JP2011519880A - 1,4−ジアリールピリミドピリダジン−2,5−ジオン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CHまたはNを表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノを表すか、
または、式−NH−C(=O)−R6、−NH−C(=O)−NHR6、−NH−SO2−R7または−S(O)n−R8の基を表し
{式中、
R6は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、または、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し
(ここで、上述の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、上述のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
そして、nは、0、1または2の数を表す}、
{ここで、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい}、
または、
R2は、式−C(=O)−O−R9、−L1−C(=O)−O−R10、−L2−C(=O)−NR11R12、−L2−SO2−NR11R12、−L2−C(=O)−NR13−NR11R12または−L2−SO2−R14の基を表し
{式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R10は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員の複素環を表し
(ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員の複素環は、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、(C1−C6)−アルキル中、CH2基は、化学的に安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよい)、
または、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
そして、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
そして、
R15は、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員の複素環は、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R5は、水素、フッ素または塩素を表す]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は、すべての互変異性体形態を包含する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明の目的上、各々1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルである。
本発明の目的上、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
本発明は、さらに、特に、式中、R4がトリフルオロメチルを表し、そして、R5が水素またはフッ素を表す、式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
AがCHを表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表すか、
または、式−NH−C(=O)−R6、−NH−SO2−R7または−SO2−R8の基を表し
{式中、
R6およびR7は、各々(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、R8は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、または、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、上述のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C2−C4)−アルケニルを表すか、
または、式−L1−C(=O)−O−R10、−L2−C(=O)−NR11R12または−L2−SO2−R14の基を表し
{式中、
L1は、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2は、結合、メチレン、エタン−1,1−ジイルまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R11は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよく、
R12は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、(C1−C6)−アルキル中、CH2基は、化学的に安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよい)、
または、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)、
そして、
R14は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R3が、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは5員または6員のヘテロアリールにより置換されていてもよいか、(C2−C4)−アルケニルを表すか、または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
そして、R15は、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表す
(ここで、4員ないし6員の複素環は、オキソにより置換されていてもよく、
そして、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が、水素またはフッ素を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−SO2−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい}、
R2が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−CH2−C(=O)−O−R10もしくは−CH2−C(=O)−NR11R12の基を表し
{式中、
R10は(C1−C4)−アルキルを表し、
R11は、水素またはメチルを表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいか、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成する}、
R3が、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピリジルにより置換されていてもよいか、アリルを表すか、または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
そして、R15は、(C3−C7)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が水素を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
AがCHを表し、
R1が、水素、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニルを表し、
R2が、水素または式−CH2−C(=O)−NR11R12の基を表し
{式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ環を形成する}、
R3が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(モルホリン−4−イル)エチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が水素を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
で示す配置を有する式(I)による化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
スキーム1
の化合物を、酸または酸無水物の存在下で、3成分ワンポット反応で、または、連続的に、式(III)
のアセト酢酸エステル、および、式(IV)
のフェニルウレア誘導体と縮合させ、式(V−A)
の化合物を得、次いで、この化合物を、
の化合物を得、続いて、式(VII)
R3−NH−NH2 (VII)
(式中、R3は上記の意味を有する)
のヒドラジン誘導体と、6員環の形成を伴って反応させ、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
R2A−X (VIII)
(式中、R2Aは、上記R2の意味を有するが、水素を表さず、
そして、Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す)
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式(V−B)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中でブロム化し、式(VI−B)
の化合物を得、続いて、式(VII)
R3−NH−NH2 (VII)
(式中、R3は上記の意味を有する)
のヒドラジン誘導体と、環化を伴って反応させ、式(I−B)
の化合物を得、かくして得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
そして、Yは、交換可能な基、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロまたはアミノを表す)
の化合物を、上記の連続反応で用い、次いで、所望のアリール置換基R1を、ジヒドロピリミジノン(これは、化合物(V−A)または(V−B)に対応する)の段階で、ラジカルYに換えて導入するのが、合成上で好都合であり得る。式(II−A)の化合物のいくつかは、同様に、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に、上記の障害の処置および/または予防方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも1種の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記の障害の処置および/または予防方法を提供する。
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば、そして好ましくは、5−HT2b受容体のアンタゴニスト;
・NOに依存しないが、ヘムに依存する可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・NOおよびヘムに依存しない可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)を阻害する化合物、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルウレア、12−(3−アダマンタン−1−イルウレイド)ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−{5−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル}ウレア;
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの;
本発明による化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与並びに吸入による投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(LC−MS):
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.0 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+0.5ml50%濃度ギ酸;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Waters ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:210nm。
装置:Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm;移動相A:水+50%濃度ギ酸500μl/l;移動相B:アセトニトリル+50%濃度ギ酸500μl/l;グラジエント:0.0分10%B→7.0分95%B→9.0分95%B;流速:0.0分1.0ml/分→7.0分2.0ml/分→9.0分2.0ml/分;オーブン:35℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%濃度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4(70%濃度)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B→6.7分2%B→7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806;カラム:GromSil C18, 250 mm x 30 mm, 10 μm;移動相A:水+0.1%トリフルオロ酢酸、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0−3分10%B、勾配3.01−34分95%B、34.01−38分95%B、38.01−40分10%B;流速:50ml/分;UV検出:210nm。
装置:Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806;カラム:GromSil 120 ODS-4HE, 250 mm x 40 mm, 10 μm;移動相A:水+0.1%トリフルオロ酢酸、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0−3分30%B、勾配3.01−40分95%B、40.01−50分95%B、50.01−55分30%B;流速:50ml/分;UV検出:210nm。
装置:Abimed Gilson Syringe Pump 402, Gilson 231XL Autosampler, Gilson Fraction Collector; software: Gilson UniPoint 2.10;カラム:Kromasil C18, 125 mm x 20 mm, 5 μm, 100 Å;移動相A:水+0.01%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分10%B→2分10%B→9分90%B→12分90%B→12.1分10%B→15分10%B;流速:0.35ml/分;UV検出:254nm。
カラム:Gemini C 18, 5 μm, 250 mm x 21.2 mm (Phenomenexより);移動相:水/アセトニトリル2:3(v/v);流速:25ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm。
カラム:XBridge C 18, 5 μm OBD, 150 mm x 19 mm (Watersより);移動相:0.1%ジエチルアミンを含む水/アセトニトリル3:2(v/v);流速:25ml/分;温度:30℃;UV検出:235nm。
カラム:Sunfire C18 OBD, 5 μm, 250 mm x 20 mm;移動相:0.2%トリフルオロ酢酸を含む水/アセトニトリル6:4(v/v);流速:25ml/分;温度:24℃;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT, GC 6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定流速のヘリウム:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
実施例1A
4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
この反応は、アルゴン下で実施した。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(3000mg、22.2mmol)およびナトリウムメタンチオラート(1572mg、20.2mmol)を、先ず、DMF(30ml)に加え、炭酸カリウム(6973mg、50.5mmol)を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌した。次いで、反応を濃縮し、残渣を塩化メチレン/メタノール(10:1)に懸濁し、不溶性の炭酸カリウムを濾過した。濾液を再濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)。これにより、所望の化合物2.51g(理論値の64%)を得た。
この反応は、次亜塩素酸ナトリウム溶液で満たしたウォッシャーを利用して実施した。3−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(200g、1479.9mmol)を、先ず、DMF(1.5l)に加え、40℃に温め、ナトリウムメタンチオラート(全部で126.8g、1627.9mmol)を少しずつ(約25gずつ)添加した。添加中に、温度は100℃に上昇した。反応混合物を、先ず175℃の浴温度で1.5時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水(7.5l)に注ぎ、酢酸エチル(各1875ml)で2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1875ml)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした(移動相:石油エーテル/酢酸エチル95:5、約30l)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させ、所望の化合物172g(理論値の71%)を得た。
GC-MS (方法 16): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 163.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(14050mg、80.1mmol;実施例1A)を、ジクロロメタン(700ml)に溶解し、0℃に冷却し、3−クロロ過安息香酸(50923mg、206.6mmol)をゆっくりと添加した。次いで、混合物を先ず0℃で40分間、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿した3−クロロ安息香酸を濾過し、濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1、1:2)により精製した。これにより、所望の化合物13.65g(理論値の81%)を得た。
3−クロロ過安息香酸(2501g、10144.4mmol)を、ジクロロメタン27.2lに溶解し、10℃に冷却し、4−メチル−3−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル(552g、3381.5mmol;実施例1A)を少しずつ添加した。添加終了後、混合物を室温で5時間撹拌した。沈殿した3−クロロ安息香酸を吸引濾過し、固体をジクロロメタン(3l)で洗浄した。合わせた濾液を1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)で撹拌し、混合物を濾過し、有機相を分離した。後者をもう一度1N水酸化ナトリウム水溶液(15l)と撹拌し、水酸化ナトリウム溶液から分離し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル(4l)に懸濁し、10分間撹拌し、次いで濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の化合物613g(理論値の93%)を得た。
GC-MS (方法 16): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 195.0 (100) [M]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (br. s, 1H).
この反応は、アルゴン下で実施した。140℃で、4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(13.0g、66.6mmol;実施例2A)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10.315g、86.6mmol)を、DMF(200ml)中で14時間撹拌した。次いで、反応を完了させるために、さらに1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3.967g、33.3mmol)を添加し、混合物を140℃でさらに24時間撹拌した。次いで、DMFをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をさらに精製せずに次の段階で反応させた。
反応をアルゴン下で実施した。4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(612g、3134.6mmol;実施例2A)を、先ず、DMF(6.12l)に加え、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(859g、7209.5mmol)を添加し、混合物を140℃で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を10%濃度塩化ナトリウム溶液35lに注ぎ、酢酸エチル各10lで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(5l)で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物1098g(理論値の98%)を得た。
GC-MS (方法 16): Rt = 8.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 250.0 (10) [M]+.
4−ホルミル−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(16666mg、66.6mmol;実施例3A)を、先ず、水/THF(1:1、500ml)に加え、過ヨウ素酸ナトリウム(42722mg、199.7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製した。これにより、所望の化合物4.6g(理論値の33%)を得た。
4−[2−(ジメチルアミノ)エテニル]−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(1098g、3070.5mmol;実施例3A)を、先ず、THF/水(1:1、13.8l)に加え、過ヨウ素酸ナトリウム(1970g、9211.4mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、酢酸エチル(17l)で洗浄した。水(17l)を合わせた濾液に添加し、抽出後、水相を除去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(8.5l)、飽和塩化ナトリウム溶液(8.5l)で洗浄し、次いで、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル9:1、60l)により精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を石油エーテルに懸濁し、次いで吸引濾過し、固体を高真空下で終夜乾燥させた。これにより、所望の化合物436g(理論値の65%)を得た。
GC-MS (方法 16): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 191.1 (15) [M-18]+, 161.0 (100)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.57 (s, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
エチル(4R)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
エチル(4R)−6−(ブロモメチル)−4−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
このラセミ化合物の1H−NMRデータについて、WO2004/024700(実施例19)参照。
[(6R)−6−(4−シアノフェニル)−5−(エトキシカルボニル)−4−メチル−2−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]酢酸
エチル(4R)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
エチル(4R)−4−(4−シアノフェニル)−3−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
エチル(4R)−4−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 541.2 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.12 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.58 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.72 (t, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 2H).
エチル(4R)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−(ブロモメチル)−4−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.43 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 567.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.16 (t, 3H), 3.41 (d, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.27 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (d, 2H).
エチル(4R)−4−(4−シアノフェニル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.76 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 502.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 500.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.89 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (t, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
エチル(4R)−6−(ブロモメチル)−4−(4−シアノフェニル)−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.83 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 582.0 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.91 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.60 (br. d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.02 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
(rac)−エチル4−(4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
HPLC (方法 8): Rt = 4.56 分; MS (DCI/NH3): m/z = 508.1 [M+H]+, 525 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.94 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.89-4.02 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.68-7.90 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
(rac)−エチル6−(ブロモメチル)−4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
HPLC (方法 8): Rt = 4.73 分; MS (DCI/NH3): m/z = 586, 588 [M+H]+, 603, 605 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.97 (t, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.96-4.07 (q, 2H), 4.13-4.24 (d, 1H), 4.65-4.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.72-8.12 (m, 5H), 8.31 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
(rac)−エチル6−メチル−4−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 498 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 453.0 (100), 469.2 (80) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.85 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.70-7.90 (m, 4H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
(rac)−エチル6−(ブロモメチル)−4−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 3): Rt = 4.08 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 576 (40) [M+H]+.
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
LC-MS (方法 2): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 223.0 (100) [M+H]+.
エチル4−(4−シアノフェニル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 448.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 446.2 (100) [M-H]-.
エチル4−(4−シアノフェニル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(ブロモメチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.79 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 526.0 (100) [M+H]+.
実施例1
4−{(4R)−7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 428.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 426.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.36 (s, 3H), 3.06-3.14 (d, 1H), 3.60-3.69 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H), 7.78-7.86 (d, 2H), 7.88-7.90 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.86 (s, 1H).
(rac)−4−{7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法 8): Rt = 3.95 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 505.9 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.52 (s, 3H), 3.23-3.29 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55-3.62 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.70-7.95 (m, 5H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
4−{(4S)−7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
Rt=7.84分;ee=99.0%[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−D−メンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;移動相:酢酸エチル;流速:2ml/分;温度:25℃;UV検出:265nm]
HPLC (方法 9): Rt = 3.86 分; MS (DCI/NH3): m/z = 506.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.52 (s, 3H), 3.22-3.29 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.56-3.62 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.68-7.97 (m, 5H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
(rac)−4−{7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 496.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.2 (100), 494 (20) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.55 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.10-8.30 (m, 4H), 8.75 (s, 1H).
4−{(4R)−7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 496.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 451.1 (100), 494 (20) [M-H]-.
4−{(4R)−2,5−ジオキソ−7−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
HPLC (方法 8): Rt = 4.31 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 490 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.92-4.02 (d, 1H), 4.22-4.33 (d, 1H), 5.40-5.45 (d, 1H), 6.61-6.70 (d, 2H), 6.70-6.91 (t, 1H), 7.12-7.19 (t, 2H), 7.21-7.27 (d, 2H), 7.43-7.57 (m, 1H), 7.57-7.64 (br. s, 1H), 7.64-7.70 (d, 2H), 7.72-7.80 (t, 1H), 7.85-7.90 (d, 1H), 8.27-8.34 (d, 1H), 9.79 (s, 1H).
4−{2,5−ジオキソ−7−フェニル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}−3−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
HPLC (方法 8): Rt = 4.38 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 568.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 566.0 (100) [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.54 (s, 3H), 4.04-4.11 (d, 1H), 4.23-4.30 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.64-7.91 (m, 6H), 8.27 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
4−{(4R)−7−(2−フルオロベンジル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 522.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 520.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.93-3.07 (d, 1H), 3.49-3.62 (d, 1H), 3.71-3.85 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.00-7.10 (t, 2H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.80 (br. s, 1H), 7.86-7.95 (d, 2H), 8.28-8.35 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
4−{(4R)−7−エチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 442.3 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 5.42 (br. s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.61 (q, 2H), 0.77 (t, 3H).
4−[4−シアノ−2−(メチルスルホニル)フェニル]−7−エチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−7−イウムトリフルオロアセテート
HPLC (方法 9): Rt = 4.04 分; MS (DCI/NH3): m/z (%) = 520.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.85 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.26-3.34 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.57-3.64 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.70-7.99 (m, 5H), 8.17 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
4−(4R)−2,5−ジオキソ−7−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イルベンゾニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 572.1 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.08 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.53 (d, 1H), 2.97 (d, 1H).
4−(4R)−7−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イルベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.94 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.86 (br. d, 3H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 0.51 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.16 (m, 1H), -0.12 (m, 1H), -0.19 (m, 1H).
エチル[(4R)−4−(4−シアノフェニル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,5,6,8−ヘキサヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−7(1H)−イル]アセテート
LC-MS (方法 5): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.05-1.13 (t, 3H), 3.36-3.41 (d, 1H), 3.42-3.47 (s, 1H), 3.55-3.63 (d, 1H), 3.67-3.77 (d, 1H), 3.91-4.05 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.62-7.74 (m, 4H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.86-7.92 (d, 2H), 8.27-8.33 (d, 1H), 8.97 (s, 1H).
2−[(4R)−4−(4−シアノフェニル)−7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−3(2H)−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
HPLC (方法 8): Rt = 3.98 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 513.2 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.34 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.87 (s, 1H).
2−[(4R)−4−(4−シアノフェニル)−7−(2−ヒドロキシエチル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−3(2H)−イル]アセトアミド
LC-MS (方法 2): Rt = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.0 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 513.2 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.74-7.69 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.71-2.57 (m, 2H).
メチル[(4R)−4−(4−シアノフェニル)−7−メチル−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−3(2H)−イル]アセテート
LC-MS (方法 4): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 500.3 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 498.3 (100) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.90 (s, 1H), 7.88 (br. d, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
4−{(4R)−7−(3−メチルブチル)−2,5−ジオキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 3.31 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 484 (100) [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.00 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.88-7.64 (m, 8H), 5.45 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.71 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).
(rac)−4−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
LC-MS (方法 3): Rt = 2.91 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 446.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 401.0 (100), 444.2 (50) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.37 (s, 3H), 3.14-3.18 (d, 1H), 3.65-3.70 (d, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 7H), 8.30 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
(4R)−4−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−2,5−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロピリミド[4,5−d]ピリダジン−4−イル}ベンゾニトリル
Rt=4.91分;ee>99.0%[カラム:セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相、250mmx4.6mm;移動相:酢酸エチル/メタノール10:1;流速:2ml/分;温度:25℃;UV検出:260nm]。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z (%) = 446.2 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 401.2 (100), 444.2 (50) [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.37 (s, 3H), 3.14-3.18 (d, 1H), 3.65-3.70 (d, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.59-7.89 (m, 7H), 8.29 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
本発明の化合物の効力を、インビトロの阻害アッセイで確認する。これに関して、HNEに媒介される適当なペプチド基質のアミド分解的開裂は、蛍光の増大を導く。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に直接的に比例する。酵素の半分が阻害される(蛍光のシグナル強度50%)試験化合物の有効濃度を、IC50として示す。
酵素(80pM HNE;Serva, Heidelbergより)および基質(20μM MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC;Bachem, Weil am Rhein より)を、全部で50μlのアッセイバッファー(0.1M HEPES pH7.4、0.5M NaCl、0.1% w/v BSA、1% v/v DMSO)のアッセイ体積で、384ウェルのマイクロタイタープレート中、試験物質の存在下および非存在下で、37℃で、2時間インキュベートする。アッセイ混合物からの蛍光の強度を測定する(Ex.380nm、Em.460nm)。蛍光の強度を活性物質の濃度に対してプロットすることにより、IC50値を決定する。
ラットでモノクロタリンにより誘導される肺高血圧は、幅広く使用される肺動脈高血圧の動物モデルである。ピロリジジンアロカロイドのモノクロタリンは、皮下注射後、肝臓で毒性のモノクロタリンピロールに代謝され、数日の内に肺循環に内皮損傷をもたらし、続いて小さい肺動脈のリモデリングが起こる(中膜肥厚(media hypertrophy)、新規筋肉化(de novo muscularization))。単回の皮下注射は、ラットで4週間以内に明白な肺高血圧を誘導するのに十分である [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]。
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺不全は、広く使用されている急性肺不全(また:「急性肺傷害」、「急性呼吸窮迫性症候群」)の動物モデルである[Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002)]。動物を、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の経口気管内点滴の1時間前に処理する。経口気管内HNE点滴の2時間後に、気管支肺胞洗浄を実施し、ヘモグロビン含量および洗浄液の示差的細胞像(differential cell picture of the lavage)を決定する。
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼに誘導される肺気腫は、広く使用されている肺気腫の動物モデルである [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。動物の処理は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴の日に開始し、そして3週間の期間にわたる。研究の終了時に、肺コンプライアンスを測定し、肺胞の形態計測を実施する。
試験物質を動物(例えば、マウス、ラット、イヌ)に液剤として静脈内投与し、経口投与を液剤または懸濁剤として胃管を通して実施する。物質の投与後、血液サンプルを動物から一定の時点で採取する。この血液をヘパリン化し、次いで、遠心分離により血漿を得るために使用する。血漿中の物質を、LC/MS−MSにより分析的に定量する。かくして決定した血漿濃度/時間曲線を使用して、AUC(濃度/時間曲線の下の面積)、Cmax(最大血漿濃度)、+T1/2(半減期)およびCL(クリアランス)などの薬物動態パラメーターを、有効な薬物動態算出プログラムを使用して算出する。
様々な種の血漿中での試験物質のタンパク質結合を、限外濾過法により測定する。ここで、アセトニトリル原液から物質をピペットで血漿に、通常は最終濃度1000ng/mlで取るが、アセトニトリルの最終濃度は1%を超えない。血漿をセルロース膜(例えば、Centrifree Micropartition Device, Amicon-Millipore, Wittenより)で濾過し、タンパク質とタンパク質に結合した物質を分離する。濾液中の結合していない物質の濃度を測定する。加えて、物質の濾過ユニットへの非特異的結合(血漿なし)を、同様に測定する。この濾過ユニットへの非特異的結合(20%を超えるべきではない)を、物質のタンパク質結合を算出する際に考慮する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC のキサンタンガム、Pennsylvania, USA)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigel の膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
Claims (12)
- 式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノを表すか、
または、式−NH−C(=O)−R6、−NH−C(=O)−NHR6、−NH−SO2−R7または−S(O)n−R8の基を表し
{式中、
R6は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R8は、(C1−C6)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、または、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し
(ここで、上述の(C3−C6)−シクロアルキル基は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、上述のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)、
そして、nは、0、1または2の数を表す}、
R2は、水素を表すか、(C1−C6)−アルキルまたは(C2−C6)−アルケニル{これらの各々は、3個までのフッ素により置換されていてもよい}を表すか、または、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し
{ここで、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい}、
または、
R2は、式−C(=O)−O−R9、−L1−C(=O)−O−R10、−L2−C(=O)−NR11R12、−L2−SO2−NR11R12、−L2−C(=O)−NR13−NR11R12または−L2−SO2−R14の基を表し
{式中、
L1は、(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
L2は、結合または(C1−C6)−アルカンジイルを表し、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、
R10は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは4員ないし6員の複素環を表し
(ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4員ないし6員の複素環は、フッ素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、(C1−C6)−アルキル中、CH2基は、化学的に安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよい)、
または、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって4員ないし6員の複素環を形成し、これは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)、
R13は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されていてもよく、
そして、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R3は、(C1−C6)−アルキルまたは(C2−C6)−アルケニルを表し、これらの各々は、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよいか、
または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
そして、
R15は、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし7員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
(ここで、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員の複素環は、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
そして、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびアミノからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4は、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
そして、
R5は、水素、フッ素または塩素を表す]
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表すか、
または、式−NH−C(=O)−R6、−NH−SO2−R7または−SO2−R8の基を表し
{式中、
R6およびR7は、各々(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、
R8は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよいか、または、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、上述のフェニル基は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R2が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C2−C4)−アルケニルを表すか、
または、式−L1−C(=O)−O−R10、−L2−C(=O)−NR11R12または−L2−SO2−R14の基を表し
{式中、
L1は、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
L2は、結合、メチレン、エタン−1,1−ジイルまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R11は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよく、
R12は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルを表し
(ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、そして、(C1−C6)−アルキル中、CH2基は、化学的に安定な化合物をもたらすならば、酸素原子に置き換えられていてもよい)、
または、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって5員または6員の複素環を形成し、それは、N、OおよびSからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよく
(ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されていてもよい)、
そして、
R14は、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R3が、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは5員または6員のヘテロアリールにより置換されていてもよいか、(C2−C4)−アルケニルを表すか、または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
そして、R15は、(C3−C7)−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環またはフェニルを表す
(ここで、4員ないし6員の複素環は、オキソにより置換されていてもよく、
そして、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が、水素またはフッ素を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−SO2−R8の基を表し
{式中、R8は、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよい}、
R2が、水素、(C1−C4)−アルキルまたは式−CH2−C(=O)−O−R10もしくは−CH2−C(=O)−NR11R12の基を表し
{式中、
R10は(C1−C4)−アルキルを表し、
R11は、水素またはメチルを表し、
R12は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいか、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ環を形成する}、
R3が、(C1−C4)−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピリジルにより置換されていてもよいか、アリルを表すか、または、式−L3−R15の基を表し
{式中、
L3は、結合、メチレンまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
そして、R15は、(C3−C7)−シクロアルキルまたはフェニルを表す
(ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの2個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよい)}、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
AがCHを表し、
R1が、水素、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニルを表し、
R2が、水素または式−CH2−C(=O)−NR11R12の基を表し
{式中、
R11およびR12は、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、
または、
R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジノ環を形成する}、
R3が、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(モルホリン−4−イル)エチルを表し、
R4が、トリフルオロメチルを表し、
そして、
R5が水素を表す、
請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、先ず、式(II)
の化合物を、酸または酸無水物の存在下で、3成分ワンポット反応で、または、連続的に、式(III)
のアセト酢酸エステル、および、式(IV)
のフェニルウレア誘導体と縮合させ、式(V−A)
の化合物を得、次いで、この化合物を、
[A]式(I)中のR2が水素を表す場合、不活性溶媒中でブロム化し、式(VI−A)
の化合物を得、続いて、式(VII)
R3−NH−NH2 (VII)
(式中、R3は請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
のヒドラジン誘導体と、6員環の形成を伴って反応させ、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
[B]式(I)中のR2が水素ではない場合、先ず、式(VIII)
R2A−X (VIII)
(式中、R2Aは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載のR2の意味を有するが、水素を表さず、そして、
Xは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す)
の化合物と、塩基の存在下で反応させ、式(V−B)
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中でブロム化し、式(VI−B)
の化合物を得、続いて、式(VII)
R3−NH−NH2 (VII)
(式中、R3は請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の意味を有する)
のヒドラジン誘導体と、環化を伴って反応させ、式(I−B)
の化合物を得、かくして得られる式(I−A)または(I−B)の化合物を、必要に応じて、当業者に公知の方法により、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、1種またはそれ以上の不活性な非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、キナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、セロトニンアンタゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防用の請求項9または請求項10に記載の医薬。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物または請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬を使用する、肺動脈高血圧(PAH)または他の形態の肺高血圧症(PH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、アルファ−1アンチトリプシン欠損症(AATD)または嚢胞性線維症(CF)の処置および/または予防方法。
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