DE2046659A1 - - Google Patents

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DE2046659A1 DE19702046659 DE2046659A DE2046659A1 DE 2046659 A1 DE2046659 A1 DE 2046659A1 DE 19702046659 DE19702046659 DE 19702046659 DE 2046659 A DE2046659 A DE 2046659A DE 2046659 A1 DE2046659 A1 DE 2046659A1
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Description

Oase 1/384
lö/Sch.
CH. BOEHRIING-ER SOHIM, INGELIiElM AM RHEIN
Glycolsäurederivate
In der deutschen Patentschrift (Aktenzeichen P 20 'O3 6 30.0) ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Benzilsäurederivaien "beschrieben, das die Umsetzung von α-α-Diphenylglycolsäureiiii- ' dazolid mit aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen oder Mercaptanen umfaßt, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, wobei der Aminostickstoff gegebenenfalls Teil eines aromatischen Ringes sein kann.
In weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung wurde nunmehr festgestellt, daß diese neuartige Umsetzung besagter Alkohole oder Mercaptane auch mit Imidazoliden von Glycolsäuren der allgemeinen Formel I
OH 0
l Il
C-C-OH I ä
R-, einen - durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoyygruppe substituierten - Aryl·· oder Heteroarylrest, der gewünschtenfalls über eine Mono- oder Di- Methylenbrücke ge-' bunden sein kann; eine Cyoloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder eine räumlich stark verzweigte Alkylgruppe, wie beispielsweise den Ieopropyl- oder t-Butylrest, und
R2'einen Phenylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 C-Atomen bedeuten,
/ 2
209813/1832 ·
erfolgreich verläuft.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Säuren sind darstellbar nach "bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines cc-Ketooarbonsäurederivats mit einer Grignard-Verbindung, oder auch durch Acyloinkondensation, Oxydation zum 1,2-Diketon und nachfolgender Umlagerung in bekannter Weise.
Die Glycolsäureimidazolide der allgemeinen Formel I erhält :aan durch Umsetzung der Carbonsäuren mit In ,IJ-Carbonyl-diiiaidazol in einem inerten lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen. AId Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran uno Methylenchlorid.
Die Veresterungsreaktion wird im allgemeinen in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 80 C durchgeführt. Das Lösungsmittel wird möglichst so gewählt, daß das Reaktionsprodukt leicht zu isolieren ist, beispielsweise dadurch, daß es ausfällt. Gewünschtenfalls kann auch der als Reaktionskomponente verwendete Alkohol b?w. Thioalkohol als Lösungsmittel verwendet werden, falls er bei den Umsetzungsbedingungen flüssig ist.
Es hat sich bewährt, das Glycolsäureimidazolid portionsweise αei heißen Lösung des Aminoalkohole zuzufügen oder es in Lösung eutropfen zu lassen. Nach Zugabe der zweiten Reaktionskomponente läßt man üblicherweise noch einige Stunden nachreagieren.
Beispiele weiterer gesättigter und ungesättigter basischer Alkohole und Thioalkohole, die nach dem angegebenen Verfahren verestert werden können:
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2-(Dimethylarr;ino)-äthanol, l-(Diäthylanino)-2-propanol, 1-(N-Athyl-isopropylamino)--2-propanol, 2-^äethyl-dinethylatnino)-lpropanol, 8-(Dimethylamino)-l-octanol, l-Phenyl-2-methy1-3-(dime thylamino)-l-propanol, 2-(Dibenzylamino)-äthanol, 2-(li-Äth.ylphenylamino)-äthanol, H,W-Bis-(2-hydroxyäthy1)-methylarain, 2-(Dimethylamino)-l-phenyl-ätlianol, 2-(Hydrox-ymethyl)-I;-nethylpiperidin, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, K-(Hydroxynietbyl)-piperidin, 4-Hydroxy-l-methyl-piperidin, l-ilethyl-2-pippridir.ol, l-Methyl-3-piperidinol, l-Methyl-4-piperidinol, 2-( äthyl)-pyridin, li-(2~Hydrox3'äthyl)-inorpholin, N-(2~}{ pyrrolidin, l-Äthyl-2-pyrrolidinol, l-Hethyl-3-pyrrclidii-cl, l-Ketiiyl-2-hyärüjcyinethyl-pyrrolidin, 2-(Diäthylamino)-tIiioätl.anol, Scopolin, Pseudotropin, 3-HydroxyGhinuclidin, l-Ketl'.yl-Γ-(2-rhydroxyäthyl)-octahydrir.dol, 6-Methoxy-tropin.
Die erfindungsgemäßen Yertindungen dienen als Wirkstoffe i7lr Arzneimittel (z.B. Anticholinergica, insbesondere Spas'iolytilca oder als wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstelliuif von Arzneimitteln).
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erlä"..t':-:.\·-.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 1
α-Pheny l-(4-methoxy phenyl ^glycolsäure-^-(ij-diät hy !amino)-äthanolester-hydrochlorid
Eine lösung von 0,04 Mol a-Phenyl-(4-methoxyphenyl)-glycolsävire~ imidazolid - dargestellt duroh Umsetzung von 10,3 g (0,04 Mol) a-Phenyl-(4-methoxyphenyl)-glycolsäure -mit Ν,Ν-Cartionyldiimiäazol in Methylenchlorid - wird einer "wasserfreien loeton-Lösung von 4,7 g (0,04 hol) 2-(Diäthylamino)-ethanol zugetropft. Es entsteh eine klare lösung, die man 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, ai'sohl. .:■ ßend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand i·1 Kethylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird ji:i t V/asser ausgeschüttelt. Hach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert .und mit Chlorwasserstoff gas in üblicher V/eise das a-Phenyl-^-methoxyphenyl^glycolsaure^-iK-diathylamino^atl^no.--·· ester-hydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute: 12,7 g (80,6 $ d.Th.) "Fp. 167 - 167,50O
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2
a-Phenyl-(4-fluorphenyl)-glycolsäure-2-(N-diäthylar:uno)-äthaiiolester-hydrochlorid aus 9,9 g a-Phenyl-(4-fl1Jorphenyl)-glyoolE"i- . und 4,7 g (0,04 Mol) N-^iäthylamino^thanoa. Ausbeute: 12,8 g (83,8 /o d.Th.) Pp. 167 - 167,5°C
Beispiel 3
q-Phen.yl-(thienyl-2)-glyoolsäure-2-(l'i-diäth.ylaniino)-äthanolestcrhydroohlorid aus,9>4 g (0,04 Hol) a-Phenyl-(thienyl-2)-glycolsäurfc und 4,7 g (N-Diäthylamino)-äthanol.
Ausbeute: 11,8 g (79,7 % d.Th.) Fp. 177°C (Zers.)
BAD ORIGINAL / 5
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.Beispiel 4
g~Phenyl-cyolohexyl-glycolsäure-2-'(l'{-diäthylamino)-ät ha η ölest er hydrochlorid aus 8,0 g (0,034 Mol) a-Phenyl-cyclohexyl-glycolsäur* und 4,0 g (0,034 Mol) N-Diäthylaminoäthanol.
Ausheute: 12,1 g (95,8 % d.Ih.) Pp. 2120C (Zers.)
Beispiel 5
q-Phenyl-(4-tolylmethyl)--glyoolsäure-2-(IT-diäthylaniino)—äthanolester-pikrat aus 10,3 g (0,04 Mol) a-Phenyl-U-tolylrnethyl)-glycolsäure und 4,7 g (0,04 Mol) N-Diäthylaminoäthanol. Ausheute: 18,8 g (80,3 1° d.Th.) Pp. 147 - 1480C (Zers.)
Beispiel 6
g-Phenyl-phenäthyl-glyoolsäure-2-(M-diäthylamino)-äthanol-ester~ pikrat aus 10,3 g (0,04 Mol) a-Phenyl-phenäthyl-glycölsäure vxu 4,7 g (0,04 Mol) N-Diäthylaminoäthanol. Ausheute: 19,0 g (81,2 <fo d.Th.) Pp. 116 - 1170C (Zers.)
Beispiel 7
a-Phenyl-(t-hutyl-glyoolsäure-2-(N-diäthylainino)-äthanolesterhydrochlorid aus 8,3 g (0,04 Mol) oc-Phenyl-(t-butyl)-glycolsäure und 4,7 g (0,04 Mol) NrDiäthylaminoäthanol Ausheute: 12,8 g (93,0 jS.a.Mi.) Pp. 2010C (Zers.)
Beispiel 8 Dicyclohexyl-glycolsäure-2-(N-diäthylamiiio)-äthanol-ester-hydro-
Chlorid
Zu einer siedenden Suspension von 5,8 g (0,02 Mol) Dicyclohexylglycolsäureimidazolid in 25 ml absolutem Aceton werden 2,6g (0,022.MoI) N-Diäthylaminoäthanol zugegeben. Als Katalysator verwendet man 100 mg Fatriummethylat, Bach 12 Tagen entsteht
/ 6 ' 209813/1832 . ,
BAD ORIGINAL
allmählich eine nahezu klare Lösung. Man destilliert das Aceton ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und fällt das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff aus. Ausbeute: 5,5 g (77,2 % d.Th.) Pp. 193 - 194°0
Beispiel 9
q-Phenyl-(4-tolyl)-glycol8äure-2-(l'f-diniethylamino)-'äthanthiolester-hydroohlorid
Eine Lösung von a-Phenyl-(4-tolyl)-glycolsäure-imidazolid in Aceton - hergestellt aus 9,7 g (0,04 Mol) a-Phenyl-(4-tolyl)-glycolsäure und Ν,Ν-Carbonyldiimidazol in Methylenchlorid, absaugen des ausfallenden Imidazolhydrochlorids, -verjagen des Methylenchlorids und V/i e derauf nähme des Rückstandes in Acetor· ■wird einer wasserfreien Lösung von 8,4 g (0,08 Mol) K-Uimeth;yla:.;.L-no~äthanthiol zugetropft. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Aceton ab, nimmt den kristallinen Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt mit einer Natriumcarbonatlösun," aus. Di© organische Phase wird getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 12,5 g (89,4 σ/> d.Th.) Pp. 1660O
Beispiel 10
a~Phenyl-cyclopentyl~glycolsäure-2-(liydroxyn:ethyl)-pyridinesterhydrochlorid
Gemäß Beispiel 9 erhält man aus 4,4 g (0,04 Mol) 2~(IIydroxymethy:L)· pyridin und 8,8 g (0,04 McI) oc-Phenyl-cyclopentyl-glycolsaure bei einer G-esaintreaktionsdauer von 8 Stunden. Ausbeute: 13,2 g (94,7 1° d.Th. der oben genannten Verbindung Pp. 175 - 1760C (Zers.)
/ 7
20981 3/ 1832
Beispiel 11
g--Phenlyl-c.ycloheptyl~^lycolsäure-2~(.h.ydroxymethyl)-p.yriäine8tci hydrochlorid
Gemäß Beispiel 9 erhält man aus 9S9 β (0,04 Mol) ct-Phenyl-cycloheptyl-glycolsäure und 4,4 g 2-Hydrox-yirethyl-pyridin 11,9 β (79,1 % d.Th.) bei einer Gesamtreaktionsdauer von 8 Stunden der oben genannten Verbindung.
Pp. 186 - 1870C (Zers.)
Beispiel 12 ä
q-Pbenyl-cyclopentyl--glycOlsäure~(l--äthyl-3--T-|ipei-iüinol)-ester-: hydrochlorid Pp. 214 - 2160C
Beispiel 13
a-Phenyl~cycloheyyl-glycolsäure-(l--metiiyl-3-piperidinol)-»esterhydrochlorid Fp. 2220C
Beispiel 14
a-Phenyl-(thienyl-2)-glycolsäure-- (l-methyl-3-piperidinolj-gsterhydrochlorid Pp. 227 - 2280C/
Beispiel 15
q-Plienyl-(4--n-ButO3cyphenyl)-glyoolsäure-2-(diäthylaniino)-äthanolester-hydrochlorid Pp. 147 - 1480C
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    ) Verfahren zur Herstellung von Glyc ölsäure estern "basisch substituierter Alkohole und Thiοaikohole nach der deutschen Patentschrift (Aktenzeichen P 20 03 680.0) dadurch gekennzeichnet, daß" man Ν,Η-Carbonyldiiniiäazol und Glyoolsäuren der allgemeinen Formel I
    Rn\ Oil O
    C-C-OH
    Ro
    worin
    R-, einen - durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten - Aryl- oder Heteroarylrest, der gewünschtenfalls über eine Mono- oder Di- Methylenbrücke gebunden sein kann; eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen eder eine räumlich stark verzweigt? Alky!gruppe, wie beispielsweise den Isopropyl- oder t-Butylrest, und
    Rp einen Phenylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 C-Atomen bedeuten,
    bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt m-d das so erhaltene Glycolsäureimidazolid mit einem Alkohol oder Thioalkohol, der eine tertiäre Aminogruppe enthält, in einem inerten Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem Überschuh des Alkohols oder Thioalkohls bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 800C zur Reaktion bringt^.
    ORIG|NAL / 9
    2098 13/1,832 ,:
    « J mm
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von Imidazoliden der Glycolsäuren der oben genannten Formel I, dadurch, gekennzeichnet, daß man Ν,Ν-Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur mit G-lycolsäuren
    der oben genannten Formel I in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, umsetzt.
  3. 3.) Verfahren zur Herstellung von G-lycolsäureestern basisch
    substituierter Alkohole und Thioalkohole, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imidazolid einer Glycolsäure der oben genannten Formel I mit einem Alkohol oder Thioalkohol, der eine tertiäre Aminogruppe enthält, in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Alkohls oder Ihioalkohols bei ieraperaturen zwischen etwa 10 und 800C zur Reaktion bringt.
    209813/1832 BAD ORiGINAL
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