DE3546218A1 - Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel - Google Patents
Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Azoniaspironortropanolestern sowie neue Azoniaspironortropanolester
und pharmazeutische Mittel, die
diese Verbindungen enthalten.
Azoniaspironortropanderivate werden aufgrund ihrer ausgezeichneten
spasmolytischen Eigenschaften in der
Pharmazie häufig angewandt. Diese Verbindungen werden
ausgehend von dem natürlich vorkommenden Tropin hergestellt,
wobei die bekannten Verfahren jedoch umständlich,
zeitraubend und aufgrund der geringen Ausbeute
kostspielig sind.
Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten erfolgt
üblicherweise gemäß folgendem Reaktionsschema:
In diesem Schema bedeutet R′ den Rest einer Carbonsäure
und A eine Aminoschutzgruppe.
Die oxidative Demethylierung von Tropin zu Nortropin
(Stufe a) ist von S. P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75,
3204 (1953) beschrieben. Dieses Verfahren, das mit einer
übersättigten Tropinlösung bei 15°C und mit einer Reaktionszeit
von 4 bis 7 Tagen erfolgt, ist jedoch nicht in
technischem Maßstab durchführbar, da unter diesen Reaktionsbedingungen
die für die Reaktion nötige Tropinkonzentration
nicht stabil gehalten werden kann, weil das
Tropin spontan ausfällt und damit der Weiterreaktion
entzogen wird. Auch eine Homogenisierung des ausgefallenen
Tropins, beispielsweise durch einen Inline-Homogenisator,
brachte keine spürbare Verbesserung.
Es ist auch bekannt, die Demethylierung durch Austausch
der Methylgruppe gegen eine N-Alkoxycarbonylgruppe und
anschließender Hydrolyse des Alkoxycarbamats durchzuführen
(J. C. Kirn, Org. Prep. Proc. Int., 9, 1-4 (1977).
Im Falle von 8-Ethoxycarbonylnortropin beträgt die
beste in der Literatur zu findende Ausbeute an Nortropin
16%, bezogen auf Tropin (G. Kraiss, K. Nador, Tetr. Lett.,
1971, S. 7, 8). Später wurde sogar berichtet, daß die
saure oder alkalische Spaltung von 8-Ethoxycarbonylnortropin
nicht möglich sei (T. A.Monzka, J. D. Matiskella,
R. A.Partyka, Tetr. Lett., 1974 S. 1325-1327).
Die Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten durch
Quaternisierung und Veresterung bzw. durch die umgekehrte
Reaktionsfolge ist aus der DE-PS 11 94 422 und
aus Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967) bekannt
(Stufe b und c bzw. Stufe b′ und c′). Die Hydroxygruppe
des Nortropins bzw. der entsprechenden Azoniaspiroverbindungen
wird dabei durch Umsetzung mit den
entsprechenden Säurechloriden verestert, wobei die OH-Gruppe
von Hydroxycarbonsäuren und ggf. die NH-Gruppe
des Nortropins geschützt sein muß. Der Nachteil der
in dieser Publikationen beschriebenen Verfahren liegt
in der schlechten Ausbeute, wobei die Veresterung des
Nortropins (Stufe b′) und die anschließende Umsetzung
mit einem Dihalogenid (Stufe c′) zudem zwei weitere
Reaktionsschritte erfordert. Aus Chem. Ber. 95,
1284-1297 (1962) ist seit langem bekannt, als Reagens
zur Veresterung von Alkoholen Säureimidazolide zu verwenden.
Insbesondere die DE-OS 20 03 680 beschreibt
die Umsetzung von Benzilsäureimidazolid mit Alkoholen
oder Thioalkoholen, die eine tertiäre Aminogruppe
enthalten.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein in technischem
Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung
von Azoniaspironortropanolester zu schaffen, das es
erlaubt, diese Verbindungen in einfacher Weise mit
guter Ausbeute herzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich
Azoniaspironortropanolester in guter Ausbeute herstellen
lassen, wenn man die Dimethylierung von
Tropin in Gegenwart eines C1-C3-Chloralkans, das
eine CCl3-Gruppe aufweist, durchführt, das so erhaltene
Nortropin mit Dihalogeniden in Gegenwart von
Aminen alkyliert und die entsprechende Azoniaspiroverbindung
durch Umsetzung mit einem Säureimidazolid
in Gegenwart eines Katalysators verestert.
Das Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern
der allgemeinen Formel I:
worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:
a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl-, Aryl- oder Alkoxygruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
b) einen Alkenylenrest der allgemeinen Formel: worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylenrest bedeuten, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
c) einen Azaalkylenrest der allgemeinen Formel: worin R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
d) einen Oxaalkylenrest der allgemeinen Formel:
R einen der folgenden Reste bedeutet:
a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl-, Aryl- oder Alkoxygruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
b) einen Alkenylenrest der allgemeinen Formel: worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylenrest bedeuten, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
c) einen Azaalkylenrest der allgemeinen Formel: worin R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
d) einen Oxaalkylenrest der allgemeinen Formel:
-(CH2) n -O-(CH2) n -
worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
e) einen Epoxylalkylenrest der Formel f) einen o-Phenylenrest der allgemeinen Formel: g) einen peri-Naphthylenrest der allgemeinen Formel: und
h) einen 2,3-Chinoxalinenrest der allgemeinen Formel: wobei in den Formeln f) bis h) die Reste X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkoyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und diese gerade oder verzweigt sein können,
und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen, und
c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C1-C3-Chloralkan, das mindestens eine CCl3-Gruppe aufweist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu 8-Alkoxycarbonylnortropin umsetzt und diese in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
B) das so erhaltene Nortropin der Formel III: in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
e) einen Epoxylalkylenrest der Formel f) einen o-Phenylenrest der allgemeinen Formel: g) einen peri-Naphthylenrest der allgemeinen Formel: und
h) einen 2,3-Chinoxalinenrest der allgemeinen Formel: wobei in den Formeln f) bis h) die Reste X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkoyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und diese gerade oder verzweigt sein können,
und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen, und
c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C1-C3-Chloralkan, das mindestens eine CCl3-Gruppe aufweist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu 8-Alkoxycarbonylnortropin umsetzt und diese in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
B) das so erhaltene Nortropin der Formel III: in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
A - R - A
worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und
C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators verestert,
n kann in obigen Resten gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise wird in obigen Resten n so gewählt, daß sich ein 5- bis 6gliedriger Ring ergibt.
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und
C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators verestert,
n kann in obigen Resten gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise wird in obigen Resten n so gewählt, daß sich ein 5- bis 6gliedriger Ring ergibt.
Das Anion A⊖ ist insbesondere ein Halogenidion, wie
Chlorid, Bromid oder Jodid, Phosphat, Sulfat oder
Nitrat.
Beispiele für den Rest R sind:
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Alkylreste
(einschließlich derjenigen in Alkoxy-, Acyl-,
Alkylaminogruppen u. dgl.) geradkettig oder verzweigt
sein, umfassen 1-18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
1-6 und am bevorzugtesten 1-4 Kohlenstoffatome.
Geeignete Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl,
i-Propyl, n-Butyl, Hexyl, Lauryl, Stearyl.
Bevorzugte Acylreste sind Acetyl oder Benzoyl.
D) und für den Fall, das der Rest R eine oder mehrere definische
Doppelbindungen im Azoniumring nach Durchlaufen der Stufen B
und/oder C enthält, diese ungesättigten Verbindungen in
einem polaren Lösungsmittel mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators
zu den entsprächenden gesättigten Verbindungen
hydriert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
erhält, in der R die Bedeutung eines Restes wie a) hat.
Diese Verfahrensstufe ermöglicht die Demethylierung von
Tropin auch in technischem Maßstab und ergibt Nortropin
in, im Vergleich zum Stand der Technik, beträchtlich
höherer Ausbeute. Dabei sind zwei Verfahrensvarianten anwendbar,
nämlich die oxidative Demethylierung und die
Carbamatmethode.
Die Vorteile der oxidativen Methode beruhen auf der Verwendung
eines C1-C3-Chloralkans mit wenigstens einer CCl3-Gruppe,
das in der wäßrigen Phase fein dispergiert ist.
Geeignete Chloralkane sind beispielsweise 1,1,1-Trichlorethan
und 1,1,1-Trichlorpropan, vorzugsweise Chloroform.
Die Menge an Chloralkan liegt im Bereich von 1-10 Vol.-%,
vorzugsweise 1-5 Vol.-% und am bevorzugtesten 2-4 Vol.-%.
Für die Demethylierung kann man jedes üblicherweise zu
diesem Zweck verwendete Oxidationsmittel einsetzen, vorzugsweise
kommt jedoch Kaliumhexacyanoferrat III zum Einsatz.
Das Verfahren kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt
werden, beispielsweise im Bereich von 0°C bis 100°C,
vorzugsweise arbeitet man jedoch bei einer Temperatur von
20-30°C. Nach beendeter Reaktion wird das Produkt im
Gegenstrom extrahiert, vorzugsweise mit dem für die Demethylierung
verwendeten Lösungsmittel.
Die oxidative Methode bringt eine beträchtliche Zeitersparnis
gegenüber dem bekannten Verfahren mit sich, was
die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens
zusätzlich erhöht.
Vorzugsweise arbeitet man jedoch nach der Carbamatmethode. Zu
diesem Zweck bringt man Tropin in einem inerten Lösungsmittel
mit einem 4 bis 6fachen Überschuß an einem Chlorameisensäureester,
im allgemeinen Chlorameisensäureethylester,
zur Reaktion. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorzugsweise
einen chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere
Chloroform. Man führt die Reaktion in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise Alkalimetallcarbonate
oder -bicarbonate, durch. Man arbeitet bei
erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von
40-80°C.
Das so erhaltene 8-Alkoxycarbonylnortropin wird nach weitgehendem
Abdestillieren des Lösungsmittels mit einer Base
in wäßriger Lösung hydrolysiert. Als Base verwendet man
vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, vorzugsweise
mit einem 16 bis 20fachen Überschuß.
Das Nortropin wird aus der wäßrigen Reaktionsmischung,
wie oben für die oxidative Demethylierung beschrieben,
extrahiert.
Gemäß dem Verfahren der Stufe A läßt sich Nortropin,
insbesondere nach der Carbamatmethode, in nahezu
quantitativer Ausbeute gewinnen.
Das in Stufe A anfallende rohe Nortropin kann in Stufe B
ohne weitere Reinigung, für die gemäß dem Stand der
Technik eine 48 stündige kontinuierliche Extraktion
und Kristallisation mit Diethyläther erforderlich ist,
in Stufe B eingesetzt werden. Es wurde nämlich überraschenderweise
gefunden, daß das in dem rohen Nortropin
noch als Verunreinigung vorhandene Tropin unter den
Reaktionsbedingungen der Stufe B nicht quaternisiert
wird.
Die für die Quaternisierung des Nortropins geeigneten
Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Chloroform
oder Chloroform/Acetonitril. Mit Dihalogeniden in
Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen fallen
nach ein- bis mehrtägiger Reaktion bei Raumtemperatur
die entsprechenden Azoniaspiroverbindungen in reiner
Form und mit hoher Ausbeute an. Vorzugsweise arbeitet
man in wasserfreier Lösung und setzt Nortropin, Amin
und Dihalogenid in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 4 ein.
Wie bereits erwähnt, ist das in guter Ausbeute anfallende
Produkt von hoher Reinheit, so daß eine weitere
Reinigungsoperation entfallen kann.
Für diese Umsetzung geeignete sekundäre Amine sind beispielsweise
Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin,
Dicyclohexylamin und dergleichen. Geeignete tertiäre
Amine sind Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin,
Chinolin und dergleichen. Bevorzugt ist Diethylamin.
Sowohl die aus Stufe B erhaltenen Azoniaspiroverbindungen
als auch die Carbonsäureimidazolide
sind in dem für derartige Umsetzungen üblicherweise
verwendeten wasserfreien, dipolar aprotischen
Lösungsmitteln, wie Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran oder dergl. im allgemeinen
schlecht löslich. Versucht man die damit verbundenen
Probleme in üblicher Weise durch Erhöhen der Reaktionstemperatur
zu überwinden, so sind die daraus resultierenden
Produkte mit einem hohen Anteil an Nebenprodukten
verunreinigt. Insbesondere reagieren Carbonsäureimidazolide,
welche eine ungeschützte Hydroxygruppe
aufweisen, bei erhöhter Temperatur mit sich
selber.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel V
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators auch
in den oben erwähnten wasserfreien, dipolar aprotischen
Lösungsmitteln durchführen kann, indem man die Reaktionspartner
in Suspension zur Reaktion bringt. Der
Vorteil dieses Verfahren liegt darin, daß die freie
Hydroxygruppe in den Carbonsäureimidazoliden nicht
geschützt werden muß und daß das Reaktionsprodukt aus
den oben erwähnten Lösungsmitteln ausfällt und deshalb
in einfacher Form isoliert werden kann. Das Reaktionsprodukt
ist nicht, wie zu erwarten wäre, durch
einen der in fester Form der Reaktion zugeführten
Reaktanden verunreinigt. Darüber hinaus verläuft die
Reaktion unter so milden Bedingungen, daß keine auf
die Anwesenheit der quartären Ammoniumgruppe zurückzuführende
Fragmentierungs- und Eliminierungsreaktionen
ablaufen. Es können deshalb auch keine entsprechenden
Nebenprodukte entstehen.
Als vorteilhafter Katalysator für dieses Verfahren
hat sich 4-(Dimethylamino)-pyridin erwiesen. Diese
Verbindung kommt in Mengen von 1 bis 30 Mol %, bezogen
auf Benzilsäureimidazolid, vorzugsweise 5 bis 10 Mol %,
zum Einsatz.
Als Lösungsmittel verwendet man die bereits oben erwähnten,
wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel.
Man führt die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei 60 bis 80°C, durch.
Die Herstellung der bei dieser Umsetzung verwendeten
Carbonsäureimidazolide erfolgt in an sich bekannter
Weise durch Umsetzung von N,N-Carbonyldiimidazol mit
den entsprechenden Carbonsäuren in trockenem Dichlormethan.
Da bei der Quaternisierung nach Stufe B) mit den an der
Doppelbindung substituierten Dihalogeniden, beispielsweise
mit cis-1,4-Dichlorbuten, eine viel größere Reaktionsgeschwindigkeit
erzielt wird, wie z. B. von 18 Tagen auf 1 Stunde,
kann es von Vorteil sein, zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R die Bedeutung
eines Restes wie a) hat, beispielsweise Benziloyloxynortropan-
8-spiro-1′-pyrrolidiniumsalze, den Weg über die entsprechenden
ungesättigten Verbindungen mit anschließender
katalytischer Hydrierung, entweder nach Durchlaufen der
Stufe B) oder der Stufen B) und C), zu wählen.
Die Hydrierung der ungesättigten Verbindungen wird in einem
polaren Lösungsmittel wie Wasser oder mit einem Alkohol mit
1 bis 4 C-Atomen, eine besondere Ausführungsform hierfür
ist Methanol, in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators
Platindioxyd oder Paladium auf Aktivkohle durchgeführt.
Bei Verwendung eines ungesättigten Halogenides wird bei der
Quaternisierung ein wesentlich geringerer Überschuß an Dihalogeniden
verwendet. Das vorzugsweise vorbezeichnete Molverhältnis
Nortropin, Amin und Dihalogenid 1 : 2 : 4 bei
der Stufe B) kann dann auf 1 : 2 : 2 gebracht werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen
Formel I:
worin R, R6, R7 und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete spasmolytische
Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische
Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen
Trägern und/oder Zusatzstoffen enthalten.
Stufe A: Demethylierung von Tropin zu Nortropin.
In einem 300 l-Rührkessel mit aufgesetztem Rückflußkühler
löst man 1,9 kg Tropin (97%ig, entsprechend
1,843 kg Reinsubstanz, entsprechend 13 Mol) in 240 l
Chloroform und rührt 5,7 kg Natriumhydrogencarbonatpulver
und 5,3 l Ethylchlorformiat (≦λτ 98%ig,
entsprechend 6,0 kg, entsprechend 55,7 Mol) ein.
Man erhitzt zum Sieden und danach weiter 2 h unter
Rückfluß. Der Fortgang der Reaktion wird mittels
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60; Dimethylformamid/
Diethylamin/Ethanol/Ethylacetat: 5 : 10 : 30 : 60)
verfolgt. Man filtriert das noch heiße Reaktionsgemisch
und destilliert das Chloroform ab. Zum Rückstand
gibt man eine Lösung von 18 kg Kaliumhydroxid (85%ig)
in 90 l Wasser. Man erhitzt zum Sieden und danach
noch weitere 9 h unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung
wird dann mit einer Karr-Kolonne mit Chloroform
extrahiert. Extraktionsbedingungen: "stationäre"
Phase ist die leichte Phase (Kalilaugelösung), die mit
ca. 14 l/h gefördert wird. Dispergierte Phase ist
die schwere Phase (Chloroform), die mit ca. 35-40 l/h
gefördert wird. Schüttelfrequenz: 200 Hübe/min.
Temperatur: 26-28°C.
Temperatur: 26-28°C.
Auf diese Weise wird das gebildete Nortropin nahezu
quantitativ aus der Kalilaugelösung extrahiert.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
ohne weitere Reinigung in Stufe B eingesetzt.
Man erhält 1,876 kg Nortropin mit einem Gehalt (HPLC:
µ-Bondapack C18-Säule; Fließmittel: Methanol/Wasser: 1 : 9
mit PIC-B7) von 87%. Dies entspricht 1,632 kg reinem
Nortropin entsprechend einer Ausbeute von 98%.
Stufe B: 3α-Hydroxynortropan-8-spiro-1′-pyrrolidinium-chlorid.
Die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches muß auf reines
Nortropin bezogen werden. Das Mol-Verhältnis
Nortroptin : Diethylamin : 1,4-Dichlorbutan muß genau 1 : 2 : 4
sein.
Man löst das aus Stufe A erhaltene rohe Nortropin (1,186 kg
entsprechend 1,632 kg Reinsubstanz entsprechend
12,85 Mol) in 52 l N,N-Dimethylformamid und gibt 2,665 l
Diethylamin (1,876 kg; 25,7 Mol) zu. Man läßt die Reaktionsmischung
18 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig
trockenem Acetonitril gewaschen und im Vakuumtrockenschrank
bei 50°C getrocknet. Man erhält 2,25 kg (80%,
bezogen auf in der ersten Stufe eingesetztes Tropin)
reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 250°C.
Stufe C: Trospiumchlorid [(3α-Benziloyloxy-nortropan-
8-spiro-1′-pyrrolidinium)-chlorid]
a) Benzilsäureimidazolid
Unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit löst man 1,944 kg
N,N-Carbonyldiimidazol (12 Mol) ind 19,2 l trockenem
Dichlormethan. Unter Rühren gibt man bei 15-20°C
innerhalb von 6 min 2,736 kg trockene Benzilsäure
(12 Mol) zu. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dabei
geht die Benzilsäure zunächst in Lösung, bald darauf
beginnt sich das Benzilsäureimidazolid in fester
Form abzuscheiden. Man saugt ab und wäscht mit 0,8 l
trockenem Dichlormethan. Man erhält 2,4 kg Benzilsäureimidazolid.
b) Herstellung der Titelverbindung
In einem 300 l-Rührkessel suspendiert man 1,3 kg der
gemäß Stufe B erhaltenen Verbindung in 230 l absolutem
Acetonitril und erwärmt auf 78°C. Dazu gibt man
eine Lösung von 74,0 g 4-(Dimethylamino)-pyridin in
2 l absolutem Acetonitril. Dazu gibt man in drei Portionen
im Abstand von je 30 min bei 78°C eine
Suspension von 2,086 kg Benzilsäureimidazolid in
9,0 l absolutem Acetonitril. Anschließend rührt man
bei 78°C, bis von der ersten Benzilsäureimidazolidzugabe an
eine Gesamtreaktionszeit von 4 h erreicht ist.
Man kühlt auf 20°C und rührt über Nacht weiter. Die
gebildete Suspension wird abgesaugt und mit etwas
Acetonitril gewaschen. Der Rückstand sowie durch Einengen
der Mutterlauge gewonnenes weiteres Produkt
(insgesamt 2,14 kg) werden aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1,78 kg (70%) reines Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 258-263°C (Zersetzung).
FD-MS : m/e = 392 (Molekülkation)
IR (KBr): γ = 3150, 1735, 1498, 1452, 747
FD-MS : m/e = 392 (Molekülkation)
IR (KBr): γ = 3150, 1735, 1498, 1452, 747
Stufe B: 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-
chlorid
In eine Lösung aus 635 mg (5 mMol) Nortropin in 9,5 ml
N,N-Dimethylformamid werden 1,05 ml Diethylamin (10 mMol)
und 1,05 ml (10 mMol) cis-1,4-Dichlorbuten-2 eingerührt.
Nach 1 Stunde wird das reine kristalline Produkt abgesaugt.
Die Mutterlauge wird mit Ethylacetat versetzt bis zu beginnenden
Trübung, um weiteres Produkt zu gewinnen. Die
Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.
Ausbeute: 984 mg (91%).
Fp: 204°C.
FD-MS: m/e = 180 (Molekülkation)
IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0):
δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,90 (2H; H-3′, H-4′).
Ausbeute: 984 mg (91%).
Fp: 204°C.
FD-MS: m/e = 180 (Molekülkation)
IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0):
δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,90 (2H; H-3′, H-4′).
Stufe C: 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-
(3′-pyrrolinium)-chlorid
530 mg (2,4 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-
(3′-pyrrolinium)-chlorid werden in 353 ml absolutem
Aceton suspendiert und mit 14 mg (0,12 mMol) 4-Dimethylamino-
pyridin und 678 mg (2,4 mMol) Benzilsäureimidazolid
im Autoklaven 23 h bei 70°C gerührt.
Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen auf Raumtemperatur
aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wird
abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen.
Ausbeute: 650 mg (62%).
Fp: 267°C.
FD-MS: m/e = 390 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 und 4,37, (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,24 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3′, H-4′), 7,44 (10H: aromat. Protonen d. Benzilsäure).
Ausbeute: 650 mg (62%).
Fp: 267°C.
FD-MS: m/e = 390 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm-1.
1H-NMR (90 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 und 4,37, (je 2H; H-2′ und H-5′), 5,24 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3′, H-4′), 7,44 (10H: aromat. Protonen d. Benzilsäure).
Stufe D: Überführung von 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-
spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid in 3α-Benziloyloxy-
nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidinium-chlorid
500 mg 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-
chlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und nach
Zugabe einer Spatelspitze Platindioxid bei Normaldruck
und bei 25°C Temperatur bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Die Hydrierung erfolgt in einer Standard-Apparatur,
wie sie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. IV/1c, Georg Thieme Verlag
Stuttgart, New York, 1980, S. 33-39, dargestellt ist.
Nach Abfiltrieren des Platins wird unter Vakuum zur Trockne
gezogen. Die Umsetzung ist nach 1H-NMR-Spektroskopie quantitativ.
Die Umkristallisation wird durchgeführt, wie in
Beispiel 1, Stufe C, dargestellt.
1) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-2′-isoindolinium-chlorid
1,27 g (10 mMol) Nortropin werden in 7 ml Chloroform
gelöst und mit 1,46 g (20 mMol) Diethylamin und 7 g
(40 mMol) 1,2-Bis-(chlormethyl)-benzol versetzt.
Die klare Reaktionslösung wird 24 h bei Raumtemperatur
verschlossen stehen gelassen. Dann wird auf die
Hälfte eingeengt und mit Ethylacetat versetzt, um
die Kristallisation einzuleiten. Die Kristalle werden
abgesaugt und aus Isopropanol/Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 1 g (38%).
Fp: 245-247°C.
FD-MS: m/e = 230 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 und 4,99 (4H; H-1′ und H-3′), 7,47 (4H; H-4′ bis H-7′).
Ausbeute: 1 g (38%).
Fp: 245-247°C.
FD-MS: m/e = 230 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 und 4,99 (4H; H-1′ und H-3′), 7,47 (4H; H-4′ bis H-7′).
2)3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
1,33 g (15 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-iso-
indoliniumchlorid werden in 210 ml absolutem
Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Unter
Rühren werden zunächst 62 mg (0,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin,
dann innerhalb von 2,5 h portionsweise
3,2 g (11,5 mMol) Benzilsäureimidazolid eingerührt.
Es wird 5,5 h bei 78°C nachgerührt, dann
auf 22°C abgekühlt und über Nacht weitergerührt.
Die Lösung wird auf 1/4 des Volumens eingeengt und
das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zum
Kristallisieren gebracht.
Ausbeute: 1,3 g (54%).
Fp: 263-265°C.
FD-MS: m/e = 440 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 und 4,96 (4H; H-1′ und H-3′), 5,32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H; H-4′ bis H-7′ und aromat. Protonen der Benzilsäure).
Ausbeute: 1,3 g (54%).
Fp: 263-265°C.
FD-MS: m/e = 440 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 und 4,96 (4H; H-1′ und H-3′), 5,32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H; H-4′ bis H-7′ und aromat. Protonen der Benzilsäure).
1) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid
In eine Lösung von 7,2 g (56,6 mMol) Nortropin und
70 ml Chloroform werden 11,8 ml (113,2 mMol) Diethylamin
und 26,6 ml (226,5 mMol) 2,2′-Dichlordiethylether
eingerührt. Die klare Reaktionslösung wird
3 Tage verschlossen bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das ausgeschiedene Öl-Kristall-Gemisch wird
homogenisiert und über Nacht bei 0°C durchkristallisiert.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig
Chloroform gewaschen und 2 h unter Vakuum bei 40 °C
getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge und Behandeln
mit Ethylacetat wird zusätzliche Substanz
gewonnen.
Ausbeute: 12,5 g (95%).
Schmp: 274-276°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 198 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3320, 892 cm-1
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,00 (2H; H-6a, H-7a), 2,22-262 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 und 3,65 (4H; H-2′ und H-6′), 4,01 und 4,08 (4H; H-2′ und H-6′), 4,18 (1H; H-3), 4,22 (2H; H-1 und H-5).
Ausbeute: 12,5 g (95%).
Schmp: 274-276°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 198 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3320, 892 cm-1
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,00 (2H; H-6a, H-7a), 2,22-262 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 und 3,65 (4H; H-2′ und H-6′), 4,01 und 4,08 (4H; H-2′ und H-6′), 4,18 (1H; H-3), 4,22 (2H; H-1 und H-5).
2) 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid
7,5 g (32 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-4′-
morpholiniumchlorid werden in 650 ml absolutem
Acetonitril suspendiert und mit 0,587 g (4,8 mMol)
4-(Dimethylamino)-pyridin versetzt. Bei 79°C werden
unter Rühren 26 g (92,8 mMol) Benzilsäureimidazolid
portionsweise innerhalb 3 h zugegeben. Man läßt das
Reaktionsgemisch 7 Tage bei Raumtemperatur stehen und
saugt dann das reine kristalline Produkt ab. Die
Kristalle werden 2 h bei 40°C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,4 g (60%).
Schmp: 225°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 408 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 und 3,64 (4H; H-2′ und H-6′), 3,99 und 4,04 (4H; H-3′ und H-5′), 4,09 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; aromat. Protonen der Benzilsäure).
Ausbeute: 8,4 g (60%).
Schmp: 225°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 408 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 und 3,64 (4H; H-2′ und H-6′), 3,99 und 4,04 (4H; H-3′ und H-5′), 4,09 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; aromat. Protonen der Benzilsäure).
1) 3α-Hydroxy-notropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′-b]-
chinoxaliniumbromid
In eine Lösung aus 5,57 g (43,6 mMol) Nortropin und
100 ml Chloroform werden 4,58 ml (43,6 mMol) Diethylamin
und 13,85 g (43,6 mMol) 2,3-Bis-(brommethyl)-chinoxalin
eingerührt. Das warmgewordene
Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt, wobei
das Produkt in kristalliner Form anfällt. Es wird
abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und 22 h bei
55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11,1 g (71%).
Schmp: 283°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 282 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm-1.
1H-NMR: (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 und H-5), 4,31 (1H; H-3), 5,21 und 5,41 (je 2H; H-2′ und H-5′), 7,94-8,05 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,11-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
Ausbeute: 11,1 g (71%).
Schmp: 283°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 282 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm-1.
1H-NMR: (250 MHz, D2O, δ-Werte bezogen auf TSP = 0): 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 und H-5), 4,31 (1H; H-3), 5,21 und 5,41 (je 2H; H-2′ und H-5′), 7,94-8,05 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,11-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
2) 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-
[3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid
5 g (1,39 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-1′-
pyrrolidino-[3′,4′-b]-chinoxaliniumbromid werden in
13 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 100 ml trockenem
Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 0,26 g
(2,09 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C
erwärmt. Unter kräftigem Rühren werden in Abständen
von je 30 min 7,74 g (27,8 mMol) Benzilsäureimidazolid
in drei Portionen zugegeben. Man rührt
weiter 2,5 h bei 78°C. Das Reaktionsgemisch wird
auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand
wird verworfen. Das Filtrat wird bei ca. 0,2 mbar
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit
500 ml siedendem Isopropanol extrahiert und heiß
filtriert. Der Filterrückstand wird verworfen. Das
Filtrat wird auf 200 ml eingeengt. Das Produkt
kristallisiert bei Raumtemperatur über Nacht aus. Es
wird abgesaugt, mit kalten Isopropanol gewaschen und
2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,5 g (44%).
Schmp: 205°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 492 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H-2′, H-5′), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H: Benzilsäure-Protonen), 7,84-7,97 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,07-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
Ausbeute: 3,5 g (44%).
Schmp: 205°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 492 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H-2′, H-5′), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H: Benzilsäure-Protonen), 7,84-7,97 (2H; Chinoxalin-o-Protonen), 8,07-8,22 (2H; Chinoxalin-m-Protonen).
1) In eine Lösung aus 1,62 g (12,7 mMol) Nortropin und
75 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,33 ml (12,7 mMol)
Diethylamin und 4 g (12,7 mMol) 1,8-Bis-(brommethyl)-naphthalin
eingerührt. Aus dem leicht warm gewordenen
Reaktionsgemisch kristallisiert das Produkt innerhalb
von 2 h aus. Es wird abgesaugt, mit wenig N,N-Dimethylformamid
gewaschen und 2 h bei 55°C im Vakuum
getrocknet.
Ausbeute: 3,5 g (76%).
Schmp: 330°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 280 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 1604, 1512 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5,01 und 5,16 (4H; H-1′ und H-3′), 7,51-7,64 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Ausbeute: 3,5 g (76%).
Schmp: 330°C (Zers.).
FD-MS: m/e = 280 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3410, 1604, 1512 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD - 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5,01 und 5,16 (4H; H-1′ und H-3′), 7,51-7,64 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
2) 3α-Benziloyloxy-notropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-
phenolenium)-bromid
2,95 g (8,2 mMol) 3α-Hydroxy-nortropan-8-spiro-2′-
(2′-aza-3H-phenolenium)-bromid werden in 1660 ml
trockenem Acetonitril und 160 ml trockenem N,N-Dimethylformamid
suspendiert. Nach Zugabe von 152 mg
(1,2 mMol) 4-Dimethylaminopyridin wird auf 78°C erwärmt.
Unter kräftigem Rühren werden in Abständen
von je 30 min 4,56 g (16,4 mMol) Benzilsäureimidazolid
in drei Portionen zugegeben. 2,5 h wird bei 78°C
nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch auf die
Hälfte eingeengt. Das ausgefallene Rohprodukt wird
bei 20°C abgesaugt und in Methanol suspendiert. Der
in Methanol unlösliche Anteil wird abfiltriert und
verworfen. Das Filtrat wird bis zur einsetzenden
Kristallisation des Produkts eingeengt. Nach
Kristallisation über Nacht bei Raumtemperatur wird
abgesaugt und 2 h bei 55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (42%).
Schmp. 322°C (Zers.).
FD-MS; m/e = 490 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD = 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,93 und 5,19 (je 2H; H-1′ und H-3′), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; Benzilsäureproton), 7,47-7,67 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Ausbeute: 2,1 g (42%).
Schmp. 322°C (Zers.).
FD-MS; m/e = 490 (Molekülkation).
IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm-1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OD = 3 : 1, δ-Werte bezogen auf TMS = 0):
1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,93 und 5,19 (je 2H; H-1′ und H-3′), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; Benzilsäureproton), 7,47-7,67 (4H; H-5′, H-6′, H-7′, H-8′), 7,93 (2H; H-4′, H-9′).
Auf analoge Weise werden die weiteren Verbindungen der Formel I
hergestellt.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf spasmolytische
Wirksamkeit getestet:
2 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-(3′-pyrrolinium)-chlorid
3 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
4 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholinium-chlorid
5 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′,b]- chinoxalinium-bromid
6 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid
3 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-iso-indolinium-chlorid
4 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholinium-chlorid
5 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1′-pyrrolidino-[3′,4′,b]- chinoxalinium-bromid
6 = 3α-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-2′-(2′-aza-3H-phenalenium)- bromid
Als bekannte Vergleichsverbindung wurde Trospimchlorid
(Verbindung des Beispiels 1) verwendet.
Der Versuch wurde am isolierten Rattendarm durchgeführt.
Der Versuch wurde am isolierten Rattendarm durchgeführt.
Tiermaterial
Tierart:Ratte Tierstamm:Wistar Herkunft:Mus rattus AG, Brunnthal Geschlecht:weiblich und männlich Körpergewicht:150-250 g Eingewöhnungszeit:1 Woche
Tierart:Ratte Tierstamm:Wistar Herkunft:Mus rattus AG, Brunnthal Geschlecht:weiblich und männlich Körpergewicht:150-250 g Eingewöhnungszeit:1 Woche
Tierhaltung
Stallraum:geschlossenes Gebäude, nicht klimatisierter Raum mit fahrbaren Käfiggestellen Temperatur:20 ± 2°C rel. Luftfeuchte:50 ± 10% Raumbeleuchtung:Tageslicht, zusätzliche Neonröhren- Beleuchtung im Tag-/Nachtrhythmus von 7.00 bis 18.00 Uhr Käfige:Makrolon-Käfige Typ 4, mit je 10 Ratten besetzt, Sägemehleinstreu Futter:ssniff®-Standardfutter Versuchstierdiäten-GmbH, 4770 Soest, ad libitum Trinkwasser:Leitungswasser aus Kunststoffflaschen mit Edelstahltrinkröhren ad libitum
Stallraum:geschlossenes Gebäude, nicht klimatisierter Raum mit fahrbaren Käfiggestellen Temperatur:20 ± 2°C rel. Luftfeuchte:50 ± 10% Raumbeleuchtung:Tageslicht, zusätzliche Neonröhren- Beleuchtung im Tag-/Nachtrhythmus von 7.00 bis 18.00 Uhr Käfige:Makrolon-Käfige Typ 4, mit je 10 Ratten besetzt, Sägemehleinstreu Futter:ssniff®-Standardfutter Versuchstierdiäten-GmbH, 4770 Soest, ad libitum Trinkwasser:Leitungswasser aus Kunststoffflaschen mit Edelstahltrinkröhren ad libitum
Substanzen, Dosierungen
Prüfsubstanzen:
Verbindungen der Beispiele 1 bis 6:
Lösungsmittel:A. demin. Konzentration:1,185 × 10-8 g/ml Badgefäßinhalt (gegen Carbachol) Applikationsvolumen:0,25 ml Einwirkzeit vor
Spasmodicumgabe:3 min Gesamteinwirkzeit:8 min Weitere Substanzen
Kennzeichnung:Carbamoylcholin (Carbachol)-hydrochlorid
Fa. Merck, Darmstadt
Art. Nr. 500 940 Summenformel:C6H15ClN2O2 Lösungsmittel:A. demin. Konzentration:4 × 10-9 g/ml Badgefäßinhalt
2 × 10-8 g/ml do.
1 × 10-7 g/ml do
5 × 10-7 g/ml ditto
2,5 × 10-6 g/ml do.
1,25 × 10-5 g/ml do.
6,25 × 10-5 g/ml do. Applikationsvolumen:0,25 ml Einwirkzeit:5 min
Prüfsubstanzen:
Verbindungen der Beispiele 1 bis 6:
Lösungsmittel:A. demin. Konzentration:1,185 × 10-8 g/ml Badgefäßinhalt (gegen Carbachol) Applikationsvolumen:0,25 ml Einwirkzeit vor
Spasmodicumgabe:3 min Gesamteinwirkzeit:8 min Weitere Substanzen
Kennzeichnung:Carbamoylcholin (Carbachol)-hydrochlorid
Fa. Merck, Darmstadt
Art. Nr. 500 940 Summenformel:C6H15ClN2O2 Lösungsmittel:A. demin. Konzentration:4 × 10-9 g/ml Badgefäßinhalt
2 × 10-8 g/ml do.
1 × 10-7 g/ml do
5 × 10-7 g/ml ditto
2,5 × 10-6 g/ml do.
1,25 × 10-5 g/ml do.
6,25 × 10-5 g/ml do. Applikationsvolumen:0,25 ml Einwirkzeit:5 min
Nährlösung nach Ringer mit folgender Zusammensetzung:
NaCl= 9,000 g E. Merck, Darmstadt KCl= 0,210 g do. NaHCO3= 0,500 g do. C6H12O6 × H2O0,500 g do. CaCl2 × H2O0,318 g do.
NaCl= 9,000 g E. Merck, Darmstadt KCl= 0,210 g do. NaHCO3= 0,500 g do. C6H12O6 × H2O0,500 g do. CaCl2 × H2O0,318 g do.
Die Ratte wird durch Nackenschlag getötet. Entlang
der Medianlinie wird der Bauchraum geöffnet, ein ca.
10 cm langes Stück Ileum entnommen, sofort in physiologisch
temperierte Nährlösung überführt und dann in
toto vorsichtig mit Hilfe einer 10 ml-Spritze 2mal
mit Nährlösung zur Beseitigung von Darminhalt durchspült.
Für den sich anschließenden Versuch werden zwei
Darmstücke von 2 cm Länge abgetrennt und das restliche
Darmstück im Kühlschrank aufbewahrt. Die zwei Darmstücke
werden in der Nährlösung von evtl. noch
anhaftendem Gewebe befreit. Um ein Ende wird eine
aus Seidenfaden gefertigte Schlinge zur Fixation
des Darmstückes im Organbad gebunden, während um das
andere Ende ein längerer Faden mit Anschlußklemme zur
Befestigung am Schreibhebel angebracht wird. Das Organstück
wird danach in das mit Nährlösung gefüllte
und mit Carbogen durchperlte Badgefäß eingehängt und
mit 0,5 g belastet. Nach 30 min Ruhepause kann der
Versuch beginnen.
Als erstes wird eine Dosis-Wirkungsbeziehung des
Spasmodikums erstellt. Die zu prüfende Lösung wird
mittels Tuberkulinspritze mit aufgesetzter Einmalkanüle
in die Badflüssigkeit injiziert. Entsprechend
dem zu injizierenden Volumen wird stets vorher zur
genauen Einhaltung des Badinhaltes Nährlösung entnommen.
Es werden Konzentrationen gewählt, die in
geometrischen Abstufungen um den Faktor 5 spasmodische
Effekte von ≦λτ 10% bis 100% aufweisen, wobei
der 100%-Effekt als Grenzkonzentration zu verstehen
ist, deren Überschreitung keinen größeren Effekt hervorruft.
Die Grenzkonzentration wird als Bezugsgröße
eingesetzt, und die Effekte der niedrigeren Konzentrationen
werden rechnerisch auf diesen 100%-Wert
bezogen. Eine vollständige Konzentrations-Wirkungskurve
wird an einem Darmstück erstellt.
Die Einwirkzeit des Spasmodikums auf das Organ beträgt
5 min, danach wird dreimal der Badgefäßinhalt
durch Spülen gewechselt und eine Ruhephase (keine
Substanzzugabe) von 30 min angeschlossen.
Nach Erstellen der Konzentrations-Wirkungsbeziehung
des Spasmodicums wird die antagonistische Wirkstärke
der zu testenden Substanz überprüft. Dazu wird die
Prüfsubstanz in einer konstanten Konzentration 3 min
vor Spasmodicum-Gabe in den Badgefäßinhalt injiziert.
Der sich anschließende Versuchsablauf entspricht dem
bereits beschriebenen: Spasmodicum-Gabe in steigenden
Konzentrationen, 3mal Spülen, 30 min Ruhephase. Abhängig
vom Effekt werden die Konzentrationen der
Prüfsubstanz variiert, wobei pro Konzentration zehn
Versuche durchgeführt werden.
Die Untersuchungsapparatur besteht aus einer waagerecht
fixierten, ca. 66 cm langen, zylinderförmigen
Glasummantelung - mit Zu- und Ablaufhähnen an den
Enden -, in die zwei Vorwärmspiralen eingeschmolzen
sind, die von außen mit Zulaufstutzen versehen sind
und die je in ein unten durch Hähne zu verschließendes
Badgefäß - 25 ml Volumen - münden. Von einem
Ultrathermostaten der Firma "Colora" wird zirkulierend
auf 34°C erwärmtes Aqua demin. durch die Glasummantelung
gepumpt, so daß die in den Vorwärmspiralen
und Badgefäßen befindliche Nährlösung stets
gleichmäßig erwärmt ist. Sie wird bei Bedarf aus
einer höher stehenden Vorratsflasche über ein
Schlauchsystem in die Vorwärmspiralen geleitet. Am
Boden der Badgefäße befinden sich zum kontinuierlichen
Durchperlen der Nährlösung mit Carbogen (95% O2
und 5% CO2) Begasungsrohre, an deren Schenkel im
unteren Drittel Glashaken eingeschmolzen sind, an denen
die vorbereiteten Darmstücke an einem Ende eingehängt
werden, während das andere Ende mit seinem
langen Faden mit einem Metallschreibhebel für MP-Beschriftung
verbunden wird. Schließlich wird am
Schreibhebel die Belastung eingestellt und der Stirnschreiber
des Hebels an das MP-Papier auf der Schreib-Trommel
(Ø 200 mm) eines Kymographen angelegt. Das MP-Papier
wird während des Versuchs von einem Tischschleifengestell
auf die Trommel aufgerollt. Der Papiervorschub
beträgt 2,62 mm × min-1. Die Schriftbreite
kann über einen MP-Generator mit eingebautem
Potentiometer geregelt werden. Zum besseren Stromfluß
wird zusätzlich eine Kontaktwalze an das MP-Papier
angelegt, die mit der Erdungsbuchse des MP-Generators
verbunden wird.
Die Aufzeichnungen auf das MP-Papier werden nach Versuchsende
mit Spezial-Fixierspray fixiert.
Alle für die Regristrierung notwendigen Geräte wurden
von der Fa. Braun, Melsungen, bezogen.
Es werden für jede Konzentration in g/ml die arithmetischen
Mittelwerte und ihre Standardabweichungen
(± s) der spasmodischen Effekte gebildet.
Ein 50%iger Spasmus wurde mit Carbachol alleine (Blindversuch)
bei einer Konzentration von 4,3 × 10-8 g/ml
erzielt.
Bei Anwendung der oben genannten spasmolytisch wirkenden
Testsubstanzen in einer Konzentration von 1,18 × 10-8 g/ml
wurden zur Auslösung eines 50%igen Spasmus Carbacholkonzentrationen
um 10-6 g/ml benötigt.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanolestern
der allgemeinen Formel I:
worin
R einen der folgenden Reste bedeutet:
a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl-, Aryl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
b) einen Alkenylrest der allgemeinen Formel: worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
c) einen Azaalkylenrest der allgemeinen Formel: worin R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
d) einen Oxaalkylenrest der allgemeinen Formel: -(CH2) n -O-(CH2) n worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
e) einen Epoxyalkylenrest der Formel f) einen o-Phenylenrest der allgemeinen Formel: g) einen peri-Naphthylenrest der allgemeinen Formel: und
h) einen 2,3-Chinoxalinenrest der allgemeinen Formel: wobei in den Formeln f) bis h) die Reste X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
Alkyl-, Alkoxy-, Alkoyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können, und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen, und
c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C1-C3-Chloralkan, das mindestens eine CCl3-Gruppe aufweist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu 8-Alkoxycarbonylnortropin umsetzt und dieses in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
B) das so erhaltene Nortropin der Formel III: in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:A - R - Aworin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und
C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators verestert,
D) und für den Fall, daß der Rest R eine oder mehrere olefinische Doppelbindungen im Azoniumring nach Durchlaufen der Stufen B) und/oder C) enthält, diese ungesättigten Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R die Bedeutung eines Restes wie a) hat.
R einen der folgenden Reste bedeutet:
a) einen Alkylenrest der allgemeinen Formel: worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl-, Aryl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
b) einen Alkenylrest der allgemeinen Formel: worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
c) einen Azaalkylenrest der allgemeinen Formel: worin R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppe bedeutet und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
d) einen Oxaalkylenrest der allgemeinen Formel: -(CH2) n -O-(CH2) n worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht,
e) einen Epoxyalkylenrest der Formel f) einen o-Phenylenrest der allgemeinen Formel: g) einen peri-Naphthylenrest der allgemeinen Formel: und
h) einen 2,3-Chinoxalinenrest der allgemeinen Formel: wobei in den Formeln f) bis h) die Reste X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
Alkyl-, Alkoxy-, Alkoyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten, wobei die in den genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und gerade oder verzweigt sein können, und
A⊖ das Anion einer 1- bis 3wertigen Mineralsäure bedeutet,
durch
a) Demethylierung von Tropin zu Nortropin,
b) Umsetzung von Nortropin mit Dihalogeniden zu den entsprechenden Azoniaverbindungen, und
c) Veresterung der Azoniaverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
A) die Demethylierung von Tropin der Formel II: durchführt, indem man entweder mit einem C1-C3-Chloralkan, das mindestens eine CCl3-Gruppe aufweist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels in basischer wäßriger Lösung arbeitet, oder das Tropin mit einem Chlorameisensäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu 8-Alkoxycarbonylnortropin umsetzt und dieses in wäßriger Lösung mit einer Base hydrolysiert,
B) das so erhaltene Nortropin der Formel III: in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:A - R - Aworin A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins bei Raumtemperatur ein bis mehrere Tage zur Reaktion bringt, und
C) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R und A⊖ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem wasserfreien, dipolar aprotischen Lösungsmittel mit einem Imidazolid der allgemeinen Formel V: worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators verestert,
D) und für den Fall, daß der Rest R eine oder mehrere olefinische Doppelbindungen im Azoniumring nach Durchlaufen der Stufen B) und/oder C) enthält, diese ungesättigten Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert werden, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R die Bedeutung eines Restes wie a) hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A, erste Variante, die Dimethylierung
mit Kaliumhexacyanoferrat-III, Chloroform und NaOH
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A, erste Variante, die
1- bis 5-fache molare Menge an Chloralkan, bezogen
auf Tropin, verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur in
Stufe A, erste Variante, 20-30°C beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe A die zweite Variante in Chloroform
und in Gegenwart eines Alkalimetallhydrogencarbonates
durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Stufe B das Verhältnis von Nortropin : Amin :
Dihalogenid 1 : 2 : 4 beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Katalysator in Stufe C 4-N,N-Dimethylaminopyridin
ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe B als Amin Diäthylamin verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe C als dipolar aprotisches Lösungsmittel
Acetonitril verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in Stufe B als dipolar aprotisches Lösungsmittel
Dimethylformamid oder Acetonitril und/oder
Chloroform verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Stufe D die Hydrierung in Wasser oder
einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen und mit Platindioxyd
oder Paladium auf Aktivkohle durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man als polares Lösungsmittel Methanol einsetzt.
13. Azoniaspironortropanolester der allgemeinen
Formel I:
worin R, R1, R2 und A⊖ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutungen besitzen, ausgenommen folgende
Verbindungen:
Azoniaspiro-[3α-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-pyrrolidin]-chlorid,
Azoniaspiro-[3α-diphenylglykoloyloxy-nortropan- 8,1′-pyrrolidin]-chlorid,
3α-Phenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-iso-indoliniumchlorid,
3α-Diphenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-iso-indoliniumchlorid,
3α-Phenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid,
3α-Diphenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid,
Azoniaspiro-[3α-cyclohexyl-phenylglykoloyl-nortropan-8,1′-pyrrolidin]- chlorid,
Azoniaspiro-[3α-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-piperidin]-chlorid,
Azoniaspiro-[3α-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-piperidin]- chlorid.
Azoniaspiro-[3α-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-pyrrolidin]-chlorid,
Azoniaspiro-[3α-diphenylglykoloyloxy-nortropan- 8,1′-pyrrolidin]-chlorid,
3α-Phenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-iso-indoliniumchlorid,
3α-Diphenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-iso-indoliniumchlorid,
3α-Phenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid,
3α-Diphenylglykoloyloxy-nortropan-8-spiro-4′-morpholiniumchlorid,
Azoniaspiro-[3α-cyclohexyl-phenylglykoloyl-nortropan-8,1′-pyrrolidin]- chlorid,
Azoniaspiro-[3α-phenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-piperidin]-chlorid,
Azoniaspiro-[3α-diphenylglykoloyloxy-nortropan-8,1′-piperidin]- chlorid.
14. Pharmazeutisches Mittel enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach Anspruch 11, gegebenenfalls zusammen
mit pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
Priority Applications (28)
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