KR20080024532A - 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 이러한 신규한 티오트로퓸 염, 이를 함유하는 약제학적 제형 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로퓸 염

Description

신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염 및 이의 약제학적 조성물{Process for preparing new tiotropium salts, new tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof}
본 발명은 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 이들 신규한 티오트로퓸 염, 이를 포함하는 약제학적 제형 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
티오트로퓸 브로마이드는 유럽 특허 출원 EP 418 716 A1호에 공지되어 있고, 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008003447819-PCT00001
티오트로퓸 브로마이드는 장기간 지속되는 효과를 갖는 매우 효과적인 항콜린성 제제이고, 이는 호흡기 병, 특히 COPD(만성 폐쇄성폐질환) 및 천식을 치료하기 위해 사용된다. 티오트로퓸은 유리 암모늄 양이온을 의미한다.
본 발명의 목적은 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 대안적 합성 방법을 제공하는 것으로, 이는 다른 티오트로퓸 염이 통상적으로 적용가능한 간단하고 강제적이지 않은 방법으로 합성될 수 있도록 한다. 본 발명의 또다른 목적은 유리한 물리화학적 특성으로 특징화되는 신규한 티오트로퓸 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 예상치 못한 신규한 약리학적 특성으로 특징화되는 신규한 티오트로퓸 염을 제공하는 것이다.
상기한 문제는 하기한 본 발명에 따른 방법으로 해결된다.
본 발명은 화학식 2의 티오트로퓸 비카보네이트를 적합한 용매에서 산 HX와 반응시킴을 특징으로 하는 신규한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008003447819-PCT00002
Figure 112008003447819-PCT00003
상기 식에서,
X-는 HCO3 -(=비카보네이트)가 아닌 음이온이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된 알케닐설포네이트, 임의로 치환된 알키닐설포네이트, 임의로 치환된 사이클로알킬설포네이트, 임의로 치환된 알킬설페이트, 임의로 치환된 알케닐설페이트, 임의로 치환된 알키닐설페이트, 임의로 치환된 사이클로알킬설페이트, 임의로 치환된 아릴설포네이트, 임의로 치환된 아릴설페이트, 임의로 치환된 헤테로사이클릴설포네이트 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹인 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬설포네이트, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐설포네이트, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐설포네이트, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬설포네이트, 임의로 치환된 C1-C10-알킬설페이트, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐설페이트, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐설페이트, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬설페이트, 임의로 치환된 C6-C10-아릴설포네이트, 임의로 치환된 C6-C10-아릴설페이트, 임의로 치환된 헤테로사이클릴설포네이트 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹인 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C10-알킬설포네이트, C2-C10-알케닐설포 네이트, C2-C10-알키닐설포네이트, C3-C8-사이클로알킬설포네이트, C1-C10-알킬설페이트, C2-C10-알케닐설페이트, C2-C10-알키닐설페이트, C3-C8-사이클로알킬설페이트, C6-C10-아릴설포네이트, C6-C10-아릴설페이트, 헤테로사이클릴설포네이트 및 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C10-알킬설포네이트, C2-C10-알케닐설포네이트, C2-C10-알키닐설포네이트, C3-C8-사이클로알킬설포네이트, C1-C10-알킬설페이트, C2-C10-알케닐설페이트, C2-C10-알키닐설페이트, C3-C8-사이클로알킬설페이트, C6-C10-아릴설포네이트, C6-C10-아릴설페이트, 헤테로사이클릴설포네이트 및 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 당해 그룹은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 당해 그룹은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C6-알킬설포네이트, C2-C6-알케닐설포네이트, C2-C6-알키닐설포네이트, C3-C6-사이클로알킬설포네이트, C1-C6-알킬설페이트, C2-C6-알케닐설페이트, C2-C6-알키닐설페이트, C3-C6-사이클로알킬설페이트, C6-C10-아릴설포네이트, C6-C10-아릴설페이트, 헤테로사이클릴설포네이트 및 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 이들 그룹은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬옥시, C3-C6-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택되고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C6-C10-아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 이들 그룹은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C6-알킬설포네이트, C1-C6-알킬설페이트, 페닐설포네이트, 및 나프틸설포네이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 당해 그룹은 바람직하게는 염소, 브롬, 불소, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 및 나프틸로부터 선택되고; 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고, 당해 그룹은 바람직하게는 염소, 브롬, 불소, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알킬옥시, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸로부터 선택되는 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 음이온이고, 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, 메틸, 에틸, 프로필,
-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-C(OH)H-CH3, -C(OH)H-CH2-CH3, -C(OH)H-CH2-CH2-CH3,
-C(OH)H-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-COOH,
-C(OH)H-CH2-COOH, - C(OH)H-CH2-CH2-COOH,
-C(OH)H-CH2-CH2-CH2-COOH, -C(NH2)H-COOH, -C(NH2)H-CH2-COOH,
-C(NH2)H-CH2-CH2-COOH, -C(NH2)H-CH2-CH2-CH2-COOH,
-C(OH)H-C(OH)H-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-CH2-COOH,
-C(OH)H-C(OH)H-CH2-CH2-COOH, -C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH,
-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH, -CH=CH2, -CH=CH-CH3,
-CH=CH-COOH이고, 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 그룹이고, 이는 =O, OH, COOH, 메틸, 에틸 및 불소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 또는
X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 페닐, 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸로부터 선택된 그룹이고, =O, OH, COOH, 메틸, 에틸, 불소, 염소, CF3, 페닐, 벤질, 나프틸, 나프틸메틸, 및 OH 및/또는 COOH에 의해 치환된 나프틸메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
X-가 클로라이드, 요오다이드, HSO4 -, H2PO4 -, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 시나포에이트, 말레이트, 아스파르테이트, 석시네이트, 캄포레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 이소부티레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 에탄디설 포네이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 락테이트, 시트레이트, 말레이네이트, 삭카리네이트 및 파모에이트인 화학식 1의 티오트로퓸 염의 제조방법에 관한 것이다.
X-가 제2 산성 수소를 갖는 음이온인 경우, 본 발명에 따른 방법으로 또한 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008003447819-PCT00004
상기 식에서,
X2-는 또다른 H+의 공여에 의해 이가음이온을 생성할 수 있는 상기한 X- 음이온으로부터 선택된 이가음이온이다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 상기한 그룹 X가 이러한 이가음이온을 형성하는 것이 명백하다. 이의 예는 HSO4 -, H2PO4 -, 및 상기한 제2 COOH- 그룹을 갖는 모든 그룹 X로 언급될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 및 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
알킬 그룹은 본원에서 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여) 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-펜틸, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
달리 나타내지 않는 한, 치환된 알킬 그룹은 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여) 예를 들면, 하나 이상의 다음 치환체를 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6알킬, -S-C1-6알킬이다.
알케닐 그룹은 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여) 2 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소원자의 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹이고, 단, 이들은 하나 이상의 이중결합을 갖고, 예를 들면, 상기 알킬 그룹은 하나 이상의 이중결합을 갖고, 예를 들면, 비닐(단, 불안정한 엔아민 또는 에놀에테르는 형성되지 않음), 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 치환된 알케닐 그룹은 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여), 예를 들면, 하나 이상의 다음 치환체를 갖는다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6알킬, -S-C1-6알킬.
용어 알키닐 그룹은 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여) 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알키닐 그룹이고, 단, 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, 예를 들면, 에티닐, 프로파길, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 치환된 알키닐 그룹은 (다른 그룹의 성분인 것을 포함하여), 예를 들면, 하나 이상의 다음 치환체를 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6알킬, -S-C1-6알킬.
3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸이고, 이는 또한 분지 또는 비분지형 C1-4알킬, 하이드록시 및/또는 할로겐 또는 상기 정의된 것에 의해 치환될 수 있다. 용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
용어 아릴은 6 내지 10개의 탄소원자의 방향족 환 시스템이고, 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 다음 치환체, 예를 들면: C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, 시아노, 니트로, -CHO, -COOH, -COO-C1-6알킬, -S-C1-6알킬을 포함할 수 있다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다.
용어 헤테로사이클릴은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 사이클릭 그룹이고, 질소, 산소 또는 황을 헤테로원자로서 포함할 수 있다. 이의 예는 푸란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥 솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 티오펜, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸 및 피라졸리딘, 바람직하게는 모르폴린, 피페라진 및 피페리딘을 포함하고, 여기서, 상기한 헤테로사이클은 또한 벤질 또는 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
"=O"는 이중결합된 산소 원자이다.
비-간섭 그룹은 의도된 용도에서 화합물 1의 활성을 정성적으로 완전하게 유지하는 그룹으로 이해된다. 화학식 1의 화합물의 의도된 용도는 하기에 명시된다. 본 발명의 범위내에 비-간섭 그룹의 예는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택된다. 또한 비-간섭 그룹의 예는 페닐-C1-C6-알킬렌 또는 나프틸-C1-C6-알킬렌을 포함하고, 이들은 메틸, 에틸, OH, COOH, COO-C1-C4-알킬 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹, 바람직하게는 OH 또는 COOH에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 따른 방법에서, 티오트로퓸 비카보네이트를 적합한 용매에 용해시키거나 현탁시켰다. 적합한 용매는 물 또는 유기 용매, 바람직하게는 물 또는 티 오트로퓸 비카보네이트(2)를 용해시키는데 적합한 극성 유기 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 양성자성 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 및 물, 바람직하게는 pH 2-6의 물 뿐만 아니라, 알콜, 예를 들면, 에틸렌글리콜 및 디에틸렌글리콜, 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-피롤리디논, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 및 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 극성 유기 용매이다. 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 또는 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 것이 특히 바람직하고, 물, 특히 pH가 약 2-6인 수용액을 사용하는 것이 본 발명에 따라서 특히 바람직하다. 상기한 용매 중 티오트로퓸 비카보네이트(2)의 용액을 산 HX로 처리하고, 여기서, X는 본원에 기재된 의미를 가질 수 있다. 바람직하게는 티오트로퓸 비카보네이트(2) 용액을 pH 5 미만, 바람직하게는 4 미만, 보다 바람직하게는 pH 2-3 범위에서 HX로 처리하였다. 이 pH는 산 HX로 조절된다.
변형의 과정은 1H-NMR 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법을 통해 감시될 수 있다.
변형이 완료되는 경우, 용액을 15℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만, 보다 바람직하게는 3-5℃로 냉각시켰다. 보통, 화학식 1의 염을 반응 용액으로부터 결정화시킨다.
결정화가 일어나지 않는 경우, 용매를 제거하고, 잔류하는 잔사는 결정성이 아닌 경우, 알콜, 바람직하게는 에탄올로부터 결정화된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 양태에서, 당해 방법을 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 수행한다. 바람직한 이온 교환 수지는 폴리스티렌계 염기성 음이온 교환 수지이고, 임의로 디비닐 벤젠 또는 폴리에틸렌글리콜로 가교결합된다. 특히 흥미롭게는, 스티렌-디베닐벤젠 계 이온 교환 수지이다. 본 발명의 범위내에, 용어 이온 교환 수지는 가끔 용어 IER로 약어로 표현된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 상기한 이온 교환 수지는 이미 티오트로퓸 비카보네이트(2)의 제조에 사용되는 출발 물질이다.
비카보네이트(2)의 제조는 바람직하게는 다음과 같이 수행된다. 비카보네이트-이온으로 적합하게 충전된 이온 교환 수지(IER)를 적합한 용매중 당해 기술분야에 공지된 티오트로퓸 염의 용액으로 처리하였다. 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드는 출발 물질로서 사용되고, 보다 바람직하게는 WO 02/30928에 공지된 티오트로퓸 브로마이드 일수화물이 사용된다. 다른 티오트로퓸 염 및 비카보네이트(2)의 제조용 출발 물질로서 적합한 염 형성물은, 예를 들면, EP 0418716, WO 03/000265, WO 05/042526, WO 05/042528, 및 WO 05/042527에 기재되어 있다. 적합한 용매는 물 또는 유기 용매, 바람직하게는 물 또는 티오트로퓸 비카보네이트(2)를 용해시키기에 적합한 극성 유기 용매이다. 바람직한 용매는 양성자성 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 및 물, 바람직하게는 pH 2-6의 물 뿐만 아니라, 알콜, 예를 들면, 에틸렌글리콜 및 디에틸렌글리콜, 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-피롤리디논, 에테르, 예를 들면, 테트 라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 및 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 극성 유기 용매이다. 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 또는 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 것이 특히 바람직하고, 물, 특히 pH 약 2-6인 수용액이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
티오트로퓸 비카보네이트(2)는 상기한 용매 중 하나로 세척하여 IER으로부터 용액 형태로 수득될 수 있다. 바람직한 용매는 물이다. 비카보네이트(2) 함유 용액을 UV 판독 작업으로 240nm에서 세척 절차에서 검출할 수 있고, 바람직하게는 또한 순수한 화합물(2)의 분리 없이 이 용액 형태로 보관한다. 화합물(2)은 공지된 방법에 따른 용매를 제조하여 분리될 수 있다(즉, 용매의 증발 또는 냉동 건조). 그러나, 이러한 경우, 적어도 부분적으로 비카보네이트(2)의 분해가 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 양태는 상기한 티오트로퓸 비카보네이트(2)의 제조에 관한 것이다.
티오트로퓸 비카보네이트(2)는 티오트로퓸 염(1)의 용이한 제조를 위한 매우 고가의 중간체이다. 결론적으로, 또다른 양태에서, 본 발명은 티오트로퓸 비카보네이트(2)에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112008003447819-PCT00005
또다른 양태에서, 본 발명은 용매 중에 용해되거나 현탁된, 바람직하게는 용해된 화합물(2)을 포함하는 용액에 관한 것이다. 또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 용매 중 화합물(2)의 용액에 관한 것이고, 용매는, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 및 물, 바람직하게는 pH 2-6의 물 뿐만 아니라알콜, 예를 들면, 에틸렌글리콜 및 디에틸렌글리콜, 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-피롤리디논, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 및 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 극성 유기 용매 중 용액이다. 특히 바람직하게는 용매 중 화합물(2)의 용액이고, 당해 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 또는 아세토니트릴로부터 선택되고, 특히 pH 약 2-6의 물 중 용액이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 양태는 티오트로퓸 염(1)의 제조용 출발 물질로서 비카보네이트(2)에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 화학식 1의 신규한 결정성 염에 관한 것이고, 여기서, X-는 상기한 의미를 갖는다.
특히 본 발명은 하기 상세하게 논의된 화학식 1의 티오트로퓸 염의 특정한 결정형에 관한 것이다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 벤젠설포네이트, 특히 결정성 무수 티오트로퓸 벤젠설포네이트, 바람직하게는 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 벤젠설포네이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 10.6460(7)Å, b = 12.8410(10)Å, c = 36.605(3)Å, 및 셀 용적 = 5004.1(6)Å3인 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 벤젠설포네이트에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 벤젠설포네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트, 특히 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트, 바람직하게는 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 12.4500(7)Å, b = 13.1090(9)Å, c = 17.9840(14)Å, β= 129.176(2)°, 및 셀 용적 = 2275.3(3)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 살리실레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물, 바람직하게는 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 10.8380(3)Å, b = 10.8610(3)Å, c = 12.2310(4)Å, α= 76.199(2)°, β= 71.878(2)°, γ= 74.220(2)°, 및 셀 용적 = 1297.95(7)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 I형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 13.50Å; 7.23Å; 5.46Å; 4.30Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트에 관한 것이다. 당해 살리실레이트 형태는 임의로 또한 살리실레이트 II형으로 언급된다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13.273(2)Å, b = 13.865(2)Å, c = 28.042(4)Å, β = 101.98(2)°, 및 셀 용적 = 5048.1(10)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 II형에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 10.80Å; 6.49Å; 5.42Å; 4.28Å; 3.93Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트에 관한 것이다. 당해 살리실레이트 형태는 임의로 또한 살리실레이트 III형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 10.12Å; 5.06Å; 4.91Å; 4.07Å; 3.92Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 살리실레이트 일수화물 형태는 임의로 또한 살리실레이트 IV형으로 언급된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 형태의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트(X- = HSO4 -), 특히 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 일수화물, 바람직하게는 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 일수화물에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.3750(2)Å, b = 11.6470(2)Å, c = 20.5450(5)Å, α= 91.6260(9)°, β= 95.7210(9)°, γ= 91.8520(12)°, 및 셀 용적 = 2229.85(8)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 하이드로겐설페이트 형태는 임의로 또한 하이드로겐설페이트 I형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 8.0390(2)Å, b = 15.989(1)Å, c = 33.190(2)Å, β= 90.265(2)°, 및 셀 용적 = 4266.0(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무 수 티오트로퓸 하이드로겐설페이트에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 특히 고유값이 d= 5.67Å; 4.79Å; 4.65Å; 3.95Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 하이드로겐설페이트 형태는 임의로 또한 하이드로겐설페이트 II형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 16.29Å; 5.71Å; 5.55Å; 5.23Å; 4.85Å; 4.48Å; 4.35Å; 3.89Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 하이드로겐설페이트에 관한 것이다. 당해 하이드로겐설페이트 형태는 임의로 또한 하이드로겐설페이트 III형으로 언급된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 형태의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트(X- = H2PO4 -), 특히 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트 일수화물, 바람직하게는 일수화물 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 22.6740(17)Å, b = 6.6690(9)Å, c = 15.061(3)Å, β= 96.476(8)°, 및 셀 용적 = 2262.9(6)Å3인 일수화물 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 특히 고유값이 d= 7.35Å; 6.26Å; 4.90Å; 4.22Å; 3.63Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트(티오트로퓸 : 에탄디설포네이트 = 2:1), 특히 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물, 바람직하게는 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.2700(8)Å, b = 12.8920(3)Å, c = 22.579(2)Å, α= 103.876(3)°, β= 93.620(4)°, γ= 90.327(5)°, 및 셀 용적 = 2613.8(4)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 시나포에이트, 특히 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물, 바람직하게는 일수화물 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13.5460(16)Å, b = 16.491(3)Å, c = 13.263(2)Å, β= 100.51(2)°, 및 셀 용적 = 2913.0(7)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 특히 고유값이 d= 6.31Å; 5.94Å; 4.12Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 시나포에이트 형태는 임의로 또한 시나포에이트 I형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a= 15. 9650(4)Å, b = 13.2330(3)Å, c = 14.1810(5)Å, β= 111.781(2)°, 및 셀 용적 = 2782.06(14)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트에 관한 것이다. 당해 형태는 특히 또한 고유값이 d= 14.57Å; 6.55Å; 5.99Å; 4.91Å; 3.92Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 시나포에이트 형태는 임의로 또한 시나포에이트 II형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13.2470(6)Å, b = 11.3590(6)Å, c = 20.9500(7)Å, β= 118.229(4)°, 및 셀 용적 = 2777.5(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 특히 고유값이 d= 9.90Å; 5.20Å; 4.54Å; 4.42Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 시나포에이트 형태는 임의로 또한 시나포에이트 III형으로 언급된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 형태의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 푸마레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 에탄올레이트, 바람직하게는 사방정계 기본셀인 것 을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 에탄올레이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 15.3830(7)Å, b = 16.8490(7)Å, c = 20.0900(12)Å, 및 셀 용적 = 5207.1(4)Å3인 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 에탄올레이트에 관한 것이다. 당해 푸마레이트 형태는 임의로 또한 푸마레이트 I형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트, 특히 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 7.4980(3)Å, b = 9.4900(4)Å, c = 17.0110(7)Å, α= 102.125(2)°, β= 96.182(2)°, γ= 99.289(2)°, 및 셀 용적 = 1155.27(8)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트에 관한 것이다. 당해 형태는 특히 또한 고유값이 d= 6.26Å; 4.70Å; 4.08Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 푸마레이트 형태는 임의로 또한 푸마레이트 II형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 7.12Å; 6.29Å; 4.94Å; 4.71Å; 4.54Å; 4.10Å; 3.58Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트에 관한 것이다. 당해 푸마레이트 형태는 임의로 또한 푸마레이트 III형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 티오트로퓸 양이온 대 푸마레이트 카운터이온의 비는 2:1인 결정성 티오트로퓸 푸마레이트에 관한 것이다. 특히 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.6910(2)Å, b = 14.5710(4)Å, c = 18.1580(4)Å, β= 116.781(2)°, 및 셀 용적 = 2289.01(9)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 티오트로퓸 푸마레이트에 관한 것이다. 당해 형태는 또한 특히 고유값이 d= 7.96Å; 6.61Å; 4.80Å; 4.64Å; 4.14Å; 4.05Å; 3.96Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 한다. 당해 푸마레이트 형태는 임의로 또한 푸마레이트 IV형으로 언급된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 형태의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 말레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 L-말레이트, 바람직하게는 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 티오트로퓸 L-말레이트의 N,N-디메틸아미드(= DMA)를 포함하는 결정성 용매화된 형태에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 7.4670(5)Å, b = 14.4950(9)Å, c = 14.0490(14)Å, β= 100.095(2)° 및 셀 용적 = 1497.0(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 L-말레이트 DMA 용매화물에 관한 것이다. 당해 말레이트 형태는 임의로 또한 말레이트 I형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 9.97Å; 6.47Å; 5.92 Å; 5.25Å; 5.12Å; 5.09Å; 3.51Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 티오트로퓸 L-말레이트의 1-메틸-2-피롤리디논(= NMP)을 포함하는 결정성 용매화물에 관한 것이다. 당해 말레이트 형태는 임의로 또한 말레이트 II형으로 언급된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 7.90Å; 4.73Å; 4.08Å; 3.93Å; 3.17Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 석시네이트, 특히 결정성 티오트로퓸 석시네이트에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 석시네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 말로네이트, 특히 고유값이 d= 6.67Å; 5.14Å; 4.92Å; 4.57Å; 4.39Å; 3.32Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 말로네이트에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 말로네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 타르트레이트, 특히 고유값이 d= 20.16Å; 5.46Å; 5.08Å; 4.41Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트에 관한 것이다. 당해 타르트레이트 형태는 임의로 또한 타르트레이트 I형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 15.71Å; 9.38Å; 5.26Å; 4.88Å; 4.11Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트에 관한 것이다. 당해 타르트레이트 형태는 임의로 또한 타르트레 이트 II형으로 언급된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 5.19Å; 5.04Å; 4.05Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트에 관한 것이다. 당해 타르트레이트 형태는 임의로 또한 타르트레이트 III형으로 언급된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 타르트레이트 형태의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 옥살레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물, 바람직하게는 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물에 관한 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 11.4540(4)Å, b = 10.0620(4)Å, c = 20.2480(9)Å, β= 95.969(2)°, 및 셀 용적 = 2320.93(16)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물에 관한 것이다. 당해 옥살레이트 형태는 임의로 또한 옥살레이트 I형으로 언급된다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 특히 고유값이 d= 5.08Å; 4.48Å; 3.84Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성, 무수 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트(토실레이트)에 관한 것이다. 당해 p-톨루엔설포네이트 형태는 임의로 또한 p-톨루엔설포네이트 II형으로 언급된다. 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트 I형은 WO05/042528에서 공지되어 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트 일수화물, 특히 특히 고유값이 d= 4.47Å; 4.09Å; 3.79Å; 3.54Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트 일수화물에 관한 것이다. 당해 메탄설포네이트 형태는 임의로 또한 메탄설포네이트 II형으로 언급된다. 무수 티오트로퓸 메탄설포네이트 I형은 WO05/042528에서 공지되어 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 하기 실험 부분에서 예로서 설명된 신규한 결정성 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트의 제조방법에 관한 것이다.
신규한 티오트로퓸 형태는 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염, 및 COPD로부터 선택된 폐쇄성폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 특히 본 발명에 따라 기관지 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는 신규한 티오트로퓸 형태를 이의 기원이 COPD(만성 폐쇄성폐질환) 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍을 갖는 폐기종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용한다.
또한 바람직하게는 신규한 티오트로퓸 형태를 알레르기성 폐포염, 작업-관련 유해 물질로 발생된 제한성 폐질환, 예를 들면, 석면증 또는 규폐증, 및 폐 종양에 의해 야기된 제한, 예를 들면, 암종성 림프관염, 기관지폐포성 암종 및 림프종으로 부터 선택된 제한성 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용한다.
또한 바람직하게는 감염에 의해 야기된 폐렴, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 진균, 원충, 기생충 또는 다른 병원균의 감염, 다양한 인자에 의해 야기된 폐렴, 예를 들면, 흡인 및 좌심부전, 방사선-유도된 폐렴 또는 섬유증, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신 피부경화증 또는 사코이드증, 육아종증, 예를 들면, 뵈크질환, 특발성 간질 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질 폐질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다.
또한 바람직하게는 낭성 섬유증 또는 뮤코비시도시스 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다.
또한 바람직하게는 기관지염, 예를 들면, 박테리아성 또는 바이러스성 감염에 의해 발병된 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다. .
또한 바람직하게는 기관지확장증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다.
또한 바람직하게는 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다.
또한 바람직하게는 폐부종, 예를 들면, 독성 물질 및 이물질의 흡인 또는 흡입 부 독성 폐부종의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 바람직하다.
천식 또는 COPD의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도가 특히 바람직하다. 또한, 특히 중요하게는 염증성 및 폐쇄성 호흡 병의 하루 1회 치료, 특히 천식의 하루 1회 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 상기한 질환의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 하루 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 상기한 질환의 치료방법에 관한 것이다. 상기한 호흡기 질환의 치료에서, 본원에 개질된 신규한 티오트로퓸은 바람직하게는 흡입에 적합한 제형으로 투여된다. 흡입으로 투여되도록 목적하는 제형에서, 약제 물질의 물리화학적 특성은 제형에서 결정적으로 안정성, 유용성 및 효율성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 관점에서, 신규한 티오트로퓸 염은 당해 기술분야에 기술되지 않은 유리한 특성을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기한 신규한 티오트로퓸 염을 포함하는 신규한 약제학적 제형에 관한 것이다. 이는 흡입성 분말화 제형, 추진체-함유 에어로졸 제형 또는 추진체-유리 흡입성 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 티오트로퓸 염 형태의 티오트로퓸 0.001 내지 3%를 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 흡입성 분말에 관한 것이다. 티오트로퓸은 암모늄 양이온을 의미한다.
0.01 내지 2% 티오트로퓸을 포함하는 흡입성 분말은 본 발명에 따라 바람직 하다. 특히 바람직한 흡입성 분말은 약 0.03 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.6%, 특히 바람직하게는 0.06 내지 0.3%의 양으로 티오트로퓸을 포함한다. 본 발명에 따라 최종적으로 약 0.08 내지 0.22% 티오트로퓸을 포함하는 흡입성 분말이 특히 중요하다. 상기한 티오트로퓸의 양은 포함된 티오트로퓸 양이온의 양을 기초로 한다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 부형제는 당해 기술분야에 공지된 기존 방법을 사용하여 적합하게 분쇄 및/또는 체질하여 제조한다. 본 발명에 따라 사용되는 부형제는 또한 상이한 평균 입자 크기 부형제 분획을 혼합하여 수득된 부형제의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따라 흡입제에 사용하기 위한 흡입성 분말을 제조하기 위한 사용되는 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는 모노삭카라이드(예를 들면, 글루코스, 프럭토스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예를 들면, 락토즈, 삭카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고- 및 폴리삭카라이드(예를 들면, 덱스트랜스, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분, 셀룰로스), 폴리알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 사이클로덱스트린(예를 들면, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, χ-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필--사이클로덱스트린), 아미노산(예를 들면, 아르기닌 하이드로클로라이드) 또는 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘), 또는 이의 혼합물를 포함한다. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카라이드를 사용하고, 락토즈 또는 글루코스를 사용하는 것이 바람직하고, 특히, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이의 수화물 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토즈는 특히 바람직한 부형제이고, 락토즈 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 때때로, 평균 입자 크기 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제 분획을 상기한 부형제에 가하는 것이 적합할 수 있다. 이들 보다 미세한 부형제는 또한 상기한 가능한 부형제 그룹으로부터 선택된다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다(참조: 예를 들면, WO 02/30389, 단락 A 및 C). 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 5㎛인 것을 특징으로 하는 미세화 티오트로퓸 염을 부형제 혼합물에 첨가한다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다(참조: 예를 들면, WO 02/30389, 단락 B). 활성 물질의 분쇄 및 미분화 방법은 선행 기술에 공지되어 있다.
특정되지 않고 제조된 부형제 혼합물이 부형제로서 사용되는 경우, 평균 입자 크기가 10 - 50㎛이고, 10% 미분 함량인 부형제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
평균 입자 크기는 건조 분산 방법을 사용하는 레이저 회절기로 측정한 용적 분포의 50% 값을 의미한다. 평균 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다(참조: 예를 들면, WO 02/30389, 단락 A 및 C). 유사하게, 본원에서 10% 미분 함량은 레이저 회절기로 측정한 용적 분포의 10% 값을 의미한 다. 달리 말하면, 본 발명의 목적을 위해, 10% 미분 함량은 입자 양의 10%가 발견되는 입자 크기 미만을 언급한다(용적 분포를 기준으로 함).
본 발명의 범위내에 제공된 퍼센트는 달리 나타내지 않는 한 항상 중량%이다.
특히 바람직한 흡입성 분말에서, 부형제는 평균 입자 크기 12 내지 35㎛, 특히 바람직하게는 13 내지 30㎛을 특징으로 한다.
또한 10% 미분 함량이 약 1 내지 4㎛, 바람직하게는 약 1.5 내지 3㎛인 흡입성 분말이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은 본 발명의 기초가 되는 문제점으로 인해 단일 용량의 정확도의 관점에서 높은 정도의 균질성을 특징으로 한다. 이의 범위는 < 8% , 바람직하게는 < 6% , 가장 바람직하게는 < 4%이다.
출발 물질을 계량한 후, 흡입성 분말은 부형제 및 활성 성분으로부터 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조하였다. 예를 들면, WO 02/30390에 기재된 것을 참조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 예를 들면, 하기한 방법으로 수득할 수 있다. 하기한 제조방법에서, 당해 성분은 흡입성 분말의 상기한 조성물에 기재된 중량 비율로 사용된다.
먼저, 부형제 및 활성 성분을 적합한 혼합 컨테이너에 위치시킨다. 사용되는 활성 성분의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 부형제 및 활성 성분을 바람직하게는 메쉬 크기가 0.1 내지 2mm, 바람직하게는 0.3 내지 1mm, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.6mm인 체 또는 과립화 채를 사용하여 첨가하였다. 바람직하게는, 부형제를 먼저 넣고, 활성 성분을 혼합 컨테이너로 첨가한다. 당해 혼합 공정 동안, 2개의 성분을 바람직하게는 배치로 첨가하였다. 2개의 성분을 교호층으로 체질하는 것이 특히 바람직하다. 부형제와 활성 성분와의 혼합을 수행하는 동시에, 2개의 성분을 여전히 첨가할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 혼합은 2개의 성분이 층으로 체질된 경우에만 수행된다.
본 발명은 또한 상기에 보다 상세하게 요약된 호흡기 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은, 예를 들면, 측정 챔버(예를 들면, US 4570630A에 따름) 또는 다른 수단(예를 들면, DE 36 25 685 A에 따름) 저장소로부터 단일 용량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 캡슐로 채우고(소위 흡입기로 제조됨), 이를 예를 들면, WO 94/28958에 기재된 흡입기에서 사용한다.
본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 캡슐을, 예를 들면, WO 03/084502의 도 1에 나타낸 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 당해 흡입기는 2개의 윈도우(2), 공기 주입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 보호된 스크린(5)가 제공되는 데크(3)를 포함하는 하우징(1), 2개의 날카로운 핀(7) 및 스프링(8)로 이동가능한 장치가 제공된 푸쉬 버튼(9)가 있는 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6), 및 하우징(1), 데크(3) 및 덮개(11)에 스핀들(10)을 통해 연결되어 가볍게 쳐서 개폐되는 마우스피스(12), 및 유동 저항을 조절하기 위한 공기구멍(13)을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기한 흡입기가 사용되는 것을 특징으로 하는 호흡기 병 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말을 분말-충전 캡슐을 사용하여 투여하기 위해, 캡슐을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 이들 물질은 합성 플라스틱으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택된다. 특히 바람직한 합성 플라스틱 물질은 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트이다. 폴리에틸렌이 본 발명에 따라 특히 바람직하게 캡슐 물질 중 하나로 사용되는 경우, 밀도가 900 내지 1000kg/m3, 바람직하게는 940 - 980kg/m3, 보다 바람직하게는 약 960 - 970kg/m3(고밀도 폴리에틸렌)인 폴리에틸렌을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 합성 플라스틱은 당해 기술분야에 공지된 제조 방법을 사용하여 다양하게 가공될 수 있다. 플라스틱의 사출성형이 본 발명에 따라서 바람직하다. 이형제를 사용하지 않는 사출성형이 특히 바람직하다. 이러한 제조방법은 잘 정의되고 있고, 특히 재생성인 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기한 본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 상기한 캡슐에 관한 것이다. 이들 캡슐은 약 1 내지 20mg, 바람직하게는 약 3 내지 15mg, 가장 바람직하게는 약 4 내지 12mg의 흡입성 분말을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제형은 4 내지 6mg의 흡입성 분말을 포함한다. 본 발명에 따른 제형을 8 내지 12mg의 양으로 포함하는 흡입용 캡슐이 본 발명에 따라 중요하다.
본 발명은 또한 WO 03/084502의 도 1의 흡입기와 연관지어 본 발명에 따른 흡입성 분말의 함량을 특징으로 하는 하나 이상의 상기한 캡슐로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기 병 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 흡입성 분말의 함량을 특징으로 하는 상기한 캡슐에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입성 분말을 포함하는 충전된 캡슐은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 본 발명에 따른 흡입성 분말로 빈 캡슐을 채워서 제조한다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 양태에서, US 4,524,769에 따른 흡입기가 적용된다. 당해 흡입기(또는 inhalator)는 흡입에서 생성되는 공기 유동에 의해 활성화된다. US 4,524,769의 기술은 참조로서 본원에 이의 전문이 인용된다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 US 4,524,769에 따른 흡입기를 통한 흡입성 분말의 투여방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 노즐, 노즐에 연결된 도관, 당해 흡입기에 분산되기 위해 흡입성 분말을 저장하기 위한 도관에 인접한 저장 챔버, 50mg 미만의 당해 흡입성 분말의 재생성 단위 용량을 각각 유지하고 분산하는 다수의 미리선택된 천공된 분획을 갖는 천공된 막(당해 막은 도관 및 저장 챔버 사이의 이동을 위해 설치되어 미리선택된 분획의 하나가 도관을 가로질러 위치되어 이의 구멍 내에 유지되는 활성 화합물이 도관으로 분배될 수 있고, 미리선택된 분획의 다른 하나가 저장 챔버 내로 위치된다), 저장 챔버 중 흡입성 분말이 저장 챔버 내에 위치된 막의 미리선택된 분획의 구멍내로 도입되는 용량 적재 수단, 및 천공된 막을 다수의 위치을 통해 위치시켜 흡입성 분말을 유지하는 천공된 막의 연속적인 미리선택된 분획이 흡입성 분말을 분배하기 위해 도관을 가로 질러 위치하도록 하는 조종 장치를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말이 흡입을 통해 US 4,524,769에 따른 흡입기로 투여되는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 노즐, 노즐에 연결된 도관, 당해 흡입기에 분산되기 위해 흡입성 분말을 저장하기 위한 도관에 인접한 저장 챔버, 50mg 미만의 당해 흡입성 분말의 재생성 단위 용량을 각각 유지하고 분산하는 다수의 미리선택된 천공된 분획을 갖는 천공된 막(당해 막은 도관 및 저장 챔버 사이의 이동을 위해 설치되어 미리선택된 분획의 하나가 도관을 가로질러 위치되어 이의 구멍 내에 유지되는 활성 화합물이 도관으로 분배될 수 있고, 미리선택된 분획의 다른 하나가 저장 챔버 내로 위치된다), 저장 챔버 중 흡입성 분말이 저장 챔버 내에 위치된 막의 미리선택된 분획의 구멍내로 도입되는 용량 적재 수단, 및 천공된 막을 다수의 위치을 통해 위치시켜 흡입성 분말을 유지하는 천공된 막의 연속적인 미리선택된 분획이 흡입성 분말을 분배하기 위해 도관을 가로 질러 위치하도록 하는 조종 장치를 포함한 다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 US 4,524,769에 따른 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 생리학적으로 허용되는 평균 입자 크기가 10 내지 500m인 부형제와의 혼합물로 포함하는 흡입성 분말 투여용 흡입기의 용도에 관한 것이고, 당해 흡입기는 노즐, 노즐에 연결된 도관, 당해 흡입기에 분산되기 위해 흡입성 분말을 저장하기 위한 도관에 인접한 저장 챔버, 50mg 미만의 당해 흡입성 분말의 재생성 단위 용량을 각각 유지하고 분산하는 다수의 미리선택된 천공된 분획을 갖는 천공된 막(당해 막은 도관 및 저장 챔버 사이의 이동을 위해 설치되어 미리선택된 분획의 하나가 도관을 가로질러 위치되어 이의 구멍 내에 유지되는 활성 화합물이 도관으로 분배될 수 있고, 미리선택된 분획의 다른 하나가 저장 챔버 내로 위치된다), 저장 챔버 중 흡입성 분말이 저장 챔버 내에 위치된 막의 미리선택된 분획의 구멍내로 도입되는 용량 적재 수단, 및 천공된 막을 다수의 위치을 통해 위치시켜 흡입성 분말을 유지하는 천공된 막의 연속적인 미리선택된 분획이 흡입성 분말을 분배하기 위해 도관을 가로 질러 위치하도록 하는 조종 장치를 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로, 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 흡입성 분말 및 US 4,524,769에 따른 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이고; 당해 흡입기는 노즐, 노즐에 연결된 도관, 당해 흡입기에 분산되기 위해 흡입성 분말을 저장하기 위한 도관에 인접 한 저장 챔버, 50mg 미만의 당해 흡입성 분말의 재생성 단위 용량을 각각 유지하고 분산하는 다수의 미리선택된 천공된 분획을 갖는 천공된 막(당해 막은 도관 및 저장 챔버 사이의 이동을 위해 설치되어 미리선택된 분획의 하나가 도관을 가로질러 위치되어 이의 구멍 내에 유지되는 활성 화합물이 도관으로 분배될 수 있고, 미리선택된 분획의 다른 하나가 저장 챔버 내로 위치된다), 저장 챔버 중 흡입성 분말이 저장 챔버 내에 위치된 막의 미리선택된 분획의 구멍내로 도입되는 용량 적재 수단, 및 천공된 막을 다수의 위치을 통해 위치시켜 흡입성 분말을 유지하는 천공된 막의 연속적인 미리선택된 분획이 흡입성 분말을 분배하기 위해 도관을 가로 질러 위치하도록 하는 조종 장치를 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따라서 US 5,590,645에 따른 흡입기가 적용된다. US 5,590,645의 기술은 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로, 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 흡입성 분말의 5,590,645에 따른 흡입기에 의한 투여방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 분말 형태의 약제를 함유하기 위한 다수의 컨테이너를 갖는 약제 팩(여기서, 컨테이너는 서로 보호되는 2개의 벗겨낼 수 있는 시트 사이로 제한된다), 컨테이너를 개방하기 위해 벗겨낼 수 있는 시트를 제거하기 위해 수용되는 컨테이너의 벗겨낼 수 있는 시트에 관여되는 약제 팩의 컨테이너를 수용하기 위한 개구 위치, 사용자가 분말 형태의 약제를 이러한 개방된 컨테이너로부터 흡입할 수 있는 개방된 컨테이너와 연결되어 위치하는 출구, 및 흡입 장 치의 사용에서 약제 팩의 출구 컨테이너와 연결되어 지시되는 지시 도구를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말이 US 5,590,645에 따른 흡입기로 흡입하여 투여되는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 분말 형태의 약제를 함유하기 위한 다수의 컨테이너를 갖는 약제 팩(여기서, 컨테이너는 서로 보호되는 2개의 벗겨낼 수 있는 시트 사이로 제한된다), 컨테이너를 개방하기 위해 벗겨낼 수 있는 시트를 제거하기 위해 수용되는 컨테이너의 벗겨낼 수 있는 시트에 관여되는 약제 팩의 컨테이너를 수용하기 위한 개구 위치, 사용자가 분말 형태의 약제를 이러한 개방된 컨테이너로부터 흡입할 수 있는 개방된 컨테이너와 연결되어 위치하는 출구, 및 흡입 장치의 사용에서 약제 팩의 출구 컨테이너와 연결되어 지시되는 지시 도구를 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말의 투여를 위한 US 5,590,645에 따른 흡입기의 용도에 관한 것이고, 당해 흡입기는 분말 형태의 약제를 함유하기 위한 다수의 컨테이너를 갖는 약제 팩(여기서, 컨테이너는 서로 보호되는 2개의 벗겨낼 수 있는 시트 사이로 제한된다), 컨테이너를 개방하기 위해 벗겨낼 수 있는 시트를 제거하기 위해 수용되는 컨테이너의 벗겨낼 수 있는 시트에 관여되는 약제 팩의 컨테이너를 수용하기 위한 개구 위치, 사용자가 분말 형태의 약제를 이러한 개방된 컨테이너로부터 흡입할 수 있는 개방된 컨테이너와 연결되어 위치하는 출구, 및 흡입 장치의 사용에서 약제 팩의 출구 컨테이너와 연결되어 지시되는 지시 도구를 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말 및 US 5,590,645에 따른 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이고, 당해 흡입기는 분말 형태의 약제를 함유하기 위한 다수의 컨테이너를 갖는 약제 팩(여기서, 컨테이너는 서로 보호되는 2개의 벗겨낼 수 있는 시트 사이로 제한된다), 컨테이너를 개방하기 위해 벗겨낼 수 있는 시트를 제거하기 위해 수용되는 컨테이너의 벗겨낼 수 있는 시트에 관여되는 약제 팩의 컨테이너를 수용하기 위한 개구 위치, 사용자가 분말 형태의 약제를 이러한 개방된 컨테이너로부터 흡입할 수 있는 개방된 컨테이너와 연결되어 위치하는 출구, 및 흡입 장치의 사용에서 약제 팩의 출구 컨테이너와 연결되어 지시되는 지시 도구를 포함한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따라서 US 4,627,432에 따른 흡입기가 적용된다. US 4,627,432의 기술은 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말의 US 4,627,432에 따른 흡입기를 통 한 투여방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 챔버를 갖는 하우징, 챔버로의 공기 주입구, 챔버 축과 동축이고 챔버 내에서 회전가능한 축을 갖고 다수의 틈이 제공되어 써클내에 배열되는 원형 디스크, 크기조절되고 배열되어 각 틈이 상이한 컨테이너와 일직선이 되도록 조절된 틈, 담체가 디스크의 한면이 틈의 각 면에 위치된 컨테이너 중 하나와 접촉하도록 위치할 수 있도록 배열된 디스크, 환자가 흡입할 수 있고 챔버로부터 나오는 출구, 디스크가 회전함에 따라 디스크내에서 각 틈으로 일직선이 되는 하우징 내의 개구, 하우징에 효과적으로 연결되고 침투성 막을 갖는 플런저(침투성 막은 개구 및 이로서 조절되는 디스크에서 상응하는 틈을 통해 통과하여 전치되어 틈에 위치하는 컨테이너를 침투하고 개방하고 이로서 약제가 컨테이너로부터 방출되고 출구를 통해 흡입하는 환자에 의해 공급되는 공기 유동 내로 비말동반된다), 및 회전가능한 지시 디스크가 각각의 틈을 차례로 하우징 개구로 조절하는 디스크와 하우징 사이의 도구를 특징으로 한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말이 US 4,627,432에 따른 흡입기에 의해 흡입 투여되는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료방법에 관한 것이고, 당해 흡입기는 챔버를 갖는 하우징, 챔버로의 공기 주입구, 챔버 축과 동축이고 챔버 내에서 회전가능한 축을 갖고 다수의 틈이 제공되어 써클내에 배열되는 원형 디스크, 크기조절되고 배열되어 각 틈이 상이한 컨테이너와 일직선이 되도록 조절된 틈, 담체가 디스크의 한면이 틈의 각 면에 위치된 컨테이너 중 하나와 접촉하 도록 위치할 수 있도록 배열된 디스크, 환자가 흡입할 수 있고 챔버로부터 나오는 출구, 디스크가 회전함에 따라 디스크내에서 각 틈으로 일직선이 되는 하우징 내의 개구, 하우징에 효과적으로 연결되고 침투성 막을 갖는 플런저(침투성 막은 개구 및 이로서 조절되는 디스크에서 상응하는 틈을 통해 통과하여 전치되어 틈에 위치하는 컨테이너를 침투하고 개방하고 이로서 약제가 컨테이너로부터 방출되고 출구를 통해 흡입하는 환자에 의해 공급되는 공기 유동 내로 비말동반된다), 및 회전가능한 지시 디스크가 각각의 틈을 차례로 하우징 개구로 조절하는 디스크와 하우징 사이의 도구를 특징으로 한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말을 투여하기 위한 US 4,627,432에 따른 흡입기의 용도에 관한 것이고, 당해 흡입기는 챔버를 갖는 하우징, 챔버로의 공기 주입구, 챔버 축과 동축이고 챔버 내에서 회전가능한 축을 갖고 다수의 틈이 제공되어 써클내에 배열되는 원형 디스크, 크기조절되고 배열되어 각 틈이 상이한 컨테이너와 일직선이 되도록 조절된 틈, 담체가 디스크의 한면이 틈의 각 면에 위치된 컨테이너 중 하나와 접촉하도록 위치할 수 있도록 배열된 디스크, 환자가 흡입할 수 있고 챔버로부터 나오는 출구, 디스크가 회전함에 따라 디스크내에서 각 틈으로 일직선이 되는 하우징 내의 개구, 하우징에 효과적으로 연결되고 침투성 막을 갖는 플런저(침투성 막은 개구 및 이로서 조절되는 디스크에서 상응하는 틈을 통해 통과하여 전치되어 틈에 위치하는 컨테이너를 침투하고 개방하 고 이로서 약제가 컨테이너로부터 방출되고 출구를 통해 흡입하는 환자에 의해 공급되는 공기 유동 내로 비말동반된다), 및 회전가능한 지시 디스크가 각각의 틈을 차례로 하우징 개구로 조절하는 디스크와 하우징 사이의 도구를 특징으로 한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신규한 티오트로퓸 염(1)을 바람직하게는 0.001 내지 5% 티오트로퓸의 양으로 평균 입자 크기가 10 내지 500㎛인 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 흡입성 분말 및 US 4,627,432에 따른 흡입기로 이루어진 흡입 키트에 관한 것이고, 당해 흡입기는 챔버를 갖는 하우징, 챔버로의 공기 주입구, 챔버 축과 동축이고 챔버 내에서 회전가능한 축을 갖고 다수의 틈이 제공되어 써클내에 배열되는 원형 디스크, 크기조절되고 배열되어 각 틈이 상이한 컨테이너와 일직선이 되도록 조절된 틈, 담체가 디스크의 한면이 틈의 각 면에 위치된 컨테이너 중 하나와 접촉하도록 위치할 수 있도록 배열된 디스크, 환자가 흡입할 수 있고 챔버로부터 나오는 출구, 디스크가 회전함에 따라 디스크내에서 각 틈으로 일직선이 되는 하우징 내의 개구, 하우징에 효과적으로 연결되고 침투성 막을 갖는 플런저(침투성 막은 개구 및 이로서 조절되는 디스크에서 상응하는 틈을 통해 통과하여 전치되어 틈에 위치하는 컨테이너를 침투하고 개방하고 이로서 약제가 컨테이너로부터 방출되고 출구를 통해 흡입하는 환자에 의해 공급되는 공기 유동 내로 비말동반된다), 및 회전가능한 지시 디스크가 각각의 틈을 차례로 하우징 개구로 조절하는 디스크와 하우징 사이의 도구를 특징으로 한다.
또한, 하나의 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 염(1)을 포함하는 흡입성 분말은 또한 당해 기술분야에 공지된 다음 장치에서 선택된 하나의 흡입기를 사용 하여 투여될 수 있다(예: Spinhaler, Rotahaler, Easyhaler, Novolizer, Clickhaler, Pulvinal, Twisthaler 또는, 예를 들면, Jethaler).
신규한 티오트로퓸 염은 임의로 또한 추진체-함유 흡입성 에어로졸의 형태로 투여될 수 있다. 용액 또는 현탁액 형태로 에어로졸 제형은 이를 위해 사용될 수 있다.
용어 에어로졸 용액은 신규한 티오트로퓸 염 및 사용되는 임의의 부형제가 완전히 용해된 약제학적 제형이다.
본 발명은 하나의 상기한 티오트로퓸 염 이외에 HFA 추진체, 공용매 및 무기 또는 유기산을 포함하는, 신규한 티오트로퓸 염(1)을 포함하는 에어로졸 제형을 제공하고, 여기서, 산의 농도는 수용액 중에서 pH 범위가 2.5 내지 4.5에 상응하도록 하는 것을 특징으로 한다.
상기한 에어로졸 용액은 특히 높은 안정성을 특징으로 한다.
바람직한 에어로졸 용액은 산의 농도가 수용액 중에서 pH 범위가 3.0 - 4.3, 특히 바람직하게는 3.5 - 4.0에 상응하도록 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 에어로졸 용액은 또한 소량의 물(바람직하게는 5% 이하, 특히 바람직하게는 3% 이하, 보다 바람직하게는 2% 이하)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 에어로졸 용액은 포함되는 티오트로퓸 양이온의 비율이 0.00008 내지 0.4%, 바람직하게는 0.0004 내지 0.16%, 특히 바람직하게는 0.0008 내지 0.08%가 되도록 하는 바람직하게는 신규한 티오트로퓸 염(1)의 양을 포함한다.
에어로졸 용액의 범위내에서 적합한 HFA 추진체는 사용된 공용매화 균질한 추진체 제형을 형성하는 것이고, 여기서, 치료학적 유효량의 티오트로퓸 염(1)을 용해시킬 수 있다. 본 발명에 따라 바람직한 HFA 추진체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판(HFA-227), HFA-32 (디플루오로메탄), HFA-143(a)(1.1.1-트리플루오로에탄), HFA-134 (1,1,2,2-테트라플루오로에탄) 및 HFA-152a (1,1-디플루오로에탄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추진체이다. HFA-134(a) 및 HFA-227이 본 발명에 따라서 특히 바람직하고, HFA-134(a)는 본 발명에 따라서 특히 중요하다. 상기한 HFA 추진체 이외에, 비-할로겐화 추진체가 또한 단독으로 또는 하나 이상의 상기한 HFA 추진체와 혼합되어 사용될 수 있다. 이러한 비-할로겐화 추진체의 예는 포화된 하이드로카본, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르이다.
유기 또는 무기산은 본 발명에 따른 산으로 사용될 수 있다. 무기산은 본 발명의 범위내에, 예를 들면, 염산, 황산, 질산 또는 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 본 발명에 따라서 염산, 또는 황산, 특히 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 유기산은 본 발명의 범위내에, 예를 들면, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 말레산, 벤조산 또는 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 아스코르브산 및 시트르산이 본 발명에 따라서 바람직하다.
본 발명에 따른 에어로졸 용액은 당해 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제는 임의로 본 발명에 따른 에어로졸 용액에 포 함될 수 있다. 예를 들면, 용해성 계면활성제 및 윤활제가 사용될 수 있다. 이러한 용해성 계면활성제 및 윤활제의 예는 소르비탄 트리올레에이트, 레시틴 또는 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 존재할 수 있는 다른 부형제는 항산화제(예를 들면, 아스코르브산 또는 토코페롤), 향미 마스킹 제제(예를 들면, 멘톨, 감미제 및 합성 또는 천연 향미제)이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 공용매의 예는 알콜(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 및 벤질알콜), 글리콜(예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체) 또는 다른 물질, 예를 들면, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 글리코푸롤(예를 들면, 글리코푸롤 75). 본 발명에 따른 바람직한 공용매는 에탄올이다.
본 발명에 따른 제형에 사용될 수 있는 공용매의 양은, 전체 제형을 기준으로 하여, 바람직하게는 5-50%, 바람직하게는 10-40%, 특히 바람직하게는 15-30%의 범위이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 범위내에 기재된 %는 항상 중량%이다.
본 발명에 따른 제형은 상기한 바와 같이 소량의 물을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 물의 함량이 5% 이하, 특히 바람직하게는 3% 이하, 보다 바람직하게는 2% 이하인 제형에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 물을 함유하지 않는 에어로졸 용액에 관한 것이다. 이들 제형에서, 공용매의 양은 바람직하게는 20-50%, 바람직하게는 30-40%의 범위이다.
본 발명에 따른 제형은 당해 기술분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여된다(pMDIs = 가압 측정된 용량 흡입기).
본 발명은 또한 호흡기 병 및 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 염(1)의 함량을 특징으로 하는 상기한 에어로졸 용액의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진체 기체와 임의로 배합한 추진체 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a 중 본 발명에 따른 현탁액 신규한 티오트로퓸 염(1)에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 추진체 기체로서 HFA 227, HFA 227과 HFA 134a의 혼합물 또는 HFA 134a 단독을 포함하는 이들 현탁액이 바람직하다.
추진체 기체 HFA 227과 HFA 134a의 혼합물이 본 발명에 따른 현탁액 제형에 사용되는 경우, 2개의 추진체 기체 성분이 사용되는 중량 비는 매우 다양하다.
프로판, 부탄, 펜탄, 디메틸에테르, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, 이소부탄, 이소펜탄 및 네오펜탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 추진체 기체가 추진체 기체 HFA 227 및/또는 HFA 134a 이외에 본 발명에 따른 현탁액 제형에 사용되는 경우, 이러한 추가의 추진체 기체 성분의 양은 바람직하게는 50% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 특히 바람직하게는 30% 미만이다.
본 발명에 따른 현탁액은 바람직하게는 본 발명에 따라서 티오트로퓸 양이온의 양이 0.001 내지 0.8%, 바람직하게는 0.08 내지 0.5%, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.4%인 신규한 티오트로퓸 형태의 양을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 범위내에 기재된 %는 항상 중량%이다.
몇몇의 경우, 용어 현탁액 제형은 본 발명의 범위내에 용어 현탁액 대신에 사용된다. 2개의 용어는 본 발명의 범위내에서 동일한 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 추진체-함유 흡입성 에어로졸 또는 현탁액 제형은 또한 다른 성분, 예를 들면, 계면활성제, 보조제, 항산화제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 존재하는 계면활성제(surface-active agents; surfactants)는 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트 9-45, 미바세트 9-08, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, Brij, 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리신올레에이트, 세틸알콜, 스테릴알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 블록 중합체, 천연 오일, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기한 현탁액의 보조제에는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 미바세트 9-45, 미바세트 9-08 또는 이소프로필 미리스테이트가 바람직하게 사용된다. 미바세트 9-45 또는 이소프로필 미리스테이트가 가장 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액이 계면활성제를 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0005 내지 1%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액 중 임의로 포함되는 보조제는 바람직하게는 알라닌, 알부민, 아스코르브산, 아스파르탐, 베타인, 시스테인, 인산, 질산, 염산, 황산 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아스코르브산, 인산, 염산 또는 시트르산이 바람직하게 사용되고, 염산 또는 시트르산이 가장 바람직하게 사용된다.
보조제가 본 발명에 따른 현탁액에 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1%, 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.01%의 양으로 사용되고, 0.001 내지 0.005%의 양이 본 발명에 따라 특히 중요한다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 포함되는 항산화제는 바람직하게는 아스코르브산, 시트르산, 나트륨 에데테이트, 에디트산, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 아스코르빌팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 토코페롤, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 아스코르빌팔미테이트가 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 현탁액에 임의로 포함되는 향미제는 바람직하게는 페파민트, 삭카린, 덴토민트, 아스파르탐 및 에테르성 오일(예를 들면, 시나몬, 아니스 열매, 멘톨, 캄퍼)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 페파민트 또는 DentomintR가 특히 바람직하다.
흡입에 의한 투여의 관점에서, 활성 물질을 미분된 형태로 제공하는 것이 필수적이다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태는 분쇄 (미세화)하거나 선행 기술에 공지된 다른 기술적 방법(예를 들면, 침전, 분무건조)으로 미분한 형태로 수득한다. 활성 물질의 미분화 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는 활성 성분의 미분화의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 특히 바람직하게는 1.5 내지 5㎛이다. 활성 성분의 입자 크기의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 특히 바람직하게는 70% 이상이 상기한 크기 범위내인 경우가 바람직하다. 활성 성분의 입자의 입자 크기의 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이 상기한 크기 범위내인 경우가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 현탁액을 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해, 제형의 성분을 추진체 기체 또는 기체들(임의로 낮은 온도에서)과 혼합하고, 적합한 컨테이너로 충전한다.
본 발명에 따른 상기한 추진체-함유 현탁액을 당해 기술분야에 공지된 흡입기(pMDIs = 가압 계량된 용량 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 이들 현탁액을 투여하기 위해 적합한 하나 이상의 흡입기와 배합한 상기한 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 추진체-함유 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 밸브로 고정되는 경우 적합한 흡입기에서 사용될 수 있고, 본 발명에 따른 하나의 상기한 추진체-함유 현탁액을 포함하는 컨테이너(카트리지)에 관한 것이다. 본 발명에 따른 적합한 컨테이너(카트리지) 및 추진체-함유 현탁액으로 당해 카트리지를 채우는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
티오트로퓸의 약제학적 활성의 관점에서, 본 발명은 또한 흡입 또는 비내 투 여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도, 바람직하게는 항콜린제가 치료학적 이들을 발달시킬 수 있는 질환의 흡입 또는 비내 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 현탁액의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직하게는 본 발명은 또한 호흡기 병, 바람직하게는 천식 또는 COPD의 흡입 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 현탁액의 용도에 관한 것이다.
신규한 티오트로퓸 형태는 임의로 또한 추진체-유리 흡입성 에어로졸의 형태로 투여될 수 있다. 이들 추진체-유리 흡입성 에어로졸를 투여하기 위해, 신규한 티오트로퓸 형태는 약제학적 용액으로 제조된다.
용매는 물 자체 또는 물 및 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 에탄올의 상대적 비는 이에 제한되는 것은 아니지만, 70용적% 이하, 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하가 최대이다. 용적의 잔여량은 물로 채워진다. 바람직한 용매는 에탄올을 첨가하지 않는 물이다.
최종 약제학적 제제에서 티오트로퓸을 기준으로 하는 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태의 농도는 치료학적으로 목적하는 효과에 의존된다. 티오트로퓸에 반응하는 대부분의 병에서, 티오트로퓸의 농도는 0.0005 내지 5중량%, 바람직하게는 0.001 내지 3중량%이다.
제형의 pH는 본 발명에 따라 2.0 내지 4.5, 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 보다 바람직하게는 2.7 내지 3.3, 특히 바람직하게는 2.7 내지 3.2이다. 가장 바람직하게는 pH 값은 상한이 3.1이다.
pH가 약리학적으로 허용되는 산을 첨가하여 조절된다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 산 부가 염을 활성 성분과 함께 이미 형성된 산을 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 상기한 산의 혼합물을 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성을 갖는 산의 경우에 예를 들면, 향미제 또는 항산화제로서, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산을 사용할 수 있다. 염산은 표현상 무기산으로서 언급된다.
약리학적으로 허용되는 염기가, 경우에 따라, 또한 pH를 정확하게 적정하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨이다. 이러한 염기가 사용되는 경우, 최종 약제학적 제형에 포함된 이로부터 수득되는 염이 또한 약리학적으로 상기한 산과 혼합성이어야 하는 것을 주의해야 한다.
본 발명에 따라서, 에디트산(EDTA) 또는 하나의 공지된 이의 염, 나트륨 에데테이트을 안정화제 또는 착화제로 첨가하는 것은 본 발명의 제형에서 불필요하다.
또다른 양태는 에디트산 및/또는 상기한 이의 염을 포함한다.
바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트에 기초한 함량은 10mg/100ml 미만이다. 이러한 경우, 하나의 바람직한 범위는 5mg/100ml 초과 내지 10mg/100ml 미만 이고, 다른 것은 0 초과 내지 5mg/100ml 사이이다.
또다른 양태에서, 나트륨 에데테이트의 함량은 10 내지 30mg/100 ml, 바람직하게는 25mg/100ml 이하이다.
바람직한 양태에서, 당해 첨가제는 완전히 생략된다.
나트륨 에데테이트에 대해 주목해야 할 것은 또한 착화 특성을 갖고 대신에 사용될 수 다른 필적하는 첨가제, 예를 들면, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염에 유사하게 적용한다는 것이다.
착화 제제는 바람직하게는 본 발명의 범위내에서 착체 결합으로 도입될 수 있는 분자이다. 바람직하게는, 이들 화합물은 양이온, 가장 바람직하게는 금속 양이온을 착화시키는 효과를 갖는다.
에탄올 이외에, 다른 공용매 및/또는 다른 부형제를 또한 본 발명에 따른 제형에 첨가할 수 있다.
바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알콜 - 특히 이소프로필 알콜, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하고, 단, 용매 또는 현탁액 제제는 아니다.
본원에서 용어 부형제 및 첨가제는 약리학적으로 허용되고, 치료학적으로 유리한 물질이고, 이는 활성 성분이 아니지만, 활성 성분 또는 물질과 함께 약리학적으로 적합한 용매에서 제형화되어 활성 성분 제형의 질적 특성을 개선시킬 수 있다. 바람직하게는, 이들 물질은 목적하는 치료와 관련하여 약리학적 효과를 갖지 않고, 적용되지 않거나 적어도 목적하지 않은 약리학적 효과를 갖는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화 제제, 항산화제 및/또는 최종 약제학적 제형의 수명을 연장시키는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 다른 당해 기술분야에 공지된 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산(예를 들면, 단, pH를 조절하는데 이미 사용되니 않음), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 인체에서 발생되는 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원균과 함께 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술분야에 공지된 것, 특히 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 선행 기술에 공지된 농도의 나트륨 벤조에이트이다.
바람직한 제형은, 용매 물 및 신규한 티오트로퓸 형태의 하나 이외에, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 포함한다. 또다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 용액은 바람직하게는 RespimatR 흡입기를 사용하여 투여된다. 당해 흡입기의 보다 유리한 양태는 WO 97/12687 및 도 6에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태가 상기한 1개 또는 수개의 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 사용되는 경우, 또한 당해 화합물은 1개 또는 2 개의 추가의 활성 화합물과 함께 배합되는 것이 유리할 수 있다. 이들 추가의 활성 화합물을 베타미메틱 2a , EGFR 억제제 2b , PDEIV-억제제 2c , 스테로이드 2d , 및 LTD4 길항제 2e 로부터 선택할 수 있고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본원 내에서, 용어 베타미메틱은 임의로 또한 용어 베타2-작용제로 대체된다. 본 발명에 따라서, 바람직한 베타2 작용제(2a)는 알부테롤( 2a.1 ), 밤부테롤( 2a.2 ), 비톨테롤( 2a.3 ), 브록사테롤( 2a.4 ), 카부테롤( 2a.5 ), 클렌부테롤( 2a.6 ), 페노테롤( 2a.7 ), 포르모테롤( 2a.8 ), 헥소프레날린( 2a.9 ), 이부테롤( 2a.10 ), 이소에타린( 2a.11 ), 이소프레날린( 2a.12 ), 레보스알부타몰( 2a.13 ), 마부테롤( 2a.14 ), 멜루아드린( 2a.15 ), 메타프로테레놀 ( 2a.16 ), 옥시프레날린( 2a.17 ), 피르부테롤( 2a.18 ), 프로카테롤( 2a.19 ), 레프로테롤( 2a.20 ), TD 3327 ( 2a.21 ), 리토드린( 2a.22 ), 살메테롤( 2a.23 ), 살메파몰 ( 2a.24 ), 소테레노트 ( 2a.25 ), 설폰테롤( 2a.26 ), 티아라미드( 2a.27 ), 테르부탈린( 2a.28 ), 톨루부테롤( 2a.29 ), CHF-4226 (= TA 2005 또는 카르모테롤; 2a.30 ), HOKU-81 ( 2a.31 ), KUL-1248 ( 2a.32 ), 3-(4-6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시-부틸)-벤젠설폰아미드( 2a.33 ) , 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온( 2a.34 ) , 4-하이드록시-7-[2-[2-[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐에틸]-아미노에틸]-2(3H)-벤조티아졸론( 2a.35 ), 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올( 2a.36 ), 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올( 2a.37 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.38 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.39 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.40 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노에탄올( 2a.41 ), 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온( 2a.42 ), 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올( 2a.43 ), 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올( 2a.44 ), 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노-에틸)-페닐]-포름아미드( 2a.45 ), 임의로 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라서 보다 바람직한 베타2 작용제(2a)는 밤부테롤( 2a.2 ), 비톨테롤( 2a.3 ), 카부테롤( 2a.5 ), 클렌부테롤( 2a.6 ), 페노테롤( 2a.7 ), 포르모테롤( 2a.8 ), 헥소프레날린( 2a.9 ), 이부테롤( 2a.10 ), 피르부테롤( 2a.18 ), 프로카테롤( 2a.19 ), 레프로테롤( 2a.20 ), TD 3327 ( 2a.21 ), 살메테롤( 2a.23 ), 설폰테롤( 2a.26 ), 테르부탈린( 2a.28 ), 톨루부테롤( 2a.29 ), CHF-4226 (= TA 2005 또는 카 르모테롤; 2a.30 ), 3-(4-6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시-부틸)-벤젠설폰아미드( 2a.33 ), 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온( 2a.34 ), 4-하이드록시-7-[2-[2-[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐에틸]-아미노에틸]-2(3H)-벤조티아졸론( 2a.35 ), 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올( 2a.36 ), 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올( 2a.37 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.38 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.39 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.40 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노에탄올( 2a.41 ), 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온( 2a.42 ), 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올( 2a.43 ), 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올( 2a.44 ), 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노-에틸)-페닐]-포름아미드( 2a.45 ), 임의로 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 베타미메틱( 2a )은 페노테롤( 2a.7 ), 포르모테롤( 2a.8 ), 살메테롤( 2a.23 ), CHF-4226 (= TA 2005 또는 카르모테롤; 2a.30 ), 3-(4-6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시-부틸)-벤젠설폰아미드( 2a.33 ), 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온( 2a.34 ), 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올( 2a.37 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.38 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.39 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올( 2a.40 ), 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노에탄올( 2a.41 ), 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노-에틸)-페닐]-포름아미드( 2a.45 ), 임의로 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기한 베타미메틱 중에서, 화합물 포르모테롤( 2a.8 ), 살메테롤( 2a.23 ), CHF-4226 (= TA 2005 또는 카르모테롤; 2a.30 ), 3-(4-6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시-부틸)-벤젠설폰아미드( 2a.33 ), 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온( 2a.34 ), 및 N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-2-[4-(2-하이 드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노-에틸)-페닐]-포름아미드( 2a.45 )가 바람직하고, 특히 바람직하게는, 이의 임의로 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물이다.
본 발명에 따른 베타미메틱(2a)의 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염의 예는 약제학적으로 허용되는 염이고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-하이드록시-2-나프탈렌카복실산, 4-페닐신남산, 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실산 또는 말레산의 염으로부터 선택된다. 경우에 따라, 상기한 산의 혼합물은 또한 염(2a)을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따라서, 선택되는 베타미메틱(2a)의 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 4-페닐신나메이트, 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트, 말레에이트 및 시나포에이트가 바람직하다. 특히 바람직하게는 2a의 염이고, 살메테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트, 4-페닐신나메이트, 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트 및 시나포에이트로부터 선택되고, 여기서, 4-페닐신나메이트, 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트 및 특히 시나포에이트가 중요하다. 특히 바람직하게는 2a의 염은 포르모테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트, 헤미푸마레이트 및 푸마레이트로부터 선택되고, 여기서, 하이드로클로라이드, 헤미푸마레이트 및 푸마레이트가 특히 바람직하다. 예외적으로 본 발명에 따라 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 또는 포르모테롤 헤미푸마레이트 수화물이 중요하다.
용어 베타미메틱(2a)의 언급은 또한 관련 에난티오머 또는 이의 혼합물의 언급을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 화합물(2a)은 라세미체, 에난티오머 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 라세미체로부터 에난티오머의 분리는 당해 기술분야에 공지된 방법(예를 들면, 키랄상 크로마토그래피 등)을 사용하여 수행할 수 있다. 화합물(2a)이 에난티오머의 형태로 사용되는 경우, C-OH그룹에서 R 배위에서 에난티오머를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 화합물(2a)이 2개의 키랄 탄소원자를 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 이의 순수한 디아스테레오머, 특히 C-OH 그룹에서 R 배위를 갖는 디아스테레오머 형태로 사용된다. 이의 예는 R,R-포르모테롤일 수 있다.
EGFR 억제제(2b)는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디에틸아미노)--1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)--1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-일)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)- 1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일] 아미노-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-에톡시-퀴놀린, 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노-6-(5-[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-2-[4-(2-옥 소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일 옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플 루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6- 1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이 드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시마브, 트라스투주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
EGFR-억제제(2b)는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2o-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오 로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프 로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-에톡시-퀴놀린, 4-[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노-6-(5-[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아 미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(피 페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-시 스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘- 4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 세툭시마브, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으 로 허용되는 이의 산 부가 염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, EGFR-억제제(2b)는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시]퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2- 부텐-1-일]아미노-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6- (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로 헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 약제 배합물은 EGFR-억제제(2b)로서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린( 2b.1 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-((R)-6-메틸-2-2-부텐-1-일]아미노-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린( 2b.2 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린 -4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.3 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-(4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린( 2b.4 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린( 2b.5 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린( 2b.6 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노-퀴나졸린( 2b.7 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.8 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.9 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.10 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.11 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.12 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.13 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.14 ),
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.15 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.16 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.17 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.18 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.19 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.20 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.21 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.22 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린( 2b.23 ),
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.24 ) 및
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린( 2b.25 ),
임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태.
화합물(2b)을 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산을 갖는 산 부가 염 은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 의미한다.
PDE IV-억제제(2c)는 바람직하게는 엔프로필린( 2c.1 ), 테오필린( 2c.2 ), 로플루미라스트( 2c.3 ), 아리플로(실로밀라스트, 2c.4 )), CP-325,366 ( 2c.5 ), BY343 ( 2c.6 ), D-4396 (Sch-351591, 2c.7 )), AWD-12-281 (GW-842470, 2c.8 )), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드( 2c.9 ), NCS-613 ( 2c.10 ), 푸마펜틴( 2c.11 ), (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드( 2c.12 ), (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈 ( 2c.13 ), 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈 ( 2c.14 ), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산]( 2c.15 ), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온( 2c.16 ), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]( 2c.17 ), (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트( 2c.18 ), (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트( 2c.19 ), 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-하이드록시-에틸)-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(=IC 485, 2c.20 ), CDP840 ( 2c.21 ), Bay-198004 ( 2c.22 ), D-4418 ( 2c.23 ), PD-168787 ( 2c.24 ), T-440 ( 2c.25 ), T-2585 ( 2c.26 ), 아로필린( 2c.27 ), 아티조람( 2c.28 ), V-11294A ( 2c.29 ), Cl-1018 ( 2c.30 ), CDC-801 ( 2c.31 ), CDC-3052 ( 2c.32 ), D-22888 ( 2c.33 ), YM-58997 ( 2c.34 ), Z-15370 ( 2c.35 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4( 2c.36 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4( 2c.37 ), 및 테토미라스트( 2c.38 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 배합물에서, PDE IV-억제제(2c)는 엔프로필린( 2c.1 ), 로 플루미라스트( 2c.3 ) 임의로 또한 로플루미라스트 N-옥사이드의 형태, 아리플루(실로밀라스트)( 2c.4 ), AWD-12-281 (GW-842470)( 2c.8 ), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드( 2c.9 ), T-440 ( 2c.25 ), T-2585 ( 2c.26 ), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산]( 2c.15 ), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온( 2c.16 ), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]( 2c.17 ), 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-하이드록시-에틸)-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(=IC 485, 2c.20 ), PD-168787 ( 2c.24 ), 아로필린( 2c.27 ), 아티조람( 2c.28 ), V-11294A ( 2c.29 ), Cl-1018 ( 2c.30 ), CDC-801 ( 2c.31 ), D-22888 ( 2c.33 ), YM-58997 ( 2c.34 ), Z-15370 ( 2c.35 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 ( 2c.36 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4( 2c.37 ), 및 테토밀라스트( 2c.38 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 배합물인 PDE IV-억제제(2c)는 로플루미라스트( 2c.3 ), 아리플로 (실로밀라스트)( 2c.4 ), AWD-12-281 (GW-842470)( 2c.8 ), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온( 2c.16 ), 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로 헥산-1-올]( 2c.17 ), 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-하이드록시-에틸)-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(=IC 485, 2c.20 ), 아로필린( 2c.27 ), 아티조람( 2c.28 ), Z-15370 ( 2c.35 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4( 2c.36 ), 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4,3-a]피리딘 ( 2c.37 ), 및 테토밀라스트( 2c.38 )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 동시에 로플루미라스트( 2c.3 ), Z-15370 ( 2c.35 ) 및 AWD-12-281 ( 2c.8 )이 중요하고, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태를 포함한다.
화합물(2c)을 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염을 의미한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 약제 배합물은 추가 활성 성분으로서, 하나 이상의 바람직하게는 하나의 화합물(1) 이외에, 하나 이상의 바람직하게는 바람직 하게는 하나의 스테로이드 2d를 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 포함한다.
이러한 약제 배합물에서 스테로이드(2d)는 바람직하게는 프레드니솔론( 2d.1 ), 프레드니손( 2d.2 ), 부틱소코르트프로피오네이트( 2d.3 ), RPR-106541 ( 2d.4 ), 플루니솔라이드( 2d.5 ), 베클로메타손( 2d.6 ), 트리암시놀론( 2d.7 ), 부데소나이드( 2d.8 ), 플루티카손( 2d.9 ), 모메타손( 2d.10 ), 시클레소나이드( 2d.11 ), 로플레포나이드( 2d.12 ), ST-126 ( 2d.13 ), 덱사메타손( 2d.14 ), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트( 2d.15 ), (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트( 2d.16 ) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트(BNP-166, 2d.17 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 배합물에서 스테로이드(2d)는 플루니솔라이드( 2d.5 ), 베클로메타손( 2d.6 ), 트리암시놀론( 2d.7 ), 부데소나이드( 2d.8 ), 플루티카손( 2d.9 ), 모메타손( 2d.10 ), 시클레소나이드( 2d.11 ), 로플레포나이드( 2d.12 ), ST-126 ( 2d.13 ), 덱사메타손( 2d.14 ), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트( 2d.15 ), (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6α,9α-디플루오로- 11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트( 2d.16 ) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트( 2d.17 ) 및 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 배합물에서, 스테로이드(2d)는 부데소나이드( 2d.8 ), 플루티카손( 2d.9 ), 모메타손( 2d.10 ), 시클레소나이드( 2d.11 ), (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트( 2d.15) 및 에티프레드놀-디클로로아세테이트( 2d.17 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
스테로이드(2d)에 대한 참조는 존재하는 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 참조를 포함한다. 스테로이드(2d)의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 약제 배합물은 추가 활성 성분으로서 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화합물(1) 이외에, 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 LTD4 길항제(2e)를 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 포함한다.
이러한 약제 배합물에서, LTD4 길항제(2e)는 바람직하게는 몬테루카스 트( 2e.1 ), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2- 하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산( 2e.2 ), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산( 2e.3 ), 프란루카스트( 2e.4 ), 자피를루카스트( 2e.5 ), [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]-페닐]아세트산( 2e.6 ), MCC-847 (ZD-3523)( 2e.7 ), MN-001 ( 2e.8 ), MEN-91507 (LM-1507)( 2e.9 ), VUF-5078 ( 2e.10 ), VUF-K-8707 ( 2e.11) 및 L-733321 ( 2e.12 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 뿐만 아니라 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
바람직한 약제 배합물에서, LTD4 길항제(2e)는 몬테루카스트( 2e.1 ), 프란루카스트( 2e.4 ), 자피를루카스트( 2e.5 ), MCC-847 (ZD-3523)( 2e.7 ), MN-001 ( 2e.8 ), MEN-91507 (LM-1507)( 2e.9 ), VUF-5078 ( 2e.10 ), VUF-K-8707 ( 2e.11) 및 L-733321 ( 2e.12 ), 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 뿐만 아니라 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 약제 배합물로서 LTD4 길항제(2e)는 몬테루카스트( 2e.1 ), 프란루카스트( 2e.4 ), 자피를루카스트( 2e.5 ), MCC-847 (ZD-3523)( 2e.7 ), MN-001 ( 2e.8) 및 MEN-91507 (LM-1507)( 2e.9 )로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 몬테루카스트( 2e.1 ), 프란루카스트( 2e.4 ) 및 자피를루카스트( 2e.5 )가 특히 바람직하고, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 뿐만 아니라 임의로 이의 염 및 유도체, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태를 포함한다.
산 부가 염은 화합물(2e)을 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산으로서, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염이다.
화합물(2e)가 형성될 수 있는 가능한 염 및 유도체의 예는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다.
놀랍게도, 신규한 티오트로퓸 형태는 또한 당해 기술분야에서 이미 공지된 티오트로퓸 형태에 대해 기술되지 않은 다른 질환의 치료에 매우 유망한 특성을 나타낸다. 이러한 놀라운 발견은 하기 상세하게 요약된다.
접촉 살충제로서 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 용도는 사람 및 동물에 대 해 이러한 화학 구조의 현저한 독성학성 특성에도 불구하고 널리 사용되고 있다. 이러한 화합물 부류의 중요한 원소는, 예를 들면, 인산의 에스테르, 티오인산의 에스테르 및 카밤산의 에스테르이다. 살충제로서의 용도 이외에, 예를 들면, 농업에서, 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 또한 화학 무기로서 발달되었다. 이의 예는 사린, 소만, 타분이다. 이들 화합물은 현저한 독성이 유발된다(소만의 경우 LD50: os당 0.14mg/kg). 활성 방법은 효소의 에스테르 중심에 위치한 아미노산 세린의 포스포릴화를 통해 아세틸콜린 에스테라제를 역으로 억제하는 것을 어렵다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용하는 중독는 다음 통상적인 증후군을 유도한다: 구역, 구토, 설사, 발한, 동공수축, 침분비, 기관지에서 증가된 분비물, 기관지수축, 서맥 및 때때로 심실세동. 또한, 이들 말초 증상 이외에, 다음 중추 신경 증후군이 일어난다: 불안, 호흡기 근육의 발작 및 마비, 놀랍게도 달리 나타내지 않는 한, 티오트로퓸이 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용하는 중독의 말초 증상의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 이러한 신규한 지시에서 장기간의 티오트로퓸 활성이 관찰된다. 따라서, 본 발명은 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용한 중독의 말초 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용한 중독의 말초 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서 본 발명은 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용한 중독의 말초 증상을 치료하기 위한 방 법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 하루 한번 투여되는 것을 특징으로 하는, 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용한 중독의 말초 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 티오트로퓸은 마취하에 수행되는 장기간 지속되는 시술 동안 미주신경 차단을 유도하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 장기간의 티오트로퓸의 활성은 이러한 신규한 발견에서 관찰된다. 따라서, 본 발명은 장기간 지속되는 미주신경반사의 차단을 유도하는 마취 예비투약 치료용 약제를 제조하기 위한 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 장기간 지속되는 차단을 유도하는 마취 예비투약 치료용 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서 본 발명은 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 미주신경반사의 장기간 지속되는 차단을 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 하루 한번 투여되는 것을 특징으로 하는 장기간 지속되는 차단을 유도하는 방법에 관한 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 티오트로퓸은 위장관 연축 및 위장관 과잉유동성 증상과 관련된 상태에서 미주신경 자극을 차단하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 장기간의 티오트로퓸의 활성은 이러한 신규한 발견에서 관찰된다. 따라서, 본 발명은 연축 뿐만 아니라 운동 장애의 정규화를 수득하는 위장관의 과잉유동성 치료용 약제를 제조하기 위한 티오트로퓸 염의 용도에 관한 것이다. 특 히, 본 발명은 연축 뿐만 아니라 운동 장애의 정규화를 수득하는 위장관의 과잉유동성 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서 본 발명은 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 위장관 연축 및 위장관 과잉유동성 증상과 관련된 상태에서 미주신경 자극을 차단하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 상기한 신규한 티오트로퓸 형태가 치료학적 유효량으로 하루 한번 투여되는 것을 특징으로 하는 위장관 연축 및 위장관 과잉유동성 증상과 관련된 상태에서 미주신경 자극을 차단하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 놀랍게도 티오트로퓸은 활성의 항-증식성 양상을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 증식성 과정 및 질환의 치료 또는 예방, 바람직하게는 치료용 약제를 제조하기 위한 티오트로퓸의 용도를 언급한다. 바람직하게는, 본 발명은 섬유모세포, 근육섬유모세포, 상피 세포, 내피 세포, 점막밑 샘에서 장액 및 점막 세포, 세기관지 세포, I형 + II형 폐세포 및 배상 세포로부터 선택된 세포 타입에서 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐를 포함하는 상부 및 하부 호흡기 기관의 질환에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 염증, 폐 고혈압, 폐기종, 폐 섬유증, 폐부종, 기관지확장증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 뵈크질환, 섬유화 폐포염, 폐 색전증, 진폐증(예를 들면, 석면증, 규폐증), 폐 암 및 결핵로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 염증, 폐 고혈압, 폐기종, 폐부종, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 뵈크질환, 폐 섬유증, 폐 색전증, 진폐증(예를 들면, 석면증, 규폐증), 폐 암 및 결핵로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환에서 일어나는 증식성 과정의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 염증에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 염증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 고혈압에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 고혈압의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐기종에서 발생되는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 상기한 신규한 티오트로퓸 형태 폐기종의 예방 또 는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐기종에서 발생되는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐부종의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 ARDS에서 발생되는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 ARDS의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 뵈크질환에서 발생되는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 뵈크질환의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 폐 섬유증에서 발생하는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 색전증에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제 조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 색전증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 진폐증(예를 들면, 석면증, 규폐증)에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 예방 또는 치료, 바람직하게는 진폐증(예를 들면, 석면증, 규폐증) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 폐 암에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 폐 암의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는 본 발명은 결핵에서 일어나는 증식성 과정의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 상기한 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결핵의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 티오트로퓸 형태의 용도에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기한 질환의 치료용 신규한 티오트로퓸 형태를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기한 질환의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 신규한 티오트로퓸 형태를 포함하는 제형의 용도에 관한 것이다.
상기한 질환의 치료를 위해, 신규한 티오트로퓸 형태는 또한 흡입을 통해 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여 방법이 또한 사용될 수 있다. 신규한 티오트로퓸 형태를 제조하는데 적합한 제제는 정제, 캡슐, 좌제, 현탁액, 용액, 패치 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 화합물 또는 화합물들의 비율은 전체 조성물 중 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 지연 방출 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다. 따라서, 피복된 정제를 유사하게 제조된 코어를 정제에 정제 피복물, 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티타늄 또는 설탕으로 피복하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 비혼화성을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은 가능하게는 정제에 상기한 부형제를 사용하여 지연된 방출을 성취하는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 포함하는 시럽 또는 엘릭서제는 추가로 감미제, 예를 들면, 삭카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 포함할 수 있다. 또한, 이들은 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 응축 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, 일상적인 방법에 사용되는 용액, 예를 들면, 등장성 제제르 부가하여, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 임의로 유화제 및/또는 붕해제와 함께 포함할 수 있고, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매를 임의로 용매화제 또는 용해조제로서 사용할 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다. 하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 포함하는 캡슐을, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐로 패킹시켜 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 이다. 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 페트롤리움 분류물), 식물성 유지(예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 모노- 또는 폴리광능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 예를 들면, 중성 광물성 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 광물성 분말(예를 들면, 고분산된 실릭산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수, 락토즈 및 글루코스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 스펜트 설파이트 리큐르, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다. 경구 투여를 위 해, 정제는 물론 상기한 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 디칼슘 포스페이트를 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 정제 과정 동안 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질을 상기한 부형제 이외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 결합시킬 수 있다.
다음의 예는 다음 예의 방법으로 본 발명의 범위를 당해 양태로 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
본 발명에 따른 합성의 예 및 생성물 특성
방법:
단일 결정 X-선 회절
결정화 시험 후 선택된 적합한 단일 결정을 유리 섬유에 붙이고, X-선 회절 각도계에 올렸다. X-선 회절 데이타를 이들 결정을 233K의 온도에서 KappaCCD 시스템 및 FR590 X-선 생성기에 의해 발생되는 MoKα 방사선을 사용하여 수집하였다(Bruker Nonius, Delft, The Netherlands).
단위-셀 파라미터 및 결정 구조를 측정하고 소프트웨어 패키지 maXus를 사용하여 정제하였다(Mackay et al., 1997). 결정 구조로부터, 이론적인 X-선 분말 회절 패턴을 윈도우 버젼 2.3용 PowderCell을 사용하여 계산하였다(Kraus et al., 1999).
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 패턴을 Avantium's T2 고출력 XRPD 셋업을 사용하여 수득하였다. 플레이트를 Hi-Star 면적 검출기가 장착된 Bruker GADDS 각도계에 올렸다. XRPD platI형을 장거리 d-스페이싱을 위해 Silver Behenate을 사용하고, 단거리 d-스페이싱을 위해 Corundum를 사용하여 측정하였다.
데이타 수집을 실온에서 단색광 CuK방사선을 사용하여 2 내지 1.5 및 41.5°의 영역에서 수행하였다. 각 웬의 회절 패턴을 2개의 2쎄타 범위(제1 프레임에 대해 1.5≤2θ≤19.5, 및 제2 프레임에 대해 21.5≤2θ≤41.5)에서 각 프레임 당 90 내지 180s 노출 시간으로 수집하였다. 배경값 삭제(background subtraction) 또는 곡선 평활화(curve smoothing)를 XRPD 패턴에 적용하지 않는다.
융점 - 시차 주사 열량계
용융 특성을 DSC822e(Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)를 사용하여 기록된 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록도(thermograms)로부터 수득하였다. DSC822e를 온도에 대해 조절하고, 소량의 인듐으로 엔탈피측정하였다(m.p. = 156.6C; DHf = 28.45 J.g-1). 샘플을 표준 40ℓ 알루미늄 팬에서 밀봉시키고, DSC에서 25 내지 30℃에서 가열속도 10 내지 20℃/min로 가열하였다. 무수 N2 기체를 유속 50ml/min에서 측정하는 동안 DSC 장치를 퍼징하는데 사용하였다.
이온 교환 수지의 컨디셔닝:
티오트로퓸의 상이한 염 형태를 제조하기 위해, 음이온성 이온 교환 수지(= IER)를 사용하였다. 모든 제조 전에, 다음 컨디셔닝 방법을 IER에 적용하였다:
칼럼(길이: 1.5m; 직경: 4cm)을 3 x 100g의 이온 교환 수지로 채웠다(IER)(Dowex 1x8-200 Cl, Aldrich 21,742-5, Lot: 01428JB, 1.5eq/ml). 당해 칼럼을 4ℓ의 포화 수성 NaHCO3 용액으로(Aldrich 34,094-4, Lot: 505422-203 탈염수 중) 유속 약 15 ml/min로 세정하였다. 교환이 완료되는 것은 2ml 샘플의 용출액을 수집하여 1M HNO3(aq) 용액으로 산성화시키고, 0.5M AgNO3(aq) 용액 2방울을 교반된 용액에 첨가하여 확인하였다. 침전물은 Cl-이온의 존재를 나타내고, 맑은 용액은 교환이 완료됨을 나타낸다. 이어서, 칼럼을 탈염수로 pH가 본질적으로 중성이 되고(pH = 6-7), 탈염수로 확인 될때까지 세정하였다. 약 9ℓ의 물이 이를 위해 요구된다(유속 15 ml/min). IER을 Erlenmeyer 플라스크로 이동시키고, 슬러리로서 유지하였다.
티오트로퓸 비카보네이트(2)의 제조:
유리 칼럼(약 110ml)을 건조 이온 교환 수지에 채우고, 이후에 탈이온화 물로 충전시켰다. 칼럼에 비카보네이트를 포화 NaHCO3 -용액(약 90g NaHCO3/ℓ)을 사 용하여 적재하였다. 약 4,5ℓ의 이 포화된 NaHCO3 -용액을 칼럼을 통해 유속 약 10ml/min으로 통과시켰다. 이후에, 칼럼을 6ℓ의 탈이온화 물(유속: 20 ml/min)로 세척하여 과량의 NaHCO3을 제거하였다. 50ml의 티오트로퓸브로마이드 용액(농도 10mg/ml)을 서서히(유속: 2 ml/min) 칼럼 상에 통과시켰다. 이후에 칼럼을 유속 5 ml/min을 사용하여 탈이온화 물로 세척하였다. 티오트로퓸비카보네이트(2)를 칼럼으로부터 용출시켜 UV-판독기를 240 nm에서 사용하여 검출하였다. 티오트로퓸비카보네이트 함유 분획을 수집하고(약 150 ml), 농도는 약 3mg/ml이고, pH는 약 6.5였다.
티오트로퓸 비카보네이트(2)를 바람직하게는 이러한 용액 형태로 저장하였다. 대안적인 물질(2)을 모든 염 형태를 제조하기 전에 새로 제조하였다. 이러한 방법을 보통 다음 실시예에 적용한다.
실시예 1: 결정성 무수 티오트로퓸 벤젠설포네이트
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 벤젠설폰산으로 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 베실레이트의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 융점: 237±3℃ (DSC);
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 1).
Figure 112008003447819-PCT00006
실시예 2: 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 트리플루오르메탄설폰산으로 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 트리플레이트의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
융점: 188±3℃ (DSC); 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 2).
Figure 112008003447819-PCT00007
실시예 3: 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 살리실산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 살리실레이트의 수화된 형태를 수득하였다. 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 3).
Figure 112008003447819-PCT00008
실시예 4: 결정성 무수 티오트로퓸 살리실레이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 살리실산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 살리실레이트의 결정성 물질을 수득하였다.
약 600mg의 결정성 티오트로퓸 살리실레이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 1-부탄올/메탄올 = 50:50의 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 195±3℃ (DSC);
표 4a는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00009
이 염의 결정 구조는 또한 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다. (참조 표 4b).
Figure 112008003447819-PCT00010
실시예 5: 결정성 무수 티오트로퓸 살리실레이트(III형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 살리실산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 살리실레이트의 결정성 물질을 수득하였다.
약 600mg의 결정성 티오트로퓸 살리실레이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 N,N-디메틸-아세트아미드(= DMA)를 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 표 5는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00011
실시예 6: 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물(IV형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 살리실산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 살리실레이트의 결정성 물질을 수득하였다. 약 600mg의 결정성 티오트로퓸 살리실레이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 용매를 실온에서 진공 챔버에서(13kPa) 온화하게 증발시켰다. 수득한 결정성 물질은 티오트로퓸 살리실레이트, IV형이고, 이는 티오트로퓸 살리실레이트의 또다른 수화된 형태이다(일수화물 II). 융점 193±3℃ DSC);
표 6는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00012
실시예 7: 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 일수화물(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 황산으로 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 하이드로겐설페이트의 수화된 형태의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 7).
Figure 112008003447819-PCT00013
실시예 8: 결정성 무수 티오트로퓸 하이드로겐설페이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 황산으로 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 하이드로겐설페이트의 수화된 형태의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
약 900mg의 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트를 2ml의 물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버(1kPa)에 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 1-부탄올/메탄올 = 50:50인 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 188±3℃ (DSC); 표 8a는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00014
이 염의 결정 구조는 또한 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다. (참조 표 8b).
Figure 112008003447819-PCT00015
실시예 9: 결정성 무수 티오트로퓸 하이드로겐설페이트(III형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 황산으로 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 하이드로겐설페이트의 수화된 형태의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
약 900mg의 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트를 2ml의 물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 아세톤을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 185±5℃ (DSC); 표 9는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00016
실시예 10: 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트 일수화물
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 인산에 채웠다. 수득한 용액을 4℃에서 냉장고에서 밤새 정치시켰다. 다음날 티오트로퓸의 디하이드로겐포스페이트의 수화된 형태의 결정을 형성하였다. 이를 여과하고, 냉 탈염수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
융점: 222±3℃ (DSC); 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 10a).
Figure 112008003447819-PCT00017
표 10b는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00018
실시예 11: 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 에탄디설폰산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 에탄디설포네이트의 수화된 형태를 수득하였다.
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 11).
Figure 112008003447819-PCT00019
실시예 12: 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 1-하이드록시-2-나프토산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 시나포에이트의 수화된 형태를 수득하였다. 융점: 170±3℃ (DSC); 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 12a).
Figure 112008003447819-PCT00020
표 12b는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00021
Figure 112008003447819-PCT00022
실시예 13: 결정성 무수 티오트로퓸 시나포에이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 1-하이드록시-2-나프토산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 시나포에이트의 분말 물질을 수득하였다.
약 500mg의 당해 티오트로퓸 시나포에이트를 아세톤/물 = 80:20인 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 디이소프로필 에테르/메탄올 = 50:50인 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). DSC에 의한 융점: 180±3℃; 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 13a).
Figure 112008003447819-PCT00023
표 13b는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00024
실시예 14: 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물(III형)
6.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 350ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 150ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하고, 150ml 물로 세척하였다. 70ml 이소프로판올 중 1.1당량의 1-하이드록시-2-나프토산을 여액에 첨가하였다. 수득한 용액으로부터 물 및 이소프로판올을 온화한 조건하에(40-50℃) 증발시켰다. 오일을 수득하기 위해, 먼저 50ml 이소프로판올에 이어 40ml 에탄올을 첨가하고, 70℃로 가열시켰다. 맑은 약간 갈색의 용액을 수득하고, 이를 목탄상에서 여과하였다. 수득한 맑은 용액을 실온에서 교반하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 현탁액을 수득하고, 결정을 여과제거하고, 소량의 냉 이소프로판올로 세척한 다음, 밤새 실온에서 건조시켰다. DSC에 의한 융점: 110±3℃(탈수화 하에서); 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다. (참조 표 14a).
Figure 112008003447819-PCT00025
표 14b는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00026
실시예 15: 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 에탄올레이트(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 적재된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 푸마르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 푸마레이트의 무정형 오일을 수득하였다. 이 물질을 이후에 에탄올로부터 다음과 같이 재결정화시켰다. 약 100mg의 염을 순수한 에탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 약 1시간 동안 완전히 용해될 때까지 유지시켰다. 용액을 여과하지 않고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 수일 후, 티오트로퓸의 푸마레이트의 에탄올을 함유하는 용매화된 형태의 결정을 형성하고, 이를 여과하여 분리하였다.
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 15).
Figure 112008003447819-PCT00027
실시예 16: 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 푸마르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 푸마레이트의 무정형 오일을 수득하였다. 이 물질을 이후에 에탄올로부터 다음과 같이 재결정화시켰다. 약 100mg의 염을 순수한 에탄올에 용해시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 약 1시간 동안 완전히 용해될 때까지 유지시켰다. 용액을 여과하지 않고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 수주 후, 티오트로퓸의 무수 푸마레이트의 대규모 결정이 형성되고, 이를 여과하여 분리하였다. 융점: 180±3℃ (DSC);
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 16a).
Figure 112008003447819-PCT00028
표 16b는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00029
실시예 17: 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트(III형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 푸마르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 푸마레이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 600mg의 무정형 티오트로퓸 푸마레이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 1-메틸-2-피롤리디논(= NMP, extra dry)을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 표 17는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00030
실시예 18: 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트(IV형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 푸마르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 푸마레이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 600mg의 무정형 티오트로퓸 푸마레이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 아세토니트릴/물 = 50:50의 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 225+3℃ (DSC); 표 18a는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00031
티오트로퓸 푸마레이트의 IV형의 단일 결정 x-선 구조 분석은 이러한 I형을 나타내고, 사실상 티오트로퓸 푸마레이트의 공-결정 2:1 염(티오트로퓸 : 카운터 이온)은 추가 mol의 푸마르산을 포함한다.
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 18b).
Figure 112008003447819-PCT00032
실시예 19: 결정성 무수 티오트로퓸 타르트레이트(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 D-타르타르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 타르트레이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 타르트레이트를 4ml의 물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 아세토니트릴/물 = 50:50의 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 180±3℃ (DSC); 표 19는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00033
실시예 20: 결정성 무수 티오트로퓸 타르트레이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 D-타르타르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 타르트레이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 타르트레이트를 4ml의 물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 에탄올을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하였다. 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 25℃의 최종 온도로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 190±3℃ (DSC);
표 20는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00034
실시예 21: 결정성 무수 티오트로퓸 타르트레이트(III형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 D-타르타르산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 타르트레이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 타르트레이트를 4ml의 물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 1-메틸-2-피롤리디온(= NMP)의 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa).
표 21는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00035
실시예 22: 결정성 무수 티오트로퓸 석시네이트
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 석신산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 석시네이트의 무정형 오일을 수득하였다.
약 600mg의 무정형 티오트로퓸 석시네이트를 아세톤/물 = 80:20의 4ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 1-부탄올을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하였다. 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 193±3℃ (DSC); 표 22는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00036
실시예 23: 결정성 무수 티오트로퓸 말로네이트
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 당해 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 말론산으로 채웠다. 염 용액을 약 15 내지 20ml로 농축시키고, 100ml 용기에서 -20℃로 냉각시키고, 냉동건조기에 최종 압력 <0.05mbar에서(밤새) 위치시켰다. 용이하게 느슨해질 수 있는 백색 플러피(fluffy) 덩어리를 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 말로네이트를 아세톤/물 = 80:20의 5ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 에틸렌 글리콜을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고,이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 30℃로 냉각시키고, 1℃/min의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 표 23는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00037
실시예 24: 결정성 티오트로퓸 말레이트 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 용매화물(I형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 L-말산으로 채웠다. 염 용액을 약 15 내지 20ml로 농축시키고, 100ml 용기에서 -20℃로 냉각시키고, 냉동건조기에 <최종 압력에서 (밤새) 위치시켰다. 용이하게 느슨해질 수 있는 백색 플러피 덩어리를 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 말레이트를 아세톤/물 = 80:20의 5ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 a N,N-디메틸-아세트아미드를 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 30℃로 냉각시키고, 1℃/min의 냉각속도로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 170±5℃ (DSC; 분해되는 경우); 이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 24).
Figure 112008003447819-PCT00038
실시예 25: 결정성 티오트로퓸 말레이트 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 용매화물(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 L-말산으로 채웠다. 염 용액을 약 15 내지 20ml로 농축시키고, 100ml 용기에서 -20℃로 냉각시키고, 냉동건조기에 최종 압력 <0.05mbar에서(밤새) 위치시켰다. 용이하게 느슨해질 수 있는 백색 플러피 덩어리를 수득하였다.
약 500mg의 무정형 티오트로퓸 말레이트를 아세톤/물 = 80:20의 5ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 NMP/메탄올 = 60:40을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 5℃/h의 냉각속도로 30℃로 냉각시키고, 냉각속도 1℃/min로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 170±5℃ (DSC; 분해되는 경우); 표 25는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00039
실시예 26: 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물(WO 02/30928에 따름)을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 옥살산으로 채웠다. 염 용액을 약 15 내지 20ml로 농축시키고, 100ml 용기에서 -20℃로 냉각시키고, 냉동건조기에 최종 압력 <0.05mbar에서(밤새) 위치시켰다. 용이하게 느슨해질 수 있는 백색 플러피 덩어리를 수득하였다.
약 800mg의 무정형 티오트로퓸 옥살레이트를 아세톤/물 = 80:20의 5ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 1,2-디메톡시에탄/ 메탄올 60:40의 30㎕의 혼합물을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 냉각속도 10℃/h로 최종 온도 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 24시간의 유지 시간 동안 정치시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa).
이 염의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절 분석으로 설명된다(참조 표 26).
Figure 112008003447819-PCT00040
실시예 27: 결정성 무수 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트(II형)
1.00g의 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 50ml의 탈염수에 25℃에서 용해시켰다. 10ml의 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 이 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 제2 당량의 5ml 비카보네이트가 부하된 IER 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기한 질산은 시험은 교환이 완료됨을 나타낸다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 슬러리를 기공 크기가 10m인 PTFE 필터로 여과하였다. 수집기 바이알을 미리 10ml의 물 중 1.1당량의 p-톨루엔설폰산으로 채웠다. 수득한 용액으로부터 물을 진공하에서 35℃ 이하로 유지되는 수욕에서 증발시켰다. 수득한 고체를 추가로 진공하에 건조시켜 티오트로퓸의 토실레이트의 무정형 오일을 수득하였다. 무정형 오일을 아세토니트릴/물(70:30)에 용해시키고, 밤새 냉동건조시켰다. 무정형 고체 물질을 수득하였다.
약 480mg의 무정형 티오트로퓸 토실레이트를 아세토니트릴/물 = 70:30의 10ml의 혼합물에 용해시켰다. 2개의 단계에서, 75㎕(40 + 35㎕)의 당해 원료 용액을 96개 웰 플레이트의 바이알 중 하나에 옮겼다. 원료 용액을 포함하는 플레이트를 진공 챔버에서(1kPa) 실온에서 24시간 동안 각 첨가 단계 동안 위치시켰다. 원료 용매를 증발시킨 후, 30㎕의 클로로포름을 당해 바이알로 첨가하였다. 모든 96개 웰 플레이트를 밀봉하고, 이후에 5℃/min의 가열속도로 50℃로 가열하고, 이때 플레이트를 추가로 30분 동안 정치하였다. 이후에, 플레이트를 냉각 속도 30℃/h로 3℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 플레이트를 1시간 동안 유지시켰다. 플레이트를 개방한 후, 고체를 용매를 실온에서 진공 챔버에서 증발시켜 수득하였다(13kPa). 융점: 140±5℃ (DSC); 표 27는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00041
실시예 28: 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트 일수화물(II형)
약 60mg의 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트(WO 05/042528에 기재된 무수물 형태 I)를 2ml의 디이소부틸 케톤에 현탁시켰다. 슬러리를 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 실온에서 진공 챔버에서(13kPa) 온화하게 증발시켰다. 수득한 결정성 물질은 티오트로퓸 메탄설포네이트이다. 티오트로퓸 메탄설포네이트 수화된 형태(일수화물)인 II형. 융점: 235±3℃ (DSC); 표 28는 이러한 형태로 수득된 X-선 분말 반사를 요약한다.
Figure 112008003447819-PCT00042

Claims (74)

  1. 화학식 2의 티오트로퓸 비카보네이트를 적합한 용매 중에 산 HX와 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 1의 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112008003447819-PCT00043
    화학식 2
    Figure 112008003447819-PCT00044
    상기 화학식에서,
    X-는 HCO3 -(=비카보네이트)가 아닌 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 임의로 치환된 알킬설포네이트, 임의로 치환된 알케닐설포네이트, 임의로 치환된 알키닐설포네이트, 임의로 치환된 사이클 로알킬설포네이트, 임의로 치환된 알킬설페이트, 임의로 치환된 알케닐설페이트, 임의로 치환된 알키닐설페이트, 임의로 치환된 사이클로알킬설페이트, 임의로 치환된 아릴설포네이트, 임의로 치환된 아릴설페이트, 임의로 치환된 헤테로사이클릴설포네이트 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고; 또는
    X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬설포네이트, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐설포네이트, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐설포네이트, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬설포네이트, 임의로 치환된 C1-C10-알킬설페이트, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐설페이트, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐설페이트, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬설페이트, 임의로 치환된 C6-C10-아릴설포네이트, 임의로 치환된 C6-C10-아릴설페이트, 임의로 치환된 헤테로사이클릴설포네이트 및 임의로 치 환된 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고; 또는
    X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 임의로 치환된 C2-C10-알케닐, 임의로 치환된 C2-C10-알키닐, 임의로 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C10-알킬설포네이트, C2-C10-알케닐설포네이트, C2-C10-알키닐설포네이트, C3-C8-사이클로알킬설포네이트, C1-C10-알킬설페이트, C2-C10-알케닐설페이트, C2-C10-알키닐설페이트, C3-C8-사이클로알킬설페이트, C6-C10-아릴설포네이트, C6-C10-아릴설페이트, 헤테로사이클릴설포네이트 및 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고; 또는
    X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환 되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X-가 할라이드, HSO4 -, H2PO4 -, 또는 C1-C10-알킬설포네이트, C2-C10-알케닐설포네이트, C2-C10-알키닐설포네이트, C3-C8-사이클로알킬설포네이트, C1-C10-알킬설페이트, C2-C10-알케닐설페이트, C2-C10-알키닐설페이트, C3-C8-사이클로알킬설페이트, C6-C10-아릴설포네이트, C6-C10-아릴설페이트, 헤테로사이클릴설포네이트 및 헤테로사이클릴설페이트로부터 선택된 음이온이고, 이들은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환되고; 또는
    X-가 R-COO-이고, 여기서, R은 수소, COOH, COO-C1-C6-알킬, 또는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 이들은 바람직하게는 할로겐, OH, =O, CN, NO2, NH2, COOH, COO-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 비-간섭 그룹에 의해 임의로 치환된 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 적합한 용매가 물 또는 유기 용매, 바람직하게는 물 또는 티오트로퓸 비카보네이트(2)를 용해시키는데 적합한 극성 유기 용매인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 적합한 용매가 양성자성 용매, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 및 물, 바람직하게는 pH 2-6인 물 뿐만 아니라, 알콜, 예를 들면, 에틸렌글리콜 및 디에틸렌글리콜, 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-피롤리디논, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 및 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 극성 유기 용매인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 티오트로퓸 비카보네이트(2) 용액이 HX로 pH 5 미만에서 처리되고, 이때 X는 본원에 기재된 의미를 가질 수 있는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 수행되는 방법.
  10. 임의로 용매화물 또는 수화물 형태인 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112008003447819-PCT00045
  11. 결정성 티오트로퓸 벤젠설포네이트, 특히 결정성 무수 티오트로퓸 벤젠설포네이트, 바람직하게는 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 벤젠설포네이트.
  12. 제11항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 10.6460(7)Å, b = 12.8410(10)Å, c = 36.605(3)Å, 및 셀 용적 = 5004.1(6)Å3인 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 벤젠설포네이트.
  13. 결정성 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트, 특히 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트, 바람직하게는 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트.
  14. 제13항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a= 12.4500(7)Å, b = 13.1090(9)Å, c = 17.9840(14)Å, β = 129.176(2)°, 및 셀 용적 = 2275.3(3)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 트리플루오로메탄설포네이트.
  15. 결정성 티오트로퓸 살리실레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물.
  16. 제15항에 있어서, 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물.
  17. 제16항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 10.8380(3)Å, b = 10.8610(3)Å, c = 12.2310(4)Å, α= 76.199(2)°, β= 71.878(2)°, γ= 74.220(2)°, 및 셀 용적 = 1297.95(7)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물.
  18. 제15항에 있어서, 고유값이 d= 4.07Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트 일수화물.
  19. 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13.273(2)Å, b = 13.865(2)Å, c = 28.042(4)Å, β= 101.98(2)°, 및 셀 용적 = 5048.1(10)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트.
  20. 고유값이 d= 5.46Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트.
  21. 고유값이 d= 3.93Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 살리실레이트.
  22. 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  23. 제22항에 있어서, 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 일수화물인 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  24. 제23항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.3750(2)Å, b = 11.6470(2)Å, c = 20.5450(5)Å, α= 91.6260(9)°, β= 95.7210(9)°, γ=91.8520(12)°, 및 셀 용적 = 2229.85(8)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트 일수화물.
  25. 제22항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 8.0390(2)Å, b = 15.989(1)Å, c = 33.190(2)Å, β= 90.265(2)°, 및 셀 용적 = 4266.0(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  26. 제22항에 있어서, 고유값이 d= 3.95Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  27. 제22항에 있어서, 고유값이 d= 3.89Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  28. 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트, 특히 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트 일수화물.
  29. 제28항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 22.6740(17)Å, b = 6.6690(9)Å, c = 15.061(3)Å, β= 96.476(8)°, 및 셀 용적 = 2262.9(6)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 디하이드로겐포스페이트 일수화물.
  30. 제28항에 있어서, 고유값이 d= 4.22Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 하이드로겐설페이트.
  31. 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트, 특히 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물, 바람직하게는 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물.
  32. 제31항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.2700(8)Å, b = 12.8920(3)Å, c = 22.579(2)Å, α= 103.876(3)°, β= 93.620(4)°, γ= 90.327(5)°, 및 셀 용적 = 2613.8(4)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 디티오트로퓸 에탄디설포네이트 수화물.
  33. 결정성 티오트로퓸 시나포에이트.
  34. 제33항에 있어서, 일수화물인 결정성 티오트로퓸 시나포에이트.
  35. 제34항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13.5460(16)Å, b = 16.491(3)Å, c = 13.263(2)Å, β = 100.51(2)°, 및 셀 용적 = 2913.0(7)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포 에이트 일수화물.
  36. 제34항에 있어서, 고유값이 d= 4.12Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물.
  37. 제34항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 13. 2470(6)Å, b = 11.3590(6)Å, c = 20.9500(7)Å, β= 118.229(4)°, 및 셀 용적 = 2777.5(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물.
  38. 제34항에 있어서, 고유값이 d= 4.42Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트 일수화물.
  39. 제33항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 15.9650(4)Å, b = 13.2330(3)Å, c = 14.1810(5)Å, β = 111.781(2)°, 및 셀 용적 = 2782.06(14)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트.
  40. 제33항에 있어서, 고유값이 d= 6.55Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 시나포에이트.
  41. 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  42. 제41항에 있어서, 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 에탄올 용매화물인 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  43. 제42항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 15.3830(7)Å, b = 16.8490(7)Å, c = 20.0900(12)Å, 및 셀 용적 = 5207.1(4)Å3인 사방정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트 에탄올레이트.
  44. 제40항에 있어서, 무수물인 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  45. 제44항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 7.4980(3)Å, b = 9.4900(4)Å, c = 17.0110(7)Å, α= 102.125(2)°, β= 96.182(2)°, γ= 99.289(2)°, 및 셀 용적 = 1155.27(8)Å3인 삼사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 푸마레이트.
  46. 제44항에 있어서, 고유값이 d= 4.70Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  47. 제44항에 있어서, 고유값이 d= 4.54Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  48. 제44항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 9.6910(2)Å, b = 14.5710(4)Å, c = 18.1580(4)Å, β = 116.781(2)°, 및 셀 용적 = 2289.01(9)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  49. 제44항에 있어서, 고유값이 d= 4.80Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 푸마레이트.
  50. 결정성 티오트로퓸 말레이트.
  51. 제50항에 있어서, L-말레이트인 결정성 티오트로퓸 말레이트.
  52. 제51항에 있어서, N,N-디메틸아미드(= DMA)를 포함하는 용매화된 형태인 결정성 티오트로퓸 말레이트.
  53. 제52항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 7.4670(5)Å, b = 14.4950(9)Å, c = 14.0490(14)Å, β= 100.095(2)° 및 셀 용적 = 1497.0(2)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 L-말레이트 DMA 용매화물.
  54. 제51항에 있어서, 1-메틸-2-피롤리디논(= NMP)을 포함하는 용매화된 형태인 결정성 티오트로퓸 말레이트.
  55. 제54항에 있어서, 고유값이 d= 6.47Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 L-말레이트 NMP 용매화물.
  56. 결정성 티오트로퓸 석시네이트.
  57. 제56항에 있어서, 고유값이 d= 4.73Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 석시네이트.
  58. 결정성 티오트로퓸 말로네이트, 바람직하게는 결정성 무수 티오트로퓸 말로네이트.
  59. 제58항에 있어서, 고유값이 d= 6.67Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 말로네이트.
  60. 결정성 티오트로퓸 타르트레이트.
  61. 제60항에 있어서, 고유값이 d= 4.41Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트.
  62. 제60항에 있어서, 고유값이 d= 4.88Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트.
  63. 제60항에 있어서, 고유값이 d= 5.04Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 타르트레이트.
  64. 결정성 티오트로퓸 옥살레이트, 특히 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물, 바람직하게는 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물.
  65. 제64항에 있어서, 단일 결정 X-선 구조 분석으로 측정하여 파라미터 a = 11.4540(4)Å, b = 10.0620(4)Å, c = 20.2480(9)Å, β = 95.969(2)°, 및 셀 용 적 = 2320.93(16)Å3인 단사정계 기본셀인 것을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 옥살레이트 이수화물.
  66. 고유값이 d= 5.08Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 무수 티오트로퓸 p-톨루엔설포네이트.
  67. 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트 일수화물, 특히 고유값이 d= 4.47Å인 X-선 분말 다이어그램을 특징으로 하는 결정성 티오트로퓸 메탄설포네이트 일수화물.
  68. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염의 호흡기 병 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  69. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염의 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 사용하는 중독의 말초 증상 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  70. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염의 미주신경반사의 장기간 지속되는 차단을 유도하는 마취 예비투약용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  71. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염의 위장관의 연축 및 과잉유동성 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  72. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염의 증식성 과정의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  73. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  74. 제11항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 따른 티오트로퓸 염을, 베타미메틱, EGFR 억제제, PDEIV-억제제, 스테로이드, 및 LTD4 길항제로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 배합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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