TW202340195A - 作為嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑之三唑酮衍生物鹽 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上係關於一種尤其適用作嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑之新穎三唑酮衍生物鹽及其作為藥劑之用途；本發明亦關於其合成方法及其醫藥組成物。本發明亦關於藉由結晶分離化合物(I)之方法。本發明亦關於式(I)化合物之晶形。
Description
本發明大體上係關於一種尤其適用作嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑之新穎三唑酮衍生物鹽及其作為藥劑之用途；本發明亦關於其合成方法及其醫藥組成物。本發明亦關於藉由結晶分離化合物(I)之方法。本發明亦關於式(I)化合物之晶形。
人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)係在嗜中性白血球之嗜苯胺藍顆粒中發現的32 kDa絲胺酸蛋白酶。其在廣泛範圍之細胞外基質蛋白，包括纖維連接蛋白、層連結蛋白、蛋白聚醣、第III型及第IV型膠原蛋白以及彈性蛋白之降解中起作用(Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P.(編), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306)。HNE長久以來被視為經由降解組織結構蛋白，藉由修復及處置受損組織而在穩態(homeostasis)中起重要作用。其亦藉由降解細菌體而與防禦細菌入侵相關。除其對基質組織之影響以外，HNE亦牽涉到IL-8基因表現上調且亦誘導IL-8自肺上皮細胞釋放。在由菸草煙霧暴露誘導之慢性阻塞性肺病的動物模式中，HNE之小分子抑制劑及蛋白質抑制劑均抑制發炎反應及肺氣腫發展(Wright, J.L.等人Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960；Churg, A.等人Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168,199-207)。因此，HNE為肺組織降解及發炎之關鍵介體(K.M. Heutinck, I.J. ten Berge, C.E. Hack, J. Hamann, A.T. Rowshani, Mol. Immunol., 47 (11-12) (2010), 1943-55)，且其可在基質破壞及在慢性呼吸道疾病中擴增發炎反應兩方面起作用，在慢性呼吸道疾病中嗜中性白血球內流為典型特徵。實際上，咸信HNE在若干肺病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化(CF)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、肺炎、肺纖維化中起作用。其亦牽涉到若干涉及組織重塑之心血管疾病，例如心臟衰竭及急性心肌梗塞後缺血性組織損傷之產生。
過度HNE活性牽涉到發炎性肺病，包括支氣管擴張(BE)之病理學，因此將此蛋白質鑑別為藥物開發之目標(B. Schaaf, A. Wieghorst, S.-P. Aries, K. Dalhoff, J. Braun, Respiration, 67 (1) (2000), 52-59)。
迄今為止本技藝中已揭示若干人類嗜中性白血球抑制劑。
特定言之，國際專利申請案WO2011/110858及WO2011/110859描述一些具有人類嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制特性之嘧啶衍生物及其在療法中之用途。
WO 2014/095700描述具有人類嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制特性之三唑酮衍生物及其在療法中之用途，且特定言之，描述作為強效嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑之化合物(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨的一些鹽。
儘管如上報導迄今為止已揭示若干HNE抑制劑，但仍需要其他HNE抑制劑。
尤其有利的是鑑別其他HNE抑制劑，其具有更安全的概況，適合於投與，尤其作為吸入治療，亦在患者之耐受性及局部不良效應概況方面適合。
本發明藉由提供本發明化合物，式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽解決上述需求。
在第一態樣中，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽，其用作藥劑。
在又另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽的用途，其用於製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽，其用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
在另一態樣中，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽，其用於製造用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
在另一態樣中，本發明提供包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物的用途，其用於製造用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之醫藥組成物，其包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之方法，其藉由使式(II)之三唑酮衍生物與式(III)之羥萘甲酸鹽反應來進行，
該方法包含以下步驟：
1)將(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽(II)溶解於水中
其中X
-為任何有機或無機陰離子，
2)添加式(III)之羥萘甲酸鹽的溶液
其中Y
+為鹼金屬或鹼土金屬陽離子。
在另一態樣中，本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，其進一步包含用一或多種水性或有機溶劑洗滌根據步驟1)及2)獲得之式(I)化合物的步驟3)。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物之晶形，其中該晶體之特徵為以下XRPD峰中之至少一者：8.6、9.9、23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物之晶形，其中該晶體係根據如上定義之步驟1)至3)獲得。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物之晶形，其用作藥劑。
在又另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物之晶形及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之式(I)化合物之晶形的用途，其用於製造用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義之式(I)化合物之晶形及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
在另一態樣中，本發明提供包含如上文所定義之式(I)化合物之晶形及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組成物的用途，其用於製造用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物的晶形。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之醫藥組成物，其包含如上文所定義之式(I)化合物之晶形及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
定義
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語均具有與熟悉本技藝者通常所理解相同之含義。
術語「本發明化合物」係指式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽。
術語「羥萘甲酸鹽」亦稱為羥基-萘甲酸鹽或1-羥基-2-萘之鹽，係指來自羥基萘甲酸根陰離子之鹽，其中(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨陽離子與羥基萘甲酸根陰離子之間的化學計量比為1:1。
術語「鹼金屬或鹼土金屬陽離子」目的在於指示選自鈉、鉀、鎂及鈣之金屬元素的陽離子。
本發明化合物具有一個立體異構源中心，亦即由以下帶星號*之碳原子(1)表示，且因此可以光學立體異構物之形式存在。
應理解，除在碳原子(1)上顯示較佳(R)組構的式(I)之本發明化合物以外，外消旋形式及鏡像異構物(S)亦涵蓋於本發明之範疇內。
如醫藥組成物中之術語「組成物」目的在於涵蓋包含活性成分及任何醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之產物，以及直接或間接由任何兩種或更多種成分之組合、複合或聚集或由一或多種成分之解離或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。
因此，本發明之醫藥組成物涵蓋藉由將本發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑摻合而製得的任何類型的組成物。
如式(I)中所指示之羥萘甲酸鹽的特徵為具有尤其適合於投與之物理化學特徵，其亦在患者之耐受性及局部不良效應概況方面適合。
有利地，就此而言，根據本發明之式(I)化合物的羥萘甲酸鹽顯示：
1)當以乾粉形式投與時，相對於甲磺酸鹽，藥效學模式中出人意料的優越活性，如生物分析之實施例2.1中所描述。鑒於羥萘甲酸鹽相對於甲磺酸鹽之較低溶解度，此尤其出人意料，及
2)當以乾粉形式投與時，與甲磺酸鹽、溴化物及乙酸鹽相比，清醒大鼠之頭外置式體積描記法(Head Out Plethysmography；HOP)測試中之極佳刺激概況。此表明在人類中可能存在更安全的概況，如在本發明實施例2.2中所描述及評論。
考慮到上述情況，(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨之羥萘甲酸鹽儘管相對於甲磺酸鹽溶解度較低，但在活體內抑制HNE方面維持良好功效，且亦在以乾粉調配物形式投與時維持良好功效。
此外，頭外置式體積描記法(HOP)分析顯示與(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨之其他鹽甲磺酸鹽、溴化物及乙酸鹽相反，式(I)之羥萘甲酸鹽誘導改善的肺功能參數。此表明此鹽尤其適合於投與，亦在患者之耐受性及局部不良效應概況方面適合。
考慮到上述情況，(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨之羥萘甲酸鹽亦在活體內抑制HNE方面維持良好功效，且尤其當以乾粉調配物形式投與時。
如上文所提及，本發明提供式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽
本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，其藉由使式(II)之鹽與如上鑑別之式(III)之羥萘甲酸鹽反應來進行，該方法包含以下步驟：
1)將(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽(II)溶解於水中，其中X
-為有機或無機陰離子，
2)添加式(III)之羥萘甲酸鹽的溶液，其中Y
+為鹼金屬或鹼土金屬陽離子。
本發明亦關於一種藉由使式(II)化合物反應來製備式(I)化合物之方法，其中X
-為有機或無機陰離子，較佳選自由甲磺酸根、乙酸根、碘離子及溴離子組成之群。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種藉由使式(II)化合物反應來製備式(I)化合物之方法，其中X
-為溴離子。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種藉由使式(II)化合物反應來製備式(I)化合物之方法，其中X
-為乙酸根。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種藉由使式(II)化合物反應來製備式(I)化合物之方法，其中X
-為甲磺酸根。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種藉由使式(III)之羥萘甲酸鹽反應來製備式(I)化合物之方法，其中Y
+為鈉離子或鉀離子，鈉離子甚至更佳。
在又另一較佳具體例中，本發明亦提供一種藉由使式(II)化合物與式(III)之羥萘甲酸鹽反應來製備式(I)化合物之方法，其中(II)與(III)之間的莫耳比為1:1。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之方法，其進一步包含用一或多種水性或有機溶劑洗滌根據步驟1)及2)獲得之式(I)化合物的步驟3)。溶劑較佳為水、丙酮或其混合物。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物之方法，其中用於洗滌根據步驟1)及2)獲得之式(I)化合物的溶劑為水性或有機溶劑。較佳地，溶劑為水、丙酮或其混合物。
在另一較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物之晶形，其中該晶形之特徵為以下XRPD峰中之至少一者：8.6、9.9及23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
在另一具體例中，本發明提供式(I)化合物之晶形，其中該晶形之特徵為以下XRPD峰：8.6、9.9及23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ = 1.5406 Å)]。
在另一較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物之晶形，其中該晶形之特徵為以下XRPD峰：8.6、9.9、10.7、11.0及23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
在另一較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物之晶形，其中該晶形之特徵為以下XRPD峰：8.6、9.9、10.7、11.0、13.0、15.3、19.3、19.7、23.2及27.6±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
在另一較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物之晶形，較佳該晶體係根據如上文所定義之步驟1)至3)獲得。
在另一較佳具體例中，本發明提供該晶形，其用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
在另一較佳具體例中，本發明提供如上文所定義之晶形，其用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病，其選自：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、吸菸誘導之肺氣腫及囊腫纖維化。
在又一較佳具體例中，本發明提供一種供吸入之醫藥組成物，其包含式(I)化合物之晶形與適合載劑及/或賦形劑的組合。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
適合賦形劑可選自本技藝中之賦形劑，且其可包括載劑、稀釋劑、潤濕劑、乳化劑、黏合劑、包衣、填充劑、助滑劑、潤滑劑、崩解劑、防腐劑、界面活性劑、pH緩衝物質及其類似物。賦形劑之實例及其用途提供於Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版(2006), Rowe等人編, Pharmaceutical Press中。
最適合的劑量水平可藉由任何已知的適合方法確定。然而，應理解，任何特定患者之特定量將取決於多種因素，包括式(I)化合物之活性、患者之年齡、體重、飲食、一般健康及性別、投與時間、投與途徑、排泄速率、任何其他藥物之使用及待治療之疾病的嚴重程度。
對於藉由吸入遞送，式(I)之活性化合物較佳呈微粒形式。其可藉由多種技術製備，包括噴霧乾燥、冷凍乾燥及微粉化。
在一個具體例中，本發明之組成物製備為懸浮液，適合於自噴霧器遞送，或製備為液體推進劑中之氣霧劑，甚至更佳用於加壓定劑量吸入器(pMDI)。適用於pMDI之推進劑為熟悉本技藝者所知，且包括HFA-227，較佳HFA-134a，且更佳HFA152a。
在一較佳具體例中，本發明之組成物呈乾粉形式，用於使用乾粉吸入器(DPI)遞送。
用於藉由投與遞送之微粒可利用有助於遞送及釋放之賦形劑調配。舉例而言，在乾粉調配物中，微粒可利用有助於自DPI流入肺中之大載體粒子調配。適合的載體粒子為本技藝中已知的且包括例如乳糖粒子。
本發明之藥劑可以吸入形式投與。氣霧劑產生可使用例如壓力驅動噴射霧化器或超音波霧化器，較佳使用推進劑驅動定量氣霧劑或利用例如吸入膠囊或其他「乾粉」遞送系統的無推進劑投與微粉化式(I)之活性化合物進行。
如上文所描述，本發明係關於用作藥劑之通式(I)化合物。
根據一較佳具體例，本發明係關於式(I)之羥萘甲酸鹽用於製備用於治療發炎性或阻塞性肺病之藥劑的用途，較佳地，該疾病係選自：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、吸菸誘導之肺氣腫及囊腫纖維化。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，用作藥劑。
在一較佳具體例中，本發明係關於用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之式(I)化合物。
在另一較佳具體例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽。
在另一較佳具體例中，本發明提供一種用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病之方法，該方法包含投與有效量之醫藥組成物，其包含式(I)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在又另一較佳具體例中，上述發炎性或阻塞性呼吸道疾病係選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、吸菸誘導之肺氣腫及囊腫纖維化。
可採用任何適合的投與途徑以向哺乳動物(尤其人類)提供有效劑量之式(I)化合物。
式(I)化合物之預防或治療劑量的量值當然將隨待治療病狀之嚴重程度的性質及其投與途徑變化，且一般將視醫藥技術需要藉由臨床試驗確定。
該量值亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。
在治療用途中，式(I)化合物可藉由任何方便、適合或有效途徑投與。
適合的投與途徑為已知的，且包括經口、靜脈內、經直腸、非經腸、局部、經眼、經鼻、頰內及經肺(藉由吸入)。
式(I)之活性化合物可如所描述給藥，視所使用之吸入器系統而定。除活性化合物以外，投與形式亦可另外含有賦形劑，諸如推進劑(例如在定量噴霧劑之情況下的氟利根(Frigen))、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、調味劑、填充劑(例如在粉末吸入器之情況下的乳糖)或(若適宜)其他活性化合物。
出於吸入之目的，大量系統可供使用，利用該等系統可使用適合於患者之吸入技術產生且投與最佳粒徑之氣霧劑。除使用配接器(間隔器、擴張器)及梨形容器(例如Nebulator®、Volumatic®)及噴射噴氣式噴霧(puffer spray)之自動構件(Autohaler®)之外，對於定量氣霧劑，尤其在粉末吸入器之情況下，許多技術解決方案可供使用(例如Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®或例如EP-A-0505321所描述之吸入器)。
在一更佳具體例中，本發明提供一種根據下文流程A中所報告之通用合成途徑製備式(I)之本發明化合物的方法
流程A：根據本發明之一較佳具體例之式(I)化合物的製備方法，其中X
-為有機或無機陰離子，較佳選自由甲磺酸根、乙酸根及溴離子組成之群，且Y
+為鹼金屬或鹼土金屬陽離子，較佳選自由鈉離子及鉀離子組成之群。
式(I)之本發明化合物可由如實施例1中所報告之式(II)之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-甲磺酸鹽製備，該鹽根據例如WO 2014/095700中所描述之程序獲得，製備係藉由將該鹽溶解於水性或有機溶劑(諸如水)中，且在機械攪拌下添加式(III)之羥萘甲酸鈉或羥萘甲酸鉀於適當水性或有機溶劑(較佳水)中之溶液，由此獲得羥萘甲酸鹽之WNR沉澱，將其過濾且用水性或有機溶劑(諸如水或丙酮)洗滌，隨後添加較佳在2-10 ml區間內之水性或有機溶劑(較佳丙酮)，且音波處理較佳在5-20分鐘區間內之適合時段，過濾，且真空乾燥，獲得晶形。
類似地，式(I)之本發明化合物之鹽可使用(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨之任何水溶性鹽獲得。
可使用且在描述及報告於實施例中之方法不應被視為限制可用於製備本發明化合物之合成方法的範疇。
用作起始材料或中間物之化合物可為市售的，其製備可具體描述於文獻中或其可根據文獻中可獲得及熟悉本技藝者熟知的方法來製備。
所描述之方法尤其有利，因為其易於經由熟悉本技藝者已知的任何適當變體適當地調節以達到所需產物合成純度，從而獲得所需本發明化合物。此類變體包含於本發明之範疇內。
隨附實施例例示本發明且不限制其範疇。
[實施例]
實驗部分中所用之縮寫：
RT 室溫
DMSO 二甲亞碸
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
BAL 支氣管肺泡灌洗
eDacq USB資料獲取
XRPD X射線粉末繞射
NMR 核磁共振譜學
X射線粉末繞射(XRPD)
樣品之晶態藉由配備有Cu輻射源(Cu Kα λ=1.5406 Å)之X射線粉末繞射(Empyrean V2.0, Panalytical)研究。樣品置放於以旋轉時間4s自旋之Si零背景樣品保持器上。量測以反射模式進行，2θ掃描自1.5至45°，步長0.02°，索勒狹縫(soller slit) 0.02弧度，發散狹縫1/8°，防散射狹縫1/4°。
核磁共振譜學(1H NMR)
所有1H NMR譜在均以600 MHz(質子頻率)操作之Bruker AVANCE III HD 600譜儀上進行。譜儀配備有5 mm TCI INVERSE TRIPLE RESONANCE CRYOPROBE H-C/N-D-0.5-Z ATMA。探針裝配有主動屏蔽之單軸Z梯度且允許對多個X核(諸如13C及15N)同時去耦以及自動調諧及匹配。
實施例1
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽
將如WO 2014/095700中所描述製備之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽(IV) (50 mg；0.08 mmol)溶解於水(2 ml)中，且在機械攪拌下添加羥萘甲酸鈉(V)(15 mg，0.08 mmol)於水(1 ml)中之溶液，獲得作為非晶形固體之羥萘甲酸鹽沉澱。非晶形固體用3 ml水洗滌兩次，隨後添加5 ml丙酮且音波處理10分鐘。沉澱出白色固體。將固體過濾且在25℃下真空乾燥，得到55 mg固體(95%產率)。
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨陽離子與羥萘甲酸根陰離子之間的化學計量比為1:1，且其藉由NMR及XRPD證實。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 3.21 (s, 9 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 6.91 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, 1 H), 7.37 (ddd, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 4 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 7.88 - 7.98 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H) 11.26 (s, 1 H)
XRPD：8.6、9.9、10.7、11.0、13.0、15.3、19.3、19.7、23.2、27.6
0.2度/2θ
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽(IV)之水溶解度
在RT下將200 mg(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽(IV)置於1 ml水中。目視觀測到材料之完全溶解。
目視觀測到瞬時溶解為式(IV)之甲磺酸鹽具有＞200 mg/ml之溶解度的指標。
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽(I)之水溶解度
在RT下將2 mg(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽(I)置於1 ml水中，且用額外水稀釋直至溶解。根據此實驗，羥萘甲酸鹽具有低於0.05 mg/ml之溶解度。
溶解度測試之結果概述於下表1中。
表1：不同鹽之水溶解度
| 鹽 | 溶解度(mg/ml) |
| 甲磺酸鹽 | ＞200 |
| 羥萘甲酸鹽 | ＜0.05 |
上表1清楚地顯示甲磺酸鹽相對於羥萘甲酸鹽具有顯著更高的溶解度。
生物分析
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨之不同鹽的功效在由人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)誘導之肺損傷的活體內模式中評估。
另外，不同(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽對肺功能參數之效應亦在大鼠中藉由頭外置式體積描記法評估，以便比較各(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽之潛在局部不良效應。
實施例2.1/比較
HNE誘導之肺損傷分析
雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley rat)藉由僅經鼻吸入給與以乾粉形式給予之媒劑(乳糖)、(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽或(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽，3小時後進行磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (對照組，僅經PBS處理之動物)或HNE氣管內(i.t.)投與(100 U/大鼠)。隨後，在PBS或HNE投與一小時後，犧牲動物且進行支氣管肺泡灌洗(BAL)以便評估量測為血紅素濃度的HNE誘導之肺損傷。BAL液樣品在4℃下以800 g離心15分鐘。收集上清液且將沉澱物(pellet)再懸浮於3 mL蒸餾水中。具有已知體積之溶解血細胞的標準曲線由溶解血細胞之幹細胞溶液製成。將150 μL標準品及樣品一式兩份地轉移至96孔培養盤，且OD在412 nm處量測。
化合物功效百分比(評估為BALF中HNE誘導之血紅素含量的抑制)根據此式計算：100-[(暴露於HNE之經測試化合物處理之大鼠的血紅素濃度平均值)-(暴露於PBS之經媒劑處理之大鼠的血紅素濃度平均值)]/[(暴露於HNE之經媒劑處理之大鼠的血紅素濃度平均值)-(暴露於PBS之經媒劑處理之大鼠的血紅素濃度平均值)]×100。
結果
在此模式中，當與對照組相比時，HNE i.t.攻擊誘導BAL液血紅素含量之顯著增加(對照組為0 g/dL且HNE組為0.19 g/dL，p＜0.001)。以三種不同劑量(對於甲磺酸鹽及羥萘甲酸鹽，0.03、0.3及0.6 mg/kg)以乾粉調配物形式藉由吸入投與的(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽及羥萘甲酸鹽顯示對BAL液血紅素含量之劑量依賴性抑制。具體而言，當與經HNE處理之媒劑對照相比時，甲磺酸鹽顯示介於0.3 mg/kg下20%及0.6 mg/kg下25%範圍內的抑制。類似地，與經HNE處理之媒劑對照相比，羥萘甲酸鹽誘導介於0.3 mg/kg下35%(p＜0.05)及0.6 mg/kg下80%(p＜0.001)範圍內的BAL液血紅素含量減少。
此等資料證明，兩種(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽能夠活體內抑制HNE，且出人意料地，在此模式中，羥萘甲酸鹽顯示優於甲磺酸鹽之功效。
HNE誘導之肺損傷分析的結果概述於下表2中。
表2：如上文所定義計算之HNE誘導之肺損傷分析中不同鹽的抑制百分比
| 鹽 | 在300 μg/Kg下之抑制% | 在600 μg/Kg下之抑制% |
| 甲磺酸鹽 | 20 | 25 |
| 羥萘甲酸鹽 | 35 | 80 |
上表2顯示羥萘甲酸鹽及甲磺酸鹽均能夠活體內抑制HNE。此外，儘管溶解度較低，但羥萘甲酸鹽在上述藥效學模式顯示相對於甲磺酸鹽的優越活性。
實施例2.2/比較
頭外置式體積描記法(HOP)分析
雄性韋斯大鼠(Wistar rat)藉由僅鼻部吸入途徑給與以乾粉調配物形式給予的(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽(WO 2014/095700中所描述)、(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽(I)及(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨乙酸鹽(描述於WO 2014/095700中)、(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-溴化銨鹽(其合成描述於WO 2014/095700中)或乳糖(媒劑)。氣霧劑暴露之持續時間為60分鐘。在給藥日，將動物置放於體積變化描記器管中至少30分鐘，隨後給藥，且至少給藥前30分鐘、給藥(暴露)期間60分鐘及暴露後90分鐘連續記錄呼吸參數：呼吸速率、潮氣量及PenH。呼吸道參數使用EMMS eDacq系統(PLY231, EMMS, Bordon, United Kingdom)每分鐘記錄持續3小時之總時段。測試化合物對不同肺功能參數之效應量測為相對於媒劑(乳糖)組之變化%，且在峰值效應(亦即所觀測到的最高效應)下報告。
結果
單次吸入投與呈乾粉形式之兩種劑量的(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽(0.6及6 mg/kg)在所分析之所有三種呼吸道參數中產生統計顯著變化，且此等效應主要在暴露期間觀測到。具體而言，與經媒劑(乳糖)處理之大鼠相比，在吸入期間在兩種劑量下觀測到呼吸速率顯著增加，其中在0.6 mg/kg之劑量下觀測到增加32%之峰值效應，且由6 mg/kg之劑量誘導最大增加54%。在吸入(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨甲磺酸鹽期間觀測到的呼吸速率增加與相比於媒劑組，潮氣量顯著減少35%及39%(分別在0.6及6 mg/kg之劑量下的峰值效應)以及PenH約8倍(低劑量)及16倍(高劑量)之顯著且劑量依賴性增加相關。
在(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-溴化銨鹽(0.55及5.5 mg/kg)之情況下觀測到類似效應，與媒劑相比，使吸入期間之潮氣量統計顯著減少，高劑量組最大減少38%。此潮氣量減少亦與以下一致：與媒劑相比，PenH面積約8倍(低劑量)及20倍(高劑量)之統計顯著增加；及與媒劑相比，呼吸速率再次在吸入期間顯著增加，其中低劑量達到59%之最大效應。
同樣地，當與媒劑對照相比時，經由單次僅鼻部吸入以7 mg/kg投與之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨乙酸鹽產生統計顯著減少之潮氣量，最大減少50%。此鹽亦誘導呼吸速率之統計顯著增加，達到51%之最大效應。此等變化與PenH面積約9倍之顯著增加相關。
在化合物吸入20-50分鐘後觀測到所有三種(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽之峰值效應，其在給藥之後立即返回至基線值。
相反，經由單次僅鼻部吸入在8及25 mg/kg下以乾粉形式投與之(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽在給藥期間或之後不改變任何肺功能參數。
頭外置式體積描記法(HOP)分析之結果概述於下表3中。
表3：頭外置式體積描記法(HOP)分析中由不同鹽誘導之峰值效應下之潮氣量減少百分比
| 鹽 | 最高測試劑量下之潮氣量減少% |
| 甲磺酸鹽 | 35-39 |
| 溴化物 | 38 |
| 乙酸鹽 | 50 |
| 羥萘甲酸鹽 | 任何肺功能參數均無變化 |
此等資料證明，與其他鹽相反，羥萘甲酸鹽不影響任何肺功能參數，表明此鹽尤其適合於投與，亦在患者耐受性及局部不良效應概況方面適合。
圖1：化合物(I)之XRPD，2θ(°)對應於2θ(度)。
圖2：化合物(I)之
1H NMR。
Claims (17)
- 一種式(I)之化合物(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨羥萘甲酸鹽 。
- 一種用於製備請求項1之式(I)化合物之方法，其藉由使式(II)之三唑酮衍生物與式(III)之羥萘甲酸鹽反應來進行， 該方法包含以下步驟： 1)將(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨鹽(II)溶解於水中， 其中X -為有機或無機陰離子， 2)添加式(III)之羥萘甲酸鹽的溶液， 其中Y +為鹼金屬或鹼土金屬陽離子。
- 如請求項2之方法，其包含一步驟3)，以一或多種水性或有機溶劑洗滌根據步驟1)及2)獲得之產物。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中，X -為溴離子、甲磺酸根或乙酸根。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中，Y +為鈉離子或鉀離子。
- 一種式(I)化合物之晶形，其中，該晶形之特徵為以下XRPD峰中之至少一者：8.6、9.9及23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
- 如請求項6之晶形，其中，該晶形之特徵為以下XRPD峰：8.6、9.9、10.7、11.0及23.2±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
- 如請求項6及7中任一項之式(I)化合物之晶形，其中，該晶形之特徵為以下XRPD峰：8.6、9.9、10.7、11.0、13.0、15.3、19.3、19.7、23.2及27.6±0.2度/2θ [Cu Kα輻射(λ=1.5406 Å)]。
- 一種式(I)化合物之晶形，其根據請求項3至5中任一項之方法獲得。
- 一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
- 一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物之晶形及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
- 如請求項10或11之醫藥組成物，其以乾粉形式調配。
- 如請求項6、7或8之式(I)化合物或晶形，其用作藥劑。
- 如請求項6、7或8之式(I)化合物或晶形，其用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
- 如請求項6、7或8之式(I)化合物或晶形，其用於請求項13之用途，其中，該等發炎性或阻塞性呼吸道疾病係選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、吸菸誘導之肺氣腫及囊腫纖維化。
- 如請求項10至12中任一項之醫藥組成物，其用於預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病。
- 如請求項16所使用之醫藥組成物，其中，該等發炎性或阻塞性呼吸道疾病係選自：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺纖維化、特發性肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、吸菸誘導之肺氣腫及囊腫纖維化。
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