JP2013522183A - ピリミジン誘導体及びcopdのような呼吸器疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物は、好中球エラスターゼ阻害剤であり、式中AはC−R1又はNであり;−X1−X2−はCR15=N−又は−NR19−CO−であり;R1〜R6、R15及びR16は請求項に定義された通りである。
【選択図】
【化1】
Description
AはC−R1又はNであり;
R1及びR2は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−S(O)nR7、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C6−アルキルアミノ、−NHCOR8、−NH(C=O)NHR9、−NHSO2R10、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ又はC2〜C6−アルケニルオキシから選択され、ここでC1〜C6−アルキル及びC1〜C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1〜C4−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;
R4は水素であり;
R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1〜C6−アルキルから選択され;
R15及びR19は各々独立して式−[Y]m−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zの基を表し、式中、
Yは、−O−、−S−、−NRE−、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=O)O−、−(C=O)NRE−、−NRE(C=O)−、−NRE−C1〜C4−アルキル−、又は−C1〜C4−アルキル−NRE−、−S(O)2NRE−、−NRES(O)2−であり、ここでREは水素、C1〜C6−アルキルであり;
m、p、q及びtは、独立して0又は1であり;
Alk1及びAlk2は各々独立してC1〜C6アルキレン基を表し;
Qは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
(i)5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と連結しており、その際環窒素はC1〜C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又は
RA、RB及びRcは独立してC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であるか、又は
RAはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであるか、又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;又は
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであるか、又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであるか、又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
式中Rx、Ry、Ra及びRbにおいてC1〜C6アルキルはシアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−C1〜C4アルカミノカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はフルオロで任意に置換されてもよく、及び式中Rx、Ry、Ra及びRbにおいてシクロアルキルはC1〜C4アルキル又はフルオロで任意に置換されてもよく、フェニルはフルオロ、クロロ、シアノ、C1〜C4アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで任意に置換されてもよい。
本明細書で用いられるとき、用語「Ca〜Cb−アルキル」(ここでa及びbは整数である)はa〜b個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばaが1でありbが6である場合、該用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びn−ヘキシルを包含する。
Aを含有する環はフェニル又は3−ピリジル環である。
Alk1及びAlk2は各々独立して−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表し;
Qは1,3−シクロペンチレン、1,4−シクロヘキシレン、1−4−フェニレン、2,5−ピリジニレン、1,4−ピペリジニレン、又は1,4−ピペラジニレン基のような3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
(i)ピリジル又はイミダゾリル環のような5若しくは6員の単環式窒素複素環又は1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン環のような7若しくは8員の架橋窒素複素環系であり、前記単環式環又は架橋環系は環炭素を介して残りの分子と連結しており、その際環窒素はメチルのようなC1〜C3アルキル、フェニル又はベンジルによる置換によって四級化されてもよく、後者はそのフェニル環において任意に置換されている;又は
RA、RB及びRcは独立して、メチル、エチル又はn−若しくはイソプロピルのようなC1〜C6−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル(C1〜C6)アルキル基である;又は
RAは、メチル、エチル又はn−若しくはイソプロピルのようなC1〜C6−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環(ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のような)を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環を形成する;
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になって−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す;又は
RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になって−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す;
RA、RB及びRcは独立して水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はメチルのようなC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になって−CH2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−のようなC1〜C6アルキレン基を表す。
アミン及びピリジン窒素原子は、基(VI)〜(XIV)中に存在する場合、任意に置換されたC1〜C6−アルキル又はベンジル基で四級化されてもよい。
本発明の化合物 24mg/缶
レシチン、NF 液状濃縮物 1.2mg/缶
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/缶
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/缶。
X1−X2が−CR15=N−である本発明の例は、スキーム1〜4にしたがって調製できる。X1−X2が−NR19−CO−である本発明の化合物は、スキーム5〜10にしたがって調製できる。基R15及び基R19は、式−[Y]m−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zの基又は後にそのように変換できる基である。X1−X2が−CR15=N−又は−NR19−CO−である化合物の場合、さらなる構造的修飾を、限定するものではないが例えばスキーム11にしたがって加えてもよい。
スキーム1
開裂 ii)HCl
R’=H又はAr
R’’=例えばアリル又はベンジル 単一の鏡像異性体
スキーム2
開裂 ii)HCl
R’=H又はAr
R’’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム3
キラル配位子
スキーム4
スキーム5 Et3N/DCM又はピリジン
開裂 ii)HCl
R’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム6
開裂 ii)HCl
R’=H又はAr
R’’=例えばアリル又はベンジル 単一の鏡像異性体
スキーム7
開裂 ii)HCl
R’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム8
エステル i)キラル塩基を用いた結晶化
開裂 ii)HCl
R’=H又はAr
R’’=アルキル又はアリール 単一の鏡像異性体
スキーム9
キラル配位子
スキーム10
エステル化 例:R’OH、DIPEA、HATU、DMF
エステル 例:アリル又はベンジル 文献A
開裂
アミド化 文献C、D及びE 文献C及びE
例:R’NH2、DIPEA、HATU、DMF
特記のない限り、反応は不活性雰囲気下で実施されなかった。生成物をIsolute(登録商標)SPE Si IIカートリッジを用いて精製した場合、「Isolute SPE Siカートリッジ」は、平均粒径50μm及び公称60オングストロームの間隙を有する非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを使用した場合、「solute(登録商標)SCX−2」は、非エンドキャップのプロピルスルホン酸官能化シリカ強陽イオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。「Isolute(登録商標)PE−AXカートリッジ」は、化学結合した第四級アンモニウム官能基を有するシリカベースの吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。溶媒及び市販試薬は、すべて、受領したものをそのまま使用した。
HPLCシステム1
C18−逆相エンドキャップカラム(250×21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm)、A:水;B:アセトニトリル(0.1%ギ酸添加)のグラジエントを用い、典型的に18ml/分の流量及びBが1%/分で増加するグラジエントで溶出。254nmでUV検出。
C18−逆相エンドキャップカラム(250×21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm)、A:水;B:メタノール(0.1%ギ酸添加)のグラジエントを用い、典型的に13ml/分の流量及びBが1%/分で増加するグラジエントで溶出。254nmでUV検出。
LC−MS方法1
C18−逆相カラム(30×4.6mmのPhenomenex Luna、粒径3μm)を備えたWaters Platform LC、A:水+0.1%ギ酸;B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。グラジエント:
検出−MS、ELS、UV
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽及び陰イオン)。
C18−逆相カラム(30×4.6mmのPhenomenex Luna、粒径3μm)を備えたWaters Micromass ZMD、A:水+0.1%ギ酸;B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。グラジエント:
検出−MS、ELS、UV(100μlをMSにスプリット、インラインUV検出器)
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽及び陰イオン)。
C18−逆相カラム(100×2.1mmのAcquity BEH、粒径1.7μm)を備えたWaters Micromass ZQ2000を40℃に保ち、A:水+0.1%ギ酸;B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。グラジエント:
検出−MS、UV PDA
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽/陰イオン)。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用メチル化スピリット
RT 室温
Rt 保持時間
収量:2.18mg(31%)
LC−MS(方法1):Rt=2.69分、m/z=354[M+H]+
収量:472mg(18%)
LC−MS(方法1):Rt=3.63分、m/z=498[M+H]+
収量:12.8g(45%)
LC−MS(方法1):Rt=2.20分、m/z=286[M+H]+
収量:655mg(49%)
LC−MS(方法2):Rt=0.28/1.73分、m/z=383[M+H]+
収量:611mg(10%)
LC−MS(方法1):Rt=2.02分、m/z=395[M+H]+
LC−MS(方法1):Rt=2.05分、m/z=381[M+H]+
収量:61mg(54%)
LC−MS(方法3):Rt=3.78分、m/z=568.30[M+H]+
収量:40mg(4%)
LC−MS(方法3):Rt=3.66分、m/z=527.11[M+H]+
収量:9mg(3%)
LC−MS(方法3):Rt=3.82分、m/z=539.26[M+H]+
LC−MS(方法3):Rt=3.81分、m/z=525.26[M+H]+
実施例の化合物をHNE阻害活性について試験した。
アッセイは、96ウェルプレート中、100μlのアッセイ総容積で実施した。酵素(ヒト白血球エラスターゼ、シグマ(Sigma)E8140)の最終濃度は0.00036単位/ウェルであった。ペプチド基質(MeO−Suc−Ala−Ala−Pro−ValAMC、カルビオケム(Calbiochem)#324745)は、100μMの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度はアッセイ緩衝液(0.05MトリスHCl、pH7.5、0.1M NaCl、0.1M CaCl2、0.0005%brij−35)中、1%であった。酵素を添加することによって酵素反応を開始した。酵素反応は室温で実施し、30分、後に50μlの大豆トリプシン阻害剤(シグマ(Sigma)T−9003)を50μg/ウェルの最終濃度で添加することによって停止した。380nmの励起フィルター及び460nmの発光フィルターを使用したFLEXステーション(モレキュラーデバイス(Molecular Devices))で蛍光を読み取った。1000nM〜0.051nMの範囲の10の濃度からなる濃度系列から、化合物の効力を測定した。結果は、それぞれ二重測定で実施した2つの独立した実験の平均値である。
Claims (14)
- 式(I)の化合物:
AはC−R1又はNであり;
R1及びR2は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−S(O)nR7、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C6−アルキルアミノ、−NHCOR8、−NH(C=O)NHR9、−NHSO2R10、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ又はC2〜C6−アルケニルオキシから選択され、ここでC1〜C6−アルキル及びC1〜C6−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1〜C4−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく;
nは0、1又は2であり;
R4は水素であり;
R3及びR5は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいC1〜C6−アルキルから選択され;
R6は、水素、ニトリル(−CN)、−COOH、−COORA、−CORA、−SO2RA、−CONH2、−SO2NH2、−CONHRA、−SO2NHRA、−CONRARB、−SO2NRARB、及びヘテロアルキルから選択され、式中RA及びRBは独立して任意に置換された(C1〜C6)アルキル、フェニル又は5若しくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、又はRA及びRBは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成し;
R7は、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニ又はC2〜C6−アルケニルから選択され;ここでC3〜C6−シクロアルキルはC1〜C4−アルキル、ヒドロキシル及びC1〜C4−アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びC1〜C4−アルコキシの1つ以上でさらに置換されてもよく;
R8及びR9は独立して、水素及びC1〜C6−アルキルから選択され、R10はC1〜C6−アルキルであり;
−X1−X2−は−CR15=N−又は−NR19−CO−であり;
R15及びR19は各々独立して式−[Y]m−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zの基を表し、式中、
Yは、−O−、−S−、−NRE−、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=O)O−、−(C=O)NRE−、−NRE(C=O)−、−NRE−C1〜C4−アルキル−、又は−C1〜C4−アルキル−NRE−、−S(O)2NRE−、−NRES(O)2−であり、ここでREは水素、C1〜C6−アルキルであり;
m、p、q及びtは、独立して0又は1であり;
Alk1及びAlk2は各々独立してC1〜C6アルキレン基を表し;
Qは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し;
Zは、
(i)5若しくは6員の単環式複素環又は7若しくは8員の架橋複素環系であって、当該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環式又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と結合しており、その際環窒素はC1〜C3アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている;又は
(ii)−N(RA)(RB)であって、式中RA及びRBは独立して水素、又はC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
(iii)−N+(RA)(RB)(RC)であって、式中
RA、RB及びRcは独立してC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基である;又は
RAはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル(C1〜C6)アルキル基であり、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が5〜7個の単環式複素環を形成する;又は
RA、RB及びRcはそれらが結合する窒素と一緒になって、7若しくは8員の架橋複素環系を形成する;
(iv)−NRAC(=NRB)NRCRDであって、式中
RA、RB、Rc及びRDは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB、Rc及びRDのいずれか2つは独立して水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;又は
(v)−C(=NRA)NRBRCであって、式中
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
(vi)−NRAC(=NRc)RBであって、式中
RA、RB及びRcは独立して水素又はC1〜C6−アルキルである;又はRA、RB及びRcのいずれか1つは水素又はC1〜C6−アルキルであり、他の2つは一緒になってC1〜C6アルキレン基を表す;
但し、R15が(i)水素又は(ii)ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル若しくはフルオロで任意に置換されたC1〜C6−アルキル又は(iii)C1〜C6アルコキシ若しくはC1〜C6アルコキシカルボニル、(iv)C1〜C4アルキル若しくはフルオロで任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル又は(v)フルオロ、クロロ、シアノ、C1〜C4アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルコキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシで任意に置換されたフェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール又は(vi)−SO2−NRxRy又は−NRaRbであって式中Rx及びRyは独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、Ra及びRbは独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルではないという条件で、
式中Rx、Ry、Ra及びRbにおいてC1〜C6アルキルはシアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−カルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−C1〜C4アルカミノカルボニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はフルオロで任意に置換されてもよく、及び式中Rx、Ry、Ra及びRbにおいてシクロアルキルはC1〜C4アルキル又はフルオロで任意に置換されてもよく、フェニルはフルオロ、クロロ、シアノ、C1〜C4アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルコキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシで任意に置換されてもよい。 - R2が水素又は2−メタンスルホニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が水素であり、R3が3−トリフルオロメチル、3−クロロ又は3−ブロモである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R15及びR19が式−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−Zを有し、式中−[Alk1]p−[Q]t−[Alk2]q−は構造(IV)及び(V)より選択され、ここでV1及びV2は各々独立して0、1、2、3又は4であり、Xは3〜9員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基であり、Zは構造(VI)〜(XVI)より選択され、ここでRA、RB、Rc、及びRDは請求項1で定義された通りであり、V1、V2、及びV3は各々独立して0、1、2、3又は4であり、
その際アミン及びピリジン窒素原子は、基(VI)〜(XIV)中に存在する場合、四級化されてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R15及びR19が各々式−[Y]m−Alk2−Zの基を表し、式中Yは−(C=0)−であり;mは0又は1であり;Alk2はC1〜C6アルキレン基であり;Zは−N(RA)(RB)であって式中RA及びRBは独立してC1〜C4−アルキルであるか、又はRAは水素でありRBはC1〜C4−アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が−COORAであり、式中RAがC1〜C4−アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書の実施例のいずれかの対象物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 経口投与又は肺経路による投与に適合した請求項9に記載の医薬組成物。
- HNEが関与する疾患又は症状の治療のため、又はその治療に使用する薬物の製造に使用するのための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- HNEが関与する疾患又は症状の治療方法であって、かかる疾患に罹患した対象者に請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は症状が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫又は嚢胞性線維症である、請求項11に記載の使用のための化合物又は請求項12に記載の治療方法。
- 前記疾患又は症状が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は過敏性腸疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物又は請求項12に記載の治療方法。
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