DE2003680A1 - Benzilsaeurederivate - Google Patents

Benzilsaeurederivate

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DE2003680A1
DE2003680A1 DE19702003680 DE2003680A DE2003680A1 DE 2003680 A1 DE2003680 A1 DE 2003680A1 DE 19702003680 DE19702003680 DE 19702003680 DE 2003680 A DE2003680 A DE 2003680A DE 2003680 A1 DE2003680 A1 DE 2003680A1
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benzilic acid
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benzilic
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

  • Benzilsäurederivate Es ist bekannt, daß N-Acylimidazolide energiereiche funktionelle Derivate von Carbonsäuren darstellen und daher als Acylierungsmittel dienen können (Th. Wieland, G. Schneider, Liebigs Ann. Chem. 580, 159 (1953); H. Staab, Chem. Ber.
  • 89, 1927 (1956)). Es ist ferner bekannt, daß die Umsetzung von N-Acylimidazoliden von Aminosäuren mit a-Hydroxycarbonsäureestern zu Depsipeptiden der Formel führt, wobei es sich, f'-iln " für Wasserstoff steht, um 1Jc:rivate der Glykolsäure und, falls R" gleich Phenyl ist, um DerI-vate der Mandelsäure handelt.
  • N-a-Hydroxyacylimidazolide und damit auch ihre Umsetzungen mit Alkoholen und Thioalkoholen sind bisher nicht beschrieben worden.
  • Es wurde nun gefunden, daß es überraschenderweise möglich ist, N-a-Hydroxydiphenylacetylimidazol herzustellen und mit aliphatischen und cycloaliphatischen Alkoholen und Thioalkoholen, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, zu den entsprechenden Benzilsäureestern umzusetzen. Als Alkohole bzw. Thioalkohole, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, sollen auch diejenigen dieser Verbindungen gelten, in denen ein Stickstoffatom Glied eines aromatischen Ringes ist.
  • Das N-α-Hydroxydiphenylacetylimidazol stellt man durch Umsetzung von N,N'-Carbonyldiimidazol und Benzilsäure in einem inerten Lösungsmittel her. Die Reaktion verläuft am günstigsten bei Temperaturen von etwa 2000. Bei höheren Temperaturen, 0 insbesondere oberhalb etwa 30°C, werden geringere Ausbeuten erzielt; bei niedrigen Temperaturen werden gute Ausbeuten erzielt, doch erfordert die Umsetzung eine entsprechend längere Reaktionszeit. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Tetrahydrofuran und Methylenchlorid.
  • Die erfindungsgemäße Veresterungsreaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 800C.*Das Lösungsmittel wird so gewählt, daß das Reaktionsprodukt leicht zu isolieren ist.
  • Der als Reaktionskomponente verwendete Alkohol bzw. Thioalkohol kann, falls er bei den Umsetzungstedingungen flüssig ist, auch selbst als Lösungsmittel dienen.
  • * durchgeführt Es hat sich bewährt, das N-α-Hydroxydiphenylimdazolin portionsweise zu de siedenden Lösung des Aminoalkohols zu geben.
  • Im Falle des propin fällt z.B. bei Verwendung von Aceton als Lösungsmittel der Benzilsäuresetzer bereits während der Reaktion sehr rein und kristallin aus Nach der Zugabe der zweiten Reaktions-Komponente läßt man noch einige Stunden nachreagieren.
  • Beispiele weiter gesättigter und ungesättigter basischer Alkohole und Thioalkohole, die nach der1 angegebenen Verfahren verestert werden können: 2-(Dimethylamino)-äthanol, 1-(Diäthylamino)-2-propanol, 1-(N-Äthyl-isopropylamino)-2-propanol, 2-(Methyl-dimethylamino)-1-propanol. 8-(Dimethylamino)-1-octanol, 1-Phenyl-2-methyl-3-(dimehylamino)-1-propanol, 2-(Dibenzylamino)-äthanol, 2-(N-Äthylpenylamino)-äthanol, N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-methylamin, 2-(Dimethylamino)-1-phenyl-äthanol, 2-Hydroxymethyl)-N-methylpiperidin, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, N-(Hydroxymethyl)-piperidin, 4-hydroy-1-methyl-piperidin, 1-Methyl-2-piperidinol, 1-Methyl-3-piperidinol, 1-Methyl-4-piperidinol, 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyridin, N-(2-Hydroxyäthyl)-morpholin, N-(2-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, 1-Äthyl-2-pyrrolidinol, 1-Methyl-3-pyrrolidinol, 1-Methyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin, 2-(Diäthylamino)-thioäthanol. Scopolin, Pseudotropin, 3-hydroxychinuclidin, 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-octahydrindol, 6-Methoxy-tropin.
  • Die erfindungsgemäten Verbimndungen dienen als Wirkstoffe fiir Arzneimittel (z.B. Spasmolytike) oder als wertvolle Zwischenprodukte, insbeson-ere für die Herstellung von Arzneimitteln.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Beispiel 1 Benzilsäuretropinester * a) Eine Lösung von 38,9 g (0,24 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazolin wird bei 15 bis 200C innerhalb 15 Minuten mit 54,8 g (0,24 Mol) wasserfreier Benzilsäure versetzt, wobei diese unter Kohlendioxidentwicklung in Lösung geht und das Benzilsäureimidazolid allmählich kristallin ausfällt. Man läßt 1 Stunde nachreagieren, saugt ab, wäscht den Filterrückstand mit 50 ml Methylenchlorid und trocknet ihn im Vakuum bei 700C. Ausbeute: 64,7 g (96,8 % d.Th.), F. 138-1390C (Zers.) für das Rohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 147-1480C (Zers.).
  • b) Zu einer siedenden Lösung von 14,1 g (0,1 Mol) wasserfreiem Tropin in 100 ml wasserfreiem Aceton werden 27,8 g (0,1 Mol) Benzilsäureimidazolid in 4 Anteilen in Abständen von etwa 15 Minuten gegeben. Nach der vierten Zugabe beginnt der Benzilsäuretropinester in groben Kristallen auszufallen. Man läßt 2 Stunden in der siedenden Lösung nachreagieren und kühlt dann auf OOC ab. Es wird dann abgesaugt, der Filterrückstand mit Aceton von 0°C gewaschen und der Ester im Vakuum bei etwa 700C getrocknet. Ausbeute 30,5 g (86,8 ffi d.Th.), F. 146-1470C. Die analysen-reine Substanz (aus Aceton) hat denselben Schmelzpunkt.
  • * Methylenchlorid Beispiel 2 Benzilsäurescopinester-hydrochlorid Analog Beispiel 1 aus Scopin und N-a-Hydroxydiphenylacetylimidazolid (Benzilsäureimidazolid). Gesamtreaktionsdauer 20 Stunden. Aus der Base erhält man mit Chlorwasserstoff Benzilsäurescopinesterhydrochlorid, F. 256OC (Zers.) nach Umkristallisation aus Äthanol.
  • Beispiel 3 Benzilsäure-2-(hydroxymethyl)-pyridinester-hydrochlorid Zu einer siedenden Lösung von 4,35 g (0,04 Mol) wasserfreiem 2-(Hydroxymethyl)-pyridin in 45 ml wasserfreiem Aceton werden 11,2 g (0,04 Mol) Benzilsäureimidazolid in 4 Anteilen in Abständen von 15 Minuten gegeben. 1,5 Stunden nach der letzten Zugabe entsteht eine klare Lösung. Nach einer Gesamtreaktionsdauer von 8 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren der getrockneten Methylenchloridlösung hinterbleibt in quantitativer Ausbeute der Benzilsäure-2-(hydroxymethyl)-pyridinesBer (p. 1080C).
  • Mit Chlorwasserstoffgas erhält man in üblicher Weise das Benzilsäure-2-(hydroxymethyl)-pyridinester-hydrochlorid.
  • Weiße Kristalle aus Äthanol, F. 1950C (Zers.); Ausbeute: 15,8 g (89,9 % d.Th.).
  • Beispiel 4 Benzilsäure-2-(diäthylamino)-äthanolester-hydrochlorid Zu einer siedenden Lösung von 5,26 g (0,045 Mol) wasserfreiem 2-(Diäthylamino)-äthanol in 45 ml wasserfreiem Aceton werden 12,5 g (0,045 Mol) Benzilsäureimidazolid in 4 Anteilen in Abständen von 15 Minuten gegeben. Es entsteht sofort eine klare Lösung. Danach erhitzt man 5 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Aceton ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und mit Chlorwasserstoffgas in üblicher Weise das Benzilsäure-2-(diäthylamino)-äthanolester-hydrochlorid hergestellt.
  • Weiße Kristalle aus Äthanol, F. 177,5°Ci Ausbeute: 15,3 g (93,4 ffi d.Th.).
  • Beispiel 5 Benzilsäure-2- (dimethylamino )-äthanthiolester-hydrochlorid Zu einer siedenden Lösung von 4,73 g (0,045 Mol) 2-(Dimethylamino)-äthanthiol in 45 ml wasserfreiem Aceton werden 12,5 g (0,045 Mol) Benzilsäureimidazolid in 4 Anteilen in Abständen von 15 Minuten gegeben. Allmählich entsteht eine klare Lösung.
  • Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird der kristalline Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
  • Nach dem Trocknen destilliert man das Methylenchlorid ab. Es werden 13,3 g (93,7 % d.Th.) Benzilsäure-2-(dimethylamino)-äthanthiolester erhalten, weiße Kristalle, F. 1230C.
  • Mit Chlorwasserstoffgas wird daraus in üblicher Weise das Benzilsäure-2-(dimethylamino)-äthanthiolester-hydroohlorid hergestellt.
  • Weiße Kristalle aus Methanol-Äther, F. 1620C; Ausbeute: 13,2 g (83,4 % d.Th.).
  • Beispiel 6 Benzilsäure-N-methylgranatolin-(3α)-ester analog Beispiel 1. Aus 1er Base (F. 104-105°C) erhält man mit Chlorwasserstoff Benzilsäure-N-methylgranatolin-(3α)-ester hydrochlorid. Weiße Kristalle aus Methanol, F. 247 - 248°C.
  • Beispiel 7 Benzilsäure-N-methylgranatolin-(3ß)-ester Analog Beispiel 1. Aus -1er Base (F. 128-1300C) erhält man mit Chlorwasserstoff Benzilsäure-N-methylgranatolin-(3ß)-ester hydrochlorid. Weiße Kristalle aus Methanol, F. 229 - 2300C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    l.) Verfahren zur Herstellung von Benzilsäureestern basisch substituierter Alkohole und Thioalkohole, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N'-Carbonyldiimidazol und Benzilsäure bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Benzilsäureimidazolid (N-«-Hydroxydiphenylacetylimidazolid) mit einem Alkohol oder 'thioalkohol, der eine tertiäre Aminogruppe enthält, in einem inerten Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem Überschuß des Alkohols oder Thioalkohols bei Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa 800C zur Reaktion bringt.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung des Benzilsäureimidazolids, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N'-Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur mit Benzilsäure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4725593A (en) * 1985-02-20 1988-02-16 United Pharmaceuticals, Inc. Method of treating smooth muscle spasm
US4855422A (en) * 1985-12-27 1989-08-08 Madaus Gmbh & Co. Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters

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