と同様に調製する。収量:9mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=529、HPLC保持時間:0.97分(Z017_S04)
表題化合物は、4−ニトロフェニル4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体39、34mg、53μmol)を出発物質として用い、メチルアミンをエチルアミンで置き換えて4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−N−メチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(例47)と同様に調製する。収量:10mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=543、HPLC保持時間:1.02分(Z018_S04)
ナトリウムtert−ブトキシド(0.51g、5.31mmol)をアセトニトリル(6mL)中1−((4−シアノ−2−フルオロフェニル)(2−エトキシ−6−オキソシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(中間体41、1.82g、3.83mmol)の溶液に加え、混合物を超音波浴中で20分間振とうする。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:695mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=430、HPLC保持時間:1.01分(Z018_S04)
アルゴン雰囲気中で、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,5(1H,6H)−ジオン(中間体50、21mg、42μmol)、シアン化銅(I)(10mg、0.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4μmol)の混合物を140℃で一夜加熱する。混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:4mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=442、HPLC保持時間:0.87分(Z011_S03)
リン酸トリエチル(4.6mL、26.9mmol)及び五酸化リン(2.54g、17.9mmol)の混合物を50℃で一夜加熱し、tert−ブチルメチルエーテル(45mL)で希釈する。シクロヘキサン−1,3−ジオン(3.77g、33.6mmol)、3−(エチルスルホニル)−4−ホルミルベンゾニトリル(5.00g、22.4mmol)及び1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(4.57g、22.4mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相HPLC(Agilent ZORBAX(商標)SB−C18、水、0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:930mg、ESI質量スペクトル:[M+H]+=504、HPLC保持時間:1.02分(Z017_S04)
ラセミ4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(エチルスルホニル)ベンゾニトリル(例54、65mg、0.13mmol)の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、10mmx250mm、5μm、超臨界CO2中20%MeOH、40℃、背圧120バール)により分離する。
収量:27mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=504、保持時間:2.13分(早期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_MeOH_DEA)
収量:28mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=504、保持時間:3.33分(後期溶出鏡像異性体)(I_IB_20_MeOH_DEA)
アセトニトリル(10mL)中4−(アミノ(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−メチルベンゾニトリル塩酸塩(中間体52、1.06g、2.43mmol)、1,1−カルボニルジイミダゾール(495mg、3.05mmol)及びトリエチルアミン(685μL、4.87mmol)の混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物を分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:364mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=426、HPLC保持時間:0.65分(X012_S01)
表題化合物は、4−(アミノ(6−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−クロロベンゾニトリル塩酸塩(中間体54、620mg、1.36mmol)を出発物質として用いて4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル(例55)と同様に調製する。収量:191mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=446、HPLC保持時間:0.65分(X012_S01)
アセトニトリル(15mL)中4−(アミノ(6−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体57、970mg、1.94mmol)、1,1−カルボニルジイミダゾール(392mg、2.42mmol)及びトリエチルアミン(68μL、0.48mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで処理する。沈殿物をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥する。収量:800mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=491、HPLC保持時間:0.55分(X012_S02)
臭化エチル(18μL、0.25mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中4−(2,5−ジオキソ1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18、60mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(80mg、0.25mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:18mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=518、HPLC保持時間:0.81分(004_CA05)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、11mg、0.28mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)中(S)−4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18A、50mg、0.10mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。2−ヨードアセトニトリル(7μL、0.10mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。2−ヨードアセトニトリルの他の一部(7μL、0.10mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。2−ヨードアセトニトリルの他の一部(14μL、0.20mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、水で希釈し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:6mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=529、HPLC保持時間:1.05分(Z018_S04)
テトラヒドロフラン(4mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例1、200mg、0.49mmol)の溶液を氷浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、270μL、0.54mmol)を加え、混合物を15分間撹拌する。エチル2−ブロモ−2−フルオロアセテート(135mg、0.73mmol)を加え、混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:70mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=516、HPLC保持時間:0.67分(X012_S01)
トリエチルアミン(55μL、0.40mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中2−(4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)プロパン酸(中間体59、50mg、0.10mmol)の溶液に加え、混合物を室温で10分間撹拌する。N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(33mg、0.10mmol)を加え、混合物を15分間撹拌する。エタノールアミン(15μL、0.25mmL)を加え、混合物を1時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミドで希釈し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:39mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=527、HPLC保持時間:0.86分(Z018_S04)
ステップ1:
2−(4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸
ブロモ酢酸tert−ブチル(200μL、1.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18、440mg、0.90mmol)及び炭酸セシウム(440mg、1.35mmol)の混合物に加え、混合物を室温で3時間撹拌する。ブロモ酢酸tert−ブチルの他の一部(200μL、1.35mmol)を加え、混合物を2時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル(3mL)に溶解し、混合物をトリフルオロ酢酸(10mL、123mmol)で処理し、室温で6時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をさらなる精製なしで次のステップに直接用いる。収量:460mg
2−(4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
トリエチルアミン(50μL、0.36mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中2−(4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)酢酸(ステップ1、25mg、45μmol)の溶液に加え、混合物を室温で5分間撹拌する。N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(15mg、0.05mmol)を加え、混合物を5分間撹拌する。ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、0.12mL、0.24mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:22mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=575、HPLC保持時間:1.02分(Z018_S04)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、6mg、0.16mmol)をアセトニトリル(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル(例55、60mg、0.13mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。ヨウ化メチル(16μL、0.26mmol)を加え、混合物を一夜撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:13mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=440、HPLC保持時間:0.65分(X012_S01)
炭酸セシウム(265mg、0.82mmol)及びヨウ化メチル(51μL、0.82mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例57、200mg、0.41mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を水で3回抽出する。有機層をMg2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール勾配99:1〜97:3)により精製する。収量:134mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=505、HPLC保持時間:0.60分(X012_S02)
炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)及びヨウ化メチル(6μL、0.10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例14、25mg、61μmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌し、アセトニトリルで希釈し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:13mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=427、HPLC保持時間:1.02分(Z018_S04)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、15mg、0.38mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル(例55、60mg、0.13mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。塩化メタンスルホニル(22μL、0.28mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水素化ナトリウム(鉱油中60%、5mg、0.13mmol)及び塩化メタンスルホニル(10μL、0.13mmol)の他の一部を加え、混合物を1時間撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:28mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=504、HPLC保持時間:0.71分(X012_S01)
水素化ナトリウム(鉱油中60%、14mg、0.36mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)中3−クロロ−4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例56、60mg、0.13mmol)の溶液に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。塩化メタンスルホニル(21μL、0.27mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮する。残留物を分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:40mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=524、HPLC保持時間:0.70分(X012_S01)
(S)−4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18A、50mg、0.10mmol)を水素化ナトリウム(鉱油中60%、11mg、0.29mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)の懸濁液に加え、混合物を室温で10分間撹拌する。塩化メタンスルホニル(16μL、0.22mol)を加え、混合物を50℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水(0.5mL)で希釈し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:37mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=568、HPLC保持時間:0.81分(005_CA01)
4−(2,5−ジオキソ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例14、40mg、97μmol)を水素化ナトリウム(鉱油中60%、15mg、0.19mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に加え、混合物を室温で3分間撹拌する。塩化メタンスルホニル(15μL、0.19mmol)を加え、混合物を50℃で1時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水、アセトニトリル及び酢酸で希釈し、逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:32mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=491、HPLC保持時間:1.01分(Z018_S04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(51μL、0.30mmol)及び炭酸アンモニウム(22mg、0.24mmol)をアセトニトリル(2mL)中4−ニトロフェニル4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキシレート(中間体37、40mg、59μmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:12mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=455、HPLC保持時間:1.05分(Z018_S04)
エタノール(10mL)中4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(中間体60、131mg、0.24mmol)の溶液をアセトン/ドライアイス浴により−78℃に冷却する。水性過酸化水素(1M、50μL、0.05mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌する。メチルトリオキソレニウム(VII)(1mg、4μmol)を加え、混合物を−78℃で2時間撹拌する。水性アスコルビン酸ナトリウム(10%、30mL)及び水(30mL)を加え、沈殿物をろ過し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%NH3中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:22mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=571、HPLC保持時間:0.51分(004_CA07)
4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−N−(1−オキソ−ヘキサヒドロ−1λ4−チオピラン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(例71、67mg、0.12mmol)をジクロロメタン(1.0mL)中O−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン(25mg、0.12mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:18mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=586、HPLC保持時間:0.92分(Z018_S04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(88μL、0.51mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(48mg、0.39mmol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(78mg、0.39mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル(例55、55mg、0.13mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、97μL、0.19mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取HPLC(Waters Xbridge(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:35mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=483、HPLC保持時間:0.74分(X012_S01)
表題化合物は、メチルアミンの代わりにエチルアミンを試薬として用いて4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−N−メチル−2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロキナゾリン−3(4H)−カルボキサミド(例73)と同様に調製する。収量:45mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=497、HPLC保持時間:0.77分(X012_S01)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(52μL、0.30mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(13mg、0.11mmol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(22mg、0.11mmol)をアセトニトリル(2mL)中(S)−4−(2,5−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(例18A、50mg、0.10mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。4−ジメチルアミノピリジン(13mg、0.11mmol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(22mg、0.11mmol)の他の一部を加え、混合物を一夜撹拌する。炭酸アンモニウム(29mg、0.31mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。水を加え、混合物を逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:19mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=533、HPLC保持時間:1.02分(Z018_S04)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(66μL、0.39mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(13mg、0.11mmol)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(21mg、0.11mmol)をアセトニトリル(3mL)中4−(2,5−ジオキソ−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロキナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(例14、40mg、97μmol)の溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌する。シクロプロピルアミン(20μL、0.29mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、逆相HPLC(Waters SunFire(商標)−C18、水、0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)により精製する。収量:20mg、ESI質量スペクトル[M+H]+=496、HPLC保持時間:1.08分(Z018_S04)
材料:ヒト好中球エラスターゼをCalbiochem(カタログ番号:324681)から、エラスターゼ基質MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMCをBachem(カタログ番号:I−1270)から購入した。他のすべての材料は、最高の品質等級の市販のものであった。
ヒト健常ドナーから得られたクエン酸処理血液をザイモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これにより、好中球の刺激及び好中球エラスターゼの血漿中への放出がもたらされる。刺激された血液を遠心分離して、好中球エラスターゼ富化血漿を得る。
ザイモサン(100mg)を生理食塩水(0.9%、10mL)と混合し、4℃で最長1週間保存する(注:ザイモサンは、生理食塩水に溶解せず、懸濁液として用いられる)。
1つの45ml血液試料をクエン酸塩(3.13%、5mL)を含む50ml管に採取し、管を緩やかに4回反転させる。
血液試料を採取した直後に、ザイモサン希釈標準溶液(5mL)を加える。
ザイモサン希釈標準溶液の添加後に、管に蓋をし、緩やかに混合し、20rpmの振とう機上で22℃で15分間インキュベートする。
インキュベーション時間の後に10ml部分試料を作製する。
Jouan遠心分離機で15ml管を4℃で800gで15分間遠心分離する。
血漿を採取し、1〜5ml部分試料を作製する。
血漿を−80℃で保存する。
ヒト血漿シフト=(ヒト血漿アッセイにおけるEC50)/(ヒト好中球エラスターゼアッセイにおけるIC50)
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。1時点当たり100μlの最終インキュベーション容積は、トリス緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び1μMの最終濃度の試験化合物を含む。37℃での短いプレインキュベーション期間の後、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型(NADPH、1mM)の添加により開始させ、種々の時点の後に部分試料をアセトニトリル中に移すことにより終結させる。さらに、NADPH非依存的分解を、NADPHを用いずに最終時点に終了させるインキュベーションにおいてモニターする。NADPH非依存的インキュベーションの後の残存試験化合物[%]は、パラメーターc(対照)(代謝安定性)により反映される。クエンチしたインキュベーション物を遠心分離(10000g、5分)によりペレット化する。上清の部分試料をLC−MS/MSにより親化合物についてアッセイする。半減期(t1/2INVITRO)は、濃度−時間プロファイルの半対数プロットの勾配により決定する。固有クリアランス(CL_INTRINSIC)は、インキュベーション物におけるタンパク質の量を考慮することにより以下のように計算する。
CL_INTRINSIC[μl/分/mgタンパク質]=(ln2/(半減期[分]*タンパク質含量[mg/ml]))*1000
試験化合物の代謝分解を、ヒト肝細胞懸濁液においてアッセイする。ヒト肝細胞(一般的に冷凍保存された)を5%種血清を含む適切な緩衝システム(例えば、ダルベッコの修正イーグル培地+3.5μgグルカゴン/500mL、2.5mgインスリン/500mL及び3.75mg/500mLヒドロコルチゾン)中でインキュベートする。インキュベーター(37℃、10%CO2)中で(一般的に)30分のプレインキュベーションの後に、5μlの試験化合物溶液(80μM;培地で1:25に希釈したDMSO中2mM保存溶液からの)を395μl肝細胞懸濁液に加える(0.25〜5*106細胞/mLの範囲、一般的に1*106細胞/mLの細胞密度;試験化合物の最終濃度1μM、最終DMSO濃度0.05%)。細胞を6時間インキュベートし(インキュベーター、回転振とう機)、0、0.5、1、2、4及び6時間目に試料(25μl)を採取する。試料をアセトニトリル中に移し、遠心分離(5分)によりペレット化する。上清を新たな96ディープウエルプレートに移し、窒素中で蒸発させ、再懸濁する。親化合物の減少をLC−MS/MSにより分析する。固有クリアランスCL_INTRINSICを以下のように計算する。
CL_INTRINSIC=用量/AUC=(C0/CD)/(AUD+clast/k)*1000/60
(C0:インキュベーション物中の初期濃度[μM]、CD:生細胞の細胞密度[106細胞/mL]、AUD:データ下面積[μM*時]、clast:最終データポイントの濃度[μM]、k:親化合物の減少の回帰直線の勾配[時-1])
CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]=(CL_INTRINSIC[μL/分/106細胞]*肝細胞充実度[106細胞/g肝臓]*肝臓因子[g/kg体重]/1000
CL[ml/分/kg]=CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]*肝血流量[ml/分/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]+肝血流量[ml/分/kg])
Qh[%]=CL[ml/分/kg]/肝血流量[ml/分/kg]
(肝細胞充実度、ヒト:120*106細胞/g肝臓;肝臓因子、ヒト:25.7g/kg体重;血流量、ヒト:21ml/(分*kg))
該アッセイは、細胞膜を通過する化合物の能力、経口吸収の程度並びに化合物が取り込み及び/又は排出輸送により能動的に輸送されるかどうかに関する情報を提供する。極性融合性ヒト癌を横切る透過性の測定のために、透過性フィルター支持体上に成長させた結腸癌腫細胞2(Caco−2)細胞単層をin vitro吸収モデルとして用いる。
化合物の水溶解度は、水性緩衝液(2.5%DMSOを含む)に溶解する量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解する量と比較することにより測定する。10mM DMSO保存溶液から開始して、部分試料をそれぞれアセトニトリル/水(1/1)及びMcIlvaine緩衝液pH6.8で希釈する。24時間の振とうの後、溶液又は懸濁液をろ過し、LC−UVにより分析する。緩衝液に溶解した量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解した量と比較する。溶解度は、2.5%のDMSO濃度において0.001〜0.125mg/mlの範囲で測定する。化合物の90%以上が緩衝液に溶解した場合、値に「>」の印を付ける。
試験化合物によるジクロフェナクのシトクロムP450 2C9アイソエンザイム触媒ヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。すべてのアッセイは、96ウエルプレートにおいてロボットシステムで実施する。最終インキュベーション容積は、2連でトリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.1mg/ml)、ジクロフェナク(10μM)及び5種の濃度の試験化合物又は不含有化合物(高対照)(例えば、最高濃度10〜50μMとそれに続く連続1:4希釈物)を含む。短いプレインキュベーション期間の後、反応を、補因子(NADPH、1mM)を用いて開始させ、インキュベーション物を8℃に冷却し、その後、1容のアセトニトリルを加えることにより停止させる。内部標準溶液−通常形成する代謝物の安定同位体−をインキュベーション物のクエンチの後に加える。分析対象物(=形成した代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC−MS/MSにより測定する。これらのインキュベーション物中の分析対象物と内部標準との得られたピーク面積比を試験化合物不含有での対照活性と比較する。アッセイの実行のそれぞれにおいて、陽性対照阻害薬(スルファフェナゾール)のIC50を測定する。実験に基づくIC50値は、以下の式による最小二乗回帰により計算する。
対照活性%=(100%対照活性/(1+(I/IC50)*S))−B
(I=阻害薬濃度、S=勾配因子、B=バックグラウンド活性)
試験化合物によるメフェニトインのシトクロムP450 2C19アイソエンザイム触媒ヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。すべてのアッセイは、96ウエルプレートにおいてロボットシステムで実施する。最終インキュベーション容積は、2連でトリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.5mg/ml)、(S)−メフェニトイン(70μM)及び5種の濃度の試験化合物又は不含有化合物(高対照)(例えば、最高濃度10〜50μMとそれに続く連続1:4希釈物)を含む。短いプレインキュベーション期間の後、反応を、補因子(NADPH、1mM)を用いて開始させ、インキュベーション物を8℃に冷却し、その後、1容のアセトニトリルを加えることにより停止させる。内部標準溶液−通常形成する代謝物の安定同位体−をインキュベーション物のクエンチの後に加える。分析対象物(=形成した代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC−MS/MSにより測定する。これらのインキュベーション物中の分析対象物と内部標準との得られたピーク面積比を試験化合物不含有での対照活性と比較する。アッセイの実行のそれぞれにおいて、陽性対照阻害薬(トラニルシプロミン)のIC50を測定する。実験に基づくIC50値は、以下の式による最小二乗回帰により計算する。
対照活性%=(100%対照活性/(1+(I/IC50)*S))−B
(I=阻害薬濃度、S=勾配因子、B=バックグラウンド活性)
一般式1の化合物は、それら単独で又は本発明による式1の他の活性物質と組み合わせて用いることができる。一般式1の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と併用することもできる。これらは、β2−アドレナリン受容体拮抗薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン作用薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイドミメティック、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1調節薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP−70、FYN、BTK又はITKのような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPのようなMAPキナーゼの阻害薬、例えば、IKK2キナーゼ阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬のようなNF−κBシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジルアミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体調節薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1−リン酸受容体調節薬、フィンゴシン1−リン酸リアーゼ阻害薬、例えば、A2a作動薬のようなアデノシン受容体調節薬、例えば、P2X7阻害薬のようなプリン作動性受容体の調節薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性剤、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARガンマ調節薬、ロー−キナーゼ阻害薬、インターロイキン1−ベータ変換酵素(ICE)阻害薬、トル様受容体(TLR)調節薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、VLA−4拮抗薬、ICAM−1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)調節薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘膜調節剤(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害薬を含むが、2又は3種の活性物質の組合せも含む。
ベータミメティックとコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
抗コリン作動薬とベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬
CRTH2阻害薬とLTD4拮抗薬
の組合せも好ましい。
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬としての、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有し、したがって、以下の治療に用いることができる。
3.眼:眼瞼炎;通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;網膜を侵す自己免疫、変性又は炎症性障害:交感性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌及び細菌を含む感染;
5.同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植の後又は輸血の後の急性及び慢性;或いは慢性移植片対宿主病;
6.関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、高リン脂質症候群及びセザリー症候群を含む他の自己免疫及びアレルギー性障害;
8.感染症:生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ペルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、サイトメガウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス疾患;結核及び鳥型結核菌、ハンセン病などの細菌性疾患;真菌病、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ、クリプトスポリジウム、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染及びリーシュマニア症などの他の感染症。
上述の疾患及び状態の治療のために、治療上有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重である。例えば、70kgの人への投与については、用量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約0.7mg〜約1400mgとなる。最適の投与レベル及びパターンを決定するためにある程度の常用用量の最適化が必要であり得る。有効成分は、1日1〜6回投与することができる。
Claims (16)
- 式1の化合物
(式中、
R1は、フェニルであるか又は5若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ、2つ若しくは3つの要素がN、O又はSからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、各環は、ハロゲン、O2N−、NC−、H2N−、HO−、R1.1、R1.1O−、R1.2、R1.3S−、R1.3(O)S−及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの置換基により置換されていてもよく、
R1.1は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−及びC3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R1.2は、HO−C1-6−アルキル−又はR1.1−O−C1-6−アルキル−であり、
R1.3は、H、HO−、R1.1及びR1.2からなる群から独立に選択され、
R2は、フェニルであるか又は5若しくは6員ヘテロアリールであって、1つ又は2つの要素がN、O又はSからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、各環は、ハロゲン、C1-4−アルキル−、C1-4−ハロアルキル−及びC1-4−アルキル−O−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく、
R3は、
R3.1−、
R3.2(O)C−、
R3.2O(O)C−、
R3.2O(O)C−A−、
R3.2S−、R3.2(O)S−、R3.2(O)2S−、
(R3.2)2N(O)C−、及び
(R3.2)2N(O)C−A−
からなる群から独立に選択される残基であり、
R3.1は、それぞれがR3.1.1から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、H、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−及びC3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.1.1は、HO−、ハロゲン、NC−、R3.3O−、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から選択され、或いは
R3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
R3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、
環のそれぞれは、HO−、O=、ハロゲン、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R3.2は、R3.1、フェニル、N、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択され、或いはN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、HO−、O=、NC−、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
或いは2つのR3.2はともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい、3、4、5若しくは6員単環式又は6、7、8、9若しくは10員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、NC−、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、フェニル、N、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5若しくは6員複素環又はヘテロアリール環からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R3.3は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.4は、HO−C1-6−アルキル−又はR3.3−O−C1-6−アルキル−であり、
R3.5は、H2N−、R3.3−HN−、(R3.3)2N−、R3.3−(O)C−HN−、R3.3−(O)C−(R3.3)N−からなる群から独立に選択され、
R3.6は、R3.3−(O)S−、R3.3−(O)2S−、R3.3(HN)S−、R3.3(HN)(O)S−、R3.3(R3.3N)S−、R3.3(R3.3N)(O)S−、R3.3(R3.4N)S−、R3.3(R3.4N)(O)S−、R3.3(NC−N)S−、R3.3(NC−N)(O)S−からなる群から独立に選択され、
R3.7は、HO(O)C−、H2N(O)C−、R3.3−O−(O)C−、R3.3−NH−(O)C−、(R3.3)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
R3.8は、C1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、1つ又は2つのCH2基が互いに独立に−HN−、−(R3.3)N−、−(R3.4)N−、−(R3.3(O)C−)N−、−(R3.4(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられていてもよく、
Aは、−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−であり、ハロゲン、R3.3、R3.3O−及びR3.4からなる群から独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基は、ともにR3.8であり、
R4は、ハロゲン、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
或いは2つのR4は、ともにC1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2基を−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えてもよく、
xは、0、1又は2であり、
R5は、
ハロゲン、NC−、R5.1、
HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)−C−、R5.1−NH−(O)C−、(R5.1)2N−(O)C−、
各環がハロゲン、HO−、O=、NC−、O2N−、H2N−、R5.1、R5.1O−、R5.1−HN−、(R5.1)2N−、R5.1−(O)C−HN−、R5.1−(O)C−(R5.1)N−、R5.1−(O)S−、R5.1−(O)2S−、R5.1−(HN)S−、R5.1−(HN)(O)S−、R5.1−(R5.1N)S−、R5.1−(R5.1N)(O)S−、R5.1−(NC−N)S−、R5.1−(NC−N)(O)S−、HO(O)C−、H2N(O)C−、R5.1−O−(O)C−、R5.1−NH−(O)C−、(R5.1)2N−(O)C−からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの要素を含む5若しくは6員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
R5.1は、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−、C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C1-6−ハロアルキル−O−C1-6−アルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
或いは2つのR5.1は、ともにC1-6−アルキレン又はC1-6−ハロアルキレンであり、1つ又は2つのCH2基が−HN−、−(C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−)N−、−(C1-6−ハロアルキル−)N−、−(C3-6−ハロシクロアルキル−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−)N−、−(C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−(O)C−)N−、−(C1-6−ハロアルキル−(O)C−)N−、−(HO−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−(C3-6−シクロアルキル−O−C1-6−アルキル−(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられていてもよく、
yは、0、1又は2である)
又はその塩。 - R1がR1.cであり、R1.cがフェニル又はピリジニルであり、各環がF、Cl、NC−、R1.1、R1.1O及びR1.3(O)2S−からなる群から独立に選択される1つ、2つ又は3つの残基により置換されていてもよく、
R1.1がC1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R1.2がHO−C1-6−アルキル−又はR1.1−O−C1-6−アルキルであり、
R1.3がH、HO−、R1.1又はR1.2からからなる群から独立に選択される、
請求項1に記載の式1の化合物又はその塩。 - R1がR1.hであり、R1.hがフェニル又はピリジニルであり、各環がNC−、Me(O)2S及びEt(O)2Sからなる群から独立に選択される1つ又は2つの残基により置換されていてもよい、請求項1に記載の式1の化合物又はその塩。
- R2がR2.bであり、R2.bがフェニル又は6員ヘテロアリールであり、1つ又は2つの要素がNにより置き換えられており、各環がハロゲン、C1-4−アルキル−及びC1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、請求項1から3までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
- R2がR2.gであり、R2.gが、F3C−及びF2HC−から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジニルである、請求項1から3までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
- AがAbであり、Abが、F、Me、Et、i−Pr、MeO、EtO、HOCH2O−及びMeOCH2−からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい、−CH2−である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
- R4がR4.aであり、R4.aがフッ素、C1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−、HO−C1-6−アルキル−及びC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択される、又は2つのR4.aがともにC1-6−アルキレン若しくはC1-6−ハロアルキレンであり、1つのCH2−基を−O−により置き換えてもよい、請求項1から6までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
- R3が
R3.1−、
R3.2O(O)C−又はR3.2O(O)C−CH2−、
R3.2(O)2S−、
(R3.2)2N(O)C−又は(R3.2)2N(O)C−CH2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
R3.1が、それぞれがR3.1.1から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、H、R3.3、R3.4、C1-6−アルキル−C3-6−シクロアルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.1.1がHO−、ハロゲン、NC−、R3.3O−、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から選択され、或いは
R3.1.1が、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つの要素を含む4員複素環から独立に選択される環からなる群から選択され、或いは
R3.1.1が、N、O、S、S(O)及びS(O)2から独立に選択される1つ、2つ又は3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがHO−、O=、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基がともにR3.8であり、
R3.2が、R3.1、フェニルから独立に選択され、或いはN、O、S、S(O)又はS(O)2からなる群から独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの要素を含む5又は6員複素環又はヘテロアリール環であり、各環がHO−、O=、NC−、ハロゲン、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.6及びR3.7からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、或いは2つの置換基がともにR3.8であり、
或いは2つのR3.2がともに、窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つの要素を含んでいてもよい、5若しくは6員単環式又は8、9若しくは10員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、HO−、F、O=、R3.3、R3.3O−、R3.3−(O)C−、R3.4、R3.5、R3.7及びR3.6からなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、又は2つの置換基がともにR3.8であり、
R3.3がC1-6−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−、C1-6−ハロアルキル−、C3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
R3.4がHO−C1-6−アルキル−又はR3.3−O−C1-6−アルキル−であり、
R3.5がH2N−、R3.3−HN−、(R3.3)2N−、R3.3−(O)C−HN−からなる群から独立に選択され、
R3.6がR3.3−(O)S−、R3.3−(O)2S−、R3.3(HN)S−、R3.3(HN)(O)S−、R3.3(R3.3N)S−、R3.3(R3.3N)(O)S−、R3.3(R3.4N)S−、R3.3(R3.4N)(O)S−からなる群から独立に選択され、
R3.7がHO(O)C−、H2N(O)C−、R3.3−O−(O)C−、R3.3−NH−(O)C−、(R3.3)2N−(O)C−からなる群から独立に選択され、
R3.8がC1-6−アルキレン及びC1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、1つ又は2つのCH2基が互いに独立に−HN−、−(R3.3)N−、−(R3.4)N−、−(R3.3(O)C−)N−、−(R3.4(O)C−)N−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−により置き換えられていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。 - R3がHO(O)C−H2C−、MeO(O)C−H2C−、H2N(O)C−H2C−、MeHN(O)C−H2C−、Me2N(O)C−H2C−、モルホリニル−(O)C−H2C−、アゼチジニル−(O)C−H2C−、ピロリジニル−(O)C−H2C−、MeHN(O)C−、EtHN(O)C−、HO(CH2)2HN(O)C−、HO(CH2)3HN(O)C−、Me(O)S(CH2)2HN(O)C−、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C−、Et(O)2S−及びMe(O)2S−からなる群から独立に選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその塩。
- 化合物1.a〜1.mからなる群から選択される、請求項1に記載の式1の化合物。
- 式1の配置が式1’
である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 医薬品として使用するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の式1の化合物。
- 喘息及びアレルギー性疾患、消化管炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性細菌による感染並びに関節リウマチの治療のための医薬品として使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の式1の化合物。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の式1の1つ若しくは複数の化合物又はその薬学的に活性な塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 好中球エラスターゼ阻害薬が治療効果を有する疾患の治療又は防止の方法であって、それを必要とする患者への治療上又は防止上有効量の請求項1から10までのいずれか1項に記載の式1の化合物の投与を含む方法。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5−LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含むが、2又は3種の活性物質の組合せも含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13157640 | 2013-03-04 | ||
EP13157640.7 | 2013-03-04 | ||
PCT/EP2014/053718 WO2014135414A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-02-26 | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016511262A true JP2016511262A (ja) | 2016-04-14 |
JP2016511262A5 JP2016511262A5 (ja) | 2017-03-30 |
JP6427506B2 JP6427506B2 (ja) | 2018-11-21 |
Family
ID=47754372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015560617A Active JP6427506B2 (ja) | 2013-03-04 | 2014-02-26 | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9115093B2 (ja) |
EP (1) | EP2964617B1 (ja) |
JP (1) | JP6427506B2 (ja) |
AR (1) | AR094975A1 (ja) |
TW (1) | TW201446746A (ja) |
UY (1) | UY35357A (ja) |
WO (1) | WO2014135414A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017525687A (ja) * | 2014-07-31 | 2017-09-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換二環式ジヒドロピリミジノンおよび好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140221335A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9458113B2 (en) * | 2014-07-31 | 2016-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9440930B2 (en) * | 2014-07-31 | 2016-09-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
US9657015B2 (en) * | 2014-07-31 | 2017-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
EP3599234B1 (en) * | 2015-09-18 | 2021-04-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Stereoselective process |
US9856232B1 (en) | 2017-06-20 | 2018-01-02 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
US10047071B1 (en) | 2018-01-15 | 2018-08-14 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
US10111873B1 (en) | 2018-01-17 | 2018-10-30 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
JP2023500182A (ja) | 2019-09-17 | 2023-01-05 | メレオ バイオファーマ 4 リミテッド | 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット |
EP4252850A3 (en) | 2020-04-16 | 2023-11-15 | Mereo Biopharma 4 Limited | Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency |
WO2023067103A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005021512A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoxaline derivatives as neutrophil elastase inhibitors and their use |
WO2005082864A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
WO2009060158A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Argenta Discovery Limited | 4- (4-cyanophenyl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrrolo [3, 4- d] pyrimidine-2, 5-dione derivatives and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
JP2010515763A (ja) * | 2007-01-16 | 2010-05-13 | ベイジン・モレキュール・サイエンス・アンド・テクノロジー・カンパニー・リミテッド | テトラヒドロキナゾリン化合物、ならびに、ウィルス疾病を処置および予防するための薬を調製することにおけるその使用 |
JP2011506503A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−(4−シアノ−2−チオアリール)ジヒドロピリミジノンおよびその使用 |
JP2011519880A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリールピリミドピリダジン−2,5−ジオン類およびそれらの使用 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207665B1 (en) | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
JP2000273087A (ja) | 1999-03-24 | 2000-10-03 | Mitsui Chemicals Inc | 非対称2−イミダゾリジノン類の製造方法 |
CA2470813A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-dihydro-1,4-diphenylpyridine derivatives |
US7385076B2 (en) | 2002-05-31 | 2008-06-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of phenylcarbamates |
ES2293077T3 (es) | 2002-08-27 | 2008-03-16 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de dihidropiridinona como inhbidores de hne. |
GB0219896D0 (en) | 2002-08-27 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Dihydropyridine derivatives |
GB2392910A (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | Bayer Ag | 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors |
MXPA05002644A (es) | 2002-09-10 | 2005-09-20 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de pirimidinona como agentes terapeuticos contra procesos de remodelacion, isquemicos e inflamatorios agudos y cronicos. |
US7566723B2 (en) | 2002-09-10 | 2009-07-28 | Bayer Healthcare Ag | 1-phenyl1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use |
WO2005082863A2 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Bayer Healthcare Ag | 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors |
PL201306B1 (pl) | 2004-07-28 | 2009-03-31 | Politechnika Wroclawska | Sposób wytwarzania N,N'-alkilidenobis(karbaminianów) dialkilowych |
GB0502258D0 (en) | 2005-02-03 | 2005-03-09 | Argenta Discovery Ltd | Compounds and their use |
DE102005028845A1 (de) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
GB0512940D0 (en) | 2005-06-24 | 2005-08-03 | Argenta Discovery Ltd | Compounds and their use |
US20090176786A1 (en) | 2005-10-20 | 2009-07-09 | Masato Konobe | Benzoylurea Compounds and Use Thereof |
WO2009013444A1 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Argenta Discovery Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
SI2024367T1 (sl) | 2006-05-04 | 2011-04-29 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Tetrahidropirolopirimidinedioni in njihova uporaba kot äśloveĺ ki neutrofil elastazni inhibitorji |
US8198288B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-06-12 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy |
GB0610765D0 (en) | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Proskelia Sas | Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such |
DE102006031314A1 (de) | 2006-07-01 | 2008-01-03 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie |
US20100010024A1 (en) | 2006-07-01 | 2010-01-14 | Bayer Healthcare Ag | Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension |
WO2009037413A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Argenta Discovery Limited | Dimers of 5- [ (4-cyanophenyl) sulfinyl] -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide as inhibitors of human neutrophil elastase for treating respiratory diseases |
WO2009060206A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Argenta Discovery Limited | 3,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-diones and their therapeutic use |
GB0721866D0 (en) | 2007-11-07 | 2007-12-19 | Argenta Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds having dual activities |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
TW201118081A (en) | 2009-10-07 | 2011-06-01 | Siena Biotech Spa | Wnt pathway antagonists |
WO2011085211A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid fumarate derivatives and their uses |
WO2011094953A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for the treatment and prevention of influenza |
GB201004178D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Enzyme inhibitors |
GB201004179D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Enzyme inhibitors |
JP2013177318A (ja) | 2010-06-30 | 2013-09-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途 |
CN104024241B (zh) | 2011-08-01 | 2016-01-20 | 大日本住友制药株式会社 | 尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途 |
EP2766366B1 (en) | 2011-09-14 | 2016-11-09 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhbitors |
-
2014
- 2014-02-20 US US14/184,817 patent/US9115093B2/en not_active Ceased
- 2014-02-26 JP JP2015560617A patent/JP6427506B2/ja active Active
- 2014-02-26 WO PCT/EP2014/053718 patent/WO2014135414A1/en active Application Filing
- 2014-02-26 EP EP14706627.8A patent/EP2964617B1/en active Active
- 2014-02-28 UY UY0001035357A patent/UY35357A/es unknown
- 2014-02-28 AR ARP140100690A patent/AR094975A1/es unknown
- 2014-03-03 TW TW103107087A patent/TW201446746A/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005021512A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoxaline derivatives as neutrophil elastase inhibitors and their use |
WO2005082864A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
JP2010515763A (ja) * | 2007-01-16 | 2010-05-13 | ベイジン・モレキュール・サイエンス・アンド・テクノロジー・カンパニー・リミテッド | テトラヒドロキナゾリン化合物、ならびに、ウィルス疾病を処置および予防するための薬を調製することにおけるその使用 |
WO2009060158A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Argenta Discovery Limited | 4- (4-cyanophenyl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrrolo [3, 4- d] pyrimidine-2, 5-dione derivatives and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
JP2011506503A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−(4−シアノ−2−チオアリール)ジヒドロピリミジノンおよびその使用 |
JP2011519880A (ja) * | 2008-05-07 | 2011-07-14 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリールピリミドピリダジン−2,5−ジオン類およびそれらの使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7017004127, 2000, ISSN: 0003701234 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017525687A (ja) * | 2014-07-31 | 2017-09-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換二環式ジヒドロピリミジノンおよび好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140249129A1 (en) | 2014-09-04 |
WO2014135414A1 (en) | 2014-09-12 |
EP2964617B1 (en) | 2017-04-12 |
US9115093B2 (en) | 2015-08-25 |
AR094975A1 (es) | 2015-09-09 |
TW201446746A (zh) | 2014-12-16 |
UY35357A (es) | 2014-08-29 |
JP6427506B2 (ja) | 2018-11-21 |
EP2964617A1 (en) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6427506B2 (ja) | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
US9670166B2 (en) | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity | |
JP6289485B2 (ja) | Pde4のヘテロアリール阻害剤 | |
NL2000336C2 (nl) | Spirocyclische derivaten. | |
JP6484327B2 (ja) | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
JP6591529B2 (ja) | 置換二環式ジヒドロピリミジノンおよび好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
KR102420210B1 (ko) | 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성 억제제로서의 이의 용도 | |
JP7043483B2 (ja) | 二環式プロリン化合物 | |
EP3174876B1 (en) | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity | |
USRE47493E1 (en) | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171218 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180611 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181018 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6427506 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |